ES2213102T3

ES2213102T3 - Compuestos de anillos pirrolicos fusionados, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de las mismas.

Info

Publication number: ES2213102T3
Application number: ES01902310T
Authority: ES
Inventors: Hans-Gunter Striegel; Stefan Laufer; Karola Tollmann; Susanne Tries
Original assignee: Merckle GmbH
Current assignee: Merckle GmbH
Priority date: 2000-01-13
Filing date: 2001-01-12
Publication date: 2004-08-16
Anticipated expiration: 2021-01-12
Also published as: US20040122002A1; NO323238B1; DE10001166A1; NO20023363L; CN1418217A; DK1246825T3; JP2003525875A; DE50101187D1; NO20023363D0; MXPA02006863A; ATE256685T1; CN1191254C; EP1246825B1; KR20020081254A; CA2396413A1; TR200400270T4; AU2001230180A1; EP1246825A1; WO2001051491A1; PT1246825E

Abstract

Compuestos de pirrol [a]-fusionados de Fórmula 1 en donde o X es C-R8R9, S, O, N-R12 o bien C(O); o A es C-R10R11 o un enlace entre X y el átomo que lleva los grupos R6 y R7; o R1, R2, R3: como primera posibilidad fenilo sustituido en la posición 4, donde el sustituyente se selecciona de entre alquiltio con el grupo alquilo de 1 a 4 C, alquil(C1-4)sulfinilo, alquil(C1- 4)sulfonilo, sulfamoílo, N-(C1- 4)alquilsulfamoílo, N, N-dialquil(C1- 4)sulfamoílo, alquil(C1-4)sulfonamido, o bien alquil(C1-4)sulfona-N-alquil(C1- 4)amido; o bien o R1, R2, R3: como segunda posibilidad alquilo de 1 a 6 C, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con un halógeno, o también polisustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 C, alcoxi de 1 a 4 C, trifluorometoxi, hidroxilo o trifluorometilo; cicloalquilo de 3 a 7 C, opcionalmente sustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 4 C, haloalquilo de 1 a 4 C, cicloalquilo de 3 a 7 C, alcoxi de 1 a 4 C, haloalcoxi de 1 a 4 C, o hidroxilo; fenilo, opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido con halógeno, o también polisustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 4 C, haloalquilo de 1 a 4 C, alcoxi de 1 a 4 C, haloalcoxi de 1 a 4 C, alquiltio de 1 a 4 C, hidroxilo, nitro, alquil(C1-4)sulfinilo, alquil(C1- 4)sulfonilo, sulfamoílo, N-alquil(C1- 4)sulfamoílo, N, N-dialquil(C1-4)sulfamoílo, alquil(C1-4)sulfonamido o bien alquil(C1- 4)sulfona-N-alquil(C1-4)amido; o bien un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que puede ser mono- ó bicíclico, aromático o no aromático y opcionalmente fusionado con un benceno, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre N, O y S y está opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido con halógeno, o también polisustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 4C, haloalquilo de 1 a 4 C, alcoxi de 1 a 4 C, haloalcoxi de 1 a 4 C, alquiltio de 1 a 4 C, hidroxilo, nitro, alquil(C1-4)sulfinilo, alquil(C1- 4)sulfonilo, sulfamoílo, N-alquil(C1- 4)sulfamoílo, N, N-dialquil(C1-4)sulfamoílo, alquil(C1-4)sulfonamido o bien alquil(C1- 4)sulfona-N-alquil(C1-4)amidoalquilo; o R1, R2, R3: como tercera posibilidad H, alquilo de 1 a 6 C, haloalquilo de 1 a 4 C, hidroxialquilo de 1 a 6 C, ¿CHO, ¿COOH, ¿COCOOH, ¿COO-alquilo(C1-4), ¿COO¿alk(C1- 4)fenilo, ¿COCOO¿alquilo(C1-4), halógeno, ciano, alquil(C1-4)sulfonilo, sulfamoílo o bien B-Y, donde B es un grupo alquileno de 1 a 8 C, o bien alquenileno de 2 a 8 C, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o con alcoxi de 1 a 4 C Y es ¿COOH, ¿COO-alquilo(C1-4), ¿SO3¿alquilo(C1-4), ¿CHO o hidroxilo; o bien el segundo y el tercero de los grupos R1, R2, R3, junto con los átomos de carbono a los que se unen forman un grupo cicloalquilo de 3 a 7 C saturado o insaturado; o R4-R11, idénticos o diferentes, pueden ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6 C, hidroxialquilo de 1 a 6 C, alcoxi(C1-4)- alquilo(C1-6), hidroxilo, COOH o aciloxi, donde los radicales vecinos pueden representar grupos de enlaces o bien ser terminales, o también junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden representar carbonilo o bien cicloalquilo de 3 a 7 C; o R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 C o fenilo, así como sus isómeros ópticos, sales fisiológicamente aceptables y ésteres fisiológicamente hidrolizables de los mismos, siendo, tales ésteres, ésteres de alquilo, pivaloiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo.

Description

Compuestos de anillos pirrólicos fusionados, composiciones farmacéuticas que los contienen y uso de las mismas.

La presente invención se refiere a compuestos derivados de anillos pirrólicos fusionados, en particular pirrolizinas, indolizinas y heteroanálogos, que tienen una acción inhibidora selectiva sobre la isoenzima-2 de la prostaglandina-H-sintasa (COX-2), así como también a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y al uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades reumáticas.

Es sabido que los metabolitos de ácido araquidónico prostaglandina E_{2} (PGE_{2}), prostaglandina I_{2} (PGI_{2}) y tromboxano B_{2} (TXB_{2}) intervienen en gran manera en el proceso inflamatorio. La enzima clave para la síntesis de la prostaglandina es la prostaglandina-H-sintasa. Como ciclooxigenasa, produce prostaglandina H_{2} (PGH_{2}) a partir de ácido arquidónico a través de la prostaglandina intermedia G_{2} (PGG_{2}). La enzima existe en dos isoformas, ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2. Puesto que las estructuras de ambas isoenzimas ya han sido determinadas, igualmente se han investigado las diferencias estructurales entre ellas.

La ciclooxigenasa-1 existe en casi todas las células y produce mediadores de prostaglandina tanto intracelulares como extracelulares que son necesarios para la regulación de diversos mecanismos fisiológicos así como para el funcionamiento de diferentes órganos, como por ejemplo el estómago y los riñones.

La inhibición de la enzima suprime la síntesis de PGE_{2}, vasodilatadora, así como la síntesis de PGI_{2}, citoprotectora. La disminución de riego sanguíneo y la falta de efecto protector pueden provocar daños en la mucosa gástrica y como resultado la aparición de úlceras. Debido a la isquemia, una disminución del flujo sanguíneo renal puede provocar daños en el parénquima renal y, finalmente, provocar insuficiencia renal.

Sin embargo, la ciclooxigenasa-2 se encuentra solamente en células especializadas, por ejemplo, en células sanguíneas tales como monocitos y granulocitos, en células sinoviales, células endoteliales vasculares (venosas) y aparece localmente en tejidos inflamados. Experimentalmente, la formación (expresión) de la isoenzima-2 es inducida por ésteres de forbol, lipopolisacáridos y otros factores de estrés que pueden provocar inflamación local.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs), tales como el ácido acetilsalicílico, ácido mefenámico, diclofenaco, indometacina, ibuprofeno y naproxeno, se emplean ampliamente en terapias clínicas. Farmacológicamente, actúan a través de la inhibición de la ciclooxigenasa.

En numerosas publicaciones se dan a conocer compuestos de pirrolizina que tienen una acción farmacológica similar. Por ejemplo, compuestos de pirrolizina que tienen actividad antiinflamatoria son descritos en Arch. Pharm. 319, 65-69 (1986); 319, 231-234 (1986); 318, 661-663 (1985); 318, 663-664 (1985); 318, 663-665 (1985); 319, 500-505 (1986); 319, 749-755 (1986); 327, 509-514 (1994); 328, 681-686 (1995); 330, 307-312 (1997) así como en J. Med. Chem. 1987, 30, 820-823 y 1994, 37, 1894-1897.

Otros compuestos de pirrolizina se describen en US 5.260.451 (correspondiente a EP 0397175) y en WO 95/32970, WO 95/32971 y WO 95/32972. Estos compuestos tienen la Fórmula estructural

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Comunes a todos estos compuestos son un elemento estructural diarilpirrol fusionado y un tercer radical ácido R^{3}. Estos compuestos se distinguen por ser altamente lipófilos, por tener buena biodisponibilidad y adecuadas vidas-medias promedio, véase Drugs of the Future, 1995, 20 (10): 1007-1009.

Otros compuestos de pirrolizina de constitución similar son descritos en DE 198 45 446.6 y PCT/EP 99/09057. De conformidad con la patente norteamericana US 4.232.038, las pirrolizinas sustituidas con alquilsulfinilbenzoilo y alquilsulfonilbenzoilo deben tener también propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. Según el documento DE 196 24 290.8 y DE 196 24 289.4, algunos compuestos de este tipo tienen una actividad liporeductora.

ML 3000 (1), por ejemplo, presenta un derivado de pirrol sustituido con diarilos vecinos que se describe como un inhibidor doble tanto de ciclooxigenasa (COX) como 5-lipoxigenasa (LOX).

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Sin embargo, la inhibición de ciclooxigenasa provoca también otros efectos colaterales tóxicos, especialmente asociados con la inhibición de la ciclooxigenasa-1 constitutiva fisiológica.

Investigaciones más recientes muestran que los NSAIDs clásicos no son adecuadamente selectivos y, frecuentemente, afectan también a la isoenzima-1 de ciclooxigenasa.

Una inhibición selectiva de la ciclooxigenasa-2, que es sobreexpresada específicamente en tejidos inflamados y que provoca daño tisular debido a la mayor síntesis de prostaglandinas a niveles tisulares no fisiológicos, debe resultar en un proceso antiinflamatorio superior, y con efectos colaterales menores.

También han sido descritas sustancias que inhiben de manera selectiva la ciclooxigenasa-2.

Estas sustancias incluyen todos los anillos heterocíclicos de cinco miembros que tienen una sustitución doble-arilo. Por ejemplo, el documento WO 94/15932 menciona 3,4-diariltiofenos, -furanos y -pirroles, y nombra ocasionalmente el 3-(4-metilsulfonilfenil)-4-(4-fluorofenil)tiofeno. El documento WO 94/27980 describe 4,5-diariloxazoles, por ejemplo 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol. En el documento EP 0087629 se mencionan 2,3-diaril-5-halotiofenos, por ejemplo 5-bromo-2,3-bis(4-fluorofenil)tiofeno y el documento WO 95/15315 alude a 1,5-difenilpirazoles, por ejemplo 5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol. En el documento WO 95/00501 se mencionan 2,3-diarilpirroles, así como las 3,4-diarilfuranonas ilustradas más abajo como ejemplo de lactonas 4 y 5.

Además, también se encuentran descritos anillos cicloalifáticos o aromáticos no heterocíclicos con sustitución doble-arilo. Por ejemplo, en el documento WO 96/10012 se describen también bisarilfenilos, por ejemplo 2-[4-metiltio)fenil)]-1-bifenilo. En el documento WO 95/11883 se presentan anillos de 5 miembros, tales como los 1,2-diarilciclopentenos, citados más abajo como ejemplo de ciclopenteno 6, (SC 57666, SC 57949), y a los cuales se puede unir una unidad espiro- en posición 4 de conformidad con el documento WO 95/21817, tal es el caso, por ejemplo, del 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno. Finalmente, también pueden mencionarse los 2,3-diarilciclopentadienos descritos en el documento WO 95/30656, por ejemplo 1-metilsulfonil-4-[1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il]benceno.

Otros pirroles aparecen descritos por Wilkerson y col. J. Med. Chem. 1994, 37, 988-998 y J. Med. Chem. 1995, 38, 3895-3901. El documento WO 99/61016 muestra también algunos pirroles como inhibidores de ciclooxigenasa-2.

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En el caso de las lactonas 4 y 5, solamente un compuesto 5 muestra una alta actividad sobre ciclooxigenasa-2 y una alta selectividad para esta isoforma.

El objeto de la presente invención era poner a disposición compuestos novedosos que inhibieran la ciclooxigenasa-2 más fuertemente que la ciclooxigenasa-1.

Este objetivo se ha logrado de manera sorprendente a través de compuestos [\alpha]-pirrol-fusionados que llevan un grupo fenilo sustituido, en posición para, por grupos que contienen azufre.

Por consiguiente, la presente invención se refiere por a compuestos [\alpha]-pirrol-fusionados de Fórmula I

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en donde

\bullet X es C-R8R9, S, O, N-R12 o bien C(O);

\bullet A es C-R10R11 o un enlace entre X y el átomo que lleva los grupos R6 y R7;

\bullet R1, R2, R3: como primera posibilidad

: fenilo sustituido en la posición 4, donde el sustituyente se selecciona de entre alquiltio con el grupo alquilo de 1 a 4 C, alquil(C_{1-4})sulfinilo, alquil(C_{1-4})sulfonilo, sulfamoílo, N-(C_{1-4})alquilsulfamoílo, N,N-dialquil(C_{1-4})sulfamoílo, alquil(C_{1-4})sulfonamido, o bien alquil(C_{1-4})sulfona-N-alquil(C_{1-4})amido;

o bien

\bullet R1, R2, R3: como segunda posibilidad

: alquilo de 1 a 6 C, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con un halógeno, o también polisustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 C, alcoxi de 1 a 4 C, trifluorometoxi, hidroxilo o trifluorometilo;

: cicloalquilo de 3 a 7 C, opcionalmente sustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 4 C, haloalquilo de 1 a 4 C, cicloalquilo de 3 a 7 C, alcoxi de 1 a 4 C, haloalcoxi de 1 a 4 C, o hidroxilo;

: fenilo, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, o también polisustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 4 C, haloalquilo de 1 a 4 C, alcoxi de 1 a 4 C, haloalcoxi de 1 a 4 C, alquiltio de 1 a 4 C, hidroxilo, nitro, alquil(C_{1-4})sulfinilo, alquil(C_{1-4})sulfonilo, sulfamoílo, N-alquil(C_{1-4})sulfamoílo, N,N-dialquil(C_{1-4})sulfamoílo, alquil(C_{1-4})sulfonamido o bien alquil(C_{1-4})sulfona-N-alquil (C_{1-4})amido;

: o bien

: un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que puede ser mono- ó bicíclico, aromático o no aromático y opcionalmente fusionado con un benceno, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre N, O y S y está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, o también polisustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 4 C, haloalquilo de 1 a 4 C, alcoxi de 1 a 4 C, haloalcoxi de 1 a 4 C, alquiltio de 1 a 4 C, hidroxilo, nitro, alquil(C_{1-4})sulfinilo, alquil(C_{1-4})sulfonilo, sulfamoílo, N-alquil(C_{1-4})sulfamoílo, N,N-dialquil(C_{1-4})sulfamoílo, alquil(C_{1-4})sulfonamido o bien alquil(C_{1-4})sulfona-N-alquil(C_{1-4})amidoalquilo;

\bullet R1, R2, R3: como tercera posibilidad

: H, alquilo de 1 a 6 C, haloalquilo de 1 a 4 C, hidroxialquilo de 1 a 6 C, -CHO, -COOH, -COCOOH, -COO-alquilo(C_{1-4}), -COO-alk(C_{1-4})fenilo, -COCOO-alquilo(C_{1-4}), halógeno, ciano, alquil(C_{1-4})sulfonilo, sulfamoílo o bien B-Y, donde

: B es un grupo alquileno de 1 a 8 C, o bien alquenileno de 2 a 8 C, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o con alcoxi de 1 a 4 C

: Y es -COOH, -COO-alquilo(C_{1-4}), -SO_{3}-alquilo(C_{1-4}), -CHO o hidroxilo;

: o bien

: el segundo y el tercero de los grupos R1, R2, R3, junto con los átomos de carbono a los que se unen forman un grupo cicloalquilo de 3 a 7 C saturado o insaturado;

\bullet: R4-R11, idénticos o diferentes, pueden ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6 C, hidroxialquilo de 1 a 6 C, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-6}), hidroxilo, COOH o aciloxi, donde los radicales vecinos pueden representar grupos de enlaces o bien ser terminales, o también junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden representar carbonilo o bien cicloalquilo de 3 a 7 C;

\bullet: R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 C o fenilo,

así como sus isómeros ópticos, sales fisiológicamente aceptables y ésteres fisiológicamente hidrolizables de los mismos, siendo, tales ésteres, ésteres de alquilo, pivaloiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo.

Las formas de realización preferentes referidas en la presente invención se describen en las reivindicaciones adjuntas.

Las sales fisiológicamente tolerables pueden ser bien sales de adición de ácido o bien sales de adición de base.

En el caso de las sales de adición de ácido, se utilizan ácidos inorgánicos como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o bien ácidos orgánicos, en particular ácidos carboxílicos, por ejemplo ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido málico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, o bien ácidos sulfónicos, como ácido metanosulfónico, ácido benzilsulfónico y ácido toluensulfónico, y similares.

Las sales de adición de bases son sales de los compuestos de Fórmula I con bases inorgánicas, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o con bases orgánicas, como por ejemplo monoetanolamina, dietanolamina o trietanolamina.

Si los compuestos según la presente invención tienen centros asimétricos, mezclas racémicas e isómeros ópticos están contemplados como mezclas o en su forma pura (enantiómeros, diastereómeros).

Los términos "alquilo", "alcoxi", etc. aluden a grupos alquilo de cadena lineal o ramificados, por ejemplo CH_{3},
C_{2}H_{5}, n-propilo, CH(CH_{3}CH)_{2}, n-butilo, CH(CH_{3})-C_{2}H_{5}, isobutilo, C(CH_{3})_{3}, n-pentilo o n-hexilo, en particular CH_{3}, C_{2}H_{5} o bien CH(CH_{3})_{2}, tienen preferencia -si no se indica lo contrario- los que poseen de 1 a 8 C, en particular de 1 a 6 C y especialmente de 1 a 4 átomos de carbono; como sustituyentes de uno de los radicales R1 a R12, "alquilo", "alcoxi", etc comprenden preferentemente grupos de 1 a 4 átomos de carbono.

Los términos "alquilo sustituido", "alcoxi sustituido", etc aluden, en particular:

-: Haloalquilo; es decir, grupo alquilo parcial o totalmente sustituido por flúor, cloro, bromo y/o yodo, por ejemplo CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}Cl, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo o bien 2,2,2-trifluoretilo; como sustituyente haloalquilo de uno de los grupos R1 a R12 es preferente CHF_{2} y especialmente preferente CF_{3};

-: Haloalcoxi; es decir, grupo alcoxi parcial o totalmente sustituido por flúor, cloro, bromo y/o yodo, por ejemplo los radicales haloalcoxi que corresponden a los radicales haloalquilo enumerados arriba; como sustituyente haloalcoxi de uno de los grupos R1 a R12 es preferente OCHF_{2} y especialmente preferente OCF_{3};

-: Alcoxialquilo; es decir, alquilo sustituido por alcoxi, por ejemplo -CH_{2}-OCH_{3} o 2-metoxietilo;

-: Hidroxialquilo; es decir, alquilo preferentemente monosustituido con un grupo hidroxilo, por ejemplo hidroximetilo o 2-hidroxietilo;

-: Trifluorometiloalquilo; es decir, alquilo preferentemente monosustituido con trifluorometilo, por ejemplo los grupos descritos bajo el epígrafe hidroxialquilo sustituidos con trifluorometilo en lugar de con hidroxilo;

-: Trifluorometoxialquilo; es decir, alquilo preferentemente monosustituido con trifluorometoxi, por ejemplo los grupos descritos bajo el epígrafe hidroxialquilo sustituidos con trifluorometoxi en lugar de con hidroxilo;

-: Cicloalquilalquilo; es decir, alquilo preferentemente monosustituido con cicloalquilo, por ejemplo los radicales descritos bajo el epígrafe hidroxialquilo sustituidos con ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo en lugar de con hidroxilo.

-: El término "cicloalquilo" incluye grupos alquilo monocíclicos o bicícliclos, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc., que tienen preferentremente - a menos que se indique lo contrario - de 3 a 9 C, en particular de 3 a 7 C y especialmente 5 ó 6 átomos de carbono.

-: El término "alquileno" incluye grupos alquilenos de cadena lineal o ramificados, por ejemplo metileno y etileno, que tienen preferentemente -a menos que se indique lo contrario- de 1 a 8 C, en particular de 1 a 6 C y especialmente de 1 a 4 átomos de carbono. Si el alquileno está sustituido por hidroxi o alcoxi se prefiere una monosustitución.

-: El término "alquenileno" incluye grupos alquilenos mono- o poliinsaturados, ramificados o lienales, tales como etinileno, que tienen preferentemente -a menos que se indique lo contrario- de 2 a 8 C, en particular de 2 a 6 C y especialmente de 2 a 4 átomos de carbono. Si el alquenileno está sustituido por hidroxil o alcoxi se prefiere una monosustitución.

-: El término "aciloxi" se refiere a -OCOR, en donde R puede ser un grupo alquilo o arilo. Particularmente se mencionan acetiloxi y benzoiloxi.

-

COOalquilo se refiere a alcoxicarbonilo, por ejemplo CO-OCH_{3}, CO-OC_{2}H_{5}, CO-OCH_{2}-C_{2}H_{5},

\hbox{CO-OCH(CH _{3} ) _{2} ,}

n-butoxicarbonilo, CO-OCH(CH_{3})-C_{2}H_{5}, CO-OCH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, CO-OC(CH_{3})_{3}, en particular CO-OCH_{3}, CO-OC_{2}H_{5}, CO-OCH(CH_{3})_{2} o bien CO-OCH_{2}-CH(CH_{3})_{2}.

-: COOAlkfenilo se refiere a un grupo alcoxicarbonilo sustituido en el radical alquilo con un fenilo, como por ejemplo benziloxicarbonilo.

-: COCOOAlquilo se refiere a un éster alquilo de un grupo carboxicarbonilo.

-: "Alquiltio" significa -S-alquilo y es también designado como alquilsulfanilo o alquilmercapto, como por ejemplo SCH_{3}, SC_{2}H_{5}, SCH_{2}-C_{2}H_{5}, SCH(CH_{3})_{2}, n-butiltio, 1-metilpropiltio, 2-metilpropiltio, SC(CH_{3})_{3}, preferentemente metiltio.

-: "Alquilsulfinilo" significa -S(O)-alquilo y es también designado como alquilsulfoxo, como por ejemplo SO-CH_{3}, SO-C_{2}H_{5}, n-propilsulfinilo, 1-metiletilsulfinilo, n-butilsulfinilo, 1- etilpropilsulfinilo, 2-metilpropilsulfinilo, 1,1-dimetiletilsulfinilo, preferentemente metilsulfinilo.

-: "Alquilsulfonilo" significa -S(O)_{2}-alquilo y es también designado como alquilsulfona, como por ejemplo SO_{2}-CH_{3}, SO_{2}-C_{2}H_{5}, n-propilsulfonilo, SO_{2}-CH(CH_{3})_{2}, n-butilsulfonilo, 1-metilpropilsulfonilo, 2-metilpropilsulfonilo, SO_{2}-C(CH_{3})_{3}, preferentemente metilsulfonilo.

-: "Sulfamoílo" significa -S(O)_{2}NH_{2} y también es designado como amidosulfonilo o sulfonamida.

-: "N-Alquilsulfamoílo" significa sulfamoílo monosustituido -S(O)_{2}NH-alquilo, por ejemplo -S(O)_{2}NH-CH_{3}.

-: "N,N-Dialquilsulfamoílo" significa sulfamoílo disustituido -S(O)_{2}N-(alquilo)_{2}, en donde los dos grupos alquilo unidos por nitrógeno pueden ser idénticos o diferentes, por ejemplo -S(O)_{2}N(CH_{3})_{2}.

-: "Alquilsulfonamido" significa -NHS(O)_{2}-alquilo, como por ejemplo NHSO_{2}-CH_{3}, NHSO_{2}-C_{2}H_{5}, n-propilsulfonamido, NHSO_{2}-CH(CH_{3})_{2}, n-butilsulfonamido, 1-metilpropilsulfonamido, 2-metilpropilsulfonamido, NHSO_{2}-C(CH_{3})_{3}, preferentemente metilsulfonamido.

-: "Alquilsulfono-N-alquilamido" significa -N(alquilo)S(O)_{2}-alquilo, en donde los grupos alquilo unidos al nitrógeno y los unidos al azufre pueden ser idénticos o diferentes, por ejemplo N(CH_{3})SO_{2}-CH_{3}.

-: Los grupos carbonilo, CHO, -COOH, -COCOOH, -SO_{3}H implican >C=O, formilo, carboxi, caraboxicarbonilo o bien sulfo.

-: "Arilo" es preferentemente naftilo y en particular fenilo.

-: El término "halógeno" incluye un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, y en particular un átomo de flúor, cloro o bromo. En términos generales, se prefieren átomos de flúor y cloro, si es lo más apropiado también átomos de bromo.

-: El "grupo heterocíclico" es, en particular, un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede ser aromático o no aromático, monocíclico o bicíclico y/o benzofusionado. Entre los grupos aromáticos se incluyen heterociclos con nitrógeno, tales como pirrolil, imidazolil, pirazolil, piridazinil, pirazinil, indolil, quinolinil, especialmente piridil, pirimidil e isoquinolinil. Entre los aromáticos se incluyen también los heterociclos que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, tales como tienilo, benzotienilo, furanilo y especialmente benzofuranilo. Están también incluidos radicales heterocíclicos que contienen dos o más heteroátomos diferentes, como por ejemplo tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo y oxazolilo. Los radicales heterocíclicos aromáticos preferidos son tienilo, piridilo y tiazolilo. Entre los radicales no aromáticos se incluyen heterociclos que contienen nitrógeno, tales como piperidinilo y piperanzinilo. Se incluyen también radicales heterocícliclos que contienen dos o más heteroátomos diferentes tales como morfolinilo.

Cuando aparecen radicales sustituidos, en particular alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, éstos son monosustituidos, disustituidos o trisustituidos preferentemente.

Para la sustitución con halógeno, debe entenderse que también puede abarcar radicales pohihalogenados y, en particular, perhalogenados, especialmente polifluorados, y en particular perfluorados. Como radicales de este tipo son preferentes los radicales alifáticos, polihalogenados y en particular perhalogenados, en los que dos o más, en particular todos, los átomos de hidrógeno unidos a C son reemplazados por un átomo de halógeno y en particular por un átomo de flúor. Especialmente, se pueden mencionar haloalquilos, polihaloalquilos, en particular perhaloalquilos, como por ejemplo trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, perfluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, perfluoropropilo, 1,1,1-trifluoroisopropilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropilo, perfluoroisopropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 3,3,4,4,4-pentafluorobutilo, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutilo, perfluorobutilo, perfluoroisobutilo, perfluoro-sec-butilo y perfluoro-t-butilo y los radicales policlorados, en particular perclorados, correspondientes.

El anillo [\alpha]-fusionado puede ser heterocícliclo o especialmente alicícliclo, de 6 miembros o especialmente de 5 miembros, y, si es alicíclico, entonces insaturado o preferentemente saturado y/o, por consiguiente, sustituido o no sustituido.

Los compuestos de pirrol [\alpha]-fusionados de Fórmula I según la presente invención incluyen, en particular, aquellos compuestos en los cuales X es CR8R9 y A es un enlace entre X y el átomo que lleva los grupos R6 y R7 (pirrolizinas); X es CR8R9 y A es CR10R11 (indolizinas); X es NR12 y A es un enlace entre X y el átomo que lleva los grupos R6 y R7 (pirrolo[2,1-b]tiazoles); X es S y A es CR10R11 (pirrolo[2,1-b]1,3-tiazinas); X es O y A es CR10R11 (pirrolo[2,1-b]1,3-oxazinas); X es O y A es un enlace entre X y el átomo que lleva los grupos R6 y R7 (pirrolo[2,1-b]oxazoles), donde los radicales no mencionados tienen los significados indicados anteriormente.

Si el anillo [\alpha]-fusionado es un radical insaturado de 5 miembros, R4 y R6 son preferentemente un enlace, como por ejemplo es el caso en pirrolizina, pirrolo[2,1-b]imidazol y pirrolo[2,1-b]tiazol. Si el anillo [\alpha]-fusionado es un radical insaturado de 6 miembros, R4 y R6, y opcionalmente también R8 y R10, son un enlace, como ocurre en el primer caso para pirrolo[2,1-b]1,3-tiazina, pirrolo[2,1-b]1,3-oxazina o bien 5, 6-dihidroindolizina, o como ocurre en el segundo caso para indolizina.

