PT2089367E - Compostos de pirazolina como antagonistas dos receptores mineralcorticóides - Google Patents

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Marvin Jay Meyers
Graciela Barbieri Arhancet
Xiangyang Chen
Susan Landis Hockerman
Scott Allen Long
Matthew William Mahoney
David Bruce Reitz
Joseph Gerace Rico
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Pfizer Prod Inc
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Description

1
DESCRIÇÃO
"COMPOSTOS DE PIRAZOLINA COMO ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES MINERALCORTICÓIDES"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção compreende uma classe de compostos de pirazolina que satisfaz a estrutura da fórmula estrutural I e a composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula estrutural II. A presente invenção também diz respeito a um composto de fórmula estrutural II para utilização nos métodos de tratamento de um sujeito.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A hipertensão afecta cerca de 20% da população de adultos em países desenvolvidos. Na população de adultos com uma idade de 6 0 anos ou superior, esta percentagem aumenta até cerca de 60% a 70%. A hipertensão também está associada a um aumento do risco de outras complicações fisiológicas, incluindo acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, fibrilação auricular, paragem cardíaca, doença vascular periférica e insuficiência renal. Embora se encontrem disponíveis diversos fármacos anti-hipertensivos em diversas categorias farmacológicas, a eficácia e a segurança de tais fármacos pode variar de paciente para paciente.
Os antagonistas do receptor mineralcorticóide in Medicinal constituem uma classe de fármacos que podem ser utilizados para o tratamento de hipertensão e/ou de complicações fisiológicas associadas (Jewell, C. W., et al., Cardiovascular & Hematological Agents 2
Chemistry (2006) Vol. 4, pág. 129-153). Os mineralcorticóides, tais como a aldosterona, estão implicados na regulação do equilíbrio de sal e água em mamíferos. A activação do receptor mineralcorticóide pode induzir a hipertensão e provocar outros efeitos cardiovasculares e fisiológicos prejudiciais. Dois antagonistas do receptor mineralcorticóide, espironolactona (ALDACTONE™) e eplerenona (INSPRA™), encontram-se já disponíveis e são indicados para o tratamento de hipertensão e de paragem cardíaca (Baxter, J. D., et al., Molecular and Cellular Endocrinology (2004) Vol. 217, págs. 151-165). É desejável a identificação de compostos suplementares que sejam antagonistas do receptor mineralcorticóide. Tais compostos podem ser utilizados para o tratamento de sujeitos que sofrem ou que são susceptíveis a hipertensão e/ou problemas fisiológicos associados e expandem ainda as opções de tratamento disponíveis para tais sujeitos. Tanto a espironolactona como a eplerenona possuem uma estrutura esteroidal. A presente invenção é particularmente dirigida para os antagonistas do receptor mineralcorticóide que sejam compostos não esteroidais. A utilização de um potencial antagonista do receptor mineralcorticóide não esteroidal proporciona certas vantagens em relação a um antagonista do receptor mineralcorticóide esteroidal, incluindo, v.g., uma melhoria superior na selectividade em termos dos receptores das hormonas sexuais; uma síntese química menos complexa e menos dispendiosa; e semelhantes.
Foram já descritos pirazóis tricíclicos na literatura. Por exemplo: 3 no documento WO 061086358 (publicado a 17 de Agosto de 2006) encontra-se descrita uma classe de pirazóis tricíclicos como inibidores de cinesina mitótica.
Compostos não esteroidais úteis como antagonistas do receptor mineralcorticóide foram já descritos na literatura. Por exemplo: no documento WO 06/076202 (publicado a 20 de Julho de 2006) encontra-se descrita uma classe de imidazol-carboxamidas como antagonistas do receptor mineralcorticóide; no documento WO 061012642 (publicado a 2 de Fevereiro de 2006) encontra-se descrita uma classe de pirazol-carboxamidas como antagonistas do receptor mineralcorticóide; no documento WO 04/052847 (publicado a 24 de Junho de 2004) encontra-se descrita uma classe de dibenzossuberanos como antagonistas do receptor mineralcorticóide; no documento WO 05/066161 (publicado a 21 de Julho de 2005) encontra-se descrita uma classe de dibenzossuberanos como antagonistas do receptor mineralcorticóide; no documento WO 03/078394 (publicado a 25 de Setembro de 2003) encontra-se descrita uma classe de 3,3-bisaril-oxindolos como antagonistas do receptor mineralcorticóide; no documento WO 05/097118 (publicado a 20 de Outubro de 2005) encontra-se descrita uma classe de 4-aril-l,4-di-hidropiridinas como antagonistas do receptor mineralcorticóide; no documento WO 041067529 (publicado a 12 de Agosto de 2004) encontra-se descrita uma classe de 3-benzil-indolos como antagonistas do receptor mineralcorticóide; 4 no documento WO 06/077821 (publicado a 21 de Julho de 2006) encontram-se descritas classes de benzoxazinationas e tetra-hidroquinolinas como antagonistas do receptor mineralcorticóide; no documento WO 061010142 (publicado a 26 de Janeiro de 2006) encontra-se descrita uma classe de aril-benzoxazinonas-tionas como antagonistas do receptor mineralcorticóide.
DESCRIÇÃO ABREVIADA DA INVENÇÃO
De acordo com uma variante, a invenção diz respeito a uma classe de compostos que satisfazem a estrutura da fórmula estrutural II:
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; em que os símbolos R1, R2, R82, R83, R84, R85, Z e X possuem as significações definidas na descrição minuciosa da invenção.
De acordo com outra variante, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende um composto que satisfaz a estrutura da fórmula estrutural II ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e um veículo farmaceuticamente aceitável. 5
De acordo com outra variante, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende um composto que satisfaz a estrutura da fórmula estrutural II, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um ou vários compostos farmaceuticamente activos suplementares e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com outra variante, a invenção compreende um composto que satisfaz a estrutura da fórmula estrutural II para utilização em métodos de tratamento de uma patologia num sujeito. Como patologias que é possível tratar de acordo com a presente invenção refere-se patologias cardiovasculares (incluindo hipertensão e paragem cardíaca), patologias renais, patologias hepáticas, patologias vasculares, retinopatia, neuropatia (incluindo neuropatia periférica), insulinopatia, edema, disfunção endotelial, disfunção do barorreceptor e semelhantes.
De acordo com outra variante, a invenção compreende um composto que satisfaz a estrutura da fórmula estrutural II em combinação com outro composto farmaceuticamente activo para utilização em métodos para o tratamento de uma patologia num sujeito. Como patologias que é possível tratar de acordo com a presente invenção refere-se patologias cardiovasculares (incluindo hipertensão e paragem cardíaca), patologias renais, patologias hepáticas, patologias vasculares, retinopatia, neuropatia (incluindo neuropatia periférica), insulinopatia, edema, disfunção endotelial, disfunção do barorreceptor e semelhantes.
De acordo com outra variante, a invenção compreende a utilização de um composto que satisfaz a fórmula estrutural II, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma 6 patologia num sujeito. Como patologias que é possível tratar de acordo com a presente invenção refere-se patologias cardiovasculares (incluindo hipertensão e paragem cardíaca), patologias renais, patologias hepáticas, patologias vasculares, retinopatia, neuropatia (incluindo neuropatia periférica), insulinopatia, edema, disfunção endotelial, disfunção do barorreceptor e semelhantes. DESCRIÇÃO MINUCIOSA DA INVENÇÃO A. Abreviaturas e definições
Tal como utilizado em referência a 1H NMR, o símbolo "δ" designa um desvio químico de *Η NMR.
Tal como utilizado em referência a ΧΗ NMR, a abreviatura nlr' ' designa um sinal largo de 1 H NMR. Tal como utilizado em referência a 1H NMR, a abreviatura "d" designa um pico dupleto de 1 H NMR. Tal como utilizado em referência a 1H NMR, a abreviatura "dd " designa um pico duplo de dupletos de XH NMR. A abreviatura "HRMS" designa espectroscopia de massa de elevada resolução (pesquisa positiva de ionização por electropulverizaçao). A abreviatura "m/z" designa um pico no espectro de massa. Tal como utilizado em referência a 1E NMR, a abreviatura "m" designa um pico multipleto de ΧΗ NMR. Tal como utilizado em referência a XH NMR, a abreviatura "q" designa um pico quarteto de 1H NMR. Tal como utilizado em referência a 1E NMR, a abreviatura "s" designa um pico singuleto de ΧΗ NMR 7
Tal como utilizado em referência a 1H NMR, a abreviatura "t" designa um pico tripleto de 1H NMR. 0 termo "alquilo" designa um substituinte hidrocarbilo saturado de cadeia linear ou ramificada (isto é, um substituinte que contém apenas carbono e hidrogénio) que contém, de acordo com uma variante, entre cerca de um e cerca de vinte átomos de carbono; de acordo com outra variante, entre cerca de um e cerca de doze átomos de carbono; de acordo com outra variante, entre cerca de um e cerca de dez átomos de carbono; de acordo com outra variante, entre cerca de um e cerca de oito átomos de carbono; de acordo com outra variante, entre cerca de um e cerca de seis átomos de carbono; de acordo com outra variante, entre cerca de três e cerca de seis átomos de carbono; de acordo com outra variante entre cerca de um e cerca de 4 átomos de carbono; de acordo com outra variante, entre cerca de um e cerca de três átomos de carbono; e, de acordo com outra variante, entre cerca de um e cerca de dois átomos de carbono. Como exemplos de tais substituintes refere-se metilo, etilo, propilo (incluindo n-propilo e isopropilo, butilo (incluindo n-butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo), pentilo, iso-amilo, hexilo e semelhantes. 0 termo "alcenilo" designa um substituinte hidrocarbilo de cadeia linear ou ramificada que contém uma ou várias ligações duplas e entre cerca de dois e cerca de 20 átomos de carbono; de acordo com outra variante, entre cerca de dois e cerca de doze átomos de carbono; de acordo com outra variante, entre cerca de dois e cerca de seis átomos de carbono; de acordo com outra variante, entre cerca de três e cerca de seis átomos de carbono; e, de 8 acordo com outra variante, entre cerca de dois e cerca de quatro átomos de carbono. Como exemplos de alcenilo refere-se etenilo (também designado como vinilo), alilo, propenilo (incluindo 1-propenilo e 2-propenilo) e butenilo (incluindo 1-butenilo, 2-butenilo e 3-butenilo). 0 termo "alcenilo" compreende substituintes que possuem orientações "cis" e "trans" ou, em alternativa, orientações "E" e "Z". 0 termo "benzilo" designa um radical metilo substituído com fenilo. 0 termo "cicloalquilo" designa um substituinte carbocíclico saturado que possui entre três e cerca de catorze átomos de carbono. De acordo com outra variante, um substituinte cicloalquilo possui entre três e cerca de oito átomos de carbono. De acordo com outra variante, um substituinte cicloalquilo possui entre três e seis carbonos; de acordo com outra variante, entre três e cerca de quatro carbonos. Como exemplos de cicloalquilo refere-se ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. 0 termo "arilo" designa um sistema aromático carbocíclico que possui um, dois ou três anéis, em que tais anéis podem estar ligados entre si de um modo pendente ou podem ser fundidos. 0 termo "arilo" designa substituintes aromáticos, tais como fenilo, naftilo e antracenilo. 0 termo "arilalquilo" designa um alquilo substituído com arilo. Em alguns casos, o número de átomos de carbono no substituinte hidrocarbilo (v.g., alquilo, alcenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, etc.) é indicado pelo prefixo "Cx-Cy-", em que o símbolo x representa o número mínimo e o símbolo y representa número máximo de átomos de carbono no substituinte. Assim, por exemplo, o termo "alquilo(C1-C6)" designa um substituinte 9 alquilo que possui entre 1 e 6 átomos de carbono. Para nova ilustração, o termo cicloalquilo(C3-C6) designa um carbociclilo saturado que possui entre 3 e 6 átomos de carbono no anel.
Cada um dos termos "hidroxi" e "hidroxilo" designa -OH. 0 grupo hidroxilo pode ser utilizado por si só para indicar o substituinte, tal com em "grupo hidroxilo". Quando utilizado em combinação com outros termos, o prefixo "hidroxi" indica que o substituinte ao qual o prefixo está ligado é substituído com um ou vários substituintes hidroxilo. Como compostos que suportam um átomo de carbono ao qual estão ligados um ou vários substituintes hidroxilo refere-se, por exemplo, álcoois, enóis e fenol. 0 termo "hidroxialquilo" designa um alquilo que é substituído pelo menos com um substituinte hidroxi. Como exemplos de hidroxialquilo refere-se hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo. 0 termo "alquilamino" designa um grupo amino, em que pelo menos uma cadeia alquilo está ligada ao azoto do grupo amino em vez de um átomo de hidrogénio. Como exemplos de substituintes alquilamino refere-se monoalquilamino, tal como metilamino (exemplificado pela fórmula -NH(CH3)) e dialquilamino, tal como dimetilamino (exemplificado pela fórmula -N((CH3)2). 0 termo "aminocarbonilo" designa -C(0)-NH2. 0 termo "halogéneo" designa flúor, cloro, bromo ou iodo (o qual pode ser ilustrado como -I). De acordo com uma variante, o halogéneo é cloro. De acordo com outra variante, o halogéneo é flúor. 0 prefixo "halo" indica que o substituinte ao qual o prefixo está ligado é substituído com um ou vários 10 substituintes halo seleccionados independentemente. Por exemplo, haloalquilo designa um alquilo que é substituído pelo menos com um substituinte halogéneo. No caso de mais do que um átomo de hidrogénio ser substituído com halogéneo, então as substituições com halogéneo podem ser idênticas ou diferentes. Como exemplos de haloalquilo refere-se clorometilo, diclorometilo, difluoroclorometilo, triclorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, difluoroetilo, pentafluoroetilo, difluoropropilo, dicloropropilo e heptafluoropropilo. Como nova ilustração, o termo "haloalcoxi" designa um alcoxi que é substituído pelo menos com um substituinte halogéneo. Como exemplos de substituintes haloalcoxi refere-se clorometoxi, 1-bromo-etoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi (também conhecido como "perfluorometiloxi") e 2,2,2-tri-fluoroetoxi. Será evidente que no caso de um substituinte ser substituído com mais de um substituinte halogéneo, então esses substituintes halogéneo podem ser iguais ou diferentes (salvo quando indicado de outro modo). O termo "oxo" designa =0. 0 termo "oxi" designa um substituinte éter e pode ser ilustrado por -0-. 0 termo "alcoxi" designa um alquilo ligado a um átomo de oxigénio, o qual também pode ser representado por -0-R, em que o símbolo R representa o grupo alquilo. Como exemplos de alcoxi refere-se metoxi, etoxi, propoxi e butoxi. 0 termo "alquilcarbonilo" designa -C(0)-alquilo. Por exemplo, "etilcarbonilo". Como exemplos de outros grupos 11 alquilcarbonilo refere-se metilcarbonilo, propilcarbonilo, butilcarbonilo, pentilcarbonilo e hexilcarbonilo. 0 termo "aminoalquilcarbonilo" designa -C(0)-alquil-NH2. Por exemplo, "aminometilcarbonilo. 0 termo "alcoxicarbonilo" designa -C(0)-0-alquilo. Por exemplo, "etoxicarbonilo". Como exemplos de outros grupos alcoxicarbonilo refere-se metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo e hexiloxicarbonilo. De acordo com outra variante, no caso do átomo de carbono do carbonilo estar ligado a um átomo de carbono de um segundo alquilo, então o grupo funcional resultante é um éster.
Os termos "tio" e "tia" designam um átomo de enxofre divalente e um tal substituinte pode ser ilustrado por -S-. Por exemplo, um tioéter é representado como "alquil-tio-alquilo" ou, em alternativa, alquil-S-alquilo. 0 termo "tiol" designa um substituinte sulfidrilo e pode ser ilustrado por -SH. 0 termo "sulfonilo" designa -S(0)2~. Assim, por exemplo, o termo "alquil-sulfonil-alquilo" designa alquil-S (0) 2-alquilo. Como exemplos de grupos alquilsulfonilo refere-se metilsulfonilo, etilsulfonilo e propilsulfonilo. 0 termo "aminosulfonilo" designa -S(0)2-NH2. 0 termo "sulfinilo" designa -S(0)-. Assim, por exemplo, o termo "alquilsulfinilalquilo" ou "alquilsulfoxidoalquilo" designa alquil-S(0)-alquilo. Como exemplos de grupos alquilsulfinilo refere-se metilsulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo e hexilsulfinilo. 0 termo "composto espiro" designa dois ou três anéis com apenas um átomo em comum, em que os dois ou três anéis não estão ligados por uma ponte. 0 átomo comum do anel é 12 designado por átomo espiro. Um composto espiro pode compreender um ou vários heteroátomos; um tal composto é abrangido pela definição de heterociclilo, infra. 0 termo "heterociclilo" designa uma estrutura de anel saturada, parcialmente saturada ou totalmente insaturada que possui um total de 3 a 14 átomos de anel. Pelo menos um dos átomos do anel é um heteroátomo (isto é, oxigénio, azoto ou enxofre), sendo os restantes átomos do anel seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por carbono, oxigénio, azoto e enxofre. 0 heterociclilo pode ser um anel individual, que possui tipicamente entre 3 e 7 átomos de anel, mais tipicamente entre 3 e 6 átomos de anel e ainda mais tipicamente entre 5 e 6 átomos de anel. Como exemplos de heterociclilos com um anel individual refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, azetidinilo, furanilo, di-hidrofuranilo, tetra-hidrofuranilo, tiofuranilo, di-hidrotiofuranilo, tetra-hidrotiofuranilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, oxatriazolilo (incluindo 1,2,3,4-oxatriazolilo ou 1,2,3,5-oxatriazolilo), dioxazolilo (incluindo 1,2,3-dioxazolilo, 1,2,4-dioxazolilo, 1,3,2-dioxazolilo ou 1,3,4-dioxazolilo), oxatiolanilo, piranilo (incluindo 1,2-piranilo ou 1,4-piranilo), di-hidropiranilo, piridinilo (também conhecido como "piridilo"), piperidinilo, piridazinilo, pirimidinilo (também conhecido como "pirimidilo"), pirazinilo, piperazinilo, triazinilo, 13 oxazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo e diazepinilo.
Um heterociclilo também pode compreender 2 ou 3 anéis fundidos entre si, em que pelo menos um de tais anéis possui pelo menos um heteroátomo como átomo de anel (v.g., azoto, oxigénio ou enxofre). Como exemplos de heterociclilos com 2 anéis fundidos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, indolizinilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, indolilo, isoindolilo, indoleninilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzodioxanilo, isobenzofuranilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, benzoxazinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, carbazolilo, xantenilo e acridinilo. Como exemplos suplementares de heterociclilos de anéis fundidos refere-se tetra-hidroxioxolopirrolilo e tetra-hidrotriazolopirazinilo. 0 termo "heteroarilo" designa um heterociclilo aromático que possui entre 5 e 14 átomos do anel. Um heteroarilo pode ser um anel único ou 2 ou 3 anéis fundidos. Como exemplos de substituintes heteroarilo refere-se substituintes anel com 6 membros, tais como piridinilo (também conhecido como "piridilo"), pirazilo, pirimidinilo (também conhecido como "pirimidilo") e piridazinilo; substituintes anel com 5 membros, tais como triazolilo, imidazilo, furanilo, tiofuranilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo e isotiazolilo; substituintes anel fundido com 6/5 membros, 14 tais como benzotiofuranilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo e purinilo; e anéis fundidos com 6/6 membros, tais como quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo e quinazolinilo. 0 termo "heterociclilalquilo" designa um alquilo substituído com heterociclilo. 0 termo "heterocicloalquilo" designa um heterociclilo totalmente saturado.
Um substituinte é "substituível" se compreender pelo menos um átomo de carbono, enxofrem oxigénio ou azoto que esteja ligado a um ou vários átomos de hidrogénio. Assim, por exemplo, hidrogénio, halogéneo e ciano não estão abrangidos por esta definição.
No caso de um substituinte ser descrito como sendo "substituído", então um substituinte diferente de hidrogénio está presente em vez de um substituinte hidrogénio num átomo de carbono ou de azoto do substituinte. Assim, por exemplo, um substituinte alquilo substituído é um substituinte alquilo em que pelo menos um substituinte diferente de hidrogénio está presente em vez de um substituinte hidrogénio no substituinte alquilo. A título ilustrativo, um monofluoroalquilo é um alquilo substituído com um substituinte flúor e um difluoroalquilo é um alquilo substituído com dois substituintes flúor. Faz-se observar que no caso de existir mais de uma substituição num substituinte, então cada substituinte diferente de hidrogénio pode ser igual ou diferente (salvo quando indicado de outro modo).
No caso de um substituinte ser descrito como sendo "facultativamente substituído", então o substituinte pode ser (1) não substituído ou (2) substituído. No caso de um átomo de carbono de um substituinte ser descrito como sendo 15 facultativamente substituído com um ou vários de um conjunto de substituintes, então um ou vários dos átomos de hidrogénio do carbono (até não existir nenhum) podem ser substituídos em separado e/ou em conjunto com um substituinte facultativo seleccionado independentemente. No caso de um átomo de azoto de um substituinte ser descrito como sendo facultativamente substituído com um ou vários de um conjunto de substituintes, então cada um ou vários átomos de hidrogénio do azoto (até não existir nenhum) pode ser substituído com um substituinte facultativo seleccionado independentemente.
Na presente memória descritiva são utilizados os termos "substituinte", "radical" e "grupo" interpermutavelente.
No caso de um grupo de substituintes ser descrito colectivamente como sendo facultativamente substituído com um ou vários de um conjunto de substituintes, então o grupo pode compreender: (1) substituintes não substituíveis, (2) substituintes substituíveis que não são substituídos pelos substituintes facultativos e/ou (3) substituintes substituíveis que são substituídos com um ou vários dos substituintes facultativos.
No caso de um substituinte ser descrito como sendo facultativamente substituído com até um número particular de substituintes diferentes de hidrogénio, então o substituinte pode ser (1) não substituído ou (2) substituído com até um número particular de substituintes diferentes de hidrogénio ou por até o número máximo de posições substituíveis no substituinte, conforme qual for a menor. Assim, por exemplo, no caso de um substituinte ser descrito como sendo um heteroarilo facultativamente 16 substituído com até 3 substituintes diferentes de hidrogénio, então qualquer grupo heteroarilo com menos do que 3 posições substituíveis poderá ser facultativamente substituído apenas com substituintes diferentes de hidrogénio até ao número de posições substituíveis do heteroarilo. Para ilustrar, o grupo tetrazolilo (que possui apenas uma posição substituível) pode ser facultativamente substituído com um substituinte diferente de hidrogénio. Para ilustrar ainda, no caso de um átomo de azoto de um amino for descrito como sendo facultativamente substituído com até 2 substituintes diferentes de hidrogénio, então o azoto irá ser facultativamente substituído com no máximo 2 substituintes diferentes de hidrogénio se o átomo de azoto do amino for um azoto primário, ao passo que o átomo de azoto do amino irá ser facultativamente com no máximo 1 substituinte diferente de hidrogénio no caso de o átomo de azoto do amino for um azoto secundário.
Um prefixo ligado a um substituinte multi-radicais apenas é aplicado ao primeiro radical. A título ilustrativo, o termo "alquilcicloalquilo" possui dois radicais: alquilo e cicloalquilo. Assim, o prefixo Ci-Cõ em alquil(Ci-Cõ )-cicloalquilo designa que o radical alquilo possui entre 1 e 6 átomos de carbono; o prefixo Ci-Cõ não descreve o radical cicloalquilo. Para melhor ilustrar, o prefixo "halo" no grupo haloalcoxialquilo indica que apenas o radical alcoxi do substituinte alcoxialquilo é substituído com um ou vários substituintes halogéneo. Se a substituição com halogéneo pode em alternativa ou suplementarmente ocorrer no radical alquilo, então o substituinte iria ser descrito como "alcoxialquilo substituído com halogéneo" em vez de "haloalcoxialquilo". 17
Por último, se a substituição com halogéneo puder apenas ocorrer no radical alquilo, então o substituinte iria ser descrito como "alcoxi-haloalquilo".
No caso de um substituinte estar incluído em múltiplos radicais, salvo quando indicado de outro modo, pretende-se que o último radical seja utilizado como ponto de ligação à parte restante da molécula.
Por exemplo, num substituinte A-B-C, o radical C está ligado à parte restante da molécula. Num substituinte A-B-C-D, o radical D está ligado à parte restante da molécula. De igual modo, num substituinte aminocarbonilmetilo, o radical metilo está ligado à parte restante da molécula. Num substituinte trifluorometilaminocarbonilo, o radical carbonilo está ligado à parte restante da molécula. 0 parêntesis pode ser utilizados para descrever um substituinte quando primeiros radicais múltiplos pretendem substituir um segundo radical individual. Num substituinte (hidroximetil)-(etil)-piperidinilo, tanto o radical hidroximetilo como o radical etilo estão ligados directamente ao radical piperidinilo. Em alternativa, no caso de um substituinte ser não substituível, então não é necessário o parêntesis. Por exemplo, um "fluoroclorometano" descreve um átomo de carbono ligado directamente a um átomo de cloro, a um átomo de flúor e a dois átomos de hidrogénio.
No caso de os substituintes serem descritos como sendo "seleccionados independentemente" entre um conjunto, então cada substituinte é seleccionado independentemente de um outro. Assim sendo, cada substituinte pode ser igual ou diferente do(s) outro(s) substituinte(s). 18 0 termo "veículo farmaceuticamente aceitável" designa um veículo que é compatível com os outros ingredientes da composição e que não é prejudicial para o sujeito. Tais veículos podem ser materiais, composições ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como uma carga, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação líquidos ou sólidos, implicados no transporte de um agente químico. A composição preferida depende do método de administração.
Os termos "prevenir" ou "prevenção" designam a prevenção do início de uma patologia evidente sob o ponto de vista pré-clínico ou a prevenção do início de um estado evidente sob o ponto de vista pré-clínico de uma patologia num sujeito. A prevenção compreende, mas sem que isso constitua qualquer limitação, o tratamento profiláctico de um sujeito em risco de desenvolver uma patologia. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" designa uma quantidade de fármaco ou de agente farmacêutico que irá provocar a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema ou animal para o qual o pesquisador ou médico pretende utilizar tal fármaco ou agente farmacêutico. 0 termo "tratamento" (e os termos correspondentes "tratar" e "tratamento") compreende o tratamento paliativo, restaurativo e preventivo de um sujeito. 0 termo "tratamento paliativo"designa o tratamento que facilita ou reduz o efeito ou a intensidade de uma patologia num sujeito sem curar a patologia. 0 termo "tratamento preventivo" (e o termo correspondente "tratamento profiláctico") designa o tratamento que evita a ocorrência de uma patologia num sujeito. 0 "tratamento restaurativo" designa o tratamento que interrompe a progressão, reduz as 19 manifestações patológicas ou elimina completamente a condição num sujeito. B. Compostos A presente invenção diz respeito a uma classe de compostos (incluindo sais e tautómeros farmaceuticamente aceitáveis dos compostos), em que os compostos satisfazem a estrutura da fórmula estrutural II:
em que: o símbolo X representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por -CH2- e -0-; o símbolo Z representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por -C(R )- e -N-; o símbolo R1 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por ciclopentilo, ciclobutilo e fenilo; em que os substituintes ciclopentilo, ciclobutilo e fenilo do símbolo R1 podem ser facultativamente substituídos com um ou vários substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por cloro, flúor, metilo, etilo, propilo, clorometilo, diclorometilo, 20 triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo e trifluoro-metilo; o símbolo R representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio ou alquilo(C1-C4) ; o símbolo R5 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por -(CH2)mOR50, - (CH2)mC (O) OR50 e - (CH2) mC (0) NR51R52; em que: o símbolo m representa 0, 1, 2 ou 3; o símbolo R50 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio e alquilo(Ci-Cõ) ; cada um dos símbolos R51 e R52 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por hidrogénio e alquilo (C1-C6) ; em que os substituintes alquilo (Ci-Cô) dos símbolos R50, R51 e R52 podem ser substituídos independente e facultativamente com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por halogéneo, -OR53, -C(0)R53, -C(0)0R53, -C(0)NR54R55, -NR54R55, -N (R56) C (0) R53; -S(0)pR53 e -S (0) PNR54R55; o símbolo p representa 0, 1 ou 2; o símbolo R53 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo(C1-C6), halo-alquilo (Ci-Cõ) , hidroxi-alquilo (C1-C6) e carboxi-alquilo (Cq-Ce) ; cada um dos símbolos R54 e R55 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo (Ci~C6) , halo-alquilo (Ci-C6) , hidroxi-alquilo(C1-C6) e carboxi-alquilo (C1-C6) e cada um dos símbolos R81, R82, R83, R84 e R85 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por hidrogénio, cloro, flúor, ciano, hidroxi, carboxi, metilo, etilo, triclorometilo, trifluorometilo, 21 cianometilo, hidroximetilo, carboximetilo, metoxi, amino, metilamino e dimetilamino.
De acordo com uma variante dos compostos de fórmula estrutural II, o símbolo R2 representa metilo.
De acordo com outra variante dos compostos de fórmula estrutural II, o símbolo R2 representa hidrogénio.
De acordo com outra variante dos compostos de fórmula estrutural II, o símbolo R2 representa hidrogénio; o símbolo R5 representa - (CH2) mC (0) OR50; em que o símbolo m representa 0, 1, 2 ou 3; o símbolo R50 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio e alquilo (C1-C6) ; em que o substituinte alquilo (Ci-Cô) do símbolo R50 pode ser independente e facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por halogéneo, -OR53, -C(0)R53, -C (0) OR53, -C(0)NR54R55, -NR54R55, -N (R56) C (0) R53; -S(0)pR53 e -S (0) PNR54R55; o símbolo p representa 0, 1 ou 2; o símbolo R representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo(C1-C6) , halo-alquilo(Ci-Ce) , hidroxi-alquilo (C1-C6) e carboxi-alquilo (C1-C6) ; e cada um dos símbolos R54 e R55 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo (Ci-Cõ) , halo-alquilo (Ci-Cõ) , hidroxi-alquilo (C1-C6) e carboxi-alquilo(C1-C6) .
De acordo com outra variante dos compostos de fórmula estrutural II, o símbolo R2 representa hidrogénio; o símbolo R5 representa - (CH2) mC (0) OR50; em que o símbolo m representa 0, 1 ou 2; o símbolo R50 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio e alquilo (C1-C4) ; em que o substituinte alquilo (C1-C4) do símbolo R50 pode ser independente e facultativamente 22 substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por halogéneo, -OR53, -C(0)R53 e -C(0)0R ; e o símbolo R representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio e alquilo (Ci-C4) .
De acordo com outra variante dos compostos de fórmula estrutural II, o símbolo R2 representa hidrogénio; o símbolo Z representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por -C(R81)- e -N-; o símbolo R1 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por ciclopentilo, ciclobutilo e fenilo; em que os substituintes ciclopentilo, ciclobutilo e fenilo do símbolo R1 podem ser facultativamente substituídos com um ou vários substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por cloro, flúor, metilo e trif luorometilo; o símbolo R5 representa - (CH2) mC (0) OR50; em que o símbolo m representa 0, 1 ou 2; o símbolo R50 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio e alquilo (C1-C4) ; em que o substituinte alquilo (C1-C4) do símbolo R50 pode ser independente e facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por halogéneo, -OR53, -C(0)R53 e -C(0)0R53; e o símbolo R53 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio e alquilo(C1-C4); e cada um dos símbolos R81, R82, R83, R84 e R85 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por hidrogénio, cloro, flúor, ciano, hidroxi, carboxi, metilo, etilo, cianometilo, hidroximetilo, carboximetilo, metoxi, amino, metilamino e dimetilamino. 23
De acordo com outra variante dos compostos de fórmula estrutural II, o símbolo R2 representa hidrogénio; o símbolo Z representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por -C(R81)- e -N-; o símbolo R1 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por ciclopentilo, ciclobutilo e fenilo; em que os substituintes ciclopentilo, ciclobutilo e fenilo do símbolo R1 podem ser facultativamente substituídos com flúor; o símbolo R5 representa - (CH2) mC (0) OR50; em que o símbolo m representa 0; o símbolo R50 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio e alquilo(C1-C4) ; e cada um dos símbolos R81 e R85 representa hidrogénio; e cada um dos símbolos R82, R83 e R84 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por cloro, ciano e metilo.
De acordo com outra variante dos compostos de fórmula estrutural II, o símbolo R2 representa hidrogénio; o símbolo X representa CH2-; o símbolo Z representa -C(R81)-; o símbolo R1 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por ciclopentilo, ciclobutilo e fenilo; em que o substituinte fenilo do símbolo R1 pode ser facultativamente substituído com flúor; o símbolo R5 representa - (CH2) mC (0) OR50; em que o símbolo m representa 0; o símbolo R representa hidrogénio; cada um dos símbolos 81 84 85 R , R e R representa hidrogénio; e cada um dos símbolos R e R representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por cloro, ciano e metilo. Ainda de acordo com outra variante, o símbolo R82 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por cloro e metilo e o símbolo R83 representa ciano. Ainda de acordo com outra variante, o símbolo R82 24 8 3 representa cloro e o srmbolo R representa ciano. Ainda de acordo com outra variante, o símbolo R1 representa ciclopentilo. Ainda de acordo com outra variante, o símbolo R1 representa fenilo em que o substituinte fenilo do símbolo R1 pode ser facultativamente substituído com flúor. Ainda de acordo com outra variante, o símbolo R1 representa fenilo; em que o substituinte fenilo do símbolo R1 pode ser facultativamente substituído com flúor na posição para.
De acordo com outra variante dos compostos de fórmula estrutural II, o símbolo R2 representa hidrogénio; o símbolo X representa - 0-; o símbolo Z representa -C(R )-; o símbolo R1 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por ciclopentilo, ciclobutilo e fenilo; em que o substituinte fenilo do símbolo R1 pode ser facultativamente substituído com flúor; o símbolo R5 representa - (CH2) mC (0) OR50; em que o símbolo m representa 0; o símbolo R50 representa hidrogénio; cada um dos símbolos R , R e R representa hidrogénio; e cada um dos símbolos R e R representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por cloro, ciano e metilo. De acordo com uma outra variante, o símbolo R82 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por cloro e metilo e o símbolo R representa ciano. Ainda de acordo com outra variante, o símbolo R representa cloro e o símbolo R representa ciano. Ainda de acordo com outra variante, o símbolo R1 representa ciclopentilo. Ainda de acordo com outra variante, o símbolo R1 representa fenilo; em que o substituinte fenilo do símbolo R1 pode ser facultativamente substituído com flúor. Ainda de acordo com outra variante, o símbolo R1 representa fenilo; em que o 25 substituinte fenilo do símbolo R1 pode ser facultativamente substituído com um flúor na posição para.
