ES2208548T3 - Derivados de pirrol sustituidos con grupos 4-piridilo y 2,4-pirimidinilo y su uso en farmacia. - Google Patents
Derivados de pirrol sustituidos con grupos 4-piridilo y 2,4-pirimidinilo y su uso en farmacia.Info
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Abstract
Un derivado de pirrol sustituido con 4-piridilo o 2, 4-pirimidinilo, y su uso en farmacia, de Fórmula en la cual - uno de los radicales R1, R2 y R3 es 4-piridilo, 2, 4-pirimidilo o 3-amino-2, 4-pirimidilo, el cual está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o átomos de halógeno, - el segundo de los radicales R1, R2 y R3 es fenilo o tienilo, el cual opcionalmente está sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o átomos de halógeno, y el tercero de los radicales R1, R2 y R3 es H, CO2H, CO2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CH2OH o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R4 y R5 independientemente entre sí son H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; - X es CH2, S u O, y - n es 1 ó 2, y los isómeros ópticos, sales fisiológicamente tolerables y ésteres fácilmente hidrolizables fisiológicamente de los mismos.
Description
Derivados de pirrol sustituidos con grupos
4-piridilo y 2,4-pirimidinilo y su
uso en farmacia.
La presente invención se relaciona con derivados
de pirrol sustituidos con grupos 4-piridilo y
2,4-pirimidinilo que tienen acción inmunomoduladora
e inhibidora de liberación de citocina, así como con las
composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y su uso
en farmacia.
Son ya conocidos compuestos de pirrolizina
farmacológicamente activos que inhiben la
5-lipoxigenasa (5-LO) y
cicloxigenasa-1 y -2 (Cox-1 y
Cox-2).
Por ejemplo, se han descrito compuestos de
pirrolizina que tienen actividad antiinflamatoria en Arch. Pharm.
319, 231-234 (1986), 318, 661-663
(1985), 318, 663-664 (1985), 319,
500-505 (1986), 319, 749-755 (1986),
327, 509-514 (1994), 330, 307-312
(1997), y en J. Med. Chem. 1987, 30, 820-823 y 1994,
37, 1894-1897. El compuesto de este tipo más
prometedor es el
6-(4-clorofenil)-7-fenil-2,3-dihidropirrol[1,2-a]pirrolo,
ML 3000, véase Drugs of the Future, 1995, 20, (10:
1007-1009). Este compuesto suprime la liberación de
leucotrienos, tromboxanos y prostaglandinas. La acción inhibidora de
la formación de leucotrienos y prostaglandinas se equilibra en esta
estructura, los efectos dañinos de una acción inhibidora pura sobre
las cicloxigenasas -1 y -2 (Cox-1 o
Cox-2) que provoca una mayor formación de
leucotrienos no se observa en este caso. En todos estos compuestos,
la posición 1 de la estructura pirrolizina está no sustituida.
Los documentos WO 95/32970, WO 95/32971 y WO
95/32972 están relacionados con compuestos de fórmula
en la
cual
- uno o dos de los radicales R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden ser un grupo monocíclico o bicíclico, aromático, heterocíclico con al menos un átomo de oxígeno, de azufre y/o de nitrógeno. Estos compuestos tienen actividad antiinflamatoria.
Otros compuestos pirrólicos fusionados y
estructuralmente similares se describen en US 5.260.451, US
4.546.100 y US 4.584.297; US 4.684.658; US 5.631.122; US 3.920.672;
US 4.536.512; US 5.552.422; US 4.539.400;
US 4.719.218; EP 608 133 A, DE 198 45 446 A, PCT/EP 99/09057 y DE 100 01 166. No se describe que estos compuestos tengan acción inmunomoduladora o inhibidora de la liberación de citocina.
US 4.719.218; EP 608 133 A, DE 198 45 446 A, PCT/EP 99/09057 y DE 100 01 166. No se describe que estos compuestos tengan acción inmunomoduladora o inhibidora de la liberación de citocina.
El documento US 5.583.148 describe compuestos de
bis-aciloximetilpiridilo y derivados de quinolina y
acridina cuya estructura básica es un esqueleto de pirrolizina.
Estos compuestos son útiles como fungicidas, bactericidas y para
inhibir el crecimiento tumoral.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que
algunos compuestos de pirrol fusionado con un sustituyente
4-piridilo en el anillo pirrólico tienen actividad inmunomoduladora o inhibidora de la liberación de citocina.
4-piridilo en el anillo pirrólico tienen actividad inmunomoduladora o inhibidora de la liberación de citocina.
Por lo tanto, la presente invención se relaciona
con derivados pirrólicos sustituidos 4-piridol- y
2,4-pirimidinil- y con su aplicación farmaceútica,
de Fórmula I
en la
cual
- \sqbullet
- uno de los radicales R^{1}, R^{2} y R^{3} es un grupo de fórmula
- el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o por átomos de halógeno,
- \sqbullet
- el segundo de los radicales R^{1}, R^{2} y R^{3} es un grupo fenilo o tienilo, el cual puede aparecer opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno, y
- \sqbullet
- el tercero de los radicales R^{1}, R^{2} y R^{3} es H, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CH_{2}OH o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- \sqbullet
- R^{4} y R^{5} son, independientemente entre sí, H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- \sqbullet
- X es CH_{2}, S u O, y
- \sqbullet
- n es 1 ó 2,
y los isómeros ópticos, sales fisiológicamente
tolerables y ésteres fisiológicamente fáciles de hidrolizar de los
mismos.
En el presente caso, las sales fisiológicamente
tolerables pueden ser sales de adición de ácido o de base. Para las
sales de adición de ácido se utilizan bien ácidos inorgánicos tales
como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico o bien
ácidos orgánicos tales como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido
ascórbico, ácido glucónico y similares.
Entre las sales de adición de una base incluyen
sales de los compuestos de Fórmula I formadas bien con bases
inorgánicas, tales como hidróxido de sodio o de potasio, o bien con
bases orgánicas tales como monoetanolamina, dietanolamina o
trietanolamina.
Los ésteres fisiológicamente fáciles de
hidrolizar de los compuestos de Fórmula I son, por ejemplo, ésteres
de alquilo, pivaloiloximetilo, acetoximetilo, ftalilo, indanilo y
metoximetilo.
Si los compuestos según la invención tienen
centros asimétricos, se incluyen mezclas racémicas e isómeros
ópticos (enantiómeros y diastereómeros).
El grupo denominado "alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono" incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificada
tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-, iso- o tert-butilo, sec-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
El término "halógeno" incluye un átomo de
flúor, de cloro, de bromo o de yodo y en particular un átomo de
flúor o cloro.
Si el segundo de los radicales R^{1}, R^{2} y
R^{3} es un grupo fenilo, éste preferiblemente aparece sustituido
con un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor. El átomo
de halógeno se encuentra, preferentemente en la posición 4.
Si el segundo de los radicales R^{1}, R^{2} y
R^{3} es tienilo, éste se une en la posición 2 preferiblemente.
Si el grupo 2-tienilo está sustituido, lo será
preferente con un átomo de halógeno y en la posición 5 en
particular.
La preparación de los compuestos de la invención
se lleva a cabo de acuerdo con diversos procedimientos, según la
posición de los radicales aromáticos y la naturaleza de los grupos
heteroaromáticos R^{1}, R^{2} y R^{3}.
Los compuestos pirrol fusionados
[\alpha]-heterocíclicamente en los cuales X = S ú
O, se preparan de manera análoga al procedimiento descrito en WO
95/32970, WO 95/32971 y WO 95/32972.
Los Ejemplos 23 y 34 describen cómo los
precursores de 5H-furan-2-ona
se condensan con las sales de ácido acético de aminoalcoholes para
dar
1-hidroxialquil-2-pirrolonas,
las cuales a su vez proporcionan los compuestos de pirrol fusionados
[\alpha]-heterocíclicamente con los agentes de
condensación adecuados (en este caso P_{2}S_{5} o cloruro de
metanosulfonilo) (Esquema 1).
Esquema
1
La síntesis de las pirrolizinas, indolizinas y
sus análogos 1-tio, con los grupos piridina y
pirimidina preferentemente en posición 5 ó 6 (R^{3}) y 6 ó 7
(R^{2}), se lleva a cabo de la misma que una cicloadición
1,3-dipolar a partir de los compuestos precursores
apropiados de münchnona o sidnona y los dienófilos o dipolarófilos
adecuados (Esquema 2).
Esquema
2
En este caso, un radical piridina o pirimidina
puede ser introducido por una parte vía el componente de
münchnona/sydnona y por otra parte, vía el componente dipolarófilo.
Como dipolarófilos se incluyen ésteres de ácido dehidrocinnámico,
ésteres de ácido acetilencarboxílico sustituidos en la posición 3,
ácidos cinnámicos 2-halógeno sustituidos o
2-halogeno-acrilatos y
nitroestirenos.
En el grupo de las pirrolizinas, los
N-acil derivados de prolina (ácido
pirrolidin-2-carboxílico, véanse
Ejemplos 1-9, 19, 20, 22) son los que se utilizan
para la formación de sidnona, en el grupo de los
tiazol[2,1-b]pirroles (véanse los
Ejemplos 10 a 14), se utilizan los N-acil derivados
de ácido
[1,3]-tiazolidin-2-carboxílicos
y en el grupo de las indolizinas se utilizan los
N-acil derivados de compuestos homólogos al ácido
piperidin-2-carboxílico (véanse
Ejemplos 15 a 18).
Por ejemplo, la cicloadición de
2-bromo-3-(4-piridil)propenoato
de etilo a la müchnona generada in situ de
N-(4-fluorobenzoil)prolina para proporcionar
el éster del Ejemplo 1, de
2-bromo-3-(4-fluorofenil)propenoato
de etilo a la münchnona de N-(isonicotinoil)prolina para
proporcionar el éster etílico del ácido pirrolizinocarboxílico del
Ejemplo 19 y la cicloadición de
2-bromo-3-(4-fluorofenil)propenoato
de etilo al ácido
3-(4-fluorobenzoil)-[1,3]-tiazol-idin-2-carboxílico
ciclizado intramolecular lleva al compuesto pirrolizina del Ejemplo
10.
Mediante el uso de
1-nitroestireno y N-aroilprolina se
obtienen directamente los compuestos 7-(o 1-) no sustituidos 5, 6-(o
2,3-)diarilpirrolizina.
La reacción de
1-fluoro-4-(2-nitrovinil)benceno
con ácido
1-piridin-4-carbonilpirrolidin-2-carboxílico
(N-isonicotinoilprolina) genera el compuesto del
Ejemplo 22.
Subsecuentemente, también se pueden introducir
los sustituyentes piridina y pirimidina en las posiciones pirrol
activadas de las pirolizinas e indolizinas y sus análogos tia y oxa
(Esquemas 3 y 4). La reacción de
6-(4-fluorofenil)-7-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
con cloruro de
1-etoxicarbonil-piridinio reactivo,
que se obtiene a su vez de cloroformiato de etilo y piridina,
proporciona el compuesto del Ejemplo 21 (R^{1}= CH_{3}, R^{2}
= 4-fluorofenil).
Esquema
3
Esquema
4
En particular, el sustituyente
3-amino-2,4-pirimidina
se puede sintetizar a partir de los acil-derivados
de los compuestos monoaril sustituidos vía condensación con
dimetilformamida dimetilacetal y guanidina (Esquema 5).
El sustituyente
3-amino-2,4-pirimidina
se puede introducir de acuerdo con este método en cada posición
reactiva no sustituida del anillo pirrol del sistema pirrolizidina e
indolizidina.
Esquema
5
Los compuestos según la invención muestran su
acción inmunomoduladora e inhibidora de liberación de citocina in
vitro e in vivo. Por lo tanto, estos compuestos, o las
composiciones farmaceúticas que los contienen, son adecuados para el
tratamiento de trastornos relacionados con alteraciones en el
sistema inmunitario. Por ejemplo, son útiles para el tratamiento de
enfermedades autoinmunitarias, cáncer, esclerosis múltiple,
artritis, enfermedades inflamatorias de intestino, shock séptico,
síndrome de distrés respiratorio adulto y en trasplantes.
Los compuestos según la invención se pueden
administrar ya sea como compuestos activos terapéuticos solos o bien
en mezcla con otros compuestos activos terapéuticos. Aunque se
pueden administrar como tales, en general se administran en forma de
composiciones farmacéuticas, es decir, mezclas de los compuestos
activos con vehículos o diluyentes farmacéuticos adecuados. Los
compuestos o composiciones se pueden administrar por vía oral o
parenteral, pero preferiblemente se administran en dosis orales.
El tipo de composición farmacéutica y de vehículo
o diluyente farmacéutico a emplear depende del tipo de
administración que se desee. Las composiciones orales pueden
presentarse, por ejemplo, como tabletas o cápsulas y pueden contener
los excipientes habituales, tales como aglutinantes (por ejemplo
jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o
polivinilpirrolidona), materiales de relleno (por ejemplo lactosa,
azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina),
lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco,
polietilenglicol o sílice), disgregantes (por ejemplo almidón) o
agentes humectantes (por ejemplo lauril sulfato de sodio). Las
preparaciones líquidas orales pueden presentarse en forma de
suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires o
pulverizadores, etc., ya sean acuosas u oleosas, o bien como polvos
secos para su posterior reconstitución con agua o con otro vehículo
adecuado. Este tipo de preparaciones líquidas pueden contener los
aditivos habituales, por ejemplo agentes que mejoren la suspensión,
aromatizantes, diluyentes o emulsionantes. Para la administración
parenteral, se pueden utilizar como vehículos las soluciones o
suspensiones farmacéuticas habituales.