Sin limitarnos a un anillo [\alpha]-fusionado específico, de conformidad con una modalidad particular de la presente invención, R4-R11, que pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo. De conformidad con otra modalidad particular, al menos uno de los radicales R4, R5, R6 y R7 es un grupo hidroxialquilo, en particular hidroximetilo, y los demás radicales R4, R5, R6 y R7, independientemente entre ellos, son H o alquilo, R4 es preferentemente hidroxialquilo, en particular hidroximetilo, R5 es H o bien un grupo alquilo y R6 y R7, independientemente entre si, son H o un grupo alquilo. De conformidad con una modalidad particular adicional, uno de los radicales R8 y R9 es H, un grupo alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo y el otro es hidroxilo, alcoxi, carboxi o aciloxi, o bien R8 y R9, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, son un grupo carbonilo.

Son preferentes los compuestos 6,7-dihidro-5H-pirrolizinas, es decir, compuestos de Fórmula I donde X es CR8R9, A es un enlace entre X y el átomo que lleva los radicales R6 y R7 y R4, R5, R6, R7, R8, R9, que pueden ser idénticos o diferentes, tienen los significados mencionados arriba y son, preferentemente, hidrógeno o un grupo alquilo. En particular se pueden mencionar las 6, 7-dihidro-5H-pirrolizinas en las que R4 a R9 son todos hidrógeno o por lo menos uno de ellos, por ejemplo donde R6 y/o R8 es alquilo, en particular metilo.

De conformidad con la presente invención, uno de los radicales R1, R2, R3 es un fenilo sustituido en posición 4 (fenilo para-sustituido), el sustituyente se selecciona entre ciertos grupos que contienen azufre, específicamente entre alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoílo, N-alquilsulfamoílo, N,N-dialquilsulfamoílo, alquilsulfonamido y alquilsulfon-N-alquilamido. Los sustituyentes preferidos son alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoílo y alquilsulfonamido, en particular metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, sulfamoílo y metilsulfonamido, muy particularmente metilsulfonilo y sulfamoílo.

El segundo de los radicales R1, R2, R3, preferentemente lipófilo, puede ser lineal o ramificado, alicíclico o heterocíclico, no aromático o aromático. Por una parte se prefieren radicales arilo, en particular fenilo, por otra parte se prefieren radicales alifáticos y cicloalifáticos, en particular alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo. Estos grupos pueden estar sustituidos de conformidad con los detalles antes mencionados. La sustitución es provechosa particularmente en el primer caso, es decir, en el caso de sustitución con arilo. Por consiguiente, el segundo de los radicales R1, R2, R3 es particularmente un fenilo monosustituido en posición para o meta, especialmente se trara de un fenilo sustituido en la posición 4. Si es el caso, pueden aparecer otros sustituyentes seleccionados preferentemente de entre grupos alquilo, en particular metilo, y grupos especialmente de entre grupos electronegativos tales como átomos de halógeno, en particular flúor, y grupos haloalquilo, en particular trifluorometilo.

Si el segundo de los radicales R1, R2, R3 es un grupo alquilo, se prefieren tanto aquellos que tienen un número relativamente grande de átomos de carbono, en particular los grupos alquilo de 4 a 6 C mencionados arriba, y entre éstos especialmente los ramificados y en particular los monorramificados, como, por otra parte, aquellos que tienen un número relativamente bajo de átomos de carbono, especialmente el grupo metilo.

Si el segundo de los radicales R1, R2, R3 es un grupo cicloalquilo se prefiere el grupo ciclohexilo en particular.

Si el segundo de los radicales R1, R2, R3 es un grupo cicloalquilalquilo, se prefiere los cicloalquilmetilo, especialmente ciclopropilmetilo.

De conformidad con una modalidad preferida, el segundo de los radicales R1, R2, R3 es un radical fluoroalifático, en particular un grupo alifático polifluorado o especialmente perfluorado. En particular, se pueden mencionar los grupos alquilo polifluorados y perfluorados; es decir, los grupos alquilo descritos previamente, en los que dos o más átomos de hidrógeno, y en particular todos los átomos de hidrógeno, están reemplazados por átomos de flúor. Esto es aplicable de manera análoga a los radicales cicloalquilo y cicloalquilalquilo.

De conformidad con una modalidad particular de la presente invención, un tercer radical R1, R2, R3 es hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halógeno, ciano, alquilsulfonilo, sulfamoílo o B-Y, en donde B es alquileno o alquenileno, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos hidroxilo o alcoxi, e Y es hidroxilo; en el contexto de esta modalidad, son preferentes hidrógeno, alquilo, haloalquilo, en particular CF_{3}, o halógeno. Si el tercer radical es B-Y, B es, preferentemente un grupo alquileno opcionalmente sustituido con hidroxilo.

Si el tercer radical es un grupo alquilo, son preferentes los grupos alquilo de cadena corta, particularmente el grupo metilo. Radicales alcoxicarbonilo preferidos son: metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. Entre los átomos de halógeno, se prefieren, en este caso, el cloro y opcionalmente el bromo.

Un segundo y un tercero de los radicales R1, R2, R3, si son vecinos entre ellos, y junto con los átomos de carbono sobre los cuales están unidos, pueden formar también un grupo cicloalifático. Si R2 y R3 están involucrados, este anillo per se es un anillo insaturado, por ejemplo un anillo de ciclopentenilo o ciclohexenilo, como se ilustra en el Ejemplo 32. Si R1 y R2 están involucrados, el anillo tiene dos enlaces dobles exocíclicos.

De preferencia, el primero y el segundo de los radicales R1, R2, R3 son vecinos entre si; es decir, R1 y R2 o R2 y R3 están involucrados. Esto conlleva ciertas ventajas, en particular en el caso de los compuestos de pirrol [\alpha]-fusionados según la presente invención que tienen una sustitución bis-arilo.

En principio, las posiciones de los grupos designados como primer, segundo y tercer radicales son variables. Se ha comprobado que presenta más ventajas si el primero de los radicales R1, R2, R3 se encuentra en la posición de R1 o R3. Se ha comprobado también que es más ventajoso que el segundo de los radicales R1, R2, R3 se encuentre en la posición de R2.

Pueden encontrarse, como productos intermedios de síntesis, compuestos en los cuales R3 es CHO, -COOH,
-COCOOH, -COOalquilo, -COOalKfenilo, -COCOOalquilo o B-Y, donde B es alquileno o alquenileno, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos hidroxil o alcoxi e Y es -COOH, -COO-alquilo o bien -CHO. En el contexto de esta modalidad particular, los grupos B-Y preferentes son ésteres de ácido acético sustituidos en 2 y de ácido propiónico sustituidos en 3.

Los compuestos según la presente invención pueden prepararse de la siguiente manera (en los esquemas, los radicales indicados tienen los significados previamente mencionados, si no se establece lo contrario; detalles entre paréntesis sirven como ejemplos ilustrativos). En los esquemas de reacción, "acilo" tiene los significados indicados arriba. R es un grupo alquilo si no se establece lo contrario.

La síntesis de sulfóxidos y sulfonas puede efectuarse a través de la reducción de cloruro de sulfonilo utilizando diversos metales como, por ejemplo, hierro y zinc, en medios acuosos ácidos para generar los tioles correspondientes, que son primero alquilados para obtener tioéteres y después oxidados gradualmente con peróxidos.

Otra posibilidad de síntesis de sulfonas es mediante la reducción de cloruro de sulfonilo con diversos metales, por ejemplo hierro y zinc, en medios acuosos neutros o en disoluciones tampón, o bien utilizando sulfitos para dar sulfinatos, que son después alquilados para obtener alquilsulfinatos y finalmente reordenados térmicamente dando las sulfonas.

Por ejemplo, 6-(4-fluorofenil)-5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina, que puede prepararse a partir de 2-benzilpirrolina y 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona según el proceso descrito por Laufer y colaboradores (J. Med. Chem 1994, 37, 1894-1897), puede ser sulfonada en ácido clorosulfónico y convertida en cloruro de sulfonilo mediante un agente de cloración adecuado tal como, por ejemplo, pentacloruro de fósforo, pero también a través de ácido clorosulfónico en exceso, de preferencia en presencia de calor. El cloruro de sulfonilo es después reducido en la solución acuosa de sulfito de sodio y una base adecuada, por ejemplo hidrogenocarbonato de sodio, a temperatura elevada, por ejemplo 70ºC. El anión del ácido formado, que se encuentra en disolución, es alquilado por ejemplo en medio etanol/agua mediante un yoduro de alquilo y el sulfinito de alquilo formado inicialmente es convertido en la alquilsulfona deseada mediante calentamiento (100ºC) durante varias horas (Reacción 1).

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Reacción 1

5

En caso necesario, primero se introduce un grupo protector en la posición 5 del compuesto inicial, que es extremadamente reactiva, por ejemplo 6-(4-fluorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina. Como grupos protectores para proteger las posiciones reactivas en pirroles son adecuados grupos ésteres de ácido carboxílico, que pueden prepararse casi cuantitativamente a través de la reacción de estos pirroles con fosgeno, difosgeno o bien trifosgeno por ejemplo, y alcoholisis subsecuente de los cloruros de carbonilo formados como productos intermedios. Después de la introducción del grupo deseado, los ésteres son hidrolizados y los ácidos pirrolcarboxílicos aislados son térmicamente descarboxilados en los pirroles.

De manera provechosa, la funcionalidad azufre necesaria que portan los anillos aromáticos puede ser introducida mediante precursores adecuados aún durante la síntesis de la estructura de pirrolizina, como resultado de lo cual se produce un acortamiento de la secuencia de síntesis. Por ejemplo, la 4-metilsulfanilbenzil-2-pirrolina (7) necesaria para la síntesis del compuesto del Ejemplo 6, y según la técnica presentada, se puede llevar a cabo a través de la reacción de Grignard del bromuro de 4-metilsulfanilbenzilo con magnesio y adición subsecuente a 4-clorobutironitrilo (Reacción 2).

Reacción 2

6

Preferentemente, la preparación del producto intermedio 7 se efectúa a través de la condensación de un éster del ácido de 4-alquil-sulfonilfenilacético con N-vinil-2-pirrolidona en presencia de bases fuertes, por ejemplo NaH, terc-butilato potásico, etcétera, y posterior disociación hidrolítica y descarboxilación de la 1-vinil-3-acil-2-pirrolidona que aparece como producto intermedio con un rendimiento elevado (Reacción 3). Por ejemplo la reacción del producto intermedio 7 con 2-bromo-1-4-(fluorofenil)etanona proporciona la pirrolizina mostrada abajo (Ejemplo 6).

Reacción 3

7

Los compuestos iniciales necesarios, ésteres de ácido 4-alquilmercaptofenilacético, aquí 4-metilmercaptofenilacetato de metilo, pueden ser preparados de manera conveniente a partir de tioanisol mediante acilación de Friedel-Crafts con cloruro de acetilo y reacción Willgerodt-Kindler con hidrólisis subsecuente para la formación de éster. Los ésteres de ácido 4-alquilsulfonilfenilacético pueden ser obtenidos, con buenos rendimientos, a partir de los ésteres de ácido 4-alquilmercaptofenilacético mediante oxidación con perácido, por ejemplo utilizando ácido m-cloroperbenzoico o bien H_{2}O_{2} en ácido acético glacial, y pueden ser condensados de manera análoga al compuesto sulfonilo para proporcionar una pirrolina 9 y ciclados para dar la pirrolizina del Ejemplo 7 (Reacción 4).

Reacción 4

8

Según la presente invención, también pueden prepararse compuestos de diarilpirrolizina del tipo 6,7-diaril (o bien 1,2-diaril), donde la función azufre se coloca en la posición para del anillo aromático en posición 6 (o bien posición 2) de la pirrolizina a partir de los bromuros de fenacilo correspondientes, que llevan estas funciones azufre de los compuestos de sulfanilo, sulfóxido y sulfonilo así como también sulfamoílo (Reacción 4b).

Así, por ejemplo la reacción de 2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)-1-etanona con 2-benzil-1-pirrolina proporciona el compuesto del Ejemplo 1, con 2-(4-fluorobenzil)-1-pirrolina proporciona el compuesto del Ejemplo 4; la reacción de 2-bromo-1-(4-metilsulfinilfenil)-1-etanona con 2-benzil-1-pirrolina proporciona el compuesto del Ejemplo 2, la reacción de 2-bromo-1-(4-metilsufonilfenil)-1-etanona con 2-benzil-1-pirrolina proporciona el compuesto del Ejemplo 3, y con 2-(4-fluorobenzil)-1-pirrolina se obtiene el compuesto del Ejemplo 5.

También pueden ser introducidas cadenas laterales de acilo en la posición 5 de la pirrolizina de dichos compuestos 6,7-diarilpirrolizina (o bien 1,2-diarilpirrolizina) por acilación en la posición 5 (o bien en 3) y posteriormente pueden ser convertidas, mediante reducción adecuada (reducción con HI, reducción con NaCNBH_{3}, reducción con Vitride, etc.) en cadenas alquilo laterales.

Reacción 4b

9

Los compuestos según la presente invención 5,6-diarilpirrolizina (o bien 2,3-diarilpirrolizina) y compuestos 6,7-diarilindolizina (o bien 2,3-diarilindolizina) pueden ser preparados a la manera de una cicloadición 1,3-dipolar a partir de precursores de Münchnona o sidnona correspondientes y dienófilos o dipolarófilos adecuados. En este caso, una función azufre puede ser introducida, por una parte, a través del componente münchnona/sidnona y, por otra parte, a través del componente dipolarófilo. Los dipolarófilos utilizados son ácidos dehidrocinámicos u otros ácidos acetilencarboxílicos, ácidos cinámicos sustituidos por halógenos en posición 2, o bien 2-haloacrilatos o nitroestirenos. En la serie pirrolizina, los N-acil-derivados de prolina (ácido pirrolidin-2-carboxílico) y en la serie indolicina los N-acil-derivados del ácido piperidin-2-carboxílico homólogo se emplean para la formación de sidnona.

Por ejemplo, la cicloadición de 2-bromo-3-(4-metilsulfanilfenil)propenoato de etilo (10) a la münchnona de N-(4-fluorobenzoil)prolina (11, Reacción 5) producida in situ lleva al etil éster del ácido pirrolizincarboxílico del Ejemplo 11, la cicloadición de 2-bromo-3-(4-metilsulfonilfenil)propenoato de etilo (12) lleva al éster del Ejemplo 12 y la cicloadición de un 2-(4-metilsulfonilfenil)-1-nitroeteno (13) a la misma münchnona lleva al compuesto de pirrolizina del Ejemplo 13A.

Mediante el uso, por ejemplo, de dehidrocinamato de metilo (14), 1-nitroestireno o N-benzoilprolina (15), se obtienen primero compuestos 5, 6-diarilpirrolizina (o bien 2,3-diarilpirrolizina) no sustituidos (Reacción 6), en los cuales una función azufre puede ser introducida en la posición para del anillo mediante clorosulfonación posterior, por ejemplo.

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Reacción 5

10

11

Reacción 6

12

13

Esto se lleva a cabo de manera análoga con los compuestos 6-arilo y 6,7-diarilo aplicando las técnicas mencionadas arriba (véase Reacción 1 arriba, Ejemplo 7): la reacción con ácido clorosulfónico en exceso lleva a los cloruros de sulfonilo que, por una parte pueden ser convertidos en las sulfonas mediante reducción con Na_{2}SO_{3} y alquilación con subsecuente reacomodo (Reacción 7) y, por otra parte, pueden ser convertidos en las sulfonamidas de conformidad con la presente invención en soluciones acuosas y no acuosas de amoniaco. Por ejemplo, la reacción de 3-(4-fluorofenil)-2-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-ilcarboxilato de metilo con ácido clorosulfónico en exceso, tanto en frío como en presencia de calor, lleva, mediante pérdida simultánea de la función éster de ácido carboxílico, a cloruro de 4-[3-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2il]bencenosulfonilo, que puede ser convertido en la sulfonamida del Ejemplo 10 empleando amoniaco.

Reacción 7

14

Una alternativa especialmente adecuada para obtener las pirrolizinas sustituidas por diarilo en posición 5,6 es la ofrecida por arilación de Suzuki si elanillo aromático que contiene azufre es introducido en la posición 5.

Por ejemplo, la reacción de una 6-(4-fluorofenil)-7-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina, que fue obtenida a partir de 2-etil-1-pirrolina y 2-bromo-1-(4-fluorofenil)-1-etanona, con N-bromosuccinimida en THF y a bajas temperaturas (de -70ºC a 25ºC), produce una 5-bromo-6-(4-fluorofenil)-7-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina, que en presencia de tetraquis-trifenilfosfin-paladio-(0) puede ser condensada en medio acuoso-alcalino (por ejemplo, en Na_{2}CO_{3}/CH_{2}Cl_{2}) con ácido 4-metilsulfanilfenilbórico según reacción de Suzuki para proporcionar el compuesto de metilsulfanilo del Ejemplo 9 (Reacción 8).

Un reactivo inicial adecuado para obtener las pirrolizinas 6-alquil-7-(4-sulfamoilfenil)-sustituidas es también 7-fenil-2-,3-dihidropirrolizina, que puede llevar un halógeno en posición 5 mediante NBS en THF o bien puede estar acilada en posición 5 mediante reacción con compuestos acilantes tales como cloruros de ácido y anhídridos de ácido (Reacción 9).

Reacción 8

15

Reacción 9

16

A continuación, después de modificación previa de esta función introducida (véase Reacción 9, 20, 21, reducción, condensación, etc.) la posición restante de pirrol libre (posición 6) de la estructura de pirrolizina puede ser acilada otra vez (Reacción 10). En términos generales, antes de la introducción de la función sulfocloruro, el grupo acilo es convertido en un grupo alquilo. La reacción de Wolff-Kishner o de Huang-Minion es adecuada para esta conversión o bien la reacción con cianoborohidruro de sodio en presencia de yoduro de zinc. Por un lado, los sulfocloruros obtenidos son transformados mediante amoniaco en las sulfonamidas o bien, por reacción con sulfito de sodio y yoduro de metilo, en las sulfonas (véase arriba Reacción 1).

Reacción 10

17

Como reactivo inicial para la síntesis de pirrolizinas cicloalifáticamente sustituidas, por ejemplo, por derivados 6-ciclohexilo, pueden utilizarse los compuestos cicloalifáticos acilados (por ejemplo, cicloexilmetilcetona). Su bromanación lleva también a los compuestos de bromoacetilo deseados. La reacción del 1-acetil-1-etoxicarbonilcicloalquilo, por ejemplo de 1-acetil-1-etoxicarbonilciclohexano con bromo para dar 1-bromoacetil-1-etoxicarbonilciclohexano que cicla también con pirrolinas dando pirrolizinas, es de gran interés. De manera comparable al ácido 1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-ilacético en la Reacción 9 (preparación del compuesto 20), el ácido -6-ilacético es también inestable y se descarboxila a temperaturas elevadas (Reacción 11, 24-COOH).

Reacción 11

18

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En este caso, el grupo etoxicarbonilo funciona como un grupo protector para la posición ramificada en el cicloalifático. Finalmente, los sulfocloruros se obtienen también aquí utilizando ácido clorosulfónico y, por un lado son transformados con amoniaco en las sulfonamidas (véase Ejemplo 14) y, por otro lado en las sulfonas mediante reacción con sulfito de sodio y yoduro de metilo (Reacción 12).

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Reacción 12

19

Las pirrolizinas obtenidas como productos intermedios, así como las pirrolizinas que llevan funcionalidad azufre, pueden ser a su vez transformadas de varias maneras, por ejemplo pueden introducirse grupos funcionales adicionales en las posiciones activadas del núcleo de pirrolizina, de conformidad con lo efectuado en los documentos W95/23970 y W95/23971. Las posiciones \alpha del anillo alifático fusionado adyacente al núcleo de pirrol (posición 1 o posición 7) pueden ser funcionalizadas por métodos adecuados: bromación de radicales libres con N-bromosuccinimida en disolventes apróticos proporcionan derivados 1-bromo (o 7-bromo) y en sistemas acuosos y con un exceso de reactivo, los derivados 1-oxo de las pirrolizinas.

Cuando se utiliza un equivalente molar de N-bromosuccinimida, se obtiene el compuesto de Fórmula 25 bromado en la posición 1 (Reacción 13). Este, a su vez, puede reaccionar con acilatos, por ejemplo, acetato de sodio o alcóxidos, por ejemplo metóxido de sodio o bien etóxido de sodio, para proporcionar los compuestos correspondientes de Fórmulas 26 y 27 (Reacción 13). Las reacciones se llevan a cabo de manera conocida, la reacción con los acilatos se realiza en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida (DMF), a temperatura elevada, por ejemplo de 70ºC a 90ºC. La reacción de los compuestos de Fórmula 25 con alcóxidos se realiza rápidamente en el alcohol correspondiente. Alternativamente, los compuestos de Fórmula 25 (Reacción 13), si se desea sin necesidad de aislar la mezcla de reacción, pueden reaccionar directamente con un alcohol para proporcionar los compuestos de Fórmula 27.

Igualmente, un compuesto de Fórmula II puede reaccionar con un equivalente molar de NBS en un disolvente clorado y en presencia de agua para dar un compuesto de Fórmula 28. Empleando un equivalente molar adicional de NBS se obtiene un compuesto de Fórmula 29.

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(Reacción pasa a página siguiente)

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Reacción 13

20

La introducción de grupos polares en el esqueleto hidrocarburo del anillo fusionado, es decir en la posición de los sustituyentes R4-R11, tales como grupos hidroxilo (Reacción 14, 30), grupos amino (Reacción 14, 31, Z = NR_{2}), carbonilo (Reacción 14, 32) y grupos carboxilo (Reacción 14, 33) presupone una estrategia de síntesis modificada. Tales grupos funcionales pueden ser introducidos sólo indirectamente y a posteriori en el esqueleto hidrocarburo del anillo fusionado. La preparación se efectúa a través de precursores adecuados que contienen ya estos grupos funcionales, protegidos por lo que se conoce como grupos protectores (=Pg) o bien pueden ser convertidos en el grupo deseado a partir de un grupo precursor adecuado (por ejemplo, 30).

La Reacción 14 muestra un ejemplo de cómo utilizando la metodología descrita en el documento EP 0397175, en ese caso empezando a partir de derivados de tris(hidroximetileno) (R4-R6 = H, R8 = R9 = H, R7 = CH_{2}OH) y por introducción selectiva de un grupo protector para uno de los tres grupos hidroximetileno, pueden ser obtenidos compuestos de las estructuras 30, 31, 32 y 33, los cuales contienen el patrón de sustitución que corresponde a los grupos funcionales. Estos compuestos (30, 31, 32 y 33) se obtienen en forma de sus dos isómeros ópticos que, si se requiere son separados mediante el uso de técnicas cromatográficas o bien empleando métodos habituales de purificación en la etapa de síntesis diastereomérica de productos intermedios (acetatos o cetales en donde R = H, R' = alquilo, arilo, etc., o bien R = R' = alquilo, arilo, etc.) después de su separación y que proporcionan los enantiómeros puros de los precursores después de la disociación.

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Reacción 14

21

Los compuestos según la presente invención muestran, in vitro, una inhibición notable de la liberación de mediadores pro-inflamatorios de la cascada de ácido araquidónico y, por consiguiente, actividad antipirética, analgésica y antiinflamatoria en modelos de inflamación in vivo. Los compuestos según la presente invención inhiben la prostaglandina-H-sintasa, la enzima clave en la síntesis de prostaglandina. En este caso, su isoforma 2 muestra una sensibilidad incrementada ante los compuestos según la invención, de tal manera que actúan como inhibidores selectivos de la isoenzima-2. Por consiguiente, estos compuestos facilitan un conjunto de efectos colaterales significativamente menores, en particular en lo que se refiere a los riñones y al tracto gastrointestinal.

Los compuestos ejercen también una acción inhibidora de débil a media sobre 5-lipooxigenasa, otra enzima del metabolismo del ácido araquidónico. Empleando la acción inhibidora sobre 5-LOX, de manera similar a inhibidores dobles de la ciclooxigenasa-1/-2 (COX-1/COX-2) y de 5-lipooxigenasa (5-LOX), los efectos perjudiciales de la inhibición de COX-1 pura en los bronquios (asma) y en el tracto gastrointestinal (lesiones) pueden ser compensados.

Los compuestos según la presente invención son, por consiguiente, adecuados para el tratamiento de trastornos en los que el aumento del régimen de liberación de los mediadores de eiconsanoides es el responsable de la formación o del avance progresivo de estos trastornos. En particular, los compuestos según la presente invención pueden ser utilizados para el tratamiento de problemas de tipo reumático y para la prevención de problemas de alergias inducidas. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son antiinflamatorios, analgésicos, antipiréticos, antialérgicos o broncolíticos eficaces o bien tienen una actividad antibroncoconstrictora y pueden por ello utilizarse para la profilaxis de trombosis y de shocks anafilácticos y sépticos, así como para el tratamiento de trastornos dermatológicos, por ejemplo psoriasis, urticaria, exantema agudo o crónico de origen alérgico y no alérgico.

Los compuestos descritos en la presente invención tienen una gran estabilidad química, implican mayor facilidad para su administración parenteral, mejor biodisponibilidad entérica y vidas medias cortas.

Los compuestos según la presente invención pueden ser administrados bien como principios terapéuticos activos individuales o bien como mezclados con otros ingredientes activos terapéuticos: pueden ser administrados como tales, pero en general son administrados en forma de composiciones farmacéuticas; es decir, como mezclas de los compuestos activos con excipientes farmacéuticamente aceptables, en particular vehículos o diluyentes y/o aditivos. Los compuestos o composiciones pueden ser administrados de manera entérica, por ejemplo via oral o rectal, o bien de manera parenteral, por ejemplo via subcutánea, intravenosa o intramuscular, siendo preferente su administración en forma de dosis via oral.

La naturaleza de la composición farmacéutica y del vehículo farmacéutico o diluyente farmacéutico depende de la forma de administración deseada. Las composiciones orales pueden estar presentarse en forma de tabletas o cápsulas por ejemplo, y pueden contener los excipientes habituales, por ejemplo agentes ligantes (por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o bien polivinilpirrolidona), agentes de relleno (por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice), agentes de desintegración (por ejemplo, almidón) o bien agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Las preparaciones líquidas orales pueden presentarse en forma de suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires o rocíos por ejemplo, o bien pueden presentarse en forma de polvos secos para su reconstitución con agua o bien con otro vehículo adecuado. Las preparaciones líquidas de este tipo pueden contener los aditivos habituales, por ejemplo agentes de suspensión, aromatizantes, diluyentes o emulsionantes. Para la administración parenteral pueden emplearse soluciones o suspensiones con vehículos farmacéuticos habituales.

El uso de los de la presente invención en un tratamiento implica un determinado proceso. En este caso, una cantidad eficaz de uno o varios compuestos en general, formulados de manera correspondiente a la práctica farmacéutica y veterinaria, se administra al individuo a tratar, de preferencia un mamífero, particularmente un ser humano, un animal de granja o una mascota. Si se prescribe dicho tratamiento, tanto éste como la forma en que debe realizarse dependen de cada caso individual y de la evaluación médica (diagnóstico), que incluye los signos, síntomas y/o disfunciones presentes en el sujeto, los posibles riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o disfunciones específicos y otros factores.

Como regla general, el tratamiento se administra de una vez o varias veces al día, si es el caso conjunta o alternadamente con otros compuestos activos o preparaciones que contienen compuestos activos, de tal manera que se administre una dosis diaria de 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg y en particular de 0,5 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al individuo a tratar.

Los siguientes ejemplos explican la invención sin limitarla.

Las Figuras 1 a 9 muestran datos espectroscópicos de los compuestos preparados según los Ejemplos 1 a 36; la Figura 10 y la Figura 11 muestran los datos de actividad biológica de algunos compuestos de la presente invención en comparación con compuestos conocidos.

Síntesis

En general, las abreviaturas tienen los siguientes significados:

Mp:	Punto de fusión
Bp:	Punto de ebullición
dec:	descomposición
TLC:	Cromatografía en capa delgada
CC:	Cromatografía en columna
GC:	Cromatografía de gases
Y:	Rendimiento
TY:	Rendimiento total
abs:	absoluto

En el contexto de NMR, las abreviaturas tienen los significados siguientes:

arom:	aromático
quin:	quintuplete
br:	ancho
t:	triplete
m:	multiplete
s:	singlete
q:	cuadruplete
d:	doblete

Los puntos de fusión fueron determinados en un Mettler FP 51 o bien en un Büchi Melting Point B 545; incremento de la temperatura: 2ºC/min, valor promedio (umbral del 40%) de 3 mediciones en un curso de fusión regular (diagrama de curso de fusión), calibración contra vanillina (83,0ºC), fenacetina (136,0ºC) y cafeína (237ºC). Los espectros de IR fueron registrados en un Shimadzu IR 470; o bien FT-IR Nicolet Impact 410, en el último proceso utilizando Omnic (Versión 2.1). Para este propósito, la sustancia fue comprimida en tabletas de KBr o bien mediante medida de la luz transmitida por una película entre placas de NaCL.