De acordo com outra variante dos compostos de fórmula estrutural II, o símbolo R2 representa hidrogénio; o símbolo X representa -CH2-; o símbolo Z representa -N-; o símbolo R1 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por ciclopentilo, ciclobutilo e fenilo; em que o substituinte fenilo do símbolo R1 pode ser facultativamente substituído com flúor; o símbolo R5 representa - (CH2) mC (0) OR50; em que o símbolo m representa 0; o símbolo R50 representa hidrogénio; cada um dos símbolos R , R e R representa hidrogénio; e cada um dos srmbolos R e R representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por cloro, ciano e metilo. Ainda de acordo com outra variante, o símbolo R representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por cloro e metilo e o símbolo R representa ciano. Ainda de acordo com outra variante, o símbolo R representa cloro e o símbolo R representa ciano. Ainda de acordo com outra variante, o símbolo R1 representa ciclopentilo. Ainda de acordo com outra variante, o símbolo R1 representa fenilo; em que o substituinte fenilo do símbolo R1 pode ser facultativamente substituído com flúor. Ainda de acordo com outra variante, o substituinte fenilo do símbolo R1 pode ser facultativamente substituído com flúor na posição para.
De acordo com outra variante dos compostos de fórmula estrutural II, o símbolo R2 representa hidrogénio; o símbolo X representa -0-; o símbolo Z representa -N-; o símbolo R1 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por ciclopentilo, ciclobutilo e 26 fenilo; em que o substituinte fenilo do símbolo R1 pode ser facultativamente substituído com flúor; o símbolo R5 representa - (CH2) mC (0) OR50; em que o símbolo m representa 0; o símbolo R50 representa hidrogénio; cada um dos símbolos R , R e R representa hidrogénio; e cada um dos símbolos R e R representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por cloro, ciano e metilo. Ainda de acordo com outra variante, o símbolo R representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por cloro e metilo e o símbolo R representa 8 2 ciano. Ainda de acordo com outra variante, o símbolo R representa cloro e o símbolo R83 representa ciano. Ainda de acordo com outra variante, o símbolo R1 representa ciclopentilo. Ainda de acordo com outra variante, o símbolo R1 representa fenilo; em que o substituinte fenilo do símbolo R1 pode ser facultativamente substituído com flúor. Ainda de acordo com outra variante, o símbolo R1 representa fenilo; em que o substituinte fenilo do símbolo R1 pode ser facultativamente substituído com flúor na posição para.
De acordo com outra variante, os compostos de fórmula estrutural II são seleccionado entre o conjunto constituído por: ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico; 3-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo-[g]indazol-2-il)-2-metilbenzonitrilo; 3-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo-[g]indazol-2-il)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo; 2-cloro-4-(3-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo[g]indazol-2-il)-benzonitrilo e 27 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(metilsulfonil)-etil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxamida.
De acordo com outra variante, os compostos de fórmula estrutural II são seleccionados entre o conjunto constituído por: ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a, 4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico; ácido 2-(4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico; ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico ; ácido 2-(5-ciano-6-metilpiridin-2-il)-3-ciclopentil-3,3a, 4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico; ácido 2-(4-ciano-3-metoxifenil)-3-ciclopentil- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico e N-(2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-il)-acetamida.
De acordo com outra variante, os compostos de fórmula estrutural são seleccionados entre o conjunto constituído por: 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de metilo; ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3a-metil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico; 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-N-(2- (metil-sulfonil)-etil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida; 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-N-(2-hidroxi-etil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida e 28 ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico.
De acordo com outra variante, os compostos de fórmula estrutural são seleccionados entre o conjunto constituído por: ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclobutil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico; ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentenil- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico e ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentenil- 3,3a, 4, 5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico.
De acordo com outra variante, os compostos de fórmula estrutural II são seleccionados entre o conjunto constituído por: ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(5-metil-2-furil)- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazote-7-carboxílico; ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(3-furil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico; 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(5-metil-2-furil)-N-[2-(metilsulfonil)-etil]-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]— indazol-7-carboxamida e 2-(3-cloro-4-cianofenil)-N-[2-(metilsulfonil)-etil]-3-(2-meti1-1,3-tiazol-5-il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo-[g]indazol-7-carboxamida.
De acordo com outra variante, os compostos de fórmula estrutural II são seleccionados entre o conjunto constituído por: ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico; 29 ácido 2-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-3-ciclo- pentil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico; ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentenil- 2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico e ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentenil- 2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico. C. Isómeros
Os compostos da presente invenção podem estar presentes sob a forma de estereoisómeros, tais como enantiómeros e diastereómeros. Por exemplo, os compostos (incluindo os compostos de fórmula estrutural II) compreendem normalmente dois ou mais átomos de carbono assimétricos e podem estar presentes sob a forma de um ou vários estereoisómeros (v.g., enantiómeros individuais, diastereómeros e suas misturas). Em particular, os compostos da presente invenção podem estar presentes como o estereoisómero 3R,3aR, o estereoisómero 3S,3aS, o estereoisómero 3S,3aR, o estereoisómero 3R,3aS ou uma mistura de dois ou mais destes estereoisómeros.
De acordo com uma variante, o composto de fórmula estrutural II possui configuração 3R,3aR.
De acordo com outra variante, o composto de fórmula estrutural II possui configuração 3S,3aS.
De acordo com outra variante, o composto de fórmula estrutural II possui configuração 3S,3aR.
De acordo com outra variante, o composto de fórmula estrutural II possui configuração 3R,3aS.
De acordo com outra variante, o composto de fórmula estrutural II está presente como uma mistura de 30 dois ou mais estereoisómeros seleccionados entre o conjunto constituído pelos estereoisómeros 3R,3aR, estereoisómeros 3S,3aS, estereoisómeros 3S,3aR e estereoisómeros 3R,3aS.
Além do mais, no caso de um composto da presente invenção possuir um grupo ou radical alcenilo, então também é possível existirem isómeros geométricos. D. Formas tautoméricas A presente invenção compreende as formas tautoméricas dos compostos de fórmula estrutural II. No caso de os isómeros estruturais serem interconvertíveis por meio de uma barreira de energia baixa, então pode ocorrer isomerismo tautomérico ('tautomerismo'). Tal pode assumir a forma de tautomerismo do protão em compostos de fórmula estrutural II que contenham, por exemplo, um grupo imino, ceto ou oxima, ou tautomerismo de valência em compostos que contenham um radical aromático. Assim sendo, um composto individual pode exibir mais do que um tipo de isomerismo. As diversas proporções de tautómeros em formas sólidas e líquidas dependem dos diversos substituintes na molécula e também da técnica particular de cristalização utilizada para isolar o composto. E. Sais
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados sob a forma de sais obtidos a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Dependendo do composto particular, um sal do composto pode ser vantajoso devido a uma ou várias propriedades físicas dos sais, tais como estabilidade farmacêutica aumentada a temperaturas e humidades diferentes ou uma solubilidade desejada em água ou óleo. Em 31 alguns casos, um sal de um composto também pode ser utilizado como auxiliar para o isolamento, purificação e/ou resolução do composto.
No caso de se pretender administrar um sal a um paciente (em oposição a, por exemplo, ser utilizado num contexto in vitro) , refere-se como exemplo um sal farmaceuticamente aceitável. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" designa um sal preparado por meio da combinação de um composto de fórmula estrutural II com um ácido cujo anião, ou uma base cujo catião, seja normalmente considerado para consumo pelos seres humanos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são particularmente úteis como produtos dos métodos da presente invenção devido à sua superior solubilidade em água em relação ao composto original. Para utilização como medicamentos, os sais dos compostos da presente invenção são "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. Os sais abrangidos pelo termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" designam sais não tóxicos dos compostos da presente invenção que são normalmente preparados por meio a reacção da base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado.
Como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção, quando possíveis, refere-se os obtidos a partir de ácidos inorgânicos, v.g., ácidos clorídrico, bromídrico, fluorídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbónico, sulfónico e sulfúrico, e ácidos orgânicos, v.g., ácidos acético, benzeno-sulfónico, benzóico, cítrico, málico, etano-sulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, 32 maleico, metano-sulfónico, trifluorometano-sulfónico, succínico, tolueno-sulfónico, tartárico e trifluoroacético.
De um modo geral, como ácidos orgânicos adequados refere-se, por exemplo, as classes de ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterociclicos, carboxílicos e sulfónicos. Como exemplos específicos de ácidos orgânicos adequados refere-se acetato, trifluoroacetato, formato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metano-sulfonato, etano-sulfonato, benzeno-sulfonato, pantotenato, tolueno-sulfonato, 2-hidroxietano-sulfonato, sufanilato, ciclo-hexilamino-sulfonato, ácido algénico, ácido β-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glico-heptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalo-sulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato e undecanoato.
De acordo com outra variante, como exemplos de sais de adição formados adequados refere-se sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, camsiato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/ /cloreto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isotionato, lactato, malato, maleato, nitrato, orotato, oxalato, 33 palmitato, pamoato, fosfato/hidrogeno-fosfato/di-hidrogeno-fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato e trifluoroacetato. De acordo com outra variante, como sais representativos refere-se benzeno-sulfonato, bromidrato e cloridrato.
Além do mais, no caso de os compostos da invenção suportarem um radical acidico, então como seus sais farmaceuticamente aceitáveis é possível referir sais de metais alcalinos, v.g.r sais de sódio ou de potássio; sais de metais alcalino-terrosos, v.g., sais de cálcio ou de magnésio; e sais formados com ligandos orgânicos adequados, v.g., sais de amónio quaternário. De acordo com outra variante, os sais de bases são formados a partir de bases que formem sais não tóxicos, incluindo sais de alumínio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina e zinco.
Os sais orgânicos podem ser preparados a partir de sais de amina secundária, terciária ou quaternária, tais como trometamina, dietilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Os grupos que contêm azoto básico podem ser quaternizados com agentes, tais como halogenetos de alquilo inferior (Ci-Cõ) (v.g., cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo), dialquil-sulfatos (v.g., sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo), halogenetos de cadeia longa (v.g., cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo), halogenetos de arilalquilo (v.g., brometos de benzilo e fenetilo) e outros. De acordo com uma variante, também podem ser formados semi-sais de ácidos e bases, por exemplo, sais de semi-sulfato e semi-cálcio. 34 F. Pro-fármacos
Determinados derivados dos compostos de fórmula estrutural II, que possuem eles próprios pouca ou nenhuma actividade farmacológica, quando administrados ao corpo humano ou sobre este, podem ser convertidos em compostos que satisfazem qualquer uma das fórmulas estruturais I ou II que possuem a actividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolitica. Tais derivados são designados por "pro-fármacos". É possível encontrar mais informações sobre a utilização de pro-fármacos na obra "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) e "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Os pro-fármacos podem, por exemplo, ser preparados por substituição de funcionalidades adequadas presentes nos compostos de fórmula estrutural II com determinados radicais conhecidos pelos especialistas na matéria como "pro-radicais", conforme descrito, por exemplo, na obra "Design of Prodrugs" por Bundgaard (Elseview, 1985). G. Compostos para utilização no tratamento A presente invenção compreende ainda compostos de fórmula estrutural II para utilização em métodos para o tratamento de uma patologia num sujeito que possui ou que é susceptível a tal patologia, conforme descrito antes. De acordo com uma variante, o tratamento é um tratamento preventivo. De acordo com outra variante, o tratamento é um tratamento paliativo. De acordo com outra variante, o tratamento é um tratamento restaurativo. 35 1. Patologias
Como patologias que é possível tratar de acordo com a presente invenção refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, patologias cardiovasculares, patologias renais, patologias hepáticas, patologias vasculares, patologias inflamatórias, dor, retinopatia, neuropatia (incluindo neuropatia periférica), insulinopatia, edema, disfunção endotelial, disfunção do barorreceptor e semelhantes .
As patologias cardiovasculares compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, hipertensão, paragem cardíaca (tal como paragem cardíaca congestiva), disfunção diastólica (tal como disfunção diastólica do ventrículo esquerdo, paragem cardíaca diastólica e preenchimento diastólico deficiente) , disfunção sistólica (tal como paragem cardíaca sistólica), arritmia, isquemia, cardiomiopatia hipertrófica, morte súbita cardíaca, fibrose miocardial e vascular, aceitação arterial deficiente, lesões necróticas miocardiais, lesões vasculares, enfarte do miocárdio, hipertrofia do ventrículo esquerdo, fracção de ejecção diminuída, lesões cardíacas, hipertrofia da parede vascular, espessamento endotelial, necrose fibrinóide das artérias coronárias, acidente vascular cerebral e semelhantes.
Como patologias renais refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, glomerulosclerose, doença renal terminal, nefropatia diabética, fluxo sanguíneo renal reduzido, fracção de filtração glomerular aumentada, proteinúria, taça de filtração glomerular diminuída, limpeza de creatinina diminuída, microalbuminúria, arteriopatia renal, lesões isquémicas, lesões trombóticas, 36 necrose fibrinóide global, trombose focal dos capilares glomerulares, inchaço e proliferação de intracapilaridade (endotelial e mesangial) e/ou extracapilaridade de células (crescentes), expansão da matriz mesangial reticulada com ou sem hipercelularidade significativa, nefosclerose maligna (tal como retracção isquémica, trombonecrose dos tufos capilares, necrose fibrinóide arteriolar e lesões microangiopáticas trombóticas que afectam os glomerulos e os microvasos), e semelhantes.
Como patologias hepáticas refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, cirrose hepática, ascite hepática, congestão hepática e semelhantes.
Como condições vasculares refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, doença vascular trombótica (tal como necrose fibrinóide mural, extravasação e fragmentação das células sanguíneas vermelhas e trombose luminal e/ou mural), arteriopatia proliferativa (tal como células mioíntimas inchadas rodeadas por matriz extracelular mucinosa e espessamento nodular), aterosclerose, aceitação vascular e diminuída (tal como rigidez, aceitação ventricular reduzida e aceitação vascular reduzida), disfunção endotelial e semelhantes.
Como patologias inflamatórias refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, artrite (por exemplo, osteoartrite), doenças inflamatórias das vias aéreas (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD)) e semelhantes.
Como dor refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, dor aguda, dor crónica (por exemplo, artralgia) e semelhantes. 37
Como edema refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, edema do tecido periférico, congestão hepática, congestão esplénica, ascite hepática, congestão respiratória ou do pulmão e semelhantes.
Como insulinopatias refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, resistência à insulina, diabetes mellitus de tipo I, diabetes mellitus de tipo II, sensibilidade à glicose, estado pré-diabético, sindrome X e semelhantes.
De acordo com uma variante, a patologia é seleccionado entre o conjunto constituído por patologias cardiovasculares, patologias renais e patologias hepáticas.
De acordo com outra variante, a patologia é uma patologia cardiovascular.
De acordo com outra variante, a patologia é uma patologia cardiovascular seleccionado entre o conjunto constituído por hipertensão, paragem cardíaca (em particular, paragem cardíaca após enfarte do miocárdio), hipertrofia do ventrículo esquerdo e acidente vascular cerebral.
De acordo com outra variante, a patologia é hipertensão.
De acordo com outra variante, a patologia é paragem cardíaca.
De acordo com outra variante, a patologia é hipertrofia do ventrículo esquerdo.
De acordo com outra variante, a patologia é acidente vascular cerebral.
De acordo com outra variante, a patologia é uma patologia renal.
De acordo com outra variante, a patologia é nefropatia. 38
De acordo com outra variante, a patologia é diabetes mellitus de tipo II. 2. Sujeitos
Como sujeitos adequados para tratamento de acordo com a presente invenção refere-se sujeitos mamíferos. Os mamíferos de acordo com a presente invenção compreendem, mas sem que isso constitua qualquer limitação, caninos felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, suínos, roedores, lagomorfos, primatas e semelhantes, e abrangem mamíferos no útero. De acordo com uma variante, os seres humanos são sujeitos adequados. Os sujeitos humanos podem ser de qualquer um dos géneros e em qualquer etapa de desenvolvimento. 3. Administração e dose
Os compostos da presente invenção são normalmente administrados numa quantidade terapeuticamente eficaz. De acordo com uma variante, os compostos da presente invenção são administrados numa quantidade antagonizadora do receptor mineralcorticóide.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por qualquer via adequada sob a forma de uma composição farmacêutica adaptada a essa via e numa dose eficaz para o tratamento pretendido. As doses terapeuticamente eficazes da presente invenção necessárias para prevenir ou interromper o progresso ou para tratar a patologia médica são facilmente determinadas pelos especialistas na matéria, utilizando abordagens pré-clínicas e clínicas comuns na especialidade médica. 39 0 regime de dosagem para os compostos e/ou composições que contêm os compostos é baseado em diversos factores, incluindo o tipo, a idade, o peso, o sexo e a patologia médica do paciente; da gravidade da patologia; da via de administração e da actividade do composto particular utilizado. Assim, o regime de dosagem pode variar com base na situação específica. Níveis de dosagem compreendidos entre cerca de 0,001 mg e cerca de 100 mg do composto da presente invenção por quilograma de massa corporal por dia são úteis para o tratamento das patologias supramencionadas. De acordo com uma variante, a dose diária total do composto da presente invenção (administrado num dose individual ou em doses dividias) está tipicamente compreendida entre cerca de 0,001 mg/kg e cerca de 20 mg/kg (isto é, mg de composto/kg de massa corporal). De acordo com outra variante, a dose diária total do composto da presente invenção está compreendida entre cerca de 0,005 mg/kg e cerca de 10 mg/kg. De acordo com outra variante, a dose diária total está compreendida entre cerca de 0,005 mg/kg e cerca de 5 mg/kg. De acordo com outra variante, a dose diária total está compreendida entre cerca de 0,01 mg/kg e cerca de 1 mg/kg. De acordo com outra variante, a dose diária total está compreendida entre cerca de 0,8 mg/kg e cerca de 15 mg/kg. De acordo com outra variante, a dose diária total está compreendida entre cerca de 0,2 mg/kg e cerca de 4 mg/kg. Estas dosagens são baseadas em sujeitos humanos médios que possuem um peso compreendido entre cerca de 65 kg e cerca de 75 kg. Um médico poderá determinar facilmente as doses para sujeitos cujo peso não pertença a este intervalo, tais como para crianças. A administração do composto da presente invenção pode ser repetida diversas 40 vezes ao dia (tipicamente não superior a 4 vezes) para se atingir a dose diária desejada.
Para fins de conveniência, os compostos da presente invenção podem ser administrados numa forma de dosagem unitária. Se desejado, é possível utilizar doses múltiplas por dia da forma de dosagem unitária para aumentar a dose diária total. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, um comprimido ou uma cápsula que contenha cerca de 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250 ou 500 mg do composto da presente invenção. De acordo com uma variante, a forma de dosagem unitária contém entre cerca de 0,01 mg e cerca de 500 mg do composto da presente invenção. De acordo com outra variante, a forma de dosagem unitária contém entre cerca de 0,05 mg e cerca de 250 mg do composto a presente invenção. De acordo com outra variante, a forma de dosagem unitária contém entre cerca de 0,1 mg e cerca de 200 mg do composto da presente invenção. De acordo com outra variante, a forma de dosagem unitária contém entre cerca de 0,5 mg e cerca de 150 mg do composto da presente invenção. H. Utilização na preparação de um medicamento
De acordo com outra variante, a presente invenção compreende a utilização de um composto de fórmula estrutural II para a preparação de um medicamento (tal como um comprimido de dosagem unitária ou uma cápsula de dosagem unitária) para o tratamento de um ou várias das patologias anteriormente identificadas nas secções anteriores a propósito da descrição dos compostos utilizáveis no tratamento. De acordo com uma variante, a patologia é 41 hipertensão. De acordo com outra variante, a patologia é paragem cardiaca. I. Composições farmacêuticas
Para o tratamento das patologias referidas antes, os compostos de fórmula estrutural II podem ser administrados sob a forma do composto per se. Em alternativa, os sais farmaceuticamente aceitáveis são adequados para aplicações médicas devido à sua solubilidade aquosa superior em relação ao composto original. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser administrados sob a forma de uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula estrutural II, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 0 veiculo pode ser um sólido, um liquido ou ambos, e pode ser formulado com o composto sob a forma de uma composição de dose unitária, por exemplo, um comprimido, que contém entre 0,05% e 95% em peso dos compostos activos. Também podem estar presentes outras substâncias farmacologicamente activas.
Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados por meio de qualquer via adequada, em que uma forma exemplificativa de uma composição farmacêutica é adaptada a tal via, e numa dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos e composições activos, por exemplo, podem ser administrados por via oral, rectal, parentérica ou tópica. A administração por via oral de uma forma de dose sólida pode ser apresentada, por exemplo, em unidades discretas, tais como cápsulas duras ou moles, pílulas, trociscos, pastilhas ou comprimidos, as quais contêm uma 42 quantidade pré-determinada pelo menos de um composto da presente invenção. De acordo com outra variante, a administração por via oral pode ser sob a forma de um pó ou de um grânulo. De acordo com outra variante, a forma de dose oral é sub-lingual, tal como, por exemplo, uma pastilha. Em tais formas de dosagem sólidas, os compostos de fórmula estrutural II são normalmente combinados com um ou vários adjuvantes. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tamponamento ou podem ser preparadas com revestimentos entéricos.
De acordo com outra variante, a administração por via oral pode ser sob a forma de dose líquida. As formas de dosagem líquida para administração por via oral compreendem, por exemplo, emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis que contêm diluentes inertes habitualmente utilizados na especialidade (v.g., água). Tais composições também podem compreender adjuvantes, tais como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensão, edulcorantes (v.g., adoçantes) e/ou aromatizantes.
De acordo com outra variante, a presente invenção compreende uma forma de dose parentérica. A "administração por via parentérica" compreende, por exemplo, injecções subcutâneas, injecções intravenosas, intraperitoneais, injecções intramusculares, injecções intrasternais e infusão. As preparações injectáveis (v.g., suspensões aquosas ou oleosas injectáveis estéreis) podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na especialidade utilizando agentes dispersantes, humectantes e/ou de suspensão adequados. 43
De acordo com outra variante, a presente invenção compreende uma forma de dose tópica. Ainda de acordo com outra variante, a presente invenção compreende uma forma de dose para administração por via intranasal ou administração por inalação. Ainda de acordo com outra variante, a presente invenção compreende uma forma de dose rectal.
Também é possível utilizar outros materiais veiculares ou vias de administração conhecidas na especialidade farmacêutica. As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por meio de qualquer uma das técnicas farmacêuticas bem conhecidas na especialidade, tais como procedimentos de formulação e administração eficazes. As considerações anteriores no que diz respeito aos procedimentos de formulação e administração eficazes são bem conhecidas na especialidade e encontram-se descritas na literatura convencional. A formulação de fármacos encontra-se descrita, por exemplo, por Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, et al. , Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Mareei Decker, New York, N.Y., 1980; e Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3 a Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999. J. Combinações e terapêutica de combinação
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados por si sós ou em combinação com outros compostos farmaceuticamente activos, para o tratamento de patologias, tais como as descritas antes. Os compostos da presente invenção e outros compostos farmaceuticamente activos podem ser administrados em simultâneo (na mesma forma de dosagem 44 ou em formas de dosagem em separado) ou sequencialmente. Assim sendo, de acordo com uma variante, a presente invenção compreende compostos de fórmula estrutural II e um ou vários compostos farmaceuticamente activos suplementares para utilização em métodos para o tratamento de uma patologia. De acordo com outra variante, a presente invenção compreende um ou vários compostos de fórmula estrutural II, um ou vários compostos farmaceuticamente activos suplementares e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com uma variante, um ou vários compostos de fórmula estrutural II podem ser co-administrados com um ou vários diuréticos. Como exemplos de diuréticos adequados refere-se (a) diuréticos de laço, tais como furosemida (tal como LASIX™), torsemida (tal como DEMADEX™), bemetanida (tal como BUMEX™) e ácido etacrinico (tal como EDECRIN™); (b) diuréticos de tipo tiazida, tais como clorotiazida (tal como DIURIL™, ESIDRIX™ ou HYDRODIURIL™), hidroclorotiazida (tal como MICROZIDE™ ou ORETIC™), benzatiazida, hidroflumetiazida (tal como SALURON™), bendroflumetiazida, meticlortiazida, politiazida, triclormetiazida e indapamida (tal como LOZOL™); (c) diuréticos de tipo ftalimidina, tais como clortalidona (tal como HYGROTON™) e metolazona (tal como ZAROXOLYN™); (d) diuréticos de tipo quinazolina, tais como quinetazona; e (e) diuréticos deficientes em potássio, tais como triamtereno (tal como DYRENIUM™) e amilorida (tal como MIDAMOR™ ou MODURETIC™). De preferência, o diurético ou diuréticos co-administrados irão ser diuréticos de debilitação de potássio. Os diuréticos de debilitação de potássio são diuréticos que podem provocar um aumento na excreção de potássio o que pode causar uma diminuição dos 45 níveis de potássio, incluindo uma diminuição de potássio no soro. Como exemplos de diuréticos de debilitação de potássio refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação: diuréticos de laço, tais como furosemida e torsemida; diuréticos de tipo tiazida, tais como clorotiazida e hidroclorotiazida; e diuréticos de tipo ftalimidina, tais como clortalidona.
De acordo com outra variante, um ou vários compostos de fórmula estrutural II podem ser co-administrados com um diurético de laço. Ainda de acordo com outra variante, o diurético de laço é seleccionado entre furosemida e torsemida. Ainda de acordo com outra variante, um ou vários compostos de fórmula estrutural II podem ser co-administrados com furosemida. Ainda de acordo com outra variante, um ou vários compostos de fórmula estrutural II podem ser co-administrados com torsemida.
De acordo com outra variante, um ou vários compostos de fórmula estrutural II podem ser co-administrados com um diurético de tipo tiazida. Ainda de acordo com outra variante, o diurético de tipo tiazida é seleccionado entre o conjunto constituído por clorotiazida e hidroclorotiazida. Ainda de acordo com outra variante, um ou vários compostos de fórmula estrutural II podem ser co-administrados com clorotiazida. Ainda de acordo com outra variante, um ou vários compostos de fórmula estrutural II podem ser co-administrados com hidroclorotiazida.
De acordo com outra variante, um ou vários compostos de fórmula estrutural II podem ser co-administrados com um diurético de tipo ftalimidina. Ainda de acordo com outra variante, o diurético de tipo ftalimidina é clortalidona. 46
De acordo com outra variante, um ou vários compostos de fórmula estrutural II podem ser co-administrados com um ou vários inibidores da enzima conversora de angiotensina. Como exemplos de inibidores da enzima conversora de angiotensina adequados refere-se quinaprilo (tal como
TM TM ACCUPRIL ) , perindoprilo (tal como ACEON ) , captoprilo (tal como CAPOTEN™) , enalaprilo (tal como VASOTEC™) ,
TM TM ENALAPRILAT , ramiprilo (tal como ALTACE ) , cilazaprilo, delaprilo, fosenoprilo (tal como MONOPRIL™) , zofenoprilo, indolaprilo, benazeprilo (tal como LOTENSIN™) , lisinoprilo (tal como PRINIVIL™ e ZESTRIL™) , espiraprilo, trandolaprilo (tal como MAVIK™) , perindep, pentoprilo, moexiprilo (tal como UNIVASC™) , fasidotrilo, S-alimercaptocaptoprilo e pivoprilo.
De acordo com outra variante, um ou vários compostos de fórmula estrutural II podem ser co-administrados com um ou vários bloqueadores do receptor de angiotensina II. Como exemplos de bloqueadores do receptor de angiotensina II adequados refere-se candesartano (tal como ATACAND™), eprosartano (tal como TEVETEN™), irbesartano (tal como AVEPRO™) , losartano (tal como COZAAR™), olmesartano, olmesartan-medoxomilo (tal como BENICAR™), tasosartano, telmisartano (tal como MICARDIS™), valsartano (tal como DIOVAN™), zolasartano, FI-6828K, RNH-6270, UR-7198, Way- 126227, KRH-594, TAK-536, BRA-657 e TA-606.
De acordo com outra variante, um ou vários compostos de fórmula estrutural II podem ser co-administrados com um ou vários bloqueadores dos canais de cálcio. Como exemplos de bloqueadores de canais de cálcio adequados refere-se nifedipina (tal como ADALAT™, ADALAT CC™ e PROCARDIA™) , verapamilo (tal como CALAN™, COVERA- HS™, ISOPTIN SR™ e 47 VERELAN™), diltiazem (tal como CARDIZEM™, CARDIZEM CD™, CARDIZEM LA™, CARDIZEM SR™, DILACOR™, TIAMATE™ e TIAZAC™), isradipina (tal como DYNACIRC™ e DYNACIRC CR™), amlodipina (tal como NORVASC™), felodipina (tal como PLENDIL™), nisoldipina (tal como SULAR™), bepridilo (tal como VASCOR™), nicardipina, vatanidipina, clevidipina, lercanidipina e NNC-55-0396.
De acordo com outra variante, um ou vários compostos de fórmula estrutural II podem ser co-administrados com um ou vários bloqueadores beta. Como exemplos de bloqueadores beta adequados refere-se timolol (tal como BLOCARDEN™), carteolol (tal como CARTROL™), carvedilol (tal como COREG™), nadolol (tal como CORGARD™), propranolol (tal como INNOPRAN XLT™), betaxolol (tal como KERLONE™), penbutolol (tal como LEVATOL™), metoprolol (tal como LOPRESSOR™ e TOPROL-XL™), atenolol (tal como TENORMIN™), pindolol (tal como VISKEN™), acebutolol e bisoprolol.
De acordo com outra variante, um ou vários compostos de fórmula estrutural II podem ser co-administrados com um ou vários bloqueadores alfa. Como exemplos de bloqueadores alfa adequados refere-se prazosina, doxazosina (tal como CARDURA™), fenoxibenzamina (tal como DIBENZYLINE™) , terazosina (tal como HYTRIN™), CDRI-93/478 e CR-2991.
De acordo com outra variante, um ou vários compostos de fórmula estrutural II podem ser co-administrados com um ou vários bloqueadores alfa-beta. Como exemplo de um bloqueador alfa-beta adequado refere-se labetalol (tal como NORMODYNE™ ou TRANDATE™).
De acordo com outra variante, um ou vários compostos de fórmula estrutural II podem ser co-administrados com um ou vários antagonistas do receptor de aldosterona. Como 48 exemplos de antagonistas do receptor de aldosterona refere- se eplerenona (tal como INSPRA™) ou espironolactona (tal como ALDACTONE™).
De acordo com outra variante, um ou vários compostos de fórmula estrutural II podem ser co-administrados com um ou vários inibidores de renina. Como exemplos de inibidores de renina adequados refere-se alisquireno (SPP 100), SPP-500/600 e YS-004-39. K. Estojos
Os estojos são adequados para utilização nos métodos de tratamento ou de prevenção descritos antes. De acordo com uma variante, o estojo contém uma primeira forma de dosagem que compreende um ou vários dos compostos da presente invenção e um recipiente para dosagem, numa quantidade suficiente para executar os métodos da presente invenção.
De acordo com outra variante, o estojo compreende um ou vários compostos de fórmula estrutural II e um diurético.
De acordo com outra variante, o estojo compreende um ou vários compostos de fórmula estrutural II e um inibidor da enzima conversora de angiotensina.
De acordo com outra variante, o estojo compreende um ou vários compostos de fórmula estrutural II e um antagonista do receptor de angiotensina II.
De acordo com outra variante, o estojo compreende um ou vários compostos de fórmula estrutural II e um antagonista do receptor de aldosterona. L. Intermediários 49
Como novos intermediários úteis para a preparação dos compostos de fórmula estrutural II refere-se os que pertencem ao conjunto constituído por: cloridrato de 4-hidrazinil-2-metilbenzonitrilo; cloridrato de 4-hidrazinil-2-(trifluorometil)-benzo-nitrilo; cloridrato de 4-hidrazinil-2-metoxibenzonitrilo; dicloridrato de 5-hidrazinilpicolinonitrilo; 6- hidrazinil-2-metilnicotinonitrilo; cloridrato de 4-hidrazinil-2-(metoximetil)-benzonitrilo; dicloridrato de 2-((dimetilamino)-metil)-4-hidrazinil-benzonitrilo e 2-(benziloxi)-4-hidrazinilbenzonitrilo.
Como novos intermediários úteis para a preparação dos compostos de fórmula estrutural II refere-se os que pertencem ao conjunto constituído por: 7- (4-fluorobenzilideno)-8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxilato de etilo; 6-(ciclopentilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxilato de metilo; 6-(ciclobutilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxilato de metilo; 5-oxo-6-((tetra-hidrofurano-3-il)-metileno)-5, 6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo; 5- οχο-β-( (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metileno)-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo; 4-((6-(metoxicarbonil)-l-oxo-3,4-di-hidronaftaleno-2(1H)-ilideno)-metil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo; 6- (5-meti1-2-furilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxilato de metilo; 50 6-(ciclopent-l-eno-l-ilmetileno)-5-oxo-5,6,7, 8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo; 6-(2-furilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxilato de metilo; 6-(3-furilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxilato de metilo; 6-[(2-meti1-1,3-tiazol-5-il)-metileno]-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo; 6-(isoxazol-5-ilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxilato de metilo; [3-(4-fluorobenzilideno)-4-oxo-3,4-di-hidro-2H-cromen-7-il]-acetato de etilo; 3-(4-fluorobenzilideno)-4-oxocroman-7-carboxilato de metilo; 3-(ciclopentilmetileno)-4-oxocroman-7-carboxilato de metilo; 3-(ciclopentilmetileno)-4-oxocroman-7-carboxilato de metilo; 3-(ciclopropilmetileno)-4-oxocroman-7-carboxilato de metilo; 3-(ciclopentenilmetileno)-4-oxocroman-7-carboxilato de metilo e N-(6-(ciclopentilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-acetamida. M. Esquemas sintéticos gerais
Os compostos da presente invenção podem ser preparados utilizando os métodos ilustrados nos esquemas sintéticos gerais e procedimentos experimentais a seguir apresentados mais minuciosamente. Estes esquemas sintéticos gerais e procedimentos experimentais são apresentados apenas para 51 fins ilustrativos e não pretendem ser limitativos. Os materiais de partida utilizados para preparar os compostos da presente invenção encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos de rotina conhecidos na especialidade (tais como os métodos descritos na obra COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (publicado por Wiley-Interscience) ou outros livros de referência convencionais). 0 esquema 1 seguinte ilustra a preparação geral dos compostos de pirazolina da presente invenção. Salvo quando indicado de outro modo, os substituintes R1, R5, R6, R8 e X apresentados no esquema 1 possuem as significações definidas nas diversas variantes da invenção, descritas anteriormente.