Los compuestos o composiciones según la invención
se pueden administrar a un mamífero (humano o animal) en dosis de,
aproximadamente, 0,5 mg a 100 mg por Kg de peso corporal y día. Se
pueden administrar en una dosis única o en varias. El espectro de
acción de los compuestos se investiga con la ayuda de los siguientes
sistemas de prueba.
Se preincuba sangre humana completa tratada con
EDTA de potasio (a 400 \mul) junto con la sustancia de prueba
durante 15 minutos y a 37EC en un incubador con CO_{2} (CO_{2}
5%; aire saturado con humedad 95%). A continuación, las muestras se
estimulan durante 4 horas con 1 \mug/ml de LPS (E. coli
026:B6) a 37EC en un incubador con CO_{2} (5%; 95% de aire
saturado con humedad). La reacción se detiene cuando las muestras se
colocan en hielo, se añade un tampón DPBS y seguidamente se
centrifuga (1000g; 15 min). El sobrenadante de plasma se utiliza
para la cuantificación de IL-1\beta y de
TNF\alpha por medio de ELISA.
Se aíslan células mononucleares (PBMC) a partir
de sangre humana tratada con EDTA de potasio diluido 1:3 mediante
centrifugación de gradiente de densidad (Histopaque®-1.077).
Después de 2 etapas de lavado con tampón DPBS, las células
mononucleares se resuspenden en un medio
macrófago-SFM y se ajustan hasta un recuento celular
de 1 x 10^{6} células/ml.
La suspensión de PBMC (a 390 \mul) se preincuba
con la sustancia de prueba durante 15 minutos a 37EC en un incubador
con CO_{2} (CO_{2} 5%; aire saturado con humedad 95%). A
continuación, las muestras se estimulan durante 4 horas con
1\mug/ml de LPS (E. coli 026:B6) a 37EC en un incubador
CO_{2} (CO_{2} 5%, aire saturado con humedad 95%). La reacción
se detiene al colocar las muestras sobre hielo, al adicionar un
tampón DPBS y posterior centrifugación (15880g: 12 min). Se utiliza
el sobrenadante para la cuantificación de
IL-1\beta y TNF\alpha por medio de ELISA.
Como fuente de 5-lipoxigenasa se
utilizan granulocitos humanos. Se forma LTB4 (leucotrieno B4) a
partir de ácido araquidónico endógeno mediante estimulación con
ionóforo de calcio A 23187. Se aíslan los granulocitos y se lleva a
cabo la reacción enzimática de acuerdo con los procedimientos
conocidos (véase Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 330, 307 B 312
(1997).
La sangre, que se protege de la coagulación con
heparina, se centrifuga en un gradiente Percoll® discontinuo y la
capa de granulocitos se extrae con una pipeta. Después de la lisis
de los eritrocitos, los granulocitos se lavan varias veces y después
se ajustan a un recuento celular específico. Después, la reacción
enzimática se inicia con ionóforo de calcio A 23187 en presencia o
ausencia de la sustancia de prueba después de la adición de
Ca^{2+}. Se detiene la síntesis de los leucotrienos después de
1,5 minutos. Las muestras se separan por centrifugación y el
sobrenadante se diluye. Se determina cuantitativamente LTB4 por
medio de ELISA.
En este sistema de prueba, se determina mediante
ELISA la cantidad de prostaglandina E2 que se forma a partir de
plaquetas humanas después de la adición de ionóforo de calcio. En
este proceso, las plaquetas se obtienen después de centrifugación en
un gradiente discontinuo de Percoll®. La reacción enzimática y la
determinación de los metabolitos que se forman se lleva a cabo, en
principio, como en la determinación de inhibición de
5-lipooxigenasa. Existen diferencias respecto al
tiempo de incubación. Además, es necesaria la adición de un
inhibidor de síntesis de tromboxano (véase Arch. Pharm. Pharm. Med.
Chem. 330, 307 B 312 (1997)).
\newpage
Se preincuba a 4ºC COX2 (de placenta de oveja)
con la sustancia de prueba durante 10 min y después se estimula con
ácido araquidónico 5\muM a 25ºC durante otros 10 min. Se utiliza
diclofenaco como referencia (CI_{50} (COX2) = 3,0 x 10^{-6} M).
La determinación se lleva a cabo a 3 diluciones (10^{-7},
10^{-6} y 10^{-5} M). Se cuantifican las concentraciones de
PGE2 por medio de ELISA (véase Mitchell J.A. y col., Proc. Nat.
Acad. Sci. 90: 11693-11697 (1993)).
\newpage
Ejemplo
1A
Se disuelve L-prolina (15,0 mg,
130 mmol) en NaOH (5%, 190 mmol en 150 ml) y la solución se enfría
en un baño de hielo (0-5ºC). Se agrega, gota a gota
y agitando vigorosamente, cloruro de
4-fluorobenzoilo (19,0 g, 120 mmol), se retira el
enfriamiento y se continua agitando durante 1 hora Después de
acidificar la mezcla de reacción con HCl (45 ml al 10%), los
depósitos de amida formados a manera de grandes grumos se trituran,
se suspenden en agua, se separan por filtración con succión y se
lavan con 50 ml de agua. La sustancia se seca sobre P_{2}O_{5}
al vacío: 24,41 g.
- P.f.: 174.0ºC
- Rendimiento: 79% C_{12}H_{12}FNO_{3}; Mm = 237.23.
- IR (KBr): 1/\lambda (cm^{-1}) = 1735, 1605, 1585, 1514, 1440, 1230, 1180, 1161, 856, 762, 513.
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 7,64 - 7,57 (m, 2H); 7,16 - 7,07 (m, 2H); 4,78 - 4,71 (m, CH); 3,63 - 3,57 (CH_{2}); 2,36 - 1,85 (m; 2 CH_{2}).
Se disuelve bromuro de
carboetoximetiltrifenilfosfonio (43 g, 100 mmol) en 100 ml de agua y
se enfría en baño de hielo. Se agrega, gota a gota y a
0-5ºC, NaOH (al 10%, 40 ml, 100 mmol) hasta que se
alcanza un pH 9. La masa resinosa depositada se separa, se digiere
con éter y los cristales que se forman se separan por filtración con
succión (31 g, 87%). La sustancia se seca sobre CaCl_{2} en un
desecador en oscuridad.
El compuesto seco
(carboetoximetilidentrifenilfosforano, 30 g, 0,086 mol) se disuelve
en 160 ml de CH_{2}Cl_{2} y la solución se enfría a 5ºC en un
baño de hielo. Se agrega, gota a gota y lentamente, una solución de
bromo (13,9 g, 0,087 moles) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y el
sistema se agita durante 30 minutos más hasta la desaparición de la
coloración del bromo.
La fase orgánica se lava primero con 50 ml de
agua, después dos veces con 100 ml de una solución de NaHCO_{3} en
un embudo de separación hasta que la totalidad del HBr se ha
neutralizado. La fase de CH_{2}Cl_{2} se seca sobre
Na_{2}SO_{4} sicc. y se concentra al vacío. El residuo
cristaliza a partir de acetona/n-hexano (60 ml,
2:1). Los cristales se lavan con 40 ml de esta mezcla y se secan al
vacío: 27,5 g.
- P.f.: 151,9ºC
- Rendimiento: 75% C_{22}H_{20}BrO_{2}P; Mm = 427,28
- IR (KBr): 1/\lambda (cm^{-1}) = 2981, 1650, 1583, 1434, 1301, 1101, 693
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 7,73 - 7,44 (m; 15H, ar.); 3,935 (c; J=7 Hz, 2H); 0,085 (t; J=7 Hz, CH_{3}).
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 162,5, 149,8, 141,8, 137,9, 123,7, 118,1, 63,2, 14,1.
Se disuelve
bromocarbetoximetilentrifenilfosforano (9,0 g, 21 mmol) en 60 ml de
tolueno en ausencia de luz y después se agrega una solución de
isonicotinaldehído (4-piridincarbaldehído, 2,14 g,
20 mmol) en 9 ml de tolueno. El sistema se agita en la oscuridad y
a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, la solución
se concentra al vacío, el residuo se digiere con 40 ml de éter y la
fase etérea se separa del sólido cristalino por filtración con
succión. Los cristales se lavan dos veces más con 10 ml de éter y
las soluciones de éter recogidas se concentran al vacío. El residuo
que permanece (6,63 g) se purifica por cromatografía en columna (CC)
en Al_{2}O_{3} utilizando una mezcla 2:1
éter/n-hexano. La sustancia que se busca aparece en
las fracciones 1-5: 4.9 g de un aceite color marrón
oscuro.
- Rendimiento: 95,7% C_{10}H_{10}BrNO_{2}; Mm = 256,10
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,72 - 8,69 / 7,66 - 7,63 (AA'BB'; 4H ar.); 8,12 (s, 1H); 4,43 - 4,32 (c, J=7,1 Hz, 2H, CH_{2}); 1,44 - 1,37 (t; J=7,1 Hz, CH_{3})
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 162,5, 149,8, 141,8, 137,9, 123,7, 118,1, 63,2, 14,1.
\newpage
Se suspende
N-(4-fluorobenzoil)prolina (9,48 g, 40 mmol)
en 60 ml de anhídrido acético, se incrementa la temperatura hasta
80ºC en un aparato de reflujo bajo argon hasta que se obtiene una
solución transparente (20 min), después se trata con gotas de
2-bromo-3-(4-piridil)acrilato
de etilo (12,28 g, 8 mmol) en 10 ml de tolueno (8 min) y el medio de
reacción se sumerge en un baño de aceite caliente preparado a 120ºC.
La mezcla en oscuridad se calienta a reflujo durante 21 h, después
de lo cual el material inicial ya no es detectable por CCD
(Al_{2}O_{3}; acetato de etilo/n-hexano; 1:1).
El medio de reacción se enfría y se trata con 50 ml de acetato de
etilo y el sobrenadante orgánico se separa por vertido. El sólido,
que se deposita en un matraz, se digiere 2 veces con 30 ml de
acetato de etilo y en presencia de calor. Se combinan el
sobrenadante y las soluciones de acetato de etilo y se concentran al
vacío. El residuo se extrae en 200 ml de acetato de etilo y la fase
de acetato de etilo se lava hasta neutralidad con 100 ml de agua,
100 ml de una solución de NaHCO_{3} y 100 ml de agua nuevamente,
se seca sobre Na_{2}SO_{4} sicc. y se concentra. Cristaliza un
sólido de color beige claro a partir de los 30 ml de la fase
concentrada de acetato de etilo. Después de separar por filtración
con succión, lavar con acetato de etilo y secar, permanecen 2,93 g
del producto buscado.
Después de concentrar las aguas madres, se
obtienen 2,1 g adicionales del cristalizado, el cual es una mezcla
del producto y un subproducto.
- Rendimiento: 21% C_{21}H_{19}FN_{2}O_{2}; Mm = 350,40
- IR (KBr): 1/\lambda (cm^{-1}) = 2985, 1695, 1510, 1222, 1136, 1093, 839, 584, 525.
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,46 - 8,43 / 7,14 - 7,11 (AA'BB'; 4H, -piridil); 7,10 - 6,92 (m; 4H, ar); 4,22 - 4,12 (q; J=7,1 Hz, 2H); 4,02 - 3,95 (t; J=7,2 Hz, 2H); 3,27 - 3,19 (t; J=7,5 Hz, 2H); 2,63 - 2,48 (m; J=7,3 Hz, 2H); 1,24 - 1,17 (t; J=7,2 Hz, CH_{3})
- ^{13}C-RMN (d_{6}-DMSO): \delta[ppm] = 164,5, 148,9, 145,2, 143,5, 131,1, 131,0, 127,2, 156,0, 115,8, 115,4, 59,4, 46,8, 26,6, 26,4, 14,3.
Ejemplo
1B
Separación por CC de 2,1 g del cristalizado mixto
que se ha obtenido en el ejemplo 1A, d):
Separación en Al_{2}O_{3}- éter/THF 9:1:
- Fracciones 6-9: sustancia 1A (1,15 g).
- Fracciones 10-12: mezcla de 1A+1B;
- Fracciones 13-última: sustancia 1B (0,3 g)
- Rendimiento: 0,3 g (2%) C_{21}H_{19}FN_{2}O_{2}; Mm = 350,40.
- IR (KBr): 1/\lambda (cm^{-1}) = 2983, 1702, 1600, 1523, 1489, 1435, 1218, 1171, 1161, 1028, 849, 834
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,56 - 8,53 / 7,32 - 7,29 (m; 4H, -piridil); 7,48 - 7,41 / 7,16 - 7,07 (m; 4H, ar); 4,09 - 3,99 (q; J=7,1 Hz, 2H); 3,92 - 3,85 (t; 7,1 Hz, CH_{2}); 3,03 - 2,95 (t; J=7,3 Hz, CH_{2}); 2,58 - 2,48 (quin; J=5,4 Hz, CH_{2}); 1,02 - 0,94 (t; J=7,2 Hz, CH_{3})
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 165,1, 163,8; 160,1; 149,2; 143,7; 136,7; 133,0; 131,8; 131,6; 127,8; 123,8; 115,2; 114,8; 59,7; 46,1; 27,0; 24,5; 13,7
Se somete a reflujo
3-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-carboxilato
de etilo (Ejemplo 1A, 1,0 g, 2,8 mmol) en KOH en etanol (10%, 10
ml, 18 mmol) durante 16 horas. Después, el etanol se evapora al
vacío y el residuo se extrae en 10 ml de agua y se neutraliza
utilizando HCl diluido hasta que el ácido libre se ha depositado
completamente. El sistema obtenido se separa por filtración con
succión, se lava con agua y se seca al vacío, se obtienen 0,78
g.