Los espectros de NMR fueron registrados en un Bruker AC 200 (IH: 200 MHz, 13C: 50,3 MHz). Para este propósito, de 20 a 50 mg de sustancia en aproximadamente 0,5-1,0 ml de disolvente deuterado, que contenía 0,1% de tetrametilsilano como estándar interno, fueron disueltos para proporcionar una solución clara. Esta solución fue transferida a un tubo de muestra 0,5 cm. Para espectros 1H-NMR, en general 32 FIDs fueron sumados bajo D-lock para espectros 1H-NMR y convertidos en espectros de frecuencia mediante el proceso FT; para el registro de espectros 13C-NMR entre 500 y 10.000 FIDs fueron recogidos. Espectros de UV fueron registrados en un espectroscopio UV Perkin-Elmer 500 SE UV/VIS. La medición fue efectuada en cubetas de cuarzo de 1 cm en un disolvente adecuado.

Los espectros de masa fueron registrados en un sistema GC-MS HP-MSD (HP 6890 GC-HP 5973 MSD); después de separación por cromatografía de gases en vacío (10^{-6} Torr), se efectuó la excitación mediante EI, con una energía de 70 eV.

La determinación de compuestos volátiles y termoestables fue efectuada a través de cromatografía de gases en GC-MSD. La separación fue efectuada, si no se proporcionan datos adicionales, en una columna HP-5MS (30 m, 0,25 mm, fenilmetilsilicona al 5%, 0,25 \mum) empleando helio a un flujo constante de 1,2 ml y una proporción de división de 50:1 de conformidad con el método de área de TIC.

La determinación de compuestos poco volátiles y termolábiles fue efectuada a través de HPLC en un Merck-Hitachi HPLC (detector L-400, bomba inteligente L6200A, cromato-integrador D-2500) de conformidad con el método del área; la absorción de UV es medida en el máximo de absorción o en 256 nm. La columna (si no se establece de otra forma LiChroCART 125-4; LiChrosphere 100 RP-18; de Merck, Darmsdadt) fue controlada con termostato utilizando un horno de columna WO Electronics BFO-04 SV (30ºC). En términos generales, la separación fue efectuada utilizando un gradiente de una mezcla triple de metano, acetonitrilo y un amortiguador de NaH_{2}PO_{4}, 5 mmol, que es mantenida a un pH de 3,5 utilizando H_{3}PO_{4}, utilizando un régimen de flujo de 1ml/min después de la inyección de 20 \mul de una solución de 30-40 mg de la sustancia a investigar en 100 ml de MeOH.

Ejemplo 1 2-(-4-metilmercaptofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina a) 3-fenilacetil-1-vinilpirrolidin-2-ona

(según Ref: Haslego M. L., Maryanoff, C.A., Scott L. y Sorgi K.L., Heterocycles, 35, 643-647 (1993))

Se suspende hidruro de sodio (300 g, al 60%, en aceite blanco, 7,5 mol), bajo atmósfera de nitrógeno, en THF absoluto (tetrahidrofurano,1400 ml) en un matraz de 3 bocas y de 3 litros y la suspensión se calienta durante 30 minutos, durante este tiempo la emisión inicial de hidrógeno disminuye. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente (RT) y al medio de reacción se añade, gota a gota mediante un embudo de goteo, una mezcla de fenilacetato de etilo (457 g, 2,78 mol) y 1-vinilpirrolidona (278g, 2,5 mol) en THF abs. (400 ml).

El régimen de adición es tal que la emisión de hidrógeno pueda mantenerse bajo control (3,5 horas). Después de completar la adición, el medio se mantiene a reflujo (66ºC, IT (temperatura interna)) durante 3 horas más; la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se deja reposar durante 16 horas. El exceso de hidruro de sodio se elimina mediante la adición cuidadosa de una disolución saturada (al 37%) de cloruro de amonio (2 l) a la solución inicial. La fase orgánica se separa con un embudo de separación, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y el filtrado se concentra. El aceite blanco, que se deposita como fase independiente, se elimina por decantación. En el medio permanece un residuo aceitoso de 569 g (99,4%) que da una pureza del 90% mediante GC (Cromatografía de Gases): 8-9% de fenilacetato de etilo. El material obtenido puede ser empleado en el paso siguiente sin purificación adicional.

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3307 (br), 3030 (CH), 2960, 2893 (CH), 1693 (CO), 1633, 1454,1427, 1389, 1279, 700;

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,37-7,15 (m, 5H,
arom.), 7,09-6,79 (AB X , 1H,
N-CH=), 4,52-4,40 (AB X , 2H,
=CH _{2} ), 4,19-4,00 (AB, 2H, PhCH _{2} CO),
3,82-3,73 (m, 1H, 3-H),
3,53-3,39 (m, 2H, 5-CH _{2} ),
2,80-2,40 (m, 1H, 4-H),
2,20-1,90 (m, 1H,
4-H);\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm}  203,0 (CO), 173,3, (CONR), 133,7
(C-cuart.), 129,7, 128,6, 126,9 (CH), 52,7
(C-3), 49,3 (CH _{2} ), 40,3 (CH _{2} ), 22,4
(CH _{2} )\end{minipage} \cr}

b) 2-benzil-1-pirrolina

(según Ref. Haslego M.L., Maryanoff C.A. Scott L., Sorgi K.L., Heterocycles, 35, 643-647 (1993))

En un matraz de 3 bocas y 5 litros, se prepara una disolución de HCl 6 N con agua (1,3 l) y HCl (36%, 1,3 l, 15 mol) y se calienta a reflujo. Se agrega al ácido caliente, gota a gota mediante un embudo de goteo, 3-fenilacetil-1-vinilpirrolidin-2-ona cruda (552 g, 2,5 mol) en THF (1 l) y el acetaldehído volátil liberado inmediatamente es destilado a partir de la mezcla mediante un puente de destilación (tiempo requerido: 2 horas).

La mezcla es mantenida a reflujo durante 16 horas más y, después de enfriamiento en baño de hielo, se trata con tolueno (0,7 l) a temperatura ambiente. La fase orgánica es separada en un embudo de separación y la fase HCl se extrae con dietil éter (0,7 l). Los extractos son desechados. La fase acuosa es alcaliniza (a pH 9 - 10) utilizando una disolución de hidróxido de sodio (32%, 1 l, 10 mol) mientras se enfría con hielo machacado (0,4 kg). El aceite que se deposita en el transcurso de este proceso es recogido con dietil éter (0,7 l) y la fase acuosa separada se extrae con dietil éter (0,7 l). Las soluciones de éter combinadas se lavan con agua (1 l), se secan sobre Na_{2}SO_{4} (seco) y el filtrado se concentra. Se obtienen 304 g (75%) de 2-benzil-1-pirrolina con una pureza del 90% (cromatografía de gases).

Rendimiento:	75% = 304 g (90%)
Punto de Fusión:	aceite

IR(NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3350 (br), 3028 (CH), 2958, 2868 (CH), 1641, 1603, 1495, 1454, 1429, 704;

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm}  7,35-7,19 (m, 5H,
CH, arom.), 3,88-3,78 (t, 2H,
5-CH _{2} ), 3,68 (br, 2H, PhCH _{2} ), 
2,44-2,34 (t, 2H, 3-CH _{2} ),
1,91-1,75 (quin, 2H,
4-CH _{2} );\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm}  176,8 (C-2),
136,8 (C-quart), 128,9, 128,5, 126,5 (CH), 60,7
(CH _{2} ), 40,5 (CH _{2} ), 36,4 (CH _{2} ), 22,5
(CH _{2} )\end{minipage} \cr}

c) 2-(4-metilmercaptofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina

Se trata 2-benzil-1-pirrolina (2,0 g, al 80%, 10 mmol) disuelta en MeOH (30 ml) con una solución de 2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)-1-etanona (Ejemplo 2, 2,0 g, 8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y después con NaHCO_{3} (1,5 g, 18 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que una muestra sometida a TLC (Al_{2}O_{3}, hexano/éter 9:1) indica la reacción completa de las bromocetonas (Rf 0,75) y formación adecuada de producto (Rf = 0,5) (48 horas). Después de la adición de agua (50 ml), la mezcla se extrae con dietil éter (3vecesx30 ml) y los extractos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran. El residuo es purificado por cromatografía en columna (Al_{2}O_{3}, hexano/éter 9:1). Se aíslan 0,62 g (25,2%) del compuesto buscado.

Punto de Fusión:

112ºC

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3050, 1695, 1595, 1521, 1484, 1335, 1179, 1003;

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm}  7,25-7,10 (m, 9H,
arom.), 6,72 (s, 1H, CH), 3,98 (t, 2H, CH _{2} ), 2,96 (t, 2H,
CH _{2} ), 2,52-2,48 (quin, 2H, CH _{2} ), 2,44 (s,
3H,
SCH _{3} )\end{minipage} \cr}

Ejemplo 2 2-(4-metilsulfinilfenil)-1-fenil—6,7-dihidro-5H-pirrolizina a) 1-(4-metilsulfanilfenil)-1-etanona

Se agrega cloruro de acetilo (8,2 g, 0,105 mol) a una suspensión de AlCl_{3} (16 g, 0,12 mol) en dicloroetano (50 ml) enfriada a 0ºC; la mezcla se agita durante 15 minutos y se le agrega, gota a gota, una solución de tioanisol (12,4 g, 0,1 mol) en dicloroetano (20 ml); la temperatura se mantiene por debajo de 20ºC mediante enfriamiento (30 minutos). La mezcla se agita durante 1 otra hora más y se deja reposar a temperatura ambiente durante toda la noche. El complejo de ácido de Lewis es descompuesto por adición, enfriando, de una mezcla hielo-agua (100 ml), la fase orgánica se separa en un embudo de separación y la fase acuosa se extrae 2 veces con dicloroetano (100 ml). Los extractos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran a la cuarta parte de su volumen inicial. El residuo (15,2 g), de color marrón-rojizo, se lava con dietil éter (20 ml) y hexano (20 ml): se obtienen 12 g de una sustancia de color rojo claro (rojo ladrillo).

Rendimiento:

72% (12g) C_{9}H_{10}OS; Peso molecular: 166,24;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	1664;

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm}  7,89-7,85 (m, 2H,
AA', arom.), 7,28-7,24 (m, 2H, BB', arom.), 2,57 (s,
3H, COCH _{3} ), 2,52 (s, 3H,
SCH _{3} )\end{minipage} \cr}

b) 2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)-1-etanona

Se agrega, gota a gota, a temperatura ambiente y durante una hora, una solución de bromo (4,8 g, 30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a una solución de 1-(4-metilsulfanilfenil)-1-etanona (5 g, 30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La mezcla se agita durante 1 hora más hasta la desaparición del material inicial (testado con TLC SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:1). A continuación, el medio se vierte en agua (30 ml), la fase acuosa es separada y la fase orgánica se lava con una solución de NaHCO_{3}(20 ml, al 8%) hasta neutralidad y después se seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentrada.

Rendimiento:	95% (7,0 g), C_{9}H_{9}BrOS; Peso Molecular: 245,14;
Punto de Fusión:	67-68ºC de hexano

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 IR(NaCl):\+\cr   \hskip0.5cm  1/ \lambda 
(cm ^{-1} ): \+ \begin{minipage}[t]{125mm}  3005, 2945, 1687,
1581, 1551, 1402, 1313, 1281, 1202, 1189, 1091, 992, 969, 956, 816,
728,
660;\end{minipage} \cr}

^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\hskip0.5cm \delta (ppm) :	8,20-8,05 (AA'BB', 4H, arom.), 4,46 (s, 2H, CH_{2}Br), 3,10 (s, 3H, SCH_{3})

b') 2-cloro-1-(4-metilsulfanilfenil)-1-etanona

Se agrega cloruro de cloroacetilo (11,8 g, 0,105 mol) a una suspensión de AlCl_{3} (16 g, 0,12 mol) en dicloroetano (50 ml) enfriada a una temperatura de 0ºC; la mezcla es agitada durante 15 min y se le agrega, gota a gota, una solución de tioanisol (12,4 g, 0,1 mol) en dicloroetano (20 ml); la temperatura se mantiene por debajo de 20ºC mediante enfriamiento (30 min). Entonces, se agita la misma durante una hora más y después de la descomposición del complejo de ácido de Lewis mediante adición de una mezcla hielo-agua (100 ml) con enfriamiento, la fase orgánica se separa en un embudo de separación y la fase acuosa se extrae 2 veces con CHCl_{3} (100 ml). Los extractos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran hasta la cuarta parte de su volumen inicial. El residuo, de color marrón-rojizo, se trata con hexano (20 ml) y el producto que cristaliza es eliminado mediante filtración con succión y recristalizado a partir de hexano: se obtienen 4 g de una sustancia de color salmón.

Punto de Fusión:	76,5ºC de hexano;
Rendimiento:	20% (4g) C_{9}H_{9}ClOS; Peso Molecular = 200,69;

IR(NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	1687, 1577, 1546, 1394, 1213, 1086, 817;

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} :\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm}  7,89-7,44 (m, 2H,
AA', arom.), 7,51-7,26 (m, 2H, BB', arom.), 4,66 (s,
2H, COCH _{2} Cl), 2,53 (s, 3H,
SCH _{3} )\end{minipage} \cr}

c) 1-bromo-2-(4-metilsulfinilfenil)-2-etanona

Una solución de 2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)-1-etanona (3,7 g, 15 mmol), en CHCl_{3} (50 ml) se mantiene a una temperatura de -5ºC. A esta solución se le agrega, gota a gota, una solución de ácido m-cloroperbenzoico (70%, 3,7 g, 15 mmol) en CHCl_{3} (30 ml) enfriada a una temperatura de 0ºC mientras se mantiene una temperatura interna de -5ºC a 0ºC. Después de agitar en frío durante una media hora, el ácido m-clorobenzoico depositado se elimina por filtración. A continuación, el filtrado se lava con una disolución de NaHCO_{3} (al 8%, 50 ml) hasta que esté libre de ácido y después se vuelve a lavar de nuevo con agua (50 ml). La fase de CHCl_{3} se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío. Se obtiene un residuo amarillento (1,3 g).

Rendimiento:

95% (1,3 g) C_{9}H_{9}BrO_{2}S; Peso Molecular: 261,14;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	1763, 1706, 1569, 1396, 1290, 1202, 1149, 1103, 997, 956, 826, 758;

^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\hskip0.5cm \delta (ppm) =	8,2-8,07 (AA'BB', 4H, arom.), 4,71 (s, 2H, CH_{2}Cl), 2,80 (s, 3H, SOCH_{3})

d) 2-(4-Metilsulfinilfenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina

2-benzil-1-pirrolina (2,0 g, al 80%, 10 mmol), disuelta en MeOH (30 ml), se trata con una solución de bromuro de 4-metilsufinilfenacilo (2,1 g, 8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y después con NaHCO_{3} (1,5 g, 18 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que una muestra sometida a TLC (Al_{2}O_{3}, hexano/éter 9:1) indique la reacción completa de la bromocetona (Rf 0,75) y la formación adecuada de producto (Rf = 0,2) (48 horas). Después de agregar agua (50 ml), la mezcla se extrae con dietil éter (3vecesx30 ml) y los extractos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna (Al_{2}O_{3}, hexano/éter 1:1). Se aislan 0,3 g (12%) del compuesto buscado.

Rendimiento:

12% (0,3 g), C_{20}H_{19}NOS; Peso Molecular: 321,44;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2912, 1586, 1457, 1301, 1140, 1088, 959, 829, 774;

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm}  7,93-7,64 (4H,
arom.), 7,53-7,40 (4H, arom.), 6,88 (s, 1H), 4,23
(t, CH _{2} ), 3,16 (t, CH _{2} ), 3,08 (s,CH _{3} ), 2,65 (m,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

Ejemplo 3 2-(4-metilsulfonilfenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina a) 2-bromo-1-(4-metilsulfonilfenil)-1-etanona

(preparada según J. Org. Chem. 35, 2106 (1970))

Una solución de 1-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)-2-etanona (1,25 g, 5 mmol) en CHCl_{3} (30 ml) se mantiene a una temperatura de -5ºC. A ésta se le agrega, gota a gota, una solución de ácido m-cloroperbenzoico (3,5 g, 10 mmol) en CHCl_{3} (30 ml) enfriada a 0ºC mientras se mantiene una temperatura interna de -5ºC a 0ºC. Después de agitar en frío durante 3 horas, el ácido m-clorobenzoico depositado se elimina por filtración. El filtrado se lava primero con una disolución de NaHCO_{3} (al 8%, 50 ml) hasta que esté libre de ácido y después con agua (50 ml). La fase CHCl_{3}, que se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se concentra al vacío hasta que se deposita una sustancia sólida de color marrón-rojizo. El sólido (1,3 g) depositado a partir del líquido madre enfriado es entonces recogido.

Rendimiento:	95% (1,3 g) C_{8}H_{8}BrO_{3}S; Peso molecular = 184,22;
Punto de fusión:	117,3ºC;

IR(NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3085, 2935, 1697, 1568, 1335, 1296, 1191, 1145, 1085, 1006, 997, 882, 784, 653;

^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\hskip0.5cm \delta (ppm) =	8,20-8,05 (AA'BB', 4H, arom.), 4,46 (s, 2H, CH_{2}Br), 3,10 (s, 3H, SO_{2}CH_{3})

b) 2-(4(-metilsulfonilfenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina)

Se trata 2-benzil-1-pirrolina (2,0 g, al 80%, 10 mmol) disuelta en MeOH (30 ml) con una solución de bromuro de 4-metilsulfonilfenacilo (2,3 g, 8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y después con NaHCO_{3} (1,5 g, 18 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que una muestra sometida a TLC (Al_{2}O_{3}, hexano/éter 9:1) indique la reacción completa de la bromocetona (Rf 0,75) y una formación adecuada de producto (Rf = 0,5) (48 h). Después de la adición de agua (50 ml), la mezcla se extrae con dietil éter (3vecesx30 ml) y los extractos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran. El residuo es purificado por cromatografía en columna (Al_{2}O_{3}, hexano/éter 9:1). Se aíslan 0,6 g (25%) del compuesto buscado.

Punto de fusión:	165ºC,
Rendimiento:	25% (0,6 g), C_{20}H_{19}NO_{2}S; Peso Molecular: 337,44;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3172, 1590, 1311, 1148, 951, 771, 546;

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm):
\+ \begin{minipage}[t]{125mm}  7,80-7,76 m.
7,43-7,38 (AA'BB', 4H, arom.),
7,09-6,96 (m 4H, arom.), 4,23-4,12
(q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,03-3,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H),
3,27-3,19 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,05 (s, CH _{3} ),
2,63-2,49 (quin, J = 7,2 Hz, 2H),
1,26-1,19 (t, J = 7,0 Hz,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

Ejemplo 4 2-(4-metilmercaptofenil)-1-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizina a) 2-4(-fluorobenzil)-1-pirrolina

Se dispersan una mezcla de 4-fluorotolueno (5,5 g, 0,05 mol), N-bromosuccinimida (NBS, 8,9 g, 0,05 mol) y azaisobutironitrilo (AIBN 160 ml, 1mmol) en tetracloruro de carbono (CCl_{4}, 40 ml); la mezcla se agita a una temperatura de 75ºC durante 4 horas. Después de enfriamiento, la succinimida depositada se elimina por filtración. El residuo se lava con CCl_{4} (10 ml). Al concentrarse en vacío, se obtienen, a partir de las fases de CCl_{4} combinadas, 8,5 g de bromuro de 4-fluorobenzilo (98%) en forma de un aceite de color amarillo.

En un matraz de 500 ml y 3 bocas se colocan virutas de magnesio (para Grignard, 6,4 g, 0,266 mmol) y se cubren con una capa de 20 ml de una solución de bromuro de 4-fluorobenzilo (50 g, 0,265 mol) en dietil éter abs. (absoluto) (250ml) y la mezcla se calienta brevemente hasta el inicio de la reacción. El volumen restante de bromuro de 4-fluorobenzilo se agrega gota a gota en el transcurso de 30 minutos y, al mismo tiempo, la mezcla se mantiene a una temperatura de 40ºC durante 2 horas más en un baño de aceite. A continuación, a la solución de Grignard recién preparada, todavía caliente, se le agrega, gota a gota y durante 30 min, una solución de 4-clorobutironitrilo (13,6 g, 0,132 mol) en dietil éter (50 ml). La mayor parte posible del éter (200 ml) se elimina por destilación y se reemplaza por tolueno abs. (250 ml). Se elimina dietil éter hasta que se alcance una temperatura de ebullición de 95ºC en el fondo del matraz. La mezcla se agita a esta temperatura durante 2 horas más y se la deja que repose a temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se transfiere a un embudo de separación, se hidroliza con HCl al 10% (3vecesx100 ml) y se extrae. La fase de tolueno es desechada, y la fase acuosa ácida se lava otra vez con tolueno (100 ml) y después se mantiene a un pH 10 utilizando NaOH concentrado (al 32%). La base de pirrolina es recogida con dietil éter (100 ml) en el embudo de separación. Después de la separación de la fase de éter, la mezcla se extrae con éter (2vecesx50 ml) y las fases de éter combinadas se secan sobre K_{2}CO_{3} y se concentran. Se obtienen 8,8 g de 2-(4-fluorobenzil)-1-pirrolina (37,8% con base en cloronitrilo).

Punto de ebullición:	150-153ºC, aceite amarillo-anaranjado, C_{11}H_{12}FN;
Peso Molecular:	177,22;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2957, 2868, 1641, 1603, 1509, 1430, 1222, 1157,5, 937, 825;

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm}  7,26-6,94 (m, 4H,
arom.), 3,83 (t, 2H, CH _{2} ), 3,64 (s, 2H, CH _{2} ), 2,39 (t, 2H,
CH _{2} ), 1,87 (quin 2H,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

b) 1-(4-flurofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizina

Se trata 2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)-1-etanona (0,83 g, 3,4 mmol), disuelta en dietil éter (10 ml), se trata con una solución de 2-(4-fluorobenzil)-1-pirrolina (0,6 g, 3,3 mmol) en etanol (10 ml) y NaHCO_{3} (0,6 g, 7 mmol). La mezcla se agita en oscuridad y a temperatura ambiente durante 18 horas. el progreso de la reacción se supervisa mediante TLC: SiO_{2}/hexano-éter 9:1. La mezcla se trata con H_{2}O (10 ml), se extrae 2 veces con dietil éter (100 ml), y las fases de éter combinadas se lavan de nuevo con agua (30 ml). La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío. El residuo que permanece es purificado por cromatografía en columna (Al_{2}O_{3}/hexano/dietil éter 1:1). Las fracciones 1-3 proporcionan 330 mg de un aceite de color rojo-anaranjado.

Rendimiento:

33% (330 mg), C_{20}H_{18}FNS; Peso molecular: 323,44;

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm}  7,27-6,89 (AA'BB,
8H, 2 arom.), 6,74 (s, 1H, CH), 4, 04-3,97 (t, 2H,
CH _{2} ), 2,97-2,90 (t, 2H, CH _{2} ),
2,59-2,48 (m, 2H, CH _{2} ), 2,46 (s, 3H,
SCH _{3} )\end{minipage} \cr}

Ejemplo 5 1-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizina

Se trata 2-bromo-1-(4-metilsulfonilfenil)-1-etanona (2,6 g, 9,5 mmol) en THF (30 ml) con 2-(4-fluorobenzil)-1-pirrolina (1,77 g, 10 mmol) en metanol (50 ml) y NaHCO_{3} (1,7 g, 20 mmol). La mezcla se agita en oscuridad y a temperatura ambiente durante 70 horas, se le agrega agua (30 ml) y se vuelve a agitar durante 5 horas más. Se extrae 3 veces con éter de dietilo (3x100 ml), y, a continuación, las fases de éter combinadas se lavan de nuevo con agua (50 ml) y se concentran al vacío después de haber sido secadas sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo que permanece se purifica por cromatografía de columna en Al_{2}O_{3}/acetato de etilo. Las fracciones 3-4 proporcionan 1,9 g del compuesto, que tiene un punto de ebullición de 169,1ºC.

Rendimiento:

56% (1,9 g) C_{20}H_{18}FNO_{2}S; Peso molecular: 355,43;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2924, 1592, 1528, 1502, 1404, 1307, 1215, 1152, 1090, 948, 841, 766;

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,78-7,74 /
7,39-7,34 (AA' BB', 4H, arom.),
7,29-6,92 (m, 4H, arom.), 6,85 (s, 1H, CH),
4,09-4,02 (t, 2H, CH _{2} ), 3,05 (s, 3H, CH _{3} ),
2,97- 2,90 (t, 2H, CH _{2} ), 2,62-2,49 (quin, 2H,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

Ejemplo 6 2-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizina a) 2-(4-metilsulfanilbenzil)-1-pirrolina

Se suspende hidruro de sodio (23,9 g, al 60% en un aceite blanco, 0,59 mol) en THF abs. (150 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y la suspensión se calienta a reflujo. Se le añade, gota a gota mediante un embudo de goteo, una mezcla de (4-metilsulfanilfenil)acetato de etilo (38 g, 0,18 mol) y 1-vinil-2-pirrolidona (20 g, 0,18 mol) en THF abs. (70 ml).

El régimen de adición se realiza de forma que la emisión de hidrógeno pueda ser mantenida bajo control (1,5 horas). Después de completar la adición, el medio se mantiene a reflujo (66ºC, temperatura interna) durante 4 horas más; a continuación, la mezcla se enfría a temperatura ambiente. El exceso de hidruro de sodio se elimina mediante adición cuidadosa de una disolución saturada de cloruro de amonio (al 37%) (150 ml) a la solución inicial enfriada. La fase de THF se separa con un embudo de separación y el sólido precipitado en la fase acuosa se disuelve con agua y se extrae con THF (100 ml). La fase de THF se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el filtrado se concentra. El aceite blanco que se deposita es eliminado por decantación. Permanece un residuo aceitoso de 57 g (115%) que tiene una pureza del 80% (Cromatografía de Gases: 4-metilsufanilfenilacetato de etilo, THF, parafina).

El material obtenido es empleado en el siguiente paso sin purificación adicional.

En un matraz de 1 l y 3 bocas dotado de un separador de agua se calienta a reflujo HCl 6N (400 ml). Se agrega al ácido caliente, gota a gota mediante un embudo de goteo, la solución de 3-(4-metilsulfanilfenilacetil)-1- vinilpirrolidin-2-ona cruda (58 g, al 80%, 170 mmol) en THF (200 ml) y el acetaldehido volátil junto con THF liberado inmediatamente se destila de la mezcla a través del separador de agua (tiempo necesario 2 horas).

La mezcla se coloca a reflujo durante 6 horas más y se trata con CHCl_{3} (200 ml) a temperatura ambiente después de haber sido enfriada en baño de hielo. La fase orgánica se separa en un embudo de separación y es desechada; la fase de HCl se alcaliniza (pH = 11-12) con una disolución de hidróxido de sodio (32%, 400 ml) mientras se enfría con hielo machacado (0,2 kg). El aceite que se deposita en el transcurso de este proceso se recoge en CHCl_{3} (100 ml) y la fase acuosa separada se extrae 2 veces con CHCl_{3} (200 ml). Las soluciones de CHCl_{3} combinadas se lavan con agua (1 litro), se secan sobre Na_{2}SO_{4} y el filtrado se concentra. Se obtienen 22,3 g (64,3%) de 2-(4-metilsulfanilbenzil)-1-pirrolina con una pureza del 80% (Cromatografía de gases).

Rendimiento =	64,3% = 22,3 g (80%)
Punto de fusión:	aceitoso, C_{12}H_{15}NS; Peso Molecular = 205,32;

IR (NACl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3238, 2920, 2866, 1690, 1640, 1493, 1424, 1092;

\newpage

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,23-7,12 (AA'BB',
4H, arom.), 3,9-3,75 (m, 2H, CH _{2} ), 3,63 (br,
2H, CH _{2} ), 2,465 (s, 3H, SCH _{3} ), 2,45-2,35
(m, 2H, CH _{2} ), 1,90-1,79 (quin, 2H,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

b) 2-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizina

Se trata 2-(4-metilsulfanilbenzil)-1-pirrolina (19,3 g, al 80%, 0,1 mol), disuelta en MeOH (100 ml), con una suspensión de 2-bromo-1-(4-fluorofenil)-1-etanona (21,7 g, 0,1 mol) en MeOH (50 ml) y después con NaHCO_{3} (8,4 g, 0,1 mol) y se agita a temperatura ambiente durante 72 horas (seguimiento por cromatografía en capa delgada (Al_{2}O_{3}, hexano/éter 9:1)).

