ES2213102T3 - Compuestos de anillos pirrolicos fusionados, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de las mismas. - Google Patents
Compuestos de anillos pirrolicos fusionados, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de las mismas.Info
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Abstract
Compuestos de pirrol [a]-fusionados de Fórmula 1 en donde o X es C-R8R9, S, O, N-R12 o bien C(O); o A es C-R10R11 o un enlace entre X y el átomo que lleva los grupos R6 y R7; o R1, R2, R3: como primera posibilidad fenilo sustituido en la posición 4, donde el sustituyente se selecciona de entre alquiltio con el grupo alquilo de 1 a 4 C, alquil(C1-4)sulfinilo, alquil(C1- 4)sulfonilo, sulfamoílo, N-(C1- 4)alquilsulfamoílo, N, N-dialquil(C1- 4)sulfamoílo, alquil(C1-4)sulfonamido, o bien alquil(C1-4)sulfona-N-alquil(C1- 4)amido; o bien o R1, R2, R3: como segunda posibilidad alquilo de 1 a 6 C, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con un halógeno, o también polisustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 C, alcoxi de 1 a 4 C, trifluorometoxi, hidroxilo o trifluorometilo; cicloalquilo de 3 a 7 C, opcionalmente sustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 4 C, haloalquilo de 1 a 4 C, cicloalquilo de 3 a 7 C, alcoxi de 1 a 4 C, haloalcoxi de 1 a 4 C, o hidroxilo; fenilo, opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido con halógeno, o también polisustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 4 C, haloalquilo de 1 a 4 C, alcoxi de 1 a 4 C, haloalcoxi de 1 a 4 C, alquiltio de 1 a 4 C, hidroxilo, nitro, alquil(C1-4)sulfinilo, alquil(C1- 4)sulfonilo, sulfamoílo, N-alquil(C1- 4)sulfamoílo, N, N-dialquil(C1-4)sulfamoílo, alquil(C1-4)sulfonamido o bien alquil(C1- 4)sulfona-N-alquil(C1-4)amido; o bien un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que puede ser mono- ó bicíclico, aromático o no aromático y opcionalmente fusionado con un benceno, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre N, O y S y está opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido con halógeno, o también polisustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 4C, haloalquilo de 1 a 4 C, alcoxi de 1 a 4 C, haloalcoxi de 1 a 4 C, alquiltio de 1 a 4 C, hidroxilo, nitro, alquil(C1-4)sulfinilo, alquil(C1- 4)sulfonilo, sulfamoílo, N-alquil(C1- 4)sulfamoílo, N, N-dialquil(C1-4)sulfamoílo, alquil(C1-4)sulfonamido o bien alquil(C1- 4)sulfona-N-alquil(C1-4)amidoalquilo; o R1, R2, R3: como tercera posibilidad H, alquilo de 1 a 6 C, haloalquilo de 1 a 4 C, hidroxialquilo de 1 a 6 C, ¿CHO, ¿COOH, ¿COCOOH, ¿COO-alquilo(C1-4), ¿COO¿alk(C1- 4)fenilo, ¿COCOO¿alquilo(C1-4), halógeno, ciano, alquil(C1-4)sulfonilo, sulfamoílo o bien B-Y, donde B es un grupo alquileno de 1 a 8 C, o bien alquenileno de 2 a 8 C, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o con alcoxi de 1 a 4 C Y es ¿COOH, ¿COO-alquilo(C1-4), ¿SO3¿alquilo(C1-4), ¿CHO o hidroxilo; o bien el segundo y el tercero de los grupos R1, R2, R3, junto con los átomos de carbono a los que se unen forman un grupo cicloalquilo de 3 a 7 C saturado o insaturado; o R4-R11, idénticos o diferentes, pueden ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6 C, hidroxialquilo de 1 a 6 C, alcoxi(C1-4)- alquilo(C1-6), hidroxilo, COOH o aciloxi, donde los radicales vecinos pueden representar grupos de enlaces o bien ser terminales, o también junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden representar carbonilo o bien cicloalquilo de 3 a 7 C; o R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 C o fenilo, así como sus isómeros ópticos, sales fisiológicamente aceptables y ésteres fisiológicamente hidrolizables de los mismos, siendo, tales ésteres, ésteres de alquilo, pivaloiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo.
Description
Compuestos de anillos pirrólicos fusionados,
composiciones farmacéuticas que los contienen y uso de las
mismas.
La presente invención se refiere a compuestos
derivados de anillos pirrólicos fusionados, en particular
pirrolizinas, indolizinas y heteroanálogos, que tienen una acción
inhibidora selectiva sobre la isoenzima-2 de la
prostaglandina-H-sintasa
(COX-2), así como también a las composiciones
farmacéuticas que contienen estos compuestos y al uso de los mismos
para el tratamiento de enfermedades reumáticas.
Es sabido que los metabolitos de ácido
araquidónico prostaglandina E_{2} (PGE_{2}), prostaglandina
I_{2} (PGI_{2}) y tromboxano B_{2} (TXB_{2}) intervienen en
gran manera en el proceso inflamatorio. La enzima clave para la
síntesis de la prostaglandina es la
prostaglandina-H-sintasa. Como
ciclooxigenasa, produce prostaglandina H_{2} (PGH_{2}) a partir
de ácido arquidónico a través de la prostaglandina intermedia
G_{2} (PGG_{2}). La enzima existe en dos isoformas,
ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2.
Puesto que las estructuras de ambas isoenzimas ya han sido
determinadas, igualmente se han investigado las diferencias
estructurales entre ellas.
La ciclooxigenasa-1 existe en
casi todas las células y produce mediadores de prostaglandina tanto
intracelulares como extracelulares que son necesarios para la
regulación de diversos mecanismos fisiológicos así como para el
funcionamiento de diferentes órganos, como por ejemplo el estómago y
los riñones.
La inhibición de la enzima suprime la síntesis de
PGE_{2}, vasodilatadora, así como la síntesis de PGI_{2},
citoprotectora. La disminución de riego sanguíneo y la falta de
efecto protector pueden provocar daños en la mucosa gástrica y como
resultado la aparición de úlceras. Debido a la isquemia, una
disminución del flujo sanguíneo renal puede provocar daños en el
parénquima renal y, finalmente, provocar insuficiencia renal.
Sin embargo, la ciclooxigenasa-2
se encuentra solamente en células especializadas, por ejemplo, en
células sanguíneas tales como monocitos y granulocitos, en células
sinoviales, células endoteliales vasculares (venosas) y aparece
localmente en tejidos inflamados. Experimentalmente, la formación
(expresión) de la isoenzima-2 es inducida por
ésteres de forbol, lipopolisacáridos y otros factores de estrés que
pueden provocar inflamación local.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroides
(NSAIDs), tales como el ácido acetilsalicílico, ácido mefenámico,
diclofenaco, indometacina, ibuprofeno y naproxeno, se emplean
ampliamente en terapias clínicas. Farmacológicamente, actúan a
través de la inhibición de la ciclooxigenasa.
En numerosas publicaciones se dan a conocer
compuestos de pirrolizina que tienen una acción farmacológica
similar. Por ejemplo, compuestos de pirrolizina que tienen actividad
antiinflamatoria son descritos en Arch. Pharm. 319,
65-69 (1986); 319, 231-234 (1986);
318, 661-663 (1985); 318, 663-664
(1985); 318, 663-665 (1985); 319,
500-505 (1986); 319, 749-755 (1986);
327, 509-514 (1994); 328, 681-686
(1995); 330, 307-312 (1997) así como en J. Med.
Chem. 1987, 30, 820-823 y 1994, 37,
1894-1897.
Otros compuestos de pirrolizina se describen en
US 5.260.451 (correspondiente a EP 0397175) y en WO 95/32970, WO
95/32971 y WO 95/32972. Estos compuestos tienen la Fórmula
estructural
Comunes a todos estos compuestos son un elemento
estructural diarilpirrol fusionado y un tercer radical ácido
R^{3}. Estos compuestos se distinguen por ser altamente lipófilos,
por tener buena biodisponibilidad y adecuadas
vidas-medias promedio, véase Drugs of the Future,
1995, 20 (10): 1007-1009.
Otros compuestos de pirrolizina de constitución
similar son descritos en DE 198 45 446.6 y PCT/EP 99/09057. De
conformidad con la patente norteamericana US 4.232.038, las
pirrolizinas sustituidas con alquilsulfinilbenzoilo y
alquilsulfonilbenzoilo deben tener también propiedades
antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. Según el documento
DE 196 24 290.8 y DE 196 24 289.4, algunos compuestos de este tipo
tienen una actividad liporeductora.
ML 3000 (1), por ejemplo, presenta un
derivado de pirrol sustituido con diarilos vecinos que se describe
como un inhibidor doble tanto de ciclooxigenasa (COX) como
5-lipoxigenasa (LOX).
Sin embargo, la inhibición de ciclooxigenasa
provoca también otros efectos colaterales tóxicos, especialmente
asociados con la inhibición de la ciclooxigenasa-1
constitutiva fisiológica.
Investigaciones más recientes muestran que los
NSAIDs clásicos no son adecuadamente selectivos y, frecuentemente,
afectan también a la isoenzima-1 de
ciclooxigenasa.
Una inhibición selectiva de la
ciclooxigenasa-2, que es sobreexpresada
específicamente en tejidos inflamados y que provoca daño tisular
debido a la mayor síntesis de prostaglandinas a niveles tisulares no
fisiológicos, debe resultar en un proceso antiinflamatorio
superior, y con efectos colaterales menores.
También han sido descritas sustancias que inhiben
de manera selectiva la ciclooxigenasa-2.
Estas sustancias incluyen todos los anillos
heterocíclicos de cinco miembros que tienen una sustitución
doble-arilo. Por ejemplo, el documento WO 94/15932
menciona 3,4-diariltiofenos, -furanos y -pirroles, y
nombra ocasionalmente el
3-(4-metilsulfonilfenil)-4-(4-fluorofenil)tiofeno.
El documento WO 94/27980 describe
4,5-diariloxazoles, por ejemplo
4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol.
En el documento EP 0087629 se mencionan
2,3-diaril-5-halotiofenos,
por ejemplo
5-bromo-2,3-bis(4-fluorofenil)tiofeno
y el documento WO 95/15315 alude a
1,5-difenilpirazoles, por ejemplo
5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol.
En el documento WO 95/00501 se mencionan
2,3-diarilpirroles, así como las
3,4-diarilfuranonas ilustradas más abajo como
ejemplo de lactonas 4 y 5.
Además, también se encuentran descritos anillos
cicloalifáticos o aromáticos no heterocíclicos con sustitución
doble-arilo. Por ejemplo, en el documento WO
96/10012 se describen también bisarilfenilos, por ejemplo
2-[4-metiltio)fenil)]-1-bifenilo.
En el documento WO 95/11883 se presentan anillos de 5 miembros,
tales como los 1,2-diarilciclopentenos, citados más
abajo como ejemplo de ciclopenteno 6, (SC 57666, SC 57949), y
a los cuales se puede unir una unidad espiro- en posición 4 de
conformidad con el documento WO 95/21817, tal es el caso, por
ejemplo, del
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno.
Finalmente, también pueden mencionarse los
2,3-diarilciclopentadienos descritos en el documento
WO 95/30656, por ejemplo
1-metilsulfonil-4-[1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il]benceno.
Otros pirroles aparecen descritos por Wilkerson y
col. J. Med. Chem. 1994, 37, 988-998 y J. Med. Chem.
1995, 38, 3895-3901. El documento WO 99/61016
muestra también algunos pirroles como inhibidores de
ciclooxigenasa-2.
En el caso de las lactonas 4 y 5,
solamente un compuesto 5 muestra una alta actividad sobre
ciclooxigenasa-2 y una alta selectividad para esta
isoforma.
El objeto de la presente invención era poner a
disposición compuestos novedosos que inhibieran la
ciclooxigenasa-2 más fuertemente que la
ciclooxigenasa-1.
Este objetivo se ha logrado de manera
sorprendente a través de compuestos
[\alpha]-pirrol-fusionados que
llevan un grupo fenilo sustituido, en posición para, por
grupos que contienen azufre.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere por a compuestos
[\alpha]-pirrol-fusionados de
Fórmula I
en
donde
\bullet X es C-R8R9, S, O,
N-R12 o bien C(O);
\bullet A es C-R10R11 o un
enlace entre X y el átomo que lleva los grupos R6 y R7;
\bullet R1, R2, R3: como primera
posibilidad
- fenilo sustituido en la posición 4, donde el sustituyente se selecciona de entre alquiltio con el grupo alquilo de 1 a 4 C, alquil(C_{1-4})sulfinilo, alquil(C_{1-4})sulfonilo, sulfamoílo, N-(C_{1-4})alquilsulfamoílo, N,N-dialquil(C_{1-4})sulfamoílo, alquil(C_{1-4})sulfonamido, o bien alquil(C_{1-4})sulfona-N-alquil(C_{1-4})amido;
o bien
\bullet R1, R2, R3: como segunda
posibilidad
- alquilo de 1 a 6 C, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con un halógeno, o también polisustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 C, alcoxi de 1 a 4 C, trifluorometoxi, hidroxilo o trifluorometilo;
- cicloalquilo de 3 a 7 C, opcionalmente sustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 4 C, haloalquilo de 1 a 4 C, cicloalquilo de 3 a 7 C, alcoxi de 1 a 4 C, haloalcoxi de 1 a 4 C, o hidroxilo;
- fenilo, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, o también polisustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 4 C, haloalquilo de 1 a 4 C, alcoxi de 1 a 4 C, haloalcoxi de 1 a 4 C, alquiltio de 1 a 4 C, hidroxilo, nitro, alquil(C_{1-4})sulfinilo, alquil(C_{1-4})sulfonilo, sulfamoílo, N-alquil(C_{1-4})sulfamoílo, N,N-dialquil(C_{1-4})sulfamoílo, alquil(C_{1-4})sulfonamido o bien alquil(C_{1-4})sulfona-N-alquil (C_{1-4})amido;
- o bien
- un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que puede ser mono- ó bicíclico, aromático o no aromático y opcionalmente fusionado con un benceno, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre N, O y S y está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, o también polisustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 4 C, haloalquilo de 1 a 4 C, alcoxi de 1 a 4 C, haloalcoxi de 1 a 4 C, alquiltio de 1 a 4 C, hidroxilo, nitro, alquil(C_{1-4})sulfinilo, alquil(C_{1-4})sulfonilo, sulfamoílo, N-alquil(C_{1-4})sulfamoílo, N,N-dialquil(C_{1-4})sulfamoílo, alquil(C_{1-4})sulfonamido o bien alquil(C_{1-4})sulfona-N-alquil(C_{1-4})amidoalquilo;
\bullet R1, R2, R3: como tercera
posibilidad
- H, alquilo de 1 a 6 C, haloalquilo de 1 a 4 C, hidroxialquilo de 1 a 6 C, -CHO, -COOH, -COCOOH, -COO-alquilo(C_{1-4}), -COO-alk(C_{1-4})fenilo, -COCOO-alquilo(C_{1-4}), halógeno, ciano, alquil(C_{1-4})sulfonilo, sulfamoílo o bien B-Y, donde
- B es un grupo alquileno de 1 a 8 C, o bien alquenileno de 2 a 8 C, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o con alcoxi de 1 a 4 C
- Y es -COOH, -COO-alquilo(C_{1-4}), -SO_{3}-alquilo(C_{1-4}), -CHO o hidroxilo;
- o bien
- el segundo y el tercero de los grupos R1, R2, R3, junto con los átomos de carbono a los que se unen forman un grupo cicloalquilo de 3 a 7 C saturado o insaturado;
- \bullet
- R4-R11, idénticos o diferentes, pueden ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6 C, hidroxialquilo de 1 a 6 C, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-6}), hidroxilo, COOH o aciloxi, donde los radicales vecinos pueden representar grupos de enlaces o bien ser terminales, o también junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden representar carbonilo o bien cicloalquilo de 3 a 7 C;
- \bullet
- R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 C o fenilo,
así como sus isómeros ópticos, sales
fisiológicamente aceptables y ésteres fisiológicamente hidrolizables
de los mismos, siendo, tales ésteres, ésteres de alquilo,
pivaloiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y
metoximetilo.
Las formas de realización preferentes referidas
en la presente invención se describen en las reivindicaciones
adjuntas.
Las sales fisiológicamente tolerables pueden ser
bien sales de adición de ácido o bien sales de adición de base.
En el caso de las sales de adición de ácido, se
utilizan ácidos inorgánicos como por ejemplo ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o bien ácidos
orgánicos, en particular ácidos carboxílicos, por ejemplo ácido
acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido
málico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido glucónico, o bien ácidos sulfónicos, como ácido
metanosulfónico, ácido benzilsulfónico y ácido toluensulfónico, y
similares.
Las sales de adición de bases son sales de los
compuestos de Fórmula I con bases inorgánicas, por ejemplo hidróxido
de sodio o hidróxido de potasio, o con bases orgánicas, como por
ejemplo monoetanolamina, dietanolamina o trietanolamina.
Si los compuestos según la presente invención
tienen centros asimétricos, mezclas racémicas e isómeros ópticos
están contemplados como mezclas o en su forma pura (enantiómeros,
diastereómeros).
Los términos "alquilo", "alcoxi", etc.
aluden a grupos alquilo de cadena lineal o ramificados, por ejemplo
CH_{3},
C_{2}H_{5}, n-propilo, CH(CH_{3}CH)_{2}, n-butilo, CH(CH_{3})-C_{2}H_{5}, isobutilo, C(CH_{3})_{3}, n-pentilo o n-hexilo, en particular CH_{3}, C_{2}H_{5} o bien CH(CH_{3})_{2}, tienen preferencia -si no se indica lo contrario- los que poseen de 1 a 8 C, en particular de 1 a 6 C y especialmente de 1 a 4 átomos de carbono; como sustituyentes de uno de los radicales R1 a R12, "alquilo", "alcoxi", etc comprenden preferentemente grupos de 1 a 4 átomos de carbono.
C_{2}H_{5}, n-propilo, CH(CH_{3}CH)_{2}, n-butilo, CH(CH_{3})-C_{2}H_{5}, isobutilo, C(CH_{3})_{3}, n-pentilo o n-hexilo, en particular CH_{3}, C_{2}H_{5} o bien CH(CH_{3})_{2}, tienen preferencia -si no se indica lo contrario- los que poseen de 1 a 8 C, en particular de 1 a 6 C y especialmente de 1 a 4 átomos de carbono; como sustituyentes de uno de los radicales R1 a R12, "alquilo", "alcoxi", etc comprenden preferentemente grupos de 1 a 4 átomos de carbono.
Los términos "alquilo sustituido", "alcoxi
sustituido", etc aluden, en particular:
- -
- Haloalquilo; es decir, grupo alquilo parcial o totalmente sustituido por flúor, cloro, bromo y/o yodo, por ejemplo CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}Cl, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo o bien 2,2,2-trifluoretilo; como sustituyente haloalquilo de uno de los grupos R1 a R12 es preferente CHF_{2} y especialmente preferente CF_{3};
- -
- Haloalcoxi; es decir, grupo alcoxi parcial o totalmente sustituido por flúor, cloro, bromo y/o yodo, por ejemplo los radicales haloalcoxi que corresponden a los radicales haloalquilo enumerados arriba; como sustituyente haloalcoxi de uno de los grupos R1 a R12 es preferente OCHF_{2} y especialmente preferente OCF_{3};
- -
- Alcoxialquilo; es decir, alquilo sustituido por alcoxi, por ejemplo -CH_{2}-OCH_{3} o 2-metoxietilo;
- -
- Hidroxialquilo; es decir, alquilo preferentemente monosustituido con un grupo hidroxilo, por ejemplo hidroximetilo o 2-hidroxietilo;
- -
- Trifluorometiloalquilo; es decir, alquilo preferentemente monosustituido con trifluorometilo, por ejemplo los grupos descritos bajo el epígrafe hidroxialquilo sustituidos con trifluorometilo en lugar de con hidroxilo;
- -
- Trifluorometoxialquilo; es decir, alquilo preferentemente monosustituido con trifluorometoxi, por ejemplo los grupos descritos bajo el epígrafe hidroxialquilo sustituidos con trifluorometoxi en lugar de con hidroxilo;
- -
- Cicloalquilalquilo; es decir, alquilo preferentemente monosustituido con cicloalquilo, por ejemplo los radicales descritos bajo el epígrafe hidroxialquilo sustituidos con ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo en lugar de con hidroxilo.
- -
- El término "cicloalquilo" incluye grupos alquilo monocíclicos o bicícliclos, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc., que tienen preferentremente - a menos que se indique lo contrario - de 3 a 9 C, en particular de 3 a 7 C y especialmente 5 ó 6 átomos de carbono.
- -
- El término "alquileno" incluye grupos alquilenos de cadena lineal o ramificados, por ejemplo metileno y etileno, que tienen preferentemente -a menos que se indique lo contrario- de 1 a 8 C, en particular de 1 a 6 C y especialmente de 1 a 4 átomos de carbono. Si el alquileno está sustituido por hidroxi o alcoxi se prefiere una monosustitución.
- -
- El término "alquenileno" incluye grupos alquilenos mono- o poliinsaturados, ramificados o lienales, tales como etinileno, que tienen preferentemente -a menos que se indique lo contrario- de 2 a 8 C, en particular de 2 a 6 C y especialmente de 2 a 4 átomos de carbono. Si el alquenileno está sustituido por hidroxil o alcoxi se prefiere una monosustitución.
- -
- El término "aciloxi" se refiere a -OCOR, en donde R puede ser un grupo alquilo o arilo. Particularmente se mencionan acetiloxi y benzoiloxi.
- -
- COOalquilo se
refiere a alcoxicarbonilo, por ejemplo
CO-OCH_{3}, CO-OC_{2}H_{5},
CO-OCH_{2}-C_{2}H_{5},
\hbox{CO-OCH(CH _{3} ) _{2} ,}
n-butoxicarbonilo, CO-OCH(CH_{3})-C_{2}H_{5}, CO-OCH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, CO-OC(CH_{3})_{3}, en particular CO-OCH_{3}, CO-OC_{2}H_{5}, CO-OCH(CH_{3})_{2} o bien CO-OCH_{2}-CH(CH_{3})_{2}.
- -
- COOAlkfenilo se refiere a un grupo alcoxicarbonilo sustituido en el radical alquilo con un fenilo, como por ejemplo benziloxicarbonilo.
- -
- COCOOAlquilo se refiere a un éster alquilo de un grupo carboxicarbonilo.
- -
- "Alquiltio" significa -S-alquilo y es también designado como alquilsulfanilo o alquilmercapto, como por ejemplo SCH_{3}, SC_{2}H_{5}, SCH_{2}-C_{2}H_{5}, SCH(CH_{3})_{2}, n-butiltio, 1-metilpropiltio, 2-metilpropiltio, SC(CH_{3})_{3}, preferentemente metiltio.
- -
- "Alquilsulfinilo" significa -S(O)-alquilo y es también designado como alquilsulfoxo, como por ejemplo SO-CH_{3}, SO-C_{2}H_{5}, n-propilsulfinilo, 1-metiletilsulfinilo, n-butilsulfinilo, 1- etilpropilsulfinilo, 2-metilpropilsulfinilo, 1,1-dimetiletilsulfinilo, preferentemente metilsulfinilo.
- -
- "Alquilsulfonilo" significa -S(O)_{2}-alquilo y es también designado como alquilsulfona, como por ejemplo SO_{2}-CH_{3}, SO_{2}-C_{2}H_{5}, n-propilsulfonilo, SO_{2}-CH(CH_{3})_{2}, n-butilsulfonilo, 1-metilpropilsulfonilo, 2-metilpropilsulfonilo, SO_{2}-C(CH_{3})_{3}, preferentemente metilsulfonilo.
- -
- "Sulfamoílo" significa -S(O)_{2}NH_{2} y también es designado como amidosulfonilo o sulfonamida.
- -
- "N-Alquilsulfamoílo" significa sulfamoílo monosustituido -S(O)_{2}NH-alquilo, por ejemplo -S(O)_{2}NH-CH_{3}.
- -
- "N,N-Dialquilsulfamoílo" significa sulfamoílo disustituido -S(O)_{2}N-(alquilo)_{2}, en donde los dos grupos alquilo unidos por nitrógeno pueden ser idénticos o diferentes, por ejemplo -S(O)_{2}N(CH_{3})_{2}.
- -
- "Alquilsulfonamido" significa -NHS(O)_{2}-alquilo, como por ejemplo NHSO_{2}-CH_{3}, NHSO_{2}-C_{2}H_{5}, n-propilsulfonamido, NHSO_{2}-CH(CH_{3})_{2}, n-butilsulfonamido, 1-metilpropilsulfonamido, 2-metilpropilsulfonamido, NHSO_{2}-C(CH_{3})_{3}, preferentemente metilsulfonamido.
- -
- "Alquilsulfono-N-alquilamido" significa -N(alquilo)S(O)_{2}-alquilo, en donde los grupos alquilo unidos al nitrógeno y los unidos al azufre pueden ser idénticos o diferentes, por ejemplo N(CH_{3})SO_{2}-CH_{3}.
- -
- Los grupos carbonilo, CHO, -COOH, -COCOOH, -SO_{3}H implican >C=O, formilo, carboxi, caraboxicarbonilo o bien sulfo.
- -
- "Arilo" es preferentemente naftilo y en particular fenilo.
- -
- El término "halógeno" incluye un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, y en particular un átomo de flúor, cloro o bromo. En términos generales, se prefieren átomos de flúor y cloro, si es lo más apropiado también átomos de bromo.
- -
- El "grupo heterocíclico" es, en particular, un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede ser aromático o no aromático, monocíclico o bicíclico y/o benzofusionado. Entre los grupos aromáticos se incluyen heterociclos con nitrógeno, tales como pirrolil, imidazolil, pirazolil, piridazinil, pirazinil, indolil, quinolinil, especialmente piridil, pirimidil e isoquinolinil. Entre los aromáticos se incluyen también los heterociclos que contienen un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, tales como tienilo, benzotienilo, furanilo y especialmente benzofuranilo. Están también incluidos radicales heterocíclicos que contienen dos o más heteroátomos diferentes, como por ejemplo tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo y oxazolilo. Los radicales heterocíclicos aromáticos preferidos son tienilo, piridilo y tiazolilo. Entre los radicales no aromáticos se incluyen heterociclos que contienen nitrógeno, tales como piperidinilo y piperanzinilo. Se incluyen también radicales heterocícliclos que contienen dos o más heteroátomos diferentes tales como morfolinilo.
Cuando aparecen radicales sustituidos, en
particular alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, éstos son
monosustituidos, disustituidos o trisustituidos
preferentemente.
Para la sustitución con halógeno, debe entenderse
que también puede abarcar radicales pohihalogenados y, en
particular, perhalogenados, especialmente polifluorados, y en
particular perfluorados. Como radicales de este tipo son
preferentes los radicales alifáticos, polihalogenados y en
particular perhalogenados, en los que dos o más, en particular
todos, los átomos de hidrógeno unidos a C son reemplazados por un
átomo de halógeno y en particular por un átomo de flúor.
Especialmente, se pueden mencionar haloalquilos, polihaloalquilos,
en particular perhaloalquilos, como por ejemplo trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, perfluoroetilo,
3,3,3-trifluoropropilo,
2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, perfluoropropilo,
1,1,1-trifluoroisopropilo,
1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropilo,
perfluoroisopropilo, 4,4,4-trifluorobutilo,
3,3,4,4,4-pentafluorobutilo,
2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutilo, perfluorobutilo,
perfluoroisobutilo,
perfluoro-sec-butilo y
perfluoro-t-butilo y los radicales
policlorados, en particular perclorados, correspondientes.
El anillo [\alpha]-fusionado
puede ser heterocícliclo o especialmente alicícliclo, de 6 miembros
o especialmente de 5 miembros, y, si es alicíclico, entonces
insaturado o preferentemente saturado y/o, por consiguiente,
sustituido o no sustituido.
Los compuestos de pirrol
[\alpha]-fusionados de Fórmula I según la
presente invención incluyen, en particular, aquellos compuestos en
los cuales X es CR8R9 y A es un enlace entre X y el átomo que lleva
los grupos R6 y R7 (pirrolizinas); X es CR8R9 y A es CR10R11
(indolizinas); X es NR12 y A es un enlace entre X y el átomo que
lleva los grupos R6 y R7
(pirrolo[2,1-b]tiazoles); X es S y A
es CR10R11
(pirrolo[2,1-b]1,3-tiazinas);
X es O y A es CR10R11
(pirrolo[2,1-b]1,3-oxazinas);
X es O y A es un enlace entre X y el átomo que lleva los grupos R6
y R7 (pirrolo[2,1-b]oxazoles), donde
los radicales no mencionados tienen los significados indicados
anteriormente.
Si el anillo [\alpha]-fusionado
es un radical insaturado de 5 miembros, R4 y R6 son preferentemente
un enlace, como por ejemplo es el caso en pirrolizina,
pirrolo[2,1-b]imidazol y
pirrolo[2,1-b]tiazol. Si el anillo
[\alpha]-fusionado es un radical insaturado de 6
miembros, R4 y R6, y opcionalmente también R8 y R10, son un enlace,
como ocurre en el primer caso para
pirrolo[2,1-b]1,3-tiazina,
pirrolo[2,1-b]1,3-oxazina
o bien 5, 6-dihidroindolizina, o como ocurre en el
segundo caso para indolizina.