- P.f.: descomposición
- Rendimiento: 85% C_{19}H_{15}Fn_{2}O_{2}; Mm = 322,34
- IR (KBr): 1/\lambda (cm^{-1}) = 1683, 1602, 1512, 1149; -
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}/d_{6}-DMSO): \delta[ppm] = 8,40 - 8,37 / 7,19 - 7,16 (AA'BB'; 4H, -piridil); 7,07 - 6,92 (m; 4H, ar.); 3,98 (t; J=7,1 Hz, CH_{2}); 3,23 (t; J=7,4 Hz, CH_{2}); 2,92 (s; OH); 2,54 (t; J=7,3 Hz, CH_{3})
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}/d_{6}-DMSO): \delta[ppm] = 165,8, 164,2, 159,3, 148,4, 145,3, 143,6, 131,2, 131,0, 127,4, 127,3, 126,5, 126,0, 123,8, 115,6, 115,2, 105,9, 46,6, 26,5, 26,2.
Se disuelve
3-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-carboxilato
de etilo (Ejemplo 1A, 4,56 g, 13 mmol) en 100 ml de THF abs. bajo
argon y se agrega, gota a gota, hidruro de
bismetoxietoxialuminio-Na (Vitride®) a través de un
septum mediante una cánula de jeringa durante 20 min. La mezcla se
agita a 50ºC durante 2 h, después de lo cual el material inicial ya
no es detectable por CCD (Al^{2}O^{3} - acetato de
etilo/n-hexano 3:7), y después se deja enfriar. Se
agrega, gota a gota y con precaución, 25 ml de H_{2}O al medio de
reacción y después se concentra al vacío (evaporación de THF), el
residuo orgánico acuoso se trata con 100 ml de acetato de etilo. Se
separan las fases. La fase orgánica se lava dos veces con 40 ml de
agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} sicc. y se concentra al vacío
hasta 5,0 g. El residuo resinoso de color marrón rojizo cristaliza
a partir de 10 ml de éter dietílico. Los cristales se lavan con 5
ml de acetato de etilo y 5 ml de éter y se secan. Permanecen 3,67 g
del compuesto buscado.
- Rendimiento: 91,5%, C_{19}H_{17}FN_{2}O; Mm= 308,35;
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,43 - 8,40 y 7,21 - 7,18 (AA'BB'; 4H, - piridil); 7,18 - 7,12 (m; 2H, ar.); 7,05 - 6,95 (m; 2H, ar.); 4,55 (s; CH_{2}); 3,96 (t;J=7,0 Hz, CH_{2}); 3,01 (t; J=7,3 Hz, CH_{2}); 2,53 (quin; J=7,1 Hz, CH_{2})
Se calienta
[3-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il]metanol
(3,08 g, 10 mmol) con ácido yodhídrico (57%, 18 ml, 134 mmol de HI)
a reflujo en un baño de aceite a 120ºC. La sustancia inicialmente no
disuelta se dispersa en el medio después de 45 min y el material
inicial (R_{f} = 0,05) ya no es detectable por CCD (éter,
Al_{2}O_{3}) (R_{f} del producto = 0,9, yoduro R_{f} =
0,6). Después de enfriar durante 1 h, la solución se diluye con 50
ml de agua y se cubre con una capa de 100 ml de acetato de etilo.
La fase acuosa se neutraliza con precaución, con 30 ml de una
solución saturada de Na_{2}CO_{3} y se separan las fases. La
fase acuosa se extrae nuevamente con 50 ml de acetato de etilo, los
extractos de acetato de etilo combinados se decoloran utilizando una
solución de tiosulfato de sodio (Na_{2}S_{2}O_{3}, al 2%, 40
ml) y, después de lavar nuevamente con 50 ml de agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} sicc. Después de la evaporación del disolvente al
vacío, permanecen 2,28 g del residuo, el cual solidifica a partir de
CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo formando una masa resinosa. La
sustancia se purifica por CC (Al_{2}O_{3}/éter) y la sustancia
que se obtiene de las fracciones mediante evaporación del
disolvente (fracciones 1-17, 1,74 g) cristalizan a
partir de diisopropil éter. Se obtienen 1,37 g del compuesto
puro.
- Rendimiento, 47% C_{19}H_{17}FN_{2}; Mm = 292,36
- ^{1}H-RMN(CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,45 - 8,41 / 7,07 - 7,03 (AA'BB'; 4H, -piridil); 7,17 - 6,93 (m; 4H, ar.); 3.945 (t; J=6,9 Hz, CH_{2}); 2,88 (t; J=7,2 Hz, CH_{2}) 2,51 (quin; J=7,0 Hz, CH_{2}); 2,10 (s; CH_{3})
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 164,2, 159,2, 149,5, 144,7, 135,5, 130,7, 130,6, 128,6, 128,5, 124,9, 124,6, 122,8, 115,7, 115,3, 108,4, 46,1, 27,2, 23,3, 10,5.
Se disuelve en primer lugar a temperatura
ambiente
3-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-carboxilato
de etilo (Ejemplo 1A, 2,63 g, 7,5 mmol) utilizando ácido yodhídrico
(57%, 7,5 ml, 56 mmol de HI). El yoduro que ha cristalizado
nuevamente después de algunos minutos se vuelve a disolver aplicando
calor a 70ºC y la mezcla se somete a reflujo durante 2 horas. Pasado
ese tiempo, después de aproximadamente 45 minutos y después de 1 h,
en cada caso, se agregan dos partes adicionales de HI (57%, 3 ml, 45
mmol). Pasado el tiempo de reacción, ya no es detectable el material
inicial (R_{f} = 0.4) por CCD (Al_{2}O_{3},
éter-THF 9:1). Para el aislamiento del producto
(R_{f} = 0,55), el precipitado cristalizado del producto derivado
de ácido yodhídrico, que se forma al enfriar, se separa por
filtración con succión, se elimina el HI adherido mediante lavado
con agua (3 veces, 10 ml) y se seca. Se aíslan 2,57 g de yodohidrato
(84,3%).
\newpage
Aislamiento de la base:
Se suspende yodohidrato de
5-(4-fluorofenil)-6-(4-piridil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(3,68 g, 9 mmol) en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agita
intensamente con 100 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}.
Después, la fase de CH_{2}Cl_{2} se separa, se seca utilizando
Na_{2}SO_{4} sicc. y se concentra al vacío. El residuo se
extrae en un poco de éter y los cristales que se forman se separan
por filtración con succión y se secan: 2,39 g.
- Rendimiento: 80%, C_{18}H_{15}FN_{2}; Mm = 278,33;
- IR (KBr): 1/\lambda (cm^{-1}) = 1594, 1525, 1508, 1426, 1356, 1216, 833, 787; -
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}:) \delta[ppm] = 8,38 - 8,35 / 7,11 - 7,09 (AA'BB'; 4H, -piridil); 7,31 - 7,24 (m; 2H, ar.); 7,11 - 7,02 (m; 2H, ar.); 6,15 (s; 1H), 3,89 (t; J=7,0 Hz, CH_{2}); 2.945 (t; J=7,2 Hz, CH_{2}); 2,51 (quin; J=7,0 Hz, CH_{2})
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 160,0, 157,0, 149,2, 145,0, 137,7, 131,2, 131,1, 128,8, 122,0, 116,1, 115,6, 99,8, 45,9, 27,4, 24,5.
Ejemplo
6A
Se disuelve L-prolina (2,42 g, 21
mmol) en NaOH (5%, 30 ml, 38 mmol) y la solución se enfría en un
baño de hielo a 5ºC. Se agregan, lentamente y con agitación, gotas
(10-15 min) cloruro de
tiofen-2-carbonilo (2,93 g, 20
mmol), durante el curso de lo cual la temperatura no debe exceder de
7ºC. La mezcla se agita a 5-7ºC durante 1 hora, se
retira el enfriamiento y se continúa agitando durante 1 hora a
temperatura ambiente. Después de acidificar la mezcla de reacción
con HCl (al 10%, 12 ml), la amida se deposita en forma oleosa. El
aceite se extrae con 300 ml de acetato de etilo, la fase de acetato
de etilo se lava varias veces con 200 ml de agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} sicc. y el disolvente se evapora al vacío. Se
suspenden dos veces 4,16 g del residuo utilizando 20 ml de agua
caliente, se separa por filtración con succión y se lava con 10 ml
de diisopropil éter. La sustancia se seca sobre P_{2}O_{5} al
vacío (CCD: RP 18/MeOH, R_{f} = 0,75): 3,87g.
- P.f. : 143,0ºC
- Rendimiento: 81,6% C_{12}H_{12}FNO_{3}; Mm = 237,23
- IR (KBr): 1/\lambda (cm^{-1}) = 3091, 3078, 1717, 1601, 1524, 1439, 1406, 1262, 1240, 1195, 773, 757, 736; -
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}:) \delta[ppm] = 7,70 y 7,68 (d; J=3,7Hz, 1H); 7,62 y 7,59 (d; J=5,0 Hz, 1H); 7,16 - 7,12 (dd; 1H), 4,85 - 4,79 (m; 1H); 3,94 - 3,87 (m; CH_{2}); 2,50 (m; 1H); 2,12 (m; 3H)
Se disuelve
N-(2-tienilcarbonil)prolina (4,69 g, 21 mmol)
en 15 ml de anhídrido acético a 60ºC durante 15 min. Se agrega
2-bromo-3-(4-piridil)propenoato
de etilo (6,40 g, 25 mmol) a la solución transparente y la mezcla
se calienta a 90ºC durante 16 h, después de lo cual una muestra
sometida a CCD (Al_{2}O_{3}-acetato de etilo/THF
9:1) indica que ya no hay material inicial. La mezcla de reacción
enfriada se trata con 120 ml de acetato de etilo y se agita
intensamente con 80 ml de una solución saturada de Na_{2}CO_{3}
durante 15 minutos, se diluye con 50 ml de agua. Se separa la fase
de acetato de etilo y la fase acuosa se extrae con 3 partes
adicionales de 150 ml de acetato de etilo. Estas fases orgánicas se
combinan, se lavan con 50 ml de una solución saturada de
Na_{2}CO_{3} y después se secan sobre K_{2}CO_{3} sicc, se
concentra al vacío. Se obtienen como residuo 8 g, residuo que se
disuelve en un poco de acetato de etilo y se purifica por CC
(Al_{2}O_{3}-acetato de
etilo/n-hexano 2:1).
Fracciones 6-12: contienen la
sustancia que se busca, la cual cristaliza a partir de
éter/diisopropil éter, se separa por filtración con succión y se
seca: 2,63 g.
- Rendimiento: 37% C_{19}H_{18}N_{2}O_{2}S, Mm = 338,43
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,52 - 8,49 / 7,23 - 7,20 (AA'BB'; 4H, -piridil y 1H; -tiofeno); 6,925 (dd; J=3,6 Hz, 1H); 6,75 (d; J=3,5 Hz, 1H); 4,20 -4,07 (m; 4H, CH_{2}); 3,23 (t; J=7,5 Hz, CH_{2}); 2,575 (quin; J=7,3 Hz, CH_{2}); 1,173 (t; J=7,1Hz, CH_{3})
Fracciones 13-15: fracción mixta
con producto del Ejemplo 6B: 0,23g.
A partir de la purificación por CC
(Al_{2}O_{3}-acetato de
etilo/n-hexano 2:1) del producto de Ejemplo 6A:
Fracciones 19 - 30: contienen el compuesto
isómero de posición, que, de igual manera, cristaliza en forma pura
a partir de éter/diisopropil éter, se separa por filtración con
succión y se seca: 0,19 g.
Fracciones 31 - última: contienen el compuesto 6B
contaminado con
N-(2-tienilcarbonil)prolina.
- Rendimiento: 2,7% C_{19}H_{18}N_{2}O_{2}S, Mm = 338,43
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,56 - 8,53 (AA'BB'; 2H, -piridil); 7,43 -7,40 (d; J=3,1Hz, 1H, -tiofeno); 7,30 - 7,29 (m; 3H, -piridilo y -tiofeno); 7,12 -7,08 (dd; J=3,7 Hz, 1H); 4,15 - 3,99 (m; 4H, CH_{2}); 2,99 (t; J=7,3 Hz, CH_{2}); 2,53 (quin; J=7,2 Hz, CH_{2}); 1,035 (t; J=7,2 Hz, CH_{3})
De manera análoga al Ejemplo 2:
Se agita
3-(2-tienil)-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-carboxilato
de etilo (Ejemplo 6A, 1,5 g, 4,4 mmol) en KOH en etanol (8%, 15 ml,
21 mmol) durante 16 horas a 60ºC, el etanol se evapora al vacío y el
residuo se suspende en 40 ml de agua y se lleva a pH=4, en un baño
de hielo, utilizando H_{3}PO_{4} diluido (8%). El precipitado de
color marrón rojizo formado se separa por filtración con succión,
se lava con agua y se seca al vacío. Se obtienen 1,17 g.