El sólido depositado a partir de la fase de MeOH se elimina por filtración, y se disuelve en acetona, las sales no disueltas son eliminadas por filtración y la acetona se evapora al vacío. El residuo se disuelve en diisopropil éter en caliente y se cristaliza a partir de éste en frío: se obtienen 3 g de cristales de color marrón.

La disolución del filtrado de MeOH es concentrada y diluída con dietil éter. El material cristalino color marrón precipitado en el fondo (9 g) es desechado.

Los extractos de dietil éter se combinan y concentran. El residuo (10 g), un aceite viscoso de color marrón-rojizo se purifica mediante cromatografía en columna en SiO_{2}/CHCl_{3}, obteniéndose 3g (9,3%) del compuesto buscado.

Rendimiento:	9,3% (3 g); C_{20}H_{18}FNS; Peso Molecular: 323,44;
Punto de fusión:	Aceite;

IR(NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3424, 2918, 1691, 1596, 1493, 1402, 1223, 1156, 1090, 837

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,23-7,10 (m, 6H,
arom.), 7,0-6,88 (m, 2H, F-arom.),
4,01 (t, 2H, CH _{2} ), 2,96 (t, 2H, CH _{2} ), 2,522 (quin,
2H,CH _{2} ), 2,460 (s, 3H,
SCH _{3} )\end{minipage} \cr}

GC-MS:
\hskip0.5cm m/e (rel. int [%]) =	323 (M^{+ \ \cdot}, 100%), 308 ((M-CH_{3})^{+ \ \cdot}, 10%)

Ejemplo 7 4-[2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il]fenilsulfona de metilo

(2-(4-fluorofenil)-1-(4-metanosulfonilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizina).

a) 2-(4-fluorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de metilo

Una solución de 6-(4-fluorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (preparada según Laufer y col. 1,11 g, 4 mmol) en CHCl_{3} (20 ml) es enfriada a una temperatura de 0ºC mediante baño de hielo, se trata con trietilamina (0,44 g, 4,4 mmol) y se agrega gota a gota difosgeno (0,43 g, 2,2 mmol) disuelto en CHCl_{3} (5 ml). Después de terminar la adición en frío, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se adiciona MeOH (4 ml) y se agita a temperatura ambiente durante otras 16 horas. El producto de la reacción se lava con agua y después con una solución de Na_{2}CO_{3} (10%) hasta eliminar el ácido y, finalmente, se lava otra vez con agua. La fase CHCl_{3} separada se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra el residuo, se obtienen 1,3 g (100%) de 2-(4-fluorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3- carboxilato de metilo (GC 93%).

La sustancia es utilizada en el siguiente paso de reacción sin purificación adicional.

Rendimiento:	100% = 1,3 g (93%), C_{21}H_{18}FNO_{2}; Peso Molecular = 335,38
Punto de Fusión:	160,0ºC

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 IR (NaCl):\+\cr   \hskip0.5cm  1/ \lambda  (cm ^{-1} ) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 2997, 2955, 2900, 1701 (éster),
1600, 1550, 1525, 1469, 1401, 1313, 1217, 1121, 1095, 847, 783,
698;\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,24-6,95 (m, 9H,
arom.); 4,38 (t, 2H, CH _{2} , J = 7,2 Hz), 3,64 (s, 3H, CH _{3} ),
3,02 (t, 3H, CH _{2} ), 2,54 (quin, 2H,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

b) Cloruro de 4-[2-(4-fluorofenil)-3-metoxicarbonil-6,7 dihidro-5H-pirrolizin-1-il]benzosulfonilo

Se disuelve 2-(4-fluorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de metilo (1,3 g, 3,8 mmol) en CHCl_{3} (10 ml) seco (CaCl_{2} secante) bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación se adiciona, gota a gota mediante un embudo de goteo, ácido clorosulfónico (2,66 g, 22,8 mmol) en CHCl_{3} (5ml). Después de terminar la adición, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas.

La solución inicial se vierte sobre una mezcla hielo/agua (80 ml) y la fase CHCl_{3} aceitosa depositada se recoge en CHCl_{3} (20 ml). La fase CHCl_{3} se separa con un embudo de separación y la fase acuosa se satura con NaCl y se extrae otra vez con CHCl_{3} (30 ml). La fase CHCl_{3}recogida se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el filtrado se concentra. El producto concentrado que se deposita se relimina mediante filtración con succión. Permanecen 1,7 g (106%), que son empleados en el siguiente paso sin purificación adicional.

Rendimiento: 106% =	1,7 g (35% gc), C_{21}H_{17}ClFNO_{4}S;
Peso molecular =	433,89;

IR(NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	1693, 1587, 1525, 1371, 1225, 1177, 1094, 837, 584, 561

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,83-7,78 (AA',
2H, arom.), 7,22-6,97 (m, 6H,
BB'+F-arom.), 4,428 (t, 2H, J = 7 Hz, CH _{2} ),
3,657 (s, 3H, OCH _{3} ), 3,082 (t, 2H, J = 7 Hz, CH _{2} ), 2,609
(quin, 2H, J = 7
Hz)\end{minipage} \cr}

c) 2-(4-fluorofenil-1-(4-metilsulfonilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de metilo

Se trata una suspensión acuosa (10 ml de agua) de cloruro de 4-[2-(4-fluorofenil)-3-metoxicarbonil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il]benzosulfonilo (1,7 g, 3,8 mmol) con Na_{2}SO_{3} (0,56 g, 4,4 mmol) y después con Na_{2}CO_{3} (0,72 g, 6,8 mmol) y el medio de reacción se agita a una temperatura de 70ºC durante 2 horas. A continuación, la solución se trata con CH_{3}I (0,88 g, 6,2 mmol) en etanol (20 ml) y se calienta a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, el etanol se elimina en vacío, el residuo se trata con agua (25 ml) y el producto de reacción se recoge en acetato de etilo (2vecesx30 ml). La fase de acetato de etilo se lava con una disolución concentrada de NaCl y agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el filtrado se concentra. Después de la eliminación del disolvente en vacío, permanecen 0,4 g (25%) de 2-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de metilo en forma de un residuo que tiene una concentración de 77%.

Rendimiento: 25% =	0,4 g (GC 77%), C_{22}H_{20}FNO_{4}S;
Peso Molecular =	413,47; Punto de Fusión: 191,0ºC

IR(NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	1716, 1693, 1595, 1527, 1311, 1221, 1150, 1097, 778, 556

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,74-7,69 (AA',
2H, arom.), 7,22-6,95 (m, 6H,
BB'+F-arom.), 4,42 (t, 2H, J = 7 Hz, CH _{2} ),
3,646 (s, 3H, OCH _{3} ), 3,055 (t, 2H, J = 7 Hz, CH _{2} ), 3,03
(s, 3H, SO _{2} CH _{3} ), 2,594 (quin, 2H, J = 7
Hz)\end{minipage} \cr}

GC-MS:
\hskip0.5cm m/e (rel. int. [%]) =	413 (M^{+ \ \cdot}, 100%), 382 ((M-OCH_{3}^{\cdot})^{+}, 14%),355 (10%), 274(12%)

d) 4-[2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il]fenilsulfona de metilo

Se calienta, a reflujo y durante una hora, 2-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de metilo (0,4 g, 0,96 mmol) en KOH metanólico (2 N, 9 ml, 1,01 g de KOH, 18 mmol). Después de enfriamiento, se agrega agua y la fase alcalina se acidifica ligeramente (pH = 3) con HCl (concentrado, 25%). La sustancia depositada se extrae con acetato de etilo y el extracto se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra después de su filtración. Tras la eliminación del disolvente en vacío, permanecen 0,4 g de residuo (Cromatografía de Gases 75%). La purificación por cromatografía en columna se efectúa en SiO_{2} utilizando acetato de etilo como eluyente. Las fracciones principales son concentradas en vacío y el residuo se recristaliza a partir de diisopropil éter.

Rendimiento: 17% =	0,06 g (GC 95%) C_{20}H_{18}FNO_{2}S;
Peso Molecular =	355,43

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2924, 1593, 1535, 1308, 1219, 1149, 954, 839, 776, 554, 537

^{1}H-NMR(CDCl_{3}/DMSO-d6):
\hskip0.5cm \delta (ppm) =	\begin{minipage}[t]{133mm} 7,78-7,74 (AA', 2H, SO_{2}CH_{3},arom.-7), 7,34-6,90 (m, BB', 2H, SO_{2}CH_{3} arom. -7 + m, 4H,F-arom.), 6,73 (s, 1H, pirroliz.), 4,045 (t, 2H, CH_{2}, J = 7,1 Hz), 3,087-2,95 (m, 5H, CH_{2}, CH_{3}), 2,60 (quin., 2H, CH_{2})\end{minipage}

GC-MS:
\hskip0.5cm m/e (rel. int. [%]) =	355 (M^{+ \ \cdot}, 100%), 276, 248, 220

Ejemplo 8 2-(4-fluorofenil)-1-(4-metanosulfonilfenil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina a) 6-(4-fluorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina

Siguiendo el procedimiento de Laufer y col. (J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897), en un matraz que contiene una solución de 2-benzilpirrolina (Ejemplo 1a, 15 g, 80%, 0,075 mol) en etanol (150 ml) se agrega en primer lugar y poco a poco 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona (10,8 g, 0,05 mol) y a continuación NaHCO_{3} (5,0 g, 0,06 mol). La mezcla de la reacción se agita durante 24-60 horas en oscuridad; durante este período, la temperatura de la solución se mantiene entre 30-40ºC.

Los cristales que se depositan son eliminados por filtración, lavados varias veces con Et-OH frío y secados. Se obtienen 11 g de producto crudo que sigue conteniendo sales inorgánicas.

Rendimiento:	<79%, NaBr, NaHCO_{3}, C_{19}H_{16}FN
Peso molecular =	277,34;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda(cm^{-1}) =	3447, 3040, 2949, 2888, 1596, 1534, 1496, 1396, 1213, 1155, 839, 766, 701

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR(CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,26-7,13 (m, 9H
arom.), 6,74 (s, 1H, CH=C), 4,05-3,98 (t, 2H,
CH _{2} ), 3,01-2,93 (t, 2H, CH _{2} ),
2,56-2,49 (quin, 2H,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 161,18 (d, C-F, J
= 242 Hz), 136,19 (d, J = 2,0 Hz), 132,63 (d, J = 3,2 Hz), 129,73
(d, J = 7,7 Hz), 128,52, 128,11, 126,34, 124,946, 114,88 (d, J =
21,0 Hz), 113,74, (pirrol-C-H),
46,48, 27,34, 24,51
\end{minipage} \cr}

b) Ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético

Según Laufer y col. (J. Med. Chem. 1994, 37, 1894 - 1897)

A una solución enfriada de 6-(4-fluorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (véase arriba o 16,6 g, 0,06 mol) en THF (100 ml) se agrega dicloruro de oxalilo (11,4 g, 0,09 mol) gota a gota y a una temperatura de 0 a 10ºC. Después de terminar la adición, la mezcla se agita durante una hora y se le agrega, gota a gota y cuidadosamente, agua helada (30 ml), lo que provoca una fuerte emisión de gas y formación de espuma en la mezcla. Los gases (HCI, CO, CO_{2}) se recogen mediante un absorbente. Se agrega al medio, gota a gota, hidracina (36,5 ml, 37,5 g, 0,6 mol) y se añade dietilenglicol (72 ml).

La mezcla de la reacción se calienta a una temperatura de 100ºC, THF y agua pasan a presión atmosférica por un puente de destilación. Después de incrementar la temperatura en el medio a 105ºC empieza la formación de espuma. La mezcla se enfría y se le agrega una solución de hidróxido de potasio (50% en agua (44 g), 62,8 g de KOH 85%, 1,32 mol) en 5 partes y a una temperatura de 30 - 40ºC y se va incrementando sucesivamente la temperatura. cuando alcanza 50 - 60ºC, empieza otra vez la emisión de gas (N_{2}) (es necesario tomar medidas de precaución puesto que se produce una gran formación de espuma). A una temperatura de 135ºC (IT), el agua y los disolventes residuales se transforman (H_{2}O). Esta temperatura se mantiene en el medio durante aproximadamente 2 horas y después la producción de gas disminuye y el color de la mezcla se vuelve más claro. Cuando ésta adquiere un color beige pálido, se vierte sobre hielo. La mezcla de reacción se acidifica a pH = 2-3 utilizando HCl al 10% (175 g, 150 ml de HCl al 32%, agua 300 ml), mientras se mantiene la temperatura por debajo de 10ºC mediante enfriamiento con hielo con el objeto de evitar la descomposición del producto.

El producto, que se deposita a partir de la solución ácida en forma de cristales finos, se separa por filtración y se lava con agua (pH de las aguas de lavado mayor que 5,0).

Si el producto se deposita en forma de aceite, se extrae con acetato de etilo (3vecesx100 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y el filtrado se concentra. Se obtienen 13 g (65% de un residuo aceitoso que cristaliza a partir de diisopropil éter).

Rendimiento: 65% =

13 g (2%), C_{21}H_{18}FNO_{2}; Peso molecular = 335,38;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3436, 1721, 1600, 1530, 1501, 1393, 1222, 1181, 1156, 839, 699

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm)=
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,25-6,93 (m, 9H,
arom.), 4,06-3,99 (t, 2H, -CH _{2} ), 3,61 (s, 3H,
-CH _{3} ), 3,08-3,01 (t, 2H, -CH _{2} ),
2,59-2,52 (quin, 2H,
-CH _{2} )\end{minipage} \cr}

c) 6-(4-fluorofenil)-5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina

Un matraz que contiene ácido 2-[2-(4-fluorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético (61 g, 0,182 mol), sólido cristalino, se calienta a una temperatura de 180ºC en un baño de aceite. La descarboxilación por liberación de CO_{2} gas se controla mediante un contador de burbujas de gas, finalizando después de 10-15 minutos. Entonces se retira el baño, el contenido se enfria a una temperatura de 50ºC y se agrega diisopropil éter (100 ml). La suspensión se agita a temperatura ambiente hasta que enfriamiento; a continuación, los cristales son separados mediante filtración con succión y el producto es recristalizado otra vez a partir de diisopropil éter. Se obtienen 46 g (86,7%) de compuesto cristalino.

Rendimiento: 86,78% =

46 g (2%), C_{20}H_{18}FN; Peso molecular = 291,37;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2880, 1599, 1538, 1500, 1218, 829, 700

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (pmm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,25-6,90 (m, 9H,
arom.), 3,94 (t, 2H, J = 7,0 Hz, CH _{2} ), 3,036 (t, 2H, J = 7,0
Hz, CH _{2} ), 2,54 (quin, 2H, J=7,0,CH _{2} ), 2,227 (s, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

d) 2-(4-fluorofenil)-1-(4-metanosulfonilfenil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina

A una solución de 6-(4-fluorofenil)-5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (2,91 g, 10 mmol) en CHCl_{3}, (12 ml) enfriada a una temperatura de 0ºC se agrega, gota a gota y con enfriamiento adicional, ácido clorosulfónico (7 g, 60 mmol) y, después de completar la adición, la mezcla se calienta a reflujo (66ºC) durante 3 horas. La mezcla de reacción se vierte a continuación sobre agua helada (0,4 kg) y el cloruro de sulfonilo que se deposita se recoge en cloroformo (150 ml). La fase de agua-hielo se extrae con cloroformo (100 ml). Estos extractos de CHCl_{3} se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran. El residuo es tratado con una disolución acuosa (25 ml) de Na_{2}SO_{3} (1,42 g, 11,2 mmol) y NaHCO_{3} (1,89 g, 22,5 mmol) y se calienta a una temperatura de 70ºC (temperatura interna) durante 2 horas. Después de adicionar etanol (25 ml) y yoduro de metilo (1,0 ml, 2,27 g, 16 mmol), la temperatura se incrementa a 100ºC (IT) y se mantenida durante 2 horas más (reflujo). Después del enfriamiento de la mezcla, el sólido depositado es retirado mediante filtración con succión, lavado con agua (10 ml) y secado sobre P_{2}O_{5} en vacío: se obtienen 0,4 g (11%) de los productos, con un punto de fusión de 191ºC (pureza de 97%). La fase acuosa-etanólica se extrae con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado se concentra después de haber sido secado sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo cristaliza a partir de EtOH (5 ml); se obtienen 0,5 g (14% del rendimiento teórico, pureza 94%).

Rendimiento: 25% =	0,9 g, C_{21}H_{20}FNO_{2}S, Peso molecular = 369,46;
Punto de fusión =	190-192ºC;

IR (NaCl);
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3440, 2975, 2925, 1591, 1533, 1500, 1302, 1215, 1152, 844, 772

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,72-7,68 (AA',
2H, arom.), 7,25-7,00 (m, 6H, arom.), 3,97 (t, 2H,
CH _{2} ), 3,07 (t, 2H,  CH _{2} ), 3,00 (s, 3H, SO _{2} CH _{3} ),
2,65-2,5 (quin, 2H, CH _{2} ), 2,02 (s, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

Ejemplo 9 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metanosulfanilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina a) 2-etil-1-pirrolina

(de manera análoga al Ejemplo 1, pasos a y b)

En un matraz de tres bocas de un litro dotado de embudo de goteo y condensador de reflujo se suspende hidruro de sodio (60% en parafina, 36 g, 0,9 mol) en THF absoluto (180 ml) y la suspensión se calienta a reflujo suave durante 10 minutos. Se agrega, gota a gota (10 minutos), una mezcla de propionato de etilo (33,7 g, 0,33 mol) y 1-vinil-2-pirrolidona (33,34 g, 0,3 mol) en THF abs. (35 ml) a la suspensión hirviente y se mantiene a reflujo durante 3,5 horas mediante calentamiento con agitación.

Después de enfriamiento a 10ºC (baño de hielo), el exceso de hidruro de sodio se elimina (precaución H_{2}) y se neutraliza con una disolución saturada de cloruro de amonio (300 ml), y, para eliminar el amoniaco liberado, la mezcla que se encuentra ahora a una temperatura de 30ºC, se agita vigorosamente durante 10 minutos más. La fase de THF depositada se separa, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. La fase de parafina que se deposita en fase de aceite es decantada. La fracción de producto aceitoso de color rojo que se obtiene (3-propionil-1-vinil-2-pirrolidona, 51,2 g, 102% del rendimiento teórico) se utiliza sin purificación adicional para la preparación de 2-etil-1-pirrolina:

Rendimiento: 102% =	51,2 g (aprox. 92%), C_{9}H_{13}NO_{2}
Peso molecular =	167,21;
Punto de ebullición:	140,20ºC (760 Torr);

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2955, 2925, 2854, 698, 1633, 1456, 1427, 1387, 1327,1273, 1114, 979

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,08-6,95 (CH),
4,52-4,42 (CH _{2} ), 3,74-3,67
(CH), 3,60-3,41 (CH _{2} ),
3,13-2,96 (CH), 2,69-2,51
(CH _{2} ), 2,23-2,09 (CH),
1,12-1,04 (t,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 205,3 (C=O), 168,4 (C=O), 129,1
(C-H), 95,6 (CH _{2} ),55,2 (C-H),
43,1 (CH _{2} ), 35,9 (CH _{2} ), 19,3 (CH _{2} ), 7,3
(CH _{3} )\end{minipage} \cr}

En un matraz de tres bocas de un litro dotado de embudo de goteo, así como un separador de agua que tiene un condensador de reflujo se calienta HCl (20%, 300 ml) hasta ebullición suave. Al matraz se agrega, gota a gota (10 minutos) mediante embudo de goteo, una solución de 3-propionil-1-vinil-2-pirrolidona cruda (40,4 g, 240 mmol) en THF (60 ml), y la mezcla inicial se mantiene a una temperatura de 100ºC (medio interno). En el separador de agua se recoge una mezcla acetaldehído/THF (47 ml) que se desecha. La mezcla de reacción se mantiene a esa temperatura durante 6 horas, a continuación se enfría y se extrae con éter (200 ml). Se deposita 2-etil-1-pirrolina al enfriar (5-10ºC) a partir de la fase acuosa ácida de HCl, que se alcaliniza a un pH = 9-10. El aceite depositado se recoge en dietil éter (150 ml), y la fase acuosa se extrae con dietil éter (300 ml). Las fases de éter se combinan, se secan (K_{2}CO_{3}) y se concentran en un vacío débil (240 mm de Hg, 45ºC). Se obtienen 18,4 g (79%) de etil-1-pirrolina en forma de un aceite de color amarillo.

Rendimiento: 79% =	18,4 g (aprox. 94%), C_{6}H_{11}N, Peso molecular = 97,16;
Punto de ebullición:	109,5ºC (760 mm de Hg);

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3378, 2969, 2937, 2870, 1644, 1462, 1454, 1431, 1371, 1300, 1144, 1093, 1019, 961

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 3,38-3,76 (m,
CH _{2} ), 2,52-2,34 (m, 2 CH _{2} ),
1,95-1,83 (quin, CH _{2} , J = 7,8 Hz),
1,19-1,12 (t, CH _{3} , J = 7,6
Hz)\end{minipage} \cr}

^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\hskip0.5cm \delta (ppm) =	179,8, 60,5, 36,9, 26,8, 22,4, 10,6

b) 6-(4-fluorofenil)-7-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina

En un matraz de 500 ml que contiene el aceite etil-1-pirrolina (17,55 g, 180 mmol) se agrega poco a poco 2-bromo-1-(4-fluorofenil)-1-etanona (19,53 g, 90 mmol), se trata de una reacción exotérmica, el medio de reacción se refrigera entre adiciones. La mezcla de los componentes de la reacción se calienta en un baño de aceite (100ºC) con agitación (30 minutos). El progreso de la reacción se sigue mediante TLC.

A la mezcla refrigerada se añade CH_{2}Cl_{2}(250 ml) y las sales que se depositan son eliminadas mediante lavado con dos partes HCl (3%, 40 ml) en un embudo de separación. La fase CH_{2}Cl_{2} se lava con agua (50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentrada.

Como residuo permanecen 14,04 g (72% del rendimiento teórico) de 6-(4-fluorofenil)-7-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina en forma de un aceite viscoso de color marrón.

Rendimiento: 72% =	14,04 g (aprox. 90%) C_{14}H_{14}FN,
Peso molecular =	215,27;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2958, 1703, 1601, 1509, 1223, 1158, 839, 755

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,39-7,30 (m, 2H,
F-arom.), 7,08-6,98 (m, 2H,
F-arom.), 6,67 (s, 1H, 5-H), 3,954
t, 2H, CH _{2} , (J = 7 Hz),2,801 (t, 2H, CH _{2} , J = 7 Hz ),
2,487 (quin, CH _{2} , J = 7 Hz), 2,125 (s, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 161,04 (d, C-F, J
= 242 Hz), 135,58 (d, J = 2,0 Hz), 133,51 (d, J = 2 Hz), 128,87 (d,
J = 7,5 Hz), 127,65, 115,025 (d, J = 20,9 Hz), 111,11
(pirrol-C-H),
106,71,46,47,27,44,23,14,10,86\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 GC-MS:\+\cr   \hskip0.5cm  m/e (rel. Int.
[%]) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 216 (14), 215 (M ^{+ \
\cdot} , 100%), 214 (99), 201 (7),200 (40), 199 (7), 198 (10), 172
(10), 146
(10)\end{minipage} \cr}

c) 5-bromo-6-(4-fluorofenil)-7-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina

Se enfría a una temperatura de -15ºC una solución de 6-(4-fluorofenil)-7- metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (9,0 g, 42 mmol) en THF abs. (50 ml). Se le agrega N-bromosuccinimida (3,45 g, 19,4 mmol) poco a poco; la mezcla se agita hasta que no se pueda detectar material inicial (TLC SiO_{2}, diisopropil éter/hexano 2:1). La mezcla de reacción, de color negro-violeta, se somete a cromatografía en columna (20cm x 3cm) con Al_{2}O_{3} (ICI, para empaquetado seco). La columna se lava a continuación con n-hexano (80 ml) y los filtrados son concentrados. Se obtienen 3,55 g (28,9%) de un aceite de color pardo negruzco, que se descompone rápidamente.

Rendimiento: 28,9% =	3,55 g (aprox. 90%), C_{14}H_{14}FN,
Peso molecular =	215,27;

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,37-7,29 (m, 2H,
F-arom.), 7,15-7,00 (m, 2H,
F-arom.), 3,923 (t, 2H, CH _{2} , J = 7 Hz), 2,861
(t, 2H, CH _{2} , J = 7 Hz), 2,482 quin, CH _{2} , J = 7 Hz), 2,006
((s, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

d) 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metanosulfanilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina

(Según Suzuki y col., J. Heterocyclic Chem. 31, 1637 (1994))

Se dispersan en tolueno (12 ml) 5-bromo-6-(4-fluorofenil)-7-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (2,66 g, 8,83 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (330 mg,0,29 mmol, 1:30), se agrega al medio una solución de ácido 4-metiltiofenilbórico (1,9 g, 6 mmol) en EtOH (7,5 ml) y, finalmente, se añade una disolución de Na_{2}CO_{3} (12 ml, 2 M, 2,8 g). La mezcla de los componentes se sumerge en un baño de aceite que se mantiene a una temperatura de 100ºC y es sometida a reflujo hasta la desaparición del compuesto de bromo (16 horas). La mezcla de color negro se trata con una disolución saturada de NaCl (50 ml) y CH_{2}Cl_{2}(80 ml). La fase orgánica se separa y concentra en vacío y el residuo es purificado por CC (Al_{2}O_{3}, diisopropil éter/n-hexano 1:3). El residuo obtenido a partir de las fracciones 7-18 es cristalizado a partir de n-hexano: 0,58 g (28%) de 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metanosulfanilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina, con un punto de fusión de 113,7ºC.

\newpage

Rendimiento: 28% =	0,58 g, C_{21}H_{20}FNS,
Peso molecular =	337,46;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2985, 2918, 2842, (1596) 1524, 1504, 1479, 1424, 1367, 1305, 1215, 830, 805

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta   (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,2-6,9 (m, 8H,
arom.), 4,0 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,501
(quin, 2H, CH _{2} ), 2,45 (s, 3H, CH _{3} ), 2,03 (s, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 161,1 (d, C-F, J =
240 Hz), 137,52, 135,76, 132,59 (d, J = 3,2 Hz), 131,60 (d, J = 4
Hz, CH), 129,83 129,06 (CH), 126,32 (CH), 124,87, 114,94 (d, J = 21
Hz, CH), 108,50 (C-5), 46,32 (CH _{2} ), 27,26
(CH _{2} ), 23,29 (CH _{2} ), 15,69 (S C H _{3} ), 10,23
(7- C H _{3} )\end{minipage} \cr}

GC-MS (70 eV):
\hskip0.5cm m/z (rel. int. [%]) =	339 (5), 338 (27), 337 (100 M^{+ \ \cdot}), 336 (25), 322 (40), 290 (10)

e) 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metanosulfinilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina

CC (SiO_{2} Et-Ac/n-hexano 4:1):

\hskip0.5cm Fracción 1-2:
\hskip0.5cm 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina

\hskip0.5cm Fracción 3-5:
\hskip0.5cm 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metanosulfinilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,52-7,47 (AA',
2H, Ar.), 7,29-7,24 (BB', 2H, Ar.),
7,16-7,10 (m, 2H, F-arom.),
7,09-6,92  (m, 2H, F-arom.), 4,04
(t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,73 (s, 3H,
SOCH _{3} ), 2,53 (quin, 2H, CH _{2} ), 2,02 (s, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

f) 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm}  7,77-7,72 (AA',
2H, Ar.), 7,29-7,24 (BB', 2H,
Ar.),7,16-7,10 (m, 2H, F-arom.),
7,09-6,92 (m, 2H, F-arom.),4,06 (t,
2H, J = 6,9 Hz), 3,05 (s, 3H, SO _{2}  CH _{3} ), 2,90 (t, 2H, J =
7,3 Hz), 2,54 (quin, 2H, CH _{2} ), 2,01 (s, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

Ejemplo 10 4-[3-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il]bencenosulfonamida a) Ácido-1-(4-fluorobenzoil)pirrolidin-2-carboxílico

Se disuelve L-prolina (2,5 g, 22 mmol) en NaOH (5% 25 ml, 31 mmol) y, después de enfriamiento, se trata gota a gota y agitando vigorosamente, con cloruro de 4-fluorobenzoílo (3,17 g, 20 mmol). La suspensión resultante se trata de nuevo con NaOH (5% ml, 19 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega HCI (al 20%, 10 ml) enfriando con hielo y la mezcla se agita hasta que se forma precipitado cristalizado que puede ser separado mediante filtración con succión. A continuación, dicho producto cristalizado se lava con agua hasta que esté libre de HCl y se seca sobre P_{2}O_{5} en un desecador.

Después del secado, quedan 4,21 g (88,8% del valor teórico) de producto cristalizado.