Esquema 1
R-CHO A
Método A: preparação da cetona 2 g,β-insaturada Método AI
Adiciona-se pirrolidina (1,2 equivalentes), ou outra base de amina secundária cíclica, tal como piperidina, a uma mistura de cetona 1 (1 equivalente) e aldeído R1CHO (2 equivalentes) num álcool, tal como metanol (2 mL/mmol de cetona 1), à temperatura ambiente. Decorridas entre cerca de uma hora a seis horas, arrefece-se a mistura até cerca de 0°C. Filtra-se o precipitado resultante e lava-se, por 52 exemplo, com um álcool frio, tal como metanol, para se obter a cetona 2 a,β-insaturada. Método A2
Prepara-se uma mistura de cetona 1 (1,0 equivalente) e de aldeido R1CH0 (1,2 equivalentes) em ácido clorídrico concentrado e etanol e mantém-se ao refluxo de um dia para o outro. Em alternativa, é possível utilizar cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano em vez de ácido clorídrico concentrado. Dilui-se então a mistura de refluxo com água, filtra-se e seca-se para se obter a cetona 2 α,β-insaturada. Método A3
Adiciona-se, gota a gota, uma solução de cetona 1 (1 equivalente) em tetra-hidrofurano (aproximadamente 2,5 mL/mmol de cetona 1), sob uma atmosfera de azoto, a uma solução 1 M de hexametildissilazida de lítio em tetra-hidrofurano (1,05 equivalentes), arrefecida em banho de gelo. Depois de se completar a adição, agita-se a mistura resultante durante cerca de 30 minutos. Adiciona-se uma solução de aldeído R1CHO (1,05 equivalentes) em tetra-hidrofurano (aproximadamente 2,5 mL/mmol de cetona 1) à mistura de depois deixa-se aquecer até à temperatura ambiente sob agitação. Decorridas cerca de duas horas, extingue-se a mistura com uma solução saturada de cloreto de amónio e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se as camadas orgânicas sobre sulfato de sódio e concentra-se. Purifica-se o produto impuro por cromatografia rápida através de gel de sílica (acetato de etilo/heptano) ou por 53 HPLC de fase inversa (acetonitrilo/água/0,1% de ácido trifluoroacético) para se obter a cetona 2 a,β-insaturada. Método B: condensação de pirazolina
Prepara-se uma mistura de cetona 2 a,β-insaturada (1 mmol), cloridrato de hidrazina (R8NHNH2) (1,2-1,5 mmol) e etanol absoluto (aproximadamente 8 mL/mmol de cetona 2 a,β-insaturada), pulveriza-se com árgon e agita-se a cerca de 80°C durante 4 a 24 horas. Arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente e filtra-se. Lava-se os sólidos resultantes com etanol para se obter a pirazolina 3. 0 esquema 2 seguinte ilustra a nova derivatização dos compostos de pirazolina preparados de acordo com o esquema 1. Salvo quando indicado de outro modo, os substituintes R1, R2, R8, R50, R51, R52 e X apresentados no esquema 2 possuem as significações definidas nas diversas variantes da invenção anteriormente descritas. Em alternativa, as pirazolinas 5, 6, 7 e 8 podem ser obtidas utilizando um material de partida cetona 1 que possui os substituintes R5 e R6 desejados (e protegendo e desprotegendo esses substituintes consoante necessário utilizando química de protecção convencional).
Esquema 2 54
ò Método 8 | R;sON
Afcede 0 | 1, ),QÁ, )1¾ \ Z fUOti i SSéfccd-o f* i
v
Método C: derivados do ácido de pirazolina
Adiciona-se hidróxido de sódio 2,5 N (2 mL/mmol de éster de pirazolina 4) a uma solução de éster de pirazolina 4 (1 equivalente) em tetra-hidrofurano (6 mL/mmol de éster de pirazolina 4) e metanol (2 mL/mmol de éster de pirazolina 4). Agita-se a mistura resultante à temperatura ambiente até se completar a reacção, conforme determinado por HPLC (1 a 24 horas) . Concentra-se a mistura sob uma corrente de azoto aproximadamente até metade do seu volume original e acidifica-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico para se reduzir o pH até um valor inferior a cerca de 4. Dilui-se a mistura com água e filtra-se para se obter o ácido de pirazolina 5. Método D: pirazolinas substituídas em R2 É possível introduzir um substituinte R2 por tratamento do éster de pirazolina 4 com uma base forte, tal como diisopropilamida de lítio (LDA) ou hexametildissilazida de lítio (LHMDS) , e um agente de alquilação, tal como halogeneto de alquilo R2X. 0 éster de pirazolina alquilado 55 pode então ser hidrolisado conforme descrito no método C para se obter o ácido de pirazolina alquilado 6. Método E: derivados de éster de pirazolina
Adiciona-se, sob uma atmosfera de azoto, cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,2 equivalentes), a uma mistura de ácido de pirazolina 5 (1 equivalente), álcool R50OH (1,2 equiv.) e 4-(dimetilamino)-piridina (1,2 equivalentes) em tetra-hidrofurano anidro (5 mU 200 mg de ácido de pirazolina 5). Agita-se a mistura de um dia para o outro, trata-se com um excesso de ácido clorídrico 1 N e extrai-se com acetato de etilo. Evapora-se a camada orgânica. Dissolve-se o resíduo em diclorometano e purifica-se por cromatografia através de gel de sílica com acetato de etilo/heptano. Combina-se as fracções desejadas e evapora-se para se obter o éster de pirazolina 7. No caso de se pretender uma substituição na posição R2, então é possível utilizar o ácido de pirazolina 6 em vez do ácido de pirazolina 5. Método F: derivados de amida de pirazolina
Adiciona-se, sob uma atmosfera de azoto, hexafluoro-fosfato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónio (1,1 mmol) e depois N,N-diisopropiletilamina (1,5 mmol), à temperatura ambiente, a uma solução do ácido de pirazolina 5 (1 mmol) em 5 mL de dimetilformamida anidra.
Agita-se a mistura durante cerca de cinco minutos e adiciona-se a amina NHR51R52 (1,5 mmol) . Agita-se a mistura durante mais uma hora. Filtra-se então a mistura e purifica-se por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/água/ /0,1% de ácido trifluoroacético). Combina-se as fracções 56 que contêm produto puro e liofiliza-se para se obter a amida de pirazolina 8. No caso de se pretender uma substituição na posição R2, então é possível utilizar o ácido de pirazolina 6 em vez do ácido de pirazolina 5. Método G: resolução quiral
Os compostos de pirazolina da presente invenção (incluindo os precursores intermediários) podem possuir dois ou mais centros quirais. No caso de a síntese proporcionar um composto sob a forma de uma mistura de enantiómeros ou de diastereómeros, então o enantiómero ou diastereómero desejado (ou a mistura enantiomericamente enriquecida ou a mistura diastereomericamente enriquecida desejada) pode ser obtido utilizando métodos de resolução quiral convencionais. Como métodos convencionais que é possível utilizar refere-se cromatografia (tal como HPLC) ou cromatografia com fluidos supercríticos numa resina assimétrica. Como exemplos de resinas úteis refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, Chiralcel OJ-H, Chiralpak AD-H, Chiralpak IA e Chiralpak AS-H. Por concentração do eluado obtém-se a mistura enriquecida. A pirazolina estereoisomericamente enriquecida pode ser ainda transformada conforme ilustrado no esquema 2 de um modo análogo ao descrito para as pirazolinas 4, 5 e 6.
Os esquemas 3a, 3b e 3c seguintes ilustram diversos esquemas sintéticos alternativos que podem ser utilizados para a preparação do reagente hidrazina, R8NHNH2, utilizado no esquema 1. Salvo quando indicado de outro modo, os subst ituintes R81, R82, R84 e R85 apresentados no esquema 1 possuem as significações definidas nas diversas variantes 57 da invenção anteriormente descritas e o substituinte Ar representa arilo ou heteroarilo.
Esquema 3a
Esquema 3b í;+ 2L SnOs
H
Esquema 3c 58
aatótockj K X'*i, 9t, Cí Método H: preparação a partir de um aril-nitrilo halogenado Mantém-se ao refluxo uma solução de um nitrilo de arilo/heteroarilo substituído para-halogéneo com um excesso de mono-hidrato de hidrazina num álcool, tal como etanol. Depois de se completar a reacção, dilui-se a mistura com água e filtra-se. A hidrazina de arilo/heteroarilo pode então ser convertida no sal cloridrato por tratamento com um equivalente de cloreto de hidrogénio anidro em éter dietílico. Isola-se o sal cloridrato de hidrazina resultante por filtração. Método I: preparação a partir de anilina É possível converter anilinas de arilo ou heteroarilo nas correspondentes hidrazinas de arilo ou heteroarilo por meio de diazotização e subsequente redução. Assim sendo, trata-se uma mistura arrefecida em gelo de anilina num ácido aquoso forte, tal como ácido clorídrico concentrado ou ácido sulfúrico aquoso, com nitrito de sódio (normalmente 1 a 1,1 equivalentes) . Após um período curto de tempo, normalmente entre 15 e 60 minutos, adiciona-se a mistura resultante a uma suspensão arrefecida em gelo de cloreto de estanho em excesso num ácido aquoso forte, tal como ácido clorídrico concentrado ou ácido sulfúrico aquoso. Deixa-se então a mistura aquecer até à temperatura ambiente durante algumas horas. Neutraliza-se então a mistura com uma base aquosa e extrai-se com um solvente 59 orgânico adequado, tal como acetato de etilo, para isolar a hidrazina de arilo/heteroarilo. A hidrazina de arilo/ /heteroarilo pode então ser convertida no sal cloridrato por tratamento com um equivalente cloreto de hidrogénio anidro em éter dietílico. Isola-se o sal cloridrato de hidrazina resultante por filtração. Métodos J e K: preparação a partir de halogenetos de arilo
As hidrazinas de arilo ou heteroarilo podem ser obtidas por acoplamento de um halogeneto de arilo/heteroarilo com hidrazona de benzofenona na presença de um catalisador de paládio, de um ligando fosfina e de uma base (Mauger e Mignani (2005) Advanced Synthesis and Catalysis 347 (6), 773-782; Haddad, et al. (2004) Tetrahedron Lett. 45, 5935-7; Haddad e Baron (2002) 43(12), 2171-2173; Wagaw et al. (1999) 121(44) 10251-10263 (método J) . 0 produto acoplado é subsequentemente hidrolisado por refluxo em ácido aquoso e um co-solvente orgânico, tal como tetra-hidrofurano, para se obter a hidrazina de arilo/ /heteroarilo (método K). 0 esquema 4 seguinte ilustra um esquema de síntese que pode ser utilizado para a preparação da cetona 11 (isto é, cetona 1 em que o substituinte R5 representa metoxicarbonilo e o substituinte R6 representa hidrogénio) para utilização como reagente no esquema 1.
Esquema 4 60
Métodos L e M: preparação de tetralona 11
De um modo idêntico ao descrito por Gerlach e Wollmann em Tetrahedron Letters (1992), 33(38), 5499-5502, a cetona 11 pode ser preparada a partir de cetona fenólica 9 por triflação com anidrido triflico e piridina num solvente orgânico adequado, tal como cloreto de metileno e heptano, e subsequente carbonilação catalisada com paládio com monóxido de carbono em dimetilformamida e metanol. A síntese de outras cetonas úteis para a preparação das pirazolinas descritas no esquema 1 encontra-se descrita na literatura (por exemplo, veja-se Reiter et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 7, 2307-2312; Koch et al., patente de invenção norte-americana n° 5 550 152 (1996); Ferraz et al. Tetrahedron (2003) 59(31) 5817-5821); Cannon et al. , Journal of Medicinal Chemistry (1989) 32(9), 2210-2214; e Beugelmans, et al. Journal of Organic Chemistry (1985), 50(24), 4933-4938). Tais cetonas podem ser ainda transformadas utilizando métodos de rotina descritos na obra COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (publicada por Wiley-Interscience) ou em outros livros de referência convencionais. 0 esquema 5 seguinte ilustra um esquema sintético que pode ser utilizado para a preparação de ácido de pirazolina 14 (isto é, o ácido de pirazolina 5a, em que o símbolo X representa carbono e em que a posição do substituinte 61 carboxi R5 está conforme ilustrado), o qual pode ainda ser transformado conforme ilustrado no esquema 2.
Esquema 5
Crosíatogrisfia quizal iv. w ———······· ··· -··-······ wiviswftw * Itótedo 0
msúms
Método N: condensação de pirazolina A pirazolina 13a pode ser obtida por condensação de -R8NHNH2 com a cetona 12 a,β-insaturada (preparada conforme descrito no esquema, método Al) num álcool ao refluxo, tal como metanol ou etanol, e um ou dois equivalentes de 62 cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano ou noutra fonte adequada de cloreto de hidrogénio. Decorridas entre 4 a 24 horas, arrefece-se a mistura de reacção e isola-se o éster de pirazolina 13a por filtração. Método 0: resolução quiral
De um modo geral, os ésteres de pirazolina 12b estereoisomericamente enriquecidos podem ser obtidos por cromatografia, tal como HPLC numa resina assimétrica com uma fase móvel que compreende um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto halogenado, tal como heptano, hexano ou diclorometano, contendo ainda um co-solvente, tal como isopropanol (entre cerca de 0% e cerca de 50% em volume, tipicamente entre cerca de 2% e cerca de 20% em volume), e uma alquilamina (v.g., entre 0% e 5% em volume, tipicamente cerca de 0,1% de dietilamina em volume). De um modo geral, os compostos estereoisomericamente enriquecidos também podem ser obtidos por cromatografia com fluidos supercriticos (SFC) numa resina assimétrica com uma fase móvel que compreende um álcool (entre cerca de 30% e cerca de 60% em volume, tipicamente cera de 50% em volume) e dióxido de carbono. Como exemplos de resinas úteis refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, Chiralcel OJ-H, Chiralpak AD-H, Chiralpak IA e Chiralpak AS-H. Por concentração do eluado obtém-se a mistura estereoisomericamente enriquecida 13b. Método P: hidrólise
Trata-se uma mistura do éster de pirazolina 13b num solvente orgânico adequado, tal como tetra-hidrofurano, com trimetilsilanoato de sódio, normalmente um a três equivalentes, sob uma atmosfera inerte. Está reacção tem 63 lugar a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 50°C. N. Exemplos de compostos
Preparaçao 1
Cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinilbenzonitrilo
Preparou-se uma mistura de 2-cloro-4-fluoro- benzonitrilo (20,0 g, 129 mmol), mono-hidrato de hidrazina (9,4 mL, 193 mmol) e etanol (80 mL) e manteve-se ao refluxo durante 4 horas (método H e esquema 3a) . Diluiu-se a mistura com água (200 mL). Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se para se obter um sólido esbranquiçado (16,8 g) . Colocou-se em suspensão o sólido em éter dietílico (400 mL) e tratou-se com cloreto de hidrogénio 2 N/éter (50 mL, 100 mmol). Filtrou-se o precipitado, lavou-se com éter dietílico e secou-se para se obter o cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinilbenzonitrilo com o aspecto de um sólido branco (16,3 g, 79,9 mmol, rendimento de 62%). XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ p.p.m. 9,63 (s. Ir., 3 H), 9,17 (s. Ir., 1 H), 7,74 (d, J=8,9 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J=8,6, 2,1 Hz, 1 H). ES- MS m/z 168 (M+H).
Preparação 2 64
Cloridrato de 4-hidrazinil-2-metilbenzonitrilo
Preparou-se uma mistura de 4-flúor-2-metilbenzonitrilo (20,4 g, 151 mmol), mono-hidrato de hidrazina (14,6 mL, 302 mmol) e etanol (80 mL) e manteve-se ao refluxo durante 48 horas (método H e esquema 3a). Diluiu-se a mistura com água (200 mL) . Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se para se obter um sólido esbranquiçado (16,1 g) . Colocou-se em suspensão o sólido em éter dietilico (400 mL) e tratou-se com cloreto de hidrogénio 2 N/éter (55 mL, 110 mmol) . Filtrou-se o precipitado, lavou-se com éter dietilico e secou-se para se obter o cloridrato de 4-hidrazinil-2-metilbenzonitrilo com o aspecto de um sólido branco (15,6 g, 85,0 mmol, rendimento de 56%). 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ p.p.m. 8,42 (s. Ir., 1 H), 8,33 (s. Ir., 3 H), 7,51 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 6,81 (d, J=l,9 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J=8, 6, 2,4 Hz, 1 H) , 2,35 (s, 3 H) . ES-MS m/z 148 (M+H).
Preparação 3
H
H
Cloridrato de 4-hidrazinil-2-(trifluorometil)-benzonitrilo 65
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento descrito na preparação 1 a partir de 4-flúor-2-(trifluorometil)-benzonitrilo (1,89 g, 10 mmol), em vez de 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo, a 80°C, para se obter um sólido esbranquiçado (1,89 g, 8,0 mmol, rendimento de 80%). ES-MS m/z 202 (M+H).
Preparação 4
Cloridrato de 4-hidrazinil-2-metoxibenzonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento descrito na preparação 1 a partir de 4-flúor-2-metoxibenzoni trilo (4,97 g, 32,9 mmol), em vez de 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo, manteve-se ao refluxo de um dia para o outro para se obter o cloridrato de 4-hidrazinil-2-metoxibenzonitrilo (3,54 g, 17,8 mmol, rendimento de 54%). ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 3,82 (s, 3 H) , 6,44 (dd, J=8,46, 2,01 Hz, 1 H), 6,64 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=8,32 Hz, 1 H), 7,99 (s, 2 H) , 8,40 (s, 1 H) . ES-MS m/z 164 (M+H).
Preparação 5
M
Dicloridrato de 5-hidrazinilpicolinonitrilo 66 A uma solução de 5-aminopicolinonitrilo (1,0 g, 8,4 mmol) em ácido sulfúrico aquoso a 20% (20 mL) a 0°C, adicionou-se lentamente nitrito de sódio (590 mg, 9,2 mmol) em água (3 mL) , mantendo a temperatura inferior a 10°C. Agitou-se esta solução num banho de gelo durante 30 minutos e depois tratou-se lentamente com uma solução arrefecida em gelo de di-hidrato de cloreto de estanho (II) (5,7 g, 25,2 mmol) em ácido sulfúrico a 20% (20 mL) , mantendo a temperatura inferior a 10°C. Agitou-se a solução a 0°C durante 15 minutos e depois aqueceu-se até à temperatura ambiente ao longo de 30 minutos. Neutralizou-se a mistura de reacção com hidróxido de amónio e removeu-se por filtração os sais de estanho resultantes. Extraiu-se três vezes o filtrado com acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo sólido resultante em acetato de etilo e tetra-hidrofurano e tratou-se com cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano (aproximadamente 3 mL). Evaporou-se a mistura, triturou-se o sólido resultante com éter dietílico e secou-se sob uma pressão hipobárica elevada de um dia para o outro para se obter uma mistura a 2:1 entre dicloridrato de 5-hidrazinilpicolinonitrilo e material de partida (875 mg). ES-MS m/z 135 (M+H).
Preparação 6
6-Hidrazinil-2-metilnicotinonitrilo 67 A uma suspensão de 6-cloro-2-metilnicotinonitrilo (6,2 mmol) em 6,2 mL de etanol, adicionou-se mono-hidrato de hidrazina (9,3 mmol). Aqueceu-se então a mistura resultante a 80°C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se 2 mL de água. Aqueceu-se novamente até 80°C até se obter uma solução limpida, depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e colocou-se num banho de gelo. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com etanol frio a 50% e secou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 550 mg do produto sólido desejado. ΧΗ NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ p.p.m. 2,41 (s, 3 H), 4,41 (s, 2 H), 6,60 (s. Ir., 1 H) , 7,66 (d J=8,59 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H); ES-MS m/z 149 (M+H).
Preparaçao 7
F
2-(Bromometil)-4-fluorobenzonitrilo
Tratou-se uma solução de 2-metil-4-fluoro-benzonitrilo (3,5 g, 25,9 mmol) em 40 mL de tetracloreto de carbono com N-bromo-succinimida (4,6 g, 25,9 mmol) e peróxido de benzoilo (157 mg, 0,65 mmol) . Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e manteve-se sob agitação de um dia para o outro.
Removeu-se os sólidos por filtração e lavou-se com tetracloreto de carbono. Condensou-se o filtrado e purificou-se por cromatografia em coluna rápida de fase 68 normal numa coluna de 50 g de gel de sílica (gradiente de 5% a 50% de acetato de etilo/hexano) . Separou-se dois picos. Determinou-se que o segundo pico de eluição corresponde ao produto desejado. Reuniu-se fracções puras deste pico e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 2-(bromometil)-4-fluorobenzonitrilo (1,35 g, 0,63 mmol, rendimento de 25%) com o aspecto de um sólido branco. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 4,79 (s, 2 H), 7,44 (dt, J=8,59, 2,69 Hz, 1 H) , 7,68 (dd, J=9,53, 2,55 Hz, 1 H) , 8,01 (dd, J=8,59, 5,64 Hz, 1 H).
Preparação 8
4-Flúor-2-(metoximetil)-benzonitrilo
Tratou-se uma solução de 2-(bromometil)-4-fluorobenzonitrilo (501 mg, 2,3 mmol) em metanol (5 mL) com metóxido de sódio (5,6 mL de uma solução 0,5 M em metanol, 2,81 mmol), agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente e depois aqueceu-se até 55°C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, condensou-se até à secura e purificou-se directamente por cromatografia em coluna rápida em fase normal numa coluna de 20 g de gel de sílica (gradiente de 5% a 60% de acetato de etilo/hexano). Reuniu-se as fracções puras e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 4-flúor-2-(metoximetil)-benzonitrilo (110 mg, 0,66 mmol, rendimento de 28%) com o 69 aspecto de um óleo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ p . p . m. 7,97 (dd, J=8,46, 5,50 Hz, 1 H), 7, 46 (dd, J=9, 53, 2,55 Hz, 1 H), 7,39 (td, J=8,59, N <Ti hD CM 1 H), 4,58 (s, 2 H), 3,37 (s, 3 Η) .
Preparaçao 9
Cloridrato de 4-hidrazinil-2-(metoximetil)-benzonitrilo
Preparou-se uma mistura de 4-flúor-2-(metoximetil)-benzonitrilo (110 mg, 0,67 mmol), mono-hidrato de hidrazina (133 mg, 0,13 mL, 2,6 mmol) e etanol (5 mL) e aqueceu-se ao refluxo de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e condensou-se. Dissolveu-se o residuo em metanol e tratou-se com cloreto de hidrogénio 2,0 N em éter dietilico. Removeu-se o solvente e secou-se o sólido para se obter cloridrato de 4-hidrazinil-2-(metoximetil) -benzonitrilo com o aspecto de um sólido esbranquiçado.
Preparaçao 10
70 2-((Dimetilamino)-metil)-4-fluorobenzonitrilo
Preparou-se uma mistura de 2-(bromometil)-4-fluorobenzonitrilo (423 mg, 1,9 mmol) e dimetilamina 2,0 M (4 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante trinta minutos. Concentrou-se então a mistura, purificou-se por cromatografia em coluna rápida de fase normal numa coluna de 20 g de gel de sílica (gradiente de 5% a 45% de acetato de etilo/hexano) e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 2-((dimetilamino)-metil)-4-fluorobenzonitrilo (241 mg, 1,35 mmol, 68%). ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 7,92 (dd, J=8,59, 5, 37 Hz, 1 H) , 7,42 (dd, J=9,94, 2,69 Hz, 1 H), 7,35 (td, J=8,46, 2,69 Hz, 1 H), 3,56 (s, 2 H) , 2,19 (s, 6 H) .
Preparação 11
Dicloridrato de 2-((dimetilamino)-metil)-4-hidrazinil-benzonitrilo
Preparou-se uma mistura de 2-((dimetilamino)-metil)-4-fluorobenzonitrilo (241 mg, 1,35 mmol), mono-hidrato de hidrazina (101 mg, 0,10 mL, 2,0 mmol) e etanol (5 mL) e aqueceu-se de um dia para o outro a 90°C. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se até à secura. Dissolveu-se o resíduo em éter dietílico e tratou-se com cloreto de hidrogénio 2,0 M em éter dietílico. Filtrou-se o sólido resultante e secou-se para se obter 71 dicloridrato de 2-((dimetilamino)-metil)-4-hidrazinil-benzonitrilo (430 mg, 1,63 mmol, rendimento > 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 9,26 (s, 1 H) , 7,80 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J=8,59, 2,15 Hz, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 2,78 (s, 6 H) . ES-MS m/z 191 (M+H).
Preparação 12
F
» 2-(Benziloxi)-4-fluorobenzonitrilo
Adicionou-se lentamente álcool benzilico (3,25 g, 30 mmol) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (1,15 g, 28,7 mmol) em tolueno (50 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 30 minutos, depois adicionou-se, de uma só vez, 2,4-difluorobenzonitrilo e manteve-se sob agitação de um dia para o outro. Extinguiu-se a mistura com água, extraiu-se três vezes com acetato de etilo, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e condensou-se. Dissolveu-se o produto impuro em acetato de etilo quente e triturou-se com hexanos para se obter 2-(benziloxi)-4-fluorobenzonitrilo (5,4 g, 23,8 mmo1, rendimento de 88%) com o aspecto de um sólido branco. 1H NMR (40 0 MHz, DMS0-d6) δ p.p.m. 5,30 (s , 2 H) , 6,99 (td, J=8,46, 2,42 Hz, 1 H), 7,29-7,51 (m, 6 H) , 7, 86 (dd, J=8,59, 6, 44 Hz, 1 H) . i 72
Preparaçao 13 ΌΙ 2-(Benziloxi)-4-hidrazinilbenzonitrilo
Tratou-se uma solução de 2-(benziloxi)-4-fluoro-benzonitrilo (4,8 g, 21 mmol) em etanol (80 mL) com mono-hidrato de hidrazina (2,6 g, 2,5 mL, 53 mmol) e aqueceu-se ao refluxo durante 3 dias. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se. Adicionou-se água, extraiu-se o residuo três vezes com acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e condensou-se para se obter 2-(benziloxi)-4-hidrazinilbenzonitrilo (3,8 g, 15,8 mmol, rendimento de 75%) com o aspecto de um sólido esbranquiçado. XH NMR (400 MHz, DMS0-d6; ) δ p.p.m. 4,27 (s, 2 H), 5,16 (s, 2 H), 6,36 (dd, J=8,73, 1,75 Hz, 1 H), 6,61 (d, J=1,61 Hz, 1 H) , 7,30 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,32-7,51 (m, 5 H), 7,78 (s, 1 H). ES-MS m/z 240 (M+H).
Preparação 14 ,0 r
Ciclopent-l-enocarbaldeído A uma solução de periodato de sódio (28,3 g, 0,13 mol) em água (250 mL) adicionou-se uma solução em éter etílico (150 mL) de 1,2-ciclo-hexanodiol (12,0 g, 0,10 mol). Agitou-se a solução durante trinta minutos à temperatura 73 ambiente. A esta solução adicionou-se hidróxido de potássio aquoso a 20% (40 mL) e agitou-se a solução durante uma hora. Separou-se as camadas e lavou-se a camada orgânica com água e com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter ciclopent-l-enocarbaldeído com o aspecto de um óleo amarelo (6,0 g, rendimento de 62%). HPLC de fase inversa numa coluna C-18 4,6 x 50 mm, tR = 0,825 minutos (10% a 90% de acetonitrilo/água ao longo de 4 minutos a 4 mL/minuto com detecção a 254 nm, a 20°C); NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 1,83-1,93 (m, 2 H), 2,36 (td, J=7,65, 2,15 Hz, 2 H), 2,50-2,59 (m, 2 H), 7,01-7,08 (m, 1 H), 9,73 (s, 1 H).
Preparação 15
5-Oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo Preparou-se uma solução de ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaf taleno-2-carboxílico (5,14 g, 27,0 mmol) (Peakdale Molecular) em ácido clorídrico 4 N em metanol e aqueceu-se ao refluxo durante dezoito horas. Deixou-se arrefecer a solução até à temperatura ambiente e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Diluiu-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se e depois concentrou-se para se obter 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxilato de metilo com o aspecto de um 74 sólido castanho (4,76 g, rendimento de 86%). HPLC de fase inversa numa coluna C-18 4, 6 x 50 mm, tR = 1,90 minutos (10% a 90% de acetonitrilo/água ao longo de 4 minutos a 4 mL/minuto, com detecção a 254 nm, a 20°C); *Η NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ p.p.m. 1,99-2, 08 (m, 2 H) , 2,58-2,66 (m, 2 H) , 2,99 (t, J=6, 0 4 Hz, 2 H) , 3,85 (s, 3 H) , 7, 83-7, 87 (m, 1 H), 7,91 (d, J=0,81 Hz, 1 H), 7,92-7,97 (m, 1 H).
Preparação 16
O
6-(4-Fluorobenzilideno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de etilo
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o método A2. 0 precipitado impuro era uma mistura de 5-oxo-5, 6,7, 8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de etilo, 6-(4-fluorobenzilideno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de etilo e de ácido 6-(4-fluorobenzilideno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxílico. Combinou-se a mistura com 4-fluorobenzaldeído (0,5 mL), etanol (40 mL) e cloreto de hidrogénio 4 N/dioxano (10 mL) e manteve-se ao refluxo durante 20 horas. Verteu-se a solução sobre 200 mL de água, filtrou-se e secou-se para se obter 6 —(4 — fluorobenzilideno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de etilo com o aspecto de um sólido esbranquiçado (826 mg, 2,55 mmol, rendimento de 49%). ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ p.p.m. 1,33 (t, J=7, 12 Hz, 3 H), 3,06 (m, 4 H) , 4,34 (q, J=6,98 Hz, 2 H) , 7,31 (t, 75 J=8,86 Hz, 2 H), 7,62 (dd, J=8,59, 5,64 Hz, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 7,94 (m, 2 H) , 8,06 (d, J=8,59 Hz, 1 H) . ES-MS m/z 325 (M+H) .
Preparaçao 17 1 •.v;.
f- 7-(4-Fluorobenzilideno)-8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de etilo
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o método A2 a partir do ácido 8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxílico e de 4-fluorobenzaldeído, com o aspecto de um sólido esbranquiçado (rendimento de 64%). 1H
NMR (400 MHz, DMSO-de ) δ p . p . m. 1,34 (t, J=7,12 Hz, 3 H), 3,05 (m, 4 H) , 4,34 (q, J=7,25 Hz, 2 H) , 7,30 (m, 2 H), 7,54 (d, J=7,79 Hz, 1 H) , 7,61 (m , 2 H), 7,74 (s, 1H) , 8,10 (dd, J=7, 92, 2,01 Hz, 1 H) , 8,49 (d, J=1,88 Hz, 1 H). ES-MS m/z 325 (M+H).
Preparaçao 18
' f
76 6-(Ciclopentilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo A uma solução de 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (3,4 g, 16,7 mmol) em metanol (30 mL) adicionou-se ciclopentanocarboxaldeído (3,3 g, 33,3 mmol) e pirrolidina (2,78 mL, 33,3 mmol). Agitou-se a solução durante vinte e quatro horas à temperatura ambiente. Recarregou-se a mistura de reacção com 0,5 mL de ciclopentanocarboxaldeído. Recolheu-se o precipitado resultante por filtração sob uma pressão hipobárica para se obter 6-(ciclopentilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxilato de metilo com o aspecto de um sólido (2,8 g, rendimento de 60%) . LC/MS numa coluna C-18 4,6 x 50 mm, tR = 6,71 minutos (10% a 90% de acetonitrilo/água ao longo de 8 minutos a 2 mL/minuto com dete cçao a 254 nm, a 50' °C) r ES- MS m/ z 285 (M+H); NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 p.p. m. 1 ,24- -1,39 (m r 2 H), 1,52-1 ,74 (m, 4 H) , , 1,76-1,89 (m, 2 H) , 2 ,77 (t, j= =5, 77 Hz, 2 H) , 2, 79 -2,90 (m, 1 H), 2,97 (t, J=6 ,44 Hz, 2 H) , 3,85 (s , 3 H) , 6,71 (d, J=9,9 4 Hz, 1 H) , 7 , 88 (d, J= = 6, 44 Hz, 1 H) , 7,91 (s, 1 H), 7,98 (d, J= = 8, 06 Hz, , 1 H) .
Preparação 19
6-(Ciclobutilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo
Preparou-se uma solução de 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaf taleno-2-carboxilato de metilo (600 mg, 2,9 mmol) em 77 tetra-hidrofurano (10 mL), arrefeceu-se em banho de gelo e tratou-se com hexametildissilazida de lítio 1,0 M em tetra-hidrofurano (5 mL) . Depois de se agitar durante vinte minutos, adicionou-se lentamente ciclobutanocarboxaldeído (J. Med. Chem. 1989, 32, 1001-6) (24 mL de uma solução a 0,5 M em tetra-hidrofurano), deixou-se aquecer a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 dias. Verteu-se a mistura sobre água, extraiu-se três vezes com acetato de etilo, lavou-se cm salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna rápida de fase normal numa coluna de 50 g de gel de silica (gradiente de 5% a 50% de acetato de etilo/hexano) . Reuniu-se as fracções puras e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 6-(ciclobutilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (300 mg, 1,1 mmol, rendimento de 38%) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ p.p.m. 1,81-2,03 (m, 4 H), 2,14-2,27 (m, 2 H), 2,71 (t, J=6,58 Hz, 2 H), 2,93-3, 00 (m, 2 H) , 3,34-3,44 (m, 1 H) , 3,88 (s, 3 H), 6,91 (d, J=9,13 Hz, 1 H), 7,84-7,95 (m, 2 H), 8,01 (d, J=8,06 Hz, 1 H). ES-MS m/z 271 (M+H).
Preparaçao 20
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O 5-Oxo-6-((tetra-hidrofurano-3-il)-metileno)-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de (±)-metilo 78 A uma solução de 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (240 mg, 1,2 mmol) em metanol (3 mL) adicionou-se (±)-tetra-hidrofurano-3-carboxaldeido (240 mg, 2,4 mmol) e pirrolidina (0,20 mL, 2,4 mmol). Agitou-se a solução durante vinte e quatro horas à temperatura ambiente e durante quatro horas a 45°C. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica. Submeteu-se a cromatografia (através de gel de sílica, acetato de etilo/hexano) para se obter 5-oxo-6-((tetra-hidrofurano-3-il)-metileno)-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de (±)-metilo, uma mistura de estereoisómeros, com o aspecto de um óleo cor-de-laranja (200 mg, rendimento de 58%) . LC/MS numa coluna C-18 4,6 x 50 mm C-18, tR = 2,52 minutos (10% a 90% de acetonitrilo/água ao longo de 4 minutos a 4 mL/minuto com detecção a 254 nm, a 50°C); ES-MS m/z 287 (M+H).
Preparação 21
5-Οχο-β-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metileno)-5, 6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo
Preparou-se uma solução de 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaf taleno-2-carboxilato de metilo (2,9 mmol), tetra-hidro-pirano-4-carbaldeído (3,2 mmol) e piperidina (3,2 mmol) em 6 mL de metanol e aqueceu-se a 65°C de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura arrefecida com acetato de etilo, lavou-se com água e com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio 79 e concentrou-se. Purificou-se o residuo através de gel de silica, efectuando a eluição com acetato de etilo em hexano desde 10% a 40%, para se obter 430 mg do produto desejado. ES-MS m/z 301 (M+H).
Preparação 22
O 4- ( (6 - (Metoxicarbonil)-l-oxo-3,4-di-hidronaftaleno-2(1H) -ilideno)-metil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Preparou-se de acordo com o procedimento descrito na preparação 21, com a excepção de se ter utilizado 4-formilpiperidina-l-carboxilato de terc-butilo em vez de tetra-hidro-pirano-4-carbaldeído, para se obter o composto em epígrafe com um rendimento de 71%. ES-MS m/z 422 (M+Na).
Preparação 23
6-(5-Meti1-2-furilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxilato de metilo 80
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o método A3 a partir de éster metílico do ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxílico (396 mg, 1,9 mmol) e de 5-metil-2-furaldeído (192 mg, 2,0 mmol). ES-MS m/z 297 (M+H).