- P.f.: descomposición
- Rendimiento: 85% C_{19}H_{15}FN_{2}O_{2}; Mn = 322,34
- IR (KBr): 1/\lambda (cm^{-1}) = 1676, 1604, 1567, 1420, 1305, 1196, 1012, 852, 702
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,49 - 8,46 / 7,53 - 7,50 (AA'BB'; 4H, - piridil); 7,335 (d; J=3,1 Hz, 1H, -tiofeno); 7,00 (d; J=3,7 Hz, 1H); 6,81 (dd, 1H, -tiofeno); 4,79 (s, OH) 4,07 (t; J=7,1 Hz, CH_{2}); 3,28 (t; J=7,3 Hz, CH_{2}); 2,585 (m; CH_{2})
Se calienta, bajo argon, el ácido
3-(2-tienil)-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-carboxílico
(Ejemplo 7, 0,2 g, 0,64 mmol) en un matraz de 10 ml que se sumerge
en un baño metálico a 250ºC. Se genera CO_{2} inmediatamente y la
sustancia se funde y se vuelve negra. Después de enfriar, el fundido
vítreo solidificado se extrae en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se
filtra a través de Al_{2}O_{3} (TSC; Baker). La poso del filtro
se eluye con éter dietílico. Este producto de dilución se concentra
y cristaliza a partir de éter/diisopropil éter en frío: cristales
blancos 0,04 g.
- Rendimiento: 23% C_{16}H_{14}N_{2}S; Mm = 266,37
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,44 - 8,41 / 7,27 - 7,24 (AA'BB'; 4H, -piridilo); 7,385 (dd; 1H, -tiofeno); 7,07 (d; 2H, -tiofeno); 6,99 - 6,97 (d; 1H, -tiofeno); 6,16 (s;1H); 3,955 (t; J=7,1 Hz, CH_{2}); 2,94 (t; J=7,3 Hz, CH_{2}); 2,52 (quin; J=7,2 Hz, CH_{2})
Se disuelve ácido
5-clorotiofen-2-carboxílico
(4,0 g, 24,6 mmol) en 10 ml de dicloroetano y se agrega cloruro de
tionilo (SOCl_{2}, 2,7 ml, 4,4 g, 37 mmol). Después de inocular
con una gota de DMF, el sistema se calienta a 50ºC (IT). Se vigila
el desarrollo de la reacción mediante CCD (SiO_{2}/éter: R_{f}
del producto, 0,8, R_{f} del material inicial
0,1-0,3). Después de 1,5 horas y después de 2,5 h,
en cada caso, se agregan 5 gotas de SOCl_{2}. Después de 4,5 h,
se concentra la solución de color amarillo claro en un evaporador
giratorio y el residuo se somete a destilación fraccionada: a 50
mbar, se obtienen 4,0 g del producto (89,9%) a la temperatura de
destilación de 110ºC.
- Rendimiento: 4,0 g (90%) C_{5}H_{2}Cl_{2}OS; Mm = 181,04
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 7,80 / 7,05 (AB; 2H, J_{(AB)}= 4 Hz)
Se agrega gota a gota, lentamente y agitando,
durante un período de 10 a 15 minutos, cloruro de
5-clorotiofen-2-carbonilo
(3,62 g, 20 mmol) a una solución de L-prolina (2,42
g, 21 mmol) en NaOH (5%, 32 ml, 40 mmol) enfriada a 5ºC en un baño
con hielo, la temperatura no excede 9ºC. La mezcla se agita a
5-7ºC durante 30 min, en el transcurso de lo cual se
forma lentamente un precipitado, que se disuelve nuevamente por
adición de 8 ml de agua. El sistema se agita a temperatura ambiente
durante 90 minutos más. Después de la acidificación de la mezcla
de reacción con HCl (al 10%, 12 ml, pH 3,5), la amida se deposita en
forma cristalina después de haber agitado durante 30 min. Los
cristales se separan por filtración con succión, se lavan varias
veces con 200 ml de agua y se secan: Producto cristalizado 1 = 2,61
g.
Las aguas madres se acidifican a pH
1-2 utilizando HCl y el precipitado voluminoso que
se forma se separa igualmente por filtración con succión y se lava
hasta neutralización con agua, a continuación se seca: Producto
cristalizado 2: 2,17 g.
Ambos cristalizados son la sustancia que se
busca: Rendimiento total: 4,78 g.
- Rendimiento: 92% C_{10}H_{10}ClNO_{3}S; Mm = 259,71
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,50 (s; OH) 7,43 / 6,94 (AB; 2H, -tiofeno, J_{(AB)} = 4 Hz); 4,77 - 4,72 (m; 1H); 3,91 - 3,77 (m; CH_{2}); 2,37 - 2,12 (m; 4H, CH_{2})
Se disuelve
N-(5-cloro-2-tienilcarbonil)prolina
(1,1 g, 4,2 mmol) en 3 ml de anhídrido acético a 50ºC (IT) durante
15 min. Se agrega
2-bromo-3-(4-piridil)propenoato
de etilo (1,29 g, 5,0 mmol) a la solución transparente y la mezcla
se calienta a 90ºC durante 22 h, después de lo cual una muestra que
se somete a CCD (Al_{2}O_{3}-acetato de
etilo/THF 9:1) indica que ya no hay material inicial.
La mezcla de reacción enfriada se trata con 50 ml
de acetato de etilo y 50 ml de agua y se agita vigorosamente durante
15 min. Las fases se separan, la fase acuosa se trata con 50 ml de
una solución saturada de NaCl para mejorar la separación de fases y
se extrae con 3 partes adicionales de 150 ml de acetato de
etilo.
A continuación, la fase acuosa se neutraliza a pH
7-8 utilizando 50 ml de una solución de
Na_{2}CO_{3} saturada y se extrae nuevamente con 50 ml de
acetato de etilo.
Las fases de acetato de etilo se recogen y
combinan, se lavan con 50 ml de una solución de Na_{2}CO_{3}
saturada y 50 ml de agua y, después de secar sobre
K_{2}CO_{3}sicc., se concentran al vacío y se obtiene un residuo
de 1,2 g, que se disuelve en un poco de THF y se purifica por CC
(Al_{2}O_{3} (300 g)-éter/THF 9:1).
Fracciones 1-30: contienen la
sustancia que se busca, la cual cristaliza a partir de
éter/diisopropil éter, se separa por filtración con succión y se
seca: 0,6g.
- Rendimiento: 38% C_{19}H_{17}ClN_{2}O_{2}S; Mm = 372,88
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,54 - 8,51 / 7,30 - 7,28 (AA'BB'; 4H, -piridil); 6,75 / 6,53 (AB; 2H, -tiofeno, J_{(AB)} = 4 Hz); 4,20 - 4,04 (m; 4H, CH_{2}); 3,22 (t; J = 7,5 Hz, CH_{2}); 2,59 (quin; J = 7,3 Hz, CH_{2}); 1,17 (t; J = 7,1 Hz, CH_{3})
Ejemplo
9B
A partir de la purificación por CC
(Al_{2}O_{3}-éter/THF 9:1) del producto del Ejemplo 9A:
Fracciones 35-60: contienen el
compuesto isómero de posición, el cual cristaliza en forma pura a
partir de éter/diso-
propil éter, se separa por filtración con succión y se seca: 0,11 g.
propil éter, se separa por filtración con succión y se seca: 0,11 g.
- Rendimiento: 1,5% C_{19}H_{17}ClN_{2}O_{2}S; Mm = 372,88
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,56 - 8,653 / 7,34 - 7,31 (AA'BB'; 4H, -piridil); 7,03 / 6,91 (AB; 2H, -tiofeno, J_{(AB)} = 4 Hz); 4,17 - 3,99 (c + t; 4H, CH_{2}); 3,00 (t; J = 7,3 Hz, CH_{2}); 2,545 (quin; J = 7,2 Hz, CH_{2}); 1,07 (t; J= 7,1 Hz; CH_{3})
\newpage
Ejemplo
10A
Se enfría a 5ºC glioxalato de etilo (50% en
tolueno, 40,92 g, 0,2 mmol) diluido en 15 ml de tolueno y se le
agrega clorhidrato de cisteamina (22,72 g, 0,2 mol). Se añade, gota
a gota y durante 2 horas, una solución saturada de NaHCO_{3} (al
8,7%, 120 ml). La temperatura se mantiene por debajo de 15ºC
durante la adición de las gotas. El sistema en 2 fases se agita a
temperatura ambiente durante 16 horas.
Se verifica la reacción mediante CG: HP17, 10 m,
0,53 mm; temperatura: 120ºC (0,5 min), 20ºC / min, 180ºC (1 min), de
inj. 220ºC, det. 280ºC; temperatura ambiente 2,57.
A continuación, se separa la fase de tolueno y se
extrae la fase acuosa (pH 7-8) con 150 ml de éter.
La fase de tolueno y la fase de éter se secan sobre Na_{2}SO_{4}
(sicc.) y se concentran. Los residuos oleosos se purifican:
26,9g.
- Rendimiento (crudo): 83,5% C_{6}H_{11}NO_{2}S, 161,22 g/mol;
- IR (KBr): 1/\lambda (cm^{-1}) = 3303, 2980, 2939, 1733, 1672, 1516, 1443, 1369, 1282, 1182, 1026; -
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 4,92 (s, 1H); 4,25 (q, 2H, J = 7,1 Hz); 3,66 (m, 1H); 3,10 - 2,95 (m, 2H); 2,90 - 2,78 (m, 1H); 2,44 (s, OH); 1,305 (t; 3H, J= 7,1 Hz)
La solución de
tiazolidin-2-carboxilato de etilo
(24,18 g, 0,15 mol) en 80 ml de CH_{2}Cl_{2} abs. se trata con
gotas de la solución de cloruro de 4-fluorobenzoilo
(23,78g, 0,15 mol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} abs., a temperatura
ambiente. La solución se calienta a 38ºC, el disolvente comienza a
evaporarse y se libera HCl. Se mantiene a reflujo con calentamiento
durante 4 horas.
La fase de CH_{2}Cl_{2} se extrae con 100 ml
de una solución de Na_{2}CO_{3} agitando durante 30 minutos, se
lava con 50 ml de agua y se separa. Se seca sobre Na_{2}SO_{4}
(sicc.) y se concentra. El residuo que permanece se cristaliza a
partir de 30 ml de diisorpopil éter y los cristales se lavan con 25
ml de diisorpopil éter y se secan: 34,07 g.
- Rendimiento: 80,2% C_{13}H_{14}FNO_{3}S; Mm = 283,32
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 7,52 (m; 2H, ar.); 7,17 - 7,05 (m; 2H, ar.); 4,30 - 4,20 (q; J = 7,1 Hz, CH_{2}); 3,98 - 3,87 (m; CH_{2}); 3,32 - 3,19 (m; 1H); 3,09 - 2,98 (m; 1H); 1,305 (t; J = 7,1 Hz, CH_{3})
Se suspende
3-(4-fluorobenzoil)tiazolidincarboxilato de
etilo (28,33 g, 0,1 mol) en KOH en etanol (al 5%, 165 ml, 0,15
moles) y posteriormente la mezcla se calienta a 50ºC (IT) durante 2
horas. La solución enfriada se acidifica (pH 2-3)
con 100 ml de agua y ácido fosfórico diluido (8%, 150 ml). Las sales
precipitadas se diluyen nuevamente por adición de 150 ml de agua.
Esta solución acuosa se extrae con 500 ml de dietil éter, los
extractos etéreos se lavan con 100 ml de una solución saturada de
NaCl, se secan sobre Na_{2}SO_{4} (sicc.) y se concentran al
vacío. El residuo cristaliza a partir de 40 ml de diisorpopil éter:
24,87 g.
- Rendimiento 97,5% C_{11}H_{10}FNO_{3}S; Mm = 255,27
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,64 (s; 1H, OH); 7,59 - 7,53 (m; 2H, ar.); 7,19 - 7,09 (m; 2H, ar.); 5,64 (s; CH); 3,98 - 3,92 (m; CH_{2}); 3,36 - 3,24 (m; CH_{2}); 3,11 - 3,01 (m; CH_{2})
La solución transparente de ácido
3-(4-fluorobenzoil)tiazolidicarboxílico
(12,76 g, 0,05 mol) en 60 ml de anhídrido acético que se obtiene,
se trata, a 90ºC, con
2-bromo-3-(4-piridil)propenoato
de etilo (13,8g, 54 mmol) y se agita a 80ºC (IT) durante 4 días. La
mezcla de reacción de color negro se concentra al vacío y, después
de enfriar, se trata con 10 ml de MeOH. Después de completarse la
reacción, el anhídrido acético residual se concentra nuevamente al
vacío y se disuelven completamente 30 g del residuo en 7 ml de MeOH,
calentando. El producto 10A cristaliza a temperatura ambiente (CCD:
Al_{2}O_{3}, acetato de etilo/n-hexano 6:4;
R_{f} = 0,45). La masa cristalina se separa por filtración con
succión, se recogen 2,6 g de cristales y las aguas madres se
enfrían a 0ºC para obtener una fracción adicional de cristal (2,16
g): 4,42 g (24%).