Sin limitarnos a un anillo
[\alpha]-fusionado específico, de conformidad con
una modalidad particular de la presente invención,
R4-R11, que pueden ser idénticos o diferentes, son
hidrógeno o un grupo alquilo. De conformidad con otra modalidad
particular, al menos uno de los radicales R4, R5, R6 y R7 es un
grupo hidroxialquilo, en particular hidroximetilo, y los demás
radicales R4, R5, R6 y R7, independientemente entre ellos, son H o
alquilo, R4 es preferentemente hidroxialquilo, en particular
hidroximetilo, R5 es H o bien un grupo alquilo y R6 y R7,
independientemente entre si, son H o un grupo alquilo. De
conformidad con una modalidad particular adicional, uno de los
radicales R8 y R9 es H, un grupo alquilo, hidroxialquilo o
alcoxialquilo y el otro es hidroxilo, alcoxi, carboxi o aciloxi, o
bien R8 y R9, junto con el átomo de carbono al cual están unidos,
son un grupo carbonilo.
Son preferentes los compuestos
6,7-dihidro-5H-pirrolizinas,
es decir, compuestos de Fórmula I donde X es CR8R9, A es un enlace
entre X y el átomo que lleva los radicales R6 y R7 y R4, R5, R6, R7,
R8, R9, que pueden ser idénticos o diferentes, tienen los
significados mencionados arriba y son, preferentemente, hidrógeno o
un grupo alquilo. En particular se pueden mencionar las 6,
7-dihidro-5H-pirrolizinas en
las que R4 a R9 son todos hidrógeno o por lo menos uno de ellos,
por ejemplo donde R6 y/o R8 es alquilo, en particular metilo.
De conformidad con la presente invención, uno de
los radicales R1, R2, R3 es un fenilo sustituido en posición 4
(fenilo para-sustituido), el sustituyente se selecciona
entre ciertos grupos que contienen azufre, específicamente entre
alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoílo,
N-alquilsulfamoílo,
N,N-dialquilsulfamoílo, alquilsulfonamido y
alquilsulfon-N-alquilamido. Los
sustituyentes preferidos son alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, sulfamoílo y alquilsulfonamido, en particular
metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, sulfamoílo y
metilsulfonamido, muy particularmente metilsulfonilo y
sulfamoílo.
El segundo de los radicales R1, R2, R3,
preferentemente lipófilo, puede ser lineal o ramificado, alicíclico
o heterocíclico, no aromático o aromático. Por una parte se
prefieren radicales arilo, en particular fenilo, por otra parte se
prefieren radicales alifáticos y cicloalifáticos, en particular
alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo. Estos grupos pueden
estar sustituidos de conformidad con los detalles antes
mencionados. La sustitución es provechosa particularmente en el
primer caso, es decir, en el caso de sustitución con arilo. Por
consiguiente, el segundo de los radicales R1, R2, R3 es
particularmente un fenilo monosustituido en posición para o
meta, especialmente se trara de un fenilo sustituido en la
posición 4. Si es el caso, pueden aparecer otros sustituyentes
seleccionados preferentemente de entre grupos alquilo, en
particular metilo, y grupos especialmente de entre grupos
electronegativos tales como átomos de halógeno, en particular flúor,
y grupos haloalquilo, en particular trifluorometilo.
Si el segundo de los radicales R1, R2, R3 es un
grupo alquilo, se prefieren tanto aquellos que tienen un número
relativamente grande de átomos de carbono, en particular los grupos
alquilo de 4 a 6 C mencionados arriba, y entre éstos especialmente
los ramificados y en particular los monorramificados, como, por
otra parte, aquellos que tienen un número relativamente bajo de
átomos de carbono, especialmente el grupo metilo.
Si el segundo de los radicales R1, R2, R3 es un
grupo cicloalquilo se prefiere el grupo ciclohexilo en
particular.
Si el segundo de los radicales R1, R2, R3 es un
grupo cicloalquilalquilo, se prefiere los cicloalquilmetilo,
especialmente ciclopropilmetilo.
De conformidad con una modalidad preferida, el
segundo de los radicales R1, R2, R3 es un radical fluoroalifático,
en particular un grupo alifático polifluorado o especialmente
perfluorado. En particular, se pueden mencionar los grupos alquilo
polifluorados y perfluorados; es decir, los grupos alquilo
descritos previamente, en los que dos o más átomos de hidrógeno, y
en particular todos los átomos de hidrógeno, están reemplazados por
átomos de flúor. Esto es aplicable de manera análoga a los
radicales cicloalquilo y cicloalquilalquilo.
De conformidad con una modalidad particular de la
presente invención, un tercer radical R1, R2, R3 es hidrógeno, un
grupo alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halógeno, ciano,
alquilsulfonilo, sulfamoílo o B-Y, en donde B es
alquileno o alquenileno, cada uno de los cuales puede estar
opcionalmente sustituido con grupos hidroxilo o alcoxi, e Y es
hidroxilo; en el contexto de esta modalidad, son preferentes
hidrógeno, alquilo, haloalquilo, en particular CF_{3}, o
halógeno. Si el tercer radical es B-Y, B es,
preferentemente un grupo alquileno opcionalmente sustituido con
hidroxilo.
Si el tercer radical es un grupo alquilo, son
preferentes los grupos alquilo de cadena corta, particularmente el
grupo metilo. Radicales alcoxicarbonilo preferidos son:
metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. Entre los átomos de halógeno, se
prefieren, en este caso, el cloro y opcionalmente el bromo.
Un segundo y un tercero de los radicales R1, R2,
R3, si son vecinos entre ellos, y junto con los átomos de carbono
sobre los cuales están unidos, pueden formar también un grupo
cicloalifático. Si R2 y R3 están involucrados, este anillo per
se es un anillo insaturado, por ejemplo un anillo de
ciclopentenilo o ciclohexenilo, como se ilustra en el Ejemplo 32. Si
R1 y R2 están involucrados, el anillo tiene dos enlaces dobles
exocíclicos.
De preferencia, el primero y el segundo de los
radicales R1, R2, R3 son vecinos entre si; es decir, R1 y R2 o R2 y
R3 están involucrados. Esto conlleva ciertas ventajas, en particular
en el caso de los compuestos de pirrol
[\alpha]-fusionados según la presente invención
que tienen una sustitución bis-arilo.
En principio, las posiciones de los grupos
designados como primer, segundo y tercer radicales son variables. Se
ha comprobado que presenta más ventajas si el primero de los
radicales R1, R2, R3 se encuentra en la posición de R1 o R3. Se ha
comprobado también que es más ventajoso que el segundo de los
radicales R1, R2, R3 se encuentre en la posición de R2.
Pueden encontrarse, como productos intermedios de
síntesis, compuestos en los cuales R3 es CHO, -COOH,
-COCOOH, -COOalquilo, -COOalKfenilo, -COCOOalquilo o B-Y, donde B es alquileno o alquenileno, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos hidroxil o alcoxi e Y es -COOH, -COO-alquilo o bien -CHO. En el contexto de esta modalidad particular, los grupos B-Y preferentes son ésteres de ácido acético sustituidos en 2 y de ácido propiónico sustituidos en 3.
-COCOOH, -COOalquilo, -COOalKfenilo, -COCOOalquilo o B-Y, donde B es alquileno o alquenileno, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos hidroxil o alcoxi e Y es -COOH, -COO-alquilo o bien -CHO. En el contexto de esta modalidad particular, los grupos B-Y preferentes son ésteres de ácido acético sustituidos en 2 y de ácido propiónico sustituidos en 3.
Los compuestos según la presente invención pueden
prepararse de la siguiente manera (en los esquemas, los radicales
indicados tienen los significados previamente mencionados, si no se
establece lo contrario; detalles entre paréntesis sirven como
ejemplos ilustrativos). En los esquemas de reacción, "acilo"
tiene los significados indicados arriba. R es un grupo alquilo si
no se establece lo contrario.
La síntesis de sulfóxidos y sulfonas puede
efectuarse a través de la reducción de cloruro de sulfonilo
utilizando diversos metales como, por ejemplo, hierro y zinc, en
medios acuosos ácidos para generar los tioles correspondientes, que
son primero alquilados para obtener tioéteres y después oxidados
gradualmente con peróxidos.
Otra posibilidad de síntesis de sulfonas es
mediante la reducción de cloruro de sulfonilo con diversos metales,
por ejemplo hierro y zinc, en medios acuosos neutros o en
disoluciones tampón, o bien utilizando sulfitos para dar
sulfinatos, que son después alquilados para obtener alquilsulfinatos
y finalmente reordenados térmicamente dando las sulfonas.
Por ejemplo,
6-(4-fluorofenil)-5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina,
que puede prepararse a partir de 2-benzilpirrolina y
2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona
según el proceso descrito por Laufer y colaboradores (J. Med. Chem
1994, 37, 1894-1897), puede ser sulfonada en ácido
clorosulfónico y convertida en cloruro de sulfonilo mediante un
agente de cloración adecuado tal como, por ejemplo, pentacloruro de
fósforo, pero también a través de ácido clorosulfónico en exceso,
de preferencia en presencia de calor. El cloruro de sulfonilo es
después reducido en la solución acuosa de sulfito de sodio y una
base adecuada, por ejemplo hidrogenocarbonato de sodio, a
temperatura elevada, por ejemplo 70ºC. El anión del ácido formado,
que se encuentra en disolución, es alquilado por ejemplo en medio
etanol/agua mediante un yoduro de alquilo y el sulfinito de alquilo
formado inicialmente es convertido en la alquilsulfona deseada
mediante calentamiento (100ºC) durante varias horas (Reacción
1).
\newpage
Reacción
1
En caso necesario, primero se introduce un grupo
protector en la posición 5 del compuesto inicial, que es
extremadamente reactiva, por ejemplo
6-(4-fluorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina.
Como grupos protectores para proteger las posiciones reactivas en
pirroles son adecuados grupos ésteres de ácido carboxílico, que
pueden prepararse casi cuantitativamente a través de la reacción de
estos pirroles con fosgeno, difosgeno o bien trifosgeno por
ejemplo, y alcoholisis subsecuente de los cloruros de carbonilo
formados como productos intermedios. Después de la introducción del
grupo deseado, los ésteres son hidrolizados y los ácidos
pirrolcarboxílicos aislados son térmicamente descarboxilados en los
pirroles.
De manera provechosa, la funcionalidad azufre
necesaria que portan los anillos aromáticos puede ser introducida
mediante precursores adecuados aún durante la síntesis de la
estructura de pirrolizina, como resultado de lo cual se produce un
acortamiento de la secuencia de síntesis. Por ejemplo, la
4-metilsulfanilbenzil-2-pirrolina
(7) necesaria para la síntesis del compuesto del Ejemplo 6,
y según la técnica presentada, se puede llevar a cabo a través de
la reacción de Grignard del bromuro de
4-metilsulfanilbenzilo con magnesio y adición
subsecuente a 4-clorobutironitrilo (Reacción 2).
Reacción
2
Preferentemente, la preparación del producto
intermedio 7 se efectúa a través de la condensación de un
éster del ácido de
4-alquil-sulfonilfenilacético con
N-vinil-2-pirrolidona
en presencia de bases fuertes, por ejemplo NaH,
terc-butilato potásico, etcétera, y posterior
disociación hidrolítica y descarboxilación de la
1-vinil-3-acil-2-pirrolidona
que aparece como producto intermedio con un rendimiento elevado
(Reacción 3). Por ejemplo la reacción del producto intermedio
7 con
2-bromo-1-4-(fluorofenil)etanona
proporciona la pirrolizina mostrada abajo (Ejemplo 6).
Reacción
3
Los compuestos iniciales necesarios, ésteres de
ácido 4-alquilmercaptofenilacético, aquí
4-metilmercaptofenilacetato de metilo, pueden ser
preparados de manera conveniente a partir de tioanisol mediante
acilación de Friedel-Crafts con cloruro de acetilo y
reacción Willgerodt-Kindler con hidrólisis
subsecuente para la formación de éster. Los ésteres de ácido
4-alquilsulfonilfenilacético pueden ser obtenidos,
con buenos rendimientos, a partir de los ésteres de ácido
4-alquilmercaptofenilacético mediante oxidación con
perácido, por ejemplo utilizando ácido m-cloroperbenzoico o
bien H_{2}O_{2} en ácido acético glacial, y pueden ser
condensados de manera análoga al compuesto sulfonilo para
proporcionar una pirrolina 9 y ciclados para dar la
pirrolizina del Ejemplo 7 (Reacción 4).
Reacción
4
Según la presente invención, también pueden
prepararse compuestos de diarilpirrolizina del tipo
6,7-diaril (o bien 1,2-diaril),
donde la función azufre se coloca en la posición para del
anillo aromático en posición 6 (o bien posición 2) de la
pirrolizina a partir de los bromuros de fenacilo correspondientes,
que llevan estas funciones azufre de los compuestos de sulfanilo,
sulfóxido y sulfonilo así como también sulfamoílo (Reacción 4b).
Así, por ejemplo la reacción de
2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)-1-etanona
con
2-benzil-1-pirrolina
proporciona el compuesto del Ejemplo 1, con
2-(4-fluorobenzil)-1-pirrolina
proporciona el compuesto del Ejemplo 4; la reacción de
2-bromo-1-(4-metilsulfinilfenil)-1-etanona
con
2-benzil-1-pirrolina
proporciona el compuesto del Ejemplo 2, la reacción de
2-bromo-1-(4-metilsufonilfenil)-1-etanona
con
2-benzil-1-pirrolina
proporciona el compuesto del Ejemplo 3, y con
2-(4-fluorobenzil)-1-pirrolina
se obtiene el compuesto del Ejemplo 5.
También pueden ser introducidas cadenas laterales
de acilo en la posición 5 de la pirrolizina de dichos compuestos
6,7-diarilpirrolizina (o bien
1,2-diarilpirrolizina) por acilación en la posición
5 (o bien en 3) y posteriormente pueden ser convertidas, mediante
reducción adecuada (reducción con HI, reducción con NaCNBH_{3},
reducción con Vitride, etc.) en cadenas alquilo laterales.
Reacción
4b
Los compuestos según la presente invención
5,6-diarilpirrolizina (o bien
2,3-diarilpirrolizina) y compuestos
6,7-diarilindolizina (o bien
2,3-diarilindolizina) pueden ser preparados a la
manera de una cicloadición 1,3-dipolar a partir de
precursores de Münchnona o sidnona correspondientes y dienófilos o
dipolarófilos adecuados. En este caso, una función azufre puede ser
introducida, por una parte, a través del componente
münchnona/sidnona y, por otra parte, a través del componente
dipolarófilo. Los dipolarófilos utilizados son ácidos
dehidrocinámicos u otros ácidos acetilencarboxílicos, ácidos
cinámicos sustituidos por halógenos en posición 2, o bien
2-haloacrilatos o nitroestirenos. En la serie
pirrolizina, los N-acil-derivados de
prolina (ácido
pirrolidin-2-carboxílico) y en la
serie indolicina los
N-acil-derivados del ácido
piperidin-2-carboxílico homólogo se
emplean para la formación de sidnona.
Por ejemplo, la cicloadición de
2-bromo-3-(4-metilsulfanilfenil)propenoato
de etilo (10) a la münchnona de
N-(4-fluorobenzoil)prolina (11,
Reacción 5) producida in situ lleva al etil éster del ácido
pirrolizincarboxílico del Ejemplo 11, la cicloadición de
2-bromo-3-(4-metilsulfonilfenil)propenoato
de etilo (12) lleva al éster del Ejemplo 12 y la
cicloadición de un
2-(4-metilsulfonilfenil)-1-nitroeteno
(13) a la misma münchnona lleva al compuesto de pirrolizina
del Ejemplo 13A.
Mediante el uso, por ejemplo, de dehidrocinamato
de metilo (14), 1-nitroestireno o
N-benzoilprolina (15), se obtienen primero
compuestos 5, 6-diarilpirrolizina (o bien
2,3-diarilpirrolizina) no sustituidos (Reacción 6),
en los cuales una función azufre puede ser introducida en la
posición para del anillo mediante clorosulfonación
posterior, por ejemplo.
\newpage
Reacción
5
Reacción
6
Esto se lleva a cabo de manera análoga con los
compuestos 6-arilo y 6,7-diarilo
aplicando las técnicas mencionadas arriba (véase Reacción 1 arriba,
Ejemplo 7): la reacción con ácido clorosulfónico en exceso lleva a
los cloruros de sulfonilo que, por una parte pueden ser convertidos
en las sulfonas mediante reducción con Na_{2}SO_{3} y
alquilación con subsecuente reacomodo (Reacción 7) y, por otra
parte, pueden ser convertidos en las sulfonamidas de conformidad con
la presente invención en soluciones acuosas y no acuosas de
amoniaco. Por ejemplo, la reacción de
3-(4-fluorofenil)-2-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-ilcarboxilato
de metilo con ácido clorosulfónico en exceso, tanto en frío como en
presencia de calor, lleva, mediante pérdida simultánea de la
función éster de ácido carboxílico, a cloruro de
4-[3-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2il]bencenosulfonilo,
que puede ser convertido en la sulfonamida del Ejemplo 10 empleando
amoniaco.
Reacción
7
Una alternativa especialmente adecuada para
obtener las pirrolizinas sustituidas por diarilo en posición 5,6 es
la ofrecida por arilación de Suzuki si elanillo aromático que
contiene azufre es introducido en la posición 5.
Por ejemplo, la reacción de una
6-(4-fluorofenil)-7-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina,
que fue obtenida a partir de
2-etil-1-pirrolina y
2-bromo-1-(4-fluorofenil)-1-etanona,
con N-bromosuccinimida en THF y a bajas
temperaturas (de -70ºC a 25ºC), produce una
5-bromo-6-(4-fluorofenil)-7-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina,
que en presencia de
tetraquis-trifenilfosfin-paladio-(0)
puede ser condensada en medio acuoso-alcalino (por
ejemplo, en Na_{2}CO_{3}/CH_{2}Cl_{2}) con ácido
4-metilsulfanilfenilbórico según reacción de Suzuki
para proporcionar el compuesto de metilsulfanilo del Ejemplo 9
(Reacción 8).
Un reactivo inicial adecuado para obtener las
pirrolizinas
6-alquil-7-(4-sulfamoilfenil)-sustituidas
es también
7-fenil-2-,3-dihidropirrolizina,
que puede llevar un halógeno en posición 5 mediante NBS en THF o
bien puede estar acilada en posición 5 mediante reacción con
compuestos acilantes tales como cloruros de ácido y anhídridos de
ácido (Reacción 9).
Reacción
8
Reacción
9
A continuación, después de modificación previa de
esta función introducida (véase Reacción 9, 20, 21,
reducción, condensación, etc.) la posición restante de pirrol libre
(posición 6) de la estructura de pirrolizina puede ser acilada otra
vez (Reacción 10). En términos generales, antes de la introducción
de la función sulfocloruro, el grupo acilo es convertido en un
grupo alquilo. La reacción de Wolff-Kishner o de
Huang-Minion es adecuada para esta conversión o bien
la reacción con cianoborohidruro de sodio en presencia de yoduro de
zinc. Por un lado, los sulfocloruros obtenidos son transformados
mediante amoniaco en las sulfonamidas o bien, por reacción con
sulfito de sodio y yoduro de metilo, en las sulfonas (véase arriba
Reacción 1).
Reacción
10
Como reactivo inicial para la síntesis de
pirrolizinas cicloalifáticamente sustituidas, por ejemplo, por
derivados 6-ciclohexilo, pueden utilizarse los
compuestos cicloalifáticos acilados (por ejemplo,
cicloexilmetilcetona). Su bromanación lleva también a los compuestos
de bromoacetilo deseados. La reacción del
1-acetil-1-etoxicarbonilcicloalquilo,
por ejemplo de
1-acetil-1-etoxicarbonilciclohexano
con bromo para dar
1-bromoacetil-1-etoxicarbonilciclohexano
que cicla también con pirrolinas dando pirrolizinas, es de gran
interés. De manera comparable al ácido
1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-ilacético
en la Reacción 9 (preparación del compuesto 20), el ácido
-6-ilacético es también inestable y se descarboxila
a temperaturas elevadas (Reacción 11,
24-COOH).
Reacción
11
\vskip1.000000\baselineskip
En este caso, el grupo etoxicarbonilo funciona
como un grupo protector para la posición ramificada en el
cicloalifático. Finalmente, los sulfocloruros se obtienen también
aquí utilizando ácido clorosulfónico y, por un lado son
transformados con amoniaco en las sulfonamidas (véase Ejemplo 14) y,
por otro lado en las sulfonas mediante reacción con sulfito de sodio
y yoduro de metilo (Reacción 12).
\newpage
Reacción
12
Las pirrolizinas obtenidas como productos
intermedios, así como las pirrolizinas que llevan funcionalidad
azufre, pueden ser a su vez transformadas de varias maneras, por
ejemplo pueden introducirse grupos funcionales adicionales en las
posiciones activadas del núcleo de pirrolizina, de conformidad con
lo efectuado en los documentos W95/23970 y W95/23971. Las posiciones
\alpha del anillo alifático fusionado adyacente al núcleo de
pirrol (posición 1 o posición 7) pueden ser funcionalizadas por
métodos adecuados: bromación de radicales libres con
N-bromosuccinimida en disolventes apróticos
proporcionan derivados 1-bromo (o
7-bromo) y en sistemas acuosos y con un exceso de
reactivo, los derivados 1-oxo de las
pirrolizinas.
Cuando se utiliza un equivalente molar de
N-bromosuccinimida, se obtiene el compuesto de
Fórmula 25 bromado en la posición 1 (Reacción 13). Este, a su
vez, puede reaccionar con acilatos, por ejemplo, acetato de sodio o
alcóxidos, por ejemplo metóxido de sodio o bien etóxido de sodio,
para proporcionar los compuestos correspondientes de Fórmulas
26 y 27 (Reacción 13). Las reacciones se llevan a
cabo de manera conocida, la reacción con los acilatos se realiza en
un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida (DMF), a
temperatura elevada, por ejemplo de 70ºC a 90ºC. La reacción de los
compuestos de Fórmula 25 con alcóxidos se realiza rápidamente
en el alcohol correspondiente. Alternativamente, los compuestos de
Fórmula 25 (Reacción 13), si se desea sin necesidad de aislar
la mezcla de reacción, pueden reaccionar directamente con un alcohol
para proporcionar los compuestos de Fórmula 27.
Igualmente, un compuesto de Fórmula II puede
reaccionar con un equivalente molar de NBS en un disolvente clorado
y en presencia de agua para dar un compuesto de Fórmula 28.
Empleando un equivalente molar adicional de NBS se obtiene un
compuesto de Fórmula 29.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Reacción pasa a página
siguiente)
\newpage
Reacción
13
La introducción de grupos polares en el esqueleto
hidrocarburo del anillo fusionado, es decir en la posición de los
sustituyentes R4-R11, tales como grupos hidroxilo
(Reacción 14, 30), grupos amino (Reacción 14, 31, Z =
NR_{2}), carbonilo (Reacción 14, 32) y grupos carboxilo
(Reacción 14, 33) presupone una estrategia de síntesis
modificada. Tales grupos funcionales pueden ser introducidos sólo
indirectamente y a posteriori en el esqueleto hidrocarburo
del anillo fusionado. La preparación se efectúa a través de
precursores adecuados que contienen ya estos grupos funcionales,
protegidos por lo que se conoce como grupos protectores (=Pg) o
bien pueden ser convertidos en el grupo deseado a partir de un
grupo precursor adecuado (por ejemplo, 30).
La Reacción 14 muestra un ejemplo de cómo
utilizando la metodología descrita en el documento EP 0397175, en
ese caso empezando a partir de derivados de
tris(hidroximetileno) (R4-R6 = H, R8 = R9 =
H, R7 = CH_{2}OH) y por introducción selectiva de un grupo
protector para uno de los tres grupos hidroximetileno, pueden ser
obtenidos compuestos de las estructuras 30, 31,
32 y 33, los cuales contienen el patrón de sustitución
que corresponde a los grupos funcionales. Estos compuestos
(30, 31, 32 y 33) se obtienen en forma
de sus dos isómeros ópticos que, si se requiere son separados
mediante el uso de técnicas cromatográficas o bien empleando métodos
habituales de purificación en la etapa de síntesis diastereomérica
de productos intermedios (acetatos o cetales en donde R = H, R' =
alquilo, arilo, etc., o bien R = R' = alquilo, arilo, etc.) después
de su separación y que proporcionan los enantiómeros puros de los
precursores después de la disociación.
\newpage
Reacción
14
Los compuestos según la presente invención
muestran, in vitro, una inhibición notable de la liberación
de mediadores pro-inflamatorios de la cascada de
ácido araquidónico y, por consiguiente, actividad antipirética,
analgésica y antiinflamatoria en modelos de inflamación in
vivo. Los compuestos según la presente invención inhiben la
prostaglandina-H-sintasa, la enzima
clave en la síntesis de prostaglandina. En este caso, su isoforma 2
muestra una sensibilidad incrementada ante los compuestos según la
invención, de tal manera que actúan como inhibidores selectivos de
la isoenzima-2. Por consiguiente, estos compuestos
facilitan un conjunto de efectos colaterales significativamente
menores, en particular en lo que se refiere a los riñones y al
tracto gastrointestinal.
Los compuestos ejercen también una acción
inhibidora de débil a media sobre 5-lipooxigenasa,
otra enzima del metabolismo del ácido araquidónico. Empleando la
acción inhibidora sobre 5-LOX, de manera similar a
inhibidores dobles de la ciclooxigenasa-1/-2
(COX-1/COX-2) y de
5-lipooxigenasa (5-LOX), los efectos
perjudiciales de la inhibición de COX-1 pura en los
bronquios (asma) y en el tracto gastrointestinal (lesiones) pueden
ser compensados.
Los compuestos según la presente invención son,
por consiguiente, adecuados para el tratamiento de trastornos en los
que el aumento del régimen de liberación de los mediadores de
eiconsanoides es el responsable de la formación o del avance
progresivo de estos trastornos. En particular, los compuestos según
la presente invención pueden ser utilizados para el tratamiento de
problemas de tipo reumático y para la prevención de problemas de
alergias inducidas. Por consiguiente, los compuestos de la presente
invención son antiinflamatorios, analgésicos, antipiréticos,
antialérgicos o broncolíticos eficaces o bien tienen una actividad
antibroncoconstrictora y pueden por ello utilizarse para la
profilaxis de trombosis y de shocks anafilácticos y sépticos, así
como para el tratamiento de trastornos dermatológicos, por ejemplo
psoriasis, urticaria, exantema agudo o crónico de origen alérgico y
no alérgico.
Los compuestos descritos en la presente invención
tienen una gran estabilidad química, implican mayor facilidad para
su administración parenteral, mejor biodisponibilidad entérica y
vidas medias cortas.
Los compuestos según la presente invención pueden
ser administrados bien como principios terapéuticos activos
individuales o bien como mezclados con otros ingredientes activos
terapéuticos: pueden ser administrados como tales, pero en general
son administrados en forma de composiciones farmacéuticas; es decir,
como mezclas de los compuestos activos con excipientes
farmacéuticamente aceptables, en particular vehículos o diluyentes
y/o aditivos. Los compuestos o composiciones pueden ser
administrados de manera entérica, por ejemplo via oral o
rectal, o bien de manera parenteral, por ejemplo via
subcutánea, intravenosa o intramuscular, siendo preferente su
administración en forma de dosis via oral.
La naturaleza de la composición farmacéutica y
del vehículo farmacéutico o diluyente farmacéutico depende de la
forma de administración deseada. Las composiciones orales pueden
estar presentarse en forma de tabletas o cápsulas por ejemplo, y
pueden contener los excipientes habituales, por ejemplo agentes
ligantes (por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol,
tragacanto o bien polivinilpirrolidona), agentes de relleno (por
ejemplo, lactosa, glucosa, almidón de maíz, fosfato de calcio,
sorbitol o glicina), lubricantes (por ejemplo, estearato de
magnesio, talco, polietilenglicol o sílice), agentes de
desintegración (por ejemplo, almidón) o bien agentes humectantes
(por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Las preparaciones líquidas
orales pueden presentarse en forma de suspensiones acuosas o
aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires o rocíos por
ejemplo, o bien pueden presentarse en forma de polvos secos para su
reconstitución con agua o bien con otro vehículo adecuado. Las
preparaciones líquidas de este tipo pueden contener los aditivos
habituales, por ejemplo agentes de suspensión, aromatizantes,
diluyentes o emulsionantes. Para la administración parenteral pueden
emplearse soluciones o suspensiones con vehículos farmacéuticos
habituales.
El uso de los de la presente invención en un
tratamiento implica un determinado proceso. En este caso, una
cantidad eficaz de uno o varios compuestos en general, formulados de
manera correspondiente a la práctica farmacéutica y veterinaria, se
administra al individuo a tratar, de preferencia un mamífero,
particularmente un ser humano, un animal de granja o una mascota. Si
se prescribe dicho tratamiento, tanto éste como la forma en que debe
realizarse dependen de cada caso individual y de la evaluación
médica (diagnóstico), que incluye los signos, síntomas y/o
disfunciones presentes en el sujeto, los posibles riesgos de
desarrollar signos, síntomas y/o disfunciones específicos y otros
factores.
Como regla general, el tratamiento se administra
de una vez o varias veces al día, si es el caso conjunta o
alternadamente con otros compuestos activos o preparaciones que
contienen compuestos activos, de tal manera que se administre una
dosis diaria de 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg y en particular de
0,5 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al individuo
a tratar.