Preparação 24
6-(Ciclopent-l-eno-l-ilmetileno)-5-oxo-5,6,7, 8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxilato de metilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de éster metílico do ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxílico (396 mg, 1,9 mmol) e de 1-ciclopenteno-carbaldeído (220 mg, 2,0 mmol) em conformidade com o método A3 e com um rendimento de 70%. ES-MS m/z 283 (M+H).
Preparação 25
6-(2-Furilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo 81
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de éster metílico do ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxílico (396 mg, 1,9 mmol) e de 2-furaldeído (192 mg, 2,0 mmol) de acordo com o método A3 e com um rendimento de 80%. ES-MS m/z 283 (M+H).
Preparaçao 26
O 6-(3-Furilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de éster metílico do ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxílico (396 mg, 1,9 mmol) e de 3-furaldeído (192 mg, 2,0 mmol) de acordo com o método A3 e com um rendimento de 80%. ES-MS m/z 283 (M+H).
Preparação 27 Ό t
O 6-[(2-Metil-l,3-tiazol-5-il)-metileno]-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaf taleno-2-carboxilato de metilo 82
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de éster metílico do ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxílico (396 mg, 1,9 mmol) e de 2-metil-1,3-tiazole-5-carbaldeído (220 mg, 2,0 mmol) de acordo com o método A3 e com um rendimento de 60%. ES-MS m/z 314 (M+H).
Preparaçao 28 o
Js. 6-(Isoxazol-5-ilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxilato de metilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de éster metílico do ácido 5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxílico (396 mg, 1,9 mmol) e de isoxazole-5-carbaldeído (200 mg, 2,0 mmol) de acordo com o método A3 e com um rendimento de 55%. ES-MS m/z 284 (M+H).
Preparaçao 29
F 83 [3-(4-Fluorobenzilideno)-4-oxo-3,4-di-hidro-2H-cromeno-7-il]-acetato de etilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de [4-oxo-3, 4-di-hidro-2H-cromeno-7-il]-acetato de metilo (L.A. Reiter et al. Biorganic and Medicianal Chemistry Letters, 1997, 7, 2307-2312) e de 4-fluorobenzaldeído de acordo com o método A2 e com um rendimento de 45%. ES-MS m/z 341 (M+H).
Preparação 30
3-(4-Fluorobenzilideno)-4-oxocromano-7-carboxilato de metilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4-oxocromano-7-carboxilato de metilo (Koch, K., e Biggers, M. S. J. Org. Chem. 1994, 59, 1216-1218) e de 4-fluoro- benzaldeído de acordo com o método A2, utilizando metanol e cloreto de hidrogénio 4 N/dioxano. Sólido esbranquiçado (rendimento de 76%) . NMR (400 MHz, DMSO-de) δ p.p.m 3,88 (s, 3 H), 5, 48 (s, 1 H) , 7, 35 (t, J=8,59 Hz, 2 H) 7,50-7,61 (m, 3 H) , 7, 66 (d, J=7, 25 Hz, 1 H), 7,80 (s, H), 8,01 (d, J=8 ,06 Hz, 1 H) .
Preparação 31 84 84
D de 3-(Ciclopentilmetileno)-4-oxocromano-7-carboxilato metilo
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o método AI geral a partir de 4-oxocromano-7-carboxilato de metilo (Koch, K., e Biggers, M. S. J. Org. Chem. 1994, 59, 1216-1218) e de ciclopentanocarboxaldeído com o aspecto de um sólido esbranquiçado (2,12 g, 7,42 mmol, rendimento de 76%). ES-MS m/z 287 (M+H).
Preparação 32 1
O 3-(2-Metilpropilideno)-4-oxocromano-7-carboxilato de metilo Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o método AI geral a partir de 4-oxocromano-7-carboxilato de metilo (Koch, K., e Biggers, M. S. J. Org. Chem. 1994, 59, 1216-1218) e de isobutiraldeído. Depois de se agitar de um dia para o outro, repartiu-se a solução entre cloreto de hidrogénio 1 N e acetato de etilo. Lavou-se as camadas orgânicas com cloreto de hidrogénio 1 N e com salmoura, secou-se (sulfato de sódio) e concentrou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia rápida (0% a 20% de acetato de etilo/hexano) para se obter 3-(2-metil- 85 propilideno)-4-oxocromano-7-carboxilato de metilo com o aspecto de um sólido oleoso (730 mg, 2,8 mmol, rendimento de 58%). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 7,95 (d, J=8,2
Hz, 1 H), 7,62 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=l, 6 Hz, 1 H) 6,65 (dt , J=10,3, 1,7 Hz, 1 H) , 5,22 (d, J=1,6 Hz, 2 H) , 3, 88 (s, 3 H) , 2,73-2, 86 (m, 1 h; 1, 1,04 (d, J=6,6 Hz, 6 H). ES-MS m/z 261 (M+H).
Preparaçao 33
3-(Ciclopropilmetileno)-4-oxocromano-7-carboxilato de metilo
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o método AI a partir de 4-oxocromano-7-carboxilato de metilo (Koch, K., e Biggers, M. S. J. Org. Chem. 1994, 59, 1216- 1218) e de ciclopropanocarboxaldeído com o aspecto de um sólido esbranquiçado (1,14 g, rendimento de 91 %) · ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) δ p.p.m. 0,75-0,86 (m, 2 H), 1, 00-1,11 (m, 2 LO 03 \—1 1 o co T-1 (m, 1 H) , 3,87 (s, 3 H), 5, ,31 (d, J=l,56 Hz, 2 H), 6,27 (d, J= dl, 33 Hz, 1 H) , 7,52 (d, J=l,56 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J =8,20, 1,56 Hz, 1 H) , 7,94 (d, J=8,20
Hz, 1 H). ES-MS m/z 259 (M+H).
Preparaçao 34 86
3-(Cilopentenilmetileno)-4-oxocromano-7-carboxilato de metilo A uma solução de 4-oxocromano-7-carboxilato de metilo (500 mg, 2,4 mmol) em metanol (5 mL) adicionou-se ciclopent-l-enocarbaldeído (465 mg, 4,8 mmol) e pirrolidina (0,40 mL, 4,8 mmol). Agitou-se a solução durante uma hora à temperatura ambiente. Recolheu-se o precipitado castanho resultante por filtração sob uma pressão hipobárica e secou-se para se obter 3-(ciclopentenilmetileno)-4-oxo-cromano-7-carboxilato de metilo (444 mg, rendimento de 64%). LC/MS numa coluna C-18 4,6 x 50 mm, tR = 6,49 minutos (10% a 90% de acetonitrilo/água ao longo de 8 minutos a 2 mL/minuto com detecção a 254 nm, a 50°C); ES-MS m/z 285 (M+H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ Ρ· p.m. 1,88-1 , 99 (m , 2 H) , 2 ,43 ; (d, j =13,16 Hz , 2 H) , 2, 6 3 (t, 00 Oh hO II Hz, 2 H) , 3, 85 (s, 3 H) , 5,36 (s, 2 H) , 6, 45 (s . Ir 1 H) , 7, 37 (s, 1 H) , 7, 49 (d, J=1,34 Hz , 1 H) , 7, 6 0 (dd, hO o 00 II •"D 1, 61 Hz, 1 H) , 7, 93 (d, J=8,32 Hz , 1 H) .
Preparaçao 35
87
Trifluorometano-sulfonato de 3-(4-fluorobenzilideno)-4- oxocromano-7-ilo
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o método AI a partir de trifluorometano-sulfonato de 4-oxocromano-7-ilo (500 mg, 1,7 mmol) (patente de invenção norte-americana n° 5 550 152; exemplo 1, passo C) e de 4-fluorobenzaldeído (0,21 mL, 2,0 mmol) para se obter trifluorometano-sulfonato de 3-(4-fluorobenzilideno)-4- oxocromano-7-ilo (260 mg, 0,65 mmol, rendimento de 40%) com o aspecto de um sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 5,52 (d, J=l,88 Hz, 2 H), 7,25 (dd, J=8,73, 2,28 Hz, 1 H), 7,31-7,39 (m, 3 H) , 7,56 (dd, J=8, 73, 5, 50 Hz, 2 H) , 7,80 (s, 1 H), 8,06 (d, J=8,86 Hz, 1 H). ES-MS m/z 403 (M+H).
Preparação 36
N-(6-(Ciclopentilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-acetamida
Preparou-se uma mistura de 6-acetamido-l-tetralona (Ryan Scientific) (200 mg, 0,98 mmol) e de ciclopentano-carboxaldeído (0,21 mL, 1,9 mmol) em metanol (2 mL), tratou-se com pirrolidina (0,25 mL, 2,9 mmol) à temperatura ambiente durante 1 hora e depois aqueceu-se a 55 °C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, tratou-se com cloreto de hidrogénio 1 N (4 mL) , filtrou-se através de um tubo 'Chem Elute' (CE101 1), efectuando a eluição com 90% de diclorometano/10% de 88 acetato de etilo e condensou-se o filtrado para se obter (E)-N-(6-(ciclopentilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-il)-acetamida (200 mg, 0,71 mmol, rendimento de 72%) com o aspecto de uma espuma brônzea. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ p.p.m. 1,25-1, 44 (m, 2 H) , 1,52-1, 76 (m, 4 H) , 1,77-1,90 (m, 2H), 2,08 (s, 3 H), 2,70-2,92 (m, 5 H), 6,63 (d, J=9,6 7 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J=8,59, 2,15 Hz, 1 H) , 7,59-7,66 (m, 1 H) , 7,86 (d, J=8,59 Hz, 1 H) , 10,23 (s, 1 H) . ES-MS m/z 284 (M+H).
Exemplo 1
2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4, 5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de etilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6-(4-fluorobenzilideno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de etilo (preparação 16; 324 mg, 1,0 mmol) e de cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinilbenzonitrilo (preparação 1; 306 mg, 1,5 mmol) de acordo com o método B (sólido amarelo, 394 mg, 0,830 mmol, rendimento de 83%). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-etil-(3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7- 89 carboxílico. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 0,80 (m, 1 H), 1,31 (t, J=7,12 Hz, 3 H), 1,79 (m, 1 H), 2,95 (m, 2 H) , 3,97 (ddd, J=13,49, 11,21, 4,83 Hz, 1 H), 4,31 (q, J=6,98
Hz, 2 H), 5,94 (d, J=ll, 28 Hz, 1 H) , 7,15 (m, 6 H) , 7,66 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,85 (dd, J=8,19, 1,75 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=8,06 Hz, 1 H). ES-MS m/z 474 (M+H).
Exemplo 2
Ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de etilo (exemplo 1; 330 mg, 0,696 mmol) de acordo com o método C (sólido amarelo, 297 mg, 0,666 mmol, rendimento de 96%) . 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluoro-fenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 0,80 (m, 1 H), 1,79 (m, 90 1 Η), 2,93 (m, 2 Η), 3,96 (m, 1 Η), 5,93 (d, J=ll,01 Hz, 1 H), 7,15 (m, 6 H) , 7,66 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H) , 7,83 (dd, J=8,19, 1,48 Hz, 1 H), 8,14 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 13,07 (s, 1 H). ES-MS m/z 446 (M+H).
Exemplo 3
Ácido (3R,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 2, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralcel OJ-H 30 x 250 mm, 50% de etanol/dióxido de carbono, 70 mL/minuto) . Primeiro pico de eluição: HPLC quiral ír = 2,3 minutos (Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 mm; 50% de etanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto). 91
Exemplo 4
Ácido (3S,3aS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a, 4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a, 4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 2, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralcel OJ-H 30 x 250 mm, 50% de et anol/dióxido de carbono, 70 mL/minuto) . Segundo pico de eluição: HPLC quiral tR = 4,0 minutos (Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 mm; 50% de etanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 5
Ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a, 4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-8-carboxílico 92
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 7-(4-fluorobenzilideno)-8-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de etilo (preparação 17) e de cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinilbenzonitrilo (preparação 1) de acordo com o método B e o método C (sólido esbranquiçado, 299 mg) . 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (+)-(3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-8- carboxí1 ico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ p. p. m 00 o 0 (qd, J=13 ,02, 5, 24 H z, 1 Η), 1 ,79 (m, 1 H), 2,95 (m, 2 H) t 3,96 (m, 1 H) , 5, 92 (d, J=ll, 01 Hz, 1 H), 7, 15 (m, 6 H) r 7,35 (d, J=8, 06 Hz, i h; ) , 7,6 ÁO 00 00 II Ί3 Hz, 1 H) , 7,8 6 (dd, J=8, 06, 1,61 Hz , i H), 8, 57 (d, J=1,61 Hz, ] L H) , 13, 17 (s, 1 H) . ES -MS m/z 446 (M+H) .
Exemplo 6
Ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6 — (4 — fluorobenzilideno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de etilo (preparação 16; 324 mg, 1,0 mmol) e de cloridrato de 4-hidrazinil-2-metilbenzonitrilo (preparação 2; 275 mg, 1,5 mmol) de acordo com o método B e o método C (sólido, 290 mg, 0,68 mmol, rendimento de 68%). O composto 93 em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aRS)-2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-(4-fluoro-fenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico. ΧΗ NMR (400 MHz r DMSO-d6) δ p.p.m. 0,71-0,87 (m, 1 H) , 1,76-1,84 (m, 1 h; ), 2,36 (s, 3 H) , 2,84-3,01 (m, 2 H) , 3,86-3,98 (m, 1 H) , 5,87 (d, J=ll,28 Hz, 1 H) , 6,65- 7,36 (m, 6 H), 7, 48 (d, , J=8,6 0 Hz, 1 H), 7, 76 (s, 1 H), 7, 82 (dd, J=8,19, 1,75 Hz, 1 H), 8,10 (d, J=8,33 Hz, 1 H). ES-MS m/z 426 (M+H).
Exemplo 7
Ácido (3R, 3aR) - 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 6, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralpak AD-H 21 x 250 mm, 50% de metanol/dióxido de carbono, 50 mL/minuto). Segundo pico de eluição: HPLC quiral tR = 3,8 minutos (Chiralpak AD-H 4, 6 x 250 mm; 50% de metanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 8 94
Ácido (3S,3aS)-2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a, 4, 5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 6, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralpak AD-H 21 x 250 mm, 50% de metanol/dióxido de carbono, 50 mL/minuto). Primeiro pico de eluição: HPLC quiral tR = 2,5 minutos (Chiralpak AD-H 4, 6 x 250 mm; 50% de metanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 9
Ácido 2-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-3-(4-fluoro fenil) -3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6-(4- fluorobenzilideno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2- 95 carboxilato de etilo (preparação 16; 324 mg, 1,0 mmol) e de cloridrato de 4-hidrazinil-2-(trifluorometil)-benzonitrilo (preparação 3; 356 mg, 1,5 mmol) de acordo com o método B e o método C (sólido, 366 mg, 0,76 mmol, rendimento de 76%). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aRS)-2-[4-ciano-3-(trifluorometil) -fenil]-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H- be nzo [g]indazol- 7-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dc ;) δ P· p. m. . 0,77- -0,91 (m, J =13,17, 5,3 7 Hz, 1 H) , 1, 75-1,84 (m, 1 H) , 2,94 (d, J=2,96 Hz, 2 H), 3,94- -4, 05 (m, 1 H) , í 5,00 (d V J = =11,02 Hz, 1 H) , 7,15 (s, 6 H) , 7, 79 (s, 1 H), 7, . 81- 7, 88 (m, 2 H) , 8,15 (d, J=8,33 Hz, 1 H) . . ES- -MS m/z 480 (M+H). Exemplo 10
Ácido 2-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6-(4-fluorobenzilideno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de etilo (preparação 16; 324 mg, 1,0 mmol) e de cloridrato de 4-hidrazinilbenzonitrilo (Aldrich; 254 mg, 1,5 mmol) de acordo com o método B e o método C (sólido, 294 mg, 0,72 mmol, rendimento de 72%). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 96 ácido (±)-(3RS,3aRS)-2-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ p.p.m. 0,70-0,88 (m, 1 H), 1,74-1,84 (m, 1 H), 2,82-3,01 (m, 2 H), 3,86-3,99 (m, 1 H,) 5,87 (d, J=11,28 Hz, 1 H), 7,13 (s, 6 H), 7,57 (d, J=9,14 Hz, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 7,78-7,83 (m, 1 H), 8,05 (d, J=8,33 Hz, 1 H). ES-MS m/z 412 (M+H).
Exemplo 11
Ácido (3R,3aR)-2-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a, 4, 5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 10, utilizando resolução quiral (v.g.r método G) (Chiralpak AD-H 21 x 250 mm, 50% de etanol/dióxido de carbono, 50 mL/minuto) . Segundo pico de eluição: HPLC quiral tR = 3,4 minutos (Chiralpak AD-H 4,6 x 250 mm; 50% de etanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 12 97
Ácido (3S,3aS)-2-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 10, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralpak AD-H 21 x 250 mm, 50% de et anol/dióxido de carbono, 50 mL/minuto) . Primeiro pico de eluição: HPLC quiral Ir = 2,3 minutos (Chiralpak AD-H 4,6 x 250 mm; 50% de etanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 13
Ácido 3-(4-fluorofenil)-2-(l-oxo-l,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina-6-il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxílico 98
Preparou-se o composto em epígrafe do modo seguinte: a 6-(4-fluorobenzilideno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de etilo (preparação 16; 303 mg, 1,07 mmol) e 6-hidrazinil-3,4-di-hidroisoquinolina-l(2H)-ona (240 mg, 1,3 mmol) (patente de invenção norte-americana n° 6 432 974, Kelly et al.f 13 de Ago de 2002, intermediário 2) adicionou-se etanol (8 mL) e etóxido de sódio a 21% em etanol (1,5 mL, 4 mmol), num frasco. Purgou-se o frasco com árgon e aqueceu-se a 80 °C de um dia para o outro sob agitação. Extinguiu-se a mistura de reacção com cloreto de hidrogénio 1 M (8 mL) e diluiu-se com água para se obter um precipitado. Recolheu-se o precipitado por filtração sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido amarelo. Dissolveu-se o sólido em dimetilformamida (3 mL) e purificou-se por cromatografia de fase inversa, com 45% a 75% de acetonitrilo/água, para se obter o ácido (±)-3-(4-fluorofenil)-2-(l-oxo-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-6-il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico, sob a forma de uma mistura a 25/75 dos diastereómeros cis/trans (290 mg, 0,68 mmol, rendimento de 63%). ES-MS m/z 430 (M+H).
Exemplo 14
99
Trifluoroacetato do ácido 2-(6-cianopiridina-3-il)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6-(4-fluorobenzilideno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de etilo (preparação 16; 0,300 g, 0,93 mmol) e de cloridrato de 5-hidrazinilpicolinonitrilo (preparação 5; 535 mg, 1,9 mmol) de acordo com o método B e o método C. Purificou-se o precipitado impuro por cromatografia de fase inversa, com 40% a 80% de acetonitrilo/água, para se obter o composto em epígrafe, o qual estava principalmente presente sob a forma de trifluoroacetato do ácido (±)-(3RS,3aRS)-2-(6-cianopiridina-3-il)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (sólido amarelo, 43 mg, 0,10 mmol, rendimento de 11%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 0,75-0,91 (m, 1 H), 1,74- 1,87 (m, 1 H), 2,84-3,06 (m, 2 H), 3,91-4,04 (m, 1 H), 5,96 (d, J=ll,01 Hz, 1 H), 6,82-7, 59 (m, 5 H) , 7,76 (d, J=8,59
Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H) , 7,84 (dd, J=8,32, 1,61 Hz, 1 H) , 8,14 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 8,45 (s. Ir., 1 H) , 12,93-13,19 (m, 1 H). ES-MS m/z 413 (M+H).
Exemplo 15 100
Ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5- tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Passo 1: preparação de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclofenil- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato_de metilo
Colocou-se em suspensão 6-(ciclopentilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (preparação 18, 2,8 g, 9,9 mmol) em etanol (100 mL) e adicionou-se cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinilbenzonitrilo (preparação 1, 2,6 g, 12,8 mmol) . Aqueceu-se a solução a 80°C durante oito horas. Deixou-se arrefecer a solução até à temperatura ambiente. Recolheu-se o sólido resultante por 101 filtração sob uma pressão hipobárica e lavou-se com etanol frio para se obter o composto em epigrafe, o qual estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxilato de (±)-(3SR,3aRS)-metilo (3,75 g, rendimento de 87%) . LC/MS numa coluna C-18 4, 6 x 50 mm, tR = 7,45 minutos (10% a 90% de acetonitrilo/água ao longo de 8 minutos a 2 mL/minuto, com detecção a 254 nm, a 50°C); ES-MS m/z 434 (M+H) ; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 1,06 -1,54 (m, 6 H) r 1,62- -1, 74 (m, i h; ), 1,73 > — 1,87 (m, 1 H) , 1,99 -2,09 (m, 1 h: ), 2,21 (dd, J= 7,79, 2,15 Hz, 1 H) , 2, 82- 2,94 (m, 2 H) f 3, 09 (d, J=16, 92 Hz, 1 H) , 3,54-3 ,66 (m , 1 H) , 3,84 (s, 3 H) r 4,95 (dd, J= =9,67, 5,64 Hz, 1 H) , 7 , 19 (dd, J=9, 26, 1, 75 Hz , i H), 7, , 39 (d, J=2,15 Hz, 1 H) , , 7 ,67 (d, J=8,86 Hz 1 H) , . 7,82 (d, J= = 8,32 Hz, 1 H) , 7 , 86 (s , 1 H) , 8,10 (d, J=8,06 Hz, 1 H) .
Passo 2: preparação do ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilico
O
A
A uma solução de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclo-pentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7- 102 carboxilato de metilo do passo 1 (3,75 g, 8,6 mmol) em metanol (10 mL) e tetra-hidrofurano (30 mL) adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (10 mL) . Agitou-se a solução durante 20 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a massa resultante até metade do volume e acidificou-se até um valor de pH de cerca de 2 com ácido clorídrico 1 M. Recolheu-se o sólido resultante por filtração sob uma pressão hipobárica para se obter o composto em epígrafe, o qual estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3SR,3aRS)-2-(3-cloro-4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxílico (sólido amarelo, 3,79 g, rendimento quantitativo) . LC/MS numa coluna C-18 4,6 x 50 mm, tR = 6,74 minutos (10% a 90% de acetonitrilo/água ao longo de 8 minutos a 2 mL/minuto, com detecção a 254 nm, a 50°C); ES-MS m/z 420 (M+H) ; HRMS calculado para C24H22CIN3O2: 420, 1473 (M+H)4 f encont: rado: 420, ,1449; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p. m, 1,10-1, 55 (m, 6 Η) , 1 ,64-1,75 (m, 2 H), 1,75-1, . 87 (m, 1 H ), 1,99- -2,09 (m, 1 H), 2,15-2, 23 (m, 1 H) , 2,78-2, . 91 (m, 2 H ) , 3,00 (d, J=16, 11 Hz, 1 H) , 4,89 ( dd, J= = 9,26, 5, 77 Hz, 1 H ), 7,14 (dd, J=9, -00, 1 ,75 Hz, 1 H), 7,34 (d, J=l, 88 Hz, 1 H ), 7,63 (d, J=8,8 6 Hz, 1 H) , 7 ,73 (s , 1 H) , 7,76 > (s, 1 H) f 7, ,94 (d, J=7,79 Hz , 1 H) .
Exemplo 16 Ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 15, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralpak AD-H 21 x 250 mm, 50% de n-but anol/dióxido de carbono, 50 mL/minuto) . Segundo pico de eluição: HPLC quiral ír = 4,0 minutos (Chiralpak AD-H 4,6 x 250 mm; 50% de n-butanol/ /dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 17
O
Ácido (3R,3aS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico 104
PlTGpcLITOU — S0 O COnipO ^ C* 0ΓΠ 0ρΐ^ΊΓ3.ί 0 ci pcUrtlir CÍ0 ciCldo 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H—benzo[g]indazol—7-carboxílico, preparado no exemplo 15, utilizando resolução quiral iv-g-r método G) (Chiralpak AD-H 21 x 250 mm, 50% de n-butanol/dióxido de carbono, 50 mL/minuto) . Primeiro pic° de eluição: HPLC quiral £r = 2,0 minutos (Chiralpak AD-H 4,6 x 250 mm; 50% de n-butanol/ /dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 18
Ácido 2-(4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro- 2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6-(ciclopentilmetileno)-5_oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (preparação 18) e de cloridrato de 4-hidrazinilbenzonitrilo (Aldrich) de acordo com o método B e o método C. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3SR,3aRS)-2-(4-cianofenil) -3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxílico· ^ NMR (400 MHz, DMSO-de) δ p.p.m. 1,18 1,54 (m, 7 H), 1,65-1,74 (m, 1 H), 1,77-1,89 (m, 1 H), 2.04- 2,12 (m, 1 H), 2,20-2,28 (m, 1 H), 2,83-2,95 (m, 1 H), 3.05- 3,14 (m, 1H) , 3,55-3,63 (m, 1 H) , 4,91 (dd, J=9,53, 5,50 Hz, 1 H) , 7,29 (d, J=8,86 Hz, 2 H) , 7,60 (d, J=8,86
Hz, 2 H), 7,82 (dd, J=8,19, 1,48 Hz, 1 H) , 7,86 (s, 1 H) , 105 8,06 (d, J=8, 06 Hz, 1 H) , 12,99 (s. Ir., 1 H) ; HRMS m/z 386,1838 (M+H).
Exemplo 19
Ácido (3 S,3aR)-2-(4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5- tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 18, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralcel ΟΙΤΗ 21 x 250 mm, 50% de metanol/dióxido de carbono, 50 mL/minuto). Primeiro pico de eluição: HPLC quiral tR = 3,6 minutos (Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 mm; 50% de metanol/ /dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 20
106 Ácido (3R,3aS)-2-(4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a, 4,5- tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 18, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralcel OJ-H 21 x 250 mm, 50% de metanol/dióxido de carbono, 50 mL/minuto) . Segundo pico de eluição: HPLC quiral tR = 7,1 minutos (Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 mm; 50% de metanol/ /dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 21
Ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5- tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6-(ciclopentilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (preparação 18; 310,5 mg, 1,09 mmol) e de cloridrato de 4-hidrazinil-2-metilbenzonitrilo (preparação 2; 265 mg, 1,45 mmol) de acordo com o método B e o método C (hidrólise efectuada a 60°C). Purificou-se o precipitado impuro por cromatografia de fase inversa, com 60% a 95% de acetonitrilo/água, para se obter o composto em epígrafe (sólido amarelo, 280 mg, 0,563 mmol, rendimento de 64%). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3SR,3aRS)-2-(4-ciano-3-metil- 107 fenil) -3-ciclopentil-3,3a, 4,5-tetra-hidro-2H-benzo [<j] indazol-7-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ^ p.p.m. 1,12-1,56 (m, 7 H) , 1,64-1, 74 (m, 1 H) , 1,76-lf92 (m' J=12,89, 4,30 Hz, 1 H), 2,01-2,14 (m, 1 H), 2,18-2,29 (m, 1 H) , 2,41 (s, 3 H), 2,81-2,96 (m, 1 H), 3,04-3,14 (m, 1 H), 3,51-3,63 (m, 1 H), 4,89 (dd, J=9,67, 5, 37 Hz, 1 H) , 7,09 (dd, J=8,59, 2,15 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=l,88 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J=8,19, 1,48 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,07 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 13,01 (s, 1 H) · ES-MS m/z 400 (M+H).
Exemplo 22
Ácido (3S, 3aR)-2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentil- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 21, utilizando resolução quiral (v.g., método G (Chiralcel OJ-H 30 x 250 mm; 50% de etanol/dióxido de carbono, 70 mL/minuto). Primeiro pico de eluição: HPLC quiral tR = 2,31 minutos (Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 mm; 50% de etanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 23 108
Ácido (3R,3aS)-2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentil- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 21, utilizando resolução quiral (v.g., método G (Chiralcel OJ-H 30 x 250 mm; 50% de etanol/dióxido de carbono, 70 mL/minuto) . Segundo pico de eluição: HPLC quiral Ír = 3,5 minutos (Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 mm; 50% de etanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 24
Ácido 2-(5-ciano-6-metilpiridin-2-il)-3-ciclopentil- 3,3a, 4, 5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6-(ciclopentilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (preparação 18) e de 6-hidrazinil-2-metilnicotinonitrilo (preparação 6) de acordo com o método 109 B e o método C. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma do ácido (±)~ (3SR,3aRS)-2-(5-ciano-6-metilpiridin-2-il)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 1,24-1,52 (m, 5 H), 1,56- 1,89 (m, 5 H), 2,11-2,19 (m, 1 H) , 2,22-2,28 (m, 1 H) , 2,85-2,95 (m, 1 H), 3,55-3,63 (m, 1 H), 5,12 (dd, J=9,70, 5,67 Hz, 1 H) , 7,17 (d, J=8,78 Hz, 1 H) , 7, 74-7, 85 (m, 2 H) , 7,87 (s, 1 H), 8,08 (d, J=8,05 Hz, 1 H) . (Faltou -CH3 devido à sobreposição com DMSO) HRMS m/z 401,1965 (M+H).
Exemplo 25
Ácido 2-(4-ciano-3-metoxifenil)-3-ciclopentil-3,3a, 4, 5- tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6-(ciclopentilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (preparação 18; 310 mg, 1,09 mmol) e de cloridrato de 4-hidrazinil-2-metoxibenzonitrilo (preparação 4; 282 mg, 1,42 mmol) de acordo com o método B (utilizou-se metanol em vez de etanol como solvente) e o método C. Purificou-se o produto impuro por cromatografia de fase inversa, com 40% a 95% acetonitrilo/água, para se obter o composto em epígrafe (sólido amarelo, 220 mg, 0,53 110 mmol, rendimento de 49%). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3SR,3aRS)-2-(4-ciano-3-metoxifenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ P< , p . m. 1 ,34 - (m, 7 H), 1,É 55- O CÁ \—1 (m, 2 H) , CÁ CÁ \—1 -2,12 (m, 1 H) , 2,18- -2, 27 (m, 1 H), 2, 82 -2,95 (m, 1 H) , 3,04- -3,13 (m, 1 H) , 3,52- -3, 63 (m, 1 H), 3, 90 (s, 3 H) , 4 ,94 (dd, J=9, 67, 5, 37 Hz, 1 H) f 6,80 (dd, J= = 8, 59, 1, 88 Hz , i H) , 6,90 (d, J= = 1, 61 Hz, 1 H ) , 7, 45 (d, J= 8,59 Hz, 1 H) , 7,81 (dd, J=8 ,1 9, 1,48 Hz, 1 H) , 7,85 (s f 1 H) , 8, 08 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 13,02 (s, 1 H). ES-MS m/z 416 (M+H). Exemplo 26
Ácido (3S,3aR)-2-(4-ciano-3-metoxifenil)-3-ciclopentil- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(4-ciano-3-metoxifenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 25, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralpak IA 30 x 250 mm, 50% de metanol/dióxido de carbono, 70 mL/minuto) . Segundo pico de eluição: HPLC quiral tR = 4,2 minutos (Chiralpak IA 4,6 x 250 mm; 50% de metanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto). 111
Exemplo 27
Ácido (3R,3aS)-2-(4-ciano-3-metoxifenil)-3-ciclopentil- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(4-ciano-3-metoxifenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 25, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralpak IA 30 x 250 mm, 50% de metanol/dióxido de carbono, 70 mL/minuto). Primeiro pico de eluição: HPLC quiral tR = 3,4 minutos (Chiralpak IA 4,6 x 250 mm; 50% de metanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 28
Ácido 2-(4-ciano-3-(metoximetil)-fenil)-3-ciclopentil- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico 112
Preparou-se uma mistura de cloridrato de 4-hidrazinil-2-(metoximetil)-benzonitrilo (preparação 9), 6-(ciclo- pentilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (preparação 18; 209 mg, 0,73 mmol) e etanol (4 mL) e agitou-se sob árgon a 80°C durante quatro horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se para se obter 2-(4-ciano-3-(metoximetil)-fenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxilato de etilo com o aspecto de um sólido amarelo. Colocou-se em suspensão o éster em tetra-hidrofurano (4 mL) e metanol (1 mL) e tratou-se com hidróxido de sódio 2,5 N (1 mL) à temperatura ambiente. Decorridas quatro horas, concentrou-se a mistura até metade do volume inicial, tratou-se com cloreto de hidrogénio 6 N (2 mL) e dimetilsulfóxido (24 mL) e purificou-se por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/água/O,05% de ácido trifluoroacético) para se obter ácido 2-(4-ciano-3- (metoximetil)-fenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (sólido amarelo/cor-de- laranja, 65 mg, 0,015 mmol, rendimento de 18%). 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aSR)-2-(4-ciano-3-(metoximetil)fenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 13,04 (s, 1 H) t 8,07 (d, J=8,06 Hz, 1 H) , l> 1 o 00 Γ" 87 (m, 2 H) , 7, 60 (d J= :8, 86 Hz , 1 H) , 7,35 (d, J=2, , 15 Hz , 1 H) , 7, 18 (dd J= :8, 86, 2 ,15 Hz, 1 H) , 4 ,92 (dd , J= -9, 80, 5,51 Hz, 1 H) 4, 50 (s, 2 H), 3, , 59 (ddd , J= = 13, 83, 9, 40, 4, 70 Hz, 1 H) 3, 36 (s, 3 H) , 3 ,06-3,15 (m, r 1 H) , 2 , 82- 2,96 (m, 1 H) 2, 19 -2,29 (m, 1 H) , 2,00-2 ,13 (m, i h; 1 , 1,65 >-1,89 (m, 2 H) 1, 14 -1,54 (m, 7 H) . ES-MS m/ z 430 (M+H). 113
Exemplo 29
Trifluoroacetato do ácido 2-(4-ciano-3-((dimetilamino)-metil)-fenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo-[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se uma mistura de dicloridrato de 2-((dimetilamino)-metil)-4-hidrazinilbenzonitrilo (preparação 11; 208 mg, 1,1 mmol), 6-(ciclopentilmetileno)-5-oxo- 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (preparação 18; 153 mg, 0,54 mmol) e etanol (6 mL) e agitou-se, sob uma atmosfera de árgon, a 80 °C durante quatro horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, concentrou-se e purificou-se por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/água/O,05% de ácido trifluoroacético) para se obter 2-(4-ciano-3-((dimetilamino)-metil)-fenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxilato de metilo. Agitou-se a mistura durante 90 minutos, concentrou-se e purificou-se o produto impuro por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/água/O,05% de ácido trifluoroacético) para se obter trifluoroacetato do ácido 2-(4-ciano-3-((dimetilamino)-metil)-fenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (sólido amarelo, 104 mg, 0,18 mmol, rendimento de 35%) . 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a 114 forma de trifluoroacetato do ácido (±)-(3RS,3aSR)-2-(4-ciano-3-((dimetilamino)-metil)-fenil)-3-ciclopentil-3,3a,4, 5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ p.p.m. 10,06 (s, 1 H), 8,08 (d, J=8,06 Hz, 1 H) , 7,82- •7, 91 (m, 2 H) , 7, 72 (d, J=8,59 Hz, 1 H) , 7, 61 (s f 1 H) , 7 r 3 0 (d, J= = 8,32 Hz, 1 H) , 4,92 (dd, J=9 ,53, - 5, 50 Hz f 1 H) , 4, 28-4,47 (m, 2 H) , 3,62 (ddd, J=13, 56, 9,2 6, 4, 83 Hz, 1 H) , 3,12 (d, J: =16,11 Hz, 1 H), 2,89-2 ,97 (m, 1 H) f 2,84 (s f β H) , 2, ,22-2, 3 0 (m, 1 H ), 2,04-2,16 (m, 1 H ) , 1, 85 (ddd, J= =25,91, 13,02 , 3,49 Hz, 1 H), 1,72 (s, 1H ) , 1,15-1,56 (m, 7 H). ES-MS m/z 443 (M+H).