Después de su filtración, las aguas madres se
diluyen con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se filtran a través de un
poco de Al_{2}O_{3}. Se lava el Al_{2}O_{3} con 150 ml de
CH_{2}Cl_{2} y los producto de la elución se concentran: 5,78 g
(mezcla del producto A, R_{f} = 0,45 y B, R_{f} = 0,5).
Los cristales de color amarillo de las dos
fracciones cristalinas se lavan con un poco de MeOH frío y se
secan:
- Rendimiento: 24% C_{20}H_{17}FN_{2}O_{2}S; Mm = 368,43
- IR (KBr): 1/\lambda (cm^{-1}) = 3066, 2992, 2786, 1722, 1692, 1627, 1520, 1377, 1226, 1147, 820, 596; -
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,57 - 8,55 / 7,33 - 7,30 (AA'BB'; 4H, -piridil); 7,47 - 7,40 (m; 2H, ar.); 7,18 - 7,10 (m; 2H, ar.); 4,11 - 3,99 (q + t; 4H, CH_{2}); 3,69 (t; J = 7,0 Hz, CH_{2}); 0,98 (t; J = 7,1 Hz; CH_{3})
Ejemplo
10B
A partir de 5,78 g de la mezcla del producto A
(R_{f} = 0,45) y B (R_{f} = 0,5) que se obtiene en el Ejemplo
10 A, se obtienen pequeñas fracciones del producto 10 B puro
mediante CC en Al_{2}O_{3} utilizando el eluyente acetato de
etilo/n-hexano (6:4):
- C_{20}H_{17}FN_{2}O_{2}S; Mm = 368,43
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,44 - 8,41 / 7,36 - 7,33 (AA'BB'; 4H, ar.) ; 7,11 - 7,00 (m; 4H, ar.); 4,28 - 4,15 (m; 4H); 3,77 - 3,70 (m; 2H); 1,275 (t; CH_{3}, J = 7,1 Hz)
Se separa completamente, mediante cromatografía
de capa delgada, el compuesto del Ejemplo 10A (1,0 g, 2,7 mmol) al
ser sometido a ebullición bajo reflujo en KOH etanólico (10%, 10 ml,
18 mmol) durante 4 horas. El líquido etanólico se concentra al
vacío, el residuo, similar a una sal, se recoge en 40 ml de agua y
el exceso de alcalinidad se neutraliza (pH 4-5)
utilizando H_{3}PO_{4} (8%) hasta un grado tal que la
suspensión no adquiere una consistencia gelatinosa. El sólido se
separa por filtración con succión, se lava con agua y se seca sobre
P_{2}O_{5} en un desecador de evacuación durante 24 horas: se
obtienen 0,87 g de un polvo amarillo claro.
- P.f.: 210,5ºC
- Rendimiento: 94,6% C_{18}H_{13}FN_{2}O_{2}S; Mm = 340,38
- IR (KBr): 1/\lambda (cm^{-1}) = 3399, 1672, 1599, 1534, 1494, 1228, 1160; -
- ^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO / CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,55 - 8,52 / 7,91 - 7,87 (AA'BB'; 2H, -piridil); 7,50 - 7,43 (m, 2H); 7,19 - 7,10 (m, 2H); 4,14 (t; J = 7,1 Hz, CH_{2}); 3,83 (t; J = 7,2 Hz, CH_{2})
- ^{13}C-RMN (d_{6}-DMSO / CDCl_{3}): \delta[ppm] = 165,3, 164,6, 159,7, 148,5, 142,7, 140,2, 134,6, 131,5, 131,4, 130,5, 127,22, 127,15, 122,8, 114,8, 114,4, 47,3, 34,4
Se disuelve el compuesto del Ejemplo 10 A (0,37
g, 1,0 mmol) en 7 ml de THF abs. a 50ºC y se mantiene a 55ºC durante
7 horas con una solución de hidruro de
bismetoxietoxialuminio-sodio en tolueno (Vitride®,
al 70%, 0,80 ml, 2,8 mmol). Después de enfriamiento, el exceso de
hidruro se descompone en un baño de hielo utilizando un poco de agua
y la suspensión se agita hasta que se completa la formación del
precipitado. Este precipitado se separa por filtración con succión
y se lava con agua hasta que la reacción de la fase de lavado es
neutra: 0,27 g.
- Rendimiento: 82% C_{18}H_{15}FN_{2}OS; Mm = 326,40
- ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6} / CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,76 - 8,55 / 7,59 - 7,55 (AA'BB'; 4H, -piridil); 7,51 - 7,44 (m; 2H, ar.); 7,20 - 7,11 (m; 2H, ar.); 4,49 (s; CH_{2}); 4,17 (t; J = 7,0 Hz, CH_{2}); 3,73 (t; J = 7,0 Hz, CH_{2})
Se disuelve el compuesto del Ejemplo 12 (2,05 g,
6,3 mmol) en una mezcla de 16 ml de acetonitrilo abs., 16 ml de
ácido acético glacial y un poco de DMF abs. a 50ºC, se agrega yoduro
de sodio (2,35 g, 15,7 mmol) y después se agrega, gota a gota,
cloruro de trimetilsililo (TMSC1, 1,6 ml, 1,37 g, 12,7 mmol). La
temperatura del sistema se mantiene a 50ºC durante 2 horas. Se
agregan, en tres partes, 1,6 ml de ácido acético glacial y polvo de
zinc (2,87 g, 44 mmol), y la mezcla se agita a 80ºC durante 16
horas. La mezcla se enfría, se trata con un poco de agua y se
extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos de CH_{2}Cl_{2}se
secan sobre Na_{2}SO_{4} sicc. y se concentran. El residuo que
se obtiene se recoge en THF y se eluye a través de 50 g de
Al_{2}O_{3} utilizando THF. A partir de 1,4 g del residuo que
se obtiene después de la evaporación de THFcon acetona, se obtienen
0,6 g de una sustancia de color amarillo claro (94%; CLAR; RP 18;
acetonitrilo/tampón NaH_{2}PO_{4} 70:30), producto que
recristaliza a partir de MeOH en presencia de calor: 0,43 g de un
polvo amarillo claro.
- P.f.: 280ºC
- Rendimiento: 23% C_{18}H_{15}FN_{2}S; Mm = 310,4
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta [ppm] =1596, 1557, 1533, 1499, 1420, 1361, 1303, 1226, 1158, 1098, 1053, 989, 852, 822, 735, 721, 529
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,57 (2H, -piridil); 7,35 - 7,27 (m; 4H, -piridil y ar.); 7,19 - 7,10 (m; 2H, ar.); 4,12 (t; J = 7,0 Hz, CH_{2}); 3,72 (t; J = 7,0 Hz, CH_{2}); 2,23 (s; CH_{3})
- ^{13}C-RMN (d_{6}-DMSO / CDCl_{3}): \delta [ppm] = 164,6, 159,7, 147,7, 145,2, 132,6, 131,0, 130,8, 129,8, 127,5, 121,4, 119,4, 116,0, 115,6, 113,3, 47,9, 35,3, 12,8
Se calienta, bajo argon y en un baño de aceite,
ácido
5-(4-fluorofenil)-6-(4-piridil)-2,3-dihidropirrolo[2,1-b]tiazol-7-carboxílico
(Ejemplo 11, 120 mg, 0,35 mmol), primero a 140ºC durante 2 horas y
después a 180ºC durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la masa fundida de color marrón rojizo se digiere con un
poco de EtOH. La parte de esta sustancia no disuelta se separa por
filtración con succión, se lava con éter y se seca: 0.07 g.
- Rendimiento: 67% C_{17}H_{13}FN_{2}S; Mm = 296,37
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta [ppm] = 8,46 - 8,43 / 7,64 - 7,61 (AA'BB'; 4H, -piridil); 7,44 - 7,37 (m; 2H, ar.); 7,20 - 7,11 (m; 2H, ar.); 6,67 (s; CH); 4,35 (t; J = 7,2 Hz, CH_{2}); 3,95 (t; J = 7,2 Hz, CH_{2})
Ejemplo 15
A
El ácido D, L-pipecólico (16,15
g, 0,125 mol), disuelto en NaOH (5%, 200 ml, 0,25 mol) se trata,
gota a gota y a 5ºC (enfriamiento en baño con hielo), con cloruro
de 4-fluorobenzoilo (19,83 g, 0,125 mol) y la masa
que se forma después de 1 hora se licúa con 50 ml de agua antes de
la adición posterior de cloruro de ácido. El sistema se agita
durante 4 horas a 10-15ºC.
Mediante la adición de 220 ml de agua se forma un
precipitado, que se disuelve casi completamente (pH =
8-9) y los restos de cloruro de ácido y otras
impurezas neutras se separan utilizando 160 ml de éter. El producto
deseado se deposita a partir de la fase acuosa alcalina por adición
de HCl (al 10%) hasta que se alcanza un pH = 2. La suspensión ácida
de HCl se extrae con 300 ml de éter, la fase éter se elimina por
separación, se seca (Na_{2}SO_{4} sicc.) y se concentra al
vacío. El residuo (ácido 4-fluorobenzoico al 8%) se
cristaliza a partir de 20 ml de éter: 28,67 g.
- Rendimiento: 72% C_{13}H_{14}FNO_{3}; Mm = 251,3
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta [ppm] = 8,30 (br; 1H, OH); 7,50 - 7,35 (m; 2H, ar.); 7,20 - 7,00 (m; 2H, ar.); 5,50 (m; 1H, CH_{x}N); 4,70 - 4,4 (m; 1H, CH_{A}H_{B}); 3,75 - 3,60 (m; 1H, CH_{A}H_{B}); 3,35 - 3,15 (m; 1H, CH_{A}H_{B}); 2,45 - 2,30 (m; 1H, CH_{A}H_{B}); 1,9 - 1,3 (m; 4H, CH_{A}H_{B})
Se disuelve ácido
1-(4-fluorobenzoil)piperidin-2-carboxílico
(17,6 g, 0,07 mol) en 45 ml de anhídrido acético a 80ºC y después en
2-bromo-3-(4-piridil)propenoato
de etilo (22,4 g, 0,087 mol). Después de aproximadamente 10 minutos
termina la producción de CO_{2}. La mezcla de reacción se
mantiene a 130ºC (reflujo) durante 20 horas. Después de enfriar, se
agregan 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de agua y la mezcla se
agita vigorosamente durante 10 minutos. A continuación se separan
las fases. La fase acuosa se extrae nuevamente con 150 ml de
CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas se lavan hasta
neutralidad con 50 ml de una solución saturada de Na_{2}CO_{3},
se secan (Na_{2}SO_{4} sicc.) y se concentran. Permanecen 29,26
g del producto crudo. La fase acuosa ácida se vuelve alcalina con
NaOH, los grumos negros que se depositan son parcialmente solubles
en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} y contienen residuos del compuesto
que se busca.
El residuo de esta fase de CH_{2}Cl_{2} y la
fracción de producto crudo se combinan (30 g), se recogen en 30 ml
de CH_{2}Cl_{2} y se purifican por CC en 2300 g de
Al_{2}O_{3} utilizando éter/THF (9:1):
Fracciones 4-12: 12,5 g del
producto 15 A, el cual cristaliza a partir de diisopropil
éter/n-hexano (10 ml, 1:1). Los cristales se separan
por filtración con succión y se secan: 9,3 g (36,6%).
- Rendimiento 9,3 g (36,6%) C_{22}H_{21}FN_{2}O_{2}; Mm = 364,42
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta [ppm] = 8,39 - 8,36 / 7,04 - 7,02 (AA'BB'; 4H, - piridil); 7,13 - 6,93 (m; 4H, ar.); 4,12 (q; J = 7,11 Hz, CH_{2}; 3,705 (t; J = 3 Hz, CH_{2}); 3,21 (t; J = 2 Hz, CH_{2}); 1,98 - 1,85 (m; 2 CH_{2}; 4H); 1,09 (t; J = 7,1 Hz, CH_{3})
Ejemplo
15B
La purificación por CC del compuesto del Ejemplo
15A b) y la separación en Al_{2}O_{3}- éter /THF 9:1 producen
las fracciones 13 - 19: 2,35 g de la sustancia 15B.
Los cristales se obtienen a partir de diisopropil
éter/n-hexano (1 ml, 1:1): 1,66 g.