Los siguientes ejemplos explican la invención sin
limitarla.
Las Figuras 1 a 9 muestran datos espectroscópicos
de los compuestos preparados según los Ejemplos 1 a 36; la Figura 10
y la Figura 11 muestran los datos de actividad biológica de algunos
compuestos de la presente invención en comparación con compuestos
conocidos.
En general, las abreviaturas tienen los
siguientes significados:
Mp: | Punto de fusión |
Bp: | Punto de ebullición |
dec: | descomposición |
TLC: | Cromatografía en capa delgada |
CC: | Cromatografía en columna |
GC: | Cromatografía de gases |
Y: | Rendimiento |
TY: | Rendimiento total |
abs: | absoluto |
En el contexto de NMR, las abreviaturas tienen
los significados siguientes:
arom: | aromático |
quin: | quintuplete |
br: | ancho |
t: | triplete |
m: | multiplete |
s: | singlete |
q: | cuadruplete |
d: | doblete |
Los puntos de fusión fueron determinados en un
Mettler FP 51 o bien en un Büchi Melting Point B 545; incremento de
la temperatura: 2ºC/min, valor promedio (umbral del 40%) de 3
mediciones en un curso de fusión regular (diagrama de curso de
fusión), calibración contra vanillina (83,0ºC), fenacetina (136,0ºC)
y cafeína (237ºC). Los espectros de IR fueron registrados en un
Shimadzu IR 470; o bien FT-IR Nicolet Impact 410, en
el último proceso utilizando Omnic (Versión 2.1). Para este
propósito, la sustancia fue comprimida en tabletas de KBr o bien
mediante medida de la luz transmitida por una película entre placas
de NaCL.
Los espectros de NMR fueron registrados en un
Bruker AC 200 (IH: 200 MHz, 13C: 50,3 MHz). Para este propósito, de
20 a 50 mg de sustancia en aproximadamente 0,5-1,0
ml de disolvente deuterado, que contenía 0,1% de tetrametilsilano
como estándar interno, fueron disueltos para proporcionar una
solución clara. Esta solución fue transferida a un tubo de muestra
0,5 cm. Para espectros 1H-NMR, en general 32 FIDs
fueron sumados bajo D-lock para espectros
1H-NMR y convertidos en espectros de frecuencia
mediante el proceso FT; para el registro de espectros
13C-NMR entre 500 y 10.000 FIDs fueron recogidos.
Espectros de UV fueron registrados en un espectroscopio UV
Perkin-Elmer 500 SE UV/VIS. La medición fue
efectuada en cubetas de cuarzo de 1 cm en un disolvente
adecuado.
Los espectros de masa fueron registrados en un
sistema GC-MS HP-MSD (HP 6890
GC-HP 5973 MSD); después de separación por
cromatografía de gases en vacío (10^{-6} Torr), se efectuó la
excitación mediante EI, con una energía de 70 eV.
La determinación de compuestos volátiles y
termoestables fue efectuada a través de cromatografía de gases en
GC-MSD. La separación fue efectuada, si no se
proporcionan datos adicionales, en una columna
HP-5MS (30 m, 0,25 mm, fenilmetilsilicona al 5%,
0,25 \mum) empleando helio a un flujo constante de 1,2 ml y una
proporción de división de 50:1 de conformidad con el método de área
de TIC.
La determinación de compuestos poco volátiles y
termolábiles fue efectuada a través de HPLC en un
Merck-Hitachi HPLC (detector L-400,
bomba inteligente L6200A, cromato-integrador
D-2500) de conformidad con el método del área; la
absorción de UV es medida en el máximo de absorción o en 256 nm. La
columna (si no se establece de otra forma LiChroCART
125-4; LiChrosphere 100 RP-18; de
Merck, Darmsdadt) fue controlada con termostato utilizando un horno
de columna WO Electronics BFO-04 SV (30ºC). En
términos generales, la separación fue efectuada utilizando un
gradiente de una mezcla triple de metano, acetonitrilo y un
amortiguador de NaH_{2}PO_{4}, 5 mmol, que es mantenida a un pH
de 3,5 utilizando H_{3}PO_{4}, utilizando un régimen de flujo
de 1ml/min después de la inyección de 20 \mul de una solución de
30-40 mg de la sustancia a investigar en 100 ml de
MeOH.
(según Ref: Haslego M. L., Maryanoff, C.A., Scott
L. y Sorgi K.L., Heterocycles, 35, 643-647
(1993))
Se suspende hidruro de sodio (300 g, al 60%, en
aceite blanco, 7,5 mol), bajo atmósfera de nitrógeno, en THF
absoluto (tetrahidrofurano,1400 ml) en un matraz de 3 bocas y de 3
litros y la suspensión se calienta durante 30 minutos, durante este
tiempo la emisión inicial de hidrógeno disminuye. La mezcla se deja
enfriar a temperatura ambiente (RT) y al medio de reacción se añade,
gota a gota mediante un embudo de goteo, una mezcla de fenilacetato
de etilo (457 g, 2,78 mol) y 1-vinilpirrolidona
(278g, 2,5 mol) en THF abs. (400 ml).
El régimen de adición es tal que la emisión de
hidrógeno pueda mantenerse bajo control (3,5 horas). Después de
completar la adición, el medio se mantiene a reflujo (66ºC, IT
(temperatura interna)) durante 3 horas más; la mezcla se enfría a
temperatura ambiente y se deja reposar durante 16 horas. El exceso
de hidruro de sodio se elimina mediante la adición cuidadosa de una
disolución saturada (al 37%) de cloruro de amonio (2 l) a la
solución inicial. La fase orgánica se separa con un embudo de
separación, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y el filtrado se
concentra. El aceite blanco, que se deposita como fase
independiente, se elimina por decantación. En el medio permanece un
residuo aceitoso de 569 g (99,4%) que da una pureza del 90%
mediante GC (Cromatografía de Gases): 8-9% de
fenilacetato de etilo. El material obtenido puede ser empleado en el
paso siguiente sin purificación adicional.
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3307 (br), 3030 (CH), 2960, 2893 (CH), 1693 (CO), 1633, 1454,1427, 1389, 1279, 700; |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,37-7,15 (m, 5H, arom.), 7,09-6,79 (AB X , 1H, N-CH=), 4,52-4,40 (AB X , 2H, =CH _{2} ), 4,19-4,00 (AB, 2H, PhCH _{2} CO), 3,82-3,73 (m, 1H, 3-H), 3,53-3,39 (m, 2H, 5-CH _{2} ), 2,80-2,40 (m, 1H, 4-H), 2,20-1,90 (m, 1H, 4-H);\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 203,0 (CO), 173,3, (CONR), 133,7 (C-cuart.), 129,7, 128,6, 126,9 (CH), 52,7 (C-3), 49,3 (CH _{2} ), 40,3 (CH _{2} ), 22,4 (CH _{2} )\end{minipage} \cr}
(según Ref. Haslego M.L., Maryanoff C.A. Scott
L., Sorgi K.L., Heterocycles, 35, 643-647
(1993))
En un matraz de 3 bocas y 5 litros, se prepara
una disolución de HCl 6 N con agua (1,3 l) y HCl (36%, 1,3 l, 15
mol) y se calienta a reflujo. Se agrega al ácido caliente, gota a
gota mediante un embudo de goteo,
3-fenilacetil-1-vinilpirrolidin-2-ona
cruda (552 g, 2,5 mol) en THF (1 l) y el acetaldehído volátil
liberado inmediatamente es destilado a partir de la mezcla mediante
un puente de destilación (tiempo requerido: 2 horas).
La mezcla es mantenida a reflujo durante 16 horas
más y, después de enfriamiento en baño de hielo, se trata con
tolueno (0,7 l) a temperatura ambiente. La fase orgánica es separada
en un embudo de separación y la fase HCl se extrae con dietil éter
(0,7 l). Los extractos son desechados. La fase acuosa es alcaliniza
(a pH 9 - 10) utilizando una disolución de hidróxido de sodio (32%,
1 l, 10 mol) mientras se enfría con hielo machacado (0,4 kg). El
aceite que se deposita en el transcurso de este proceso es recogido
con dietil éter (0,7 l) y la fase acuosa separada se extrae con
dietil éter (0,7 l). Las soluciones de éter combinadas se lavan con
agua (1 l), se secan sobre Na_{2}SO_{4} (seco) y el filtrado se
concentra. Se obtienen 304 g (75%) de
2-benzil-1-pirrolina
con una pureza del 90% (cromatografía de gases).
Rendimiento: | 75% = 304 g (90%) |
Punto de Fusión: | aceite |
IR(NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3350 (br), 3028 (CH), 2958, 2868 (CH), 1641, 1603, 1495, 1454, 1429, 704; |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,35-7,19 (m, 5H, CH, arom.), 3,88-3,78 (t, 2H, 5-CH _{2} ), 3,68 (br, 2H, PhCH _{2} ), 2,44-2,34 (t, 2H, 3-CH _{2} ), 1,91-1,75 (quin, 2H, 4-CH _{2} );\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 176,8 (C-2), 136,8 (C-quart), 128,9, 128,5, 126,5 (CH), 60,7 (CH _{2} ), 40,5 (CH _{2} ), 36,4 (CH _{2} ), 22,5 (CH _{2} )\end{minipage} \cr}
Se trata
2-benzil-1-pirrolina
(2,0 g, al 80%, 10 mmol) disuelta en MeOH (30 ml) con una solución
de
2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)-1-etanona
(Ejemplo 2, 2,0 g, 8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y después con
NaHCO_{3} (1,5 g, 18 mmol). La mezcla se agita a temperatura
ambiente hasta que una muestra sometida a TLC (Al_{2}O_{3},
hexano/éter 9:1) indica la reacción completa de las bromocetonas
(Rf 0,75) y formación adecuada de producto (Rf = 0,5) (48 horas).
Después de la adición de agua (50 ml), la mezcla se extrae con
dietil éter (3vecesx30 ml) y los extractos combinados se secan
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran. El residuo es purificado
por cromatografía en columna (Al_{2}O_{3}, hexano/éter 9:1). Se
aíslan 0,62 g (25,2%) del compuesto buscado.
Punto de Fusión: | 112ºC |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3050, 1695, 1595, 1521, 1484, 1335, 1179, 1003; |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,25-7,10 (m, 9H, arom.), 6,72 (s, 1H, CH), 3,98 (t, 2H, CH _{2} ), 2,96 (t, 2H, CH _{2} ), 2,52-2,48 (quin, 2H, CH _{2} ), 2,44 (s, 3H, SCH _{3} )\end{minipage} \cr}
Se agrega cloruro de acetilo (8,2 g, 0,105 mol) a
una suspensión de AlCl_{3} (16 g, 0,12 mol) en dicloroetano (50
ml) enfriada a 0ºC; la mezcla se agita durante 15 minutos y se le
agrega, gota a gota, una solución de tioanisol (12,4 g, 0,1 mol) en
dicloroetano (20 ml); la temperatura se mantiene por debajo de 20ºC
mediante enfriamiento (30 minutos). La mezcla se agita durante 1
otra hora más y se deja reposar a temperatura ambiente durante toda
la noche. El complejo de ácido de Lewis es descompuesto por adición,
enfriando, de una mezcla hielo-agua (100 ml), la
fase orgánica se separa en un embudo de separación y la fase acuosa
se extrae 2 veces con dicloroetano (100 ml). Los extractos
combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran a la
cuarta parte de su volumen inicial. El residuo (15,2 g), de color
marrón-rojizo, se lava con dietil éter (20 ml) y
hexano (20 ml): se obtienen 12 g de una sustancia de color rojo
claro (rojo ladrillo).
Rendimiento: | 72% (12g) C_{9}H_{10}OS; Peso molecular: 166,24; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 1664; |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,89-7,85 (m, 2H, AA', arom.), 7,28-7,24 (m, 2H, BB', arom.), 2,57 (s, 3H, COCH _{3} ), 2,52 (s, 3H, SCH _{3} )\end{minipage} \cr}
Se agrega, gota a gota, a temperatura ambiente y
durante una hora, una solución de bromo (4,8 g, 30 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a una solución de
1-(4-metilsulfanilfenil)-1-etanona
(5 g, 30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La mezcla se agita
durante 1 hora más hasta la desaparición del material inicial
(testado con TLC SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:1). A
continuación, el medio se vierte en agua (30 ml), la fase acuosa es
separada y la fase orgánica se lava con una solución de
NaHCO_{3}(20 ml, al 8%) hasta neutralidad y después se
seca (sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentrada.
Rendimiento: | 95% (7,0 g), C_{9}H_{9}BrOS; Peso Molecular: 245,14; |
Punto de Fusión: | 67-68ºC de hexano |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ IR(NaCl):\+\cr \hskip0.5cm 1/ \lambda (cm ^{-1} ): \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 3005, 2945, 1687, 1581, 1551, 1402, 1313, 1281, 1202, 1189, 1091, 992, 969, 956, 816, 728, 660;\end{minipage} \cr}
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): | |
\hskip0.5cm \delta (ppm) : | 8,20-8,05 (AA'BB', 4H, arom.), 4,46 (s, 2H, CH_{2}Br), 3,10 (s, 3H, SCH_{3}) |
Se agrega cloruro de cloroacetilo (11,8 g, 0,105
mol) a una suspensión de AlCl_{3} (16 g, 0,12 mol) en dicloroetano
(50 ml) enfriada a una temperatura de 0ºC; la mezcla es agitada
durante 15 min y se le agrega, gota a gota, una solución de
tioanisol (12,4 g, 0,1 mol) en dicloroetano (20 ml); la temperatura
se mantiene por debajo de 20ºC mediante enfriamiento (30 min).
Entonces, se agita la misma durante una hora más y después de la
descomposición del complejo de ácido de Lewis mediante adición de
una mezcla hielo-agua (100 ml) con enfriamiento, la
fase orgánica se separa en un embudo de separación y la fase acuosa
se extrae 2 veces con CHCl_{3} (100 ml). Los extractos combinados
se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran hasta la cuarta
parte de su volumen inicial. El residuo, de color
marrón-rojizo, se trata con hexano (20 ml) y el
producto que cristaliza es eliminado mediante filtración con
succión y recristalizado a partir de hexano: se obtienen 4 g de una
sustancia de color salmón.
Punto de Fusión: | 76,5ºC de hexano; |
Rendimiento: | 20% (4g) C_{9}H_{9}ClOS; Peso Molecular = 200,69; |
IR(NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 1687, 1577, 1546, 1394, 1213, 1086, 817; |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} :\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,89-7,44 (m, 2H, AA', arom.), 7,51-7,26 (m, 2H, BB', arom.), 4,66 (s, 2H, COCH _{2} Cl), 2,53 (s, 3H, SCH _{3} )\end{minipage} \cr}
Una solución de
2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)-1-etanona
(3,7 g, 15 mmol), en CHCl_{3} (50 ml) se mantiene a una
temperatura de -5ºC. A esta solución se le agrega, gota a gota, una
solución de ácido m-cloroperbenzoico (70%, 3,7 g, 15 mmol) en
CHCl_{3} (30 ml) enfriada a una temperatura de 0ºC mientras se
mantiene una temperatura interna de -5ºC a 0ºC. Después de agitar en
frío durante una media hora, el ácido m-clorobenzoico
depositado se elimina por filtración. A continuación, el filtrado
se lava con una disolución de NaHCO_{3} (al 8%, 50 ml) hasta que
esté libre de ácido y después se vuelve a lavar de nuevo con agua
(50 ml). La fase de CHCl_{3} se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentra al vacío. Se obtiene un residuo amarillento (1,3 g).
Rendimiento: | 95% (1,3 g) C_{9}H_{9}BrO_{2}S; Peso Molecular: 261,14; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 1763, 1706, 1569, 1396, 1290, 1202, 1149, 1103, 997, 956, 826, 758; |
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): | |
\hskip0.5cm \delta (ppm) = | 8,2-8,07 (AA'BB', 4H, arom.), 4,71 (s, 2H, CH_{2}Cl), 2,80 (s, 3H, SOCH_{3}) |
2-benzil-1-pirrolina
(2,0 g, al 80%, 10 mmol), disuelta en MeOH (30 ml), se trata con una
solución de bromuro de 4-metilsufinilfenacilo (2,1
g, 8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y después con NaHCO_{3}
(1,5 g, 18 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta
que una muestra sometida a TLC (Al_{2}O_{3}, hexano/éter 9:1)
indique la reacción completa de la bromocetona (Rf 0,75) y la
formación adecuada de producto (Rf = 0,2) (48 horas). Después de
agregar agua (50 ml), la mezcla se extrae con dietil éter (3vecesx30
ml) y los extractos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna
(Al_{2}O_{3}, hexano/éter 1:1). Se aislan 0,3 g (12%) del
compuesto buscado.
Rendimiento: | 12% (0,3 g), C_{20}H_{19}NOS; Peso Molecular: 321,44; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2912, 1586, 1457, 1301, 1140, 1088, 959, 829, 774; |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,93-7,64 (4H, arom.), 7,53-7,40 (4H, arom.), 6,88 (s, 1H), 4,23 (t, CH _{2} ), 3,16 (t, CH _{2} ), 3,08 (s,CH _{3} ), 2,65 (m, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
(preparada según J. Org. Chem. 35, 2106
(1970))
Una solución de
1-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)-2-etanona
(1,25 g, 5 mmol) en CHCl_{3} (30 ml) se mantiene a una temperatura
de -5ºC. A ésta se le agrega, gota a gota, una solución de ácido
m-cloroperbenzoico (3,5 g, 10 mmol) en CHCl_{3} (30 ml)
enfriada a 0ºC mientras se mantiene una temperatura interna de -5ºC
a 0ºC. Después de agitar en frío durante 3 horas, el ácido
m-clorobenzoico depositado se elimina por filtración. El
filtrado se lava primero con una disolución de NaHCO_{3} (al 8%,
50 ml) hasta que esté libre de ácido y después con agua (50 ml). La
fase CHCl_{3}, que se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se concentra al
vacío hasta que se deposita una sustancia sólida de color
marrón-rojizo. El sólido (1,3 g) depositado a partir
del líquido madre enfriado es entonces recogido.
Rendimiento: | 95% (1,3 g) C_{8}H_{8}BrO_{3}S; Peso molecular = 184,22; |
Punto de fusión: | 117,3ºC; |
IR(NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3085, 2935, 1697, 1568, 1335, 1296, 1191, 1145, 1085, 1006, 997, 882, 784, 653; |
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): | |
\hskip0.5cm \delta (ppm) = | 8,20-8,05 (AA'BB', 4H, arom.), 4,46 (s, 2H, CH_{2}Br), 3,10 (s, 3H, SO_{2}CH_{3}) |
Se trata
2-benzil-1-pirrolina
(2,0 g, al 80%, 10 mmol) disuelta en MeOH (30 ml) con una solución
de bromuro de 4-metilsulfonilfenacilo (2,3 g, 8
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y después con NaHCO_{3} (1,5 g,
18 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que una
muestra sometida a TLC (Al_{2}O_{3}, hexano/éter 9:1) indique
la reacción completa de la bromocetona (Rf 0,75) y una formación
adecuada de producto (Rf = 0,5) (48 h). Después de la adición de
agua (50 ml), la mezcla se extrae con dietil éter (3vecesx30 ml) y
los extractos combinados se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentran. El residuo es purificado por cromatografía en columna
(Al_{2}O_{3}, hexano/éter 9:1). Se aíslan 0,6 g (25%) del
compuesto buscado.
Punto de fusión: | 165ºC, |
Rendimiento: | 25% (0,6 g), C_{20}H_{19}NO_{2}S; Peso Molecular: 337,44; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3172, 1590, 1311, 1148, 951, 771, 546; |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm): \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,80-7,76 m. 7,43-7,38 (AA'BB', 4H, arom.), 7,09-6,96 (m 4H, arom.), 4,23-4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,03-3,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,27-3,19 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,05 (s, CH _{3} ), 2,63-2,49 (quin, J = 7,2 Hz, 2H), 1,26-1,19 (t, J = 7,0 Hz, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
Se dispersan una mezcla de
4-fluorotolueno (5,5 g, 0,05 mol),
N-bromosuccinimida (NBS, 8,9 g, 0,05 mol) y
azaisobutironitrilo (AIBN 160 ml, 1mmol) en tetracloruro de carbono
(CCl_{4}, 40 ml); la mezcla se agita a una temperatura de 75ºC
durante 4 horas. Después de enfriamiento, la succinimida depositada
se elimina por filtración. El residuo se lava con CCl_{4} (10
ml). Al concentrarse en vacío, se obtienen, a partir de las fases
de CCl_{4} combinadas, 8,5 g de bromuro de
4-fluorobenzilo (98%) en forma de un aceite de
color amarillo.
En un matraz de 500 ml y 3 bocas se colocan
virutas de magnesio (para Grignard, 6,4 g, 0,266 mmol) y se cubren
con una capa de 20 ml de una solución de bromuro de
4-fluorobenzilo (50 g, 0,265 mol) en dietil éter
abs. (absoluto) (250ml) y la mezcla se calienta brevemente hasta el
inicio de la reacción. El volumen restante de bromuro de
4-fluorobenzilo se agrega gota a gota en el
transcurso de 30 minutos y, al mismo tiempo, la mezcla se mantiene a
una temperatura de 40ºC durante 2 horas más en un baño de aceite. A
continuación, a la solución de Grignard recién preparada, todavía
caliente, se le agrega, gota a gota y durante 30 min, una solución
de 4-clorobutironitrilo (13,6 g, 0,132 mol) en
dietil éter (50 ml). La mayor parte posible del éter (200 ml) se
elimina por destilación y se reemplaza por tolueno abs. (250 ml). Se
elimina dietil éter hasta que se alcance una temperatura de
ebullición de 95ºC en el fondo del matraz. La mezcla se agita a esta
temperatura durante 2 horas más y se la deja que repose a
temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se
transfiere a un embudo de separación, se hidroliza con HCl al 10%
(3vecesx100 ml) y se extrae. La fase de tolueno es desechada, y la
fase acuosa ácida se lava otra vez con tolueno (100 ml) y después se
mantiene a un pH 10 utilizando NaOH concentrado (al 32%). La base
de pirrolina es recogida con dietil éter (100 ml) en el embudo de
separación. Después de la separación de la fase de éter, la mezcla
se extrae con éter (2vecesx50 ml) y las fases de éter combinadas se
secan sobre K_{2}CO_{3} y se concentran. Se obtienen 8,8 g de
2-(4-fluorobenzil)-1-pirrolina
(37,8% con base en cloronitrilo).
Punto de ebullición: | 150-153ºC, aceite amarillo-anaranjado, C_{11}H_{12}FN; |
Peso Molecular: | 177,22; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2957, 2868, 1641, 1603, 1509, 1430, 1222, 1157,5, 937, 825; |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,26-6,94 (m, 4H, arom.), 3,83 (t, 2H, CH _{2} ), 3,64 (s, 2H, CH _{2} ), 2,39 (t, 2H, CH _{2} ), 1,87 (quin 2H, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
Se trata
2-bromo-1-(4-metilsulfanilfenil)-1-etanona
(0,83 g, 3,4 mmol), disuelta en dietil éter (10 ml), se trata con
una solución de
2-(4-fluorobenzil)-1-pirrolina
(0,6 g, 3,3 mmol) en etanol (10 ml) y NaHCO_{3} (0,6 g, 7 mmol).
La mezcla se agita en oscuridad y a temperatura ambiente durante 18
horas. el progreso de la reacción se supervisa mediante TLC:
SiO_{2}/hexano-éter 9:1. La mezcla se trata con H_{2}O (10 ml),
se extrae 2 veces con dietil éter (100 ml), y las fases de éter
combinadas se lavan de nuevo con agua (30 ml). La fase orgánica se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío. El residuo que
permanece es purificado por cromatografía en columna
(Al_{2}O_{3}/hexano/dietil éter 1:1). Las fracciones
1-3 proporcionan 330 mg de un aceite de color
rojo-anaranjado.
Rendimiento: | 33% (330 mg), C_{20}H_{18}FNS; Peso molecular: 323,44; |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,27-6,89 (AA'BB, 8H, 2 arom.), 6,74 (s, 1H, CH), 4, 04-3,97 (t, 2H, CH _{2} ), 2,97-2,90 (t, 2H, CH _{2} ), 2,59-2,48 (m, 2H, CH _{2} ), 2,46 (s, 3H, SCH _{3} )\end{minipage} \cr}
Se trata
2-bromo-1-(4-metilsulfonilfenil)-1-etanona
(2,6 g, 9,5 mmol) en THF (30 ml) con
2-(4-fluorobenzil)-1-pirrolina
(1,77 g, 10 mmol) en metanol (50 ml) y NaHCO_{3} (1,7 g, 20 mmol).
La mezcla se agita en oscuridad y a temperatura ambiente durante 70
horas, se le agrega agua (30 ml) y se vuelve a agitar durante 5
horas más. Se extrae 3 veces con éter de dietilo (3x100 ml), y, a
continuación, las fases de éter combinadas se lavan de nuevo con
agua (50 ml) y se concentran al vacío después de haber sido secadas
sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo que permanece se purifica por
cromatografía de columna en Al_{2}O_{3}/acetato de etilo. Las
fracciones 3-4 proporcionan 1,9 g del compuesto,
que tiene un punto de ebullición de 169,1ºC.
Rendimiento: | 56% (1,9 g) C_{20}H_{18}FNO_{2}S; Peso molecular: 355,43; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2924, 1592, 1528, 1502, 1404, 1307, 1215, 1152, 1090, 948, 841, 766; |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,78-7,74 / 7,39-7,34 (AA' BB', 4H, arom.), 7,29-6,92 (m, 4H, arom.), 6,85 (s, 1H, CH), 4,09-4,02 (t, 2H, CH _{2} ), 3,05 (s, 3H, CH _{3} ), 2,97- 2,90 (t, 2H, CH _{2} ), 2,62-2,49 (quin, 2H, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
Se suspende hidruro de sodio (23,9 g, al 60% en
un aceite blanco, 0,59 mol) en THF abs. (150 ml) bajo una atmósfera
de nitrógeno y la suspensión se calienta a reflujo. Se le añade,
gota a gota mediante un embudo de goteo, una mezcla de
(4-metilsulfanilfenil)acetato de etilo (38 g,
0,18 mol) y
1-vinil-2-pirrolidona
(20 g, 0,18 mol) en THF abs. (70 ml).
El régimen de adición se realiza de forma que la
emisión de hidrógeno pueda ser mantenida bajo control (1,5 horas).
Después de completar la adición, el medio se mantiene a reflujo
(66ºC, temperatura interna) durante 4 horas más; a continuación, la
mezcla se enfría a temperatura ambiente. El exceso de hidruro de
sodio se elimina mediante adición cuidadosa de una disolución
saturada de cloruro de amonio (al 37%) (150 ml) a la solución
inicial enfriada. La fase de THF se separa con un embudo de
separación y el sólido precipitado en la fase acuosa se disuelve con
agua y se extrae con THF (100 ml). La fase de THF se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y el filtrado se concentra. El aceite blanco que
se deposita es eliminado por decantación. Permanece un residuo
aceitoso de 57 g (115%) que tiene una pureza del 80% (Cromatografía
de Gases: 4-metilsufanilfenilacetato de etilo, THF,
parafina).
El material obtenido es empleado en el siguiente
paso sin purificación adicional.
En un matraz de 1 l y 3 bocas dotado de un
separador de agua se calienta a reflujo HCl 6N (400 ml). Se agrega
al ácido caliente, gota a gota mediante un embudo de goteo, la
solución de
3-(4-metilsulfanilfenilacetil)-1-
vinilpirrolidin-2-ona cruda (58 g,
al 80%, 170 mmol) en THF (200 ml) y el acetaldehido volátil junto
con THF liberado inmediatamente se destila de la mezcla a través
del separador de agua (tiempo necesario 2 horas).
La mezcla se coloca a reflujo durante 6 horas más
y se trata con CHCl_{3} (200 ml) a temperatura ambiente después
de haber sido enfriada en baño de hielo. La fase orgánica se separa
en un embudo de separación y es desechada; la fase de HCl se
alcaliniza (pH = 11-12) con una disolución de
hidróxido de sodio (32%, 400 ml) mientras se enfría con hielo
machacado (0,2 kg). El aceite que se deposita en el transcurso de
este proceso se recoge en CHCl_{3} (100 ml) y la fase acuosa
separada se extrae 2 veces con CHCl_{3} (200 ml). Las soluciones
de CHCl_{3} combinadas se lavan con agua (1 litro), se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y el filtrado se concentra. Se obtienen 22,3 g
(64,3%) de
2-(4-metilsulfanilbenzil)-1-pirrolina
con una pureza del 80% (Cromatografía de gases).
Rendimiento = | 64,3% = 22,3 g (80%) |
Punto de fusión: | aceitoso, C_{12}H_{15}NS; Peso Molecular = 205,32; |
IR (NACl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3238, 2920, 2866, 1690, 1640, 1493, 1424, 1092; |
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,23-7,12 (AA'BB', 4H, arom.), 3,9-3,75 (m, 2H, CH _{2} ), 3,63 (br, 2H, CH _{2} ), 2,465 (s, 3H, SCH _{3} ), 2,45-2,35 (m, 2H, CH _{2} ), 1,90-1,79 (quin, 2H, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
Se trata
2-(4-metilsulfanilbenzil)-1-pirrolina
(19,3 g, al 80%, 0,1 mol), disuelta en MeOH (100 ml), con una
suspensión de
2-bromo-1-(4-fluorofenil)-1-etanona
(21,7 g, 0,1 mol) en MeOH (50 ml) y después con NaHCO_{3} (8,4 g,
0,1 mol) y se agita a temperatura ambiente durante 72 horas
(seguimiento por cromatografía en capa delgada (Al_{2}O_{3},
hexano/éter 9:1)).