Exemplo 30 ‘\ J Vc / jfjf & / h
I f ' 2-(3-(Benziloxi)-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de metilo
Preparou-se uma mistura de 2-(benziloxi)-4-hidrazinil-benzonitrilo (preparação 13; 358 mg, 1,5 mmol), 6-(ciclo- pentilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (preparação 18; 284 mg, 1,0 mmol), etanol (7 mL) e 1 gota de cloreto de hidrogénio concentrado e agitou-se sob uma atmosfera de árgon a 80°C durante 64 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente, 115 concentrou-se e purificou-se por cromatografia em coluna rápida de fase normal numa coluna de 40 g de gel de silica (gradiente de 20% a 80% de acetato de etilo/hexano) . Reuniu-se as fracções puras e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter 2-(3-(benziloxi)-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de metilo (espuma amarela, 485 mg, 0,96 mmol), rendimento de 96%). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-(benziloxi)-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxilato de (±)-(3RS,3aSR)-metilo. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ p.p.m. 1,00-1,51 (m, 7 H), 1,56-1,68 (m, 1 H), 1,82 (ddd, J=25, 85, 12,96, 3,89 Hz, 1 H) , 1,95-2, 08 (m, 1 H), 2,15-2,31 (m, 1 H) , 2, 82-2,95 (m, 1 H) , 3,11 (d, J=16,38 Hz, 1 H), 3,53-3,63 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H) , 4,91 (dd, J=9,53, 5,50 Hz, 1 H), 5,31 (q, J=12,35 Hz, 2 H), 6,85 (d, J=8,32 Hz, 1 H) , 6,96 (s, 1 H) , 7,35 (t, J=7,25 Hz, 1 H), 7,39-7,57 (m, 5 H), 7,80-7,92 (m, 2 H), 8,10 (d, J=8,32 Hz, 1 H). ES-MS m/z 506 (M+H).
Exemplo 31
116
Acido 2-(3-(benziloxi)-4-cianofenil)-3-ciclopentil- 3,3a, 4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se uma mistura de 2-(3-(benziloxi)-4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxilato de metilo (exemplo 30; 100 mg, 0,20 mmol), tetra-hidrofurano (3 mL) e metanol (1 mL) e tratou-se com hidróxido de sódio 2,5 N (1 mL) à temperatura ambiente. Decorridas 18 horas, concentrou-se a mistura até um terço do seu volume original, diluiu-se com água (3 mL) e tratou-se com cloreto de hidrogénio 2 N (2 mL). Extraiu-se a mistura três vezes com acetato de etilo, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se para se obter o ácido 2-(3-(benziloxi)-4-cianofenil)-3-ciclo-pentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (sólido amarelo/cor-de-laranja, 90 mg, 0,18 mmol, rendimento de 93%). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-
(3RS,3aSR)-2-(3-(benziloxi)-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a, 4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 1,03-1,51 (m, 7 H), 1,57- 1,69 (m, 1 H), 1,74-1, 89 (m, 1 H) , 1,95-2, 07 (m, 1 H) , 2,18-2,29 (m, 1 H), 2, 82-2,96 (m, 1 H), 3,03-3,14 (m, 1 H) , 3,57 (ddd, J=13,70, 9,40, 4,30 Hz, 1 H), 4,91 (dd, J=9,53, 5,50 Hz, 1 H) , 5,31 (q, J=12,35 Hz, 2 H), 6,84 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H) , 7,35 (t, J=7,25 Hz, 1 H) , 7,40-7,53 (m, 5 H) , 7,81-7,88 (m, 2 H) , 8,09 (d, J=8,06 Hz, 1 H) , 13,03 (s, 1 H) . ES-MS m/z 492 (M+H) .
Exemplo 32 117
2-(4-Ciano-3-hidroxifenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de metilo
Preparou-se uma mistura de 2-(3-(benziloxi)-4-ciano-fenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxilato de metilo (exemplo 30; 345 mg, 0,68
mmol), uma quantidade catalítica de paládio a 10% sobre carvão e acetato de etilo e submeteu-se a hidrogenação a 30 psi de hidrogénio durante três horas. Filtrou-se a mistura através de Celite e concentrou-se. Colocou-se em suspensão o sólido em éter dietílico/hexano, adicionou-se uma pequena quantidade de metanol e filtrou-se para se obter 2-(4-ciano-3-hidroxifenil)-3-ciclopentil-3,3a,4, 5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de metilo (150 mg, 0,36 mmol, rendimento de 53%). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(4-ciano-3-hidroxifenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo-[g]indazol-7-carboxilato de (±)-(3RS,3aSR)-metilo. 1H NMR (400 MHz , DMSO- d6) δ P- P . m. • 1,1 \—1 1 o 58 (m, 7 H), 1,6 ;o- 1,90 (m, 2 H) , 2,06 (s, 1 H) r 2, 16-2 , 30 (m, r 1 H) , 2,79-2, 95 (m, 1 H) t 3, 05-3,15 (m, 1 H) r 3,58 (ddd, J=13 ,76, 9,47 t 4, 70 Hz, 1 H) , 3,86 (s, 3 h; ) , 4 ,77 (dd, J= =9,67, 5, 37 Hz, 1 H) , 6,70 (d, θ') LO 00 II Hz, 1 H) r 6,82 (s, 1 H) , 7, 36 (d, J= 8,86 Hz, 1 H) , 7,82- -7,93 (m r 2 H) , 8,02 (d, J= = 8, 06 Hz, 1 H) , 10,70 (s, 1 H). ES-MS m/z 416 (M+H). 118
Exemplo 33
2-(4-Ciano-3-hidroxifenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de metilo
Preparou-se uma mistura de ácido 2-(3-(benziloxi)-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxílico (exemplo 31; 70 mg, 0,14 mmol), acetato de etilo, tetra-hidrofurano e metanol, tratou-se com paládio a 10% sobre carvão (10 mg) e submeteu-se a hidrogenação durante quatro horas a 30 psi de hidrogénio. Filtrou-se a mistura através de Celite e concentrou-se para se obter 2-(4-ciano-3-hidroxifenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de metilo (57 mg, 0,14 mmol) com o aspecto de um sólido amarelo. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(4-ciano-3-hidroxifenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de (±)- (3RS,3aSR)-metilo. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 1,ΙΟΙ,58 (m, 8 H), 1,61-1,75 (m, 1 H) , 1, 74-1,90 (m, 1 H), 2,00-2,12 (m, 1 H), 2,16-2,30 (m, 1 H), 2, 79-2,96 (m, 1 H) , 3,09 (d, J=16,11 Hz, 1 H) , 3,57 (ddd, J=13,76, 9, 47, 4, 70
Hz, 1 H), 4,76 (dd, J=9,67, 5, 37 Hz, 1 H) , 6,69 (dd, J=8,86, 1,61 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 7,36 (d, J=8,59 Hz, 1 119 Η); 7, 82-7,90 (m, 2 Η), 8,00 (d, J=8,06 Hz, 1 H) , 10,70 (s, 1 H). ES-MS m/z 402 (M+H).
Exemplo 34
Ácido 2- (3-cloro-4-cianofenil)-3-((R)-tetra-hidrofurano-3-il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico e ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-((S)-tetra-hidrofurano-3-il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o método B e o método C a partir de 5-oxo-6-((tetra-hidrof urano-3-il ) -metileno)-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (preparação 20) e de cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinilbenzonitrilo (preparação 1), para se obter um sólido amarelo (167 mg, rendimento quantitativo). 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-((R)-tetra-hidrofurano-3-il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo-[g]indazol-7-carboxílico e de ácido (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-((S)-tetra-hidrofurano-3-il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico, respectivamente. LC/MS numa coluna C-18 4,6 x 50 mm, tR = 4,93 minutos (10% a 90% de acetonitrilo/água ao longo de 6 minutos a 2 120 mL/minuto, com detecçao a 254 nm, a 50°C); ES-MS m/z 422 (M+H) ; HRMS calculado para C23H20CIN3O3: 422, 1266 (M+H)+; encontrado: 422,1257; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 1,51-1,99 (m, 3 H) 2,11-2,27 (m, 1 H) 2,91 (dd, J=12,35, 4,03 Hz, 1 H) 3,03-3,13 (m, 1 H) 3,38-3,47 (m, 1 H) 3,49- 3,57 (m, 1 H) 3,58-3,69 (m, 1 H) 3,73 (t, J=8,06 Hz, 1 H) 3,77-3,85 (m, 1 H) 4, 75-4, 83 (m, 1 H) 4,99 (dd, J=9,40, 6,71 Hz, 1 H) 7,18 (td, J=8,59, 2,15 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J=18,80, 2,15 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J=8,86, 5,10 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=8,06 Hz, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 8,08 (d, J=8,32 Hz, 1 H) 13, 07 (s. Ir., 1 H) .
Exemplo 35
Ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclobutil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico 0,36 mmol
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o método B e o método C, a partir de 6-(ciclobutilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (preparação 19) e de cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinil-benzonitrilo (preparação 1) para se obter o ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclobutil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (150 mg, 121 rendimento de 65%) com o aspecto de um sólido amarelo. 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aSR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclobutil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico. aH NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ p.p.m. 1,56-1,77 (m, 4 H), 1,77-1,98 (m, 3 H), 2,07-2,18 (m, 1 H), 2,51-2,59 (m, 1 H), 2, 80-2,93 (m, 1 H), 2,97-3,07 (m, 1 H) , 3,44-3,56 (m, 1 H), 4,88 (dd, J=9, 40, 6,98 Hz, 1 H) , 7,22 (dd, J=8,86, 1,88 Hz, 1 H) , 7,42 (d, J=2,15 Hz, 1 H) , 7,67 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,75-7,83 (m, 2 H), 8,01 (d, J=8,06 Hz, 1 H). ES-MS m/z 420 (M+H).
Exemplo 36
Cl Ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 5-oxo-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metileno)-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (preparação 21) e de cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinilbenzonitrilo (preparação 1) de acordo com o método B e o método C. 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 122 ácido (±)-(3SR,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]“ indazol-7-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dô) δ p.p.m. 1,24-1,33 (m, 2 H), 1,40 (ddd, J=24,57, 12,08, 4,70 Hz, 1 H), 1,50-1,57 (m, 1 H), 1,86-1,99 (m, 2 H), 2,25-2,32 (m, 1 H), 2,85-2,95 (m, 1 H), 3,07-3,20 (m, 3 H), 3,61-3,79 (m, 3 H), 4,83 (dd, J=9,67, 3,76 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=8,86 Hz, 1 H) , 7,44 (d, J=1, 61 Hz, 1 H) , 7,71 (d, J=8,59 Hz, 1 H) , 7,83 (dd, J=8,32, 1,34 Hz, 1 H) , 7,87 (s, 1 H) , 8,09 (d, J=8,32 Hz, 1 H), 13,07 (s, 1 H); HRMS m/z 436,1445 (M+H).
Exemplo 37
Ácido 2-(4-cianofenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 3,3a, 4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 5-oxo-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)-metileno)-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (preparação 21) e de cloridrato de 4-hidrazinilbenzonitrilo (Aldrich) de acordo com o método B e o método C. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3SR,3aRS)-2-(4-cianofenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 1,25-1,33 (m, 2 H) , 1,41 (ddd, J=24,64, 12,29, 4, 43 Hz, 1 H) , 1, 48-1,55 (m, 1 H) , 123 1, 87- •1,99 (m, 2 H) , 2,25· -2 ,33 (m, 1 H) , 2, 84- -2, 95 (m, 1 H 3, 07- •3,20 (m, 3 H) , 3,57· -3 ,68 (m, 1 H) , 3, 68- -3, 78 (m, 2 H 4, 78 (dd, J=9 r 9 4, 3, 49 H z, 1 H), 7, 30 (d, J= :8, 86 Hz, 2 H 7, 63 (d, J=8, 86 Hz, 2 H) f 7,82 (dd, J= = 8,1 9, 1, 48 Hz, 1 H 7, 86 (s, 1 H) r 8,05 (d, J= =8,06 Hz, 1 H) , 13 , 03 ( s . lr . f Η); HRMS m/z 402,1838 (M+H).
Exemplo 38
Trifluoroacetato do ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3- (piperidin-4-il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 4-((6-(metoxicarbonil)-l-oxo-3,4-di-hidronaftaleno-2(1H)-ilideno)-metil)-piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (preparação 22) e de cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinilbenzonitrilo (preparação 1) de acordo com o método B e o método C. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de trifluoroacetato do ácido (±)-(3SR,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(piperidin-4-il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 1,36-1,60 (m, 3 H) , 1,91-1,99 (m, 2 H) , 2,07-2,14 (m, 1 H) , 2,80-2,96 (m, 2 H), 3,03-3,09 (m, 2 H) , 3,22-3,28 (m, 1 H ), 3,32-3,41 (m, 3 H) , 4,35 (dd , J=8, 06, 4,03 Hz, 1 H) , 7, 24 (dd, J=8,86, 2,15 Hz, 1 H), 7, 41 (d, 124 J=2, 15 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=8,86 Hz, 1 H) , 7,82 (dd, J=8,32, 1,34 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,91 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 8,08-8,18 (m, 1 H), 8,52-8,59 (m, 1 H), 13,10 (s. Ir. , 1 H); HRMS m/z 435,1589 (M+H).
Exemplo 39
C A ssgjjt
I
H * o Ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(5-metil-2-furil)_N-[2- (metilsulfonil)-etil]-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g] _ indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6-(5-metil-2-furilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronftaleno-2-carboxilato de metilo (preparação 23; 444 mg, 1,5 mmol) e de cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinilbenzonitrilo (preparação 1; 303 mg, 1,5 mmol) de acordo com o método B e o método C. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(5-metil-2-furil)-N-[2-(metilsulfonil)-etil]-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 1,20-1,27 (m, 1 H) , 1,93 (dt, J=8,11 , 4,35 Hz, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 2,99 (d, J=5,47 Hz, 2 H), 3,90 (td, J=12,21, 4,88 Hz, 1 H) , 5, 93 (d, J=10,94 Hz, 1 H), 5,97 (d, J=2,34 Hz, 1 H), 6,30 (d, J=3,12 125
Hz, 1 Η), 7,10 (s. Ir., 1 H) 7,35 (s. Ir., 1 H) , 7,70 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,83-7,86 (m, 2 H), 8,12 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 13,07 (s, 1 H). ES-MS m/z 432 (M+H).
Exemplo 40
Ácido (3R,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(5-metil-2-furil)-3,3a, 4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(5-metil-2-furil)-N-[2-(metil-sulfonil)-etil]-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilico, preparado no exemplo 39, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralcel OJ-H 30 x 250 mm, 50% de metanol/dióxido de carbono, 70 mL/minuto). Primeiro pico de eluição: HPLC quiral tR = 2,6 minutos (Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 mm; 50% de metanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto). ES-MS m/z 432 (M+H).
Exemplo 41 126
Ácido (3S,3aS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(5-metil-2-furil)-3,3a, 4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(5-meti1-2-furil)-N-[2-(metil-sulfonil)-etil]-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-
carboxílico, exemplo 39, de acordo com o método G (Chiralcel OJ-H 30 x 250 mm, 5 0% de metanol/dióxido de carbono, 70 mL/minuto ) · Segundo pico de eluiçao: HPLC quiral ír = 3,8 minutos (Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 mm; 50% de metanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 42
Ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentenil-3,3a,4,5- tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6-(ciclopent-l-eno-l-ilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxilato de metilo (preparação 24; 268 mg, 127 1,0 mmol) e de cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinil-benzonitrilo (preparação 1; 303 mg, 1,5 mmol) de acordo com o método B e o método C. 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentenil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO '-d6) δ p .p.m. 1,52 (dd, J=13, 09, 5,67 Hz, 1 H) 1, 73 (dt, J=17,59, 6,64 Hz, 2 H), 1,85 (m, 1 H), 1,90- 2,0 (m, 1H) , 2,07 (s, 1 H), 2,10 (dt , J=5, , 86, 3,71 Hz, 1 H) 2,22 (s . lr., 2 H ), 2,99-3,06 (m, 2H) , 3, i: 1-3,77 (m, 1H) 5, 48 (d, J=10,55 Hz, 1 H), 5,69 (s . lr., 1H) , 7, 72 (d J=8, 6 0 Hz ' 1 H)' 7,83 (d, J=8,21 Hz, 1 H) , 7, 85 (s, 1 H) 8,09 (d, , J=8,21 Hz / 1 H) ; ES-MS m/ z 418 (M+H ) .
Exemplo 43
Ácido 2-(3-clorn-/ "^-cianofenil)-3-(2-furil)-3,3a,4, 5-tetra-hidro-2H-benzo[gi^^, J lridazol-7-carboxilico
Preparou-se composto em epígrafe a partir de 6-(2- furilmetileno)-5__ χ°-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de met- L1lo (preparação 25; 268 mg, 1,0 mmol) e de cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinilbenzonitrilo (preparação 1; 254 ’ Hg, 1,25 mmol) de acordo com o método B e o método C. O c„ 0lTlposto em epígrafe estava principalmente presente sob a fnv utrna de ácido (±) - (3RS, 3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil) -3- (2--F,
Htil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]- 128 indazol-7-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ p.p.m. 1,12 (s. Ir., 1 H), 1,94 (d, J=4,10 Hz, 1 H), 2,98 (s. Ir., 2 H), 3,93 (td, J=12, 06, 4, 98 Hz, 1 H) , 6,02 (d, J=10,74
Hz, 1 H), 6,38 (dd, J=3,22, 1,86 Hz , i H) , 6,46 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 7,11 (s. lr., 1 H), 7,35 (s. lr. , 1 H), 7, 53 (d, J=0, 98 Hz, 1 H), 7, 70 (d, J=8, 79 Hz , i H) , 7,83-7,85 (m, 2 H) , 8, 12 (d, J=8,20 Hz, 1 H); ES-MS m/ z 418 (M+H).
Exemplo 44
Ácido (3R,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(2-furil)- 3,3a, 4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(2-furil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 43, utilizando resolução quiral (v.g.r método G) (Chiralpak AD-H 30 x 250 mm, 50% de metanol/dióxido de carbono, 70 mL/minuto) . Segundo pico de eluição: HPLC quiral Ir = 3,7 minutos (Chiralpak AD-H 4,6 x 250 mm; 50% de metanol/ /dióxido de carbono, 3 mL/minuto). ES-MS m/z 418 (M+H).
Exemplo 45 129
Ácido (3S,3aS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(2-furil)- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(2-furil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 43, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralpak AD-H 30 x 250 mm, 50% de metanol/dióxido de carbono, 70 mL/minuto) . Primeiro pico de eluição: HPLC quiral tR = 2,8 minutos (Chiralpak AD-H 4, 6 x 250 mm; 50% de metanol/ /dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 46
Ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(3-furil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6—(3— furilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (preparação 26; 268 mg, 1,0 mmol) e de cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinilbenzonitrilo 130 (preparação 1; 254 mg, 1,25 mmol) de acordo com o método B e o método C. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(3-furil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]- indazol-7-carboxílico. ΧΗ NMR (40 0 MHz, DMSO-d6) i δ P· p.m. 1,21 (s. Ir., 1 H), 1,91 (d, J=5, 08 Hz, 1 H), 3, 00 (d, J=2,73 HZ, 2H), 3,85 (ddd, J=13,38, 10,64, 4,88 Hz, 1 H) , 5,89 (d, J=10,94 Hz, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 7,05 (s . lr 1 H) , 7,32 (s. Ir., 1 H) i, 7, 56 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H) , 7, 69 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7, 82 -7,89 (m, 2 H), 8,13 (d, J= 8,20 Hz, 1 H), 13,06 (s. Ir 1 H); ES-MS m/z 418 (M+H).
Exemplo 47
Ácido (3R,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(3-furil)- 3,3a, 4, 5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(3-furil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 46, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralcel OJ-H 21 x 250 mm, 50% de metanol/dióxido de carbono, 30 mL/minuto) . Segundo pico de eluição: HPLC quiral tR = 4,4 minutos (Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 mm; 50% de metanol/ /dióxido de carbono, 3 mL/minuto). ES-MS m/z 418 (M+H).
Exemplo 48 131
Ácido (3S,3aS)'2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(3-furil)- 3,3a, 4, 5-tetra-hidro--2H-benzo [g] indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofeniD-3-(3-furil)-3,3a,4,5-tetra-hidro- 2H-benzo[g]indazol-7-carboxilico, preparado no exemplo 46, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralcel 0J-H 21 x 250 mm, 50% de metanol/dióxido de carbono, 30 mL/minuto). Primeiro pico de eluição: HPLC quiral Ir — 3,1 minutos (Chiralcel OJ_H 4,6 x 250 mm; 50-s de metanol/ /dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 49
Ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(2-metil-l,3-tiazol-5-il)-3,3a, 4, 5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6 —[ (2 — metil-1,3-tiazol-5-il)-metileno]-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxilato de metilo (preparação 27; 469 mg, 1,5 mmol) e de cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinil- 132 benzonitrilo (preparação 1; 303 mg, 1,5 mmol) de acordo com o método B e o método C. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 1,22 (s, 1 H), 1,94 (dt, J=7,91, 4,44 Hz, 1 H), 2,50 (s, 3H), 2,99 (d, J=5,47 Hz, 2 H), 3,95 (s. Ir., 1 H), 6,32 (d, J=10,55 Hz, 1H), 7,11 (s. Ir., 1H), 7,38 (s. Ir., 1H), 7,64 (s, 1 H) , 7,72 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,82-7,87 (m, 2 H), 8,15 (d, J=8,20 Hz, 1 H); ES-MS m/z 449 (M+H).
Exemplo 50
Ácido 2-(4-cianofenil)-3-ciclopent-l-eno-l-il-3,3a, 4, 5- tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6-(ciclopent-l-eno-l-ilmetileno)-5-oxo-5,6,7, 8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxilato de metilo (preparação 24; 268 mg, 1,0 mmol) e de cloridrato de 4-hidrazinilbenzonitrilo (Aldrich; 254 mg, 1,5 mmol) de acordo com o método B e o método C. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aRS)-2-(4-ciano-fenil)-3-ciclopent-l-eno-l-il-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 1,51 (dd, J=13,28, 5,47 Hz, 1 H), 1,66 (dt, J=7,32, 133 3, 96 Hz, 1 H), 1,75 (d, J=5, 47 Hz, 1 Η) , 1 ,79 (s . lr . , 1 H) f 1,97 (s. Ir . , 1 H) , 2,10 (dd, J=8 , 79, 3,71 Hz, 1 H) , 2, 21 (s . lr., 2 H) , 1 00 03 CM 3,04 (m, 2H) , 3,67- -3,74 (m, 1 H) , 5, 44 (d, J=10,55 Hz, 1 H) , 5, 6 5 (s, 1 H), 7 ,16 (s . lr . , 2 H) f 7,63 00 03 00 II •"0 T3 Hz, 2 H) , 7,81-7,85 (m, 2 H) , 8, . 05 (d, J=8,20 Hz, 1 H); ES-MS m/z 384 (M+H). Exemplo 51
Ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentenil-3,3a, 4, 5- tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6-(ciclopent-l-eno-l-ilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxilato de metilo (preparação 24) e de cloridrato de 4-hidrazinil-2-metilbenzonitrilo (preparação 2) de acordo com o método B e o método C. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aRS)-2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentenil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 1,36-1,85 (m, 4 H), 1,88-2,12 (m, 2 H), 2,18 (s, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,99 (d, J=4,0 Hz, 2 H), 3,55-3,75 (m, 1 H) , 5,39 (d, J=10,7 Hz, 1 H) , 5,62 (s, 1 H), 6,86 (s. Ir., 1 H), 7,13 (s. Ir., 1 H), 7,52 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,69-7,89 (m, 2 H), 8,03 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 12,99 (s, 1 H); ES-MS m/z 398 (M+H). 134
Exemplo 52
Ácido 2-(4-cianofenil)-3-isoxazol-5-il-3,3a,4,5-tetra- hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 6-(isoxazol-5-ilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (preparação 28; 268 mg, 1,0 mmol)e de cloridrato de 4-hidrazinilbenzonitrilo (Aldrich; 254 mg, 1,5 mmol) de acordo com o método B e o método C. 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aRS)-2-(4-cianofenil)-3-isoxazol-5-il-
3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ p.p. m. 1,00-1, 26 (m, 1 H) , 1, 97 (d, J=13,67 Hz , 1 H) , 2 ,9S * (dd , J= = 6,64, 2 :, 73 Hz, 1 H) , r 4, 06 (d, N to II 1 H) , 6, 12 (d, J=1 1,33 Hz , 1 H) , 6, 28 (s, 1 H) , 7,12 (d, J=7,42 Hz * f 2 H) , 7 ,63 (d, J= 8,98 H z, 2 H ) , 7,82 -7,86 (m, 3 H) , 8, 09 (d, J=8 ,20 Hz, 1 H) , 8, 84 (s, 1 H) , 13,05 (s, 1 H) ; ES- MS m/ z 385 (M+H).
Exemplo 53 135
Ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-(4-fluorobenzilideno)-4-oxocromano-7-carboxilato de metilo (preparação 30) e de cloridrato de 4-hidrazinil-2-metilbenzonitrilo (preparação 2) de acordo com o método B e o método C (sólido amarelo, 32 mg, 0,07 mmol, rendimento de 15%). 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3SR,3aSR)-2-(4-ciano-3-metil-fenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]-pirazol-7-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 2,37 (s, 3 H), 3,16 (dd, J=12,49, 10,61 Hz, 1 H) , 4,19-4,31 (m, 1 H) , 4,3 9 (dd, J=10,47, 5,91 Hz, 1 H), 5,95 (d, J=11,28 Hz, 1 H), 6,94-6,98 (m, 6 H), 7,40 (d, J=l,07 Hz, 1 H) , 7,50 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J=8,32, 1,34 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=8,32 Hz, 1 H), 13,17 (s, 1 H). ES-MS m/z 428 (M+H).
Exemplo 54 136
Ácido 2-(4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3 — (4 — fluorobenzilideno)-4-oxocromano-7-carboxilato de metilo (preparação 30; 155 mg, 0,50 mmol) e de cloridrato de 4- hidrazinil-2-(trifluorometil)-benzonitrilo (preparação 3; 178 mg, 0,75 mmol) de acordo com o método B e o método C. Purificou-se o produto impuro por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/água/O,05% de ácido trifluoroacético) para se obter ácido 2-(4-ciano-3-trifluorometil)-fenil)-3-(4- fluorofenil)-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico (58 mg, 0,12 mmol, rendimento de 24%). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3SR,3aSR)-2-(4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil) -3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]-pirazol-7-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ p.p.m. 3,22 (t, J=ll, 82 Hz, 1 H) , 4,24-4,37 (m, 1 H) , 4,40 (dd, J=10, 07, 5, 77 Hz, 1 H), 6,08 (d, J=ll,01 Hz, 1 H) , 7,18 (s, 6 H), 7,41 (s, 1 H), 7,61 (d, J=8,32 Hz, 1 H) , 7,85 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 13,23 (s, 1 H). ES-MS m/z 482 (M+H).
Exemplo 55 137
Ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a, 4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-(4-fluorobenzilideno)-4-oxocromano-7-carboxilato de metilo (preparação 30; 155 mg, 0,50 mmol) e de cloridrato de 2- cloro-4-hidrazinilbenzonitrilo (preparação 1; 153 mg, 0,75 mmol) de acordo com o método B e o método C. Purificou-se o produto impuro por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/água/O,05% de ácido trifluoroacético) para se obter ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)- 2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico (41 mg, 0,09 mmol, rendimento de 18%) . 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3SR,3aSR)-2-(3-cloro-4-cianopheny4)-3-(4-fluoro-fenil)-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico. ES-MS m/z 448 (M+H).
Exemplo 56 138
Ácido (3R,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a, 4-tetra-hidrocromeno [4,3-c]pirazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 55, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralpak AD-H 21 x 250 mm, 50% de et anol/dióxido de carbono, 35 mL/minuto) . Primeiro pico de eluição: HPLC quiral tR = 2,6 minutos (Chiralpak AD-H 4,6 x 250 mm; 50% de etanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 57
Ácido (3S,3aS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico, preparado no 139 exemplo 55, utilizando resolução quiral {v.g., método G) (Chiralpak AD-H 21 x 250 mm, 50% de etanol/dióxido de carbono, 35 mL/minuto). Segundo pico de eluição: HPLC quiral tR = 5,6 minutos (Chiralpak AD-H 4,6 x 250 mm; 50% de etanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 58
Ácido 2-(4-cianofenil)_3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetra- hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-(4-fluorobenzilideno)-4-oxocromano-7-carboxilato de metilo (preparação 30; 155 mg, 0,50 mmol) e de cloridrato de 4- hidrazinilbenzonitrilo (Aldrich) (127 mg, 0,75 mmol) de acordo com o método B e o método C. Purificou-se o produto impuro por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/água/0,05% de ácido trifluoroacético) para se obter ácido 2-(4-ciano-fenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]-pirazol-7-carboxílico (52 mg, 0,13 mmol, rendimento de 25%). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3SR,3aSR)-2-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico. *Η NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ p.p.m. 3,17 (dd, J=12, 89, 10, 47 Hz, 1 H) , 4,19-4,32 (m, 1 H) , 4,39 (dd, J=10,47, 5,91 Hz, 1 H) , 5,97 (d, J=ll,55 Hz, 1 H) , 6,93- 140 7,27 (m, 6 Η), 7,40 (d, J=l,61 Hz, 1 H) , 7,57-7, 63 (m, 3 H), 7,99 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 13,18 (s, 1 H). ES-MS m/z 414 (M+H).
Exemplo 59
Ácido (3R,3aR)-2-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a, 4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetra-hidro-cromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 58, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralpak AD-H 21 x 250 mm, 50% de etanol/dióxido de carbono, 35 mL/minuto). Primeiro pico de eluição: HPLC quiral tR = 3,1 minutos (Chiralpak AD-H 4,6 x 250 mm; 50% de etanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 60
141 Ácido (3S,3aS)-2-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetra-hidro-cromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 58, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralpak AD-H 21 x 250 mm, 50% de etanol/dióxido de carbono, 35 mL/minuto) . Segundo pico de eluição: HPLC quiral tR = 4,6 minutos (Chiralpak AD-H 4,6 x 250 mm; 50% de etanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 61
Ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-(ciclopentilmetileno)-4-oxocromano-7-carboxilato de metilo (preparação 31) e de cloridrato de 4-hidrazinil-2-metil-benzonitrilo (preparação 2) de acordo com o método B e o método C (sólido amarelo, 301 mg, 0,751 mmol, rendimento de 75%). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aSR)-2-(4-ciano-3-metil-fenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4, 3-c]-pirazol-7-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ p.p.m. 13,15 (s, 1 H), 7,94 (d, J=8,2 Hz, 1 H) , 7,58 (dd, J=8,2, 142 1,6 Hz, 1 H) , 7, 53 (d, J= =9,0 Hz, 1 H), 7, 46 (d, J= =1, 6 Hz, 1 H) , 7, 21 (d, J =2, 0 Hz, 1 H) , 7,08 (dd, J= 8, 8 , 2, 1 Hz r 1 H), 4, 89 (dd, J=9, 8, 7, 0 Hz, i h; ) , 4,78 (dd, J= 10,2 r 5, 9 Hz, 1 H) , 4, 30 (dd, J= = 12 :, 9, ] _0,5 Hz, 1 H), 3 1,97 (ddd r j= = 13,0, 9,9, 5,7 Hz, 1 H) r 2, 41 (s, 3 H), 2,01- •2, 16 (m, 1 H) r 1,13- 1,67 (m, 8 H) . ES -MS m/z 402 (M+H). Exemplo 6 2
Ácido (3S,3aR)-2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentil- 2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3 — c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4-tetra-hidro-cromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 61, utilizando resolução quiral (v.g.r método G, Chiralcel OJ-H 30x250 mm, 50% de metanol/dióxido de carbono, 70 mL/minuto). Primeiro pico de eluição: HPLC quiral tR = 3,2 minutos (Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 mm; 50% de metanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 63 143
Ácido (3R,3aS)-2-(i-ciano-S-^etilfenil)-3-ciclopentil- 2,3,3a, 4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epíçírafe a Pa^tir de ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno [4,3-c]pirazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 61, utilizando resolução quiral (v.g·, método G) (Chiralcel OJ-H 30 x 250 mm, 50% de metanol/dióxido de carbono, 70 mL/minuto) . Segundo pico de eluição: HPLC quiral tR = 5,7 minutos (Chiralcel OJ-H 4, 6 x 250 mm; 50% de metanol/ /dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 64 1
I
,G
Ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4- tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-(ciclopentilmetileno)-4-oxocromano-7-carboxilato de metilo (preparação 31; 573 mg, 2,0 mmol) e de cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinilbenzonitrilo (preparação 1; 612 mg, 3,0 144 mmol) de acordo com o método B e o método C. Formou-se o precipitado impuro a partir de dimetilformamida e de metanol para se obter ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico (sólido amarelo, 237 mg, 0,563 mmol, rendimento de 28%) . O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aSR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 13,20 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=l,2 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J=8,8, 2,1 Hz, 1 H), 4,95 (dd, J=9,4, 7,0 Hz, 1 H), 4,78 (dd, J=10,2, 5,9 Hz, 1 H) , 4,31 (dd, J=13,3, 10, 5 Hz, 1 H), 4,00 (ddd, 9,7, 5,7 Hz, 1 H), 2,03-2, 16 (m, 1 H), 1,13-1,68 (m ES-MS m/z 422 (M+H).
Exemplo 65
Ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil- 2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4-tetra-hidro-cromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 64, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralcel OJ-H 21 x 250 mm, 50% de metanol/dióxido de carbono, 50 145 mL/minuto). Primeiro pico de eluição: HPLC quiral tR = 4,1 minutos (Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 mm; 50% de metanol/ /dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 66
Ácido (3R,3aS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil- 2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4-tetra-hidro-cromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 64, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralcel OJ-H 21 x 250 mm, 50% de metanol/dióxido de carbono, 50 mL/minuto) . Segundo pico de eluição: HPLC quiral tR = 6,2 minutos (Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 mm; 50% de metanol/ /dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 67
i a 146 Ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4- tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe por epimerização de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico (exemplo 64; 131 mg) numa solução de metóxido de sódio 0,5 M/metanol (4 mL) e tetra-hidrofurano (2 mL) , a 50°C. Decorridas 24 horas, concentrou-se a mistura de reacção sob uma corrente de azoto e purificou-se por HPLC de fase inversa (60% a 90% de acetonitrilo/água/O, 05% de ácido trifluoroacético) para se obter ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico (sólido amarelo, 26,7 mg, 0,0634 mmol, rendimento de 20%). 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-
carboxí1i < co. NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ p, • P · m. 13, 16 ( lr. , 1 H) , 7, 82 (d, J=8, 2 Hz, 1 H), 7 , 75 1 ;d, J= = 9,0 Hz f H) , 7,56 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7, 43 (d, j= 1, 6 Hz, 1 H 7,38 (d, J=2, 3 Hz, 1 H) , , 7,18 (dd, J= = 9,0, 2 ,3 Hz, 1 H 4, 63 (dd, J=1 0,5 , 5, 9 Hz, 1 H) , 4,52 (dd, J = 8 ,2, 4,7 Hz r H) , 4,26 (dd, J = 12, 5, 10 ,5 Hz, 1 H) f 3,54- •3, 62 (m, 1 H 2,68 -2, 85 (m, 1 H) , 1,79- 1,91 (m, 1 H ) , 1,20 -1 ,71 (m, 7 H ES-MS m/z 422 (M+H).