- Rendimiento: 6,6% C_{22}H_{21}FN_{2}O_{2}; Mm = 364,42
- ^{1}H-RMN (d6-DMSO): \delta[ppm] = 8,50 - 8,45 (AA', 2 H, piridinil); 7,45 - 7,37 (m, 2H, ar.); 7,30 - 7,15 (m, 4H, ar.+ BB' piridinil); 3,80 (q, 2H, J = 7,0 Hz OCH_{2}); 3,65 - 3,55 (m, 2H, CH_{2}); 2,75 - 2,65 (m, 2H CH_{2}); 1,80 - 1,60 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 0,757 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH_{3})
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 164,10, 162,09 (d, J = 243,4 Hz), 148,80, 143,29, 135,61, 132,840 (d, J = 8,4 Hz), 128,58, 127,816 (d, J = 3,3 Hz), 124,91, 117,61, 114,91 (d, J = 21,4 Hz), 111,33, 58,96, 44,35, 22,71, 22,34, 19,93, 13,52
A una solución de
3-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxilato
de etilo (Ejemplo 15 A, 2,55 g, 7 mmol) en 15 ml de THF abs. se
trata, gota a gota, bajo argon y a temperatura ambiente, con una
solución de
NaAlH_{2}(OC_{2}H_{4}OCH_{3})_{2} en tolueno
(Vitride® 70%, 2,9 ml, 10 mmol) y el sistema se agita a 40ºC
durante 24 horas, hasta la desaparición completa del material
inicial (comprobada por CCD, Al_{2}O_{3}/acetato de etilo:
material inicial R_{f} = 0,8; R_{f} del producto = 0,5). El
exceso de hidruro se elimina por adición de 2 ml de agua y después
se separa el THF al vacío. El residuo se recoge en acetato de
etilo. La fase de acetato de etilo se lava con agua hasta que la
reacción de las fases de lavado es neutra (60 ml). La fase de
acetato de etilo se seca sobre Na_{2}SO_{4} sicc. y se
concentra; permanece un residuo de 2,15 g.
- Rendimiento: 95% C_{20}H_{19}FN_{2}O; Mm = 322,4
- IR (KBr): 1/\lambda (cm^{-1}) = 3243, 2946, 1600, 1534, 1511, 1221, 994, 840, 579
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta [ppm] = 8,40 - 8,37 / 7,15 - 7,12 (AA'BB'; 4H, -piridil); 7,17 - 7,12 (m; 2H, ar.); 7,07 - 6,98 (m; 2H, ar.); 4,55 (s; CH_{2}); 3,80 - 3,70 (m; CH_{2}); 3,00 - 2,90 (m; CH_{2}); 1,95 - 1,90 (m; 4H, CH_{2})
Una mezcla de
[3-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il]metanol
(Ejemplo 16, 3,52 g, 11 mol) con ácido yodhídrico (57%, 20 ml, 0,15
mol) se calienta a 100ºC y se verifica el curso de la reacción por
CCD (Al_{2}O_{3}, éter). Después de 45 minutos, el material
inicial (R_{f} = 0,2) ya no es detectable (producto: R_{f} =
0,7).
La mezcla de reacción enfriada se trata con 100
ml de acetato de etilo, se extrae, agitando, con una solución de
Na_{2}CO_{3} saturada y se decolora utilizando una solución de
Na_{2}S_{2}O_{3}, a continuación se lava con agua. La fase de
acetato de etilo se seca sobre Na_{2}SO_{4} sicc. y se
concentra. El residuo se purifica por CC (Al_{2}O_{3}, éter/THF
9:1): fracción 4-11 que proporciona 1,6 g del
producto, el cual cristaliza a partir de diisopropil éter: 1,02
g.
- Rendimiento: 30,4% C_{20}H_{19}FN_{2}; Mm = 306,4
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,40 - 8,36 / 7,00 - 6,97 (AA'BB'; 4H, -piridil); 7,18 - 7,11 (m; 2H, ar.); 7,04 - 6,96 (m; 2H, ar.); 3,75 - 3,70 (m; CH_{2}); 2,83 - 2,78 (m; CH_{2}); 2,08 (s; 3H, CH_{3}); 1,95 - 1,85 (m; 4H, CH_{2}-CH_{2})
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 164,5, 159,6, 149,1, 144,5, 132,6, 132,4, 128,6, 128,2, 128,1, 126,9, 124,6, 119,9, 115,7, 115,3, 11,9, 44,4, 23,8, 22,0, 20,9
Se mezclan, a 60ºC,
3-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-5,6,7,8-tetrahidro
indolizin-1-carboxilato de etilo
(Ejemplo 15A, 2,92 g, 8 mmol) y ácido yodhídrico (57%, 16,0 ml, 27
g, 120 mmol) y se mantiene a una temperatura de 120ºC. El yoduro
depositado inicialmente se disuelve nuevamente aplicando calor
durante 10 minutos. Se verifica el desarrollo de la reacción por CCD
(Al_{2}O_{3}, éter/THF 9:1). Después de 30 minutos, la reacción
se completa (R_{f} del material inicial = 0,6; R_{f} del
producto = 0,8). La mezcla se enfría en un baño de hielo.
El precipitado cristalizado que se forma se
separa por filtración con succión, se purifica de HI adherido
lavándolo con agua (6 veces x 5 ml) y se seca al vacío (desecador,
P_{2}O_{5}). Se aíslan 2,68 g (79,5%) de yoduro.
Las aguas madres de cristalización se neutralizan
con NaOH y se extraen con acetato de etilo. La fase de acetato de
etilo se decolora utilizando una solución de Na_{2}S_{2}O_{3}
y después se lava con agua. La fase de acetato de etilo se seca
sobre Na_{2}SO_{4} sicc. y se concentra: 0,44 g de producto
(base).
Aislamiento de la base:
Se suspende el yodhidrato de
5-(4-fluorofenil)-6-(4-piridil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(2,68 g, 9,2 mmol) en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agita
intensamente con 40 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}. La
fase de CH_{2}Cl_{2} se separa, se seca utilizando
Na_{2}SO_{4} sicc. y se concentra al vacío hasta un volumen
pequeño (5 ml). Los cristales que se forman se lavan con diisopropil
éter y se secan: 1,66 g.
- Rendimiento: 72,2% C_{19}H_{17}FN_{2}; Mm = 292,36
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,32 - 8,29 / 7,01 - 6,98 (AA'BB'; 4H, -piridil); 7,30 - 7,21 (m; 2H, ar.); 7,16 - 7,06 (m; 2H, ar.); 6,21 (s, 1H); 3,70 - 3,64 (m; CH_{2}); 2,91 - 2,85 (m; CH_{2}); 1,98 - 1,80 (m; 4H, CH_{2}-CH_{2})
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 165,0, 160,1, 149,3, 144,2, 132,8, 132,6, 130,4, 126,1, 128,5, 128,4, 121,6, 119,2, 116,1, 115,7, 104,2, 44,3, 23,6, 23,4, 20,9
Ejemplo
19A
El clorhidrato del bencil éster de
L-prolina (2,42 g, 0,01 mol) disuelto en 80 ml de
piridina se trata, en partes y a 3ºC (enfriamiento en baño de
hielo), con clorhidrato de cloruro de isonicotinoilo (1,78 g, 0,01
mol), la IT se incrementa a 10ºC. Después de retirar el baño de
hielo, la mezcla se agita durante 5 horas y el sistema se vuelve
verdoso.
Se separa el exceso de piridina en un evaporador
giratorio y el residuo que se obtiene se divide parte en 40 ml de
agua y parte en éter. Después de la separación de la fase etérea, la
fase acuosa se extrae con 60 ml de éter. Las fases etéreas se
recogen, se lavan con 20 ml de agua, se secan (Na_{2}SO_{4}
sicc.) y se concentran al vacío. El residuo se seca a alto vacío:
2,96 g.
- Rendimiento: 85% C_{18}H_{18}N_{2}O_{3}; Mm = 310,36
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,72 - 8,69 / 7,43 - 7,40 (AA'BB'; 4H, -piridil); 7,37 (s; 5H); 5,260 / 5,188 (AB; J_{AB}= 12,3 Hz, OCH_{2}Ph); 4,765 - 4,695 (m, CH_{x}, 1H); 3,610 - 3,395 (m, 2H, CH_{A}H_{B}); 2,140 - 1,875 (m, 4H, CH_{2}-CH_{A}H_{B}CH_{X})
Se disuelve
1-(piridin-4-carbonil)pirrolidin-2-carboxilato
de bencilo (4,0 g, 11,5 mmol), a temperatura ambiente, en una mezcla
de THF y etanol abs. (1:1, 30 ml) y se trata con paladio sobre
carbón activado (10%, 0,7 g). Después se lleva a cabo la evacuación
tres veces y el vacío se sustituye por el hidrógeno de un globo. La
mezcla se hidrogena a 1 atmósfera y a temperatura ambiente durante
16 horas. Después de esto, la mezcla de reacción ya no contiene el
material inicial (CCD Al_{2}O_{3}/n-hexano y
acetato de etilo (1:1); material inicial: R_{f} = 0,2 - 0,4 y
producto: R_{f} = 0,0).
La solución del producto se separa del
catalizador (G4), se concentra al vacío y se seca a alto vacío, 2,95
g (>100%), contenido medido según cromatografía gasesosa con
aproximadamente al 60%.
En ausencia de luz, se disuelve
bromocarbetoximetilentrifenilfosforano (Ejemplo 1A, b; 9,0 g, 21
mmol) en 60 ml de tolueno y después se agrega una solución de
4-fluorobenzaldehído (2,48 g, 20 mmol) en 9 ml de
tolueno. La solución resultante se agita a temperatura ambiente
durante 16 horas y en oscuridad, se concentra al vacío, el residuo
se trata con 40 ml de éter. Los cristales se depositan durante este
proceso y se lavan con éter (2 veces x 10 ml).
Las soluciones etéreas recogidas se concentran al
vacío y el residuo que permanece (7,82 g) se trata con una mezcla de
éter/n-hexano (1:1, 5 ml). El precipitado que
permanece sin disolverse se elimina por separación y se lava con una
mezcla de éter/n-hexano (1:1). Al concentrar, aún
permanecen 6,06 g de residuo, que se purifican por CC (SiO_{2},
éter/n-hexano, 1:1). La sustancia que se busca
aparece en las fracciones 1-2: aceite marrón
amarillento, 4,72 g.
- Rendimiento: 99,6% C_{11}H_{10}BrFO_{2}; Mm = 273,10
- IR (NaCl): 1/\lambda (cm^{-1}) = 2983, 1724,1601, 1508, 1261, 1235, 1195, 1161, 1040, 833
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,18 (s; 1H); 7,91 - 7,84 (m, 2H, ar.); 7,16 - 7,07 (m; 2H, ar.); 4,36 (q; J = 7,2 Hz, CH_{2}); 1,38 (t; J = 7,1 Hz, CH_{3})
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 163,4 (d, J = 250 Hz), 163,2, 139,4, 138,7, 132,4 (d, J = 9 Hz) 129,9, 115,55 (d; 24 Hz), 112,9, 62,7, 15,1
Una mezcla de ácido
1-(piridin-4-carbonil)pirrolidin-2-carboxílico
(Ejemplo 19A, b; 60%, 1,5 g, 4,1 mmol),
2-bromo-3-(4-fluorofenil)propenoato
de etilo (Ejemplo 19A, c; 1,0 g, 4 mmol) y 10 ml de anhídrido
acético se calienta bajo reflujo durante 21 horas en un baño de
aceite que se mantiene a una temperatura de 150ºC. Después de
enfriar y concentrar al vacío (evaporador giratorio), se depositan
agujas. La suspensión concentrada de cristales se trata con
éter/acetato de etilo (1:2) y los cristales se separan por
filtración con succión. Las aguas madres se concentran por completo
y el residuo se purifica por CC (Al_{2}O_{3}-éter/THF 9:1):
Fracciones 3-5: producto 19 A, el
cual cristaliza con éter. Los cristales se separan por filtración
con succión y se secan: 0,12 g.
- Rendimiento: 8,5% C_{21}H_{19}FN_{2}O_{2}; Mm = 350,4
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,45 - 8,42 / 6,97 - 6,94 (AA'BB'; 4H, -piridil); 7,23 - 7,15 / 7,02 - 6,93, (AA'BB'; 4H, ar.); 4,20 - 4,09 (q, CH_{2}O + t, CH_{2}, 4H); 3,23 (t; J = 7,5 Hz, 2H); 2,58 (quin; J = 7,2 Hz, 2H, CH_{2}); 1,18 (t; J = 7,1 Hz, CH_{3})
Ejemplo
19B
La purificación por CC del compuesto del Ejemplo
19A d) y separación en Al_{2}O_{3}-éter/THF 9:1 resulta en las
fracciones 7-20, cristales de éter: 0,05 g.
- Rendimiento: 3% C_{21}H_{19}FN_{2}O_{2}; Mm = 350,4
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,67 - 8,64 / 7,40 - 7,37 (AA'BB'; 4H, piridil); 7,39 - 7,32 / 6,98 - 6,93, (m; 4H, ar.); 3,97 (t; 2H, J = 7,1 Hz); 2,94 (t; 2H, J = 7,2 Hz); 2,62 - 2,48 (m; 2H); 0,975 (t; J = 7,1 Hz, CH_{3})
Se disuelve, bajo argon,
2-(4-fluorofenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-carboxilato
de etilo (Ejemplo 19A, 0,15 g, 0,43 mmol) en 4 ml de THF abs. y se
agrega gota a gota una solución de
bis(2-metoxietoxi)dihidroaluminato de
sodio (Vitride®, 70% en tolueno, 0,9 ml, 4,5 mmol) en 4 partes y a
40ºC y eliminando la humedad en cada caso a intervalos de 1 hora. 1
hora después de la última adición, el material inicial ya no se
puede detectar por CCD (Al_{2}O_{3}-acetato de
etilo/n-hexano, 3:7). Después de esto, se deja que
la mezcla se enfríe. La solución de reacción se divide entre 20 ml
de agua y 20 ml de acetato de etilo, y la fase acuosa se neutraliza
a pH 6-7 por medio de HCl (3%). Las fases se
separan y la fase acuosa se extrae 3 veces agitando con 20 ml de
acetato de etilo. La fase orgánica combinada se seca sobre
Na_{2}SO_{4} sicc. y se concentra al vacío: 0,21 g.