El sólido depositado a partir de la fase de MeOH
se elimina por filtración, y se disuelve en acetona, las sales no
disueltas son eliminadas por filtración y la acetona se evapora al
vacío. El residuo se disuelve en diisopropil éter en caliente y se
cristaliza a partir de éste en frío: se obtienen 3 g de cristales
de color marrón.
La disolución del filtrado de MeOH es concentrada
y diluída con dietil éter. El material cristalino color marrón
precipitado en el fondo (9 g) es desechado.
Los extractos de dietil éter se combinan y
concentran. El residuo (10 g), un aceite viscoso de color
marrón-rojizo se purifica mediante cromatografía en
columna en SiO_{2}/CHCl_{3}, obteniéndose 3g (9,3%) del
compuesto buscado.
Rendimiento: | 9,3% (3 g); C_{20}H_{18}FNS; Peso Molecular: 323,44; |
Punto de fusión: | Aceite; |
IR(NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3424, 2918, 1691, 1596, 1493, 1402, 1223, 1156, 1090, 837 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,23-7,10 (m, 6H, arom.), 7,0-6,88 (m, 2H, F-arom.), 4,01 (t, 2H, CH _{2} ), 2,96 (t, 2H, CH _{2} ), 2,522 (quin, 2H,CH _{2} ), 2,460 (s, 3H, SCH _{3} )\end{minipage} \cr}
GC-MS: | |
\hskip0.5cm m/e (rel. int [%]) = | 323 (M^{+ \ \cdot}, 100%), 308 ((M-CH_{3})^{+ \ \cdot}, 10%) |
(2-(4-fluorofenil)-1-(4-metanosulfonilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizina).
Una solución de
6-(4-fluorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(preparada según Laufer y col. 1,11 g, 4 mmol) en CHCl_{3} (20
ml) es enfriada a una temperatura de 0ºC mediante baño de hielo, se
trata con trietilamina (0,44 g, 4,4 mmol) y se agrega gota a gota
difosgeno (0,43 g, 2,2 mmol) disuelto en CHCl_{3} (5 ml). Después
de terminar la adición en frío, la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 4 horas. Se adiciona MeOH (4 ml) y se agita a
temperatura ambiente durante otras 16 horas. El producto de la
reacción se lava con agua y después con una solución de
Na_{2}CO_{3} (10%) hasta eliminar el ácido y, finalmente, se
lava otra vez con agua. La fase CHCl_{3} separada se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra el residuo, se obtienen 1,3 g
(100%) de
2-(4-fluorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-
carboxilato de metilo (GC 93%).
La sustancia es utilizada en el siguiente paso de
reacción sin purificación adicional.
Rendimiento: | 100% = 1,3 g (93%), C_{21}H_{18}FNO_{2}; Peso Molecular = 335,38 |
Punto de Fusión: | 160,0ºC |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ IR (NaCl):\+\cr \hskip0.5cm 1/ \lambda (cm ^{-1} ) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 2997, 2955, 2900, 1701 (éster), 1600, 1550, 1525, 1469, 1401, 1313, 1217, 1121, 1095, 847, 783, 698;\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,24-6,95 (m, 9H, arom.); 4,38 (t, 2H, CH _{2} , J = 7,2 Hz), 3,64 (s, 3H, CH _{3} ), 3,02 (t, 3H, CH _{2} ), 2,54 (quin, 2H, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
Se disuelve
2-(4-fluorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato
de metilo (1,3 g, 3,8 mmol) en CHCl_{3} (10 ml) seco (CaCl_{2}
secante) bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación se adiciona,
gota a gota mediante un embudo de goteo, ácido clorosulfónico (2,66
g, 22,8 mmol) en CHCl_{3} (5ml). Después de terminar la adición,
la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas.
La solución inicial se vierte sobre una mezcla
hielo/agua (80 ml) y la fase CHCl_{3} aceitosa depositada se
recoge en CHCl_{3} (20 ml). La fase CHCl_{3} se separa con un
embudo de separación y la fase acuosa se satura con NaCl y se
extrae otra vez con CHCl_{3} (30 ml). La fase CHCl_{3}recogida
se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el filtrado se concentra. El
producto concentrado que se deposita se relimina mediante
filtración con succión. Permanecen 1,7 g (106%), que son empleados
en el siguiente paso sin purificación adicional.
Rendimiento: 106% = | 1,7 g (35% gc), C_{21}H_{17}ClFNO_{4}S; |
Peso molecular = | 433,89; |
IR(NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 1693, 1587, 1525, 1371, 1225, 1177, 1094, 837, 584, 561 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,83-7,78 (AA', 2H, arom.), 7,22-6,97 (m, 6H, BB'+F-arom.), 4,428 (t, 2H, J = 7 Hz, CH _{2} ), 3,657 (s, 3H, OCH _{3} ), 3,082 (t, 2H, J = 7 Hz, CH _{2} ), 2,609 (quin, 2H, J = 7 Hz)\end{minipage} \cr}
Se trata una suspensión acuosa (10 ml de agua) de
cloruro de
4-[2-(4-fluorofenil)-3-metoxicarbonil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-il]benzosulfonilo
(1,7 g, 3,8 mmol) con Na_{2}SO_{3} (0,56 g, 4,4 mmol) y después
con Na_{2}CO_{3} (0,72 g, 6,8 mmol) y el medio de reacción se
agita a una temperatura de 70ºC durante 2 horas. A continuación, la
solución se trata con CH_{3}I (0,88 g, 6,2 mmol) en etanol (20
ml) y se calienta a reflujo durante 2 horas. Después del
enfriamiento, el etanol se elimina en vacío, el residuo se trata
con agua (25 ml) y el producto de reacción se recoge en acetato de
etilo (2vecesx30 ml). La fase de acetato de etilo se lava con una
disolución concentrada de NaCl y agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y el filtrado se concentra. Después de la
eliminación del disolvente en vacío, permanecen 0,4 g (25%) de
2-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato
de metilo en forma de un residuo que tiene una concentración de
77%.
Rendimiento: 25% = | 0,4 g (GC 77%), C_{22}H_{20}FNO_{4}S; |
Peso Molecular = | 413,47; Punto de Fusión: 191,0ºC |
IR(NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 1716, 1693, 1595, 1527, 1311, 1221, 1150, 1097, 778, 556 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,74-7,69 (AA', 2H, arom.), 7,22-6,95 (m, 6H, BB'+F-arom.), 4,42 (t, 2H, J = 7 Hz, CH _{2} ), 3,646 (s, 3H, OCH _{3} ), 3,055 (t, 2H, J = 7 Hz, CH _{2} ), 3,03 (s, 3H, SO _{2} CH _{3} ), 2,594 (quin, 2H, J = 7 Hz)\end{minipage} \cr}
GC-MS: | |
\hskip0.5cm m/e (rel. int. [%]) = | 413 (M^{+ \ \cdot}, 100%), 382 ((M-OCH_{3}^{\cdot})^{+}, 14%),355 (10%), 274(12%) |
Se calienta, a reflujo y durante una hora,
2-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfonilfenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato
de metilo (0,4 g, 0,96 mmol) en KOH metanólico (2 N, 9 ml, 1,01 g
de KOH, 18 mmol). Después de enfriamiento, se agrega agua y la fase
alcalina se acidifica ligeramente (pH = 3) con HCl (concentrado,
25%). La sustancia depositada se extrae con acetato de etilo y el
extracto se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra después de
su filtración. Tras la eliminación del disolvente en vacío,
permanecen 0,4 g de residuo (Cromatografía de Gases 75%). La
purificación por cromatografía en columna se efectúa en SiO_{2}
utilizando acetato de etilo como eluyente. Las fracciones
principales son concentradas en vacío y el residuo se recristaliza a
partir de diisopropil éter.
Rendimiento: 17% = | 0,06 g (GC 95%) C_{20}H_{18}FNO_{2}S; |
Peso Molecular = | 355,43 |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2924, 1593, 1535, 1308, 1219, 1149, 954, 839, 776, 554, 537 |
^{1}H-NMR(CDCl_{3}/DMSO-d6): | |
\hskip0.5cm \delta (ppm) = | \begin{minipage}[t]{133mm} 7,78-7,74 (AA', 2H, SO_{2}CH_{3},arom.-7), 7,34-6,90 (m, BB', 2H, SO_{2}CH_{3} arom. -7 + m, 4H,F-arom.), 6,73 (s, 1H, pirroliz.), 4,045 (t, 2H, CH_{2}, J = 7,1 Hz), 3,087-2,95 (m, 5H, CH_{2}, CH_{3}), 2,60 (quin., 2H, CH_{2})\end{minipage} |
GC-MS: | |
\hskip0.5cm m/e (rel. int. [%]) = | 355 (M^{+ \ \cdot}, 100%), 276, 248, 220 |
Siguiendo el procedimiento de Laufer y col. (J.
Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897), en un matraz que
contiene una solución de 2-benzilpirrolina (Ejemplo
1a, 15 g, 80%, 0,075 mol) en etanol (150 ml) se agrega en primer
lugar y poco a poco
2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona
(10,8 g, 0,05 mol) y a continuación NaHCO_{3} (5,0 g, 0,06 mol).
La mezcla de la reacción se agita durante 24-60
horas en oscuridad; durante este período, la temperatura de la
solución se mantiene entre 30-40ºC.
Los cristales que se depositan son eliminados por
filtración, lavados varias veces con Et-OH frío y
secados. Se obtienen 11 g de producto crudo que sigue conteniendo
sales inorgánicas.
Rendimiento: | <79%, NaBr, NaHCO_{3}, C_{19}H_{16}FN |
Peso molecular = | 277,34; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda(cm^{-1}) = | 3447, 3040, 2949, 2888, 1596, 1534, 1496, 1396, 1213, 1155, 839, 766, 701 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR(CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,26-7,13 (m, 9H arom.), 6,74 (s, 1H, CH=C), 4,05-3,98 (t, 2H, CH _{2} ), 3,01-2,93 (t, 2H, CH _{2} ), 2,56-2,49 (quin, 2H, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 161,18 (d, C-F, J = 242 Hz), 136,19 (d, J = 2,0 Hz), 132,63 (d, J = 3,2 Hz), 129,73 (d, J = 7,7 Hz), 128,52, 128,11, 126,34, 124,946, 114,88 (d, J = 21,0 Hz), 113,74, (pirrol-C-H), 46,48, 27,34, 24,51 \end{minipage} \cr}
Según Laufer y col. (J. Med. Chem. 1994, 37, 1894
- 1897)
A una solución enfriada de
6-(4-fluorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(véase arriba o 16,6 g, 0,06 mol) en THF (100 ml) se agrega
dicloruro de oxalilo (11,4 g, 0,09 mol) gota a gota y a una
temperatura de 0 a 10ºC. Después de terminar la adición, la mezcla
se agita durante una hora y se le agrega, gota a gota y
cuidadosamente, agua helada (30 ml), lo que provoca una fuerte
emisión de gas y formación de espuma en la mezcla. Los gases (HCI,
CO, CO_{2}) se recogen mediante un absorbente. Se agrega al
medio, gota a gota, hidracina (36,5 ml, 37,5 g, 0,6 mol) y se añade
dietilenglicol (72 ml).
La mezcla de la reacción se calienta a una
temperatura de 100ºC, THF y agua pasan a presión atmosférica por un
puente de destilación. Después de incrementar la temperatura en el
medio a 105ºC empieza la formación de espuma. La mezcla se enfría y
se le agrega una solución de hidróxido de potasio (50% en agua (44
g), 62,8 g de KOH 85%, 1,32 mol) en 5 partes y a una temperatura de
30 - 40ºC y se va incrementando sucesivamente la temperatura. cuando
alcanza 50 - 60ºC, empieza otra vez la emisión de gas (N_{2}) (es
necesario tomar medidas de precaución puesto que se produce una
gran formación de espuma). A una temperatura de 135ºC (IT), el agua
y los disolventes residuales se transforman (H_{2}O). Esta
temperatura se mantiene en el medio durante aproximadamente 2 horas
y después la producción de gas disminuye y el color de la mezcla se
vuelve más claro. Cuando ésta adquiere un color beige pálido, se
vierte sobre hielo. La mezcla de reacción se acidifica a pH =
2-3 utilizando HCl al 10% (175 g, 150 ml de HCl al
32%, agua 300 ml), mientras se mantiene la temperatura por debajo
de 10ºC mediante enfriamiento con hielo con el objeto de evitar la
descomposición del producto.
El producto, que se deposita a partir de la
solución ácida en forma de cristales finos, se separa por filtración
y se lava con agua (pH de las aguas de lavado mayor que 5,0).
Si el producto se deposita en forma de aceite, se
extrae con acetato de etilo (3vecesx100 ml), se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, y el filtrado se concentra. Se obtienen 13 g (65%
de un residuo aceitoso que cristaliza a partir de diisopropil
éter).
Rendimiento: 65% = | 13 g (2%), C_{21}H_{18}FNO_{2}; Peso molecular = 335,38; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3436, 1721, 1600, 1530, 1501, 1393, 1222, 1181, 1156, 839, 699 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm)= \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,25-6,93 (m, 9H, arom.), 4,06-3,99 (t, 2H, -CH _{2} ), 3,61 (s, 3H, -CH _{3} ), 3,08-3,01 (t, 2H, -CH _{2} ), 2,59-2,52 (quin, 2H, -CH _{2} )\end{minipage} \cr}
Un matraz que contiene ácido
2-[2-(4-fluorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]acético
(61 g, 0,182 mol), sólido cristalino, se calienta a una temperatura
de 180ºC en un baño de aceite. La descarboxilación por liberación
de CO_{2} gas se controla mediante un contador de burbujas de gas,
finalizando después de 10-15 minutos. Entonces se
retira el baño, el contenido se enfria a una temperatura de 50ºC y
se agrega diisopropil éter (100 ml). La suspensión se agita a
temperatura ambiente hasta que enfriamiento; a continuación, los
cristales son separados mediante filtración con succión y el
producto es recristalizado otra vez a partir de diisopropil éter. Se
obtienen 46 g (86,7%) de compuesto cristalino.
Rendimiento: 86,78% = | 46 g (2%), C_{20}H_{18}FN; Peso molecular = 291,37; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2880, 1599, 1538, 1500, 1218, 829, 700 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (pmm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,25-6,90 (m, 9H, arom.), 3,94 (t, 2H, J = 7,0 Hz, CH _{2} ), 3,036 (t, 2H, J = 7,0 Hz, CH _{2} ), 2,54 (quin, 2H, J=7,0,CH _{2} ), 2,227 (s, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
A una solución de
6-(4-fluorofenil)-5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(2,91 g, 10 mmol) en CHCl_{3}, (12 ml) enfriada a una temperatura
de 0ºC se agrega, gota a gota y con enfriamiento adicional, ácido
clorosulfónico (7 g, 60 mmol) y, después de completar la adición,
la mezcla se calienta a reflujo (66ºC) durante 3 horas. La mezcla
de reacción se vierte a continuación sobre agua helada (0,4 kg) y
el cloruro de sulfonilo que se deposita se recoge en cloroformo
(150 ml). La fase de agua-hielo se extrae con
cloroformo (100 ml). Estos extractos de CHCl_{3} se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentran. El residuo es tratado con una
disolución acuosa (25 ml) de Na_{2}SO_{3} (1,42 g, 11,2 mmol) y
NaHCO_{3} (1,89 g, 22,5 mmol) y se calienta a una temperatura de
70ºC (temperatura interna) durante 2 horas. Después de adicionar
etanol (25 ml) y yoduro de metilo (1,0 ml, 2,27 g, 16 mmol), la
temperatura se incrementa a 100ºC (IT) y se mantenida durante 2
horas más (reflujo). Después del enfriamiento de la mezcla, el
sólido depositado es retirado mediante filtración con succión,
lavado con agua (10 ml) y secado sobre P_{2}O_{5} en vacío: se
obtienen 0,4 g (11%) de los productos, con un punto de fusión de
191ºC (pureza de 97%). La fase acuosa-etanólica se
extrae con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado se concentra
después de haber sido secado sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo
cristaliza a partir de EtOH (5 ml); se obtienen 0,5 g (14% del
rendimiento teórico, pureza 94%).
Rendimiento: 25% = | 0,9 g, C_{21}H_{20}FNO_{2}S, Peso molecular = 369,46; |
Punto de fusión = | 190-192ºC; |
IR (NaCl); | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3440, 2975, 2925, 1591, 1533, 1500, 1302, 1215, 1152, 844, 772 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,72-7,68 (AA', 2H, arom.), 7,25-7,00 (m, 6H, arom.), 3,97 (t, 2H, CH _{2} ), 3,07 (t, 2H, CH _{2} ), 3,00 (s, 3H, SO _{2} CH _{3} ), 2,65-2,5 (quin, 2H, CH _{2} ), 2,02 (s, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
(de manera análoga al Ejemplo 1, pasos a y b)
En un matraz de tres bocas de un litro dotado de
embudo de goteo y condensador de reflujo se suspende hidruro de
sodio (60% en parafina, 36 g, 0,9 mol) en THF absoluto (180 ml) y la
suspensión se calienta a reflujo suave durante 10 minutos. Se
agrega, gota a gota (10 minutos), una mezcla de propionato de etilo
(33,7 g, 0,33 mol) y
1-vinil-2-pirrolidona
(33,34 g, 0,3 mol) en THF abs. (35 ml) a la suspensión hirviente y
se mantiene a reflujo durante 3,5 horas mediante calentamiento con
agitación.
Después de enfriamiento a 10ºC (baño de hielo),
el exceso de hidruro de sodio se elimina (precaución H_{2}) y se
neutraliza con una disolución saturada de cloruro de amonio (300
ml), y, para eliminar el amoniaco liberado, la mezcla que se
encuentra ahora a una temperatura de 30ºC, se agita vigorosamente
durante 10 minutos más. La fase de THF depositada se separa, se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. La fase de parafina que
se deposita en fase de aceite es decantada. La fracción de producto
aceitoso de color rojo que se obtiene
(3-propionil-1-vinil-2-pirrolidona,
51,2 g, 102% del rendimiento teórico) se utiliza sin purificación
adicional para la preparación de
2-etil-1-pirrolina:
Rendimiento: 102% = | 51,2 g (aprox. 92%), C_{9}H_{13}NO_{2} |
Peso molecular = | 167,21; |
Punto de ebullición: | 140,20ºC (760 Torr); |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2955, 2925, 2854, 698, 1633, 1456, 1427, 1387, 1327,1273, 1114, 979 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,08-6,95 (CH), 4,52-4,42 (CH _{2} ), 3,74-3,67 (CH), 3,60-3,41 (CH _{2} ), 3,13-2,96 (CH), 2,69-2,51 (CH _{2} ), 2,23-2,09 (CH), 1,12-1,04 (t, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 205,3 (C=O), 168,4 (C=O), 129,1 (C-H), 95,6 (CH _{2} ),55,2 (C-H), 43,1 (CH _{2} ), 35,9 (CH _{2} ), 19,3 (CH _{2} ), 7,3 (CH _{3} )\end{minipage} \cr}
En un matraz de tres bocas de un litro dotado de
embudo de goteo, así como un separador de agua que tiene un
condensador de reflujo se calienta HCl (20%, 300 ml) hasta
ebullición suave. Al matraz se agrega, gota a gota (10 minutos)
mediante embudo de goteo, una solución de
3-propionil-1-vinil-2-pirrolidona
cruda (40,4 g, 240 mmol) en THF (60 ml), y la mezcla inicial se
mantiene a una temperatura de 100ºC (medio interno). En el separador
de agua se recoge una mezcla acetaldehído/THF (47 ml) que se
desecha. La mezcla de reacción se mantiene a esa temperatura durante
6 horas, a continuación se enfría y se extrae con éter (200 ml). Se
deposita
2-etil-1-pirrolina
al enfriar (5-10ºC) a partir de la fase acuosa
ácida de HCl, que se alcaliniza a un pH = 9-10. El
aceite depositado se recoge en dietil éter (150 ml), y la fase
acuosa se extrae con dietil éter (300 ml). Las fases de éter se
combinan, se secan (K_{2}CO_{3}) y se concentran en un vacío
débil (240 mm de Hg, 45ºC). Se obtienen 18,4 g (79%) de
etil-1-pirrolina en forma de un
aceite de color amarillo.
Rendimiento: 79% = | 18,4 g (aprox. 94%), C_{6}H_{11}N, Peso molecular = 97,16; |
Punto de ebullición: | 109,5ºC (760 mm de Hg); |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3378, 2969, 2937, 2870, 1644, 1462, 1454, 1431, 1371, 1300, 1144, 1093, 1019, 961 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 3,38-3,76 (m, CH _{2} ), 2,52-2,34 (m, 2 CH _{2} ), 1,95-1,83 (quin, CH _{2} , J = 7,8 Hz), 1,19-1,12 (t, CH _{3} , J = 7,6 Hz)\end{minipage} \cr}
^{13}C-NMR (CDCl_{3}): | |
\hskip0.5cm \delta (ppm) = | 179,8, 60,5, 36,9, 26,8, 22,4, 10,6 |
En un matraz de 500 ml que contiene el aceite
etil-1-pirrolina (17,55 g, 180
mmol) se agrega poco a poco
2-bromo-1-(4-fluorofenil)-1-etanona
(19,53 g, 90 mmol), se trata de una reacción exotérmica, el medio de
reacción se refrigera entre adiciones. La mezcla de los componentes
de la reacción se calienta en un baño de aceite (100ºC) con
agitación (30 minutos). El progreso de la reacción se sigue mediante
TLC.
A la mezcla refrigerada se añade
CH_{2}Cl_{2}(250 ml) y las sales que se depositan son
eliminadas mediante lavado con dos partes HCl (3%, 40 ml) en un
embudo de separación. La fase CH_{2}Cl_{2} se lava con agua (50
ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentrada.
Como residuo permanecen 14,04 g (72% del
rendimiento teórico) de
6-(4-fluorofenil)-7-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
en forma de un aceite viscoso de color marrón.
Rendimiento: 72% = | 14,04 g (aprox. 90%) C_{14}H_{14}FN, |
Peso molecular = | 215,27; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2958, 1703, 1601, 1509, 1223, 1158, 839, 755 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,39-7,30 (m, 2H, F-arom.), 7,08-6,98 (m, 2H, F-arom.), 6,67 (s, 1H, 5-H), 3,954 t, 2H, CH _{2} , (J = 7 Hz),2,801 (t, 2H, CH _{2} , J = 7 Hz ), 2,487 (quin, CH _{2} , J = 7 Hz), 2,125 (s, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 161,04 (d, C-F, J = 242 Hz), 135,58 (d, J = 2,0 Hz), 133,51 (d, J = 2 Hz), 128,87 (d, J = 7,5 Hz), 127,65, 115,025 (d, J = 20,9 Hz), 111,11 (pirrol-C-H), 106,71,46,47,27,44,23,14,10,86\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ GC-MS:\+\cr \hskip0.5cm m/e (rel. Int. [%]) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 216 (14), 215 (M ^{+ \ \cdot} , 100%), 214 (99), 201 (7),200 (40), 199 (7), 198 (10), 172 (10), 146 (10)\end{minipage} \cr}
Se enfría a una temperatura de -15ºC una solución
de 6-(4-fluorofenil)-7-
metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(9,0 g, 42 mmol) en THF abs. (50 ml). Se le agrega
N-bromosuccinimida (3,45 g, 19,4 mmol) poco a poco;
la mezcla se agita hasta que no se pueda detectar material inicial
(TLC SiO_{2}, diisopropil éter/hexano 2:1). La mezcla de
reacción, de color negro-violeta, se somete a
cromatografía en columna (20cm x 3cm) con Al_{2}O_{3} (ICI,
para empaquetado seco). La columna se lava a continuación con
n-hexano (80 ml) y los filtrados son concentrados.
Se obtienen 3,55 g (28,9%) de un aceite de color pardo negruzco,
que se descompone rápidamente.
Rendimiento: 28,9% = | 3,55 g (aprox. 90%), C_{14}H_{14}FN, |
Peso molecular = | 215,27; |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,37-7,29 (m, 2H, F-arom.), 7,15-7,00 (m, 2H, F-arom.), 3,923 (t, 2H, CH _{2} , J = 7 Hz), 2,861 (t, 2H, CH _{2} , J = 7 Hz), 2,482 quin, CH _{2} , J = 7 Hz), 2,006 ((s, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
(Según Suzuki y col., J. Heterocyclic Chem. 31,
1637 (1994))
Se dispersan en tolueno (12 ml)
5-bromo-6-(4-fluorofenil)-7-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(2,66 g, 8,83 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (330
mg,0,29 mmol, 1:30), se agrega al medio una solución de ácido
4-metiltiofenilbórico (1,9 g, 6 mmol) en EtOH (7,5
ml) y, finalmente, se añade una disolución de Na_{2}CO_{3} (12
ml, 2 M, 2,8 g). La mezcla de los componentes se sumerge en un baño
de aceite que se mantiene a una temperatura de 100ºC y es sometida
a reflujo hasta la desaparición del compuesto de bromo (16 horas).
La mezcla de color negro se trata con una disolución saturada de
NaCl (50 ml) y CH_{2}Cl_{2}(80 ml). La fase orgánica se
separa y concentra en vacío y el residuo es purificado por CC
(Al_{2}O_{3}, diisopropil éter/n-hexano 1:3).
El residuo obtenido a partir de las fracciones 7-18
es cristalizado a partir de n-hexano: 0,58 g (28%)
de
2-(4-fluorofenil)-3-(4-metanosulfanilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina,
con un punto de fusión de 113,7ºC.
\newpage
Rendimiento: 28% = | 0,58 g, C_{21}H_{20}FNS, |
Peso molecular = | 337,46; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2985, 2918, 2842, (1596) 1524, 1504, 1479, 1424, 1367, 1305, 1215, 830, 805 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,2-6,9 (m, 8H, arom.), 4,0 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,501 (quin, 2H, CH _{2} ), 2,45 (s, 3H, CH _{3} ), 2,03 (s, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 161,1 (d, C-F, J = 240 Hz), 137,52, 135,76, 132,59 (d, J = 3,2 Hz), 131,60 (d, J = 4 Hz, CH), 129,83 129,06 (CH), 126,32 (CH), 124,87, 114,94 (d, J = 21 Hz, CH), 108,50 (C-5), 46,32 (CH _{2} ), 27,26 (CH _{2} ), 23,29 (CH _{2} ), 15,69 (S C H _{3} ), 10,23 (7- C H _{3} )\end{minipage} \cr}
GC-MS (70 eV): | |
\hskip0.5cm m/z (rel. int. [%]) = | 339 (5), 338 (27), 337 (100 M^{+ \ \cdot}), 336 (25), 322 (40), 290 (10) |
CC (SiO_{2}
Et-Ac/n-hexano 4:1):
\hskip0.5cm Fracción 1-2: | |
\hskip0.5cm 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metanosulfonilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina | |
\hskip0.5cm Fracción 3-5: | |
\hskip0.5cm 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metanosulfinilfenil)-1-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,52-7,47 (AA', 2H, Ar.), 7,29-7,24 (BB', 2H, Ar.), 7,16-7,10 (m, 2H, F-arom.), 7,09-6,92 (m, 2H, F-arom.), 4,04 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,73 (s, 3H, SOCH _{3} ), 2,53 (quin, 2H, CH _{2} ), 2,02 (s, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,77-7,72 (AA', 2H, Ar.), 7,29-7,24 (BB', 2H, Ar.),7,16-7,10 (m, 2H, F-arom.), 7,09-6,92 (m, 2H, F-arom.),4,06 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,05 (s, 3H, SO _{2} CH _{3} ), 2,90 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,54 (quin, 2H, CH _{2} ), 2,01 (s, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
Se disuelve L-prolina (2,5 g, 22
mmol) en NaOH (5% 25 ml, 31 mmol) y, después de enfriamiento, se
trata gota a gota y agitando vigorosamente, con cloruro de
4-fluorobenzoílo (3,17 g, 20 mmol). La suspensión
resultante se trata de nuevo con NaOH (5% ml, 19 mmol) y se agita a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega HCI (al 20%, 10 ml)
enfriando con hielo y la mezcla se agita hasta que se forma
precipitado cristalizado que puede ser separado mediante filtración
con succión. A continuación, dicho producto cristalizado se lava con
agua hasta que esté libre de HCl y se seca sobre P_{2}O_{5} en
un desecador.
Después del secado, quedan 4,21 g (88,8% del
valor teórico) de producto cristalizado.