Rendimiento:	89% (4,21 g), C_{12}H_{12}FNO_{3}, Peso molecular = 237,23;
Punto de fusión	174,0ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	1735, 1605, 1585, 1514, 1440, 1230, 1180, 1161, 856, 762, 513

\newpage

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) = \+ 7,64  -  7,61
(d, 2H, J = 5,4 Hz), 7,59  -  7,57 (d, 2H, J = 5,4 Hz),
7,16  -  7,07 (t, 2H, J = 8,6
Hz)\cr}

b) 3-(4-fluorofenil)-2-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-carboxilato de metilo

Se disuelve fenilpropiolato de metilo (dehidrocinamato de metilo (0,96 g, 6 mmol)) en anhídrido acético (14 ml) y se lleva a la temperatura de ebullición del anhídrido acético en un baño de aceite caliente (140ºC). Se le agrega la cantidad total de ácido 1-(4-fluorobenzoil)pirrolidin-2-carboxílico (1,42 g, 6 mmol) y la solución, perfectamente mezclada, se coloca a reflujo (128ºC) durante 20 horas con agitación. Después de reposar durante 4 horas y tras enfriamiento a temperatura ambiente, se deposita un sólido cristalino puro (TLC Al_{2}O_{3}, diisopropil éter, Rf 0,7). Los cristales son separados por filtración con succión, lavados primero con agua (20 ml) y finalmente con diisopropil éter (10 ml). Los cristales secos pesan 650 mg (32,5% del valor teórico).

Rendimiento: 89% (4,21 g), C_{21}H_{18}NFO_{2}, Peso molecular = 335,38;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2497, 1791, 1493, 1428, 1157, 846

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,50-7,37 (m, 6H),
7,17-7,01 (m, 2H F-arom.),
3,93-3,86 (t, 2H), 3,53 (s, CH _{3} ),
3,01-2,94 (t, 2H),  2,55-2,41 (m,
2H)\end{minipage} \cr}

c) 4-[3-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il]bencenosulfonamida

En un matraz seco que ha sido enjuagado con argón y enfriado a una temperatura de 15ºC mediante baño de enfriamiento sin humedad, se trata ácido clorosulfónico (2,6 ml, 4,537 g, 39 mmol), en 2 partes, con 3-(4-fluorofenil)-2-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-carboxilato de etilo (436 mg, 1,3 mmol). La mezcla se agita durante 16 horas, se retira el enfriamiento y se calienta a temperatura ambiente. La reacción es seguida por TLC (SiO_{2}/isopropil éter-Et-Ac 1:1, material inicial Rf 0,8, sulfocloruro Rf 0,7). Los excesos de ácido clorosulfónico y H_{2}SO_{4} resultantes son eliminados después de enfriamiento a una temperatura de -15 a -20ºC por adición de agua gota a gota (20 ml) y la fase acuosa de ácido sulfúrico se extrae con acetato de etilo (60 ml). Las fases EA combinadas y secas (Na_{2}SO_{4}) son saturadas con NH_{3} en un baño de enfriamiento (-15ºC) (10 minutos) y a continuación se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas más (ajuste de TLC: SiO_{2}/isopropil éter-Et-Ac 1:1, material inicial Rf 0,8, sulfocloruro Rf 0,7, sulfonamida Rf 0,0; RP 18 / acetona -H_{2}O 7:3, material inicial Rf 0,2, sulfocloruro Rf 0,1, sulfonamida Rf 0,4). El residuo semisólido que se deposita se digiere con MeOH (10 ml), las sales de amonio insolubles son eliminadas por filtración y la solución clara resultante se concentra en vacío.

El residuo obtenido (0,55 g) se digiere con éte, y la sustancia sólida obtenida a partir de éter es recristalizada en vacío a partir de etanol: quedan 0,45 g (97% del valor teórico).

Rendimiento:	89% (4,21 g), C_{19}H_{17}FN_{2}O_{2}S, Peso molecular = 356,42;
Punto de fusión:	206,9ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3355, 3048, 1596, 1403, 1321, 1151

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CD _{3} OD):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,58-7,81 (d, 1H,
J = 8,4 Hz), 7,66-7,62 (d, 1H, J = 8,5 Hz),
7,59-7,56 (d, 1H, J = 5,3 Hz),
7,54-7,52 (d, 1H, J = 5,3 Hz),
7,16-7,07 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,74 (s, 1H),
4,19-4,12 (t, 2H, J = 7,1 Hz),
3,18-3,10 (t, 2H, J = 7,2 Hz),
2,68-2,55 (m,
2H)\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{13} C-NMR (CD _{3} OD):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 163,4 158,6, 139,7, 138,4, 128,7,
128,5, 127,1, 127,0, 126,2, 124,2, 115,4, 115,0, 114,2, 108,0, 46,1,
27,3, 25,2
\end{minipage} \cr}

Ejemplo 11 3-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-carboxilato de etilo a) 2-bromo-3-(4-metilsulfanilfenil)acrilato de etilo

A una solución de bromoetoxicarboniltrifenilfosforanilideno (4,48 g, 10,5 mmol) en tolueno (30 ml) se añade, en ausencia de luz (envoltura en hoja de aluminio) y gota a gota rápidamente, 4-metilsulfanilbenzaldehído (1,52 g, 10 mmol) disuelto en tolueno (8 ml). La mezcla se agitada durante la noche a temperatura ambiente (16 horas, ajuste de TLC: SiO_{2}/éter-hexano 1:1). El tolueno es elimina en vacío, el residuo se digiere con dietil éter (50 ml) y el precipitado cristalino residual (óxido de trifenilfosfina) se lava 2 veces con éter (15 ml). Los filtrados de éter son concentrados en vacío y el producto crudo (5,7 g) es purificado por cromatografía en columna (SiO_{2}/éter-hexano 7:3). Resultado:

\hbox{2,72 g.}

Rendimiento:

90%, C_{12}H_{13}BrO_{2}S; Peso molecular = 301,20;

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 8,16 (s, 1H),
7,85-7,80 y 7,28-7,24
(AA ^{'} BB ^{'} , 4H, arom.), 4,40-4,29 (q, 2H, J =
7,1 Hz), 2,51 (s, CH _{3} ), 1,42-1,35 (T, J = 7,1
Hz,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

b) 3-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-carboxilato de etilo

Una solución de 2-bromo-3-(4-metilsulfanilfenil)acrilato de etilo (0,75 g, 3 mmol) en anhídrido acético (7 ml) se trata con N-4-fluorobenzoilprolina (0,59 g, 2,5 mmol) y el medio de reacción es inmerso en un baño de aceite que mantiene una temperatura de 150ºC. La mezcla se somete a reflujo durante 18 horas con agitación; después se deja enfriar. Pasadas aproximadamente 48 horas, la solución inicial es tratada con agua helada y la fase acuosa de ácido acético se extrae con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lava con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido (1,0 g) se purfica mediante CC (SiO_{2}/éter-hexano 1:1), se aislándose dos productos: fracciones 11-13 (Rf 0,5) proporcionan 20 mg, fracciones 15-25 (Rf 0,3) 15 mg. En las fracciones 6-8 se recuperan 2/3 partes (0,49 g) de 2-bromo-3-(4-metilsulfanilfenil)acrilato de etilo utilizado.

Producto A

3-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-carboxilato de etilo

Rendimiento:	20 mg, C_{23}H_{22}FNO_{2}S,
Peso molecular =	395,50;

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 8,01-7,94 y
6,98-6,89 (m, 4H, arom.), 7,13 (s, 5H),
4,17-4,08 (q y t, 4H), 4,02-3,95 (t,
J = 7,1 Hz, 2H), 3,25-3,17 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
2,61-2,47 (quin, J = 7,4 Hz, 2H), 2,31 (s,
CH _{3} ),  1,24-1,16 (t, J = 7,2 Hz,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

Producto B

3-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfanilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-carboxilato de etilo

Rendimiento:	15 mg, C_{23}H_{22}FNO_{2}S,
Peso molecular =	395,50;

Ejemplo 12 3-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-carboxilato de etilo a) 4-metilsulfonilbenzaldehído

Una solución de 4-metilmercaptobenzaldehído (6,08 g, 40 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) es enfriada a una temperatura de 5ºC en un baño de hielo. Se agrega,gota a gota, una solución de ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA, 19,72 g, al 70%, 80 mmol) en CHCl_{3} (220 ml), la temperatura de la reacción se mantiene por debajo de 10ºC (1 hora). La mezcla se agita durante 4 horas en un baño de aceite. El ácido m-clorobenzoico cristalizado (14 g) se separa por filtración con succión. El filtrado se lava primero con una solución de NaHCO_{3} (al 8%, 50 ml) hasta que no tenga ácido (ácido m-clorobenzoico 5 g) y después se vuelve a lavar de nuevo con agua (100 ml). La fase de CHCl_{3} se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío hasta que se deposita una sustancia sólida de color blanco. El sólido depositado a partir del agua madre se refrigera y recoge (5,26 g).

Rendimiento:	75% (5,26 g), C_{8}H_{8}O_{3}S, Peso molecular = 184,22;
Punto de fusión:	160,5-162,1ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3000, 2925, 1702, 1294, 1148, 961, 766, 529

^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\hskip0.5cm \delta (ppm) =	10,15 (s, CHO), 8,17-8,13 y 8,11-8,07 (AA'BB', 4H, arom.), 3,11 (s, CH_{3})

^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\hskip0.5cm \delta (ppm) =	190,6, 145,3, 139,6, 130,3, 128,2, 44,3

b) 2-bromo-3-(4-metilsulfonilfenil)acrilato de etilo

La suspensión de 4-metilsulfonilbenzaldehído (3,68 g, 20 mmol) en tolueno (30 ml) se agrega, en ausencia de luz, a una solución de bromoetoxicarboniltrifenilfosforanilideno (8,55 g, 20 mmol) en tolueno (60 ml). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente en primer lugar (16 horas, ajuste TLC: SiO_{2}/éter-hexano 1:1) y en segundo lugar se calienta a 60ºC durante 6 horas y se adiciona bromoetoxicarboniltrifenilfosforanilideno (2,0 g, 5 mmol), agitándose durante 24 horas más. Esto se repite otra vez (2,0 g, 5 mmol) y la mezcla es, finalmente, tratada pasadas 24 horas más. Se elimina el tolueno al vacío, el residuo se digiere con dietil éter (40 ml) y el precipitado cristalino que queda (óxido de trifenilfosfina) se suspende 2 veces con éter (10 ml) y se separa por filtración con succión. Los filtrados de éter son concentrados en vacío y el producto crudo se cristaliza a partir de diisopropil éter (5 ml): se obtienen 2,3 g de una sustancia sólida de color blanco, la cual sigue conteniendo 4-metilsulfonilbenzaldehído (25%).

Rendimiento:	25,9% (2,3 g, al 75%), C_{12}H_{13}BrO_{4}S,
Peso molecular =	320,20

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 8,24 (s, 1H), 7,99 (s, 5H),
4,44-4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H),3,09 (s, CH _{3} ),
1,44-1,37 (t, J = 7,1 Hz,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

o bien:

Se disuelve en CHCl_{3} 2-bromo-3-(4-metilsulfanilfenil)acrilato de etilo (Ejemplo 11a, 0,9 g, 3 mmol) y la solución se refrigera a una temperatura de 5ºC y después se trata, gota a gota, con una solución de CHCl_{3} (20 ml) de mCPBA (1,65 g, 70%, 6,6 mmol). La mezcla se agita durante 3 horas en frío y después durante 16 horas a temperatura ambiente; a continuación, el sólido depositado se recoge mediante filtración con succión y se lava con CHCl_{3} (20 ml). Los filtrados de CHCl_{3} se lavan primero con una solución de NaHCO_{3} (al 8%, 50 ml) hasta que estén libres de ácido (ácido m-clorobenzoico, 5 g) y después con agua (100 ml). La fase CHCl_{3} se seca sobere Na_{2}SO_{4} y se concentra completamente en vacío; permanecen 1,03 g (103%) de una sustancia sólida de color blanco que contiene pequeñas cantidades de impurezas.

c) 3-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfanilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-carboxilato de etilo

Una solución de 2-bromo-3-(4-metilsulfonilfenil)acrilato de etilo (0,67 g, 2 mmol) en anhídrido acético (4 ml) se trata con N-4-fluorobenzoilprolina (0,47 g, 2 mmol) y el medio de reacción es inmerso en un baño de aceite que mantiene una temperatura de 150ºC. La mezcla se somete a reflujo durante 72 horas con agitación; a continuación, se deja enfriar. La solución inicial, de color negro, se concentra al vacío, el residuo se recoge en acetato de etilo (20 ml) y la solución de acetato de etilo, que contiene ácido acético, se lava primero con una solución de NaHCO_{3} (al 10%, 20 ml) hasta que no contenga ácido. La fase de acetato de etilo se lava después con agua (20 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido (1,0 g) se purifica mediante CC (Al_{2}O_{3}/éter-THF 9:1): la fracción 11-12 (Rf 0,75) proporciona 20 mg del producto A. En las fracciones 2-8 (Rf 0,8) se recupera el 2-bromo-3-(4-metilsulfonilfenil)acrilato de etilo (0,5 g) empleado y en las fracciones 15-31 (Rf 0,5) se recogen 170 mg de N-4-fluorobenzoilprolina.

Rendimiento:

20 mg, C_{23}H_{22}FNO_{4}S; Peso molecular = 427,50;

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,80-7,76 y
7,43-7,38 (AA'BB', 4H, arom.),
7,09-6,96 (m, 4H, arom.), 4,23-4,12
(q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,03-3,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H),
3,27-3,19 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,05 (s, CH _{3} ),
2,63-2,49 (quin, J = 7,2 Hz, 2H),
1,26-1,19 (t, J = 7,0 Hz,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

Ejemplo 13 {4-[3-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il]fenil}metilsulfona a) [4-(2-nitrovinil)fenil]metilsulfona

Una mezcla de 4-metilsulfonilbenzaldehído (1,84 g, 10 mmol), nitrometano (1,0 ml, 1,134 g, 18,5 mmol), acetato de amonio anhidro (1,5 g, 19 mmol) y ácido acético glacial (7,0 ml) se somete a reflujo a una temperatura de 120ºC durante 3 horas. La mezcla se trata con agua (20 ml) y se extrae tres veces con éter (30 ml). La fase de éter recogida se lava, en primer lugar con una disolución de NaHCO_{3} (al 10%, 20 ml) hasta que esté libre de ácido. A continuación, la fase de éter se lava con agua (20 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra en un evaporador rotatorio.

\newpage

Rendimiento:

54,0% (1,23 g)

o bien:

Una mezcla de 4-metilsulfonilbenzaldehído (22,08 g 120 mmol) y nitrometano (12,5 ml, 14,2 g, 233 mmol) en MeOH (1l) se enfría a una temperatura de 3ºC mediante un baño de hielo; a continuación, se añade gota a gota una disolución de hidróxido de sodio (32%, 420 ml, 567 g, 135 g de NaOH, 3,36 mol), formándose una solución clara después de la adición de 30 ml (tiempo requerido: 1 hora). La mezcla se agita a una temperatura de 10ºC durante 2 horas y después se añade, gota a gota y a esta temperatura de 10ºC, HCl (20%, 1.080 ml, 216 g de HCl, 5,9 mol) (tiempo requerido: 40 minutos). La mezcla acidificada con HCl se agitada hasta que termina la formación del precipitado (30 minutos). El cristalizado de nitroestireno se separa por filtración con succión, se lava con agua helada hasta que la fase presente neutralidad y se seca sobre P_{2}O_{5} en un desecador al vacío. El rendimiento de producto cristalizado es 16,03 g después del secado.

Rendimiento:

58,8% (16,03 g), C_{9}H_{9}NO_{4}S, Peso molecular = 227,24;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3105, 1640, 1520, 1341, 1308, 1148, 956, 773, 664, 547

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 8,07-8,02 y
7,77-7,73 (AA'BB', 4H, arom.), 8,035/7,645 (AB, J =
14 Hz, 2H, CH=CH), 3,10 (s,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

b) {4-[3-4-fluorofenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il]fenil}metilsulfona

Una solución de N-4-fluorobenzoilprolina (11,08 g, 46,7 mmol) en anhídrido acético (4 ml) se mantiene a una temperatura de 80ºC (medio interno) mediante un baño de aceite. Se agrega [4-(2-nitrovinil)fenil]metilsulfona (9,66 g, 42,5 mmol) y el medio de reacción se sumerge en un baño de aceite que mantiene una temperatura de 150ºC. La mezcla se somete a reflujo durante 4 horas con agitación; después de terminar la emisión de CO_{2}, se deja enfriar. La solución inicial de color negro se recoge en acetato de etilo (200 ml) y esta solución de acetato de etilo, que contiene ácido acético, se lava con una disolución de Na_{2}CO_{3} (al 10%, 20 ml) hasta que esté libre de ácido. A continuación, la fase de acetato de etilo se lava con una disolución saturada de NaCl (200 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra en un evaporador rotatorio. El residuo obtenido (22,6 g) se recoge en acetato de etilo (30 ml) y se purifica mediante CC (Al_{2}O_{3}/éter): las fracciones 4-7 (Rf 0,75) proporcionan 1,45 g del producto A y las fracciones 8/9 (Rf 0,75 + Rf 0,6) constituyen una fracción mixta y proporcionan productos A + B. El isómero estructural B (0,88 g) se obtiene en las fracciones 10-14 (Rf 0,6).

Producto A

{4-[3-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il]fenil}metilsulfona

Rendimiento:	8,7% (1,45 g), C_{20}H_{18}FNO_{2}S,
Peso molecular =	355,43; Punto de fusión: 153,7ºC

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	1591, 1525, 1509, 1301, 1223, 1148, 1091, 956, 843, 769, 547

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,75-7,71 y
7,39-7,35 (AA'BB', 4H, -piridil),
7,28-7,21 (m, 2H, arom.), 7,10-7,01
(m, 2H, arom.), 6,12 (s, CH), 3,94-3,88 (t, J = 6,9
Hz, CH _{2} ), 3,04 (s, CH _{3} ), 2,99-2,92 (t, J =
7,3 Hz, CH _{2} ), 2,59-2,44 (quin, J = 7,2 Hz,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{13} C-NMR (CD _{3} OD):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta   (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 164,6, 159,6, 143,0, 137,7, 136,4,
131,2, 131,0, 128,8, 128,7, 128,0, 127,4, 125,1, 124,1, 116,1,
115,6, 100,2, 45,9, 44,6, 27,4,
24,5\end{minipage} \cr}

Producto B

{4-[3-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il]fenil}metilsulfona

Rendimiento:	5,3% (0,88 g), C_{20}H_{18}FNO_{2}S,
Peso molecular =	355,43; Punto de fusión: 176,0-179,0ºC

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	1594, 1525, 1488, 1302, 1223, 1146, 1092, 971, 959, 836, 791, 769

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,91-7,86 y
7,66-7,61 (AA'BB', 4H, -piridil),
7,48-7,41 (m, 2H, arom.), 7,16-7,05
(m, 2H, arom.), 6,67 (s, CH), 4,18-4,11 (t, J = 7,1
Hz, CH _{2} ), 3,20-3,13 (t, J = 7,3 Hz, CH _{2} ),
3,07 (s, CH _{3} ), 2,72-2,57 (quin, J = 7,2 Hz,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{13} C-NMR (CD _{3} OD):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 164,1, 159,2, 142,0, 137,6, 135,7,
129,3, 129,0, 128,9, 127,9, 127,7, 127,6, 125,1, 116,0, 115,5,
114,5, 108,9, 46,6, 44,7, 27,8,
25,8\end{minipage} \cr}

Ejemplo 14 4-[2-cilclohexil-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il]bencenosulfonamida a) 1-acetilciclohexanoato de etilo

En un matraz de 3 bocas de 200 ml se mezcla acetoacetato de etilo (52,6 g, 0,40 mol) y 1,5-dibromopentano (92,0 g, 0,40 mol) y la mezcla se mantiene a una temperatura de 80ºC mediante un baño de aceite. Se agrega, gota a gota mediante un embudo de goteo y durante el transcurso de 45 minutos, una solución de etóxido de Na (21%, 245 g, 0,75 mol), manteniendo la temperatura entre 70 y 80ºC. Una muestra sometida a cromatografía de gases muestra una proporción material inicial/subproducto/producto de 1:4:13, junto con una proporción del 18% de un producto de disociación del ácido en ciclohexanocarboxilato de etilo.

Se agrega agua (100 ml) y la mecla agua/etanol (200 ml) se separa al vacío, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se le agrega otra vez agua (100 ml), entonces se separan las fases. La fase acuosa se extrae 2 veces con dietil éter (150 ml) y las fases de éter combinadas de los extractos se lavan con una disolución saturada de NaCl (100 ml). La solución de producto etéreo se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra en vacío.

La fracción aceitosa obtenida (92 g, 116%) contiene el producto deseado en una concentración del 65% (cromatografía de gases). El aislamiento del producto se realiza merdianter destilación fraccionada: la fracción obtenida entre 83-90ºC /0,3 bar (33 g) contiene el compuesto buscado con una pureza del 90% (rendimiento: 38%)

Rendimiento:	41,5% = 33 g (al 90%) C_{11}H_{18}O_{3}, Peso molecular = 198,26;
Punto de ebullición:	52,0ºC (0,075 mm de Hg);

IR(NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2938, 2858, 1735, 1712, 1452, 1361, 1303, 1214, 1133

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 4,25-4,15 (q,
CH _{2} , J = 7,1 Hz), 2,15 (s, CH _{3} ), 2,11-1,40
(m, 10H, ciclohexano), 1,30-1,23 (t, CH _{3} , J =
7,1
Hz)\end{minipage} \cr}

^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\hskip0.5cm \delta (ppm) =	205,6, 172,2, 61,1, 30,5, 25,8, 25,2, 22,7, 14,0

b) 1-bromoacetilciclohexanoato de etilo

Se disuelve 1-acetilciclohexanoato de etilo (2,2 g, al 90%, 10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} abs. (10 ml). Se agrega, gota a gota en el transcurso de 45 minutos, una solución de bromo (1,6 g, 10 mmol) en CH_{2}Cl_{2}(3 ml). De la mezcla se elimina HBr mediante agitación intensa durante 3 horas (muestra sometida a cromatografía de gases). El medio de reacción se neutraliza con 5 ml de una disolución semisaturada de NaHCO_{3} y la fase de CH_{2}Cl_{2}, separada mediante un embudo de separación, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío. El resultado es un residuo de 3,08 g (111%) que, según con el análisis de cromatografía de gases, contiene un 78,8% de producto (rendimiento 86,8%) y un residuo de 1,5-dibromopentano.

Rendimiento:	111% = 3,1 g ( 78,8%), C_{11}H_{17}BrO_{3},
Peso molecular =	277,16
Punto de ebullición:	98,0ºC (0,0005 mm de Hg);

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2939, 2858, 1735, 1720, 1451, 1304, 1221, 1137, 1022

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl):\+\cr   \hskip0.5cm 
 \delta  (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm}
4,24-4,13 (q, CH _{2} , J = 7,2 Hz), 4,11 (s,
CH _{2} ), 2,11-1,37(m, 10H, ciclohexano),
1,28-1,21 (t, CH _{3}  J = 7,2
Hz)\end{minipage} \cr}

^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\hskip0.5cm \delta (ppm) =	198,6, 171,5, 61,6, 60,4, 31,8, 30,9, 25,0, 22,6, 14,0

c) 1-(1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il)ciclohexanoato de etilo

Una mezcla de 2-benzil-1-pirrolina (11,65 g, 60 mmol) y 1-bromoacetilciclohexanoato de etilo (15,2 g, 78,8%, 45 mmol) se calienta a una temperatura de 100ºC durante 1,5 horas sin disolvente; a contiuación se agrega más 2-benzil-1-pirrolina (5,82 g, 30 mmol) y la temperatura se mantiene a 100ºC durante una hora más. La mezcla se enfría y el residuo fundido se recoge en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se extrae dos veces con HCl diluido (al 3%, 200 ml). La fase HCI-ácida se lava con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y las fases CH_{2}Cl_{2}combinadas se secan dobre Na_{2}SO_{4} y se concentran hasta 50 ml en vacío. Este concentrado se transfiere a una columna corta de Al_{2}O_{3} (neutra, para TSC. OCI) y, después, se eluye la columna con una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y n-hexano (1:2, 250 ml). El producto diluído se concentra hasta sequedad en vacío, el residuo contiene 12,6 g del producto (86,9% del valor teórico) con una pureza del 90%.

Rendimiento:

87% = 12,6 (al 90%) C_{22}H_{27}NO_{2}, Peso molecular = 337,47;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2935, 2857, 1720, 1450, 1298, 1214, 1129, 702

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,35-7,16 (5H,
arom.), 6,58 (s, 1H), 4,01-3,85 (m,  2xCH _{2} ),
2,71-2,63 (t, CH _{2} ), 2,49-2,32
(q, CH _{2} ), 2,25-2,14 (CH _{2} ),
1,69-1,22 (m), 1,19-1,12 (t,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 176,3, 138,1, 135,9, 130,6, 129,7,
 127,4, 125,8, 114,8,111,4, 60,2, 47,6, 46,7, 35,6, 27,0, 25,8,
23,8,
23,3,14,0\end{minipage} \cr}

d) Ácido 1-(3-carboximetil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il)ciclohexanoico

Se trata, bajo atmósfera de argon y gota a gota, una solución de 1-(1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il)ciclohexanoato de etilo (2,03 g, 5,5 mmol) en THF abs. (10 ml) con una gota de trietilamina; a continuación, se agrega gota a gota una solución de dicloruro de oxalilo (1,12 g, 8,8 mmol) en THF abs. (2 ml), se enfría el medio mediante un baño de hielo y, terminada la adición, la mezcla se agita durante 30 minutos más (TLC: SiO_{2}, éter-n-hexano (1:1); material inicial Rf 0,8, producto 0,4). Sin aislamiento del producto intermedio de cloruro de oxalilo, se agrega gota a gota durante 30 minutos hidrato de hidracina (al 80%, 3,8 ml, 60 mmol). La mezcla de reacción se calienta primero a una temperatura interna de 85ºC mediante baño de aceite y simultáneamente se va destilando THF (11 ml) mediante un puente de destilación. Después de enfriamiento a una temperatura de 50ºC, se agrega dietilenglicol (7,0 ml) y, en pequeñas partes, KOH (6,3 g, 112 mmol). La mezcla se calienta lentamente hasta una temperatura de 140ºC (baño de aceite: 180ºC). Mientras se destilan el THF residual inicial, agua (3 ml) y exceso de hidracina, se logra una temperatura de reacción de 140-150ºC después de aproximadamente 30 minutos, temperatura que se mantiene durante 3 horas.

La mezcla se refrigera, se le agrega agua (20 ml) a una temperatura de 80ºC y se acidifica (pH = 2,0, enfriamiento en baño de hielo) con HCl al 20%. El sólido de color amarillo claro que se deposita es separado por filtración con succión y lavado con 10 ml de agua y hielo hasta que el agua del lavado proporciona una reacción neutral. Después del secado en desecador (P_{2}O_{5}), se obtienen 2,14 g (87% del valor teórico) de ácido dicarboxílico.

Rendimiento:	87% = 2,1 g (al 92%) C_{22}H_{25}NO_{4},
Peso molecular =	367,45; Punto de fusión: 147,0-157,0ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2930, 2856, 1703, 1602, 1450, 1079, 702

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta   (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 9,14 (COOH),
7,27-7,23 (m, arom., 5H), 3,90-3,83
(t, CH _{2} , J = 6,8 Hz), 3,79 (s, CH _{2} ),
2,64-2,57 (t, CH _{2} , J = 7,1 Hz),
2,43-2,33 (m, CH _{2} ), 2,19-2,12
(m, 2H), 1,62-1,10 (m, 10H,
ciclohexano)\end{minipage} \cr}

\newpage

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 181,8, 177,5, 139,7, 134,9, 131,0,
127,7, 126,1, 124,8,117,0, 115,3, 61,8, 49,5, 35,8, 33,4, 29,7,
26,4, 25,8,24,2, 23,8,
19,9\end{minipage} \cr}

e) 6-ciclohexil-5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina

Se sumerge en un baño de aceite a 150ºC y durante 30 minutos un matraz de 25 ml que contiene ácido 1-(3-carboximetil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il)ciclohexanoico (1,5 g, 3,7 mmol). La liberación de CO_{2} se supervisa mediante un contador de burbujas. El medio fundido, todavía caliente, se digiere con diisopropil éter (15 ml). El residuo cristalino insoluble se separa mediante filtración con succión y se seca. Se obtienen 0,84 g (82% del valor teórico) del producto de descarboxilación 6-ciclohexil-5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (TLC: SiO_{2}, éter/n-hexano (1:1); material inicial Rf 0-0,2, producto: 0,9).