- Rendimiento: > 100% C_{19}H_{17}FN_{2}O; Mm = 308,36
\newpage
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,41 - 8,38 /7,05 - 7,01 (AA'BB'; 4H, -piridil); 7,26 - 7,20 (m; 2H, ar.); 7,04 - 6,97 (m; 2H, ar.), 4,47 (s; CH_{2}O); 4,12 (t; J = 7,0 Hz, CH_{2}N); 3,01 (t; J = 7,3 Hz, CH_{2}); 2,57 (quin; J = 7,5 Hz, 2H, CH_{2})
En un matraz de 1 l de 3 bocas que tiene un
embudo de goteo y un condensador de reflujo se suspende hidruro de
sodio (60% en parafina, 36 g, 0,9 mol) en 180 ml de THF abs. y la
suspensión se calienta a reflujo suave durante 10 minutos. Se agrega
gota a gota una mezcla de propinoato de etilo (33,7 g, 0,33 mol) y
1-vinil-2-pirrolidona
(33,34 g, 0,3 mol) en 35 ml de THF abs. a la suspensión en
ebullición (10 minutos) y se mantiene a reflujo con calentamiento y
agitando durante 3,5 horas.
Después de enfriar a 10ºC (baño de hielo), se
elimina el exceso de hidruro de sodio y se neutraliza utilizando 300
ml de una solución saturada de cloruro de amonio
(¡PRECAUCION! producción de H_{2}). Para eliminar el
amoníaco liberado, la mezcla, ahora tibia (30ºC), se agita
intensamente durante 10 minutos más. La fase de THF depositada se
elimina por separación, se seca sobre Na_{2}SO_{4} sicc. y se
concentra. La capa de parafina que se deposita sobre la fase oleosa
se decanta. La fracción de producto oleoso de color rojo que se
obtiene
(3-propionil-1-vinil-2-pirrolidona,
51,2 g, aproximadamente 92%) se utiliza sin purificación adicional
para la preparación de
2-etil-1-pirrolina
- P.eb. = 140,20ºC (760 torr)
- Rendimiento: 102% C_{9}H_{13}NO_{2}, Mm = 167,21
- IR (NaCl): 1/\lambda (cm^{-1}) = 2955, 2925, 2854, 1698, 1633, 1456, 1427, 1387, 1327, 1273, 1114, 979
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 7,08 - 6,95 (CH); 4,52 - 4,42 (CH_{2}); 3,74 - 3,67 (CH); 3,60 - 3,41 (CH_{2}); 3,13 - 2,96 (CH); 2,69 - 2,51 (CH_{2}); 2,23 -2,09 (CH); 1,08 (t; J = 7 Hz, CH_{3})
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 205,3 (C=O), 168,4 (C=O), 129,1 (C-H), 95,6 (CH_{2}), 55,2 (C-H), 43,1 (CH_{2}), 35,9 (CH_{2}), 19,3 (CH_{2}), 7,3 (CH_{3})
En un matraz de 3 bocas que tiene un embudo de
goteo y un separador de agua, con condensador de reflujo, se
calienta HCl (20%, 300 ml) hasta ebullición suave. Se agrega gota a
gota por el embudo de goteo (durante 10 minutos) una solución de
3-propionil-1-vinil-2-pirrolidona
cruda (40,4 g, 240 mmol) en 60 ml de THF y la mezcla se mantiene a
100ºC (IT). Se desecha la mezcla de 47 ml de acetaldehído/THF
recogida en el separador de agua. La mezcla se mantiene a esta
temperatura durante 6 horas, se enfría y se extrae con 200 ml de
éter. Se deposita
2-etil-1-pirrolina
procedente de la fase acuosa acidificada con HCl mediante
alcalización a pH 9-10 en frío
(5-10ºC). El aceite que se deposita se recoge en 150
ml de dietil éter y la fase acuosa se extrae con 300 ml de dietil
éter. Las fases etéreas se combinan, se secan (K_{2}CO_{3}) y se
concentran en un vacío débil (240 mmHg, 45ºC). Se obtienen 18,4 g
de
2-etil-1-pirrolina
como un aceite de color amarillo (aproximadamente 94%).
- P.eb. = 109,5 (760 mmHg)
- Rendimiento: 79% C_{6}H_{11}N, Mm = 97,16
- IR (NaCl): 1/\lambda (cm^{-1}) = 3378, 2969, 2937, 2870, 1644, 1462, 1454, 1431, 1371, 1300, 1144, 1093, 1019, 961
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 3,38 - 3,76 (m; CH_{2}); 2,52 - 2,34 (m; 2 CH_{2}); 1,89 (quin.; CH_{2}, J = 7,8 Hz); 1,15 (t; CH_{3}, J = 7,6 Hz)
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 179,8, 60,5, 36,9, 26,8, 22,4, 10,6
En un matraz de 500 ml, se agrega
2-bromo-1-(4-fluorofenil)-1-etanona
(19,53 g, 90 mmol) a
etil-1-pirrolina oleosa (17,55 g,
180 mmol) por partes. La mezcla reacciona exotérmicamente y se
enfría entre las adiciones. La mezcla de los componentes de reacción
se calienta en un baño de aceite a 100ºC agitando y durante 30
minutos. Se vigila el desarrollo de la reacción por CCD.
La mezcla enfriada se trata con 250 ml de
CH_{2}Cl_{2} y las sales que se depositan se eliminan por lavado
en un embudo de separación utilizando dos partes de HCl (3%, 40 ml).
La fase de CH_{2}Cl_{2} se lava con 50 ml de agua, se seca
(Na_{2}SO_{4} sicc.) y se concentra.
\newpage
Como residuo permanecen 14,04 g de
6-(4-fluorofenil)-7-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina,
aceite viscoso color marrón (aproximadamente 90%).
- Rendimiento: 72% C_{14}H_{14}FN, Mm = 215,27
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 7,39 - 7,30 (m; 2H, F-ar.); 7,08 - 6,98 (m; 2H, F-ar.); 6,67 (s, 1H, 5-H); 3,954 (t; 2H, CH_{2}, J = 7 Hz); 2,801 (t; 2H, CH_{2}, J = 7 Hz); 2,487 (quin.; CH_{2}, J = 7Hz); 2,125 (s; 3H, CH_{3})
- ^{13}C RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 161,04 (d, C-F, J = 242 Hz), 135,58 (d, J = 2,0 Hz), 133,51 (d, J = 2 Hz), 128,87 (d, J = 7,5 Hz); 127,65; 115,025 (d, J = 20,9 Hz); 111,11 (pirrolo- C-H); 106,71; 46,47; 27,44; 23,14; 10,86
Una solución de
6-(4-fluorofenil)-7-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(1,72 g, 8,0 mmol) en 55 ml de CH_{2}Cl_{2} se trata primero a
0ºC (baño de hielo) con piridina (1,6 ml, 1,58 g, 20 mmol) y luego,
gota a gota, con una solución de cloroformiato de etilo (2,1 g, 19,5
mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 10 minutos. Después de
un incremento de temperatura de 3-6ºC, el sistema de
enfriamiento se separa y la mezcla se agita durante 1 hora a
temperatura ambiente. A continuación, se calienta a temperatura de
ebullición (36ºC) durante 15 minutos. Así, y después de someter a
reflujo durante 1 hora más, se agregan, en cada caso y gota a gota,
2 partes más de piridina (cada una de 0,8 ml, 10 mmol) y de ácido
clorofórmico (cada una de 1,05 g, 10 mmol) y, después de un total de
3 horas, finaliza la reacción. La solución conjunta de color oscuro
se vierte sobre 100 ml de agua con hielo, se agita durante 15
minutos y después se separan las fases. La fase acuosa se extrae
con 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas se
lavan con 50 ml de agua, se secan (Na_{2}SO_{4} sicc.) y se
concentran. Como un residuo, permanecen 2,69 g de un aceite oscuro
(91,9% crudo), el cual aún contiene residuos de
6-(4-fluorofenil)-7-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
que no ha reaccionado y que se utiliza sin purificación adicional
en la siguiente etapa.
- Rendimiento: 91% C_{22}H_{23}FN_{2}O_{2}; Mm = 366,44
Se agrega tert-butilato de
potasio (3,36 g, 30 mmol) a la solución del compuesto de
dihidropiridina del Ejemplo 21 c (1,83g, 5 mmol) en 30 ml de
tert-butanol a temperatura ambiente y la mezcla se
agita primero vigorosamente permitiendo la entrada de aire y durante
1 hora a temperatura ambiente, y después a reflujo durante 1 hora.
La solución se concentra y el residuo se recoge con 40 ml de agua y
se extrae con 100 ml de acetato de etilo. La fase de acetato de
etilo se lava con 20 ml de agua, se seca (Na_{2}SO_{4} sicc) y
se concentra. El intento por cristalizar este residuo (1,03 g) a
partir de 3 ml de éter no tiene éxito.
La purificación de la sustancia se lleva a cabo
por CC (Al_{2}O_{3}, éter): el residuo que se obtiene de las
fracciones 33-42 cristaliza a partir de éter: 0,14
g.
- Rendimiento 10% C_{19}H_{17}FN_{2}; Mm = 292,36
- ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,40 - 8,37 / 7,00 - 6,97 (AA'BB'; 4H, -piridil); 7,20 - 7,11 (m; 2H, ar.); 7,06 - 6,96 (m; 2H, ar.); 4,10 (t; J = 7,0 Hz, CH_{2}); 2,885 (t; J = 9,4 Hz, CH_{2}); 2,54 (quin; J = 7,1 Hz, CH_{2}), 1,99 (s; CH_{3})
Una mezcla de
4-fluorobenzaldehído (12,4 g, 0,1 mol), acetato de
amonio anhidro (7,8 g, 0,101 mol) y nitrometano (8,1 ml, 9,15 g,
0,15 mol) en 68 ml de ácido acético glacial se calienta a reflujo
(110ºC) durante 3,5 horas La mezcla enfriada se trata con 80 ml de
agua con hielo, después de lo cual se separan por cristalización
agujas color marrón. Después de colocar en un baño de hielo durante
30 minutos, los cristales se separan por filtración con succión, se
lavan con 60 ml de agua y se secan durante 16 horas al vacío
(desecador) sobre P_{2}O_{5}: 13,2 g (81,8%).
Los cristales se recristalizan a partir de ácido
acético (50%, 130 ml) en presencia de calor; los cristales de color
verde ligeramente claro cristalizan en frío (2 fracciones) y se
lavan con 60 ml de agua y se secan como en el caso anterior: 9,76 g
y 1,09 g.
- Rendimiento 67% (10,8 g) C_{8}H_{6}FNO_{2}; Mm = 167,14
- IR (KBr): 1/\lambda (cm^{-1}) = 3111, 1637, 1595, 1501, 1341, 1230, 1164, 965, 827, 515
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,02 - 7,96 (d, 1H, J = 13,7 Hz, -C_{b}H=CH_{a}NO_{2}); 7,60 - 7,50 (m, 3H, ar. + - C_{b}H=CH_{a}NO_{2}); 7,20 - 7,11 (t, 2H, J = 8,5 Hz, ar.)
El ácido
1-(piridin-4-carbonil)pirrolidin-2-carboxílico
(Ejemplo 19A b; 60%, 2,0 g, 5,5 mmol) disuelto en 16 ml de anhídrido
acético se trata a 80ºC con
1-fluoro-4-(2-nitrovinil)benceno
(1,32 g, 7,9 mmol) y se calienta a 130ºC (IT). A 110ºC comienza la
liberación de NO_{2} y CO_{2}, la cual finaliza después de 60
minutos. Tras un total de 2 horas a 110-130ºC, se
permite que el sistema se enfríe y se deja reposar a temperatura
ambiente durante 16 horas.
La mezcla se divide entre 70 ml de agua y 50 ml
de acetato de etilo, la fase orgánica se separa por filtración, la
fase acuosa se extrae con 10 ml de acetato de etilo y la fase
combinada de acetato de etilo se seca (Na_{2}SO_{4} sicc.) y se
concentra.
El aislamiento del producto se lleva a cabo por
medio de CC (Al_{2}O_{3}, éter): fracciones
17-60 (R_{f}=0,5): el residuo cristaliza a partir
de diisopropil éter, 0,32 g (agujas, segunda fracción de
cristalización a partir de las aguas madres, 0,1 g).