Rendimiento: | 89% (4,21 g), C_{12}H_{12}FNO_{3}, Peso molecular = 237,23; |
Punto de fusión | 174,0ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 1735, 1605, 1585, 1514, 1440, 1230, 1180, 1161, 856, 762, 513 |
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ 7,64 - 7,61 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 7,59 - 7,57 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 7,16 - 7,07 (t, 2H, J = 8,6 Hz)\cr}
Se disuelve fenilpropiolato de metilo
(dehidrocinamato de metilo (0,96 g, 6 mmol)) en anhídrido acético
(14 ml) y se lleva a la temperatura de ebullición del anhídrido
acético en un baño de aceite caliente (140ºC). Se le agrega la
cantidad total de ácido
1-(4-fluorobenzoil)pirrolidin-2-carboxílico
(1,42 g, 6 mmol) y la solución, perfectamente mezclada, se coloca a
reflujo (128ºC) durante 20 horas con agitación. Después de reposar
durante 4 horas y tras enfriamiento a temperatura ambiente, se
deposita un sólido cristalino puro (TLC Al_{2}O_{3},
diisopropil éter, Rf 0,7). Los cristales son separados por
filtración con succión, lavados primero con agua (20 ml) y
finalmente con diisopropil éter (10 ml). Los cristales secos pesan
650 mg (32,5% del valor teórico).
Rendimiento: 89% (4,21 g),
C_{21}H_{18}NFO_{2}, Peso molecular = 335,38;
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2497, 1791, 1493, 1428, 1157, 846 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,50-7,37 (m, 6H), 7,17-7,01 (m, 2H F-arom.), 3,93-3,86 (t, 2H), 3,53 (s, CH _{3} ), 3,01-2,94 (t, 2H), 2,55-2,41 (m, 2H)\end{minipage} \cr}
En un matraz seco que ha sido enjuagado con argón
y enfriado a una temperatura de 15ºC mediante baño de enfriamiento
sin humedad, se trata ácido clorosulfónico (2,6 ml, 4,537 g, 39
mmol), en 2 partes, con
3-(4-fluorofenil)-2-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-1-carboxilato
de etilo (436 mg, 1,3 mmol). La mezcla se agita durante 16 horas,
se retira el enfriamiento y se calienta a temperatura ambiente. La
reacción es seguida por TLC (SiO_{2}/isopropil
éter-Et-Ac 1:1, material inicial Rf
0,8, sulfocloruro Rf 0,7). Los excesos de ácido clorosulfónico y
H_{2}SO_{4} resultantes son eliminados después de enfriamiento
a una temperatura de -15 a -20ºC por adición de agua gota a gota
(20 ml) y la fase acuosa de ácido sulfúrico se extrae con acetato
de etilo (60 ml). Las fases EA combinadas y secas
(Na_{2}SO_{4}) son saturadas con NH_{3} en un baño de
enfriamiento (-15ºC) (10 minutos) y a continuación se agitan a
temperatura ambiente durante 2 horas más (ajuste de TLC:
SiO_{2}/isopropil éter-Et-Ac 1:1,
material inicial Rf 0,8, sulfocloruro Rf 0,7, sulfonamida Rf 0,0;
RP 18 / acetona -H_{2}O 7:3, material inicial Rf 0,2,
sulfocloruro Rf 0,1, sulfonamida Rf 0,4). El residuo semisólido que
se deposita se digiere con MeOH (10 ml), las sales de amonio
insolubles son eliminadas por filtración y la solución clara
resultante se concentra en vacío.
El residuo obtenido (0,55 g) se digiere con éte,
y la sustancia sólida obtenida a partir de éter es recristalizada en
vacío a partir de etanol: quedan 0,45 g (97% del valor
teórico).
Rendimiento: | 89% (4,21 g), C_{19}H_{17}FN_{2}O_{2}S, Peso molecular = 356,42; |
Punto de fusión: | 206,9ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3355, 3048, 1596, 1403, 1321, 1151 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CD _{3} OD):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,58-7,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,66-7,62 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,59-7,56 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,54-7,52 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 7,16-7,07 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,74 (s, 1H), 4,19-4,12 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,18-3,10 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,68-2,55 (m, 2H)\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{13} C-NMR (CD _{3} OD):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 163,4 158,6, 139,7, 138,4, 128,7, 128,5, 127,1, 127,0, 126,2, 124,2, 115,4, 115,0, 114,2, 108,0, 46,1, 27,3, 25,2 \end{minipage} \cr}
A una solución de
bromoetoxicarboniltrifenilfosforanilideno (4,48 g, 10,5 mmol) en
tolueno (30 ml) se añade, en ausencia de luz (envoltura en hoja de
aluminio) y gota a gota rápidamente,
4-metilsulfanilbenzaldehído (1,52 g, 10 mmol)
disuelto en tolueno (8 ml). La mezcla se agitada durante la noche a
temperatura ambiente (16 horas, ajuste de TLC:
SiO_{2}/éter-hexano 1:1). El tolueno es elimina
en vacío, el residuo se digiere con dietil éter (50 ml) y el
precipitado cristalino residual (óxido de trifenilfosfina) se lava 2
veces con éter (15 ml). Los filtrados de éter son concentrados en
vacío y el producto crudo (5,7 g) es purificado por cromatografía
en columna (SiO_{2}/éter-hexano 7:3). Resultado:
\hbox{2,72 g.}
Rendimiento: | 90%, C_{12}H_{13}BrO_{2}S; Peso molecular = 301,20; |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 8,16 (s, 1H), 7,85-7,80 y 7,28-7,24 (AA ^{'} BB ^{'} , 4H, arom.), 4,40-4,29 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,51 (s, CH _{3} ), 1,42-1,35 (T, J = 7,1 Hz, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
Una solución de
2-bromo-3-(4-metilsulfanilfenil)acrilato
de etilo (0,75 g, 3 mmol) en anhídrido acético (7 ml) se trata con
N-4-fluorobenzoilprolina (0,59 g,
2,5 mmol) y el medio de reacción es inmerso en un baño de aceite que
mantiene una temperatura de 150ºC. La mezcla se somete a reflujo
durante 18 horas con agitación; después se deja enfriar. Pasadas
aproximadamente 48 horas, la solución inicial es tratada con agua
helada y la fase acuosa de ácido acético se extrae con acetato de
etilo. La fase de acetato de etilo se lava con agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra en un evaporador rotatorio. El
residuo obtenido (1,0 g) se purfica mediante CC
(SiO_{2}/éter-hexano 1:1), se aislándose dos
productos: fracciones 11-13 (Rf 0,5) proporcionan 20
mg, fracciones 15-25 (Rf 0,3) 15 mg. En las
fracciones 6-8 se recuperan 2/3 partes (0,49 g) de
2-bromo-3-(4-metilsulfanilfenil)acrilato
de etilo utilizado.
Producto
A
Rendimiento: | 20 mg, C_{23}H_{22}FNO_{2}S, |
Peso molecular = | 395,50; |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 8,01-7,94 y 6,98-6,89 (m, 4H, arom.), 7,13 (s, 5H), 4,17-4,08 (q y t, 4H), 4,02-3,95 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,25-3,17 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,61-2,47 (quin, J = 7,4 Hz, 2H), 2,31 (s, CH _{3} ), 1,24-1,16 (t, J = 7,2 Hz, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
Producto
B
Rendimiento: | 15 mg, C_{23}H_{22}FNO_{2}S, |
Peso molecular = | 395,50; |
Una solución de
4-metilmercaptobenzaldehído (6,08 g, 40 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (40 ml) es enfriada a una temperatura de 5ºC en un
baño de hielo. Se agrega,gota a gota, una solución de ácido
m-cloroperbenzoico (mCPBA, 19,72 g, al 70%, 80 mmol) en
CHCl_{3} (220 ml), la temperatura de la reacción se mantiene por
debajo de 10ºC (1 hora). La mezcla se agita durante 4 horas en un
baño de aceite. El ácido m-clorobenzoico cristalizado (14 g)
se separa por filtración con succión. El filtrado se lava primero
con una solución de NaHCO_{3} (al 8%, 50 ml) hasta que no tenga
ácido (ácido m-clorobenzoico 5 g) y después se vuelve a
lavar de nuevo con agua (100 ml). La fase de CHCl_{3} se seca
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío hasta que se
deposita una sustancia sólida de color blanco. El sólido depositado
a partir del agua madre se refrigera y recoge (5,26 g).
Rendimiento: | 75% (5,26 g), C_{8}H_{8}O_{3}S, Peso molecular = 184,22; |
Punto de fusión: | 160,5-162,1ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3000, 2925, 1702, 1294, 1148, 961, 766, 529 |
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): | |
\hskip0.5cm \delta (ppm) = | 10,15 (s, CHO), 8,17-8,13 y 8,11-8,07 (AA'BB', 4H, arom.), 3,11 (s, CH_{3}) |
^{13}C-NMR (CDCl_{3}): | |
\hskip0.5cm \delta (ppm) = | 190,6, 145,3, 139,6, 130,3, 128,2, 44,3 |
La suspensión de
4-metilsulfonilbenzaldehído (3,68 g, 20 mmol) en
tolueno (30 ml) se agrega, en ausencia de luz, a una solución de
bromoetoxicarboniltrifenilfosforanilideno (8,55 g, 20 mmol) en
tolueno (60 ml). La mezcla se agita durante la noche a temperatura
ambiente en primer lugar (16 horas, ajuste TLC:
SiO_{2}/éter-hexano 1:1) y en segundo lugar se
calienta a 60ºC durante 6 horas y se adiciona
bromoetoxicarboniltrifenilfosforanilideno (2,0 g, 5 mmol),
agitándose durante 24 horas más. Esto se repite otra vez (2,0 g, 5
mmol) y la mezcla es, finalmente, tratada pasadas 24 horas más. Se
elimina el tolueno al vacío, el residuo se digiere con dietil éter
(40 ml) y el precipitado cristalino que queda (óxido de
trifenilfosfina) se suspende 2 veces con éter (10 ml) y se separa
por filtración con succión. Los filtrados de éter son concentrados
en vacío y el producto crudo se cristaliza a partir de diisopropil
éter (5 ml): se obtienen 2,3 g de una sustancia sólida de color
blanco, la cual sigue conteniendo
4-metilsulfonilbenzaldehído (25%).
Rendimiento: | 25,9% (2,3 g, al 75%), C_{12}H_{13}BrO_{4}S, |
Peso molecular = | 320,20 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 8,24 (s, 1H), 7,99 (s, 5H), 4,44-4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H),3,09 (s, CH _{3} ), 1,44-1,37 (t, J = 7,1 Hz, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
o bien:
Se disuelve en CHCl_{3}
2-bromo-3-(4-metilsulfanilfenil)acrilato
de etilo (Ejemplo 11a, 0,9 g, 3 mmol) y la solución se refrigera a
una temperatura de 5ºC y después se trata, gota a gota, con una
solución de CHCl_{3} (20 ml) de mCPBA (1,65 g, 70%, 6,6 mmol). La
mezcla se agita durante 3 horas en frío y después durante 16 horas a
temperatura ambiente; a continuación, el sólido depositado se recoge
mediante filtración con succión y se lava con CHCl_{3} (20 ml).
Los filtrados de CHCl_{3} se lavan primero con una solución de
NaHCO_{3} (al 8%, 50 ml) hasta que estén libres de ácido (ácido
m-clorobenzoico, 5 g) y después con agua (100 ml). La fase
CHCl_{3} se seca sobere Na_{2}SO_{4} y se concentra
completamente en vacío; permanecen 1,03 g (103%) de una sustancia
sólida de color blanco que contiene pequeñas cantidades de
impurezas.
Una solución de
2-bromo-3-(4-metilsulfonilfenil)acrilato
de etilo (0,67 g, 2 mmol) en anhídrido acético (4 ml) se trata con
N-4-fluorobenzoilprolina (0,47 g, 2
mmol) y el medio de reacción es inmerso en un baño de aceite que
mantiene una temperatura de 150ºC. La mezcla se somete a reflujo
durante 72 horas con agitación; a continuación, se deja enfriar. La
solución inicial, de color negro, se concentra al vacío, el residuo
se recoge en acetato de etilo (20 ml) y la solución de acetato de
etilo, que contiene ácido acético, se lava primero con una solución
de NaHCO_{3} (al 10%, 20 ml) hasta que no contenga ácido. La fase
de acetato de etilo se lava después con agua (20 ml), se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra en un evaporador rotatorio. El
residuo obtenido (1,0 g) se purifica mediante CC
(Al_{2}O_{3}/éter-THF 9:1): la fracción
11-12 (Rf 0,75) proporciona 20 mg del producto A. En
las fracciones 2-8 (Rf 0,8) se recupera el
2-bromo-3-(4-metilsulfonilfenil)acrilato
de etilo (0,5 g) empleado y en las fracciones 15-31
(Rf 0,5) se recogen 170 mg de
N-4-fluorobenzoilprolina.
Rendimiento: | 20 mg, C_{23}H_{22}FNO_{4}S; Peso molecular = 427,50; |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,80-7,76 y 7,43-7,38 (AA'BB', 4H, arom.), 7,09-6,96 (m, 4H, arom.), 4,23-4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,03-3,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,27-3,19 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,05 (s, CH _{3} ), 2,63-2,49 (quin, J = 7,2 Hz, 2H), 1,26-1,19 (t, J = 7,0 Hz, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
Una mezcla de
4-metilsulfonilbenzaldehído (1,84 g, 10 mmol),
nitrometano (1,0 ml, 1,134 g, 18,5 mmol), acetato de amonio anhidro
(1,5 g, 19 mmol) y ácido acético glacial (7,0 ml) se somete a
reflujo a una temperatura de 120ºC durante 3 horas. La mezcla se
trata con agua (20 ml) y se extrae tres veces con éter (30 ml). La
fase de éter recogida se lava, en primer lugar con una disolución de
NaHCO_{3} (al 10%, 20 ml) hasta que esté libre de ácido. A
continuación, la fase de éter se lava con agua (20 ml), se seca
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra en un evaporador
rotatorio.
\newpage
Rendimiento: | 54,0% (1,23 g) |
o bien:
Una mezcla de
4-metilsulfonilbenzaldehído (22,08 g 120 mmol) y
nitrometano (12,5 ml, 14,2 g, 233 mmol) en MeOH (1l) se enfría a una
temperatura de 3ºC mediante un baño de hielo; a continuación, se
añade gota a gota una disolución de hidróxido de sodio (32%, 420 ml,
567 g, 135 g de NaOH, 3,36 mol), formándose una solución clara
después de la adición de 30 ml (tiempo requerido: 1 hora). La mezcla
se agita a una temperatura de 10ºC durante 2 horas y después se
añade, gota a gota y a esta temperatura de 10ºC, HCl (20%, 1.080 ml,
216 g de HCl, 5,9 mol) (tiempo requerido: 40 minutos). La mezcla
acidificada con HCl se agitada hasta que termina la formación del
precipitado (30 minutos). El cristalizado de nitroestireno se
separa por filtración con succión, se lava con agua helada hasta
que la fase presente neutralidad y se seca sobre P_{2}O_{5} en
un desecador al vacío. El rendimiento de producto cristalizado es
16,03 g después del secado.
Rendimiento: | 58,8% (16,03 g), C_{9}H_{9}NO_{4}S, Peso molecular = 227,24; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3105, 1640, 1520, 1341, 1308, 1148, 956, 773, 664, 547 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 8,07-8,02 y 7,77-7,73 (AA'BB', 4H, arom.), 8,035/7,645 (AB, J = 14 Hz, 2H, CH=CH), 3,10 (s, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
Una solución de
N-4-fluorobenzoilprolina (11,08 g,
46,7 mmol) en anhídrido acético (4 ml) se mantiene a una temperatura
de 80ºC (medio interno) mediante un baño de aceite. Se agrega
[4-(2-nitrovinil)fenil]metilsulfona
(9,66 g, 42,5 mmol) y el medio de reacción se sumerge en un baño de
aceite que mantiene una temperatura de 150ºC. La mezcla se somete a
reflujo durante 4 horas con agitación; después de terminar la
emisión de CO_{2}, se deja enfriar. La solución inicial de color
negro se recoge en acetato de etilo (200 ml) y esta solución de
acetato de etilo, que contiene ácido acético, se lava con una
disolución de Na_{2}CO_{3} (al 10%, 20 ml) hasta que esté libre
de ácido. A continuación, la fase de acetato de etilo se lava con
una disolución saturada de NaCl (200 ml), se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra en un evaporador rotatorio. El
residuo obtenido (22,6 g) se recoge en acetato de etilo (30 ml) y
se purifica mediante CC (Al_{2}O_{3}/éter): las fracciones
4-7 (Rf 0,75) proporcionan 1,45 g del producto A y
las fracciones 8/9 (Rf 0,75 + Rf 0,6) constituyen una fracción
mixta y proporcionan productos A + B. El isómero estructural B
(0,88 g) se obtiene en las fracciones 10-14 (Rf
0,6).
Producto
A
Rendimiento: | 8,7% (1,45 g), C_{20}H_{18}FNO_{2}S, |
Peso molecular = | 355,43; Punto de fusión: 153,7ºC |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 1591, 1525, 1509, 1301, 1223, 1148, 1091, 956, 843, 769, 547 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,75-7,71 y 7,39-7,35 (AA'BB', 4H, -piridil), 7,28-7,21 (m, 2H, arom.), 7,10-7,01 (m, 2H, arom.), 6,12 (s, CH), 3,94-3,88 (t, J = 6,9 Hz, CH _{2} ), 3,04 (s, CH _{3} ), 2,99-2,92 (t, J = 7,3 Hz, CH _{2} ), 2,59-2,44 (quin, J = 7,2 Hz, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{13} C-NMR (CD _{3} OD):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 164,6, 159,6, 143,0, 137,7, 136,4, 131,2, 131,0, 128,8, 128,7, 128,0, 127,4, 125,1, 124,1, 116,1, 115,6, 100,2, 45,9, 44,6, 27,4, 24,5\end{minipage} \cr}
Producto
B
Rendimiento: | 5,3% (0,88 g), C_{20}H_{18}FNO_{2}S, |
Peso molecular = | 355,43; Punto de fusión: 176,0-179,0ºC |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 1594, 1525, 1488, 1302, 1223, 1146, 1092, 971, 959, 836, 791, 769 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,91-7,86 y 7,66-7,61 (AA'BB', 4H, -piridil), 7,48-7,41 (m, 2H, arom.), 7,16-7,05 (m, 2H, arom.), 6,67 (s, CH), 4,18-4,11 (t, J = 7,1 Hz, CH _{2} ), 3,20-3,13 (t, J = 7,3 Hz, CH _{2} ), 3,07 (s, CH _{3} ), 2,72-2,57 (quin, J = 7,2 Hz, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{13} C-NMR (CD _{3} OD):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 164,1, 159,2, 142,0, 137,6, 135,7, 129,3, 129,0, 128,9, 127,9, 127,7, 127,6, 125,1, 116,0, 115,5, 114,5, 108,9, 46,6, 44,7, 27,8, 25,8\end{minipage} \cr}
En un matraz de 3 bocas de 200 ml se mezcla
acetoacetato de etilo (52,6 g, 0,40 mol) y
1,5-dibromopentano (92,0 g, 0,40 mol) y la mezcla se
mantiene a una temperatura de 80ºC mediante un baño de aceite. Se
agrega, gota a gota mediante un embudo de goteo y durante el
transcurso de 45 minutos, una solución de etóxido de Na (21%, 245 g,
0,75 mol), manteniendo la temperatura entre 70 y 80ºC. Una muestra
sometida a cromatografía de gases muestra una proporción material
inicial/subproducto/producto de 1:4:13, junto con una proporción del
18% de un producto de disociación del ácido en
ciclohexanocarboxilato de etilo.
Se agrega agua (100 ml) y la mecla agua/etanol
(200 ml) se separa al vacío, la mezcla se enfría a temperatura
ambiente y se le agrega otra vez agua (100 ml), entonces se separan
las fases. La fase acuosa se extrae 2 veces con dietil éter (150 ml)
y las fases de éter combinadas de los extractos se lavan con una
disolución saturada de NaCl (100 ml). La solución de producto etéreo
se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra en vacío.
La fracción aceitosa obtenida (92 g, 116%)
contiene el producto deseado en una concentración del 65%
(cromatografía de gases). El aislamiento del producto se realiza
merdianter destilación fraccionada: la fracción obtenida entre
83-90ºC /0,3 bar (33 g) contiene el compuesto
buscado con una pureza del 90% (rendimiento: 38%)
Rendimiento: | 41,5% = 33 g (al 90%) C_{11}H_{18}O_{3}, Peso molecular = 198,26; |
Punto de ebullición: | 52,0ºC (0,075 mm de Hg); |
IR(NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2938, 2858, 1735, 1712, 1452, 1361, 1303, 1214, 1133 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 4,25-4,15 (q, CH _{2} , J = 7,1 Hz), 2,15 (s, CH _{3} ), 2,11-1,40 (m, 10H, ciclohexano), 1,30-1,23 (t, CH _{3} , J = 7,1 Hz)\end{minipage} \cr}
^{13}C-NMR (CDCl_{3}): | |
\hskip0.5cm \delta (ppm) = | 205,6, 172,2, 61,1, 30,5, 25,8, 25,2, 22,7, 14,0 |
Se disuelve
1-acetilciclohexanoato de etilo (2,2 g, al 90%, 10
mmol) en CH_{2}Cl_{2} abs. (10 ml). Se agrega, gota a gota en el
transcurso de 45 minutos, una solución de bromo (1,6 g, 10 mmol) en
CH_{2}Cl_{2}(3 ml). De la mezcla se elimina HBr mediante
agitación intensa durante 3 horas (muestra sometida a cromatografía
de gases). El medio de reacción se neutraliza con 5 ml de una
disolución semisaturada de NaHCO_{3} y la fase de
CH_{2}Cl_{2}, separada mediante un embudo de separación, se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío. El resultado
es un residuo de 3,08 g (111%) que, según con el análisis de
cromatografía de gases, contiene un 78,8% de producto (rendimiento
86,8%) y un residuo de 1,5-dibromopentano.
Rendimiento: | 111% = 3,1 g ( 78,8%), C_{11}H_{17}BrO_{3}, |
Peso molecular = | 277,16 |
Punto de ebullición: | 98,0ºC (0,0005 mm de Hg); |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2939, 2858, 1735, 1720, 1451, 1304, 1221, 1137, 1022 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 4,24-4,13 (q, CH _{2} , J = 7,2 Hz), 4,11 (s, CH _{2} ), 2,11-1,37(m, 10H, ciclohexano), 1,28-1,21 (t, CH _{3} J = 7,2 Hz)\end{minipage} \cr}
^{13}C-NMR (CDCl_{3}): | |
\hskip0.5cm \delta (ppm) = | 198,6, 171,5, 61,6, 60,4, 31,8, 30,9, 25,0, 22,6, 14,0 |
Una mezcla de
2-benzil-1-pirrolina
(11,65 g, 60 mmol) y 1-bromoacetilciclohexanoato de
etilo (15,2 g, 78,8%, 45 mmol) se calienta a una temperatura de
100ºC durante 1,5 horas sin disolvente; a contiuación se agrega más
2-benzil-1-pirrolina
(5,82 g, 30 mmol) y la temperatura se mantiene a 100ºC durante una
hora más. La mezcla se enfría y el residuo fundido se recoge en
CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se extrae dos veces con HCl diluido (al
3%, 200 ml). La fase HCI-ácida se lava con CH_{2}Cl_{2} (100 ml)
y las fases CH_{2}Cl_{2}combinadas se secan dobre
Na_{2}SO_{4} y se concentran hasta 50 ml en vacío. Este
concentrado se transfiere a una columna corta de Al_{2}O_{3}
(neutra, para TSC. OCI) y, después, se eluye la columna con una
mezcla de CH_{2}Cl_{2} y n-hexano (1:2, 250 ml).
El producto diluído se concentra hasta sequedad en vacío, el
residuo contiene 12,6 g del producto (86,9% del valor teórico) con
una pureza del 90%.
Rendimiento: | 87% = 12,6 (al 90%) C_{22}H_{27}NO_{2}, Peso molecular = 337,47; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2935, 2857, 1720, 1450, 1298, 1214, 1129, 702 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,35-7,16 (5H, arom.), 6,58 (s, 1H), 4,01-3,85 (m, 2xCH _{2} ), 2,71-2,63 (t, CH _{2} ), 2,49-2,32 (q, CH _{2} ), 2,25-2,14 (CH _{2} ), 1,69-1,22 (m), 1,19-1,12 (t, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 176,3, 138,1, 135,9, 130,6, 129,7, 127,4, 125,8, 114,8,111,4, 60,2, 47,6, 46,7, 35,6, 27,0, 25,8, 23,8, 23,3,14,0\end{minipage} \cr}
Se trata, bajo atmósfera de argon y gota a gota,
una solución de
1-(1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il)ciclohexanoato
de etilo (2,03 g, 5,5 mmol) en THF abs. (10 ml) con una gota de
trietilamina; a continuación, se agrega gota a gota una solución de
dicloruro de oxalilo (1,12 g, 8,8 mmol) en THF abs. (2 ml), se
enfría el medio mediante un baño de hielo y, terminada la adición,
la mezcla se agita durante 30 minutos más (TLC: SiO_{2},
éter-n-hexano (1:1); material
inicial Rf 0,8, producto 0,4). Sin aislamiento del producto
intermedio de cloruro de oxalilo, se agrega gota a gota durante 30
minutos hidrato de hidracina (al 80%, 3,8 ml, 60 mmol). La mezcla de
reacción se calienta primero a una temperatura interna de 85ºC
mediante baño de aceite y simultáneamente se va destilando THF (11
ml) mediante un puente de destilación. Después de enfriamiento a
una temperatura de 50ºC, se agrega dietilenglicol (7,0 ml) y, en
pequeñas partes, KOH (6,3 g, 112 mmol). La mezcla se calienta
lentamente hasta una temperatura de 140ºC (baño de aceite: 180ºC).
Mientras se destilan el THF residual inicial, agua (3 ml) y exceso
de hidracina, se logra una temperatura de reacción de
140-150ºC después de aproximadamente 30 minutos,
temperatura que se mantiene durante 3 horas.
La mezcla se refrigera, se le agrega agua (20 ml)
a una temperatura de 80ºC y se acidifica (pH = 2,0, enfriamiento en
baño de hielo) con HCl al 20%. El sólido de color amarillo claro que
se deposita es separado por filtración con succión y lavado con 10
ml de agua y hielo hasta que el agua del lavado proporciona una
reacción neutral. Después del secado en desecador (P_{2}O_{5}),
se obtienen 2,14 g (87% del valor teórico) de ácido
dicarboxílico.
Rendimiento: | 87% = 2,1 g (al 92%) C_{22}H_{25}NO_{4}, |
Peso molecular = | 367,45; Punto de fusión: 147,0-157,0ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2930, 2856, 1703, 1602, 1450, 1079, 702 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 9,14 (COOH), 7,27-7,23 (m, arom., 5H), 3,90-3,83 (t, CH _{2} , J = 6,8 Hz), 3,79 (s, CH _{2} ), 2,64-2,57 (t, CH _{2} , J = 7,1 Hz), 2,43-2,33 (m, CH _{2} ), 2,19-2,12 (m, 2H), 1,62-1,10 (m, 10H, ciclohexano)\end{minipage} \cr}
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 181,8, 177,5, 139,7, 134,9, 131,0, 127,7, 126,1, 124,8,117,0, 115,3, 61,8, 49,5, 35,8, 33,4, 29,7, 26,4, 25,8,24,2, 23,8, 19,9\end{minipage} \cr}
Se sumerge en un baño de aceite a 150ºC y durante
30 minutos un matraz de 25 ml que contiene ácido
1-(3-carboximetil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il)ciclohexanoico
(1,5 g, 3,7 mmol). La liberación de CO_{2} se supervisa mediante
un contador de burbujas. El medio fundido, todavía caliente, se
digiere con diisopropil éter (15 ml). El residuo cristalino
insoluble se separa mediante filtración con succión y se seca. Se
obtienen 0,84 g (82% del valor teórico) del producto de
descarboxilación
6-ciclohexil-5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(TLC: SiO_{2}, éter/n-hexano (1:1); material
inicial Rf 0-0,2, producto: 0,9).
Rendimiento: | 82% = 0,84 g ( 97%) C_{20}H_{25}N, Peso molecular = 279,43; |
Punto de fusión: | 107,30ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2926, 2849, 1602, 1446, 1423, 1378, 1301, 1087, 1071, 767, 689 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,39-7,15 (m, arom., 5H), 3,90-3,83 (t, CH _{2} , J = 7,0 Hz), 2,91-2,84 (t, CH _{2} , J = 7,3 Hz), 2,49-2,42 (t, CH _{2} , J = 7,2 Hz), 2,30 (s, CH _{3} ), 1,84-1,60 y 1,29-1,19 (m, 10H, ciclohexano)\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 137,7, 131,4, 129,2, 128,0, 126,4, 124,8, 118,9, 114,8,44,4, 36,0, 33,4, 27,3, 26,7, 26,3, 24,4, 22,9, 11,9\end{minipage} \cr}
Se agita una mezcla de
6-ciclohexil-5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(0,56 g, 2 mmol) en ácido clorosulfónico (1,0 ml, 1,745 g, 15 mmol)
a temperatura ambiente. Después de un periodo de reacción de 3 horas
(TLC: SiO_{2}, éter-n-hexano
(1:1): material inicial Rf 0,9, material intermedio Rf 0,7), la
mezcla se calienta a una temperatura de 80ºC durante un breve
periodo (30 minutos) y se vuelve a enfriar. Se agrega CHCl_{3}
(15 ml) y se agrega, gota a gota y con precaución, agua helada (15
ml). Las fases son separadas y la fase de ácido sulfúrico acuosa se
extrae 5 veces con CHCl_{3} (10 ml). La fase de CHCl_{3} se
seca sobre Na_{2}SO_{4}y se hace pasar una corriente de
NH_{3} gas a través de la solución durante 30 minutos (TLC:
SiO_{2}, éter-n- hexano (1:1): producto intermedio
Rf 0,7, producto final Rf 0,3). La mezcla se agita durante 60
minutos más, se filtra y se concentra al vacío (rendimiento neto
210 mg, 29% del valor teórico, sustancia de color beige claro). El
residuo se disuelve en EtOH caliente (9 ml) y es recristalizado en
frío otra vez después de la adición de agua (4 ml), cristalizan 106
mg (1,9%) del producto al 98,7% con un punto de fusión de
256,2ºC.