Rendimiento:	82% = 0,84 g ( 97%) C_{20}H_{25}N, Peso molecular = 279,43;
Punto de fusión:	107,30ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2926, 2849, 1602, 1446, 1423, 1378, 1301, 1087, 1071, 767, 689

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,39-7,15 (m,
arom., 5H), 3,90-3,83 (t, CH _{2} , J = 7,0 Hz),
2,91-2,84 (t, CH _{2} , J = 7,3 Hz),
2,49-2,42 (t, CH _{2} , J = 7,2 Hz), 2,30 (s,
CH _{3} ), 1,84-1,60 y 1,29-1,19 (m,
10H,
ciclohexano)\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 137,7, 131,4, 129,2, 128,0, 126,4,
124,8, 118,9, 114,8,44,4, 36,0, 33,4, 27,3, 26,7, 26,3, 24,4, 22,9,
11,9\end{minipage} \cr}

f) 4-(2-ciclohexil-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il)bencenosulfonamida

Se agita una mezcla de 6-ciclohexil-5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (0,56 g, 2 mmol) en ácido clorosulfónico (1,0 ml, 1,745 g, 15 mmol) a temperatura ambiente. Después de un periodo de reacción de 3 horas (TLC: SiO_{2}, éter-n-hexano (1:1): material inicial Rf 0,9, material intermedio Rf 0,7), la mezcla se calienta a una temperatura de 80ºC durante un breve periodo (30 minutos) y se vuelve a enfriar. Se agrega CHCl_{3} (15 ml) y se agrega, gota a gota y con precaución, agua helada (15 ml). Las fases son separadas y la fase de ácido sulfúrico acuosa se extrae 5 veces con CHCl_{3} (10 ml). La fase de CHCl_{3} se seca sobre Na_{2}SO_{4}y se hace pasar una corriente de NH_{3} gas a través de la solución durante 30 minutos (TLC: SiO_{2}, éter-n- hexano (1:1): producto intermedio Rf 0,7, producto final Rf 0,3). La mezcla se agita durante 60 minutos más, se filtra y se concentra al vacío (rendimiento neto 210 mg, 29% del valor teórico, sustancia de color beige claro). El residuo se disuelve en EtOH caliente (9 ml) y es recristalizado en frío otra vez después de la adición de agua (4 ml), cristalizan 106 mg (1,9%) del producto al 98,7% con un punto de fusión de 256,2ºC.

Rendimiento:	15% = 0,1 g (al 99%) C_{20}H_{26}N_{2}O_{2}S,
Peso molecular =	358,51; Punto de fusión: 256,20ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3343, 3232, 2926, 2849, 1595, 1334, 1161, 1094, 735, 548

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,91-7,86 y
7,39-7,35 (AA'BB', 4H, arom.), 4,78 (s, NH _{2} ),
3,91-3,84 (t, CH _{2} , J = 7,0 Hz),
2,93-2,85 (t, CH _{2} , J = 7,3 Hz),
2,56-2,46 (m, CH _{2} ), 2,30 (s, CH _{3} ),
1,81-1,59 y 1,27-1,21 (m, 10H,
ciclohexano)\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 143,0, 137,4, 132,5, 129,2, 126,4,
119,8, 113,4, 44,6,36,1, 33,3, 27,3, 26,7, 26,2, 24,6,
11,9\end{minipage} \cr}

Ejemplo 15 4-[2-(4-fluorofenil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il]bencenosulfonamida

Un matraz que contiene ácido clorosulfónico (84,2 g, 0,72 mol) se enfría a una temperatura de 0 - 5ºC. Se añade, en 7 partes, bajo atmósfera de argon y agitando, 2-(4-fluorofenil)-3-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina (Ejemplo 8d, 35 g, 0,12 mol) en el transcurso de 1,5 horas. Se libera inmediatamente HCl. La mezcla se sigue agitando a temperatura ambiente durante 30 horas más. La mezcla de reacción es después enfriada rápidamente en agua helada (0,4 kg). El cloruro de sulfonilo que se deposita se recoge en CHCl_{3} (150 ml) y la fase de agua-hielo se extrae con CHCl_{3} (2 veces x 50 ml). Estos extractos de CHCl_{3} se secan sobre Na_{2}SO_{4}.

La solución en fase CHCl_{3} ya seca de los cloruros de sulfonilo se completa (800 ml) con CHCl_{3} (seco sobre CaCl_{2}) y se transfiere a un matraz. Se introduce amoniaco (seco sobre NaOH) en la solución diluida que es enfriada en un baño de hielo-agua a una temperatura interna de 0-10ºC, mediante un recipiente a presión. Después de la saturación completa de la solución con NH_{3}, la suspensión blanca formada se agita a baja temperatura (5-10ºC) durante 3 horas más. La mezcla es, después, vertida sobre hielo-agua (300 ml) y agitada. A continuación, la fase orgánica se separa con un embudo de separación y se lava dos veces con agua (200 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío después de filtración. El residuo cristaliza a partir de metanol. Los cristales son recogidos, lavados con diisopropil éter y secados. Permanecen 12,15 g (27%) de producto.

Rendimiento:	27% = 12,5 g (94%) C_{20}H_{19}FN_{2}O_{2}S,
Peso molecular =	370,45; Punto de fusión: 120,0ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3350, 3266, 1595, 1538, 1501, 1220, 1160, 836, 604, 549

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,71-7,67 (AA',
2H, arom.), 7,25-6,94 (BB'+AA'BB', 6H, arom.), 4,79
(s, 2H, CH _{2} ), 3,99-3,92 (t, 2H, CH _{2} ),
3,08-3,0 (t, 2H, CH _{2} ), 2,64-2,5
(quin, 2H, CH _{2} ), 2,2 (s, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

Ejemplo 16 4-[3-cloro-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il]bencenosulfonamida a) 5-cloro-6-(4-fluorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina

Una solución clara de 6-(4-fluorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (Ejemplo 8d, 2,77 g, 10 mmol) en THF (20 ml) se trata a temperatura ambiente con N-clorosuccinimida (NCS, 1,34 g, 10 mmol). La solución, que pasa inmediatamente de un color amarillo a un color negro con calentamiento espontáneo, se agita durante 10 minutos, se adsorbe en una columna de Al_{2}O_{3} (100 g, TSC-ICI) y el sustrato se eluye con acetato de etilo-n-hexano 1:9 (Rf = 0,8, material inicial Rf = 0,6). Las fracciones eluídas se concentran en vacío y el residuo cristaliza a partir de diisopropil éter: 1,63 g (52%).

Rendimiento:	52% (1,63 g), C_{19}H_{15}CIFN; Peso molecular = 311,79
Punto de fusión:	127ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	1601, 1530, 1490, 1400, 1294, 1219, 836, 783, 736, 705

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,25-6,93 (m, 9H,
arom.), 4,01 (t, 2H, J = 7,1 Hz, CH _{2} ),3,04 (t, 2H, J = 7,3 Hz,
CH _{2} ), 2,5 4 (quin., J = 2 Hz,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 163,9, 159,0, 135,4, 133,5, 131,6,
131,4, 130,3, 130,2, 128,3, 128,2, 125,2, 121,0, 115,2, 114,7, 45,5,
26,7,
25,3\end{minipage} \cr}

b) 4-[3-cloro-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il]bencenosulfonamida

Se agrega 5-cloro-6-(4-fluorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (1,39 g, 4,5 mmol) en 5 partes a ácido clorosulfónico (3,75 g, 32,2 mmol) enfriado a una temperatura de 0ºC en un matraz, y el medio se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de color negro se diluya con CHCl_{3} (25 ml) y se vacía, cautelosamente, sobre hielo (40 ml). La fase de CHCl_{3} se separa mediante un embudo de separación; la fase acuosa y la capa de emulsión se extraen dos veces con CHCl_{3} (80 ml). La fase acuosa y la capa de emulsión se saturan con NaCl y se extraen con acetato de etilo.

El extracto de CHCl_{3} se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se enfría a una temperatura de 2ºC en un baño de hielo y se satura con NH_{3} mediante un recipiente a baja presión (30 minutos). La solución saturada se agita durante una hora, el cloruro de amonio cristalizado a partir de la mezcla de reacción se separa por filtración con succión y el filtrado se concentra. El residuo (0,52 g, pureza 89%) se cristaliza en etanol: 0,27 g (15%).

\newpage

Rendimiento:	15% = (0,27 g), C_{19}H_{16}CIFN_{2}O_{2}S,
Peso molecular =	390,87; Punto de fusión: 162ºC (descomposición);

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3376, 3269, 1597, 1529, 1396, 1329, 1224, 1163, 1087, 839

^{1}H-NMR (CDCl_{3}+DMSO-d6):
\hskip0.5cm \delta (ppm) =	\begin{minipage}[t]{130mm} 7,75-7,71 y 7,33-7,00 (m, 8H, arom.), 5,30 (s, 2H, NH_{2}), 4,03 (t, 2H, J = 7,1 Hz, CH_{2}), 3,05 (t, 2H, J = 7,3 Hz, CH_{2}), 2,58 (quin, 2H, J = 7,1 Hz, CH_{2})\end{minipage}

^{13}C-NMR (CDCl_{3}/DMSO-d6):
\hskip0.5cm \delta(ppm) =	\begin{minipage}[t]{130mm} 163,8, 158,9, 139,7, 138,9, 134,5, 131,4, 131,3, 129,7,129,6, 127,9, 126,0, 120,9, 115,3, 114,8, 113,4, 45,5, 39,4, 26,4, 25,4\end{minipage}

Ejemplo 17 4-[2-(4-clorofenil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il]bencenosulfonamida a) 6-(4-clorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina

(según Laufer y col., J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897)

Se trata 2-benzil-1-pirrolina (Ejemplo 1a, 19,8 g, al 80%, 0,1 mol) en MeOH (300 ml) con bromuro de 4-clorofenacilo (23,4 g, 0,1 mol) y después con NaHCO_{3} (10 g, 0,12 mol) y el medio se agita a temperatura ambiente durante 16 horas en ausencia de luz. El cristalizado precipitado se separa mediante filtración con succión y se lava con MeOH. Se obtienen 16,4 g (56%) de producto después del secado.

Rendimiento:	56% (16,4 g), C_{19}H_{16}ClN, Peso molecular = 293,80;
Punto de fusión:	142,0ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3447, 2983, 2879, 1600, 1524, 1485, 1401,1187, 1088, 1010, 837, 765, 701

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,26-7,13 (m, 9H,
arom.), 6,748 (s, 1H, -CH=C), 4,026 (t, sH, J = 7,2 Hz, CH _{2} ),
2,980 (t, 2H, J = 7,4 Hz, CH _{2} ), 2,536 (quin, 2H, CH _{2}  J =
7,2
Hz)\end{minipage} \cr}

b) Ácido 2-[2-(4-clorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético

(Según Laufer y col. J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897)

Se agrega, gota a gota, dicloruro de oxalilo (2,8 g, 0,0225 mol) a una solución, a temperatura de hielo, de 6-(4-clorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (véase arriba, 4,35 g, 0,015 mol) en THF (50 ml) a una temperatura de 0-10ºC. Después de terminar la adición, la mezcla se agita durante 15 minutos y el exceso de cloruro de ácido se descompone con 30 ml de una mezcla hielo-agua ( precaución, formación de espuma y gas). Se agrega gota a gota hidracina (9,5 ml, 80%, 0,15 mol) y la mezcla se agita durante 30 minutos, se le agrega dietilenglicol (18 ml). Se eliminan mediante destilación THF y agua a presión atmosférica y a una temperatura 100-110ºC (formación de espuma a partir de 15ºC). La mezcla se enfría a una temperatura de 60ºC y se agrega una solución de hidróxido de potasio (50% en agua, 150,7 g de KOH al 85%, 0,238 mol) en cinco partes, la temperatura se eleva progresivamente hasta 140ºC (formación de espuma) y se eliminan agua y disolventes residuales. Esta temperatura se mantiene hasta la desaparición de emisión de gases (1 hora) y hasta que el color de la mezcla se vuelva más claro. La mezcla, enfriada a una temperatura de 60ºC, se vierte sobre hielo (300 g) y se acidificada a pH de 2-3 con HCl concentrado enfriando en hielo (temperatura inferior a 10ºC).

El producto que se deposita se extrae con acetato de etilo (150 ml), se lava con agua hasta neutralidad, se seca sobre NaSO_{4} y se concentra calentando a una temperatura de 45ºC hasta el inicio de la cristalización. La masa de cristal depositada y refrigerada a una temperatura de 5ºC se separa mediante filtración con succión y se lava con acetato de etilo frío y se seca.

Rendimiento:	46% = 2,4 g (%), C_{21}H_{18}ClNO_{2}, Peso molecular: 351,84;
Punto de fusión:	170ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2950, 1710, 1596, 1418, 1232, 830, 705

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,27-7,05 (m, 9H,
arom.), 6,74 (s, 1H, -CH=C), 4,06-3,99 (t, 2H, J =
7,0 Hz, CH _{2} ), 3,60 (s, 2H, CH _{2} ), 3,03 (t, 2H, J = 7,0 Hz,
CH _{2} ), 2,61 (quin, 2H, J = 7,0 Hz,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

c) 6-(4-clorofenil)-5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina

Un matraz que contiene una sustancia sólida cristalina de ácido 2-[2-(4-clorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirroli-
zin-3-il]-2-acético (1,8 g, 0,005 mol) se calienta a una temperatura de 180ºC en un baño de aceite hasta que la liberación de CO_{2}, revisada con un contador de burbujas de gas, disminuya (10-15 minutos). El residuo, enfriado a una temperatura de 50ºC, se agita con diisopropil éter (50 ml) hasta que se enfría a temperatura ambiente y después los cristales no disueltos se separan mediante filtración con succión y el producto crudo se recristaliza vez a partir de diisopropil éter, si acaso es necesario.

Se obtiene 1,0 g (64%) de un compuesto cristalino blanco.

Rendimiento:

64% = 1,0 g (99%), C_{20}H_{18}ClN, Peso molecular = 307,83;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3447, 2943, 1600, 1532, 1415, 1116, 708

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,255- 7,04 (m, 9H, arom.), 3,94
(t, 2H, J = 7 Hz, CH _{2} ), 3,03 (t, 2H, CH _{2} ), 2,54 (quin, 2H,
J = 7 Hz, CH _{2} ), 2,236 (s, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

d) 4-[2-(4-clorofenil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il]bencenosulfonamida

En un matraz se agrega 6-(4-clorofenil)-5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (0,8 g, 0,0026 mol), enfriada a 0ºC, a ácido clorosulfónico (1,87 g,0,0167 mol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. El ácido clorosulfónico es eliminado, con precaución, con agua (10 ml) mientras se enfría en un baño de hielo y el ácido sulfúrico resultante es diluido. El sulfocloruro resultante se extrae con acetato de etilo (50 ml) y el extracto se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. El residuo que queda tras la evaporación del disolvente al vacío se recoge en CHCl_{3} (CaCl_{2}) y la solución de CHCl_{3} se satura con NH_{3} mediante un recipiente a presión. La solución saturada se agita durante 2 horas, se satura otra vez con NH_{3} y, después de agitar durante 2 horas más, el cloruro de amonio cristalizado a partir de la mezcla de reacción se separa mediante filtración con succión. El filtrado se concentra y el residuo cristaliza a partir de dietil éter: 0,4 g (40%).

Rendimiento:	40% = 0,4 g (97%), C_{20}H_{19}ClN_{2}O_{2}S,
Peso molecular =	386,90;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3336, 3260, 1596, 1433, 1426, 1315, 1160, 1118, 1093, 836, 727, 603, 548

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,72 (d, 2H, arom.),
7,27-7,04 (m, 6H, arom.), 3,99-3,92
(t, 2H, CH _{2} ), 3,06-2,99 (t, 2H, CH _{2} ),
2,64-2,54 (quin, 2H, CH _{2} ), 2,21 (s, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

Ejemplo 18 2-(4-clorofenil)-1-(4-sulfamoilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de etilo a) 2-(4-clorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de etilo

6-(4-clorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (Ejemplo 17a, 1,5 g, 5,1 mmol), disuelta en THF (10 ml), se trata con una gota de trietilamina (aprox. 50 mg). A esta solución, a temperatura ambiente, se agrega gota a gota una solución de difosgeno (0,5 g, 2,5 mmol), disuelto en THF (5 ml) y se agita durante 8 horas. A continuación, se agrega etanol (abs., 3 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas más. El disolvente se elimina totalmente en vacío (45ºC) y el residuo se lava con agua (5 ml) y finalmente se recristaliza a partir de una pequeña cantidad de diisopropil éter.

Rendimiento (después de secado):	87,1% (1,62 g), C_{22}H_{20}ClNO_{2},
Peso molecular =	365,86; Punto de fusión: 143,7ºC

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2895, 2969, 1694, 1545, 1473, 1415, 1385, 1311, 1221, 1126, 1097

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,28-7,17 (m, 5H,
arom.), 7,14-6,91 (AA'BB', 4H, arom.), 4,40 (t,
CH _{2} ), 4,10 (q, OCH _{2} ), 3,00 (t, CH _{2} ), 2,55 (quin,
CH _{2} ), 1,15 (t,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

b) 2-(4-clorofenil)-1-(4-sulfamoilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de etilo

Se agrega 2-(4-clorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de etilo (1,6 g, 4,4 mmol), en cuatro partes, a ácido clorosulfónico (8,0 ml, 14,0 g, 120 mmol) enfriado a una temperatura de -10ºC y bajo atmósfera protectora. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, la mezcla es diluida con CH_{2}Cl_{2} seco (100 ml) y se le hace pasar una corriente de gas NH_{3} mediante un recipiente a presión hasta saturación. La suspensión de sales de amonio resultante se agita durante 2 horas más y después se trata con agua (200 ml). Se lleva a un pH débilmente ácido (pH = 5,0) con HCl diluido (10%) y las fases son separadas. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, y la mezcla de disolventes es elimina al vacío. El residuo obtenido es cristalizado a partir de etanol (1,8 g, 92,3%).

Rendimiento:	92,3% (1,8 g), C_{22}H_{21}ClN_{2}O_{4}S, Peso Molecular = 444,94;
Punto de Fusión:	320ºC (descomposición);

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3248, 2980, 1589, 1518, 1375, 1311, 1163

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CD _{3} OD):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,63-7,59 (AA',
2H, arom.), 7,27-7,11 (BB'+AA', 4H, arom.),
7,08-7,04 (BB',2H, arom.), 4,86 (s,SONH _{2} ), 4,37
(t, 2H, CH _{2} ), 4,08, (q, 2H, OCH _{2} ), 3,03 (t,2H, CH _{2} ),
2,65 (quin, 2H, CH _{2} ), 1,09 (t, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

Ejemplo 19 2-(4-clorofenil)-1-(4-sulfamoilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de metilo a) 2-(4-clorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de metilo

Se trata 6-(4-clorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (Ejemplo 17a, 1,5 g, 5,1 mmol), disuelta en THF (10 ml), con una gota de trietilamina (aprox. 50 mg). A esta solución, gota a gota y a temperatura ambiente, se agrega una solución de difosgeno (0,5 g, 2,5 mmol), disuelta en THF (5 ml), y después se agitada durante 8 horas. A continuación, se agrega metanol (abs., 3 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas más. El disolvente se elimina totalmente en vacío (45ºC). El residuo resinoso se disuelve en CHCl_{3} (20 ml) y se lava dos veces con agua (20 ml). Después de la eliminación del disolvente al vacío, se obtiene un residuo a partir de la fase de CHCl_{3}, que se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se recristaliza a partir de una pequeña cantidad de diisopropil éter.

Rendimiento:

99,5% (1,98 g), C_{21}H_{18}ClNO_{2}, Peso Molecular = 351,84;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2947, 1630, 1463, 1396, 1227, 1013, 708

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,25-7,11 (m, 7H,
arom.), 7,01-6,91 (BB', 2H, arom.), 4,39 (t, 2H,
CH _{2} ), 3,65 (s, 3H, CH _{3} ), 3,02 (t, 2H, CH _{2} ), 2,56
(quin, 2H,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

b) 2-(clorofenil)-1-(4-sulfamoilfenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de metilo

2-(4-clorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de metilo (0,87 g, 2,5 mmol) se disuelve en dicloroetano (10 ml) y la solución se enfría a una temperatura de 0 - 5ºC en un baño de hielo. Se agrega, lentamente y gota a gota, una solución de ácido clorosulfónico (0,5 g, 5,7 mmol) en dicloroetano (5 ml) (IT <10ºC ) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. A continuación, se añade en frío una solución saturada de NH_{3} en dicloroetano y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas más. Posteriormente, la mezcla se trata con agua (20 ml) y la fase orgánica se separa mediante un embudo de separación. El sólido insoluble en agua se separa mediante filtración con succión de la fase acuosa y se seca al vacío. La sustancia sólida seca es cristalizada a partir de MeOH: 0,5 g (47%); una segunda fracción de cristal cristaliza a partir de las aguas madre en frío: 23% (0-25 g).

Rendimiento:

70,5% (0,75 g), C_{21}H_{19}ClN_{2}O_{4}S; Peso Molecular = 430,91

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3448, 3177, 1693, 1463, 1452, 1440, 1397, 1313, 1221, 1186, 1134, 1095, 1036, 1008

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR(CD _{3} OD):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,63-7,59 (AA',
2H, arom.), 7,26-7,10 (AA'BB, 4H, arom.),
7,06-7,02 (BB', 2H, arom.), 4,87 (s, SONH _{2} ),
4,37 (t, 2H, CH _{2} ), 3,62 (s, 3H, COOCH _{3} ), 3,02 (t, 2H,
CH _{2} ), 2,56 (quin, 2H,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

Ejemplo 20 4-[2-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il]bencenosulfonamida a) 2-(4-clorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de bencilo

6-(4-clorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (Ejemplo 17a, 1,5 g, 5,1 mmol), disuelta en THF (10 ml), se trata con trietilamina (0,7 ml, 0,51 g, 5 mmol). A esta solución se agrega, gota a gota y a temperatura ambiente, una solución de difosgeno (0,5 g, 2,5 mmol), disuelta en THF (5 ml) y se agita durante 8 horas. A continuación, se agregan alcohol bencílico (abs., 0,52 ml, 0,54 g) y trietilamina (0,7 ml, 0,51 g, 5 mmol) y la mezcla se agitada a temperatura ambiente durante 48 horas más. La mezcla de reacción se divide entre agua (30 ml) y dietil éter (60 ml), y la fase de éter se lava con NaOH (5%, 20 ml). Se obtiene un residuo aceitoso a partir de la fase THF/éter, que se seca sobre Na_{2}SO_{4} después de la eliminación del disolvente al vacío.

Rendimiento:

55% (1,2 g), C_{27}H_{22}ClNO_{2}, Peso Molecular = 427,93;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2956, 1685, 1600, 1515, 1465, 1305, 1224,1133

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm)=
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,24-6,57 (m, 14H,
arom.), 5,11 (s, CH _{2} ), 4,443-4,36 (t,
CH _{2} ), 3,05-2,98 (t, CH _{2} ),
2,61-2,50 (quin,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

b) 4-[2-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il]bencenosulfonamida

A un matraz que contiene inicialmente ácido clorosulfónico (2,5 ml, 4,4 g, 38 mmol) que se mantiene a una temperatura de -48ºC (> que el punto de solidificación), se agrega 2-(4-clorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de bencilo (0,48 g, 1,1 mmol). Después de retirar el baño de enfriamiento, se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente con agitación; se sigue agitando durante 24 horas más. Después, la mezcla es tratada con una solución saturada de NH_{3} en CHCl_{3} (30 ml) y se vuelve a agitar durante 16 horas. Las sales depositadas son recogidas en agua (30 ml) y la mezcla de fases se extrae con acetato de etilo (50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a un 10% del volumen inicial. Cristalizan 110 mg (27%) de sustancia sólida a partir de et-Ac.

C_{19}H_{17}ClN_{2}O_{2}S; Peso Molecular = 372,88

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3427, 2957, 2897, 1596, 1525, 1486, 1393, 1219, 1186, 1128, 1011, 835, 635

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,7-7,66 (AA', 2H,
arom.), 7,20-7,10 (m, 7H, arom.), 4,89 (s, 2H,
SONH _{2} ), 4,01 (t, 2H, CH _{2} ), 2,935 (t, 2H, CH _{2} ), 2,54
(quin, 2H,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

Ejemplo 21 4-[1-(4-clorofenil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il]bencenosulfonamida a) 2-(4-clorobenzil)-1-pirrolina

Se introducen virutas de magnesio (4,04 g, 168 mmol) en dietil éter abs. (10 ml) y se inicia la formación del reactivo de Grignard con un cristal de yodo y cloruro de 4-clorobenzilo (2,2 ml, 2,7 g, 16,8 mmol). La cantidad restante de cloruro de 4-clorobenzilo (19 ml, 24 g, 148,7 mmol), disuelta en dietil éter abs. (150 ml), se agrega gota a gota (durante 45 min.) de tal manera que la mezcla burbujea vigorosamente. Después de terminar la adición, la mezcla se somete a calentamiento a reflujo durante 1,5 horas. A la solución del reactivo de Grignard de 4-clorobenzilo preparado de esta forma, se agrega una solución de un nitrilo de ácido 4-clorobutanoico (16,6 g, 160 mmol) en dietil éter abs. (150 ml), gota a gota (45 min), y la mezcla se agita durante 45 minutos más, después de la adición, se agrega tolueno abs. (200 ml) y el dietil éter se elimina por destilación en puente hasta alcanzar una temperatura de 95ºC en el fondo (2,5 horas). La mezcla se enfría en un baño de hielo y se le agrega HCl diluido (10%) a una temperatura de 25-30ºC hasta alcanzar un pH de 2-3 en la fase acuosa que se va depositando. La fase de tolueno/éter se separa y extrae 3 veces con HCl (10%, 150 ml). La fase HCl recogida se lava otra vez con tolueno (100 ml) y después se alcaliniza (pH = 9-10) con NaOH (32%). La fase de pirrolina aceitosa que se deposita se recoge en dietil éter (300 ml), se seca sobre K_{2}CO_{3} y se concentra. La fase de éter concentrada (con un contenido de producto de 50%-55%) es utilizada sin purificación adicional.

Rendimiento:

14,1 g (21,6%)

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,25-7,09 (AA'BB',
4H, arom.), (s, 2H, CH _{2} ), 4,035 (t, CH _{2} ), 2,965 (t,
CH _{2} ), 2,545 (quin,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

b) 7-(4-clorofenil)-6-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina

Se trata 2-(4-clorobenzil)-1-pirrolina (9 g, al 50%, 25 mmol), disuelta en MeOH (75 ml) con bromuro de fenacilo (4,97 g, 25 mmol) y después con NaHCO_{3} (2,5 g, 30 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas en oscuridad. El cristalizado precipitado se separa mediante filtración con succión y se lava con MeOH. Se obtienen 3,3 g (45%) de producto después de secado.

Rendimiento:

45% (3,3 g), C_{19}H_{16}ClN, Peso Molecular = 293,80

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3029, 2970, 2894, 1598, 1524, 1486, 1443,1392, 1295, 1189, 1090

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,25-7,09 (m, 9H,
arom.), 6,75 (s, 1H), 4,035 (t, CH _{2} ), 2,965 (t, CH _{2} ),
2,545 (quin,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

c) Ácido 2-[1-(4-clorofenil)-2-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético

Se agrega dicloruro de oxalilo (5,6 g, 0,044 mol), gota a gota y a temperatura de hielo, a una solución de 7-(4-clorofenil)-6-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (9,2 g, 0,031 mol) en THF (100 ml) que está a una temperatura de 0-10ºC. Después de terminar la adición, la mezcla se agita durante 15 minutos y el exceso de cloruro de ácido se elimina con hielo-agua (12 ml) (precaución, formación de gas y de espuma). Se agrega gota a gota hidracina (18 ml, 80% aprox. 0,3 mol), la mezcla se agita durante 30 minutos y se añade dietilenglicol (36 ml). Se destilan THF y agua a presión atmosférica y a una temperatura de 100-110ºC (formación de espuma a una temperatura de 105ºC). La mezcla se enfría a 60ºC y se le agrega hidróxido de potasio (15,7 g, KOH 85%, 0,238 mol) en partes y la temperatura en el fondo se incrementa a 140ºC (formación de espuma); agua, hidracina y disolventes residuales son eliminados por destilación. Esta temperatura se mantiene en el fondo durante una hora y luego la mezcla se deja enfriar. La mezcla enfriada a 60ºC en un baño de hielo (temperatura inferior a 10ºC) se trata con agua (200 ml) y se acidifica a pH = 2-3 con HCl concentrado. El ácido carboxílico que se deposita es extraído con acetato de etilo (300 ml) y este extracto se lava con agua hasta neutralidad, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra con calor (45ºC) hasta el inicio de la cristalización y, a continuación se refrigera. La masa de cristal depositada a una temperatura de 5ºC se separa mediante filtración con succión y se lava con acetato de etilo frío y se seca.