Exemplos 68 e 69 (a e b), respectivamente 147
Ácido 2-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-3-ciclopentil- 2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3 — c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-(ciclopentilmetileno)-4-oxocromano-7-carboxilato de metilo (preparação 31; 286 mg, 1,0 mmol) e de cloridrato de 4-hidrazinil-2-(trifluorometil)-benzonitrilo (preparação 3; 298 mg, 1,3 mmol) de acordo com o método B e o método C. O composto em epígrafe era uma mistura racémica de diastereómeros cis e trans:
Purificou-se o produto impuro por HPLC de fase inversa (60% a 95% de acetonitrilo/água/O,05% de ácido trifluoro-acético) para se obter ácido (±)-(3RS,3aSR)-2-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-3-ciclopentil-2,3,3a,4-tetra-hidro-cromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico, o primeiro diastereómero de eluição (a: cis) (sólido amarelo, 16,8 mg, 0,0369 mmol, rendimento de 3,7%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ p.p.m. 13,22 (s. Ir., 1 H), 7,99 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,88 148 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,57-7,62 (m, 2 H), 7,47 (d, J=l,6 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J=8,8, 1,8 Hz, 1 H), 5,04 (dd, J=9,8, 7,0
Hz, 1 H), 4,79 (dd, J=10,5, 5,9 Hz, 1 H), 4,33 (dd, J=13,3, 10,5 Hz, 1 H), 4,03 (ddd, J=13,3, 9,4, 5,9 Hz, 1 H), 2,04- 2,17 (m, 1 H), 1,59-1,69 (m, 1 H) , 1,29-1,58 (m, 5 H) , 1,13-1,29 (m, 2 H). ES-MS m/z 456 (M+H). O segundo diastereómero de eluição (b: trans), ácido (±)-(3RS,3aRS)-2-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-3-ciclopentil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico (sólido amarelo, 29 mg, 0,0637 mmol, rendimento 6,4%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ p.p.m. 13,18 (s. Ir., 1 H), 7,93 (d, J=9,0
Hz, 1 H) , 7,84 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=2,3 Hz, 1 H) , 7, 57 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H) , 7,44 (d, J=1,6 Hz, 1 H) , 7,39 (dd, J=8,8, 2,1 Hz, 1 H), 4,65 (dd, J=10,4, 5,7 Hz , 1 H) , 4 LO (dd, J=8,4, 4,5 Hz, 1 H) , 4,27 (dd, J=12,5, 10,5 Hz, 1 H) , 3,61 (ddd, J=13,0, 7,7, 5,9 Hz, 1 H), 2,69-2,82 (m, 1 H) , 1,79-1,91 (m, 1 H), 1, 19· -1,72 (m, 7 H). ES-MS m/z 456 (M+H). Exemplo 70
Ácido 2-(4-cianofenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4-tetra-hidro-cromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-(ciclopentilmetileno)-4-oxocromano-7-carboxilato de metilo (preparação 31; 286 mg, 1,0 mmol) e de cloridrato de 4- 149 hidrazinilbenzonitrilo (Aldrich; 254 mg, 1,5 mmol) de acordo com o método B e o método C. Obteve-se o ácido 2 —(4 — cianofenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3—c]— pirazol-7-carboxílico (sólido amarelo, 142 mg, 0,367 mmol, rendimento de 37%) . O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aSR)-2-(4-cianofenil)-3-ciclopentil-2,3,3a, 4-tetra-hidrocromeno [4,3-c]pirazol-7-carboxílico. *H NMR (400 MHz, DMSO -d β) δ p.p.m. 13, 16 (s . Ir. 1 H ), 7, 93 (d, J= = 7, 8 Hz, 1 H) , 7, 53- -7,66 (m, 3 H), 7, 46 (; 3, 1 H ), 7, 27 (d, J= =9, 0 Hz, 2 H) , 4, 90 (dd, J= 9,4, 7, 0 Hz, 1 H ) , 4, 77 i (dd, J= = 10 , 4 , 5 ,7 Hz, 1 H ), 4,30 (dd, J = 12,7, 10, 7 Hz , 1 H) , 3 ,98 (ddd, J=12 ,9 t 9,8, 5,9 Hz, 1 h; ) , 2, . 02-; 2,: 16 (m, 1 H) t 1, 56 -i, 67 (m, 1 H) , , 1,43-1, 55 (m, 3 H), : 1,29 -1 ,43 (m, 2 H) t 1, 13 -í, 29 (m, 2 H). ES-MS m/z 388 (M+H).
Exemplo 71
Ácido (3S,3aR)-2-(4-cianofenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4- tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(4-cianofenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno-[4,3-c]pirazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 70, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralpak AS-H 21 x 250 mm, 50% de metanol/dióxido de carbono, 40 mL/minuto). Primeiro pico de eluição: HPLC quiral tR = 2,0 150 minutos (Chiralpak AS-H 4,6 x 250 mm; 50% de metanol/ /dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 72
Acido (3R,3aS)-2-(4-cianofenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4- tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(4-cianofenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno-[ 4,3-c]pirazol-7-carboxílico, preparado no exemplo 70, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralpak AS-H 21 x 250 mm, 50% de metanol/dióxido de carbono, 40 mL/minuto) . Segundo pico de eluição: HPLC quiral tR = 2,7 minutos (Chiralpak AS-H 4,6 x 250 mm; 50% de metanol/ /dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 73 151
Ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-isopropil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3 — (2 — metilpropilideno)-4-oxocromano-7-carboxilato de metilo (preparação 32; 260 mg, 1,0 mmol) e de cloridrato de 4-hidrazinil-2-metilbenzonitrilo (preparação 2; 275 mg, 1,5 mmol) de acordo com o método B e o método C (sólido amarelo, 196 mg, 0,523 mmol, rendimento de 52%, mistura aproximadamente a 7:1 de diastereómeros cisrtrans). ’ή NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ p.p.m. 13,12 (s. Ir., 1 H) , 7,93 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H) , 7,55 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=l,6 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=l,6 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J=8, 6, 2,3 Hz, 1 H) , 4, 76-4, 86 (m, 2 H) , 4,42 (dd, J=13,1, 10,4 Hz, 1 H) , 4,02 (ddd, J=13,2, 10,6, 5,9 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,06-2,17 (m, 1 H), 0,83 (d, J=7,4 Hz, 3 H), 0,81 (d, J=7,4 Hz, 3 H) . ES-MS m/z 376 (M+H).
Exemplo 74
152 Ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-isopropil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-(2-metilpropilideno)-4-oxocromano-7-carboxilato de metilo (preparação 32; 260 mg, 1,0 mmol) e de cloridrato de 2- cloro-4-hidrazinilbenzonitrilo (preparação 1; 306 mg, 1,5 mmol) de acordo com o método B e o método C. Purificou-se o produto impuro por HPLC de fase inversa (30% a 95% de acetonitrilo/água/O,05% de ácido trifluoroacético) e subsequente cromatografia rápida (0% a 20% de metanol/ /acetato de etilo) para se obter ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-isopropil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]-pirazol-7-carboxílico (sólido amarelo, 18,4 mg). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aSR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-isopropil- 2,3, 3a ,4- -tetra- -hidrocr omeno [4,3- -c ] pira zol-7 -carboxílico . XH NMR (4 : 0 0 MHz, DMSO-d6) δ p . p . m. 13,10 (s. lr • r 1 H) , 7, 95 (d, J= = 7, 8 Hz, 1 H), 7, 71 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7, 58 (dd, J=8, 2, 1 ,6 Hz, 1 H) , 7, 47 (d, J=1,2 Hz, 1 H) , 7, 42 (d, J=2, 3 Hz , 1 H) , 7, 19 (dd, J=9, 0 , 1,6 Hz, 1 H) , 4,77- 4, 88 (m, 2 H) , 4,41 (dd, J= = 13,3, 10, 5 Hz, 1 H), 4, 00 -4,09 (: m, 1 H) , 2, 04· -2,16 (m, i h; >, o, 83 (d, J=7, 0 Hz, 3 H ), 0,82 (d, J=7,0 Hz, 3 H) . Exemplo 75
t h3c 153 Ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopropil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-(ciclopropilmetileno)-4-oxocromano-7-carboxilato de metilo (preparação 33) e de cloridrato de 4-hidrazinil-2-metil-benzonitrilo (preparação 2) de acordo com o método B e o método C. Purificou-se o produto impuro por HPLC de fase inversa (65% a 85% de acetonitrilo/água/0, 05% de ácido trifluoroacético) para se obter o composto em epígrafe (sólido amarelo, 23 mg). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido ( + )-(3RS,3aSR)-2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopropil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico. 1H NMR (400 MH z, DMSO -d6) δ p . p . m. 13,1 .1 (s . lr i H) , 7,94 (d, J= :7, 8 Hz f 1 H) , 7,58 (dd, J= :8,2, 1, 6 Hz , i - H) , 7, 56 (d, J=8, • 6 Hz t 1 H) , 7, 4 Π (d, J=l, 6 Hz, 1 H) , 7, 23 ( d, J=l, 6 Hz, 1 H) f 7, 11 (dd, J=8, 6 , 2,0 Hz, 1 H) , 4, . 84 (dd , J =10,5, 5,9 Hz t 1 H) r 4, 45 (dd, J =12,9, 10,5 Hz 1 H) , 4, 31 (t, J= 10, 0 Hz t 1 H) r 3,89 (ddd, J=13,0 , 9,9 f 5,7 Hz , i H) , 2,42 (s, 3 H) r 0, 71 -0,81 (m, 1 H) , 0, 62-0, 70 (m, 1 H) , 0,49-0,58 (m, 1 H) r 0, 35 -0,43 (m, 1 H) , 0,17- -o, 24 (m, 1 H) . ES-MS m/ z 374 (M+H).
Exemplo 76
154 Ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopropil-2,3,3a,4- tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-(ciclopropilmetileno)-4-oxocromano-7-carboxilato de metilo (preparação 33) e de cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinilbenzonitrilo (preparação 1) de acordo com o método B e o método C. Purificou-se o produto impuro por HPLC de fase inversa (65% a 85% de acetonitrilo/água/O,05% de ácido trifluoroacético) para se obter ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopropil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno-[4,3-c]pirazol-7-carboxílico (sólido amarelo, 14 mg). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS, 3aSR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopropil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxí lico. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 13,18 (s.
Ir., 1 H), 7,97 (d, J=8,2 Hz, 1 H) , 7,73 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=l,6 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=2, 0 Hz, 1 H) , 7,23 (dd, J=8,6, 1,6 Hz, 1 H) , 4,84 (dd, J=10,5, 5,9 Hz, 1 H), 4,46 (dd, J=12,9, 10,5 Hz, 1 H), 4,39 (t, J=10,0 Hz, 1 H) , 3,93 (ddd, J=13,l, 10,2, 5,7 Hz, 1 H), 0,74-0,85 (m, 1 H), 0,63-0,71 (m, 1 H), 0,52-0,61 (m, 1 H), 0,37-0,45 (m, 1 H), 0,18-0,26 (m, 1 H).
Exemplo 77 155
Ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentenil-2,3,3a,4- tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
Passo 1: preparação de 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclo-pentenil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxilato de metilo
A uma suspensão de 3-(ciclopentenilmetileno)-4-oxocromano-7-carboxilato de metilo (preparação 34; 260 mg, 0,92 mmol) em etanol (7 mL) adicionou-se cloridrato de 4-hidrazinil-2-metilbenzonitrilo (preparação 2; 218 mg, 1,2 mmol). Aqueceu-se a massa até 80°C durante dezoito horas. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente, 156 recolheu-se o sólido resultante por filtração sob uma pressão hipobárica e lavou-se com etanol frio. Submeteu-se a cromatografia (fase normal, acetato de etilo/hexano) para se obter principalmente o isómero cis de 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentenil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno-[4,3-c]pirazol-7-carboxilato de metilo (sólido amarelo, 125 mg, rendimento de 33%). LC/MS numa coluna C-18 4,6 x 50 mm, tR = 6,98 minutos (10% a 90% de acetonitrilo/água ao longo de 8 minutos a 2 mL/minuto, com detecção a 254 nm, a 50°C); ES -MS m/; 7 414 (M+H) i . XH NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ Pv p .m 1, 63 1,83 (m, 2 H) , 2,05 -2,11 (m, 2 H), 2 , 14-2 , 20 (m, 2 H) 2, 39 (s, 3 H) , 3,83 (s, 3 H), 3,88 (dd, J=13, 02, 10, 34 Hz 1 H) , 3,9 8- -4, 03 (m, 1 H) , 4,67 (dd, J=10, 20, 5 ,64 Hz, 1 H) 5, 45 (d, J=ll,C )1 Hz , i H) , 5, ,60 (s . lr ., 1 H) , 6, 86 (s lr • f i h; 1 , 7, 11 . (s . lr. , 1 H) , 7, 44 (d, J=l, 34 Hz, 1 H) 7, 53 (d, J: = 8,59 Hz, 1 H) , 7,58 ! (dd , J=8, \—1 hO o ,61 Hz, 1 H) 7, 93 (d, J = = 8,06 Hz, 1 H)
Passo 2: preparação de ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentenil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxilico
O
157 A uma solução de 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3- ciclopentenil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4, 3-c]pirazol-7-carboxilato de metilo (125 mg, 0,30 mmol) em metanol (2 mL) e tetra-hidrofurano (2 mL) adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (2 mL) . Agitou-se a solução durante 20 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a massa resultante até metade do volume, acidificou-se até pH = 2 com ácido clorídrico 1 M e recolheu-se por filtração sob uma pressão hipobárica (sólido amarelo, 66 mg, rendimento de 55%). 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aRS)-2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentenil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico. HPLC de fase inversa numa coluna C-18 4,6 x 50 mm, tR = 2,92 minutos (10% a 90% de acetonitrilo/água ao longo de 4 minutos a 4 mL/minuto, com detecção a 254 nm, a 20°C); HRMS calculado para C24H21N3O3: 400, 1656 (M+H)+; encontrado: 400, 16' 78. 1 H NMR (4 00 MHz ;, DMSO- -de) δ p.p.m . 1 ,61-1, 87 (m, 2 H) f 2, 03· -2, 13 (m, . 2 H) , 2,17 (s. lr., 2 H) , 2,39 (: 3, 3 H) , 3, 83-3 ,91 ( m, 1 H) , 3,97- 4, 06 (m, 1 H) , 4,6! 5 (dd, J=10 ,2i 3, 5, 91 Hz , 1 H) , 5 ,44 (d, J=1 0,47 Hz, 1 H), 5, 60 (s. lr. , 1 H) , 6,86 (s. lr • r 1 H), 7 ,11 (s. lr., 1 H), 7, 42 (d, J=l, 34 Hz, 1 H ) , 7,53 (d, J= 8,59 Hz, 1 H) , 7,56 (dd, OO II >~D 19 , 1,< 18 Hz, 1 H) , 7, 90 (d, J=8, 06 Hz, 1 H ), 13, 12 (s. lr. , 1 H) .
Exemplo 78 158
Ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentenil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxilico
Passo 1: preparação 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentenil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxilato de metilo
Colocou-se em suspensão 3-(ciclopentenilmetileno)-4-oxocromano-7-carboxilato de metilo (preparação 34; 310 mg, 1,1 mmol) em etanol (5 mL) e adicionou-se cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinilbenzonitrilo (preparação 1; 289 mg, 1,4 mmol). Aqueceu-se a solução até 80°C durante dezoito horas. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente, recolheu-se o sólido resultante por filtração sob uma pressão hipobárica e lavou-se com etanol frio. Submeteu-se 159 a cromatografia (fase normal, acetato de etilo/hexano) para se obter principalmente o isómero cis de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentenil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno-[4,3-c]pirazol-7-carboxilato de metilo (sólido amarelo, 190 mg, rendimento de 55%). XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ p.p.m. 1,60-1,90 (m, 2 H) , 2,04-2,14 (m, 2 H), 2,14-2,22 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H) , 3, 89 (dd, J=12, 76, 10 ,34 Hz, 1 H), 4,01-4,11 (m, 1 H) , 4,68 (dd, J=10,47, 6 ,18 Hz , 1 H), 5,51 (d, J=9,67 Hz, 1 H) , 5,63 (s. lr., 1 H), 6,99 (s. lr., 1 H), 7,27 (s. lr., 1 H), 7, 45 (d, J=1,61 Hz, 1 H) , 7,58 (dd, J=8,19, 1,75 Hz, 1 H), 7, 71 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=8,06 Hz, 1 H) . Passo 2: preparação de ácido 2-(3 -cloro-4-cianofenil)-3- ciclopentenil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico
N A uma solução de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclo-pentenil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxilato de metilo (190 mg, 0,44 mmol) em metanol (2 mL) e tetra-hidrofurano (2 mL) adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (2 mL) . Agitou-se a solução durante 20 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a 160 massa resultante até metade do volume e acidificou-se até pH 2 com ácido clorídrico 1 M. Recolheu-se o sólido resultante por filtração sob uma pressão hipobárica. Tratou-se o sólido com N,N-dimetilformamida quente e com metanol para se obter o ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentenil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico (sólido amarelo, 40 mg, rendimento de 22%). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentenil-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico. HPLC de fase inversa numa coluna C-18 4,6 x 50 mm, tR = 3,05 minutos (10% a 90% de acetonitrilo/água ao longo de 4 minutos a 4 mL/minuto, com detecção a 254 nm, a 20 °C) ; HRMS calculado para C23H18CIN3O3: 420, 1109 (M+H)+; encontrado: 420, 1127; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 1, 59- 1,89 (m, 2 H) , 2,03-2,14 (m, 2 H) , 2, 14 -2,23 (m, 2 H) , 3, 89 (dd, J=13,02, 10, 34 Hz , 1 H) , 4,0 5 (ddd, J= 12, , 89, 10 ,74 , 5, 91 Hz, 1 H) , 4,67 (dd, J=10,34, r 5, 77 Hz, 1 H) , 5, 51 (d, J=ll,01 H: z, 1 H) , 5,63 (s. lr. r 1 H) , 7, ( D0 (s . lr • t 1 H) 1 7,29 (s. lr. , 1 H ) , 7 , 43 (d, j= 1,61 Hz, 1 H) , 7, 56 (dd, J=8,19, 1 ,48 Hz, 1 H) , 7, 71 (d, j= = 8,59 Hz, 1 H) , 7, 94 (d, N O 00 II 1 h; ), 13, 16 (£ >. lr ·, 1 H ) ·
Exemplo 79
161 Ácido [2-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a, 4-tetra- hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-il]-acético
Preparou-se o composto em epigrafe a partir de [3 —(4 — fluorobenzilideno)-4-oxo-3,4-di-hidro-2H-cromeno-7-il]-acetato de etilo (preparação 29; 170 mg, 0,5 mmol) e de cloridrato de 4-hidrazinilbenzonitrilo (Aldrich; 85 mg, 0,5 mmol) de acordo com o método B e o método C. 0 composto em epigrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-(3RS,3aRS)-[2-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)- 2, 3, 3a, 4- tetra- •hidrocromeno[ 4, 3 -c ]pirazol-7 -il ]-acético, r NMR (400 MHz, DMSO-de) δ p. p. m • p . p . m. 3 L2 (dd, J= = 12, , 89 10 ,55 Hz, 1 H) , 3,56 (s, 2 H) r 4,12-4,25 (m V 1 H) 1,3 (dd, J=10,16, 5,86 Hz, 1 H ) , 5, 90 (d, J= 10, 94 Hz, 1 H) 6, 85 (s, 1 H) , 6,97 (d, J= 8, 2i 0 Hz, 1 H), 7, 04 (s, 3 H) 7, 15 (s . lr. , 3 H), 7,57 (d f J =9,37 Hz, 2 H) , 7, 82 (d J=7,81 Hz, 1 H); ES-MS m/z 428 (M+H). Exemplo 80
3-(4-Fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo[g]— indazol-2-il)-2-metilbenzonitrilo
Preparou-se o composto em epigrafe a partir de (E)-2-(4-fluorobenzilideno)-6-hidroxi-3,4-di-hidronaftaleno-1 (2H)-ona (Yoshihama et al. , patente de invenção norte- 162 americana n° 6080781; exemplo 11) e de cloridrato de 4-hidrazinil-2-metilbenzonitrilo (preparação 2) de acordo com o método B (sólido esbranquiçado, 263 mg, 0,662 mmol, rendimento de 66%, mistura a 20:1 de diastereómeros cis:trans). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 4-((3RS,3aRS)-3-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo[g]indazol-2-il)-2-metil-benzonitrilo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 0,73 (qd, J=12,50, 3,91 Hz, 1 H), 1,68-1,80 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,64-2,75 (m, 1 H), 2,76-2,93 (m, 1 H), 3,78 (ddd, J=13,09, 10,74, 5,08 Hz, 1 H), 5,73 (d, J=10,94 Hz, 1 H), 6,57 (d, J=2,34 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J=8, 40, 2,54 Hz, 1 H), 6,79-7,35 (m, 6 H), 7,42 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 9,87 (s, 1 H). ES-MS m/z 398 (M+H).
Exemplo 81
4-((3R,3aR)-3-(4-Fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo [g]indazol-2-il)-2-metilbenzonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3 — (4 — fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo[g]indazol-2-il)-2-metilbenzonitrilo, preparado no exemplo 80, utilizando resolução quiral, de acordo com o método G (Chiralcel OJ-H 21 x 250 mm, 50% de etanol/dióxido de 163 carbono, 35 mL/minuto) . Primeiro pico de eluição: HPLC quiral tR = 2,3 minutos (Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 mm; 50% de etanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 82
R
4-((35,3aS)-3-(4-Fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo[g]indazol-2-il)-2-metilbenzonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo[g]indazol- 80 2-il)-2-metilbenzonitrilo, preparado no exemplo utilizando resolução quiral, de acordo com o método G (Chiralcel OJ-H 21 x 250 mm, 50% de et anol/dióxido de carbono, 35 mL/minuto) . Segundo pico de eluição: HPLC quiral tR = 3,9 minutos (Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 mm; 50% de etanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 83 164
3- (4-Fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo[g]— indazol-2-il)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de (E)-2-(4-fluorobenzilideno)-6-hidroxi-3,4-di-hidronaftaleno-1(2H)-ona (Yoshihama et al., patente de invenção norte-americana n° 6080781; exemplo 11) e de cloridrato de 4-hidrazinil-2-(trifluorometil)-benzonitrilo (preparação 3) de acordo com o método B (sólido esbranquiçado, 342 mg) . O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de (±)- 4- ( (3RS,3aRS)-3-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a, 4,5-tetra- hidrobenzo [g]indazol-2-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo. ΧΗ NMR (4 00 MHz, DMSO- d6) δ p. P .m. 0,77 (dq r J= 13, 0 2, 4 ,69 Hz, 1 H) , 1, 65 1 , 82 (m , 1 H) , 2, 65-2,76 (m, 1 H) , 2 r 78 -2 ,94 (m, 1 H) , 3 , 86 (ddd, J=13, 67, 11,33, 5, 08 H: z, 1 H ) , 5 ,87 (d, J= :10, 55 Hz, 1 H) , 6,59 (d r J=2,34 Hz, 1 H) , 6 r 74 ( dd, J=8, 59 , 2 ,34 Hz, 1 H), 6,76 -7, 1 0 (m, 6 H) , 7, 69 -7, 8 4 (m , 1 H) , 7, 89 (d, J=8 , 59 Hz , 1 H ) , 9 ,96 (s, 1 H) • ES -MS m/ z 452 (M+H ) ·
Exemplo 84 165
4-((3R,3aR)-3-(4-Fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo[g]indazol-2-il)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo[g]indazol-2-il)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo, preparado no exemplo 83, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralcel OJ-H 30 x 250 mm, 50% de metanol/dióxido de carbono, 70 mL/minuto). Primeiro pico de eluição: HPLC quiral tR = 1,6 minutos (Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 mm; 50% de metanol/ /dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 85
4-((3S,3aS)-3-(4-Fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo [g]indazol-2-il)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 3-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo[g]indazol- 16 6 2-il)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo, preparado no exemplo 83, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralcel OJ-H 30 x 250 mm, 50% de metanol/dióxido de carbono, 70 mL/minuto) . Segundo pico de eluição: HPLC quiral tR = 3,3 minutos (Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 mm; 50% de metanol/ /dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 86
2-Cloro-4-(3-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo[g]indazol-2-il)-benzonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de (E)-2-(4-fluorobenzilideno)-6-hidroxi-3,4-di-hidronaftaleno-1(2H)-ona (Yoshihama et al., patente de invenção norte-americana n° 6080781, exemplo 11) e de cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinilbenzonitrilo (preparação 1) de acordo com o método B (sólido esbranquiçado, 293 mg) . O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de (±)-2-cloro-4-((3RS,3aRS)-3-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo[g]indazol-2-il)-benzonitrilo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 0,74 (qd, J=13, 02, 4, 69 Hz, 1 H) , 1,65-1,82 (m, 1 H), 2,62-2,75 (m, 1 H), 2,84 (ddd, J=16,89, 12,60, 4,49 Hz, 1 H), 3,83 (ddd, J=13,38, 10,84, 4,69 Hz, 1 H), 5,80 (d, J=10,94 Hz, 1 H) , 6,58 (d, J=2,34 Hz, 1 H) , 6,72 (dd, J=8,59, 2,34 Hz, 1 H), 6,82-7,50 (m, 6 H), 7,59 167 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 9,94 (s, 1 H). ES-MS m/z 418 (M+H).
Exemplo 87
2-Cloro-4-((3R,3aR)-3-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo[g]indazol-2-il)-benzonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 2-cloro-4-(3-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-benzo[g]indazol-2-il)-benzonitrilo, preparado no exemplo 86, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralcel OJ-H 30 x 250 mm, 50% de et anol/dióxido de carbono, 70 mL/minuto). Primeiro pico de eluição: HPLC quiral tR = 2,4 minutos (Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 mm; 50% de etanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplo 88
168 2-Cloro-4-((3S,3aS)-3-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a, 4,5-tetra-hidrobenzo[g]indazol-2-il)-benzonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 2-cloro-4-(-3-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidro-benzo[g]indazol-2-il)-benzonitrilo, preparado no exemplo 86, utilizando resolução quiral (v.g., método G) (Chiralcel OJ-H 30 x 250 mm, 50% de etanol/dióxido de carbono, 70 mL/minuto) . Segundo pico de eluição: HPLC quiral tR = 4,0 minutos (Chiralcel OJ-H 4,6 x 250 mm; 50% de etanol/dióxido de carbono, 3 mL/minuto).
Exemplos 89 e 90 (a e b), respectivamente
3-(4-Fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo[g]— indazol-2-il)-benzonitrilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de 2-(4-fluorobenzilideno)-6-hidroxi-3,4-di-hidronaftaleno-1(2H)-ona (Yoshihama et al. , patente de invenção norte-americana n° 6080781, exemplo 11) e de cloridrato de 4-hidrazinil-benzonitrilo (Aldrich) de acordo com o método B. Depois de se agitar de um dia para o outro a 80°C, concentrou-se a mistura de reacção e purificou-se por HPLC de fase inversa (40% a 95% de acetonitrilo/água/0, 05% de ácido trifluoro-acético). 0 composto em epígrafe era uma mistura racémica de diastereómeros cis e trans. i 169
0 diastereómero cis (a), (±)-4-((3RS,3aRS)-3-(4- fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo[g]indazol-2-il)-benzonitrilo, foi o primeiro produto de eluição (sólido cor de pêssego, 187 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ p.p.m. 0,75 (m, 1 H), 1,74 (m, 1 H), 2,69 (m, 1 H), 2,83 (m, 1 H), 3,80 (ddd, J=13,38, 10, 84, 4,69 Hz, 1 H) , 5,75 (d, J=10,9 4 Hz, 1 H), 6,57 (d, J=2,34 Hz, 1 H) , 6,72 (dd, J=8,59, 2,34 Hz, 1 H) , 7,12 (m, 5 H) , 7,31 (m, 1 H) , 7,51 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,85 (d, J=8,59 Hz, 1 H) , 9,88 (s, 1 H). ES-MS m/z 384 (M+H). O diastereómero trans (b), (±)-4- ((3RS,3aSR)-3-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo [g] indazol-2-il ) -benzonitrilo, foi o segundo produto de eluição (sólido cor de pêssego, 21,5 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ p.p.m. 1,91 (qd, J=12,76, 5,47 Hz, 1 H) , 2,17 (m, 1 H), 2,82 (m, 2 H) , 3,24 (ddd, J=12,99, 11,03, 4,88 Hz, 1 H), 4,90 (d, J=ll,33 Hz, 1 H), 6,61 (d, J=2,34 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J=8,59, 2,34 Hz, 1 H), 6,95 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,24 (t, J=8,79 Hz, 2 H), 7,47 (m, 2 H) , 7,53 (d, J=8,9 8 Hz, 2 H) , 7,76 (d, J=8,59 Hz, 1 H) , 9,86 (s, 1 H). ES-MS m/z 384 (M+H).
Exemplo 91 170
N-(2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-il)-acetamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de N-(6-(ciclopentilmetileno)-5-oxo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)-acetamida (preparação 36) e de cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinilbenzonitrilo (preparação 1) de acordo com o método B (sólido brônzeo, 159 mg, 0,37 mmol, rendimento de 59%). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de (±)-N-((3RS,3aSR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7- il)- acetamida. NMR (400 MHz f DMSO- -d6) δ p .p. m. 1,08-1 ,59 (m, 7 H) , 1,65 -i, 87 (m , 2 H) , 1 ,98 -2 , 05 (m, 1 H) , 2, 06 (s, 3 H) r 2, 13-2,24 (m, 1 H) , 2,78 -2, 97 (m, 2 H) , 3 ,51 (ddd, J=13 f 56, 9,26, 4, 83 Hz , i H) , 4 , 86 (dd, J=9 , 26 , 5 , 50 Hz , 1 H) , 7 , 11 (dd, J=S ',26, 1, 48 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=1 , 88 Hz , 1 H) , 7 , 46 (dd, J=: 8,59, 1,88 Hz f 1 H) , 7, 60 (s, , 1 H) , 7 ,64 (d, J: = 8, 86 Hz, 1 H), 7 ,93 (d, J = 8, 59 Hz, 1 H) , 10 ,11 (s , 1 H). ES-MS m/z 433 (M+H).
Exemplo 92 171
Trifluorometano-sulfonato de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7- ilo
Preparou-se uma mistura de trifluorometano-sulfonato de 3-(4-fluorobenzilideno)-4-oxocromano-7-ilo (preparação 35; 200 mg, 0,50 mmol), cloridrato de 2-cloro-4-hidrazinil-benzonitrilo (preparação 1; 152 mg, 0,75 mmol) e etanol (5 mL) e agitou-se sob uma atmosfera de árgon a 80°C durante três horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se. Adicionou-se água, extraiu-se o resíduo três vezes com cloreto de metileno, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e condensou-se. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna rápida de fase normal numa coluna de 20 g de gel de sílica (100% de cloreto de metileno). Reuniu-se as fracções puras e condensou-se para se obter o composto em epígrafe (sólido amarelo, 75 mg, 0,14 mmol, rendimento de 28%). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de trifluorometano-sulfonato de (±)-(3SR,3aSR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetra-hidro-cromeno[4,3-c]pirazol-7-ilo. ΧΗ NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ p.p.m. 3,25 (dd, J=12,89, 10,47 Hz, 1 H), 4,22-4,35 (m, 1 H), 4,42 (dd, J=10,34, 6,04 Hz, 1 H), 6,00 (d, J=11,2 8 Hz, 1 H) , 6,77-7,51 (m, 8 H) , 172
7,68 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,10 (d, J=9,40 Hz, 1 H). ES-MS m/z 553 (M+H).
Exemplo 93
2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de (3S,3aR)-metilo
Preparou-se uma solução de (trimetilsilil)-diazometano (2,0 M em éter dietílico, 0,286 mL, 0,572 mmol) e adicionou-se a uma solução de ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxílico, exemplo 16 (200 mg, 0,476 mmol), em tetra-hidrofurano (3 mL) e metanol (1 mL) . Decorridos 90 minutos, concentrou-se a mistura de reacção para se obter o éster metilico impuro (sólido amarelo, 217 mg) . ES-MS m/z 434 (M+H).
Exemplo 94
173 Ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3a-metil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico A uma solução de diisopropilamina (0,0772 mL, 0,551 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 mL), a -78°C, adicionou-se n-butil-lítio (2,5 M em hexano, 0,206 mL, 0,514 mmol). Decorridos 10 minutos, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de (3S,3aR)-metilo (exemplo 93; 159 mg, 0,367 mmol) em tetra-
hidrofurano (3,0 mL) . Após 1 hora a -78°C, adicionou-se iodometano (0,0343 mL, 0,551 mmol). Manteve-se a mistura de reacção a -78°C e monitorizou-se por LCMS. Decorridas 2 horas, adicionou-se mais 0,015 mL de iodometano. Adicionou-se hexametildissilazida de litio (1,0 M em tetra-hidrofurano, 0,100 mL, 0,100 mmol) e depois mais 0,015 mL de iodometano. Deixou-se aquecer lentamente até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Tratou-se a mistura de reacção com 0,5 mL de metanol e 0,5 mL de NaOH 2,5 N. Decorridas 4 horas, neutralizou-se a mistura de reacção com 0,5 mL de cloreto de hidrogénio 3 N e concentrou-se sob uma corrente de azoto. Dissolveu-se o resíduo em dimetilformamida/metanol, filtrou-se através de um filtro de seringa e purificou-se por HPLC de fase inversa (60% a 95% de acetonitrilo/água/0,05% de ácido trifluoroacético) para se obter o composto em epígrafe (sólido amarelo, 48,6 mg, 0,112 mmol, rendimento de 30,5%). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 13,06 (s. Ir., 1 H) , 8,10 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,81 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=9,0 Hz, 1 H) , 7,43 (s, 1 H) , 7,23 (d, J=9, 0 Hz, 1 H), 4,57 (d, J=5,9 Hz, 1 H) , 3,01-3,10 (m, 2 174 Η), 1,91-2,11 (m, 3 Η), 1,71-1,82 (m, 1 Η), 1,09-1,56 (m, V Η), 1,06 (s, 3 Η). ES-MS m/z 434 (M+H).
Exemplo 95
(3R,3aR)-2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2 (metilsulfonil)-etil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido (3R,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil) -3,3a, 4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 3) e de cloridrato de 2-(metilsulfonil)-etanamina de acordo com o método F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ p.p.m. 0, 75-0, 88 (m, 1 H) , 1, 76-1, 84 (m, 1 H) , 2,84-3,02 (m, 2 H), 3,03 (s, 3 H), 3,38 (t, J=6,85 Hz, 2 H), 3,67 (q, J=6,62 Hz, 2 H), 3,96 (ddd, J=13, 43, 11,14, 4, 97 Hz, 1 H) , 5,93 (d, J=ll,01 Hz, 1 H) , 6,81-7,44 (m, 6 H) , 7,66 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,76 (dd, J=8,19, 1,48 Hz, 1 H), 8,13 (d, J=8,32 Hz, 1 H), 8,78 (t, J=5,64 Hz, 1 H); HRMS m/z 551,1343 (M+H).