- Rendimiento 16,6% (0,32 g) C_{18}H_{15}FN_{2}; Mm = 278,33
- IR (KBr): 1/\lambda (cm^{-1}) = 3111, 1637, 1595, 1501, 1341, 1230, 1164, 965, 827, 515
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,49 - 8,45 / 7,13 - 7,10 (AA'BB'; 4H, -piridil); 7,25 - 7,17 (m; 2H, ar.); 6,99 - 6,90 (m; 2H, ar.); 6,03 (s; H, pirrolizina-C5-H); 4,06 (t; J = 7,0 Hz, CH_{2}); 2,95 (t; J = 7,3 Hz, CH_{2}); 2,54 (quin; J = 7,2 Hz, CH_{2})
- ^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 164,0, 159,2, 150,0, 140,6, 139,6, 132,8, 132,7, 130,1, 130,0, 128,3, 122,8, 115,6, 115,2, 120,1, 46,9, 27,5, 24,5
Una solución de tert-butilato de
potasio (33,7 g, 0,3 mmol) en 220 ml de MeOH preparada con
enfriamiento en hielo, se agrega, gota a gota, a una suspensión del
clorhidrato de ácido 4-piridilacético (25,9 g, 0,15
mol) en 150 ml de MeOH anhidro. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 1 hora, el metanol se separa por destilación al
vacío y el residuo de sales de potasio se recoge en 250 ml de DMF
abs. Se agita
2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona
(23,9 g, 0,11 mol) en porciones de 5 g y la agitación de la mezcla
continúa a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se
vierte sobre 1,5 l de agua y se extrae agitando con 250 ml de
CHCl_{3} durante 30 minutos y la fase de CHCl_{3} se separa en
un embudo de separación. La fase acuosa separada se extrae con 300
ml de CHCl_{3} y los extractos combinados de CHCl_{3} se lavan
con 200 ml de agua, se secan sobre Na_{2}SO_{4} sicc. y se
concentran. El residuo semicristalino de color verde oscuro se
digiere con 50 ml de EtOH, y los cristales se separan por
filtración con succión, se lavan con 20 ml de EtOH y se secan: 18,8
g de cristales de color verde amarillento.
- P.f. 157,0ºC
- Rendimiento: 50% C_{15}H_{10}FNO_{2}; Mm = 255,25
- IR (KBr): 1/\lambda (cm^{-1}) = 1746, 1647, 1602, 1509, 1233, 1161, 1037, 827, 839
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,68 - 8,64 (m, 2H AA' piridil.); 7,38 -7,26 (m, 4H, BB' piridil. + F-ar.); 7,14 - 7,05 (m, 2H, F-ar.); 5,19 (s, 2H, CH_{2})
Se mezclan homogéneamente cantidades equimolares
de neopentanolamina
(3-hidroxi-2,2-dimetilpropilamina,
36,3 g, 0,35 mol) y ácido acético glacial (21,0 g, 0,35 mol),
generándose calor y la mezcla aún caliente se coloca en un baño de
aceite a 105ºC (IT) hasta conseguir una temperatura controlada.
4-(4-fluorofenil)-3-piridin-4-il-5H-furan-2-ona
(17,8 g, 0,07 mol) se agita en este fundido de acetato de
neopentanolamonio en 4 partes (15 minutos) y la mezcla de reacción
se calienta durante 1,5 horas más. La mezcla de reacción enfriada
se trata con una solución saturada de NaHCO_{3} y 50 ml de
acetato de etilo y se agita intensamente durante 30 minutos. Los
cristales que se depositan se separan por filtración con succión,
se lavan con acetato de etilo y se secan al vacío: 12,3 g.
- Rendimiento 52% C_{20}H_{21}FN_{2}O_{2}; Mm = 340,40
- IR (KBr): 1/\lambda (cm^{-1}) = 3410, 1662, 1598, 1506, 1381, 1228, 1049, 831
\newpage
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,63 - 8,59 (m, 2H AA' piridil.); 7,351 -7,225 (m, 4H, BB' piridil. + F-ar.); 7,085 - 6,995 (m, 2H, F-ar.); 4,44 (s, 2H, C-5-CH_{2}); 3,40 (s, 2H, CH_{2}OH); 3,27 (br, 2H, CH_{2}N); 1,88 (br, OH), 1,00 (s, 6H, CH_{3})
Se trituran bien 5,1 g, 15 mmol de
4-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3-piridin-4-il-1,5-dihidropirrol-2-ona
y pentasulfuro de fósforo (P_{2}S_{5}, 2,5 g, 11,2 mmol) y el
triturado se calienta a 210ºC bajo argon en un baño de aceite y
durante 3 horas. La masa vítrea solidificada se disuelve en 40 ml de
acetato de etilo y NaOH (10%, 40 ml). La fase de acetato de etilo se
separa, se lava con agua, se seca (Na_{2}SO_{4} sicc.) y se
concentra. Se purifican 3,8 g del residuo por CC (SiO_{2}/acetato
de etilo):
El residuo que se obtiene de la fracción 2
(R_{f}= 0,9) cristaliza a partir de diisopopil éter: 0,6 g.
- Rendimiento 11,8% C_{20}H_{19}FN_{2}S; Mm = 338,45
- IR (KBr): 1/\lambda (cm^{-1}) = 3432, 1964, 1597, 1535, 1498, 1385, 1212, 1164, 991, 840, 816, 591, 517
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,465 - 8,430 (m, 2H AA' piridil.); 7,262 - 7,05 (m, 4H, BB' piridil. + F-ar); 7,00 - 6,935 (m, 2H, F-ar.); 6,71 (s, 1H, CH=); 3,70 (s, 2H, CH_{2}); 2,80 (s, 2H, CH_{2}); 1,22 (s, 6H, C(CH_{3})_{2})
- EM-CG (EI, 70 eV): m/z (rel Int. [%])= 340 (9), 339 (28), 338 (100), 282 (8), 281 (30)
Se trata
4-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-3-piridin-4-il-1,5-dihidropirrol-2-ona
(Ejemplo 23, b;
2,55 g, 7,5 mmol) disuelta en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} con piridina (2,82 g, 35,6 mmol) y a continuación, con cloruro de metansulfonilo (3,84 g, 33,8 mmol) gota a gota y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregan 20 ml de agua y, después de agitar durante 15 minutos, las fases se separan en un embudo de separación. La fase de CH_{2}Cl_{2} se lava hasta neutralidad con 10 ml de una solución de NaHCO_{3} saturada, se seca sobre Na_{2}SO_{4} sicc., y se concentra. El residuo que se obtiene (1,9 g, 51%) de dimetanosulfonatos (+ monometanosulfonato) se recoge en KOH metanólico (25 ml, 2N) y se calienta a reflujo, bajo argon, durante 16 horas. Posteriormente, se diluye con 150 ml de una solución de cloruro de sodio semisaturada y se extrae con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se secan sobre Na_{2}SO_{4} sicc. y se concentran. Cristalizan 0,8 g de residuo a partir de diisopropil éter y los cristales se separan por filtración con succión y se secan al vacío: 0,3 g de cristales.
2,55 g, 7,5 mmol) disuelta en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} con piridina (2,82 g, 35,6 mmol) y a continuación, con cloruro de metansulfonilo (3,84 g, 33,8 mmol) gota a gota y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregan 20 ml de agua y, después de agitar durante 15 minutos, las fases se separan en un embudo de separación. La fase de CH_{2}Cl_{2} se lava hasta neutralidad con 10 ml de una solución de NaHCO_{3} saturada, se seca sobre Na_{2}SO_{4} sicc., y se concentra. El residuo que se obtiene (1,9 g, 51%) de dimetanosulfonatos (+ monometanosulfonato) se recoge en KOH metanólico (25 ml, 2N) y se calienta a reflujo, bajo argon, durante 16 horas. Posteriormente, se diluye con 150 ml de una solución de cloruro de sodio semisaturada y se extrae con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se secan sobre Na_{2}SO_{4} sicc. y se concentran. Cristalizan 0,8 g de residuo a partir de diisopropil éter y los cristales se separan por filtración con succión y se secan al vacío: 0,3 g de cristales.
- P.f. 173,0º C
- Rendimiento: 12,4% C_{20}H_{19}FN_{2}O; Mm = 322,39
- IR (KBr): 1/\lambda (cm^{-1}) = 2962, 2870, 1599, 1549, 1505, 1389, 1217, 1142, 1006, 992, 823, 835, 809, 580
- ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta[ppm] = 8,371 - 8,340 (m, 2H, (AA' piridil.); 7,262 - 7,10 (m, 4H, BB' piridil. + F-ar.); 7,05 - 6,90 (m, 2H, F-ar.); 6,19 (s, 1H, CH=); 3,95 (s, 2H, CH_{2}); 3,71 (s, 2H, CH_{2}); 1,185 (s, 6H, C(CH_{3})_{2})
- EM-CG (70 eV) m/e=322(100%); 293(>10%), 238
Claims (8)
1. Un derivado de pirrol sustituido con
4-piridilo o 2,4-pirimidinilo, y su
uso en farmacia, de Fórmula
en la
cual
- \sqbullet
- uno de los radicales R^{1}, R^{2} y R^{3} es 4-piridilo, 2,4-pirimidilo o 3-amino-2,4-pirimidilo, el cual está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o átomos de halógeno,
- \sqbullet
- el segundo de los radicales R^{1}, R^{2} y R^{3} es fenilo o tienilo, el cual opcionalmente está sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o átomos de halógeno, y el tercero de los radicales R^{1}, R^{2} y R^{3} es H, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CH_{2}OH o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
- \sqbullet
- R^{4} y R^{5} independientemente entre sí son H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
- \sqbullet
- X es CH_{2}, S u O, y
- \sqbullet
- n es 1 ó 2,
y los isómeros ópticos, sales fisiológicamente
tolerables y ésteres fácilmente hidrolizables fisiológicamente de
los mismos.
2. Compuesto de Fórmula I, según la
reivindicación 1, en el cual el segundo de los radicales R^{1},
R^{2} y R^{3} es un grupo fenilo o tienilo sustituido con flúor
o cloro.
3. Compuesto de Fórmula I, según la
reivindicación 1, en el que el segundo de los radicales R^{1},
R^{2} y R^{3} es
4-fluorofenilo o 5-clorotien-2-ilo.
4-fluorofenilo o 5-clorotien-2-ilo.
4. Compuesto de Fórmula I, según una de las
reivindicaciones precedentes, en cual el tercero de los radicales
R^{1}, R^{2} y R^{3} es CO_{2}H.
5. Compuesto de Fórmula I, según la
reivindicación 1, en el cual las variables tienen los siguientes
significados:
(Tabla pasa a página
siguiente)
6. Una composición farmacéutica, que comprende
por lo menos un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, si es el caso junto con vehículos o
aditivos farmacéuticamente aceptables.
7. El uso de por lo menos un compuesto, según una
de las reivindicaciones 1 a 5, en la preparación de una composición
farmacéutica para tratar desórdenes relacionados con alteraciones
del sistema inmunitario.
8. El uso, según la reivindicación 7, para el
tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, cáncer, esclerosis
múltiple, artritis, enfermedad inflamatoria de intestino, shock
séptico, síndrome de distrés respiratorio adulto y en
trasplantes.
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|---|---|---|---|---|
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| US7087615B2 (en) | 2001-09-20 | 2006-08-08 | The Procter & Gamble Company | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which provide analgesia |
| PL376056A1 (en) * | 2002-09-27 | 2005-12-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3,4-disubstituted pyrroles and their for use in treating inflammatory diseases |
| WO2004112699A2 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-29 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
| GB0520958D0 (en) * | 2005-10-14 | 2005-11-23 | Cyclacel Ltd | Compound |
| EP1884239A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-02-06 | Merckle Gmbh | Annellated pyrrole compounds for cancer management |
| GB0816759D0 (en) * | 2008-09-12 | 2008-10-22 | Selcia Ltd | Compounds |
| US20190060286A1 (en) | 2016-02-29 | 2019-02-28 | University Of Florida Research Foundation, Incorpo | Chemotherapeutic Methods |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3920672A (en) | 1974-08-22 | 1975-11-18 | Syntex Inc | Thiacycl (2.2.2.)azine carboxylic acids |
| JPS56100784A (en) | 1980-01-16 | 1981-08-12 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Indolizine derivative |
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| AU562833B2 (en) * | 1983-01-13 | 1987-06-18 | Rhone-Poulenc Sante | Ortho-fused pyrrole derivatives |
| FR2539417A1 (fr) | 1983-01-13 | 1984-07-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
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| US4873340A (en) * | 1986-05-29 | 1989-10-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,1-dicarboxylates |
| FR2617484B1 (fr) | 1987-07-02 | 1989-10-20 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de l'acide (pyridyl-3)-3 1h-3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarboxylique-7 dextrogyre |
| DE3732135A1 (de) | 1987-09-24 | 1989-04-13 | Deutsche Forsch Luft Raumfahrt | Entladungskanal fuer hochleistungslaser |
| US5260451A (en) | 1989-05-11 | 1993-11-09 | Merckle Gmbh | Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions |
| DE3915450A1 (de) * | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Gerd Prof Dr Dannhardt | Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie |
| AU5938390A (en) | 1989-06-26 | 1991-01-17 | Research Foundation Of The State University Of New York, The | Bis-acyloxymethyl derivatives |
| IL102494A0 (en) * | 1991-07-17 | 1993-01-14 | Abbott Lab | Platelet activating factor antagonists |
| JPH05289267A (ja) | 1992-04-07 | 1993-11-05 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
| EP0608133B1 (en) | 1993-01-21 | 1999-07-07 | Konica Corporation | A silver halide color photographic material |
| DE4419315A1 (de) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4419246A1 (de) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie |
| DE4419247A1 (de) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Merckle Gmbh | Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie |
| US5552422A (en) | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
| DE19845446A1 (de) | 1998-10-02 | 2000-04-06 | Merckle Gmbh | Antiinflammatorische Oxo- und Hydroxyderivate von Pyrrolizinen und deren Verwendung in der Pharmazie |
| AU5091100A (en) | 1999-06-24 | 2001-01-31 | Varco I/P Inc. | A screen, a panel for a screen, a shale shaker and a method of screening |
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