Rendimiento: | 15% = 0,1 g (al 99%) C_{20}H_{26}N_{2}O_{2}S, |
Peso molecular = | 358,51; Punto de fusión: 256,20ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3343, 3232, 2926, 2849, 1595, 1334, 1161, 1094, 735, 548 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,91-7,86 y 7,39-7,35 (AA'BB', 4H, arom.), 4,78 (s, NH _{2} ), 3,91-3,84 (t, CH _{2} , J = 7,0 Hz), 2,93-2,85 (t, CH _{2} , J = 7,3 Hz), 2,56-2,46 (m, CH _{2} ), 2,30 (s, CH _{3} ), 1,81-1,59 y 1,27-1,21 (m, 10H, ciclohexano)\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 143,0, 137,4, 132,5, 129,2, 126,4, 119,8, 113,4, 44,6,36,1, 33,3, 27,3, 26,7, 26,2, 24,6, 11,9\end{minipage} \cr}
Un matraz que contiene ácido clorosulfónico (84,2
g, 0,72 mol) se enfría a una temperatura de 0 - 5ºC. Se añade, en 7
partes, bajo atmósfera de argon y agitando,
2-(4-fluorofenil)-3-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina
(Ejemplo 8d, 35 g, 0,12 mol) en el transcurso de 1,5 horas. Se
libera inmediatamente HCl. La mezcla se sigue agitando a
temperatura ambiente durante 30 horas más. La mezcla de reacción es
después enfriada rápidamente en agua helada (0,4 kg). El cloruro de
sulfonilo que se deposita se recoge en CHCl_{3} (150 ml) y la
fase de agua-hielo se extrae con CHCl_{3} (2 veces
x 50 ml). Estos extractos de CHCl_{3} se secan sobre
Na_{2}SO_{4}.
La solución en fase CHCl_{3} ya seca de los
cloruros de sulfonilo se completa (800 ml) con CHCl_{3} (seco
sobre CaCl_{2}) y se transfiere a un matraz. Se introduce
amoniaco (seco sobre NaOH) en la solución diluida que es enfriada
en un baño de hielo-agua a una temperatura interna
de 0-10ºC, mediante un recipiente a presión.
Después de la saturación completa de la solución con NH_{3}, la
suspensión blanca formada se agita a baja temperatura
(5-10ºC) durante 3 horas más. La mezcla es,
después, vertida sobre hielo-agua (300 ml) y
agitada. A continuación, la fase orgánica se separa con un embudo de
separación y se lava dos veces con agua (200 ml), se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío después de filtración. El
residuo cristaliza a partir de metanol. Los cristales son
recogidos, lavados con diisopropil éter y secados. Permanecen 12,15
g (27%) de producto.
Rendimiento: | 27% = 12,5 g (94%) C_{20}H_{19}FN_{2}O_{2}S, |
Peso molecular = | 370,45; Punto de fusión: 120,0ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3350, 3266, 1595, 1538, 1501, 1220, 1160, 836, 604, 549 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,71-7,67 (AA', 2H, arom.), 7,25-6,94 (BB'+AA'BB', 6H, arom.), 4,79 (s, 2H, CH _{2} ), 3,99-3,92 (t, 2H, CH _{2} ), 3,08-3,0 (t, 2H, CH _{2} ), 2,64-2,5 (quin, 2H, CH _{2} ), 2,2 (s, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
Una solución clara de
6-(4-fluorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(Ejemplo 8d, 2,77 g, 10 mmol) en THF (20 ml) se trata a temperatura
ambiente con N-clorosuccinimida (NCS, 1,34 g, 10
mmol). La solución, que pasa inmediatamente de un color amarillo a
un color negro con calentamiento espontáneo, se agita durante 10
minutos, se adsorbe en una columna de Al_{2}O_{3} (100 g,
TSC-ICI) y el sustrato se eluye con acetato de
etilo-n-hexano 1:9 (Rf = 0,8,
material inicial Rf = 0,6). Las fracciones eluídas se concentran en
vacío y el residuo cristaliza a partir de diisopropil éter: 1,63 g
(52%).
Rendimiento: | 52% (1,63 g), C_{19}H_{15}CIFN; Peso molecular = 311,79 |
Punto de fusión: | 127ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 1601, 1530, 1490, 1400, 1294, 1219, 836, 783, 736, 705 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,25-6,93 (m, 9H, arom.), 4,01 (t, 2H, J = 7,1 Hz, CH _{2} ),3,04 (t, 2H, J = 7,3 Hz, CH _{2} ), 2,5 4 (quin., J = 2 Hz, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 163,9, 159,0, 135,4, 133,5, 131,6, 131,4, 130,3, 130,2, 128,3, 128,2, 125,2, 121,0, 115,2, 114,7, 45,5, 26,7, 25,3\end{minipage} \cr}
Se agrega
5-cloro-6-(4-fluorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(1,39 g, 4,5 mmol) en 5 partes a ácido clorosulfónico (3,75 g, 32,2
mmol) enfriado a una temperatura de 0ºC en un matraz, y el medio se
agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de color
negro se diluya con CHCl_{3} (25 ml) y se vacía, cautelosamente,
sobre hielo (40 ml). La fase de CHCl_{3} se separa mediante un
embudo de separación; la fase acuosa y la capa de emulsión se
extraen dos veces con CHCl_{3} (80 ml). La fase acuosa y la capa
de emulsión se saturan con NaCl y se extraen con acetato de
etilo.
El extracto de CHCl_{3} se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se enfría a una temperatura de 2ºC en un baño de
hielo y se satura con NH_{3} mediante un recipiente a baja
presión (30 minutos). La solución saturada se agita durante una
hora, el cloruro de amonio cristalizado a partir de la mezcla de
reacción se separa por filtración con succión y el filtrado se
concentra. El residuo (0,52 g, pureza 89%) se cristaliza en etanol:
0,27 g (15%).
\newpage
Rendimiento: | 15% = (0,27 g), C_{19}H_{16}CIFN_{2}O_{2}S, |
Peso molecular = | 390,87; Punto de fusión: 162ºC (descomposición); |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3376, 3269, 1597, 1529, 1396, 1329, 1224, 1163, 1087, 839 |
^{1}H-NMR (CDCl_{3}+DMSO-d6): | |
\hskip0.5cm \delta (ppm) = | \begin{minipage}[t]{130mm} 7,75-7,71 y 7,33-7,00 (m, 8H, arom.), 5,30 (s, 2H, NH_{2}), 4,03 (t, 2H, J = 7,1 Hz, CH_{2}), 3,05 (t, 2H, J = 7,3 Hz, CH_{2}), 2,58 (quin, 2H, J = 7,1 Hz, CH_{2})\end{minipage} |
^{13}C-NMR (CDCl_{3}/DMSO-d6): | |
\hskip0.5cm \delta(ppm) = | \begin{minipage}[t]{130mm} 163,8, 158,9, 139,7, 138,9, 134,5, 131,4, 131,3, 129,7,129,6, 127,9, 126,0, 120,9, 115,3, 114,8, 113,4, 45,5, 39,4, 26,4, 25,4\end{minipage} |
(según Laufer y col., J. Med. Chem. 1994, 37,
1894-1897)
Se trata
2-benzil-1-pirrolina
(Ejemplo 1a, 19,8 g, al 80%, 0,1 mol) en MeOH (300 ml) con bromuro
de 4-clorofenacilo (23,4 g, 0,1 mol) y después con
NaHCO_{3} (10 g, 0,12 mol) y el medio se agita a temperatura
ambiente durante 16 horas en ausencia de luz. El cristalizado
precipitado se separa mediante filtración con succión y se lava con
MeOH. Se obtienen 16,4 g (56%) de producto después del secado.
Rendimiento: | 56% (16,4 g), C_{19}H_{16}ClN, Peso molecular = 293,80; |
Punto de fusión: | 142,0ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3447, 2983, 2879, 1600, 1524, 1485, 1401,1187, 1088, 1010, 837, 765, 701 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,26-7,13 (m, 9H, arom.), 6,748 (s, 1H, -CH=C), 4,026 (t, sH, J = 7,2 Hz, CH _{2} ), 2,980 (t, 2H, J = 7,4 Hz, CH _{2} ), 2,536 (quin, 2H, CH _{2} J = 7,2 Hz)\end{minipage} \cr}
(Según Laufer y col. J. Med. Chem. 1994, 37,
1894-1897)
Se agrega, gota a gota, dicloruro de oxalilo (2,8
g, 0,0225 mol) a una solución, a temperatura de hielo, de
6-(4-clorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(véase arriba, 4,35 g, 0,015 mol) en THF (50 ml) a una temperatura
de 0-10ºC. Después de terminar la adición, la mezcla
se agita durante 15 minutos y el exceso de cloruro de ácido se
descompone con 30 ml de una mezcla hielo-agua (
precaución, formación de espuma y gas). Se agrega gota a gota
hidracina (9,5 ml, 80%, 0,15 mol) y la mezcla se agita durante 30
minutos, se le agrega dietilenglicol (18 ml). Se eliminan mediante
destilación THF y agua a presión atmosférica y a una temperatura
100-110ºC (formación de espuma a partir de 15ºC).
La mezcla se enfría a una temperatura de 60ºC y se agrega una
solución de hidróxido de potasio (50% en agua, 150,7 g de KOH al
85%, 0,238 mol) en cinco partes, la temperatura se eleva
progresivamente hasta 140ºC (formación de espuma) y se eliminan agua
y disolventes residuales. Esta temperatura se mantiene hasta la
desaparición de emisión de gases (1 hora) y hasta que el color de la
mezcla se vuelva más claro. La mezcla, enfriada a una temperatura de
60ºC, se vierte sobre hielo (300 g) y se acidificada a pH de
2-3 con HCl concentrado enfriando en hielo
(temperatura inferior a 10ºC).
El producto que se deposita se extrae con acetato
de etilo (150 ml), se lava con agua hasta neutralidad, se seca
sobre NaSO_{4} y se concentra calentando a una temperatura de
45ºC hasta el inicio de la cristalización. La masa de cristal
depositada y refrigerada a una temperatura de 5ºC se separa
mediante filtración con succión y se lava con acetato de etilo frío
y se seca.
Rendimiento: | 46% = 2,4 g (%), C_{21}H_{18}ClNO_{2}, Peso molecular: 351,84; |
Punto de fusión: | 170ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2950, 1710, 1596, 1418, 1232, 830, 705 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,27-7,05 (m, 9H, arom.), 6,74 (s, 1H, -CH=C), 4,06-3,99 (t, 2H, J = 7,0 Hz, CH _{2} ), 3,60 (s, 2H, CH _{2} ), 3,03 (t, 2H, J = 7,0 Hz, CH _{2} ), 2,61 (quin, 2H, J = 7,0 Hz, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
Un matraz que contiene una sustancia sólida
cristalina de ácido
2-[2-(4-clorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirroli-
zin-3-il]-2-acético (1,8 g, 0,005 mol) se calienta a una temperatura de 180ºC en un baño de aceite hasta que la liberación de CO_{2}, revisada con un contador de burbujas de gas, disminuya (10-15 minutos). El residuo, enfriado a una temperatura de 50ºC, se agita con diisopropil éter (50 ml) hasta que se enfría a temperatura ambiente y después los cristales no disueltos se separan mediante filtración con succión y el producto crudo se recristaliza vez a partir de diisopropil éter, si acaso es necesario.
zin-3-il]-2-acético (1,8 g, 0,005 mol) se calienta a una temperatura de 180ºC en un baño de aceite hasta que la liberación de CO_{2}, revisada con un contador de burbujas de gas, disminuya (10-15 minutos). El residuo, enfriado a una temperatura de 50ºC, se agita con diisopropil éter (50 ml) hasta que se enfría a temperatura ambiente y después los cristales no disueltos se separan mediante filtración con succión y el producto crudo se recristaliza vez a partir de diisopropil éter, si acaso es necesario.
Se obtiene 1,0 g (64%) de un compuesto cristalino
blanco.
Rendimiento: | 64% = 1,0 g (99%), C_{20}H_{18}ClN, Peso molecular = 307,83; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3447, 2943, 1600, 1532, 1415, 1116, 708 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,255- 7,04 (m, 9H, arom.), 3,94 (t, 2H, J = 7 Hz, CH _{2} ), 3,03 (t, 2H, CH _{2} ), 2,54 (quin, 2H, J = 7 Hz, CH _{2} ), 2,236 (s, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
En un matraz se agrega
6-(4-clorofenil)-5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(0,8 g, 0,0026 mol), enfriada a 0ºC, a ácido clorosulfónico (1,87
g,0,0167 mol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5
horas. El ácido clorosulfónico es eliminado, con precaución, con
agua (10 ml) mientras se enfría en un baño de hielo y el ácido
sulfúrico resultante es diluido. El sulfocloruro resultante se
extrae con acetato de etilo (50 ml) y el extracto se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra. El residuo que queda tras la
evaporación del disolvente al vacío se recoge en CHCl_{3}
(CaCl_{2}) y la solución de CHCl_{3} se satura con NH_{3}
mediante un recipiente a presión. La solución saturada se agita
durante 2 horas, se satura otra vez con NH_{3} y, después de
agitar durante 2 horas más, el cloruro de amonio cristalizado a
partir de la mezcla de reacción se separa mediante filtración con
succión. El filtrado se concentra y el residuo cristaliza a partir
de dietil éter: 0,4 g (40%).
Rendimiento: | 40% = 0,4 g (97%), C_{20}H_{19}ClN_{2}O_{2}S, |
Peso molecular = | 386,90; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3336, 3260, 1596, 1433, 1426, 1315, 1160, 1118, 1093, 836, 727, 603, 548 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,72 (d, 2H, arom.), 7,27-7,04 (m, 6H, arom.), 3,99-3,92 (t, 2H, CH _{2} ), 3,06-2,99 (t, 2H, CH _{2} ), 2,64-2,54 (quin, 2H, CH _{2} ), 2,21 (s, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
6-(4-clorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(Ejemplo 17a, 1,5 g, 5,1 mmol), disuelta en THF (10 ml), se trata
con una gota de trietilamina (aprox. 50 mg). A esta solución, a
temperatura ambiente, se agrega gota a gota una solución de
difosgeno (0,5 g, 2,5 mmol), disuelto en THF (5 ml) y se agita
durante 8 horas. A continuación, se agrega etanol (abs., 3 ml) y la
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas más. El
disolvente se elimina totalmente en vacío (45ºC) y el residuo se
lava con agua (5 ml) y finalmente se recristaliza a partir de una
pequeña cantidad de diisopropil éter.
Rendimiento (después de secado): | 87,1% (1,62 g), C_{22}H_{20}ClNO_{2}, |
Peso molecular = | 365,86; Punto de fusión: 143,7ºC |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2895, 2969, 1694, 1545, 1473, 1415, 1385, 1311, 1221, 1126, 1097 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,28-7,17 (m, 5H, arom.), 7,14-6,91 (AA'BB', 4H, arom.), 4,40 (t, CH _{2} ), 4,10 (q, OCH _{2} ), 3,00 (t, CH _{2} ), 2,55 (quin, CH _{2} ), 1,15 (t, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
Se agrega
2-(4-clorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato
de etilo (1,6 g, 4,4 mmol), en cuatro partes, a ácido clorosulfónico
(8,0 ml, 14,0 g, 120 mmol) enfriado a una temperatura de -10ºC y
bajo atmósfera protectora. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 15 horas, la mezcla es diluida con CH_{2}Cl_{2} seco
(100 ml) y se le hace pasar una corriente de gas NH_{3} mediante
un recipiente a presión hasta saturación. La suspensión de sales de
amonio resultante se agita durante 2 horas más y después se trata
con agua (200 ml). Se lleva a un pH débilmente ácido (pH = 5,0) con
HCl diluido (10%) y las fases son separadas. La fase acuosa se
extrae con acetato de etilo (100 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4}, y la mezcla de
disolventes es elimina al vacío. El residuo obtenido es
cristalizado a partir de etanol (1,8 g, 92,3%).
Rendimiento: | 92,3% (1,8 g), C_{22}H_{21}ClN_{2}O_{4}S, Peso Molecular = 444,94; |
Punto de Fusión: | 320ºC (descomposición); |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3248, 2980, 1589, 1518, 1375, 1311, 1163 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CD _{3} OD):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,63-7,59 (AA', 2H, arom.), 7,27-7,11 (BB'+AA', 4H, arom.), 7,08-7,04 (BB',2H, arom.), 4,86 (s,SONH _{2} ), 4,37 (t, 2H, CH _{2} ), 4,08, (q, 2H, OCH _{2} ), 3,03 (t,2H, CH _{2} ), 2,65 (quin, 2H, CH _{2} ), 1,09 (t, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
Se trata
6-(4-clorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(Ejemplo 17a, 1,5 g, 5,1 mmol), disuelta en THF (10 ml), con una
gota de trietilamina (aprox. 50 mg). A esta solución, gota a gota y
a temperatura ambiente, se agrega una solución de difosgeno (0,5 g,
2,5 mmol), disuelta en THF (5 ml), y después se agitada durante 8
horas. A continuación, se agrega metanol (abs., 3 ml) y la mezcla
se agita a temperatura ambiente durante 12 horas más. El disolvente
se elimina totalmente en vacío (45ºC). El residuo resinoso se
disuelve en CHCl_{3} (20 ml) y se lava dos veces con agua (20
ml). Después de la eliminación del disolvente al vacío, se obtiene
un residuo a partir de la fase de CHCl_{3}, que se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se recristaliza a partir de una pequeña cantidad
de diisopropil éter.
Rendimiento: | 99,5% (1,98 g), C_{21}H_{18}ClNO_{2}, Peso Molecular = 351,84; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2947, 1630, 1463, 1396, 1227, 1013, 708 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,25-7,11 (m, 7H, arom.), 7,01-6,91 (BB', 2H, arom.), 4,39 (t, 2H, CH _{2} ), 3,65 (s, 3H, CH _{3} ), 3,02 (t, 2H, CH _{2} ), 2,56 (quin, 2H, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
2-(4-clorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato
de metilo (0,87 g, 2,5 mmol) se disuelve en dicloroetano (10 ml) y
la solución se enfría a una temperatura de 0 - 5ºC en un baño de
hielo. Se agrega, lentamente y gota a gota, una solución de ácido
clorosulfónico (0,5 g, 5,7 mmol) en dicloroetano (5 ml) (IT
<10ºC ) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12
horas. A continuación, se añade en frío una solución saturada de
NH_{3} en dicloroetano y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 12 horas más. Posteriormente, la mezcla se trata con agua
(20 ml) y la fase orgánica se separa mediante un embudo de
separación. El sólido insoluble en agua se separa mediante
filtración con succión de la fase acuosa y se seca al vacío. La
sustancia sólida seca es cristalizada a partir de MeOH: 0,5 g (47%);
una segunda fracción de cristal cristaliza a partir de las aguas
madre en frío: 23% (0-25 g).
Rendimiento: | 70,5% (0,75 g), C_{21}H_{19}ClN_{2}O_{4}S; Peso Molecular = 430,91 |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3448, 3177, 1693, 1463, 1452, 1440, 1397, 1313, 1221, 1186, 1134, 1095, 1036, 1008 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR(CD _{3} OD):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,63-7,59 (AA', 2H, arom.), 7,26-7,10 (AA'BB, 4H, arom.), 7,06-7,02 (BB', 2H, arom.), 4,87 (s, SONH _{2} ), 4,37 (t, 2H, CH _{2} ), 3,62 (s, 3H, COOCH _{3} ), 3,02 (t, 2H, CH _{2} ), 2,56 (quin, 2H, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
6-(4-clorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(Ejemplo 17a, 1,5 g, 5,1 mmol), disuelta en THF (10 ml), se trata
con trietilamina (0,7 ml, 0,51 g, 5 mmol). A esta solución se
agrega, gota a gota y a temperatura ambiente, una solución de
difosgeno (0,5 g, 2,5 mmol), disuelta en THF (5 ml) y se agita
durante 8 horas. A continuación, se agregan alcohol bencílico (abs.,
0,52 ml, 0,54 g) y trietilamina (0,7 ml, 0,51 g, 5 mmol) y la
mezcla se agitada a temperatura ambiente durante 48 horas más. La
mezcla de reacción se divide entre agua (30 ml) y dietil éter (60
ml), y la fase de éter se lava con NaOH (5%, 20 ml). Se obtiene un
residuo aceitoso a partir de la fase THF/éter, que se seca sobre
Na_{2}SO_{4} después de la eliminación del disolvente al
vacío.
Rendimiento: | 55% (1,2 g), C_{27}H_{22}ClNO_{2}, Peso Molecular = 427,93; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2956, 1685, 1600, 1515, 1465, 1305, 1224,1133 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm)= \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,24-6,57 (m, 14H, arom.), 5,11 (s, CH _{2} ), 4,443-4,36 (t, CH _{2} ), 3,05-2,98 (t, CH _{2} ), 2,61-2,50 (quin, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
A un matraz que contiene inicialmente ácido
clorosulfónico (2,5 ml, 4,4 g, 38 mmol) que se mantiene a una
temperatura de -48ºC (> que el punto de solidificación), se
agrega
2-(4-clorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato
de bencilo (0,48 g, 1,1 mmol). Después de retirar el baño de
enfriamiento, se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente con
agitación; se sigue agitando durante 24 horas más. Después, la
mezcla es tratada con una solución saturada de NH_{3} en
CHCl_{3} (30 ml) y se vuelve a agitar durante 16 horas. Las sales
depositadas son recogidas en agua (30 ml) y la mezcla de fases se
extrae con acetato de etilo (50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y
se concentra a un 10% del volumen inicial. Cristalizan 110 mg (27%)
de sustancia sólida a partir de et-Ac.
C_{19}H_{17}ClN_{2}O_{2}S; Peso Molecular
= 372,88
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3427, 2957, 2897, 1596, 1525, 1486, 1393, 1219, 1186, 1128, 1011, 835, 635 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,7-7,66 (AA', 2H, arom.), 7,20-7,10 (m, 7H, arom.), 4,89 (s, 2H, SONH _{2} ), 4,01 (t, 2H, CH _{2} ), 2,935 (t, 2H, CH _{2} ), 2,54 (quin, 2H, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
Se introducen virutas de magnesio (4,04 g, 168
mmol) en dietil éter abs. (10 ml) y se inicia la formación del
reactivo de Grignard con un cristal de yodo y cloruro de
4-clorobenzilo (2,2 ml, 2,7 g, 16,8 mmol). La
cantidad restante de cloruro de 4-clorobenzilo (19
ml, 24 g, 148,7 mmol), disuelta en dietil éter abs. (150 ml), se
agrega gota a gota (durante 45 min.) de tal manera que la mezcla
burbujea vigorosamente. Después de terminar la adición, la mezcla se
somete a calentamiento a reflujo durante 1,5 horas. A la solución
del reactivo de Grignard de 4-clorobenzilo
preparado de esta forma, se agrega una solución de un nitrilo de
ácido 4-clorobutanoico (16,6 g, 160 mmol) en dietil
éter abs. (150 ml), gota a gota (45 min), y la mezcla se agita
durante 45 minutos más, después de la adición, se agrega tolueno
abs. (200 ml) y el dietil éter se elimina por destilación en puente
hasta alcanzar una temperatura de 95ºC en el fondo (2,5 horas). La
mezcla se enfría en un baño de hielo y se le agrega HCl diluido
(10%) a una temperatura de 25-30ºC hasta alcanzar
un pH de 2-3 en la fase acuosa que se va
depositando. La fase de tolueno/éter se separa y extrae 3 veces con
HCl (10%, 150 ml). La fase HCl recogida se lava otra vez con
tolueno (100 ml) y después se alcaliniza (pH =
9-10) con NaOH (32%). La fase de pirrolina aceitosa
que se deposita se recoge en dietil éter (300 ml), se seca sobre
K_{2}CO_{3} y se concentra. La fase de éter concentrada (con un
contenido de producto de 50%-55%) es utilizada sin purificación
adicional.
Rendimiento: | 14,1 g (21,6%) |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,25-7,09 (AA'BB', 4H, arom.), (s, 2H, CH _{2} ), 4,035 (t, CH _{2} ), 2,965 (t, CH _{2} ), 2,545 (quin, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
Se trata
2-(4-clorobenzil)-1-pirrolina
(9 g, al 50%, 25 mmol), disuelta en MeOH (75 ml) con bromuro de
fenacilo (4,97 g, 25 mmol) y después con NaHCO_{3} (2,5 g, 30
mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas en
oscuridad. El cristalizado precipitado se separa mediante filtración
con succión y se lava con MeOH. Se obtienen 3,3 g (45%) de producto
después de secado.
Rendimiento: | 45% (3,3 g), C_{19}H_{16}ClN, Peso Molecular = 293,80 |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3029, 2970, 2894, 1598, 1524, 1486, 1443,1392, 1295, 1189, 1090 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,25-7,09 (m, 9H, arom.), 6,75 (s, 1H), 4,035 (t, CH _{2} ), 2,965 (t, CH _{2} ), 2,545 (quin, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
Se agrega dicloruro de oxalilo (5,6 g, 0,044
mol), gota a gota y a temperatura de hielo, a una solución de
7-(4-clorofenil)-6-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(9,2 g, 0,031 mol) en THF (100 ml) que está a una temperatura de
0-10ºC. Después de terminar la adición, la mezcla se
agita durante 15 minutos y el exceso de cloruro de ácido se elimina
con hielo-agua (12 ml) (precaución, formación de
gas y de espuma). Se agrega gota a gota hidracina (18 ml, 80%
aprox. 0,3 mol), la mezcla se agita durante 30 minutos y se añade
dietilenglicol (36 ml). Se destilan THF y agua a presión atmosférica
y a una temperatura de 100-110ºC (formación de
espuma a una temperatura de 105ºC). La mezcla se enfría a 60ºC y se
le agrega hidróxido de potasio (15,7 g, KOH 85%, 0,238 mol) en
partes y la temperatura en el fondo se incrementa a 140ºC
(formación de espuma); agua, hidracina y disolventes residuales son
eliminados por destilación. Esta temperatura se mantiene en el
fondo durante una hora y luego la mezcla se deja enfriar. La mezcla
enfriada a 60ºC en un baño de hielo (temperatura inferior a 10ºC) se
trata con agua (200 ml) y se acidifica a pH = 2-3
con HCl concentrado. El ácido carboxílico que se deposita es
extraído con acetato de etilo (300 ml) y este extracto se lava con
agua hasta neutralidad, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentra con calor (45ºC) hasta el inicio de la cristalización y,
a continuación se refrigera. La masa de cristal depositada a una
temperatura de 5ºC se separa mediante filtración con succión y se
lava con acetato de etilo frío y se seca.
Rendimiento: | 6 g (55%), C_{21}H_{18}ClNO_{2}, Peso Molecular = 351,84; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3434, 2959, 2903, 1703, 1531, 1489, 1425, 1303, 1091, 834, 702, 515 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,33-6,96 (m, 9H, arom.), 4,02 (t, 2H, CH _{2} ), 3,62 (s, 2H, CH _{2} ), 3,02 (t, 2H, CH _{2} ), 2,56 (quin, 2H, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
Un matraz que contiene ácido
2-[2-(4-clorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il]-2-acético
(1,5 g, 4,3
mmol), sólido cristalino, se calienta a una temperatura de 180ºC mediante baño de aceite hasta que la liberación de CO_{2}, controlada mediante un contador de burbujas, disminuya (10-15 minutos). El residuo refrigerado a una temperatura de 50ºC se agita con diisopropil éter (50 ml) hasta su enfriamiento a temperatura ambiente y después los cristales no disueltos son separados mediante filtración con succión y el producto crudo se cristaliza a partir de diisopropil éter. Se obtienen 1,1 g de un compuesto cristalino de color crema.
mmol), sólido cristalino, se calienta a una temperatura de 180ºC mediante baño de aceite hasta que la liberación de CO_{2}, controlada mediante un contador de burbujas, disminuya (10-15 minutos). El residuo refrigerado a una temperatura de 50ºC se agita con diisopropil éter (50 ml) hasta su enfriamiento a temperatura ambiente y después los cristales no disueltos son separados mediante filtración con succión y el producto crudo se cristaliza a partir de diisopropil éter. Se obtienen 1,1 g de un compuesto cristalino de color crema.