Exemplo 96 175
2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(metil-sulfonil)-etil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 2) e de cloridrato de 2-(metilsulfonil)-etanamina de acordo com o método F. Isolou-se o composto em epígrafe como (±)-(3RS,3aSR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(metilsulfonil)-etil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxamida, o diastereómero secundário, utilizando HPLC de fase inversa. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ p.p.m. 1,95-2,07 (m, 1 H), 2,22-2,30 (m, 1 H), 2,92-3,02 (m, 2 H), 3,02-3,05 (m, 3 H) , 3,38 (t, J=6,98 Hz, 2 H) , 3,41-3,48 (m, 1 H) , 3,65-3,71 (m, 2 H) , 5,18 (d, J=10,47 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J=8,86, 2,15 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,25-7,30 (m, 2 H), 7,48-7,53 (m, 2 H), 7,67 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,76 (dd, J=8,19, 1,48 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=8,32 Hz, 1 H), 8,79 (t, J=5,64 Hz, 1 H); HRMS m/z 551,1310 (M+H).
Exemplo 97 176
2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(metil-sulfonil)-etil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a, 4, 5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 2) e de cloridrato de 2-(metilsulfonil)-etanamina, de acordo com o método F. 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-ciano-fenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(metilsulfonil)-etil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamide. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ p.p.m. 0,76-0,88 (m, 1 H), 1,77-1,84 (m, 1 H) , 2 , 83 -2, , 92 ( m, 1 H) , 2, 92-3 > O o B > 1 H ), 3 , 03 (s, 3 H) , 3,37 (t, J= =6,85 Hz, 2 H] ) , 3,63· -3,70 (m, 2 H) , 3,92 -4, 01 (m, 1 H) t 5, 93 (d, J=ll ,01 Hz , 1 H), 7,07 -7,24 (m, 6 H) , 7 , 66 (d, J’ = 8, 86 Hz, 1 H) , 7, 70 (s, 1 H), 7, 76 (dd, J=8 ,19 , 1 ,48 Hz, 1 H) f 8,14 (d, J=8, 32 Hz, 1 H) , 8 ,78 (t, J=5 ,64 Hz , 1 H); HRMS m/z 551,1310 (M+H).
Exemplo 98 177
(+)-(3RS,3aSR)-2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-N_(2-(metilsulfinil)-etil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo- [g] indazol-7-carboxarnida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 2) e de cloridrato de 2-(metilsulfinil)-etanamina de acordo com o método F: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 1,94-2,07 (m, 1 H) , 2,22-2,30 (m, 1 H), 2,58-2,61 (m, 3 H) , 2,85-2,93 (m, 1 H), 2,93-3,02 (m, 2 H), 3,02-3,10 (m, 1 H), 3,39-3,48 (m, 1 H), 3,55-3,71 (m, 2 H), 5,18 (d, J=10,74 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J=8,86, 2,15 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=2,42 Hz, 1 H) 7,24- 7,31 (m, 2 H) ^'47-7,53 (m, 2 H) , 7,67 (d, J=8,86 Hz, 1 H) , 7, 74 (s, 1 H) ' 7'76 (dd, J=8 ,32, 1,34 Hz, 1 H), 8, 04 (d, co II •~D 06 Hz, 1 H). 8,83 (t, LO II •o ,50 Hz, 1 H); HRMS m/ z 535,1365 (M+H).
Exemplo 99 7- 178 7- 178
s. \ (±)-(3SR,3aRS)-2-(3-Cloro-4-cianofenil)-N-(2-(metilsulfonil)-etil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido (±)-(3SR,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 36) e de cloridrato de 2-(metilsulf inil ) -etanamina de acordo com o método F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ p.p.m. 1,19-1,28 (m, 2 H), 1,31-1,42 (m, 1 H), 1,44-1,53 (m, 1 H), 1,83-1,94 (m, 2 H), 2,19-2,29 (m, 1 H) f 2, 56 (s, 3 H) , 2,82-2,93 (m, 2 H) , 2, 95-3 , 05 (m , 2 H) 3, 05 -3 ,15 (m, : 2 H), 3,53-3,75 (m, 5 H) 1 , 4, 78 (dd t J=9, ,70 3, 48 [z, 1 H) , 7,1 6 (d, J=8, 42 Hz, 1 H) , 7, 40 (s, 1 H) 7, 6 6 -7 ,77 (m, 3 H) , 8,03 (d, J=8,05 Hz , i H) , 8, , 81 (t J= = 5, 31 Hz , 1 H) ; ES- -MS m/z 525 (M+H).
Exemplo 100
^ - O H 179 (±)-(3SR,3aRS)-2-(3-Cloro-4-cianofenil)-N-(2-(metilsulfinil)-etil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido (±)-(3SR,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilico (exemplo 36) e cloridrato de 2-(metilsulfonil)-etanamina, de acordo com o método F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 1,25-1,32 (m, 2 H) , 1,41 (ddd, J=24, 50, 12, 42, 4, 43 Hz, 1 H), 1,51-1, 57 (m, 1 H ) , 1 00 \—1 1 ,99 (m, 2 H) , 2, 25 -2,33 (m, 1 H) , 2, 87 -3,00 (m, 1 H) , 3 ,04 (s, 3 H) , 3, 08 -3,21 (m, 3 H), 3,38 ( t, J=6,85 Hz, 2 h; ) , 3, 61-3, 79 (m, 5 H) , 4,82 (dd, J=9,80, 3, 63 Hz, 1 H) , 7, 18- 7, 23 (m, 1 H) , 7, 44 (s, 1 H), 7,71 (d, J=8,59 Hz, . 1 H) , 7 ,73- -7, 77 (m , i H) r 7, 78 (s, 1 H), 8,( 38 (d, J=8, 06 Hz, 1 H) , 8, 79 (t, J= = 5, 5 0 Hz , 1 H) ; HRMS m/ z 541,1702 (M+H).
Exemplo 101
(±)-(3RS,3aRS)-2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-[2-(metilsulfinil)-etil]-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo-[g]indazol-7-carboxamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4, 5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 2) e de 2- 180 (metilsulfinil)-etanamina, de acordo com o método F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 0,81 (ddd, J=25,98, 12,69, 4,57
Hz, 1 H), 1,70-1, 84 (m, 3 H) , 2,27 (t, J=7,38 Hz, 2 H) , 2,84-3,02 (m, 2 H), 3,23-3,30 (m, 2 H), 3,96 (ddd, J=13,36, 11,35, 4,83 Hz, 1 H), 5,92 (d, J=ll,01 Hz, 1 H), 6,90-7,28 (m, 6 H), 7,66 (d, J=8,59 Hz, 1 H) , 7,71 (s, 1 H) , 7,76 (dd, J=8,32, 1,34 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 8,53 (t, J=5,50 Hz, 1 H), 12,04 (s. Ir., 1 H); HRMS m/z 535,1357 (M+H).
Exemplo 102
N-(3-Amino-3-oxopropil)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 2) e de cloridrato de 3-aminopropanamida, de acordo com o método F. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de (±)-(3RS,3aRS)-N-(3-amino-3-oxopropil)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ p.p.m. 0,75-0, 87 (m, 1 H) , 1,76-1, 84 (m, 1 H) , 2,34 (t, J=7, 12 Hz, 2 H), 2,83-2,91 (m, 1 H) , 2,91-3,02 (m, 1 H) 181 3, 40- 3,46 (m, 2 H), 3,64 (s . Ir., 2 H) , 3,92 O O 1 (m, 1 H) , 5, 93 (d, J=11,01 Hz, . 1 H) , 6,83 (s . Ir., 1 H), 7 , 17 (t , 4 H) , 7 ,34 (s, 1 H) , 7 ,66 (d, J=8,86 Hz, 1 H) , 7, 70 (s, 1 H) , 7, 75 (dd, j=8,06, 1r 34 Hz, 1 H), 8, , 11 (d, J= = 8,06 Hz, 1 H) , 8, 55 (t, J=5,64 Hz, 1 H); HRMS m/z 516, 1587 (M+H).
Exemplo 103
Ácido 6-(2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamido)-hexanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a, 4, 5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 2) e de cloridrato de 6-amino-hexirato de metilo, de acordo com o método F e o método C. 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-6-( (3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil) -3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamido)-hexanóico. XH NMR (400 MHz, DMS0-ds) δ p.p.m. 0,75-0,87 (m, 1 H), 1,76-1,84 (m, 1 H), 2,34 (t, J=7,12 Hz, 2 H), 2,83- 2,91 (m, 1 H), 2,91-3,02 (m, 1 H), 3,40-3,46 (m, 2 H), 3,64 (s. Ir., 2 H), 3,92-4,00 (m, 1 H), 5,93 (d, J=ll,01 Hz, 1 H), 6,83 (s. Ir., 1 H), 7,17 (t, 4 H), 7,34 (s, 1 H), 7,66 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,75 (dd, J=8,06, 1,34 182
Hz, 1 Η), 8,11 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 8,55 (t, J=5,64 Hz, 1 H); HRMS m/z 559,1895 (M+H).
Exemplo 104
Ácido 5-(2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamido)-pentanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 2) e de cloridrato de 5-aminopentirato de etilo, de acordo com o método F e o método C. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-5- ( (3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamido)-pentanóico. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ p.p.m. 0,81 (ddd, J= 25, 91, 12, 89, 4,97 Hz, 1 H), Οδ T-1 -1,55 (m, 4 H) , 1, 76- 1, 84 (m, 1 H) , 2,21- 2,26 (m, 2 H) , 2,84-3,02 (m, 2 H) , 3, 22- 3,28 (m , 2 : H) , 3 , 96 (ddd, J=13, 56, 11,14 , 4,83 Hz , 1 H) , 5 ,93 (d, J= 11,01 Hz, 1 H) , 7,11-7 ,24 (m, 6 H) , 7, 66 (d, J= 8,86 Hz , 1 H) , 7,70 (s, 1 H) , 7,76 (dd, J=8, 19 , 1, 48 Hz, 1 H) , 8,11 (d, J=8,32 Hz, 1 H) , 8,51 (t, J=5, 64 Hz, 1 H) , 12 , 02 (s . lr • r 1 H); HRMS m/z 545,1745 (M+H).
Exemplo 105 183
Ν-[2-(Aminosulfonil)-etil]-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo-[g]indazol-7-carboxamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-3,3a, 4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 36) e de cloridrato de 2-aminometano-sulfonamida, de acordo com o método F. 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de (±)-(3SR,3aRS)-N-[2-(aminosulfonil)-etil]-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxamida. ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 1, 18-1,28 (m, 2 H), 1,31-1,40 (m, 1 H ), 1,45-1,53 (m, 1 H) 1, 82-1,95 (m, 3 H), 2,20-2,30 (m, 1 H ), 2,83-2,93 (m, 1 H) 2, 99-3,16 (m, 3 H), 3,57-3,76 (m, 6 H), 4,78 (dd, J= = 9, 52 3, 29 Hz, 1 H) , 6,92 (s, 2 H) , 7,16 (d, J=8, 42 Hz, 1 H) 7,40 (s, 1 H), 7,66-7, 75 (m, 3 H) , 8,04 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 8,67 (t, J=5,49 Hz, 1 H); ES-MS m/z 542 (M+H).
Exemplo 106 184
Ácido 4-(2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamido)-butanóico
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a, 4, 5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 2) e de cloridrato de 4-aminobutirato de etilo, de acordo com o método F e o método C. 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-4- ((3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamido)- butanóico. NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ p.p. m. 0,75 -0, 88 (m, 1 H) , i, 76- -i, 84 (m, 1 H) , 2,59 (s, 3 H) , 2, 84-2, 92 (m, , 2 H) , 2,92- -2, 99 (m, 1 H) , 3,0 0-3 , 09 (m, . 1 H) , 3 , 54-3 , 70 (m , 2 H) , 3,92 -4, 01 (m, . 1 H) , 5, 93 (d, , J= = 11 ,01 Hz , 1 1 H) , 6, 83- 7, 47 (m, 6 H) , 7, 66 (d, J=8 , 59 Hz , i H) , 7, 71 (s, 1 H) 7 ,77 (dd, J=8 ,32 r 1,61 Hz, : 1 H) , 8, 13 (d, J= = 8,0 6 Hz, 1 H) , 8 , 82 (t, J=5,50 Hz, 1 H); HRMS m/z 531,1596 (M+H).
Exemplo 107 185
r\ i í
‘N SSSSSJÍ / “Λ. l*~V. /
I J Y,— 0 \
N α
Bistrifluoroacetato de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-N,N-bis-(2-(dietilamino)-etil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 2) e de N,N,N',N'-tetraetildietilenotriamina, de acordo com o método F. 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de bistrifluoroacetato de (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-N,N-bis(2-(dietillamino)-etil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ p.p.m. 0, 79 (ddd, J=25, 58, 12, 69, 4, 97 Hz, 1 H) , 1, 03 (s . lr . , 6 H) , 1,26 (s . Ir. t 6 H), 1,78 -1, 8 7 (m, 1 H) , 2 ,84- -3, 06 ( m. 6 H) , 3,14-3, 37 (m f 8 H), 3,58 (s. lr. , 2 H) , 3 ,79 (£ ;. lr ·, 2 H) , 3,96 (ddd t J= =13,29 , 11 ,14, 4, 83 Hz, 1 H) , 5, 95 (d, J=ll ,01 Hz, 1 H) t 7, 01- 7, 29 (m, 6 H) , 7,36 ( :s, 1 H) , 7, 41 (d, J=8,32 Hz, 1 H) , 7 ,67 (d, J=8,8 6 Hz, 1 H) r 8, 15 (d, J=8, 06 Hz, 1 H) f 9,86 (s . lr. , 2 H) ; HRMS m/ Z 643, 3334 (M+H).
Exemplo 108 186
Ácido (±)-2-(2-((3RS,3aSR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamido)-acetamido)-acético
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 2) e de cloridrato de 2-(2-aminoacetamido)-acetato de etilo, de acordo com o método F e o método C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) δ p . p . m. 2, 01 (ddd, J= =25,11, 12,49, 5, 10 Hz, 1 H) , 2,23 -2, 31 (m, 1 H) , 2 ,92- 3,04 (m, 2 H), 3, 45 (ddd, J = 13 ,09, 10,41, 4,97 Hz, 1 H) , 3, 78 (d, J=5, 91 Hz t 2 H) , 3 ,92 (d, J=5, 91 Hz, 2 H ) , 5, 18 (d, J=10,47 Hz, 1 H) , 6,83 (dd, J=8, 86, 2,15 Hz, 1 H) , 7, 21 (d, J=2, 15 Hz r 1 H)( . 7, 28 (tt, J=8, 86, 1,88 Hz, 2 H) , 7, 48 -7,53 (m, 2 H) r 7,67 (d, J= 8,86 Hz, 1 H) , 7, 78- 7,83 (m, 2 H), 8,05 (d, j= = 8, 06 Hz, 1 H) , 8, 23 (t, J=5, .64 Hz r 1 H) t 8,84 (t, J=5, 9 1 Hz, 1 H ); HRMS m/z 560,1528 (M+H) .
Exemplo 109 187
Ácido 2-(2-(2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamido)-etoxi)-acético
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 2) e de 2-(2-aminoetoxi)-acetato de etilo, de acordo com o método F e o método C. 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de ácido (±)-2-(2-((3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamido)-etoxi)-acético. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ p.p.m. 0,81 (ddd, J=25,98, 13,09, 4,43 Hz, 1 H), 1,77-1,84 (m, 1 H), 2,84-3,02 (m, 2 H), 3,43 (q, J=5,73 Hz, 2 H), 3,60 (t, J=5,77 Hz, 2 H), 3,92-4,00 (m, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 5,93 (d, J=ll,28 Hz, 1 H), 7,04-7,21 (m, 6 H), 7,66 (d, J=8, 86 Hz, 1 H) , 7,71 (s, 1 H) , 7,77 (d, J=8,32 Hz, 1 H), 8,12 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 8,58 (t, J=5,64
Hz, 1 H) , 12,64 (s, 1 H) ; HRMS m/z 547, 1522 (M+H) .
Exemplo 110 188
Ácido (±)—2—(2—((3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamido)-acetamido)-acético
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 2) e de cloridrato de 2-(2-aminoacetamido)-acetato de etilo, de acordo com o método F e o método C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ p.p.m. 0,82 (ddd, J=25, 98, 12,96, 4, 83 Hz, 1 H) , 1,77-1,85 (m, 1 H), 2,85-3,04 (m, 2 H), 3,77 (d, J=5,91 Hz, 2 H), 3,91 (d, J=6, 18 Hz, 2 H), 3,97 (ddd, J=13,49, 11,21, 4,83 Hz, 1 H), 5,94 (d, J=ll,01 Hz, 1 H), 6,76-7,43 (m, 6 H) , 7,67 (d, J=8,86 Hz, 1 H) , 7,76 (s, 1H) , 7,81 (dd, J=8,32, 1,34 Hz, 1 H) , 8,14 (d, J=8,32 Hz, 1 H) , 8,22 (t, J=5, 77 Hz, 1 H), 8,83 (t, J=5,91 Hz, 1 H) 12,55 (s, 1 H) ; HRMS m/z 560,1491 (M+H).
Exemplo 111 189
2- (3-Cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(pirrolidina-1-il)-etil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida
Adicionou-se tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónio (77 mg, 0,24 mmol) a uma solução de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluoro fenil) -3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 2; 89 mg, 0,20 mmol), trietilamina (0,056 mL, 0,40 mmol) e dimetilformamida (2,0 mL) , à temperatura ambiente. Decorridos 10 minutos, adicionou-se 2-(pirrolidina-l-il)-etanamina (0,051 mL, 0,40 mmol). Decorridos 40 minutos, extinguiu-se a mistura de reacção com 0,30 mL de cloreto de hidrogénio 3 N e purificou-se por HPLC de fase inversa (20% a 90% de acetonitrilo/água/0, 05% de ácido trifluoro-acético). Combinou-se as fracções puras, neutralizou-se com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e concentrou-se até se formar um precipitado. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se para se obter o composto em epigrafe (sólido amarelo, 45,5 mg, 0,084 mmol, rendimento de 42%). O composto em epigrafe estava principalmente presente sob a forma de (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4- cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(pirrolidina-l-il)-etil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ p.p.m. 0,80 (m, 1 H) , 1,64 (m, 4 190 H) , 1 ,79 (m, 1 H ), 2,46 (m, 4 H) , 2 LO (t, J=7 , 03 Hz, 2 H) 2, 91 (m, 2 H) , 3,35 (q, J: =6, , 6 4 Hz, 2 H) , 3 LO θ') (ddd J= = 13, 57, 11, 03, 5, 08 Hz , 1 H) r 5,92 (d, J: = 11, 33 Hz, 1 H) 7, 15 (m, 6 H) , 7, 65 (d , J= = 8, 59 Hz , i H) , 7, 69 (s, 1 H) 7, 75 (dd, J= 00 > O t 1,56 1 Hz, 1 H) , 8, 10 (d, J=8, , 20 Hz, 1 H) 8, 47 (t, J=5 KD 00 Hz , 1 H) . ES-MS m/ z 542 (M+H).
Exemplo 112 de referência
2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(pirrolidina- 1- il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-8-carboxamida
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 111 a partir de ácido 2- (3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra- hidro-2H-benzo[g]indazol-8-carboxílico (exemplo 5). Sólido esbranquiçado, 45,7 mg. 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de (+)-(3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(pirrolidina-1-il)-etil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-8-carboxamida. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ p.p.m. 0,79 (qd, J=12,89, 5,08 Hz, 1 H), 1,68 (m, 4 H), 1,79 (m, 1 H), 2,48 (m, 4 H), 2,58 (t, J=7,43 Hz, 2 H), 2,92 (m, 2 H) , 3,40 (m, 2 H), 3,95 (m, 1 H), 5,91 (d, J=10,94 Hz, 1 H), 7,15 (m, 6 H) , 7,31 (d, J=7, 81 Hz, 1 H) , 7,66 (d, J=8,98 Hz, 1 H) , 191 7,79 (dd, J=8,01, 1,76 Hz, 1 H), 8,49 (d, J=l,95 Hz, 1 H), 8,59 (t, J=5,66 Hz, 1 H). ES-MS m/z 542 (M+H).
Exemplo 113
2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(metilsulfonil)-3,3a, 4, 5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida
Preparou-se uma solução de ácido 2-(3-cloro-4-ciano-fenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxílico (exemplo 2; 45 mg, 0,10 mmol), metilsulfonamida (12 mg, 0,12 mmol), trietilamina (0,021 mL, 0,15 mmol) e tetra-hidrofurano (1,0 mL) e tratou-se com cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (29 mg, 0,15 mmol) e depois com 4-dimetilaminopiridina (15 mg, 0,12 mmol) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reacção e purificou-se por HPLC de fase inversa (40% a 95% de acetonitrilo/água/0, 05% de ácido trifluoroacético) para se obter o composto em epígrafe (sólido amarelo, 20,6 mg, 0,0394 mmol, rendimento de 39%). 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(metilsulfonyl)-3,3a, 4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida. ΧΗ NMR (400 192 ΜΗζ, DMSO-d6) δ p.p.m. 0,70-0,92 (m, 1 Η), 1,72-1,89 (m, 1 Η), 2,84-3,04 (m, 2 Η), 3,35 (s, 3 Η), 3,98 (ddd, J=13,67, 10,94, 5,08 Hz, 1 H), 5,95 (d, J=ll,33 Hz, 1 H), 6,65-7,58 (m, 6 H), 7,67 (d, J=8,98 Hz, 1 H) , 7, 75-7, 89 (m, 2 H) , 8,16 (d, J=8, 2 0 Hz, 1 H) , 12,17 (s, 1 H) . ES-MS m/z 523 (M+H).
Exemplo 114
(3S,3aR)-2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-N-(2-(metil-sulfonil)-etil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida A uma solução de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15; 90 mg, 0,20 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) adicionou-se 1-hidroxibenzotriazole (43 mg, 0,32 mmol), trietilamina (0,06 mL, 0,40 mmol) e tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametil-urónio (103 mg, 0,32 mmol) . Agitou-se a solução durante quinze minutos e depois adicionou-se 2-(metilsulfonil)-etanamina (40 mg, 0,32 mmol). Agitou-se a solução durante vinte e quatro horas à temperatura ambiente. Extinguiu-se a mistura de reacção com água e recolheu-se o sólido amarelo resultante por 193 filtração sob uma pressão hipobárica. Submeteu-se a cromatografia (fase inversa, acetonitrilo/água) para se obter (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-N-(2-(metilsulfonil)-etil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxamida (sólido amarelo, 55 mg, rendimento de 52%). LC/MS numa coluna C-18 4,6 x 50 mm, tR = 6,01 minutos (10% a 90% de acetonitrilo/água ao longo de 6 minutos a 2 mL/minuto, com detecção a 254 nm, a 50°C); ES-MS m/z 525 (M+H).
Exemplo 115
O
(3S,3aR)-2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida A uma solução de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a, 4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15; 90 mg, 0,20 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) adicionou-se 1-hidroxibenzotriazole (43 mg, 0,32 mmol), trietilamina (0,06 mL, 0,40 mmol) e tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-urónio (103 mg, 0,32 mmol) . Agitou-se a mistura durante vinte e cinco minutos e depois adicionou-se etanolamina (0,02 mL, 0,32 mmol). 194
Agitou-se a solução durante vinte e quatro horas à temperatura ambiente. Extinguiu-se a mistura de reacção com água e recolheu-se 0 sólido amarelo resultante por filtraçao sob uma pressão hipobárica. Submeteu-se a cromatografia (fase inversa, acetonitrilo/água) para se obter (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida (sólido amarelo, 30 mg, rendimento de 33%). LC/MS numa coluna C-18 4,6 x 50 mm, tR = 6,00 minutos (10% a 90% de acetonitrilo/água ao longo de 6 minutos a 2 mL/minuto, com detecção a 254 nm, a 50°C); ES-MS m/z 463 (M+H) ; HRMS calculado para C26H27CIN4O2: 463,1895 (M+H)+; encontrado: 463,1875; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 1,10-1,50 (m, 6 H) , 1,66-1,84 (m, 2 H), 2,17-2,25 (m, 1 H) , 2,87-2,93 (m, 1 H) , 2,99-3,06 (m, 1 H), 3,26-3,34 (m, 2 H) , 3,48 (t, J=6, 18 Hz, 2 H), 3,53-3,63 (m, 2 H), 4, 92 (dd, J=9,13, 6 ,18 Hz , 1 H), 7,17 (dd, J=8, 46, 1,75 Hz, 1 H) , 7,38 (d, J=2, 15 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=8, 86 Hz, 1 H) , 7, 73 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H) , 8,03 (d, J=8,06 Hz, 1 H) , 8,46 (t, J=6,31 Hz, 1 H) .
Exemplo 116
195 (3S,3aR)-2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-N-(2-sulfamoiletil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida A uma solução de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15; 100 mg, 0,24 mmol) em N,N- dimetilformamida (3 mL) adicionou-se 1-hidroxibenzotriazole (48 mg, 0,36 mmol), trietilamina (0,07 mL, 0,48 mmol) e tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetra-metil-urónio (115 mg, 0,36 mmol). Agitou-se a solução durante quinze minutos e depois adicionou-se 2-aminoetano-sulfonamida (44 mg, 0,36 mmol). Agitou-se a solução durante vinte e quatro horas à temperatura ambiente. Repartiu-se a mistura de reacção entre acetato de etilo e água. Lavou-se a camada orgânica com água e com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio. Submeteu-se a cromatografia (fase inversa, acetonitrilo/água) para se obter (3 S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-N-(2-sulfamoiletil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida (sólido amarelo, 10 mg, rendimento de 8%). LC/MS numa coluna C-18 4,6 x 50 mm, tR = 5,80 minutos (10% a 90% de acetonitrilo/água ao longo de 6 minutos a 2 mL/minuto, com detecção a 254 nm, a 50°C); ES-MS m/z 526 (M+H).
Exemplo 117 196
(3R,3aR)-2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-(5-metil-2-furil)-N'[2 (metilsulfonil)-etil]-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]' indazol-7-carboxamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido (3R,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(5-metil-2-furil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 40) e de cloridrato de 2-(metilsulfonil)-etanamina, de acordo com o método F (35 mg, rendimento de 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) supressão de água, δ p.p.m. 1,19-1,21 (m, 1 H), 1,91 (d, J=9,88 Hz, 1 H), 2,07 (s, 3 H), 2,96 (d, J=16,84 Hz, 2 H), 3,01 (s, 3 H), 3,63-3,66 (m, 2 H), 3,86 (s. Ir., 1 H) , 5,92 (d, J=16,47 Hz, 1 H), 5,95 (s. Ir., 1 H), 6,27 (d, J=2,93 Hz, 1 H), 7,06 (s. Ir., 1 H), 7,33 (s. Ir., 1 H), 7, 65-7, 74 (m, 3 H) , 8,08 (d, J=8,05 Hz, 1 H) , 8,77 (t, J=5,49 Hz, 1 H); ES-MS m/z 537 (M+H).
Exemplo 118 197
2-(3-Cloro-4-cianofenil)-N-[2-(metilsulfonil)-etil]-3-(2-metil-1,3-tiazol-5-il) -3,3a, 4,5-tetra-hidro-2H-benzo [Çf] “ indazol-7-carboxamida
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(2-metil-l,3-tiazol-5-il)-3, 3a,4, 5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 49; 40 mg, 0,09 mmol) e cloridrato de 2-(metilsulfonil)-etanamina (15 mg, 0,09 mmol), de acordo com o método F, com um rendimento de 72%. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de (3RS,3aRS)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-N-[2-(metilsulfonil)-etil]-3-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida. *Η NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ p.p.m. 1,23 (dd, J= 12 , 70, 5,27 Hz, 1 H) , 1,95 (dd, J= 8,79, 3, 32 Hz, 1 H), 2, 50 (s, 3H), 2,96-3 , 05 (m, 2 H) , 3,04 (s, 3 H ), 3,38 (s, 3 H) f 3,68 (q, J=6,6 4 Hz, 2 H), 3,94 (s, . Ir. , 1 H), 6, 31 (d, J= 10 ,16 Hz, 1 H), 7 ,10 (s. Ir., 1H) , 7, 40 (s . Ir. , 1 H), 7, 64 (s, 1 H) , 7, 72 (d, J=8,98 Hz, 1 H ), 7, 77- 7,87 (m , 2H), 8, 14 (d, J=8,20 Hz, 1 1 1), 8,80 (t, J= =5,66 Hz, 1 H); ES-MS m/ z 554 (M+H).
Exemplo 119 2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de isopropilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15) e de propano-2-ol, de acordo com o método E (sólido amarelo, 145 mg, 0,313 mmol, rendimento de 66%). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxilato de (±)-(3SR,3aRS)-isopropilo. 1H NMR (400 MHz f CDCI3) δ p . p . m. 8 ,14 (d, J=8, 1 Hz, 1 H) , 7, , 89- 7, 94 (m, 2 H) , 7 , 46 (d, J= = 8, 9 Hz , 1 H) , 7, 30 (d, J=2 Hz, 1 H) , - 7, 03 (dd, J=8 ,9, 2, 1 Hz, 1 H) , 5 ,2Í 5-5,32 (m, 1 H) , 4, 63 (dd f J=9,7, 5, 4 Hz, 1 H) , 3,44-3,54 (m, 1 H) , 3, , 08- 3, 16 (m, 1 H) , 2 , 86- -2,98 (m, 1 , 2,25-2, 36 (m, 1 H) , 2, , 07- 2, 19 (m, ] L H) , 1,8 8-2,03 ( m, 1 Η) , 1, 73 -1,83 (m, 1 H) , 1,42-1,66 (m, 5 H), 1,39 (d, J=6,4 Hz, 6 H), 1,20-1,37 (m, 2 H) . ES-HRMS m/z calc. para C27H29CIN3O2 (M+H) 462,1943, encontrado 462,1897.
Exemplo 120 199
\ / 2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de 2-ciclo-hexiletilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15) e de 2-ciclo-hexiletanol, de acordo com o método E (sólido amarelo, 172 mg, 0,325 mmol, rendimento de 68%). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de (±)-(3SR,3aRS)-2-ciclo-hexiletilo. ES-HRMS m/z calc. para C32H37CIN3O2 (M+H) 530,2569, encontrado 530,2534.
Exemplo 121
H
2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de ciclo-hexilmetilo 200
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15) e de ciclo-hexilmetanol, de acordo com o método E (sólido amarelo, 165 mg, 0,320 mmol, rendimento de 67%). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxilato de (±)-(3SR,3aRS)-ciclo-hexilmetilo. ES-HRMS m/z cale. para C31H35CIN3O2 (M+H) 516,2412, encontrado 516,2403.