Rendimiento:

6 g (55%), C_{21}H_{18}ClNO_{2}, Peso Molecular = 351,84;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3434, 2959, 2903, 1703, 1531, 1489, 1425, 1303, 1091, 834, 702, 515

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,33-6,96 (m, 9H,
arom.), 4,02 (t, 2H, CH _{2} ), 3,62 (s, 2H, CH _{2} ), 3,02 (t, 2H,
CH _{2} ), 2,56 (quin, 2H,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

d) 7-(4-clorofenil)-5-metil-6-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina

Un matraz que contiene ácido 2-[2-(4-clorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]-2-acético (1,5 g, 4,3
mmol), sólido cristalino, se calienta a una temperatura de 180ºC mediante baño de aceite hasta que la liberación de CO_{2}, controlada mediante un contador de burbujas, disminuya (10-15 minutos). El residuo refrigerado a una temperatura de 50ºC se agita con diisopropil éter (50 ml) hasta su enfriamiento a temperatura ambiente y después los cristales no disueltos son separados mediante filtración con succión y el producto crudo se cristaliza a partir de diisopropil éter. Se obtienen 1,1 g de un compuesto cristalino de color crema.

\newpage

Rendimiento:	73% (1,1 g), C_{20}H_{18}ClN, Peso molecular = 307,83;
Punto de fusión:	120,0ºC;

IR (KBr):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3050, 2970, 2870, 1606, 1535, 1487, 1424, 1088, 1010, 829, 766, 701

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,3-6,98 (m, 9H,
arom.), 3,94 (t, 2H, CH _{2} ), 3,02 (t, 2H, CH _{2} ), 2,54 (quin,
2H, CH _{2} ), 2,24 (s, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

e) 4-[1-(4-clorofenil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il]benceno sulfonamida

A un matraz que contiene ácido clorosulfónico (13 g, 0,112 mol) enfriado a una temperatura de 0ºC se agrega 7-(4-clorofenil)-5-metil-6-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (5,4 g, 0,0175 mol) en pequeñas partes (0,5 g), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El ácido clorosulfónico se elimina cuidadosamente con agua (10 ml) mientras se enfría en un baño de hielo y el ácido sulfúrico resultante se diluye. Se extrae el sulfocloruro resultante con acetato de etilo (50 ml), y el extracto se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. El residuo que queda tras la evaporación del disolvente en vacío se trata con una disolución de NH_{3} en CHCl_{3} (150 ml), que fue obtenida pasando NH_{3} a una temperatura de 0ºC hasta saturación. La mezcla se agita durante 1 hora y después se eliminan de la mezcla de la reacción las sales de amonio cristalizadas mediante filtración con succión. El filtrado se concentra y el residuo (5,4 g) se purificado por cromatografía en columna (SiO_{2}/ et-Ac-n-hexano 6:4). Después de la eliminación del disolvente se obtiene 1,0 g (15%) de la sustancia pura a partir de las fracciones de producto.

Rendimiento:

15% = 1,0 g (%), C_{20}H_{19}ClN_{2}O_{2}, Peso molecular = 386,90;

IR (KBr):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3335, 3255, 1595, 1489, 1340, 1164, 835, 749,547

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,83-7,79 (d, 2H,
arom.), 7,28-6,95 (m, 6H, arom.), 4,77 (s, 2H,
NH _{2} ), 3,99-3,92 (t, 2H, CH _{2} ),
3,03-2,96 (t, 2H, CH _{2} ),
2,63-2,49 (quin, 2H, CH _{2} ), 2,26 (s, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

Ejemplo 22 1-(4-clorofenil-2-(4-sulfamoilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de etilo a) 1-(4-clorofenil)-2-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de etilo

Se trata 7-(4-clorofenil)-6-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (Ejemplo 21b, 1,5 g, 5,1 mmol) disuelta en THF (10 ml) con trietilamina (0,7 ml, 0,51 g, 5 mmol). A esta solución, gota a gota y a temperatura ambiente, se agrega una solución de difosgeno (0,5 g, 2,5 mmol) disuelto en THF (5 ml) y se agita durante 12 horas; a continuación, se agregan etanol (abs., 3 ml, 2,37 g, 51 mmol) y trietilamina (0,7 ml, 0,51 g, 5 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 72 horas más. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se cristaliza a partir de EtOH y se seca.

Rendimiento:

81,5% (1,52 g) C_{22}H_{20}ClNO_{2}, Peso Molecular = 365;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2985, 2969, 1694, 1545, 1473, 1415, 1385, 1311, 1221, 1126, 1097

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,28-7,17 (m, 5H,
arom.), 7,14-6,91 (AA'BB', 4H, arom.), 4,40 (t, 2H,
CH _{2} ), 4,10 (q, OCH _{2} ), 3,01 (t,2H, CH _{2} ), 2,56 (quin,
2H, CH _{2} ), 1,055 (t, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

b) 1-(4-clorofenil)-2-(4-sulfamoilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de etilo

Se suspende 1-(4-clorofenil)-2-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de etilo (1,6 g, 4,4 mmol) en ácido clorosulfónico (8 ml, 14,2 g, 120 mmol), que ha sido previamente ajustado a una temperatura de -10ºC, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas; posteriormente se calienta brevemente (30 minutos, 60ºC) y a continuación se vuelve a enfriar. La mezcla se trata con hielo (29 ml) y se extrae con CHCl_{3} (20 ml). La fase de CHCl_{3} se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se trata en frío con una disolución de NH_{3} en CHCl_{3} (20 ml) saturada, se sigue agitando a temperatura ambiente durante 12 horas más. La sustancia insoluble del fondo se separa mediante filtración con succión. Este residuo se calienta en 120 ml de etanol y sales no disueltas son separadas mediante filtración con succión. Al concentrar la solución de EtOH a un 20% del volumen inicial, cristalizan 1,5 g de producto. Después de una concentración adicional, se obtienen 170 mg más en frío.

\newpage

Rendimiento:	85,3% (1,67 g), C_{22}H_{21}ClN_{2}O_{4}S, Peso molecular = 444,94;
Punto de fusión:	= descomposición a partir de 110º

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3265, 2981, 1688, 1542, 1464, 1419, 1382, 1312, 1227, 1163, 1098

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,73-7,68 (AA',
2H, arom.), 7,27-7,23 (AA', 2H, arom.),
7,04-7,00 (BB', 2H, arom.),
6,81-6,77 (BB', 2H, arom.), 4,31 (t, 2H, CH _{2} ),
4,02 (q, 2H, OCH _{2} ), 2,94-2,83 (t, 4H,
CH _{2} +SO _{2} NH _{2} ), 2,48 (quin 2H, CH _{2} ), 0,99 (t,3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

Ejemplo 23 1-(4-clorofenil)-2-(4-sulfamoilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de metilo a) 1-(4-clorofenil)-2-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de metilo

Se trata 7-(4-clorofenil)-6-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (Ejemplo 21b, 4,0 g, 13,6 mmol) disuelta en THF (25 ml) con trietilamina (2,0 ml, 1,5 g, 15 mmol). A esta solución se agrega, gota a gota y a temperatura ambiente, una solución de difosgeno (1,5 g, 7,5 mmol) disuelto en THF (15 ml), y se agita durante 12 horas. A continuación, se agregan metanol (abs., 8,0 ml, 6,3 g, 200 mmol) y trietilamina (2,0 ml, 1,5 g, 15 mmol) y la mezcla se agitada a temperatura ambiente durante 48 horas más. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se recogen en agua las sales de amonio (10 ml) y el residuo que permanece se separa mediante filtración con succión y se seca. Se obtienen 4,7 g (98,3%) de producto crudo.

Rendimiento:	98,3% (4,7 g), C_{18}H_{18}ClNO_{2}, Peso molecular = 351,84;
Punto de fusión:	147-149ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2951, 1703, 1545, 1468, 1435, 1405, 1394, 1311, 1218, 1162, 1094, 833, 727, 696

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,25-7,17 (m, 5H,
arom.), 7,14-6,89 (AA'BB', 4H, arom.), 4,40 (t, 2H,
CH _{2} ), 3,63 (s, 3H, COOCH _{3} ), 3,00 (t, 2H, CH _{2} ), 2,55
(quin, 2H,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

b) 1-(4-clorofenil)-2-(4-sulfamoilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de metilo

Se disuelve 2-(4-clorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de metilo (4,0 g, 11,4 mmol) en dicloroetano (40 ml) y la solución es enfriada a una temperatura de 0,5ºC en un baño de hielo. A esta solución se agrega, lentamente gota a gota (IT menor que 10ºC, 15 minutos), una solución de ácido clorosulfónico (2,0 g, 17,3 mmol) en dicloroetano (20 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Se le añade una solución saturada de NH_{3} en dicloroetano (40 ml) en frío y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas más. A continuación, se trata con 20 ml de agua (pH = 9) y la fase orgánica se separa mediante un embudo de separación. El sólido insoluble en agua se separa mediante filtración con succión de la fase acuosa y se seca al vacío. La sustancia sólida seca se cristaliza a partir de MeOH: se obtienen 0,76 g (producto A).

La fase de dicloroetano se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío, permanece un residuo de 1,6 g (producto B).

Producto B

Rendimiento:	32,6% (1,6 g), C_{21}H_{19}ClN_{2}O_{4}S,
Peso molecular =	430,91; Punto de fusión: 140ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3022, 2951, 2886, 1708, 1596, 1545, 1488, 1459, 1399, 1220, 1121, 1098, 833

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CD _{3} OD):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,29-7,17
(AA'+AA', 4H, arom.), 7,14-7,10 (BB', 2H, arom.),
6,94-6,89 (BB', 2H, arom.), 4,39 (t, 2H, CH _{2} ),
3,63 (s, 3H, COOCH _{3} ), 3,00 (t, 2H, CH _{2} ), 2,56 (quin, 2H,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

\newpage

Producto A

Es idéntico al producto del Ejemplo 24.

Ejemplo 24 4-[1-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il]bencenosulfonamida a) 1-(4-clorofenil)-2-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de terc-butilo

Se trata una disolución de 7-(4-clorofenil)-6-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (Ejemplo 21b, 0,75 g, 2,5 mmol) en THF (10 ml) con trietilamina (0,3 ml, 0,25 g, 2,5 mmol). A esta solución se agrega, gota a gota y a temperatura ambiente, una solución de difosgeno (0,25 g, 1,25 mmol) en THF (5 ml) y se agita durante 18 horas. A continuación, se añade terc-butanol (abs., 1,0 ml, 0,786 g, 10 mmol) y trietilamina (0,7 ml, 0,51 g, 5 mmol) y la mezcla se vuelve a agitar a temperatura ambiente durante 48 horas más. La mezcla de reacción se divide entre agua (30 ml) y CHCl_{3} (60 ml) y la fase de éter se lava con una disolución de Na_{2}CO_{3} (5%, 20 ml). Después de la eliminación del disolvente en vacío, permanece un residuo aceitoso (0,7 g), que sigue conteniendo material inicial (Rf = 0,75) además del producto (Rf = 0,3) (TLC, SiO_{2}, hexano/CH_{2}Cl_{2} 1:1), el cual es obtenido a partir de la fase THF/CHCl_{3} seca con Na_{2}SO_{4}. El residuo se purifica por cromatografía en columna (SiO_{2}, hexano/CH_{2}Cl_{2} 1:1); se obtienen 190 mg del éster
puro.

Rendimiento:

20% (0,19 g), C_{24}H_{24}ClNO_{2 },Peso molecular = 393,92;

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,27-7,13 (m, 5H,
arom.), 7,12-6,89 (quin, 4H, arom.),
4,42-4,35 (t, 2H, CH _{2} ),
3,02-2,94 (t, 2H, CH _{2} ),
2,57-2,49 (quin, 2H,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

b) 4-[1-(4-clorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il]bencenosulfonamida

Se disuelve 1-(4-clorofenil)-2-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato de terc-butilo (190 mg, 05 mmol) en CHCl_{3} (10 ml), y la solución se enfría a 0,5ºC en un baño de hielo; a continuación, se le agrega lentamente, gota a gota, (IT menor que 10ºC, 15 minutos), una solución de ácido clorosulfónico (1 ml, 1,75 g, 15 mmol) en CHCl_{3} (20 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas, se le añade una disolución saturada de NH_{3} en dicloroetano (40 ml) en frío y se vuelve a agitar a temperatura ambiente durante 12 horas más. A continuación, la mezcla se trata con hielo-agua (5 ml) y la mezcla de fases se succiona mediante una frita G3. La fase de CHCl_{3} se separa de la fase acuosa clara en un embudo de separación. El residuo del filtro es lavado con un poco de agua y CHCl_{3} y se seca en vacío. La sustancia sólida seca se cristaliza a partir de MeOH: 0,13 g (70%).

Rendimiento:

70% (130 mg), C_{19}H_{17}ClN_{2}O_{2}S, Peso molecular = 372,88;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	\begin{minipage}[t]{125mm} 3432, 3178, 3055, 1596, 1547, 1489, 1445, 1426, 1384, 1288, 1185, 1091, 1042, 833, 731, 721, 637\end{minipage}

^{1}H-NMR (DMSO-d6):
\hskip0.5cm \delta (ppm) =	\begin{minipage}[t]{137mm} 7,24-7,17 (AA'+AA'+CH, 5H, arom.), 7,09-6,89 (BB'+BB', 4H, arom.), 4,87 (s, 2H, SO_{2}NH_{2}), 4,29 (t, 2H, CH_{2}), 2,96 (t, 2H, CH_{2}), 2,52 (quin, 2H, CH_{2})\end{minipage}

Los compuestos de los Ejemplos 25-29 son preparados de conformidad con procedimientos análogos:

Los datos espectroscópicos para los compuestos 25-29 se presentan en las listas de las figuras.

Ejemplo 30 4-(3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il)bencenosulfonamida a) 7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina

2-benzil-1-pirrolina (Ejemplo 1b, 85%, 74 g, 0,395 mol) disuelta en MeOH (360 ml) se trata con NaHCO_{3} (38 g, 0,45 mol) y la mezcla es enfriada a una temperatura de 5ºC . A la disolución, a esta temperatura y gota a gota, se le agrega una solución de cloroacetaldehído (al 45% en agua, 68 g, 0,4 mol) disuelta en MeOH (100 ml) y la mezcla se agita durante 18 horas en ausencia de luz.

La mezcla de reacción con la sustancia que permanece en el fondo se divide entre una solución semisaturada de NaCl (900 ml) y acetato de etilo (900 ml), la fase de acetato de etilo se lava con una disolución saturada de NaCl (300 ml) y se seca empleando Na_{2}SO_{4}, y el disolvente se elimina en vacío. El residuo (82 g) tiene la pureza necesaria para las reacciones adicionales (TLC SiO_{2}, hexano/dietil éter 1:1, Rf 0,65).

Rendimiento:	112% (82 g), C_{13}H_{13}N, Peso molecular = 183,26;
Punto de fusión:	60,4ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2360, 1601, 1551, 1498, 1440, 1295, 1245, 1072, 958, 903, 764, 711, 690, 654, 609

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,50-7,07 (m, 5H,
arom.), 6,64 y 6,53 (2xCH), 4,00 (t, 2H, CH _{2} ), 3,09 (t, 2H,
CH _{2} ), 2,62-2,52 (q, 2H,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\hskip0.5cm \delta (ppm) =	136,6, 134,2, 128,4, 124,9, 124,3, 115,0, 114,3, 110,0, 46,1, 27,8, 25,2

b) oxo-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il)acetato de etilo

Se disuelve 7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (cruda, 82 g, aprox. 0,4 mol) en THF (400 ml), la solución se refrigera a una temperatura de 0-5ºC en un baño de hielo, y después se le agrega, gota a gota en el transcurso de 30 minutos (IT menor que 10ºC, 15 minutos), una solución de cloruro de oxalato de etilo (50 ml, 61,1 g, 0,448 mol) en THF (200 ml). La mezcla es después agitada a esta temperatura durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1 hora más. A continuación, se trata con una disolución de Na_{2}CO_{3} (saturada, 300 ml) con enfriamiento con hielo y se extrae 3 veces con acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se lava con una disolución de NaCl (saturada, 300 ml) en un embudo de separación y se separa de la fase acuosa. La fase de acetato de etilo-THF se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente es evaporado en vacío. El residuo seco (99 g) en CH_{2}Cl_{2} se purifica mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, éter): 46,4 g de sustancia pura: (41,1%).

Rendimiento:	en a y b: 41% (46,4 g), C_{17}H_{17}NO_{3},
Peso molecular =	283,33; Punto de fusión: 101,8ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	1734, 1630, 1450, 1428, 1217, 1148, 1046, 1006, 763, 696

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (DMSO-d6):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,63 (s, 1H, CH),
7,51-7,22 (m, 5H arom., 4,46-4,35
(t, 2H, CH _{3}  y q, 2H, CH _{2} ), 3,11 (t, 2H, CH _{2} ), 2,62
(quin, 2H, CH _{2} ), 1,43 (t, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 GC-MS:\+\cr   \hskip0.5cm  m/z (rel. int.
[%]) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 284 (06), 283 (M ^{+ \
\cdot} , 30), 211 (20), 210
((M-COOEt ^{\cdot} ) ^{+} ; 100), 167 (05),
154 (05), 153 (05), 141 (06), 127 (05), 115
(05)\end{minipage} \cr}

c) Ácido 1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il-acético

Se disuelve oxo-(1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il)acetato de etilo (46 g, 0,163 mol) en dietilenglicol -THF (1:1, 750 ml) y se agrega hidrato de hidracina (al 80%, 110 ml, 113 g, 1,8 mol); la mezcla es lleva a una temperatura de 60ºC mediante baño de aceite y se agita a esta temperatura durante 1,5 horas. Se elimina por destilación THF (350 ml) y la temperatura de fondo se eleva a 100ºC de manera progresiva (60 minutos). La mezcla se deja enfriar a 60ºC, se le agregan escamas de KOH (85%, 173 g, 2,62 mol), la temperatura de la mezcla se lleva a 120º y se agita a continuación a esa temperatura durante 2 horas más para después enfriarse. Cuando se alcanzan 50ºC, la mezcla se trata con agua helada (1,2 l) y se extrae 3 veces con acetato de etilo (900 ml). La fase acuosa es acidificada a pH = 3 con HCl (al 20%), se vuelve a extraer 3 veces con acetato de etilo (900 ml) y la fase orgánica se lava con una disolución de NaCl (saturada, 300 ml) en un embudo de separación. La fase de acetato de etilo se seca empleando Na_{2}SO_{4} y el disolvente es evaporado en vacío. El residuo se cristaliza a partir de hexano-éter 1:1 (10,7 g, 27,2%). Después de la concentración de las aguas madre y de la absorción del residuo en acetato de etilo, la solución se lava con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra otra vez: quedan 11,3 g más de producto.

Rendimiento:	56% (22 g), C_{15}H_{15}NO_{2}; Peso molecular = 241,29;
Punto de fusión:	108,8ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/ \lambda (cm^{-1}) =	2891, 1708, 1604, 1419, 1398, 1296, 758, 696

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (DMSO-d6):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,46-7,09 (m, 5H,
arom.), 6,40 (s, 1H, CH),3,96-3,89 (t, 2H,
CH _{2} ), 3,11-3,04 (t, 2H, CH _{2} ),
2,60-2,56 (q, 2H,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{13} C-NMR (DMSO-d6):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 171,9, 136,6, 133,1, 128,6, 124,1,
123,9, 120,9, 113,5, 108,6, 44,1, 32,4, 27,1,
25,4\end{minipage} \cr}

c) 5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina

Se introduce ácido (1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il)acético (21 g, 0,087 mol) en un matraz bajo atmósfera protectora y este matraz se sumerge en un baño de aceite mantenido a una temperatura de 180ºC. La mezcla se mantiene a esa temperatura de 180ºC hasta que disminuya la emisión de gas (45 minutos) y hasta que una muestra sometida a TLC (SiO_{2}, éter-hexano 1:1) indique conversión completa. La mezcla fundida enfriada se disuelve en acetato de etilo (300 ml) calentando y se lava 3 veces con una disolución de Na_{2}CO_{3} (10%, 100 ml), una vez con NaCl (50 ml) y una vez más con agua (50 ml). La fase de acetato de etilo se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra: permanecen 16,1 g de un sólido de color marrón-amarillento (93,8%).

Rendimiento:	93,8% (16,1 g), C_{14}H_{15}N, Peso molecular = 197,28;
Punto de fusión:	58,9ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2919, 2887, 1601, 1521, 1418, 1405, 1300, 1211, 1066, 750, 691, 653, 503

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,45-7,08 (m, 5H,
arom.), 6,20 (1H, CH), 3,87-3,80 (t, 2H, CH _{2} ),
3,10-3,03 (t, 2H, CH _{2} ),
2,58-2,51 (t,2H, CH _{2} ),  2,23 (s, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 136,8, 132,2, 128,4, 124,9, 124,1,
123,9, 114,4, 107,1, 44,1, 27,7, 25,7,
11,9\end{minipage} \cr}

d) 4-(3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il)bencenosulfonamida

Se suspende 5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (370 mg, 1,9 mmol) en ácido clorosulfónico (1,5 ml, 2,62 g, 22,5 mmol), que ha sido enfriado a - 10ºC, con exclusión de humedad. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 72 horas, después se trata con hielo (10 g), con precaución, se extrae con cloroformo (3 x 20 ml) y los extractos de cloroformo combinados se lavan con una disolución fría de NaCl. El extracto de CHCl_{3} lavado se seca sobre Na_{2}SO_{4}; a la solución de CHCl_{3} filtrada del sulfocloruro se le transfiere después NH_{3} mediante un recipiente a presión. La suspensión saturada con NH_{3} se agita durante 1 hora, después se trata con agua helada (15 ml) y la mezcla de fases se separa mediante filtración con succión a través de una frita G3. La fase de CHCl_{3} se separada en un embudo de separación a partir de la fase acuosa ahora clara, esta última se extrae dos veces más con CHCl_{3} (150 ml) y las fases de CHCl_{3} combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío. La sustancia sólida (270 mg, 53%) que permanece después del agotamiento del disolvente se cristaliza a partir de EtOh al 60%: 75 mg (14,2%).

Rendimiento:	53% (270 mg), C_{14}H_{16}N_{2}O_{2}S, Peso molecular = 276,36;
Punto de fusión:	198-207ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3348, 3253, 1596, 1528, 1430, 1327, 1302, 1151, 1095, 836, 543, 412

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,72-7,49 (AA'BB',
4H, arom.), 7,20 (NH _{2} ), 6,23 (s, 1H, CH), 3,84 (t, 2H,
CH _{2} ), 3,03 (t, 2H, CH _{2} ), 2,49 (quin, 2H, CH _{2} ), 2,17
(s, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\hskip0.5cm \delta (ppm) =	134, 127,1, 126,5, 126,1, 125, 124,2, 113, 107,1, 44,0, 27,3, 25,8, 11,6

El compuesto del Ejemplo 33 se sintetiza a partir de 2-benzil-1-pirrolina (Ejemplo 1b) y \alpha-bromo-terc-butil metil cetona según la secuencia de reacción descrita para el Ejemplo 30; la introducción del grupo 5-metilo se efectúa a través de la conversión de 6-terc-butil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina en 5-oxoacetato de etilo y su reducción con ácido acético, que se descarboxila a alta temperatura.

Los componentes de los Ejemplos 31 y 32 se preparan a partir de 2-benzil-1-pirrolina (Ejemplo 1b) y las halocetonas, 2-clorobutanona (Ejemplo 31) o bien clorociclohexanona (Ejemplo 32), de manera análoga a la secuencia de la reacción del método A del Ejemplo 34 descrito abajo. Los sustituyentes en las posiciones 5 y 6 son introducidos a través de una bromocetona apropiada (R2-CO-CHBr-R3).

Ejemplo 34 4-(3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il)bencenosulfonamida a) 5-trifluorometil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina

Método A

En un matraz de 25 ml se mezclan 2-benzil-1-pirrolina (Ejemplo 1b, 85%, 4,4 g, 24 mmol) y 1-bromo-3,3,3-trifluoroacetona (3,82 g, 20 mmol) (proceso exotérmico) y la mezcla se agita a una temperatura de 80ºC durante 4 horas. Se forman dos productos isómeros en proporción 0,8:1 (TLC: SiO_{2}-hexano/éter 8:2, Rf 0,6 +Rf 0,3). La mezcla se trata con agua (10 ml) y se acidificada con HCl (10%, 5 ml); se extrae 3 veces con acetato de etilo (100 ml). La fase de acetato de etilo se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. El residuo (2,0 g) se purifica por cromatografía en columna (SiO_{2}, n-hexano/éter 8:2): Rendimiento total = 1,28 g (25%)

Método B

En un matraz de 100 ml se mezcla 2-benzil-1-pirrolina (Ejemplo 1b, 85%, 6,3 g, 34 mmol) disuelta en metanol (60 ml), con una mezcla de 1-bromo-3,3,3-trifluoroacetona (3,82 g, 20 mmol) y NaHCO_{3} (1,85 g, 22 mmol) y la mezcla total se agita a temperatura ambiente durante 88 horas. Se forman dos productos isómeros en proporción 2:1 (TLC: SiO_{2}-hexano/éter 8:2, Rf 0,6 + Rf 0,3). La mezcla se trata con agua (50 ml) y se acidifica (pH = 3-4) con HCl (10%); se extrae 3 veces con dietil éter (150 ml). La fase de éter se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. El residuo (7,1 g) es purificado por cronomatografía en columna (SiO_{2}, n-hexano/éter 8:2); Rendimiento total: 3,05 g (54%).

Fracciones 1-16:

\hskip0.5cm 6-trifluorometil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina

Rendimiento:	36% (2,0 g), C_{14}H_{12}F_{3}N,
Peso molecular =	251,25; Punto de fusión: 67,8ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3446, 2922, 2362, 1603, 1565, 1484, 1450, 1375, 1266, 1208, 1143, 1098, 758, 690

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,38-7,08 (5H,
arom.), 6,78 (s, 1H, CH), 4,02-3,95 (t, 2H,
CH _{2} ), 3,02-2,95 (t, 2H, CH _{2} ),
2,59-2,48 (q, 2H,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\hskip0.5cm \delta (ppm) =	137, 135,2, 128,7, 125,3, 125,2, 124,2, 119, 115,6, 111,8, 46,0, 27,4, 25,2

Fracciones 18-24: Fracciones mixtas:

Fracciones 26-56:

\hskip0.5cm 5-trifluorometil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina, 520 mg;

Rendimiento:	18% (1,0 g), C_{14}H_{12}F_{3}N,
Peso molecular =	251,25; Punto de fusión: 61,60ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2906, 2360, 1605, 1531, 1458, 1298, 1196, 1138, 1109, 1084, 971, 778, 765, 702

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,44-7,23 (5H,
arom.), 7,00 (s, 1H,CH), 4,03-3,96 (t, 2H,
CH _{2} ), 2,96-2,88 (t, 2H, CH _{2} ),
2,55-2,48 (q, 2H,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\hskip0.5cm \delta (ppm) =	136,8, 134,6, 132,0, 128,3, 128,2, 126,6, 126,0, 121,3, 115, 46,7, 27,5, 24,3

b) 4-(3-trifluorometil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il)bencenosulfonamida

Se suspende 5-trifluorometil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (750 mg, 3 mmol) en ácido clorosulfónico (10 ml, 17,5 g, 150 mmol) con exclusión de humedad. La mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, la mezcla se trata, con precaución, con hielo (10 g) enfriando en baño de hielo, se extrae con cloroformo (3 x 30 ml) y los extractos de cloroformo combinados se lavan con una disolución fría de NaCl. El extracto de CHCl_{3} lavado se seca sobre Na_{2}SO_{4} y la solución de sulfocloruros en CHCl_{3} filtrada es después enfriada a una temperatura de 5ºC. Se le hace pasar NH_{3} mediante un recipiente a presión durante 1 hora. La suspensión saturada de NH_{3} se agita durante 2 horas y después se tratada con agua helada (15 ml). La fase de CHCl_{3} se separa en un embudo de separación a partir de la fase acuosa, esta última es extraída dos veces más con CHCl_{3} (150 ml), y las fases de CHCl_{3} combinadas se lavan con agua (20 ml), se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío. La sustancia sólida resultante después del agotamiento del disolvente (0,5 g, 50%, concentración 90%) es cristalizada a partir de acetato de etilo: 0,2 g (concentración 98%).