\newpage
Rendimiento: | 73% (1,1 g), C_{20}H_{18}ClN, Peso molecular = 307,83; |
Punto de fusión: | 120,0ºC; |
IR (KBr): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3050, 2970, 2870, 1606, 1535, 1487, 1424, 1088, 1010, 829, 766, 701 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,3-6,98 (m, 9H, arom.), 3,94 (t, 2H, CH _{2} ), 3,02 (t, 2H, CH _{2} ), 2,54 (quin, 2H, CH _{2} ), 2,24 (s, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
A un matraz que contiene ácido clorosulfónico (13
g, 0,112 mol) enfriado a una temperatura de 0ºC se agrega
7-(4-clorofenil)-5-metil-6-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(5,4 g, 0,0175 mol) en pequeñas partes (0,5 g), y la mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El ácido
clorosulfónico se elimina cuidadosamente con agua (10 ml) mientras
se enfría en un baño de hielo y el ácido sulfúrico resultante se
diluye. Se extrae el sulfocloruro resultante con acetato de etilo
(50 ml), y el extracto se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentra. El residuo que queda tras la evaporación del disolvente
en vacío se trata con una disolución de NH_{3} en CHCl_{3} (150
ml), que fue obtenida pasando NH_{3} a una temperatura de 0ºC
hasta saturación. La mezcla se agita durante 1 hora y después se
eliminan de la mezcla de la reacción las sales de amonio
cristalizadas mediante filtración con succión. El filtrado se
concentra y el residuo (5,4 g) se purificado por cromatografía en
columna (SiO_{2}/
et-Ac-n-hexano 6:4).
Después de la eliminación del disolvente se obtiene 1,0 g (15%) de
la sustancia pura a partir de las fracciones de producto.
Rendimiento: | 15% = 1,0 g (%), C_{20}H_{19}ClN_{2}O_{2}, Peso molecular = 386,90; |
IR (KBr): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3335, 3255, 1595, 1489, 1340, 1164, 835, 749,547 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,83-7,79 (d, 2H, arom.), 7,28-6,95 (m, 6H, arom.), 4,77 (s, 2H, NH _{2} ), 3,99-3,92 (t, 2H, CH _{2} ), 3,03-2,96 (t, 2H, CH _{2} ), 2,63-2,49 (quin, 2H, CH _{2} ), 2,26 (s, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
Se trata
7-(4-clorofenil)-6-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(Ejemplo 21b, 1,5 g, 5,1 mmol) disuelta en THF (10 ml) con
trietilamina (0,7 ml, 0,51 g, 5 mmol). A esta solución, gota a gota
y a temperatura ambiente, se agrega una solución de difosgeno (0,5
g, 2,5 mmol) disuelto en THF (5 ml) y se agita durante 12 horas; a
continuación, se agregan etanol (abs., 3 ml, 2,37 g, 51 mmol) y
trietilamina (0,7 ml, 0,51 g, 5 mmol) y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 72 horas más. La mezcla de reacción se
concentra al vacío y el residuo se cristaliza a partir de EtOH y se
seca.
Rendimiento: | 81,5% (1,52 g) C_{22}H_{20}ClNO_{2}, Peso Molecular = 365; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2985, 2969, 1694, 1545, 1473, 1415, 1385, 1311, 1221, 1126, 1097 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,28-7,17 (m, 5H, arom.), 7,14-6,91 (AA'BB', 4H, arom.), 4,40 (t, 2H, CH _{2} ), 4,10 (q, OCH _{2} ), 3,01 (t,2H, CH _{2} ), 2,56 (quin, 2H, CH _{2} ), 1,055 (t, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
Se suspende
1-(4-clorofenil)-2-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato
de etilo (1,6 g, 4,4 mmol) en ácido clorosulfónico (8 ml, 14,2 g,
120 mmol), que ha sido previamente ajustado a una temperatura de
-10ºC, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16
horas; posteriormente se calienta brevemente (30 minutos, 60ºC) y a
continuación se vuelve a enfriar. La mezcla se trata con hielo (29
ml) y se extrae con CHCl_{3} (20 ml). La fase de CHCl_{3} se
seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se trata en frío con una disolución
de NH_{3} en CHCl_{3} (20 ml) saturada, se sigue agitando a
temperatura ambiente durante 12 horas más. La sustancia insoluble
del fondo se separa mediante filtración con succión. Este residuo
se calienta en 120 ml de etanol y sales no disueltas son separadas
mediante filtración con succión. Al concentrar la solución de EtOH
a un 20% del volumen inicial, cristalizan 1,5 g de producto.
Después de una concentración adicional, se obtienen 170 mg más en
frío.
\newpage
Rendimiento: | 85,3% (1,67 g), C_{22}H_{21}ClN_{2}O_{4}S, Peso molecular = 444,94; |
Punto de fusión: | = descomposición a partir de 110º |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3265, 2981, 1688, 1542, 1464, 1419, 1382, 1312, 1227, 1163, 1098 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,73-7,68 (AA', 2H, arom.), 7,27-7,23 (AA', 2H, arom.), 7,04-7,00 (BB', 2H, arom.), 6,81-6,77 (BB', 2H, arom.), 4,31 (t, 2H, CH _{2} ), 4,02 (q, 2H, OCH _{2} ), 2,94-2,83 (t, 4H, CH _{2} +SO _{2} NH _{2} ), 2,48 (quin 2H, CH _{2} ), 0,99 (t,3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
Se trata
7-(4-clorofenil)-6-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(Ejemplo 21b, 4,0 g, 13,6 mmol) disuelta en THF (25 ml) con
trietilamina (2,0 ml, 1,5 g, 15 mmol). A esta solución se agrega,
gota a gota y a temperatura ambiente, una solución de difosgeno
(1,5 g, 7,5 mmol) disuelto en THF (15 ml), y se agita durante 12
horas. A continuación, se agregan metanol (abs., 8,0 ml, 6,3 g, 200
mmol) y trietilamina (2,0 ml, 1,5 g, 15 mmol) y la mezcla se agitada
a temperatura ambiente durante 48 horas más. La mezcla de reacción
se concentra al vacío, se recogen en agua las sales de amonio (10
ml) y el residuo que permanece se separa mediante filtración con
succión y se seca. Se obtienen 4,7 g (98,3%) de producto crudo.
Rendimiento: | 98,3% (4,7 g), C_{18}H_{18}ClNO_{2}, Peso molecular = 351,84; |
Punto de fusión: | 147-149ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2951, 1703, 1545, 1468, 1435, 1405, 1394, 1311, 1218, 1162, 1094, 833, 727, 696 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,25-7,17 (m, 5H, arom.), 7,14-6,89 (AA'BB', 4H, arom.), 4,40 (t, 2H, CH _{2} ), 3,63 (s, 3H, COOCH _{3} ), 3,00 (t, 2H, CH _{2} ), 2,55 (quin, 2H, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
Se disuelve
2-(4-clorofenil)-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato
de metilo (4,0 g, 11,4 mmol) en dicloroetano (40 ml) y la solución
es enfriada a una temperatura de 0,5ºC en un baño de hielo. A esta
solución se agrega, lentamente gota a gota (IT menor que 10ºC, 15
minutos), una solución de ácido clorosulfónico (2,0 g, 17,3 mmol)
en dicloroetano (20 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 12 horas. Se le añade una solución saturada de NH_{3} en
dicloroetano (40 ml) en frío y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 12 horas más. A continuación, se trata con 20 ml de
agua (pH = 9) y la fase orgánica se separa mediante un embudo de
separación. El sólido insoluble en agua se separa mediante
filtración con succión de la fase acuosa y se seca al vacío. La
sustancia sólida seca se cristaliza a partir de MeOH: se obtienen
0,76 g (producto A).
La fase de dicloroetano se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío, permanece un residuo de
1,6 g (producto B).
Producto
B
Rendimiento: | 32,6% (1,6 g), C_{21}H_{19}ClN_{2}O_{4}S, |
Peso molecular = | 430,91; Punto de fusión: 140ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3022, 2951, 2886, 1708, 1596, 1545, 1488, 1459, 1399, 1220, 1121, 1098, 833 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CD _{3} OD):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,29-7,17 (AA'+AA', 4H, arom.), 7,14-7,10 (BB', 2H, arom.), 6,94-6,89 (BB', 2H, arom.), 4,39 (t, 2H, CH _{2} ), 3,63 (s, 3H, COOCH _{3} ), 3,00 (t, 2H, CH _{2} ), 2,56 (quin, 2H, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
\newpage
Producto
A
Es idéntico al producto del Ejemplo 24.
Se trata una disolución de
7-(4-clorofenil)-6-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(Ejemplo 21b, 0,75 g, 2,5 mmol) en THF (10 ml) con trietilamina (0,3
ml, 0,25 g, 2,5 mmol). A esta solución se agrega, gota a gota y a
temperatura ambiente, una solución de difosgeno (0,25 g, 1,25 mmol)
en THF (5 ml) y se agita durante 18 horas. A continuación, se añade
terc-butanol (abs., 1,0 ml, 0,786 g, 10 mmol) y
trietilamina (0,7 ml, 0,51 g, 5 mmol) y la mezcla se vuelve a agitar
a temperatura ambiente durante 48 horas más. La mezcla de reacción
se divide entre agua (30 ml) y CHCl_{3} (60 ml) y la fase de éter
se lava con una disolución de Na_{2}CO_{3} (5%, 20 ml). Después
de la eliminación del disolvente en vacío, permanece un residuo
aceitoso (0,7 g), que sigue conteniendo material inicial (Rf =
0,75) además del producto (Rf = 0,3) (TLC, SiO_{2},
hexano/CH_{2}Cl_{2} 1:1), el cual es obtenido a partir de la
fase THF/CHCl_{3} seca con Na_{2}SO_{4}. El residuo se
purifica por cromatografía en columna (SiO_{2},
hexano/CH_{2}Cl_{2} 1:1); se obtienen 190 mg del éster
puro.
puro.
Rendimiento: | 20% (0,19 g), C_{24}H_{24}ClNO_{2 },Peso molecular = 393,92; |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,27-7,13 (m, 5H, arom.), 7,12-6,89 (quin, 4H, arom.), 4,42-4,35 (t, 2H, CH _{2} ), 3,02-2,94 (t, 2H, CH _{2} ), 2,57-2,49 (quin, 2H, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
Se disuelve
1-(4-clorofenil)-2-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-carboxilato
de terc-butilo (190 mg, 05 mmol) en CHCl_{3} (10
ml), y la solución se enfría a 0,5ºC en un baño de hielo; a
continuación, se le agrega lentamente, gota a gota, (IT menor que
10ºC, 15 minutos), una solución de ácido clorosulfónico (1 ml, 1,75
g, 15 mmol) en CHCl_{3} (20 ml). La mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 12 horas, se le añade una disolución saturada de
NH_{3} en dicloroetano (40 ml) en frío y se vuelve a agitar a
temperatura ambiente durante 12 horas más. A continuación, la
mezcla se trata con hielo-agua (5 ml) y la mezcla
de fases se succiona mediante una frita G3. La fase de CHCl_{3}
se separa de la fase acuosa clara en un embudo de separación. El
residuo del filtro es lavado con un poco de agua y CHCl_{3} y se
seca en vacío. La sustancia sólida seca se cristaliza a partir de
MeOH: 0,13 g (70%).
Rendimiento: | 70% (130 mg), C_{19}H_{17}ClN_{2}O_{2}S, Peso molecular = 372,88; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | \begin{minipage}[t]{125mm} 3432, 3178, 3055, 1596, 1547, 1489, 1445, 1426, 1384, 1288, 1185, 1091, 1042, 833, 731, 721, 637\end{minipage} |
^{1}H-NMR (DMSO-d6): | |
\hskip0.5cm \delta (ppm) = | \begin{minipage}[t]{137mm} 7,24-7,17 (AA'+AA'+CH, 5H, arom.), 7,09-6,89 (BB'+BB', 4H, arom.), 4,87 (s, 2H, SO_{2}NH_{2}), 4,29 (t, 2H, CH_{2}), 2,96 (t, 2H, CH_{2}), 2,52 (quin, 2H, CH_{2})\end{minipage} |
Los compuestos de los Ejemplos
25-29 son preparados de conformidad con
procedimientos análogos:
Los datos espectroscópicos para los compuestos
25-29 se presentan en las listas de las
figuras.
2-benzil-1-pirrolina
(Ejemplo 1b, 85%, 74 g, 0,395 mol) disuelta en MeOH (360 ml) se
trata con NaHCO_{3} (38 g, 0,45 mol) y la mezcla es enfriada a una
temperatura de 5ºC . A la disolución, a esta temperatura y gota a
gota, se le agrega una solución de cloroacetaldehído (al 45% en
agua, 68 g, 0,4 mol) disuelta en MeOH (100 ml) y la mezcla se agita
durante 18 horas en ausencia de luz.
La mezcla de reacción con la sustancia que
permanece en el fondo se divide entre una solución semisaturada de
NaCl (900 ml) y acetato de etilo (900 ml), la fase de acetato de
etilo se lava con una disolución saturada de NaCl (300 ml) y se
seca empleando Na_{2}SO_{4}, y el disolvente se elimina en
vacío. El residuo (82 g) tiene la pureza necesaria para las
reacciones adicionales (TLC SiO_{2}, hexano/dietil éter 1:1, Rf
0,65).
Rendimiento: | 112% (82 g), C_{13}H_{13}N, Peso molecular = 183,26; |
Punto de fusión: | 60,4ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2360, 1601, 1551, 1498, 1440, 1295, 1245, 1072, 958, 903, 764, 711, 690, 654, 609 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,50-7,07 (m, 5H, arom.), 6,64 y 6,53 (2xCH), 4,00 (t, 2H, CH _{2} ), 3,09 (t, 2H, CH _{2} ), 2,62-2,52 (q, 2H, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
^{13}C-NMR (CDCl_{3}): | |
\hskip0.5cm \delta (ppm) = | 136,6, 134,2, 128,4, 124,9, 124,3, 115,0, 114,3, 110,0, 46,1, 27,8, 25,2 |
Se disuelve
7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(cruda, 82 g, aprox. 0,4 mol) en THF (400 ml), la solución se
refrigera a una temperatura de 0-5ºC en un baño de
hielo, y después se le agrega, gota a gota en el transcurso de 30
minutos (IT menor que 10ºC, 15 minutos), una solución de cloruro de
oxalato de etilo (50 ml, 61,1 g, 0,448 mol) en THF (200 ml). La
mezcla es después agitada a esta temperatura durante 1 hora y a
temperatura ambiente durante 1 hora más. A continuación, se trata
con una disolución de Na_{2}CO_{3} (saturada, 300 ml) con
enfriamiento con hielo y se extrae 3 veces con acetato de etilo (300
ml). La fase orgánica se lava con una disolución de NaCl (saturada,
300 ml) en un embudo de separación y se separa de la fase acuosa.
La fase de acetato de etilo-THF se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente es evaporado en vacío. El residuo
seco (99 g) en CH_{2}Cl_{2} se purifica mediante cromatografía
en columna (SiO_{2}, éter): 46,4 g de sustancia pura:
(41,1%).
Rendimiento: | en a y b: 41% (46,4 g), C_{17}H_{17}NO_{3}, |
Peso molecular = | 283,33; Punto de fusión: 101,8ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 1734, 1630, 1450, 1428, 1217, 1148, 1046, 1006, 763, 696 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (DMSO-d6):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,63 (s, 1H, CH), 7,51-7,22 (m, 5H arom., 4,46-4,35 (t, 2H, CH _{3} y q, 2H, CH _{2} ), 3,11 (t, 2H, CH _{2} ), 2,62 (quin, 2H, CH _{2} ), 1,43 (t, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ GC-MS:\+\cr \hskip0.5cm m/z (rel. int. [%]) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 284 (06), 283 (M ^{+ \ \cdot} , 30), 211 (20), 210 ((M-COOEt ^{\cdot} ) ^{+} ; 100), 167 (05), 154 (05), 153 (05), 141 (06), 127 (05), 115 (05)\end{minipage} \cr}
Se disuelve
oxo-(1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il)acetato
de etilo (46 g, 0,163 mol) en dietilenglicol -THF (1:1, 750 ml) y
se agrega hidrato de hidracina (al 80%, 110 ml, 113 g, 1,8 mol); la
mezcla es lleva a una temperatura de 60ºC mediante baño de aceite y
se agita a esta temperatura durante 1,5 horas. Se elimina por
destilación THF (350 ml) y la temperatura de fondo se eleva a 100ºC
de manera progresiva (60 minutos). La mezcla se deja enfriar a
60ºC, se le agregan escamas de KOH (85%, 173 g, 2,62 mol), la
temperatura de la mezcla se lleva a 120º y se agita a continuación a
esa temperatura durante 2 horas más para después enfriarse. Cuando
se alcanzan 50ºC, la mezcla se trata con agua helada (1,2 l) y se
extrae 3 veces con acetato de etilo (900 ml). La fase acuosa es
acidificada a pH = 3 con HCl (al 20%), se vuelve a extraer 3 veces
con acetato de etilo (900 ml) y la fase orgánica se lava con una
disolución de NaCl (saturada, 300 ml) en un embudo de separación.
La fase de acetato de etilo se seca empleando Na_{2}SO_{4} y el
disolvente es evaporado en vacío. El residuo se cristaliza a partir
de hexano-éter 1:1 (10,7 g, 27,2%). Después de la concentración de
las aguas madre y de la absorción del residuo en acetato de etilo,
la solución se lava con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentra otra vez: quedan 11,3 g más de producto.
Rendimiento: | 56% (22 g), C_{15}H_{15}NO_{2}; Peso molecular = 241,29; |
Punto de fusión: | 108,8ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/ \lambda (cm^{-1}) = | 2891, 1708, 1604, 1419, 1398, 1296, 758, 696 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (DMSO-d6):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,46-7,09 (m, 5H, arom.), 6,40 (s, 1H, CH),3,96-3,89 (t, 2H, CH _{2} ), 3,11-3,04 (t, 2H, CH _{2} ), 2,60-2,56 (q, 2H, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{13} C-NMR (DMSO-d6):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 171,9, 136,6, 133,1, 128,6, 124,1, 123,9, 120,9, 113,5, 108,6, 44,1, 32,4, 27,1, 25,4\end{minipage} \cr}
Se introduce ácido
(1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il)acético
(21 g, 0,087 mol) en un matraz bajo atmósfera protectora y este
matraz se sumerge en un baño de aceite mantenido a una temperatura
de 180ºC. La mezcla se mantiene a esa temperatura de 180ºC hasta que
disminuya la emisión de gas (45 minutos) y hasta que una muestra
sometida a TLC (SiO_{2}, éter-hexano 1:1) indique
conversión completa. La mezcla fundida enfriada se disuelve en
acetato de etilo (300 ml) calentando y se lava 3 veces con una
disolución de Na_{2}CO_{3} (10%, 100 ml), una vez con NaCl (50
ml) y una vez más con agua (50 ml). La fase de acetato de etilo se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra: permanecen 16,1 g de un
sólido de color marrón-amarillento (93,8%).
Rendimiento: | 93,8% (16,1 g), C_{14}H_{15}N, Peso molecular = 197,28; |
Punto de fusión: | 58,9ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2919, 2887, 1601, 1521, 1418, 1405, 1300, 1211, 1066, 750, 691, 653, 503 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,45-7,08 (m, 5H, arom.), 6,20 (1H, CH), 3,87-3,80 (t, 2H, CH _{2} ), 3,10-3,03 (t, 2H, CH _{2} ), 2,58-2,51 (t,2H, CH _{2} ), 2,23 (s, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 136,8, 132,2, 128,4, 124,9, 124,1, 123,9, 114,4, 107,1, 44,1, 27,7, 25,7, 11,9\end{minipage} \cr}
Se suspende
5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(370 mg, 1,9 mmol) en ácido clorosulfónico (1,5 ml, 2,62 g, 22,5
mmol), que ha sido enfriado a - 10ºC, con exclusión de humedad. La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 72 horas, después se
trata con hielo (10 g), con precaución, se extrae con cloroformo (3
x 20 ml) y los extractos de cloroformo combinados se lavan con una
disolución fría de NaCl. El extracto de CHCl_{3} lavado se seca
sobre Na_{2}SO_{4}; a la solución de CHCl_{3} filtrada del
sulfocloruro se le transfiere después NH_{3} mediante un
recipiente a presión. La suspensión saturada con NH_{3} se agita
durante 1 hora, después se trata con agua helada (15 ml) y la
mezcla de fases se separa mediante filtración con succión a través
de una frita G3. La fase de CHCl_{3} se separada en un embudo de
separación a partir de la fase acuosa ahora clara, esta última se
extrae dos veces más con CHCl_{3} (150 ml) y las fases de
CHCl_{3} combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentran en vacío. La sustancia sólida (270 mg, 53%) que
permanece después del agotamiento del disolvente se cristaliza a
partir de EtOh al 60%: 75 mg (14,2%).
Rendimiento: | 53% (270 mg), C_{14}H_{16}N_{2}O_{2}S, Peso molecular = 276,36; |
Punto de fusión: | 198-207ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3348, 3253, 1596, 1528, 1430, 1327, 1302, 1151, 1095, 836, 543, 412 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,72-7,49 (AA'BB', 4H, arom.), 7,20 (NH _{2} ), 6,23 (s, 1H, CH), 3,84 (t, 2H, CH _{2} ), 3,03 (t, 2H, CH _{2} ), 2,49 (quin, 2H, CH _{2} ), 2,17 (s, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
^{13}C-NMR (CDCl_{3}): | |
\hskip0.5cm \delta (ppm) = | 134, 127,1, 126,5, 126,1, 125, 124,2, 113, 107,1, 44,0, 27,3, 25,8, 11,6 |
El compuesto del Ejemplo 33 se sintetiza a partir
de
2-benzil-1-pirrolina
(Ejemplo 1b) y
\alpha-bromo-terc-butil
metil cetona según la secuencia de reacción descrita para el
Ejemplo 30; la introducción del grupo 5-metilo se
efectúa a través de la conversión de
6-terc-butil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
en 5-oxoacetato de etilo y su reducción con ácido
acético, que se descarboxila a alta temperatura.
Los componentes de los Ejemplos 31 y 32 se
preparan a partir de
2-benzil-1-pirrolina
(Ejemplo 1b) y las halocetonas, 2-clorobutanona
(Ejemplo 31) o bien clorociclohexanona (Ejemplo 32), de manera
análoga a la secuencia de la reacción del método A del Ejemplo 34
descrito abajo. Los sustituyentes en las posiciones 5 y 6 son
introducidos a través de una bromocetona apropiada
(R2-CO-CHBr-R3).
Método
A
En un matraz de 25 ml se mezclan
2-benzil-1-pirrolina
(Ejemplo 1b, 85%, 4,4 g, 24 mmol) y
1-bromo-3,3,3-trifluoroacetona
(3,82 g, 20 mmol) (proceso exotérmico) y la mezcla se agita a una
temperatura de 80ºC durante 4 horas. Se forman dos productos
isómeros en proporción 0,8:1 (TLC:
SiO_{2}-hexano/éter 8:2, Rf 0,6 +Rf 0,3). La
mezcla se trata con agua (10 ml) y se acidificada con HCl (10%, 5
ml); se extrae 3 veces con acetato de etilo (100 ml). La fase de
acetato de etilo se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra. El
residuo (2,0 g) se purifica por cromatografía en columna (SiO_{2},
n-hexano/éter 8:2): Rendimiento total = 1,28 g
(25%)
Método
B
En un matraz de 100 ml se mezcla
2-benzil-1-pirrolina
(Ejemplo 1b, 85%, 6,3 g, 34 mmol) disuelta en metanol (60 ml), con
una mezcla de
1-bromo-3,3,3-trifluoroacetona
(3,82 g, 20 mmol) y NaHCO_{3} (1,85 g, 22 mmol) y la mezcla total
se agita a temperatura ambiente durante 88 horas. Se forman dos
productos isómeros en proporción 2:1 (TLC:
SiO_{2}-hexano/éter 8:2, Rf 0,6 + Rf 0,3). La
mezcla se trata con agua (50 ml) y se acidifica (pH =
3-4) con HCl (10%); se extrae 3 veces con dietil
éter (150 ml). La fase de éter se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentra. El residuo (7,1 g) es purificado por cronomatografía en
columna (SiO_{2}, n-hexano/éter 8:2); Rendimiento
total: 3,05 g (54%).
Fracciones 1-16: |
\hskip0.5cm 6-trifluorometil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina |
Rendimiento: | 36% (2,0 g), C_{14}H_{12}F_{3}N, |
Peso molecular = | 251,25; Punto de fusión: 67,8ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3446, 2922, 2362, 1603, 1565, 1484, 1450, 1375, 1266, 1208, 1143, 1098, 758, 690 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,38-7,08 (5H, arom.), 6,78 (s, 1H, CH), 4,02-3,95 (t, 2H, CH _{2} ), 3,02-2,95 (t, 2H, CH _{2} ), 2,59-2,48 (q, 2H, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
^{13}C-NMR (CDCl_{3}): | |
\hskip0.5cm \delta (ppm) = | 137, 135,2, 128,7, 125,3, 125,2, 124,2, 119, 115,6, 111,8, 46,0, 27,4, 25,2 |
Fracciones 18-24: Fracciones mixtas: |
Fracciones 26-56: |
\hskip0.5cm 5-trifluorometil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina, 520 mg; |
Rendimiento: | 18% (1,0 g), C_{14}H_{12}F_{3}N, |
Peso molecular = | 251,25; Punto de fusión: 61,60ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2906, 2360, 1605, 1531, 1458, 1298, 1196, 1138, 1109, 1084, 971, 778, 765, 702 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,44-7,23 (5H, arom.), 7,00 (s, 1H,CH), 4,03-3,96 (t, 2H, CH _{2} ), 2,96-2,88 (t, 2H, CH _{2} ), 2,55-2,48 (q, 2H, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
^{13}C-NMR (CDCl_{3}): | |
\hskip0.5cm \delta (ppm) = | 136,8, 134,6, 132,0, 128,3, 128,2, 126,6, 126,0, 121,3, 115, 46,7, 27,5, 24,3 |
Se suspende
5-trifluorometil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(750 mg, 3 mmol) en ácido clorosulfónico (10 ml, 17,5 g, 150 mmol)
con exclusión de humedad. La mezcla es agitada a temperatura
ambiente durante 16 horas. A continuación, la mezcla se trata, con
precaución, con hielo (10 g) enfriando en baño de hielo, se extrae
con cloroformo (3 x 30 ml) y los extractos de cloroformo combinados
se lavan con una disolución fría de NaCl. El extracto de CHCl_{3}
lavado se seca sobre Na_{2}SO_{4} y la solución de sulfocloruros
en CHCl_{3} filtrada es después enfriada a una temperatura de
5ºC. Se le hace pasar NH_{3} mediante un recipiente a presión
durante 1 hora. La suspensión saturada de NH_{3} se agita durante
2 horas y después se tratada con agua helada (15 ml). La fase de
CHCl_{3} se separa en un embudo de separación a partir de la fase
acuosa, esta última es extraída dos veces más con CHCl_{3} (150
ml), y las fases de CHCl_{3} combinadas se lavan con agua (20 ml),
se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío. La
sustancia sólida resultante después del agotamiento del disolvente
(0,5 g, 50%, concentración 90%) es cristalizada a partir de acetato
de etilo: 0,2 g (concentración 98%).
Rendimiento: | 45% (0,5 g, al 90%), C_{14}H_{13}F_{3}N_{2}O_{2}S, |
Peso molecular = | 330,33; Punto de fusión: 135,5ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3388, 3282, 1594, 1536, 1296, 1198, 1149, 1112, 1091, 1079, 796, 598 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,95-7,44 (AA'BB'+br, 6H, arom. + NH _{2} ), 7,04 (s, 1H, CH), 4,03 (t, 2H, CH _{2} ), 2,95 (t, 2H, CH _{2} ), 2,57 (quin, 2H, CH _{2} )\end{minipage} \cr}
^{13}C-NMR (CDCl_{3}): | |
\hskip0.5cm \delta (ppm) = | 142,9, 135,5, 131,8, 128,7, 128,3, 126,1, 125,6, 123,5, 115,3, 46,7, 27,3, 24,1 |
Se trata a temperatura ambiente
5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(Ejemplo 30c, 7,8 g, 0,039 mol) disuelta en dicloroetano (140 ml)
con cloruro de isobutirilo (4,6 ml, 4,8 g, 0,043 mol) y, a
continuación, se agrega tetracloruro de estaño (5,3 ml, 11,8 g,
0,045 mol) en dicloroetano (30 ml).
La mezcla se calienta a una temperatura de 35ºC y
se somete a reflujo durante 2 horas a una temperatura de 73ºC.
Posteriormente, la mezcla se vierte en hielo, se alcaliniza con NaOH
(10%, 200 ml) y la fase orgánica se separada en un embudo de
separación. La fase alcalina se extrae dos veces más con
diclorometano (400 ml), que se agrega a la fase de dicloroetano.
Este extracto se seca sobre Na_{2}SO_{4} y es evaporado a
sequedad en vacío. El residuo (11,3 g) se lava con un poco de
diisopropil éter y los cristales se separan mediante filtración con
succión y se secan.
Rendimiento: | 72,5% (7,56 g), C_{18}H_{21}NO;Peso Molecular = 267,37; |
Punto de fusión: | 158,7ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2958, 1648, 1599, 1518, 1421, 1407, 1115, 977, 702 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,35-7,22 (m, 5H, arom.), 3,91 (t, 2H, CH _{2} ), 2,84 (t, 2H, CH _{2} ), 2,70 (hept., 1H, C H (CH _{3} ) _{2} ), 2,52-2,40 (quin, 2H, CH _{2} ), 2,39 (s, 3H, CH _{3} ), 0,925 (d, 6H, CH(C H _{3} ) _{2} )\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{13} C-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 205,2, 136,8, 133,3, 130,0, 128,9, 128,1, 125,8, 123,0, 116,0, 44,5, 38,1, 26,9, 23,8, 19,1, 12,1\end{minipage} \cr}
Una solución de
2-metil-1-(3-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il)-1-propanona
(7,5 g, 28 mmol) en CH_{2}
Cl_{2} (140 ml) se trata sucesivamente con NaCNBH_{3} (7,4 g, 112 mmol) y ZnI_{2} (12,5 g, 40 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas (TLC: SiO_{2}/dietil éter; material inicial Rf 0,75; producto Rf 8,8). La mezcla es cubierta con una capa de H_{3}PO_{4} (8%, 200 ml) enfriando en baño de hielo y se agitada durante 16 horas. La fase CH_{2}Cl_{2} se separa y se lava con agua (50 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra en vacío. El residuo (7,5 g, 106%) es recristalizado a partir de MeOH.
Cl_{2} (140 ml) se trata sucesivamente con NaCNBH_{3} (7,4 g, 112 mmol) y ZnI_{2} (12,5 g, 40 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas (TLC: SiO_{2}/dietil éter; material inicial Rf 0,75; producto Rf 8,8). La mezcla es cubierta con una capa de H_{3}PO_{4} (8%, 200 ml) enfriando en baño de hielo y se agitada durante 16 horas. La fase CH_{2}Cl_{2} se separa y se lava con agua (50 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra en vacío. El residuo (7,5 g, 106%) es recristalizado a partir de MeOH.
Rendimiento: | 64,4% (4,5 g), C_{18}H_{23}N, Peso molecular = 253,39; |
Punto de fusión: | 95,4ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2916, 2861, 1599, 1527, 1453, 1421, 1305, 760, 698 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,35-7,23, (m, 5H, arom.), 3,87 (t, 2H, CH _{2} ), 2,94 (t, 2H, CH _{2} ), 2,52-2,41 (quin+d, 4H, CH _{2} + CH _{2} CH), 2,17 (s, 3H, CH _{3} ), 1,62 (m, 1H, CH _{2} C H (CH _{3} ) _{2} ), 0,795 (d, 6H, CH(C H _{3} ) _{2} )\end{minipage} \cr}
^{13}C-NMR (CDCl_{3}): | |
\hskip0.5cm \delta (ppm) = | 137,9, 132,0, 128,1, 124,5, 120,4, 114,7, 44,4, 34,5, 30,3, 27,0, 24,7, 22,6, 10,4 |
Se disuelve
6-isobutil-5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(4,0 g, 16 mmol) en CHCl_{3} abs. (20 ml), la solución es
enfriada a una temperatura de 5ºC y se le agrega, gota a gota
lentamente, ácido clorosulfónico (10 ml, 17,5 g, 150 mmol). La
mezcla se calienta durante 2,5 horas (58-61ºC)
(TLC: SiO_{2}, éter-hexano 1:1; material de inicio
Rf 0,9, ácido clorosulfónico Rf 0,8). La mezcla de reacción se
enfría rápidamente en hielo (100 ml) y se recoge en CHCl_{3} (120
ml). La fase de hielo-agua se extrae 3 veces con
CHCl_{3} (120 ml) y la solución de CHCl_{3} recogida se lava
(100 ml de una disolución NaCl saturada), se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra (residuo: 7,2 g). El producto de
clorosulfonación (7,2 g) es disuelto en THF abs. y concentrado, se
le agrega, gota a gota lentamente, NH_{4}OH (al 25%, 4 ml). La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, se trata
con una disolución semiconcentrada de NaCl (60 ml) y se extrae tres
veces con acetato de etilo (150 ml). La fase de acetato de etilo
lavada (40 ml de una disolución saturada de NaCl) se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El residuo (5,0 g concentración
83% de conformidad con HPLC) es digerido con éter (10 ml) a
temperatura ambiente (2,76 g, 51%, concentración 94%) y
posteriormente cristalizado a partir de etanol (20 ml) y secado.
Rendimiento: | 34,4% (1,83 g, al 99,7%), C_{18}H_{24}N_{2}O_{2}S, |
Peso molecular = | 332,47; Punto de fusión: 197,1ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3337, 3235, 2948, 1595, 1332, 1093, 546 |
^{1}H-NMR (DMSO-d6): | |
\hskip0.5cm \delta (ppm) = | \begin{minipage}[t]{130mm} 7,74-7,42 (m, 5H, arom.), 7,24 (NH_{2}), 3,83 (t, 2H, CH_{2}), 2,87 (t, 2H, CH_{2}), 2,41-2,37 (quin + d, 4H, CH_{2} + CH_{2}CH), 2,09 (s, 3H, CH_{3}), 1,62 (m, 1H, CH_{2}CH(CH3)_{2}), 0,735 (d, 6H, CH(CH_{3})_{2})\end{minipage} |
^{13}C-NMR (DMSO-d6): | |
\hskip0.5cm \delta (ppm) = | \begin{minipage}[t]{130mm} 141,7, 139,3, 133,1, 126,8, 125,8, 120,7, 119,1, 112,4, 44,2, 40,2, 34,3, 29,6, 26,5, 24,7, 22,4, 10,1\end{minipage} |
Los compuestos de los Ejemplos
36-38 se preparande acuerdo con procedimientos
análogos:
Los datos espectroscópicos para los compuestos
36-38 se presentan en las listas de las figuras.
Se trata, a temperatura ambiente,
5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(Ejemplo 30c, 90%, 2,2 g, 0,01 mol) en diclorometano (30 ml) con
anhídrido trifluoroacético (1,4 ml, 2,14 g, 0,01 mol) y cloruro de
zinc (1,36 g, 0,01 mol). La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 2 horas, después de lo cual una muestra sometida a TLC
(SiO_{2}, hexano-éter 1:1, material inicial Rf 0,8, producto
principal Rf 0,4, subproducto Rf 0,6) indica reacción completa. A
continuación, la mezcla se trata con agua, se alcaliniza con NaOH
(10%, 200 ml) y se extrae dos veces con CH_{2}Cl (50 ml). Las
fases orgánicas recogidas combinadas se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporan en vacío hasta sequedad.
El residuo es purificado a través de
cromatografía en columna (SiO_{2}, 200 g, hexano-éter 1:1): se
obtienen primero 0,34 g de fracción de subproducto, después 1,3 g
(rendimiento 44%) del compuesto deseado.
Rendimiento: | 44,4% (13 g), C_{16}H_{14}F_{3}NO, Peso molecular = 293,29; |
Punto de fusión: | 111,4ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 1662, 1601, 1446, 1423, 1383, 1236, 1194, 1124, 1080, 974, 759, 706, 698 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 6 7,37-7,21 (m, 5H, arom.), 3,95 (t, 2H, CH _{2} ), 2,84 (t, 2H, CH _{2} ), 2,52 (quin, 2H, CH _{2} ), 2,45 (s, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
GC-MS (70 eV): | |
\hskip0.5cm m/z (rel. int. [%]) = | 293 (59), 224 (100), 207 (20), 225 (17), 294 (10), 127 (08), 167 (06), 194 (05) |
Una solución de
2,2,2-trifluoro-1-(3-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il)-1-etanona
(1,8 g, 6 mmol) en THF (70 ml) es tratada sucesivamente con
trifluorometil-trimetilsilano (7,5 ml, 2M en THF, 15
mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (unido a gel de sílice, 1,1
mmol/g de SiO_{2}; 0,5 g, 0,55 mmol) y el medio se agita a una
temperatura de 40ºC durante 2 horas (TLC:
SiO_{2}/hexano-dietil éter 1:1; material inicial
Rf 0,4; producto Rf 8,5). La mezcla se enfría en baño de hielo y se
trata con NaOH (70 ml, disolución al 10%; 7 g, 175 mmol) y se agita
a temperatura ambiente durante una hora. La fase de THF es tratada
con éter de dietilo (50 ml) y separada en un embudo de separación y
la fase acuosa se extrae otra vez con dietil éter (50 ml). Las
fases orgánicas combinadas se lavan con agua (50 ml), se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío.
Rendimiento: | 110% (2,4 g), C_{18}H_{23}N, Peso molecular = 253,39; |
Punto de fusión: | 106,1ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3522, 2958, 2924, 1603, 1423, 1303, 1263, 1223, 1203, 1132, 962, 948, 728, 710 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,35-7,25 (m, 5H, arom.), 3,94 (t, 2H, CH _{2} ), 3,57 (s, 1H, OH), 2,67 (t, 2H, CH _{2} ), 2,45 (quin + d, 4H, CH _{2} + C H _{2} CH), 2,29 (s, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ GC-MS (EI-70 eV):\+\cr \hskip0.5cm m/z (rel. int. [%]) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 363 (97), 97 (100), 294 (98), 196 (24), 364 (19), 295 (18), 198 (17), 182 (13), 224 (12), 362 (06), 276 (06), 112 (06), 128 (05), 127 (05)\end{minipage} \cr}
Una solución de
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(3-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il)-2-propanol
(2,2 g, 6
mmol) en CH_{2}Cl_{2} abs. (25 ml) se agrega lentamente, gota a gota y a una temperatura de -50ºC a una solución de trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST, 1,5 ml, 1,845 g, 11,5 mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} abs. Se retira el baño de enfriamiento y se permite que la mezcla llegue a temperatura ambiente en el transcurso de 2 horas con agitación (TLC: SiO_{2}/hexano-dietil éter 1:1, material inicial Rf 0,4; producto Rf 8,5). La mezcla se enfría en baño de hielo y se alcaliniza con una disolución de NaHCO_{3} (30 ml) y se agita durante 10 minutos. La fase de CH_{2}Cl_{2} es separada en un embudo de separación y la fase acuosa se extrae otra vez con dietil éter (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una disolución saturada de cloruro de sodio (50 ml), se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío. El residuo es purificado por cromatografía en columna: SiO_{2}/hexano-dietil éter 2:1; material inicial Rf 0,3; producto Rf 0,5.
mmol) en CH_{2}Cl_{2} abs. (25 ml) se agrega lentamente, gota a gota y a una temperatura de -50ºC a una solución de trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST, 1,5 ml, 1,845 g, 11,5 mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} abs. Se retira el baño de enfriamiento y se permite que la mezcla llegue a temperatura ambiente en el transcurso de 2 horas con agitación (TLC: SiO_{2}/hexano-dietil éter 1:1, material inicial Rf 0,4; producto Rf 8,5). La mezcla se enfría en baño de hielo y se alcaliniza con una disolución de NaHCO_{3} (30 ml) y se agita durante 10 minutos. La fase de CH_{2}Cl_{2} es separada en un embudo de separación y la fase acuosa se extrae otra vez con dietil éter (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con una disolución saturada de cloruro de sodio (50 ml), se secan sobre Na_{2}SO_{4} y se concentran en vacío. El residuo es purificado por cromatografía en columna: SiO_{2}/hexano-dietil éter 2:1; material inicial Rf 0,3; producto Rf 0,5.
Rendimiento: | 69,9% (1,53 g), C_{17}H_{14}F_{7}N, Peso molecular = 365,30; |
Punto de fusión: | 63,10ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2964, 2360, 1606, 1423, 1304, 1275, 1234, 1217, 1134, 966, 729, 706 |
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,3-7,19 (m, 5H, arom.), 3,93 (t, 2H, CH _{2} ), 2,68 (t, 2H, CH _{2} ), 2,46 (quin + d, 4H, CH _{2} + C H _{2} CH), 2,29 (s, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ GC-MS (EI-70 eV):\+\cr \hskip0.5cm m/z (rel. int. [%] = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 365 (100), 296 (57), 276 (26), 366 (19), 364 (15), 297 (11), 294 (06), 277 (05),227 (06), 226(06),114 (05),100 (09), 268 (08), 212 (08), 207 (07), 199 (07), 196 (08)\end{minipage} \cr}
A una temperatura de -30ºC se mezcla
5-metil-6-fluoroisopropil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(0,7 g, 1,9 mmol) con ácido clorosulfónico (2,6 ml, 4,54 g, 39
mmol). La mezcla se va calentando a una temperatura de 0 - 10ºC
durante el transcurso de 2,5 horas y después se agita durante 42
horas a temperatura ambiente hasta que la conversión en cloruro de
ácido sea completa. El monitoreo de la reacción se efectúa a través
de HPLC. Después de este tiempo, aproximadamente el 75% de la
sustancia empleada está presente como sulfocloruro, además se
detecta ácido sulfónico 5% y aproximadamente un 4% de material
inicial (TLC: SiO_{2}, éter-hexano 1:1, material
inicial Rf 0,7, ácido sulfónico Rf 0, ácido clorosulfónico Rf 0,4).
La mezcla de la reacción se enfría rápidamente en agua con hielo
(20 ml) y la fase de hielo-agua se extrae 3 veces
con CHCl_{3} (3 x 40 ml). Los extractos de CHCl_{3} recogidos se
lavan (100 ml de una disolución saturada de NaCl), se secan
(Na_{2}SO_{4}) y se concentran (residuo: 0,94 g, 94%,
concentración según HPLC: 88%). El producto de clorosulfonación es
disuelto en THF abs. (30 ml) y se agrega NH_{4}OH concentrado (al
25%6, 3 ml) mientras se enfría en baño de hielo. La mezcla se agita
a temperatura ambiente durante una hora, se trata con una disolución
semiconcentrada de NaCl (60 ml) y se extrae 3 veces con acetato de
etilo (3 x 50 ml). La fase de acetato de etilo se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El residuo (0,91 g,
concentración: 83,5% según HPLC, rendimiento: 90%) es cristalizado
primero a partir de EtOH (50% G/G; 6 ml) (concentración según HPLC:
89,5%) y después se cristaliza a partir de etanol abs. (4 ml) y se
seca (0,25 g, concentración según HPLC: 96,8%). Se obtuvieron 0,15
g más a partir de las aguas madre (96% según HPLC).
Rendimiento: | 47,4% (0,4 g), C_{17}H_{15}F_{7}N_{2}O_{2}S; Peso molecular = 444,37; |
Punto de fusión: | 199,60ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3340, 3253, 1598, 1338, 1276, 1221, 1162, 1145, 1132, 1092, 982, 968, 841, 739, 729, 551 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (DMSO-d6):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,85 y 7,37 (AA'BB', arom., 4H, J = 8,4 Hz), 4,85 (NH _{2} ), 3,95 (t, 2H, CH _{2} , J = 7,0 Hz), 2,49 (quin, 2H, CH _{2} J = 7,0 Hz); 2,29 (s, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ GC-MS (EI-70 eV):\+\cr \hskip0.5cm m/z (rel. int. [%]) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 444 (100), 226 (52), 295 (50), 445 (21), 345 (11), 443 (09), 296 (09), 227 (09); 446 (07), 275 (07), 225 (07), 364 (06), 294 (05)\end{minipage} \cr}
Se trata
5-metil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina
(Ejemplo 30c, 1,0 g, 0,005 mol) disuelta en dicloroetano (20 ml)
con cloruro de heptafluorobutirilo (0,83 ml, 1,3 g, 0,0055 mol) a
temperatura ambiente y finalmente se agrega, gota a gota,
tetracloruro de estaño (0,7 ml, 1,56 g, 0,006 mol) en dicloroetano
(5 ml). La mezcla se calienta a una temperatura de 35ºC y se agita
a temperatura ambiente durante 16 horas. El análisis
GC-MS muestra una reacción del 60%. La mezcla de
reacción se alcaliniza con NaOH (25%, 25 ml) mientras se calienta
en baño de aceite y, después de la adición de CH_{2}Cl_{2} (25
ml), la fase orgánica es separada en un embudo de separación. La
fase alcalina se extrae dos veces más con diclorometano (2 x 20
ml). Estos extractos de CH_{2}Cl_{2} combinados se secan sobre
Na_{2}SO_{4} en vacío.
El residuo (1,4 g) es purificado por
cromatografía en columna (SiO_{2} (120 g),
hexano-dietil éter 7:3): se recupera en este proceso
0,46 g de material inicial. En un segundo proceso de separación, se
obtienen 0,180 g a partir de una fracción intermedia y, en el
experimento posterior de la primera separación, 0,62 g de producto,
junto a 0,8 g (40,7% del valor teórico).
Rendimiento: | 40,7% (0,8 g), C_{18}H_{14}F_{7}NO; Peso molecular = 393,31; |
Punto de fusión: | 77,0ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 1667, 1505, 1422, 1384, 1343, 1239, 1213, 1175, 1117, 1093, 870, 764, 717, 703 |
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): | |
\hskip0.5cm \delta (ppm) = | \begin{minipage}[t]{125mm} 7,3 (m, 5H, arom.), 3,95 (t, 2H, CH_{2}), 2,89 (t, 2H, CH_{2}), 2,53 (quin, 2H, CH_{2}), 2,39 (s, 3H, CH_{3})\end{minipage} |
GC-MS (EI-70 eV): | |
\hskip0.5cm m/z (rel. int. [%]) = | 224,1 (100), 393,1 (35), 225,1 (18); 394,1 (07), 127,0 (06) |
Una solución de
1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-(3-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-2-il)-4-butanona
(0,62 g, 1,6 mmol) en dicloroetano (20 ml) se trata con
NaCNBH_{3} (0,42 g, 6,4 mmol) y ZnI_{2} (0,71 g, 2,24 mmol)
sucesivamente y se coloca reflujo durante 4 días. Después de 2 días,
se agrega otra vez NaCNBH_{3} (0,42 g, 6,4 mmol) y ZnI_{2}
(0,71 g, 2,24 mmol). La reacción se observa mediante
GC-MS. Después de 2 días, el 40% del compuesto
empleado ha reaccionado, y después de 4 días, el 89%, además
permanece un 11% del material inicial. La reacción se finaliza con
la adición de ácido fosfórico diluido (8%, 50 ml). Después de
terminada la emisión de gas, la mezcla se extrae con cloruro de
metileno, la fase orgánica se lava con agua (50 ml) y el disolvente
se elimina en vacío después de secado sobre Na_{2}SO_{4}. El
residuo (0,65 g, 82,4% al 77% según GC-MS (TIC)) se
empleado en la reacción subsecuente sin purificación adicional.
Rendimiento: | 82,4% (0,65 g, 77% según GC-MS (TIC)), C_{18}H_{16}F_{7}N; |
Peso molecular: | 379,32; Punto de fusión: 95,4ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 2928, 1604, 1446, 1425, 1352, 1221, 1112, 1059, 963, 763, 745, 702 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (CDCl _{3} ):\+\cr \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 7,36-7,20 (m, 5H, arom.), 3,91 (t, 2H, CH _{2} , J = 7,1 Hz), 3,28 (t, 2H, CH _{2} , J = 20,0 Hz), 2,93 (t, 2H,CH _{2} , J = 7,1 Hz ) 2,47 (quin, 2H, CH _{2} , J = 7,1 Hz), 2,21 (s, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
MS (EI-70 eV): | |
\hskip0.5cm m/z (rel. int. [%]) = | 379 (56), 210 (100), 211 (17), 208 (13), 380 (12) |
2-(1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-butil)-3-metil-1-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizina
(0,45 g, 77%, 1,1 mmol) se disuelve en CHCl_{3} abs. (3 ml), la
solución se enfría a una temperatura de 0ºC y se le agrega
lentamente, gota a gota, ácido clorosulfónico (0,66 ml, 1,15 g, 10
mmol). La mezcla se calienta durante 2,5 horas
(58-61ºC) (TLC: SiO_{2},
éter-hexano 1:1, material inicial Rf 0,8, ácido
sulfónico Rf 0,0, ácido clorosulfónico Rf 0,5). La mezcla de
reacción se enfría rápidamente en hielo (20 ml), se extrae 3 veces
con CHCl_{3} (3 x 25 ml) y la solución de CHCl_{3} recogida se
lava (30 ml de una disolución saturada de NaCl), se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra (residuo: 1,0 g). El producto de
clorosulfonación (1,0 g) es disuelto en THF abs. (10 ml) y se le
agrega lentamente, gota a gota, NH_{4}OH concentrado (25%, 2,5
ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, se
trata con una disolución semiconcentrada de NH_{4}Cl (20 ml) y se
extrae 3 veces con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase de acetato
de etilo lavada (40 ml de una disolución saturada de NaCl), se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra. El residuo (0,3 g) se separa en
SiO_{2} (30 g) utilizando éter como eluyente: a partir de las
fracciones 3-6: 0,15 g, (concentración 87%) y
después de lavado 2 veces con éter (0,5 ml) y secado: 0,09 g (90,2%
según HPLC). Fracciones 7-10: 0,05 g (91,2% según
HPLC).
Rendimiento: | 29,7% (0,14 g, concentración 90,7%), C_{18}H_{17}F_{7}N_{2}O_{2}S, |
Peso molecular = | 485,4; Punto de fusión: 220,7ºC; |
IR (NaCl): | |
\hskip0.5cm 1/\lambda (cm^{-1}) = | 3344, 3247, 1597, 1352, 1334, 1217, 1113, 1053, 747, 545 |
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ ^{1} H-NMR (DMSO-d6):\+\cr \hskip0.5cm \delta (ppm) = \+ \begin{minipage}[t]{125mm} 6 7,89, y 7,39 (AA'BB', arom., J = 8,6 Hz), 5,96 (s, 2H, NH _{2} ), 3,93 (t, 2H, CH _{2} , J = 7,0 Hz), 3,30 (t, 2H, CH _{2} , J = 19,8 Hz), 2,93 (t, 2H, CH _{2} ,J = 7,1 Hz), 2,53 (q, 2H, CH _{2} , J = 7,1 Hz), 2,21 (s, 3H, CH _{3} )\end{minipage} \cr}
El compuesto del Ejemplo 41 se prepara según
procedimientos análogos.
Como fuente de 5-lipooxigenasa se
utilizan granulocitos humanos. LTB_{4} (Leucotrieno B_{4}) se
forma a partir de ácido araquidónico endógeno mediante estimulación
con ionóforo de calcio A 23187. Los granulocitos son aislados y la
reacción enzimática es efectuada de conformidad con procesos
conocidos (véase Arch, Pharm. 330, 307-312
(1997)).
La sangre, protegida contra la coagulación con
heparina, se centrifuga con un gradiente Percoll® discontinuo y la
capa de granulocitos se separa con una pipeta. Después de la lisis
de los eritrocitos, los granulocitos son lavados varias veces y
después se someten a un recuento celular específico. La reacción
enzimática se inicia con ionóforo de calcio A 23187 en presencia o
ausencia de las sustancias a ensayar después de la adición de
Ca^{2+}. La síntesis de leucotrienos se detiene después de 1,5
minutos. Las muestras son separadas mediante centrifugación y el
sobrenadante es diluido. Se determina cuantitativamente LTB_{4} a
través de ELISA.
En este sistema de prueba, la cantidad de
prostaglandina E_{2} formada a partir de plaquetas humanas después
de adición de ionóforo de calcio se determina mediante ELISA. En
este proceso, las plaquetas se obtienen después de centrifugación
con gradiente Percoll® discontinuo. La reacción enzimática y la
determinación de los metabolitos formados se llevan a cabo, en
principio, como en el caso de la determinación de inhibición de
5-lipooxigenasa. Existen diferencias con relación al
tiempo de incubación. Además, es necesaria la adición de un
inhibidor de tromboxano sintasa (ver Arch. Pharm. Med. Chem. 330,
307-312 (1997)).
Se preincuba COX_{2} (de placenta de oveja) a
una temperatura de 4ºC durante 10 minutos con las sustancias a
testar, después se estimula con ácido araquidónico (5 \mum) a una
temperatura de 25ºC durante 10 minutos. Se utiliza Diclofenaco
(IC_{50}(COX_{2}) = 3,0 x 10^{-6} M) como referencia.
La determinación se efectuada a 3 diluciones (10^{-7}, 10^{-6},
10^{-5} M). Las concentraciones de PGE_{2} son cuantificadas
mediante ELISA (Ver Mitchell, J A, y col. Proc. Nat. Acad. Sci. 90:
11693-11697 (1993)).
Claims (11)
1. Compuestos de pirrol
[\alpha]-fusionados de Fórmula 1
en
donde
\circ X es C-R8R9, S, O,
N-R12 o bien C(O);
\circ A es C-R10R11 o un
enlace entre X y el átomo que lleva los grupos R6 y R7;
\circ R1, R2, R3: como primera posibilidad
- fenilo sustituido en la posición 4, donde el sustituyente se selecciona de entre alquiltio con el grupo alquilo de 1 a 4 C, alquil (C_{1-4})sulfinilo, alquil(C_{1-4})sulfonilo, sulfamoílo, N-(C_{1- 4})alquilsulfamoílo, N,N-dialquil(C_{1-4})sulfamoílo, alquil(C_{1-4})sulfonamido, o bien alquil(C_{1-4})sulfona-N-alquil(C_{1-4})amido;
o bien
\circ R1, R2, R3: como segunda posibilidad
- alquilo de 1 a 6 C, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con un halógeno, o también polisustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, cicloalquilo de 3 a 7 C, alcoxi de 1 a 4 C, trifluorometoxi, hidroxilo o trifluorometilo;
- cicloalquilo de 3 a 7 C, opcionalmente sustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 4 C, haloalquilo de 1 a 4 C, cicloalquilo de 3 a 7 C,alcoxi de 1 a 4 C, haloalcoxi de 1 a 4 C, o hidroxilo;
- fenilo, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, o también polisustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 4 C, haloalquilo de 1 a 4 C, alcoxi de 1 a 4 C, haloalcoxi de 1 a 4 C, alquiltio de 1 a 4 C, hidroxilo, nitro, alquil(C_{1-4})sulfinilo, alquil(C_{1-4})sulfonilo, sulfamoílo, N-alquil(C_{1-4})sulfamoílo, N,N-dialquil(C_{1-4})sulfamoílo, alquil (C_{1-4})sulfonamido o bien alquil(C_{1-4})sulfona-N-alquil(C_{1-4})amido;
- o bien
- un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que puede ser mono- ó bicíclico, aromático o no aromático y opcionalmente fusionado con un benceno, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre N, O y S y está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con halógeno, o también polisustituido con sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo de 1 a 4 C, haloalquilo de 1 a 4 C, alcoxi de 1 a 4 C, haloalcoxi de 1 a 4 C, alquiltio de 1 a 4 C, hidroxilo, nitro, alquil(C_{1-4})sulfinilo, alquil (C_{1-4})sulfonilo, sulfamoílo, N-alquil(C_{1-4})sulfamoílo, N,N-dialquil(C_{1-4})sulfamoílo, alquil(C_{1-4})sulfonamido o bien alquil(C_{1-4})sulfona-N-alquil(C_{1-4})amidoalquilo;
\circ R1, R2, R3: como tercera posibilidad
- H, alquilo de 1 a 6 C, haloalquilo de 1 a 4 C, hidroxialquilo de 1 a 6 C, -CHO, -COOH, -COCOOH, -COO-alquilo(C_{1-4}), -COO-alk(C_{1-4})fenilo, -COCOO-alquilo(C_{1-4}), halógeno, ciano, alquil(C_{1-4})sulfonilo, sulfamoílo o bien B-Y, donde
- B es un grupo alquileno de 1 a 8 C, o bien alquenileno de 2 a 8 C, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o con alcoxi de 1 a 4 C
- Y es -COOH, -COO-alquilo(C_{1-4}), -SO_{3}-alquilo(C_{1-4}), -CHO o hidroxilo;
- o bien
- el segundo y el tercero de los grupos R1, R2, R3, junto con los átomos de carbono a los que se unen forman un grupo cicloalquilo de 3 a 7 C saturado o insaturado;
- \circ
- R4-R11, idénticos o diferentes, pueden ser hidrógeno, alquilo de 1 a 6 C, hidroxialquilo de 1 a 6 C, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-6}), hidroxilo, COOH o aciloxi, donde los radicales vecinos pueden representar grupos de enlaces o bien ser terminales, o también junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden representar carbonilo o bien cicloalquilo de 3 a 7 C;
- \circ
- R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 C o fenilo,
así como sus isómeros ópticos, sales
fisiológicamente aceptables y ésteres fisiológicamente hidrolizables
de los mismos, siendo, tales ésteres, ésteres de alquilo,
pivaloiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y
metoximetilo.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde
X es CR8R9, A es un enlace entre X y el átomo que lleva los
radicales R6 y R7 y R4, R5, R6, R7, R8, R9, que pueden ser idénticos
o diferentes, son hidrógeno o bien un grupo alquilo de 1 a 4
carbonos.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en
donde el segundo de los radicales R1, R2, R3 es un grupo fenilo
sustituido en posición 4.
4. Compuestos según la reivindicación 3, en donde
el sustituyente es flúor, un grupo metilo o trifluorometilo.
5. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en
donde el segundo de los radicales R1, R2, R3 es un grupo alquilo de
1 a 6 carbonos, un
cicloalquil(C_{3-7})metilo o bien un
cicloalquilo de 3 a 7 carbonos.
6. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en
donde el segundo de los radicales R1, R2, R3 es un grupo
polifluorado alquilo de 1 a 6 carbonos,
cicloalquil(C_{3-7})metilo o bien
cicloalquilo de 3 a 7 carbonos.
7. Compuestos según cualesquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde el tercero de los radicales
R1, R2, R3 es hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos,
CF_{3} o un halógeno.
8. Compuestos según cualesquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde el primero y el segundo de los
radicales R1, R2, R3 son vecinos entre ellos.
9. Compuestos según cualesquiera de las
reivindicaciones anteriores, en donde R1 es el primero de los
radicales R1, R2, R3.
10. Composición farmacéutica que comprende por lo
menos un compuesto según cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
si es el caso junto con excipientes farmacéuticamente
aceptables.
11. Uso de por lo menos un compuesto según
cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la producción de una
composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de tipo
reumático.
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