Rendimiento:	45% (0,5 g, al 90%), C_{14}H_{13}F_{3}N_{2}O_{2}S,
Peso molecular =	330,33; Punto de fusión: 135,5ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3388, 3282, 1594, 1536, 1296, 1198, 1149, 1112, 1091, 1079, 796, 598

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,95-7,44
(AA'BB'+br, 6H, arom. + NH _{2} ), 7,04 (s, 1H, CH), 4,03 (t, 2H,
CH _{2} ), 2,95 (t, 2H, CH _{2} ), 2,57 (quin, 2H,
CH _{2} )\end{minipage} \cr}

^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\hskip0.5cm \delta (ppm) =	142,9, 135,5, 131,8, 128,7, 128,3, 126,1, 125,6, 123,5, 115,3, 46,7, 27,3, 24,1

Ejemplo 35 4-(2-isobutil-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il)bencenosulfonamida a) 2-metil-1-(3-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il)-1-propanona

Se trata a temperatura ambiente 5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (Ejemplo 30c, 7,8 g, 0,039 mol) disuelta en dicloroetano (140 ml) con cloruro de isobutirilo (4,6 ml, 4,8 g, 0,043 mol) y, a continuación, se agrega tetracloruro de estaño (5,3 ml, 11,8 g, 0,045 mol) en dicloroetano (30 ml).

La mezcla se calienta a una temperatura de 35ºC y se somete a reflujo durante 2 horas a una temperatura de 73ºC. Posteriormente, la mezcla se vierte en hielo, se alcaliniza con NaOH (10%, 200 ml) y la fase orgánica se separada en un embudo de separación. La fase alcalina se extrae dos veces más con diclorometano (400 ml), que se agrega a la fase de dicloroetano. Este extracto se seca sobre Na_{2}SO_{4} y es evaporado a sequedad en vacío. El residuo (11,3 g) se lava con un poco de diisopropil éter y los cristales se separan mediante filtración con succión y se secan.

Rendimiento:	72,5% (7,56 g), C_{18}H_{21}NO;Peso Molecular = 267,37;
Punto de fusión:	158,7ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2958, 1648, 1599, 1518, 1421, 1407, 1115, 977, 702

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,35-7,22 (m, 5H,
arom.), 3,91 (t, 2H, CH _{2} ), 2,84 (t, 2H, CH _{2} ), 2,70 (hept.,
1H, C H (CH _{3} ) _{2} ), 2,52-2,40
(quin, 2H, CH _{2} ), 2,39 (s, 3H, CH _{3} ), 0,925 (d, 6H,
CH(C H  _{3} ) _{2} )\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 205,2, 136,8, 133,3, 130,0, 128,9,
128,1, 125,8, 123,0, 116,0, 44,5, 38,1, 26,9, 23,8, 19,1,
12,1\end{minipage} \cr}

b) 6-isobutil-5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina

Una solución de 2-metil-1-(3-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il)-1-propanona (7,5 g, 28 mmol) en CH_{2}
Cl_{2} (140 ml) se trata sucesivamente con NaCNBH_{3} (7,4 g, 112 mmol) y ZnI_{2} (12,5 g, 40 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas (TLC: SiO_{2}/dietil éter; material inicial Rf 0,75; producto Rf 8,8). La mezcla es cubierta con una capa de H_{3}PO_{4} (8%, 200 ml) enfriando en baño de hielo y se agitada durante 16 horas. La fase CH_{2}Cl_{2} se separa y se lava con agua (50 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra en vacío. El residuo (7,5 g, 106%) es recristalizado a partir de MeOH.

Rendimiento:	64,4% (4,5 g), C_{18}H_{23}N, Peso molecular = 253,39;
Punto de fusión:	95,4ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2916, 2861, 1599, 1527, 1453, 1421, 1305, 760, 698

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,35-7,23, (m, 5H,
arom.), 3,87 (t, 2H, CH _{2} ), 2,94 (t, 2H, CH _{2} ),
2,52-2,41 (quin+d, 4H, CH _{2}  + CH _{2} CH), 2,17
(s, 3H, CH _{3} ), 1,62 (m, 1H,
CH _{2} C H (CH _{3} ) _{2} ), 0,795 (d, 6H,
CH(C H  _{3} ) _{2} )\end{minipage} \cr}

^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
\hskip0.5cm \delta (ppm) =	137,9, 132,0, 128,1, 124,5, 120,4, 114,7, 44,4, 34,5, 30,3, 27,0, 24,7, 22,6, 10,4

c) 4-(2-isobutil-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il)bencenosulfonamida

Se disuelve 6-isobutil-5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (4,0 g, 16 mmol) en CHCl_{3} abs. (20 ml), la solución es enfriada a una temperatura de 5ºC y se le agrega, gota a gota lentamente, ácido clorosulfónico (10 ml, 17,5 g, 150 mmol). La mezcla se calienta durante 2,5 horas (58-61ºC) (TLC: SiO_{2}, éter-hexano 1:1; material de inicio Rf 0,9, ácido clorosulfónico Rf 0,8). La mezcla de reacción se enfría rápidamente en hielo (100 ml) y se recoge en CHCl_{3} (120 ml). La fase de hielo-agua se extrae 3 veces con CHCl_{3} (120 ml) y la solución de CHCl_{3} recogida se lava (100 ml de una disolución NaCl saturada), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra (residuo: 7,2 g). El producto de clorosulfonación (7,2 g) es disuelto en THF abs. y concentrado, se le agrega, gota a gota lentamente, NH_{4}OH (al 25%, 4 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, se trata con una disolución semiconcentrada de NaCl (60 ml) y se extrae tres veces con acetato de etilo (150 ml). La fase de acetato de etilo lavada (40 ml de una disolución saturada de NaCl) se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El residuo (5,0 g concentración 83% de conformidad con HPLC) es digerido con éter (10 ml) a temperatura ambiente (2,76 g, 51%, concentración 94%) y posteriormente cristalizado a partir de etanol (20 ml) y secado.

Rendimiento:	34,4% (1,83 g, al 99,7%), C_{18}H_{24}N_{2}O_{2}S,
Peso molecular =	332,47; Punto de fusión: 197,1ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3337, 3235, 2948, 1595, 1332, 1093, 546

^{1}H-NMR (DMSO-d6):
\hskip0.5cm \delta (ppm) =	\begin{minipage}[t]{130mm} 7,74-7,42 (m, 5H, arom.), 7,24 (NH_{2}), 3,83 (t, 2H, CH_{2}), 2,87 (t, 2H, CH_{2}), 2,41-2,37 (quin + d, 4H, CH_{2} + CH_{2}CH), 2,09 (s, 3H, CH_{3}), 1,62 (m, 1H, CH_{2}CH(CH3)_{2}), 0,735 (d, 6H, CH(CH_{3})_{2})\end{minipage}

^{13}C-NMR (DMSO-d6):
\hskip0.5cm \delta (ppm) =	\begin{minipage}[t]{130mm} 141,7, 139,3, 133,1, 126,8, 125,8, 120,7, 119,1, 112,4, 44,2, 40,2, 34,3, 29,6, 26,5, 24,7, 22,4, 10,1\end{minipage}

Los compuestos de los Ejemplos 36-38 se preparande acuerdo con procedimientos análogos:

Los datos espectroscópicos para los compuestos 36-38 se presentan en las listas de las figuras.

Ejemplo 39 4-[2-(perfluoroisopropil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il]bencenosulfonamida a) 2,2,2-trifluoro-1-(3-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il)-1-etanona

Se trata, a temperatura ambiente, 5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (Ejemplo 30c, 90%, 2,2 g, 0,01 mol) en diclorometano (30 ml) con anhídrido trifluoroacético (1,4 ml, 2,14 g, 0,01 mol) y cloruro de zinc (1,36 g, 0,01 mol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual una muestra sometida a TLC (SiO_{2}, hexano-éter 1:1, material inicial Rf 0,8, producto principal Rf 0,4, subproducto Rf 0,6) indica reacción completa. A continuación, la mezcla se trata con agua, se alcaliniza con NaOH (10%, 200 ml) y se extrae dos veces con CH_{2}Cl (50 ml). Las fases orgánicas recogidas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan en vacío hasta sequedad.

El residuo es purificado a través de cromatografía en columna (SiO_{2}, 200 g, hexano-éter 1:1): se obtienen primero 0,34 g de fracción de subproducto, después 1,3 g (rendimiento 44%) del compuesto deseado.

Rendimiento:	44,4% (13 g), C_{16}H_{14}F_{3}NO, Peso molecular = 293,29;
Punto de fusión:	111,4ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	1662, 1601, 1446, 1423, 1383, 1236, 1194, 1124, 1080, 974, 759, 706, 698

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 6 7,37-7,21 (m,
5H, arom.), 3,95 (t, 2H, CH _{2} ), 2,84 (t, 2H, CH _{2} ), 2,52
(quin, 2H, CH _{2} ), 2,45 (s, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

GC-MS (70 eV):
\hskip0.5cm m/z (rel. int. [%]) =	293 (59), 224 (100), 207 (20), 225 (17), 294 (10), 127 (08), 167 (06), 194 (05)

b) 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(3-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il)-2-propanol

Una solución de 2,2,2-trifluoro-1-(3-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il)-1-etanona (1,8 g, 6 mmol) en THF (70 ml) es tratada sucesivamente con trifluorometil-trimetilsilano (7,5 ml, 2M en THF, 15 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (unido a gel de sílice, 1,1 mmol/g de SiO_{2}; 0,5 g, 0,55 mmol) y el medio se agita a una temperatura de 40ºC durante 2 horas (TLC: SiO_{2}/hexano-dietil éter 1:1; material inicial Rf 0,4; producto Rf 8,5). La mezcla se enfría en baño de hielo y se trata con NaOH (70 ml, disolución al 10%; 7 g, 175 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante una hora. La fase de THF es tratada con éter de dietilo (50 ml) y separada en un embudo de separación y la fase acuosa se extrae otra vez con dietil éter (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (50 ml), se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío.

Rendimiento:	110% (2,4 g), C_{18}H_{23}N, Peso molecular = 253,39;
Punto de fusión:	106,1ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3522, 2958, 2924, 1603, 1423, 1303, 1263, 1223, 1203, 1132, 962, 948, 728, 710

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,35-7,25 (m, 5H,
arom.), 3,94 (t, 2H, CH _{2} ), 3,57 (s, 1H, OH), 2,67 (t, 2H,
CH _{2} ), 2,45 (quin + d, 4H, CH _{2}  + C H  _{2} CH), 2,29
(s, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 GC-MS (EI-70 eV):\+\cr 
 \hskip0.5cm  m/z (rel. int. [%]) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 363 (97), 97 (100), 294 (98), 196
(24), 364 (19), 295 (18), 198 (17), 182 (13), 224 (12), 362 (06),
276 (06), 112 (06), 128 (05), 127
(05)\end{minipage} \cr}

c) 5-metil-6-perfluoroisopropil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina

Una solución de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(3-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il)-2-propanol (2,2 g, 6
mmol) en CH_{2}Cl_{2} abs. (25 ml) se agrega lentamente, gota a gota y a una temperatura de -50ºC a una solución de trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST, 1,5 ml, 1,845 g, 11,5 mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} abs. Se retira el baño de enfriamiento y se permite que la mezcla llegue a temperatura ambiente en el transcurso de 2 horas con agitación (TLC: SiO_{2}/hexano-dietil éter 1:1, material inicial Rf 0,4; producto Rf 8,5). La mezcla se enfría en baño de hielo y se alcaliniza con una disolución de NaHCO_{3} (30 ml) y se agita durante 10 minutos. La fase de CH_{2}Cl_{2} es separada en un embudo de separación y la fase acuosa se extrae otra vez con dietil éter (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una disolución saturada de cloruro de sodio (50 ml), se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío. El residuo es purificado por cromatografía en columna: SiO_{2}/hexano-dietil éter 2:1; material inicial Rf 0,3; producto Rf 0,5.

Rendimiento:	69,9% (1,53 g), C_{17}H_{14}F_{7}N, Peso molecular = 365,30;
Punto de fusión:	63,10ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2964, 2360, 1606, 1423, 1304, 1275, 1234, 1217, 1134, 966, 729, 706

\newpage

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,3-7,19 (m, 5H,
arom.), 3,93 (t, 2H, CH _{2} ), 2,68 (t, 2H, CH _{2} ), 2,46 (quin +
d, 4H, CH _{2}  + C H  _{2} CH), 2,29 (s, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 GC-MS (EI-70 eV):\+\cr 
 \hskip0.5cm  m/z (rel. int. [%] =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 365 (100), 296 (57), 276 (26), 366
(19), 364 (15), 297 (11), 294 (06), 277 (05),227 (06),
226(06),114 (05),100 (09), 268 (08), 212 (08), 207 (07), 199
(07), 196
(08)\end{minipage} \cr}

d) 4-(5-metil-6-fluoroisopropil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-1-il)benceno sulfonamida

A una temperatura de -30ºC se mezcla 5-metil-6-fluoroisopropil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (0,7 g, 1,9 mmol) con ácido clorosulfónico (2,6 ml, 4,54 g, 39 mmol). La mezcla se va calentando a una temperatura de 0 - 10ºC durante el transcurso de 2,5 horas y después se agita durante 42 horas a temperatura ambiente hasta que la conversión en cloruro de ácido sea completa. El monitoreo de la reacción se efectúa a través de HPLC. Después de este tiempo, aproximadamente el 75% de la sustancia empleada está presente como sulfocloruro, además se detecta ácido sulfónico 5% y aproximadamente un 4% de material inicial (TLC: SiO_{2}, éter-hexano 1:1, material inicial Rf 0,7, ácido sulfónico Rf 0, ácido clorosulfónico Rf 0,4). La mezcla de la reacción se enfría rápidamente en agua con hielo (20 ml) y la fase de hielo-agua se extrae 3 veces con CHCl_{3} (3 x 40 ml). Los extractos de CHCl_{3} recogidos se lavan (100 ml de una disolución saturada de NaCl), se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran (residuo: 0,94 g, 94%, concentración según HPLC: 88%). El producto de clorosulfonación es disuelto en THF abs. (30 ml) y se agrega NH_{4}OH concentrado (al 25%6, 3 ml) mientras se enfría en baño de hielo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una hora, se trata con una disolución semiconcentrada de NaCl (60 ml) y se extrae 3 veces con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase de acetato de etilo se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El residuo (0,91 g, concentración: 83,5% según HPLC, rendimiento: 90%) es cristalizado primero a partir de EtOH (50% G/G; 6 ml) (concentración según HPLC: 89,5%) y después se cristaliza a partir de etanol abs. (4 ml) y se seca (0,25 g, concentración según HPLC: 96,8%). Se obtuvieron 0,15 g más a partir de las aguas madre (96% según HPLC).

Rendimiento:	47,4% (0,4 g), C_{17}H_{15}F_{7}N_{2}O_{2}S; Peso molecular = 444,37;
Punto de fusión:	199,60ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3340, 3253, 1598, 1338, 1276, 1221, 1162, 1145, 1132, 1092, 982, 968, 841, 739, 729, 551

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (DMSO-d6):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,85 y 7,37 (AA'BB', arom., 4H, J
= 8,4 Hz), 4,85 (NH _{2} ), 3,95 (t, 2H, CH _{2} , J = 7,0 Hz), 2,49
(quin, 2H, CH _{2}  J = 7,0 Hz); 2,29 (s, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 GC-MS (EI-70 eV):\+\cr 
 \hskip0.5cm  m/z (rel. int. [%]) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 444 (100), 226 (52), 295 (50), 445
(21), 345 (11), 443 (09), 296 (09), 227 (09); 446 (07), 275 (07),
225 (07), 364 (06), 294
(05)\end{minipage} \cr}

Ejemplo 40 4-[2-(1,1,1,2,2,3,3,3-heptafluoro-4-butil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il]bencenosulfonamida a) 1,1,1,2,2,3,3,3-heptafluoro-4-(3-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il)-4-butanona

Se trata 5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina (Ejemplo 30c, 1,0 g, 0,005 mol) disuelta en dicloroetano (20 ml) con cloruro de heptafluorobutirilo (0,83 ml, 1,3 g, 0,0055 mol) a temperatura ambiente y finalmente se agrega, gota a gota, tetracloruro de estaño (0,7 ml, 1,56 g, 0,006 mol) en dicloroetano (5 ml). La mezcla se calienta a una temperatura de 35ºC y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El análisis GC-MS muestra una reacción del 60%. La mezcla de reacción se alcaliniza con NaOH (25%, 25 ml) mientras se calienta en baño de aceite y, después de la adición de CH_{2}Cl_{2} (25 ml), la fase orgánica es separada en un embudo de separación. La fase alcalina se extrae dos veces más con diclorometano (2 x 20 ml). Estos extractos de CH_{2}Cl_{2} combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4} en vacío.

El residuo (1,4 g) es purificado por cromatografía en columna (SiO_{2} (120 g), hexano-dietil éter 7:3): se recupera en este proceso 0,46 g de material inicial. En un segundo proceso de separación, se obtienen 0,180 g a partir de una fracción intermedia y, en el experimento posterior de la primera separación, 0,62 g de producto, junto a 0,8 g (40,7% del valor teórico).

Rendimiento:	40,7% (0,8 g), C_{18}H_{14}F_{7}NO; Peso molecular = 393,31;
Punto de fusión:	77,0ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	1667, 1505, 1422, 1384, 1343, 1239, 1213, 1175, 1117, 1093, 870, 764, 717, 703

^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\hskip0.5cm \delta (ppm) =	\begin{minipage}[t]{125mm} 7,3 (m, 5H, arom.), 3,95 (t, 2H, CH_{2}), 2,89 (t, 2H, CH_{2}), 2,53 (quin, 2H, CH_{2}), 2,39 (s, 3H, CH_{3})\end{minipage}

GC-MS (EI-70 eV):
\hskip0.5cm m/z (rel. int. [%]) =	224,1 (100), 393,1 (35), 225,1 (18); 394,1 (07), 127,0 (06)

b) 2-(1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-butil)-3-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina

Una solución de 1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-(3-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il)-4-butanona (0,62 g, 1,6 mmol) en dicloroetano (20 ml) se trata con NaCNBH_{3} (0,42 g, 6,4 mmol) y ZnI_{2} (0,71 g, 2,24 mmol) sucesivamente y se coloca reflujo durante 4 días. Después de 2 días, se agrega otra vez NaCNBH_{3} (0,42 g, 6,4 mmol) y ZnI_{2} (0,71 g, 2,24 mmol). La reacción se observa mediante GC-MS. Después de 2 días, el 40% del compuesto empleado ha reaccionado, y después de 4 días, el 89%, además permanece un 11% del material inicial. La reacción se finaliza con la adición de ácido fosfórico diluido (8%, 50 ml). Después de terminada la emisión de gas, la mezcla se extrae con cloruro de metileno, la fase orgánica se lava con agua (50 ml) y el disolvente se elimina en vacío después de secado sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo (0,65 g, 82,4% al 77% según GC-MS (TIC)) se empleado en la reacción subsecuente sin purificación adicional.

Rendimiento:	82,4% (0,65 g, 77% según GC-MS (TIC)), C_{18}H_{16}F_{7}N;
Peso molecular:	379,32; Punto de fusión: 95,4ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	2928, 1604, 1446, 1425, 1352, 1221, 1112, 1059, 963, 763, 745, 702

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,36-7,20 (m, 5H,
arom.), 3,91 (t, 2H, CH _{2} , J = 7,1 Hz), 3,28 (t, 2H, CH _{2} , J
= 20,0 Hz), 2,93 (t, 2H,CH _{2} , J = 7,1 Hz ) 2,47 (quin, 2H,
CH _{2} , J = 7,1 Hz), 2,21 (s, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

MS (EI-70 eV):
\hskip0.5cm m/z (rel. int. [%]) =	379 (56), 210 (100), 211 (17), 208 (13), 380 (12)

c) 4-[2-(1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-butil)-3-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il]bencenosulfonamida

2-(1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-butil)-3-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina (0,45 g, 77%, 1,1 mmol) se disuelve en CHCl_{3} abs. (3 ml), la solución se enfría a una temperatura de 0ºC y se le agrega lentamente, gota a gota, ácido clorosulfónico (0,66 ml, 1,15 g, 10 mmol). La mezcla se calienta durante 2,5 horas (58-61ºC) (TLC: SiO_{2}, éter-hexano 1:1, material inicial Rf 0,8, ácido sulfónico Rf 0,0, ácido clorosulfónico Rf 0,5). La mezcla de reacción se enfría rápidamente en hielo (20 ml), se extrae 3 veces con CHCl_{3} (3 x 25 ml) y la solución de CHCl_{3} recogida se lava (30 ml de una disolución saturada de NaCl), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra (residuo: 1,0 g). El producto de clorosulfonación (1,0 g) es disuelto en THF abs. (10 ml) y se le agrega lentamente, gota a gota, NH_{4}OH concentrado (25%, 2,5 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, se trata con una disolución semiconcentrada de NH_{4}Cl (20 ml) y se extrae 3 veces con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase de acetato de etilo lavada (40 ml de una disolución saturada de NaCl), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El residuo (0,3 g) se separa en SiO_{2} (30 g) utilizando éter como eluyente: a partir de las fracciones 3-6: 0,15 g, (concentración 87%) y después de lavado 2 veces con éter (0,5 ml) y secado: 0,09 g (90,2% según HPLC). Fracciones 7-10: 0,05 g (91,2% según HPLC).

Rendimiento:	29,7% (0,14 g, concentración 90,7%), C_{18}H_{17}F_{7}N_{2}O_{2}S,
Peso molecular =	485,4; Punto de fusión: 220,7ºC;

IR (NaCl):
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) =	3344, 3247, 1597, 1352, 1334, 1217, 1113, 1053, 747, 545

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  ^{1} H-NMR (DMSO-d6):\+\cr 
 \hskip0.5cm   \delta  (ppm) =
\+ \begin{minipage}[t]{125mm} 6 7,89, y 7,39 (AA'BB', arom., J =
8,6 Hz), 5,96 (s, 2H, NH _{2} ), 3,93 (t, 2H, CH _{2} , J = 7,0 Hz),
3,30 (t, 2H, CH _{2} , J = 19,8 Hz), 2,93 (t, 2H, CH _{2} ,J = 7,1
Hz), 2,53 (q, 2H, CH _{2} , J = 7,1 Hz), 2,21 (s, 3H,
CH _{3} )\end{minipage} \cr}

El compuesto del Ejemplo 41 se prepara según procedimientos análogos.

Actividad biológica Sistema de prueba para determinar la inhibición de 5-lipooxigenasa

Como fuente de 5-lipooxigenasa se utilizan granulocitos humanos. LTB_{4} (Leucotrieno B_{4}) se forma a partir de ácido araquidónico endógeno mediante estimulación con ionóforo de calcio A 23187. Los granulocitos son aislados y la reacción enzimática es efectuada de conformidad con procesos conocidos (véase Arch, Pharm. 330, 307-312 (1997)).

La sangre, protegida contra la coagulación con heparina, se centrifuga con un gradiente Percoll® discontinuo y la capa de granulocitos se separa con una pipeta. Después de la lisis de los eritrocitos, los granulocitos son lavados varias veces y después se someten a un recuento celular específico. La reacción enzimática se inicia con ionóforo de calcio A 23187 en presencia o ausencia de las sustancias a ensayar después de la adición de Ca^{2+}. La síntesis de leucotrienos se detiene después de 1,5 minutos. Las muestras son separadas mediante centrifugación y el sobrenadante es diluido. Se determina cuantitativamente LTB_{4} a través de ELISA.

Sistema de prueba para determinar la inhibición de ciclooxigenasa-1

En este sistema de prueba, la cantidad de prostaglandina E_{2} formada a partir de plaquetas humanas después de adición de ionóforo de calcio se determina mediante ELISA. En este proceso, las plaquetas se obtienen después de centrifugación con gradiente Percoll® discontinuo. La reacción enzimática y la determinación de los metabolitos formados se llevan a cabo, en principio, como en el caso de la determinación de inhibición de 5-lipooxigenasa. Existen diferencias con relación al tiempo de incubación. Además, es necesaria la adición de un inhibidor de tromboxano sintasa (ver Arch. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)).

Sistema de prueba para determinar la inhibición de ciclooxigenasa-2

Se preincuba COX_{2} (de placenta de oveja) a una temperatura de 4ºC durante 10 minutos con las sustancias a testar, después se estimula con ácido araquidónico (5 \mum) a una temperatura de 25ºC durante 10 minutos. Se utiliza Diclofenaco (IC_{50}(COX_{2}) = 3,0 x 10^{-6} M) como referencia. La determinación se efectuada a 3 diluciones (10^{-7}, 10^{-6}, 10^{-5} M). Las concentraciones de PGE_{2} son cuantificadas mediante ELISA (Ver Mitchell, J A, y col. Proc. Nat. Acad. Sci. 90: 11693-11697 (1993)).

Claims

1. Compuestos de pirrol [\alpha]-fusionados de Fórmula 1

22

en donde

\circ X es C-R8R9, S, O, N-R12 o bien C(O);

\circ A es C-R10R11 o un enlace entre X y el átomo que lleva los grupos R6 y R7;

\circ R1, R2, R3: como primera posibilidad

: fenilo sustituido en la posición 4, donde el sustituyente se selecciona de entre alquiltio con el grupo alquilo de 1 a 4 C, alquil (C_{1-4})sulfinilo, alquil(C_{1-4})sulfonilo, sulfamoílo, N-(C_{1- 4})alquilsulfamoílo, N,N-dialquil(C_{1-4})sulfamoílo, alquil(C_{1-4})sulfonamido, o bien alquil(C_{1-4})sulfona-N-alquil(C_{1-4})amido;

o bien

\circ R1, R2, R3: como segunda posibilidad

: cicloalquilo de 3 a 7 C, opcionalmente sustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 4 C, haloalquilo de 1 a 4 C, cicloalquilo de 3 a 7 C,alcoxi de 1 a 4 C, haloalcoxi de 1 a 4 C, o hidroxilo;

: fenilo, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, o también polisustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 4 C, haloalquilo de 1 a 4 C, alcoxi de 1 a 4 C, haloalcoxi de 1 a 4 C, alquiltio de 1 a 4 C, hidroxilo, nitro, alquil(C_{1-4})sulfinilo, alquil(C_{1-4})sulfonilo, sulfamoílo, N-alquil(C_{1-4})sulfamoílo, N,N-dialquil(C_{1-4})sulfamoílo, alquil (C_{1-4})sulfonamido o bien alquil(C_{1-4})sulfona-N-alquil(C_{1-4})amido;

: o bien

: un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que puede ser mono- ó bicíclico, aromático o no aromático y opcionalmente fusionado con un benceno, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre N, O y S y está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, o también polisustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 4 C, haloalquilo de 1 a 4 C, alcoxi de 1 a 4 C, haloalcoxi de 1 a 4 C, alquiltio de 1 a 4 C, hidroxilo, nitro, alquil(C_{1-4})sulfinilo, alquil (C_{1-4})sulfonilo, sulfamoílo, N-alquil(C_{1-4})sulfamoílo, N,N-dialquil(C_{1-4})sulfamoílo, alquil(C_{1-4})sulfonamido o bien alquil(C_{1-4})sulfona-N-alquil(C_{1-4})amidoalquilo;

\circ R1, R2, R3: como tercera posibilidad

: o bien

\circ: R4-R11, idénticos o diferentes, pueden ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6 C, hidroxialquilo de 1 a 6 C, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-6}), hidroxilo, COOH o aciloxi, donde los radicales vecinos pueden representar grupos de enlaces o bien ser terminales, o también junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden representar carbonilo o bien cicloalquilo de 3 a 7 C;

\circ: R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 C o fenilo,

2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde X es CR8R9, A es un enlace entre X y el átomo que lleva los radicales R6 y R7 y R4, R5, R6, R7, R8, R9, que pueden ser idénticos o diferentes, son hidrógeno o bien un grupo alquilo de 1 a 4 carbonos.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en donde el segundo de los radicales R1, R2, R3 es un grupo fenilo sustituido en posición 4.

4. Compuestos según la reivindicación 3, en donde el sustituyente es flúor, un grupo metilo o trifluorometilo.

5. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en donde el segundo de los radicales R1, R2, R3 es un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, un cicloalquil(C_{3-7})metilo o bien un cicloalquilo de 3 a 7 carbonos.

6. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en donde el segundo de los radicales R1, R2, R3 es un grupo polifluorado alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquil(C_{3-7})metilo o bien cicloalquilo de 3 a 7 carbonos.

7. Compuestos según cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tercero de los radicales R1, R2, R3 es hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, CF_{3} o un halógeno.

8. Compuestos según cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el primero y el segundo de los radicales R1, R2, R3 son vecinos entre ellos.

9. Compuestos según cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R1 es el primero de los radicales R1, R2, R3.

10. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto según cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9, si es el caso junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.

11. Uso de por lo menos un compuesto según cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de tipo reumático.