Exemplo 122
2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de ((R)-sec-butilo)
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15) e (R)-butano-2-ol, de acordo com o método E (sólido amarelo, 155 mg, 0,326 mmol, rendimento de 68%) . 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxilato de (±)-(3SR,3aRS)-((R)-sec-butilo). ES-HRMS m/z cale. para C28H31CIN3O2 (M+H) 476,2099, encontrado 476,2100. 201
Exemplo 123
2 (3 cloro 4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de 2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15) e de 2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etanol, de acordo com o método E (sólido amarelo, 199 mg, 0,352 mmol, rendimento de 74%). O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de (±)-(3SR,3aRS)-2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etilo. ES-HRMS m/z calc. para C3iH36ClN3Na05 (M+Na) 588,2241, encontrado 588,2245. 202
Exemplo 124
2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de 2-(2-(2-hidroxietoxi)-etoxi)-etilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15) e de trietileno-glicol, de acordo com o método E (sólido amarelo, 125 mg, 0,226 mmol, rendimento de 47%). 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de (±)-(3SR,3aRS)-2-( 2-( 2-hidroxietoxi)-etoxi)-etilo. ES-HRMS m/z calc. para C3oH34ClN3Na05 (M+Na) 574,2085, encontrado 574,2047. 203
Exemplo 125
2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de 2-(bis(2-hidroxietil) -amino)-etilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15) e de trietanolamina, de acordo com o método E. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a, 4, 5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de (±)-(3SR,3aRS)-2-(bis-( 2-hidroxietil)-amino)-etilo. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ p.p. m • 1, 17-1,66 (m, 7 Η) 1, 1, 70-1, 82 ( 1 H) 1 00 00 \—1 2,02 (m, 1 H) , 2,06-2 , 18 (m, 1 H), 2,23-2, 45 (m, 1 H) , 2,79- 2,85 (m, 4 H) , 2,86- 2,97 (m, 1 H), 3,03 (t , J- =5 , 50 Hz, 2 H) , 3, 07 3,17 (m, 1 H), 3,48 (ddd, J=13 ,90 , 9 ,47, 4,83 H: z, 1 H) , 3 , 63-. 3,70 (m , 4 H), 4, 48 (t, J=5, 50 Hz, 2 H) , 4,63 (dd, J=9, 4 0, 5 ,37 Hz, - 1 H), 7 ,01 (dd, J= = 8, 86, 2 ,15 Hz, 1 H) , 7, 29 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=8, r 86 H 2 b 1 H), 7 , 82- 7, 99 (m, 2 H), 8,15 (d, J=8,59 Hz, 1 H) . ES- •MS m/ z 551 (M+H). 204
Exemplo 126
2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de pentano-3-ilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2- (3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15) e de pentano- 3- ol, de acordo com o método E. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]" indazol-7-carboxilato de (±)-(3SR,3aRS)-pentano-3-ilo. NMR (400 MHz, CDC13) δ p.p.m. 0,97 (t, J=7,38 Hz, 6 H) , 1,18-1,63 (m, 7 H), 1,64-1,81 (m, 4 H) , 1,96 (ddd, J=26,Uf 12,96, 4,16 Hz, 1 H) , 2,06-2,18 (m, 1 H) , 2,23-2,40 (ία, 1 H) , 2,83-3,01 (m, 1 H) , 3,07-3,18 (m, 1 H) , 3,49 (ddd, J=13,76, 9,33, 4,83 Hz, 1 H), 4,64 (dd, J=9,67, 5,37 Hz, 1 H) , 5,04 (dt, J=12,35, 6,18 Hz, 1 H) , 7,03 (dd, J=8,86, 2,15 Hz, 1 H) , 7,30 (d, J=2,15 Hz, 1 H) , 7,46 (d, J=8,86
Hz, 2 H), 7,84-7,99 (m, 2 H), 8,15 (d, J=8,06 Hz, 1 H). 205
Exemplo 127
2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de ciclo-hexilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15) e de ciclo-hexanol, de acordo com o método E. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]" indazol-7-carboxilato de (±)-(3SR,3aRS)-ciclo-hexilo. 1h NMR (400 MHz, CDC13) δ p. p.m. 1, , 19 -1, 68 (m, 13 H) , 1, 70- 1, 86 (m, 3 H) , 1,87- -2, 03 (m, 3 h; ), 2,06-2 , 20 (m, 1 H) , 2,23 -2,39 (m, : L H) , 2 , 85-2 ,98 (m, 1 H) , 3 r 13 (ddd L, J= ;16, 18, 3,36 , 3, 02 Hz, 1 H) , 3,49 (ddd f j=: 13, 76, 9, 33, 4, 83 Hz , 1 H) , 4,63 (dd, J=9,53 , 5,50 Hz, 1 H), 5, 04 (ddd , J= = 12, 82, 8,93 , 3, 76 Hz, 1 H), 7, 02 (dd, J= = 8, 86, 1, 88 Hz, 1 H) , 7 ,30 (d, J=2, 15 Hz, 1 H), 7, 46 i (d, J = 8, 86 Hz , 1 H) , 7,8 7-7 ,97 (m, 2 H) , 8,14 (d, J= 8,32 Hz, 1 H ) · 206
Exemplo 128
2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de 2-metoxi-2-oxoetilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15) e de glicolato de metilo, de acordo com o método E. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-cyclofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de (±) -(3SR,3aRS)-2-metoxi-2-oxoetilo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ p.p.m. 1,20- 1, 69 (m, 7 H) , 1, 72- 1, 84 (m, 1 H), 1,89- -2, 03 (m, 1 H ) , 2, 06 -2,20 (m, 1 H) , 2, 26-2 ,36 (m, 1 H), 2,86-2,99 (m, 1 H ) , 3, 07 -3,18 (m, 1 H) , 3,49 (ddd, J: =13,70, 9 ,40, 4, 83 Hz r 1 H) r 3,82 (s, 3 H) , 4, 65 (dd, J=9 ,53, 5,50 Hz, 1 H) , 4 f 89 (s r 2 H) 7, 03 ( dd, J= 8,73 , 2,01 H lz, 1 H), 7,31 (d, J=1 f 88 Hz r 1 H) 1 , 7, 46 (d, J: =8,86 Hz, 1 H), 7,95· -8,01 (m, 2 H ) , 8, 17 (d, J=8,86 Hz, 1 H) . ES-MS m/ z 492 (M+H). 207
Exemplo 129
2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de 2-etoxi-2-oxoetilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15) e de glicolato de etilo, de acordo com o método E. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de (±)-(3SR,3aRS)-2-etoxi- 2- -oxoetilo, 1 H NMR (400 MHz, CDC13 ) δ P .p.m. 1,32 (t, J= = 7, 12 Hz, 4 H) 1 , i, 40 -1, ,67 (m, 6 H ) 1, 72- -1, 83 (m, 1 H) , 1, 96 (ddd, J= 26 ,25, 13, 09 , 4,16 Hz, 1 H) r 2, 06- 2,20 (m , 1 H) , 2,25-2 ,36 (m, 1 H), 2,84-2 ,99 (m, 1 H) , 3, 12 (ddd, J= = 16 ,18, 3 ,36 r 3,02 Hz, 1 H), 3,49 (ddd, J=13 ,76, 9, 33, 4, 83 Hz, 1 H) r 4,28 (q, J =7,25 Hz, 2 H) , 4, 64 (dd, J= =9, 67, 5, 37 Hz, 1 H) r 4, 87 (s, 2 H), 7, 03 (dd, J=8 ,73, 2,01 Hz , 1 H) , 7,31 (d, j= =2,15 Hz, 1 H), 7, 46 (d, J= 8,59 Hz, 1 H) , 7, 93 -8, 02 (m, 2 H) , 8,17 i (d, J=8 , 86 H z, 1 H) . ES- -MS m/ ' z 506 (M+H). 208
Exemplo 130
2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol_7-carboxilato de 2-(benziloxi)-2-oxo-etilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15) e de glicolato de benzilo, de acordo com o método E. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de (±)-(3SR,3aRS)-2-(benziloxi)-2-oxoetilo. NMR (400 MHz, CDC13) δ p.p.m. 1,20-1,68 (m, 7 H), 1,72-1,84 (m, 1 H), 1,96 (ddd, J=26,18, 12,89, 4 ,16 Hz, 1 H), : 2,06-2 , 20 (m, 1 h; ) , 2,25-2 , 35 (m, 1 H) , 2, 84 -2, 98 (m, 1 H), 3 ,12 (ddd, J = 15, 91, 3,36, 3, 02 Hz, 1 H) r 3, 49 (ddd, J=13, 83, , 9, 40, 4, 70 Hz r 1 H), 4,6 5 (dd, J=9, 40 t 5, 3 7 Hz, 1 H), 4, 92 (s, 2 H) r 5, , 25 (s, 2 H) , 7,03 (dd, J = 8, , 73 , 2,01 Hz, 1 H] 1, 7 ,31 (d, j= = 2, 15 Hz, 1 H) , 7, 33- 7, 42 ( m, 5 H) , 7 , 46 (d r J=8, 86 Hz, 1 H) r 7,93-8 , 03 (m, 2 H) , 8, 17 (d , J=8, 59 Hz, 1 H) . 209
Exemplo 131
2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de (9H-fluoreno-9-il)- metilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15) e de 9-fluorenilmetanol, de acordo com o método E. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de (±)-(3SR,3aRS)-(9H-fluoreno-9-il)-metilo. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ p.p.m. 1,19-1,67 (m, 7 H), 1,72-1,85 (m, 1 H), 1,99 (ddd, J=26,ll, 12 ,96, 4, 16 Hz, 1 H) , 2,07-2, 22 (m, 1 H) , 2, 25-2,38 (m , 1 H) , 2,85- -3, 03 (m, 1 H) , 3,06-3 ,21 (m, 1 H) , 3,50 (ddd, J= 13,83, 9, 26, 4, 83 Hz, 1 H) r 4,41 (t, J= = 7, 12 Hz, 1 H) , 4, 60-4,70 (m, 3 H) r 7, 03 (dd, j= = 8, 73 , 2, ( Dl Hz , 1 H) , 7, 29- 7, 3 8 (m, 3 H) , 7, 40- -7,51 (m, 3 H) , 7,66 (d, J=7,52 Hz , 2 H) , 7,82 (d , J= 7,52 Hz, 2 H) , 7, 91-8 , 00 (m, 2 H) , 8, 20 (d, J=8,06 Hz, 1 H) . 210
Exemplo 132
2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de 2-(piridin-2-il)-etilo
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o método E, a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15) e de 2-(2-piridil)-etanol. Obteve-se um sólido amarelo, 194 mg. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxilato de (±)-(3SR,3aRS)-2-(piridin-2-il)-etilo. ES-MS m/z 525 (M+H). 211
Exemplo 133
2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de 4-metoxibenzilo
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o método E, a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15) e de álcool p-metoxibenzílico. Obteve-se um sólido amarelo, 194 mg. 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxilato de (±)-(3SR,3aRS)-4-metoxibenzilo. ES-MS m/z 540 (M+H). 212
Exemplo 134 212
2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de benzilo
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o método E, a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15) e de álcool benzílico. Obteve-se um sólido amarelo, 193 mg. 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxilato de (±)-(3SR,3aRS)-benzilo. ES-MS m/z 510 (M+H) .
Exemplo 135
213 2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de 2-(trimetilsilil)-etilo
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o método E, a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15) e de 2-(trimetilsilil)-etanol. Obteve-se um sólido amarelo, 192 mg. 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxilato de (±)-(3SR,3aRS)-2-(trimetilsilil)-etilo. ES-MS m/z 520 (M+H).
Exemplo 136
2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de heptilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico (exemplo 15) e de 1-heptanol, de acordo com o método E. O composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxilato de (+)-(3SR,3aRS)-heptilo. ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ p.p.m. 0,86 (t, J=6,98 Hz, 3 H), 1,11-1,56 (m, 15 H) , 1,67-1, 75 (m, 3 H) , 1,83 (ddd, J=25, 98, 214 12,82, 3, 89 Hz , 1 H), 2,01 -2, 12 (m, 1 H), 2, 20-2 ,27 (m f H) , 2,85- -2, 96 (m, i H), : 3,07-3 ,15 (m, 1 H) , 3 , 62 (ddd J=13 ,76, 9, 33, 4, 56 Hz, 1 H) , 4,28 (t, J= =6, 58 Hz, 2 H) 4, 97 (dd, J= =9,40, 5,64 Hz, 1 H), 7, 21 (dd, J=8 ,86, 2, 15 Hz 1 H) , 7,42 (d, J= 2,15 Hz, 1 H), 7, 69 (d, J = 8 , 86 Hz, 1 H) 7, 83 (dd, J=8, 19, 1,48 Hz, 1 H) , 7,! 37 (s, 1 H) , 8, 12 (d J=8, 32 Hz r 1 H) ; ES-MS m/z 518 (M+H). Exemplo 137
2-(3-Cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de butilo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilico (exemplo 15) e de n-butanol, de acordo com o método E. 0 composto em epígrafe estava principalmente presente sob a forma de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]-indazol-7-carboxilato de (±)-(3SR,3aRS)-butilo. 1H NMR (400 MHz, DMS0-ds) δ p.p.m. 0,94 (t, J=7,38 Hz, 3 H), 1,12-1,55 (m, 9 H), 1,66-1,75 (m, 3 H) , 1,83 (ddd, J=25,91, 13, 02, 4,03 Hz, 1 H), 2,01-2,11 (m, 1 H) , 2,20-2,27 (m, 1 H), 2,85-2,96 (m, 1 H), 3,07-3,15 (m, 1 H), 3,61 (ddd, J=13,63, 9,33, 4, 70 Hz, 1 H) , 4,29 (t, J=6,44 Hz, 2 H) , 4,97 (dd, J=9,53, 5,77 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J=8,86, 1,88 Hz, 1 H) , 215 7,42 (d, J=2, 15 Hz, 1 H) , 7,69 (d, J=8,86 Hz, 1 H) , 7,83 (dd, J=8,32, 1,34 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,12 (d, J=8,32
Hz, 1 H); ES-MS m/z 476 (M+H). 0. Ensaios biológicos 1. Ensaio in vitro Método 1: ensaio de repórter luciferase controlado pelo elementos de resposta Gal4 com base em células É possível utilizar um ensaio in vitro para avaliar o antagonismo do receptor mineralcorticóide (RM) por um composto de ensaio. Conforme a seguir descrito mais minuciosamente, este ensaio mede o valor CI50 para o receptor mineralcorticóide do composto de ensaio (isto é, a concentração de composto de ensaio necessária para bloquear a activação induzida pelo agonista do receptor mineralcorticóide em 50%, relativamente à activação na ausência de um antagonista). Efectuou-se a transfecção de células de fígado humano (Huh7) com um gene repórter de luciferase sob o controlo de um elemento de resposta Gal4, em conjunto com um plasmídeo que contém a fusão domínio de ligação ao ADN Gal4 (DBD) de domínios de ligação a ligandos (LBD) de um receptor esteróide (receptor mineralocorticóide) e um plasmídeo de controlo de β-galactosidase. Um agonista do receptor pode ligar-se a e activar o receptor de LBD, o qual activa a expressão do elemento de resposta Gal4 que contém o gene repórter de luciferase. Os antagonistas podem competir pela ligação ao receptor de LBD e diminuir a actividade de transcrição do gene repórter. A medição da actividade de luciferase 216 permite medições quantitativas da transcrição do repórter na presença de agonistas ou de agonistas e antagonistas em combinação. A actividade de β-galactosidase, que não é afectada pelo ligando, é utilizada para normalizar a eficácia de transfecção na população de células.
Colocou-se em placas as células Huh7 em RPM11640 + 10% de soro fetal de bovino (Invitrogen Corporation, San Diego, CA) , à razão de 10000 células por cavidade em placas de cultura de tecidos com 96 cavidades aproximadamente durante 24 horas. Transfectou-se então as células utilizando o reagente de transfecção FuGENE™ 6, em conformidade com as instruções do fabricante (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) . Aproximadamente 20 horas após a transfecção, removeu-se o meio. Lavou-se as células uma vez com PBS e tratou-se (n = 6/grupo) com agonista para cada receptor (todos os produtos químicos são obtidos na empresa Sigma, St. Louis, MO) e com os compostos. As concentrações em agonista representam 70% a 80% da activação total de cada receptor.
Dissolveu-se os compostos em DMSO a 10 mM e diluiu-se até às concentrações finais em meio isento de vermelho de fenol que continha 10% de carvão activado e soro isento de dextrano (Life Technologies, Gathersburg, MD) . Após incubação de um dia para o outro (18 a 20 horas) com os compostos, removeu-se o meio e substituiu-se por 100 μL por cavidade de PBS e 100 pL de tampão de lise Steady-Glo™ com substrato de luciferase (Promega Corporation, Madison, WI). Após um período de incubação de 30 minutos para efectuar a lise completa das células, transferiu-se 100 pL de lisado para placas de ensaio pretas 'Dynatech Microfluor' (Dynex Corporation, Chantilly, VA) para medir a actividade de 217 luciferase. Fechou-se estanquemente a placa com película auto-adesiva 'TopSeal', adaptou-se ao escuro durante 5 minutos e depois efectuou-se a contagem num leitor de placas 'TopCount' (Packard Instrument Company, Meriden, CT) em modo de contagem de fotões individuais. Utilizou-se o lisado restante para a determinação da actividade de β-galactosidase. Numa placa de ensaio com 96 cavidades limpa, adicionou-se 100 pL de lisado de células a 100 pL de tampão de ensaio de β-galactosidase por cavidade. O tampão de ensaio era constituído por Na2HP04 60 mM, NaH2P04 40 mM, KC1 10 mM, MgS04 1 mM, β-mercaptoetanol 50 mM e 2,5 mg/mL de ONPG, em que estes dois últimos reagentes foram adicionados instantes antes do ensaio (todos os produtos químicos são provenientes de Sigma). Deixou-se proceder a reacção até se observar o desenvolvimento de uma cor amarela distinta. Interrompeu-se as reacções por meio da adição de 100 pL por cavidade de Na2C03 1 M e leu-se as placas a 420 nm num dispositivo 'Victor-2' (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA) . Os valores (relativos à actividade de luciferase) para cada amostra são expressos como uma proporção entre a actividade de luciferase e DO420 da actividade de β-galactosidase, determinada em unidades arbitrárias para cada cavidade. Efectuou-se o ajuste da curva utilizando o modelo logístico de 4 parâmetros (y = (a-d)/(1+(x/c)Ab)+d), em que os patamares inferior (a) e superior (d) representam os valores de actividade para o controlo com veículo e o controlo com agonista, respectivamente. O símbolo "b" representa o declive, o símbolo "c" representa CI50 ou CE5o, o símbolo "x" representa a concentração do composto e o símbolo "y" representa a actividade para essa concentração. 218 218 ensaio seguir
Os compostos foram testados de acordo com descrito antes, proporcionando os valores CI5o apresentados:
Exemplo n° RM CI50 (uM) 1 1, 07 2 0,223 3 0,0407 4 3,5 5 3,7 6 0,081 7 0,0172 8 2, 74 9 0, 17 10 0,553 11 0 .205 12 >10, 0 13 0,535 14 0,929 15 0,0212 16 0,0085 17 0,958 18 0,089 19 0,0376 20 2,88 21 0,004 22 0,004 23 >0,500 24 0,008 25 0,007 219
Exemplo n° RM CI50 (uM) 26 0,013 27 0,305 28 0,15 29 >1, 00 30 0, 446 31 0,488 33 >0,500 34 0,72 35 0,021 36 0, 127 37 >1, 00 38 >1, 00 39 0,022 40 0,006 41 >1, 00 42 0, 015 43 0,021 44 0,016 45 >1, 00 46 0,069 47 0,018 48 >1,00 49 0,103 50 0,205 51 0,007 52 4,98 53 0,307 54 0,973 55 0,849 220
Exemplo n° RM CI50 (uM) 56 0,302 57 3,51 58 3,18 59 >1, 00 60 >1, 00 61 0,039 62 0,026 63 >1, 00 64 0, 065 65 0,038 6 6 3,35 67 0, 146 68 0, 052 69 0,13 70 0,906 71 0,205 72 8,1 73 0,167 74 0,588 75 0, 711 76 >1, 00 77 0,013 78 0,07 79 6,92 80 0, 049 81 0,035 82 >1, 00 83 0, 077 84 0,113 221
Exemplo n° RM CI50 (uM) 85 >1, 00 86 0,086 87 0,036 88 >1, 00 89 0, 705 90 1,1 91 0,005 92 >1, 00 94 0, 025 95 0,002 96 0,012 97 0,012 98 0,013 99 0,014 100 0,021 101 0,023 102 0, 035 103 0,113 104 0, 122 105 0, 141 106 0,312 107 0,523 108 >1, 00 109 >1, 00 110 >1, 00 111 0,057 112 1,55 113 0,995 114 0,001 222
Exemplo n° RM CI5o (uM) 115 0,003 117 0,003 118 0,019 2. Ensaios in vivo Método 2: ensaio de expressão de ENaCgamma colónico
Também é possível avaliar o efeito de um composto de teste quanto a potenciais aplicações terapêuticas por meio de um ensaio funcional, no qual o composto de ensaio bloqueia a expressão in vivo de um marcador proteico alternativo para a activação do receptor mineralcorticóide. Neste ensaio, mede-se a expressão induzida por aldosterona de ENaCgamma colónica. Neste ensaio, utilizou-se ratos machos da estirpe Sprague-Dawley (225-250 g) (Harlan Sprague-Dawley Industries, Indianapolis, IN). Todos os animais foram ambientados em gaiolas com uma temperatura ambiente de 22°C ± 1°C, num ciclo de 12 horas de luz/ /escuridão. Os animais foram mantidos durante uma semana para se ambientarem, tendo acesso livre a ração para roedores Teklad 22/5 (Harlan Teklad, Madison, WI) e a água corrente ad libitum até ao início do estudo.
Inicialmente, anestesiou-se os ratos com 5% de isoflurano (AErrane; Baxter, Inc., Deerfield, IL) administrado em 100% de 02 (USP Medicai Grade, Airgas-Mid America, Bowling Green, KY) , utilizando um instrumento de anestesia 'VMS' (Matrix Medicai, Inc., Orchard Park, NY) . Uma vez anestesiados, utilizou-se l%-2% de isoflurano para manter a anestesia. Rapou-se o local de cirurgia, esfregou-se com 4% de material de limpeza cirúrgico CHG da Dial 223 (Dial Corp., Phoenix, AZ), aplicou-se uma pulverização anti-séptica/bactericida tópica de betadine em aerossol (Perdue Frederick Co. , Stamford, CT) , e submeteu-se a uma adrenalectomia bilateral (ADX), utilizando uma abordagem dorsal. Fechou-se a camada de músculo com vicril 4-0 e fechou-se as feridas na pele com agrafos cirúrgicos. Injectou-se (0,1 mL, s.c.) o analgésico, marcaina (0,25%) (Abbot Laboratories, Chicago, IL), no local da incisão. Os cuidados pós-operatórios incluíam a monitorização dos animais, os quais foram colocados em almofadas de aquecimento termogénico durante a recuperação da anestesia, até deixarem de estar deitados e recuperarem a vigilância. Os animais foram observados diariamente quanto a sinais de perigo e de infecção no local cirúrgico. Aos ratos ADX foi administrado 0,9% de NaCl na água para beber para compensar a deficiência em sódio induzida pelo ADX.
Após 3 dias de recuperação de cirurgia e após jejum de um dia para o outro, os ratos foram distribuídos aleatoriamente em cinco grupos (n = 5-9), incluindo três grupos de tratamento, um grupo de controlo e um grupo de veículo. Aos grupos de veículo e de controlo foi administrada uma dose de solução de veículo (10% de EtOH, 70% de PEG 400, 20% de PBS) ; aos ratos nos grupos de tratamento foi administrada por via oral uma dose de compostos de teste a 1 mg/kg, dissolvidos na solução de veículo. Administrou-se aldosterona (5 ug/kg, Sigma, St. Louis, MO) a todos os grupos de tratamento e ao grupo de controlo, 30 minutos após a administração da dose. Foram recolhidas amostras de sangue e do cólon distai 2 horas após a administração da dose. Sacrificou-se os ratos com C02 e retirou-se o sangue dos animais utilizando uma agulha 224 18-gauge inserida no coração. Extraiu-se o cólon distai e colocou-se imediatamente em N2 líquido para determinação posterior do nivel de ENaCy. Centrifugou-se o sangue durante 15 minutos a 3000 r.p.m., 4°C, recolheu-se o soro e congelou-se a -80°C, até ser analisado.
Transformou-se em pó o cólon distai congelado, lisou-se em tampão RTL Qiagen com clorofórmio, combinou-se a camada aquosa com 70% de etanol e purificou-se num sistema RNeasy de 96 cavidades Qiagen (Qiagen Inc, Valência, CA) . Preparou-se 5 uL de mistura de reacção com instrumentos Bioimaek 2000 e Fx, e efectuou-se uma Q-RT-PCR utilizando os reagentes de um único passo yQiagen'. O ciclo térmico e a recolha de dados foram efectuados num aparelho yABI 7900' (Applied Biosystems, Foster City, CA). Utilizou-se o método de cálculo CT de comparação (ciclo no limiar) para determinar a expressão relativa dos genes alvo do receptor mineralcorticóide; utilizou-se ciclofilina para normalizar a expressão. Método 3: ensaio de pressão sanguínea em ratos SS Dahl É possível avaliar in vivo a eficácia de um composto de teste sobre a pressão sanguínea sistémica, utilizando um modelo animal de hipertensão. Neste ensaio foram utilizados ratos machos sensíveis a sal Dahl (225-250 g) (Harlan Sprague-Dawley Industries, Indianapolis, IN) . Todos os animais foram ambientados em gaiolas a uma temperatura ambiente de 22°C ± 1°C num ciclo de 12 horas de luz/ /escuridão. Os animais foram deixados ambientar-se durante uma semana, tendo acesso livre a ração de roedores Teklad 22/5 (Harlan Teklad, Madison, WI) e a água corrente ad libitum, até ao início do estudo. 225
Os animais foram equipados com unidades de radiotelemetria (Data Sciences Inc., St. Paul, MN) para medições de SBP não restritas e conscientes. Inicialmente, anestesiou-se os animais com 5% de isoflurano (AErrane; Baxter, Inc., Deerfield, IL) administrados a 100% de 02 (USP Medicai Grade, Airgas-Mid America, Bowling Green, KY), utilizando um instrumento de anestesia VMS (Matrix Medicai, Inc., Orchard Park, NY) . Uma vez anestesiados, utilizou-se l%-2% de isoflurano para se manter a anestesia. Rapou-se o local de cirurgia, limpou-se com 4% de material de limpeza cirúrgico CHG da Dial (Dial Corp., Phoenix, AZ) e aplicou-se uma pulverização de anti-séptico/bactericida tópico de betadine em aerossol (Perdue Frederick Co., Stamford, CT) . Fez-se uma incisão de 5 cm na linha média através da pele e da camada muscular da parede abdominal, expondo a cavidade peritoneal. Deslocou-se cuidadosamente os órgãos com retractores de tecidos para se expor a aorta abdominal e o mesentério. Expôs-se um segmento de 1,5 cm entre as artérias renais e a bifurcação das artérias ilíacas e fez-se um local de suporte utilizando uma sutura de seda 4-0 adjacente à aorta no músculo psoas. Colocou-se molas de microvasos em ambas as extremidades da aorta limpa para se parar a corrente sanguínea excessiva e aplicou-se uma cânula à aorta utilizando uma agulha bent de 21-gauge para inserir o cateter permanente de sonda de fluxo de radiotelemetria. Fixou-se o cateter ao músculo psoas utilizando uma fixação de seda 4-0, removeu-se as molas de microvasos e o retractor e reposicionou-se os órgãos. O corpo da unidade de telemetria foi colocado no topo do intestino inferior e adicionou-se 1 mL de soluto salino quente à cavidade corporal. Utilizando um padrão de sutura 226 interrompido com vicril 4-0, coseu-se o transmissor à camada de músculo, fechou-se a parede abdominal e fechou-se a camada de pele utilizando uma sutura com etilon 4-0 (nylon) num padrão interrompido. Injectou-se (0,1 mL, s.c.) o analgésico, marcaina (0,25%) (Abbot Laboratories, Chicago, IL) no local da incisão. Os cuidados pós-operatórios incluíram o tratamento com 0,1 mg/kg, s.c., de bufrenorfina (Rickett & Colman Pharmaceuticals Inc., Richmond, VA) e a monitorização dos animais, os quais foram colocados em almofadas de aquecimento termogénico durante a recuperação da anestesia, até deixarem de estar deitados e recuperarem a vigilância. Os animais foram observados diariamente quando a sinais de perigo e de infecção no local da cirurgia.
Após um período de 5 a 7 dias recuperação da cirurgia, mediu-se o valor de base de SBP, distribuiu-se aleatoriamente todos os animais em diversos grupos de tratamento e manteve-se a administração dos compostos durante 21 dias. Todos os animais foram alimentados com ração para roedores 'Teklad 92034' com 4% de NaCl (Harlan Teklad), mantendo-se durante os 21 dias. Ao grupo de controlo com veículo administrou-se 0,5% de metil-celulose/0,1% de Tween 80. Todos os compostos administrados aos grupos de tratamento foram dissolvidos em 0,5% de metil-celulose/0,1% de Tween 80. Para os grupos tratados com composto, administrou-se aos animais uma dose diária de compostos, por meio de uma sonda esofágica. Para os grupos tratados com eplerenona, incorporou-se a eplerenona em ração para roedores com 4% de NaCl em diversas concentrações (Research Diets, Inc., New Brunswick, NJ). 227
Mediu-se a SBP arterial radiotelemetrizada com a aplicação informática DATAQUEST A.R.T. Versão 3.0-Gold (Data Sciences International, St. Ptuk MN) . Os valores representam a média de todos os dados recolhidos a partir de cada animal, a cada 15 minutos para um intervalo de 10 segundos ao longo de um período de 24 horas (6:00 a.m. a 6:00 a.m. do dia seguinte). Os dados de SBP foram recolhidos continuamente ao longo da totalidade do estudo data (dias 1-21).
Vinte e quatro horas antes do fim do estudo, colocou-se os animais numa gaiola metabólicas e recolheu-se a urina durante 24 horas. Os animais não foram mantidos em jejum durante o período de 24 horas. Após os 21 dias de tratamento, anestesiou-se os animais com uma mistura de cetamina (40 mg/kg) e xilazina (5 mg/kg) (i.p.) e pesou-se numa balança 'Mettler PM6000' (Mettler-Toledo, Inc. , Hightstown, NJ) . Removeu-se então o sangue aos animais utilizando uma agulha de 20-gage inserida na aorta abdominal. Transferiu-se imediatamente as amostras de sangue para tubos de recolha 'Vacutainer' (Becton-Dickinson and Co., Franklin Lakes, NJ) e colocou-se sobre gelo húmido. Centrifugou-se o sangue durante 15 minutos a 3000 r.p.m., 4°C, recolheu-se o plasma e congelou-se a -80°C para análise posterior. Efectuaram análises químicas ao plasma e à urina (v.g., albumina, creatinina e electrólitos) com um analisador químico de diagnóstico automatizado 'Hitachi 912' (Roche Diagnostics Corp., Indianapolis, IN) , em conformidade com procedimentos convencionais.
Os termos "compreender", "incluir" e "possuir" pretendem ser inclusivos e designar que é possível existir 228 228 elementos outros elementos suplementares para além dos apresentados. 229
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • WO 061086358 A [0005] • WO 06076202 A [0006] • WO 061012642 A [0006] • WO 04052847 A [0006] • WO 05066161 A [0006] • WO 03078394 A [0006] • WO 05097118 A [0006] • WO 041067529 A [0006] • WO 06077821 A [0006] • WO 061010142 A [0006] • US 5550152 A, Koch [0173] [0247] • US 6432974 B, Kelly [0275] • US 6080781 A, Yoshihama [0417] [0423] [0429] [0435]
Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • Jewell, C. W. et al. Cardiovascular & Hematological Agents in Medicinal Chemistry, 2006, vol. 4, 129-153 [0003] • Baxter, J. D. et al. Molecular and Cellular Endocrinology, 2004, vol. 217, 151-165 [0003] 230 • T Higuchi; W Stella. Pro-drugs as Novel Delivery Systems. ACS Symposium Series, vol. 14 [0101] • Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association. Pergamon Press, 1987 [0101] • John E. Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, 1975 [0134] • Pharmaceutical Dosage Forms. Mareei Decker, 1980 [0134] • Handbook of Pharmaceutical Excipients. American Pharmaceutical Association, 1999 [0134] • COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS. Wiley-lnterscience, vol. I-VI [0155] [0173] • Mauger; Mignani. Advanced Synthesis and Catalysis, 2005, vol. 347 (6), 773-782 [0170] • Haddad et ai. Tetrahedron Lett., 2004, vol. 45, 5935-7 [0170] • Gerlach; Wollmann. Tetrahedron Letters, 1992, vol. 33 (38), 5499-5502 [0172] • Reiter et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 7, 2307-2312 [0173] • Ferraz et al. Tetrahedron, 2003, vol. 59 (31), 5817-5821 [0173] • Cannon et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1989, vol. 32 (9), 2210-2214 [0173] • Beugelmans et al. Journal of Organic Chemistry, 1985, vol. 50 (24), 4933-4938 [0173] • J. Med. Chern., 1989, vol. 32, 1001-6 [0215] • L.A. Reiter et al. Biorganic and Medicianal Chemistry Letters, 1997, vol. 7, 2307-2312 [0235] • Koch, K.; Biggers, M. S. J. Org. Chern., 1994, vol. 59, 1216-1218 [0237] [0239] [0241] [0243]

Claims (19)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, em que o composto satisfaz a estrutura da fórmula estrutural II:
em que: o símbolo X representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por -CH2- e -0-; o símbolo Z representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por -C(R )- e -N-; o símbolo R1 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por ciclopentilo, ciclobutilo e fenilo; em que os substituintes ciclopentilo, ciclobutilo e fenilo do símbolo R1 podem ser facultativamente substituídos com um ou vários substituintes seleccionados independentemente entre o conjunto constituído por cloro, 2 flúor, metilo, etilo, propilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo e trifluorometilo; o símbolo R2 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio ou alquilo(Ci-C4) ; o símbolo R5 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por -(CH2)mOR50, - (CH2) mC (0) OR50 e (CH2) mC (0) NR51R52; em que: o símbolo m representa 0, 1, 2 ou 3; o símbolo R representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio e alquilo(Ci-Cõ) ; cada um dos símbolos R51 e R52 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por hidrogénio e alquilo(Ci-Cõ); em que os substituintes alquilo (C1-C6) dos símbolos R50, R51 e R52 podem ser independente e facultativamente substituídos com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por halogéneo, -OR53, -C(0)R53, -C (0) OR53, -C (O) NR54R55, -NR54R55, -N (R56) C (O) R53; -S(0)pR53 e - S (0) PNR54R55; o símbolo p representa 0, 1 ou 2; o símbolo R53 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo (Οχ-Οβ) , halo-alquilo (Ci-Cõ) , hidroxi-alquilo (Οχ-Οβ) e carboxi-alquilo(Cx- c6) ; cada um dos símbolos R54 e R55 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo (Cx-C6) , halo-alquilo (0χ-06) , hidroxi-alquilo(Οχ-Οβ) e carboxi-alquilo(Οχ-Οδ) e cada um dos símbolos R81, R82, R83, R84 e R85 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto 3 constituído por hidrogénio, cloro, flúor, ciano, hidroxi, carboxi, metilo, etilo, triclorometilo, trifluorometilo, cianometilo, hidroximetilo, carboximetilo, metoxi, amino, metilamino e dimetilamino.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R2 representa hidrogénio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que: o símbolo R1 2 representa - (CH2) mC (0) OR50; em que: o simbolo m representa 0, 1, 2 ou 3; o símbolo R50 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio e alquilo (Ci-Cõ) ; em que o substituinte alquilo (Ci-Cô) do símbolo R50 pode ser independente e facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por halogéneo, -OR53, -C(0)R53, -C(0)0R53, C(0)NR54R55, -NR54R55, -N (R56) C (0) R53; - S (0) PR53 e S (0) PNR54R55; o símbolo p representa 0, 1 ou 2; o símbolo R53 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo(C1-C6), halo-alquilo (Ci-Cê) , hidroxi-alquilo (C1-C6) e carboxi-alquilo (Ci-C6) e cada um dos símbolos R54 e R55 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo (Ci-C6) , halo-alquilo (Ci-Cô) , hidroxi-alquilo(Ci-C6) e carboxi-alquilo(Ci-C6). 1 Composto de acordo com a reivindicação 2, em que: 2 o símbolo X representa -CH2-; 4 o símbolo Ζ representa -C(R81)-; o símbolo R1 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por ciclopentilo, ciclobutilo e fenilo; em que o substituinte fenilo do símbolo R1 pode ser facultativamente substituído com flúor; o símbolo R5 representa - (CH2) mC (0) OR50; em que: o símbolo m representa 0; o símbolo R50 representa hidrogénio; cada um dos símbolos R81, R84 e R85 representa hidrogénio e cada um dos símbolos R82 e R83 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por cloro, ciano e metilo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que o símbolo R82 representa cloro e o símbolo R83 representa ciano.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que o símbolo R1 representa ciclopentilo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que o símbolo R1 representa fenilo; em que o substituinte fenilo do símbolo R1 pode ser facultativamente substituído com flúor.
8. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que: o símbolo X representa -0-; o símbolo Z representa -C(R81)-; o símbolo R1 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por ciclopentilo, ciclobutilo e fenilo; 5 em que o substituinte fenilo do símbolo R1 pode ser facultativamente substituído com flúor; o símbolo R representa - (CH2) mC (0) OR ; em que: o símbolo m representa 0; o símbolo R50 representa hidrogénio; cada um dos símbolos R81, R84 e R85 representa hidrogénio e cada um dos símbolos R e R representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por cloro, ciano e metilo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que: o símbolo X representa -CH2-; o símbolo Z representa -N-; o símbolo R1 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por ciclopentilo, ciclobutilo e fenilo; em que o substituinte fenilo do símbolo R1 pode ser facultativamente substituído com flúor; o símbolo R5 representa - (CH2) mC (0) OR50; em que: o símbolo m representa 0; o símbolo R50 representa hidrogénio; O 1 Q Λ O C cada um dos símbolos R , R e R representa hidrogénio e cada um dos símbolos R82 e R83 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por cloro, ciano e metilo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que: o símbolo X representa -0-; o símbolo Z representa -N-; 6 o símbolo R1 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por ciclopentilo, ciclobutilo e fenilo; em que o substituinte fenilo do símbolo R1 pode ser facultativamente substituído com flúor; o símbolo R representa - (CH2) mC (0) 0R ; em que: o símbolo m representa 0; o símbolo R representa hidrogénio; cada um dos símbolos R , R e R representa hidrogénio e cada um dos símbolos R e R representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por cloro, ciano e metilo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 2, seleccionado entre o conjunto constituído por: ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico; 3-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo[g] -indazol-2-il)-2-metilbenzonitrilo; 3-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a,4,5-tetra-hidrobenzo[g]-indazol-2-il)-2-(trifluorometil)-benzonitrilo; 2-cloro-4-(3-(4-fluorofenil)-7-hidroxi-3,3a, 4, 5-tetra-hidrobenzo [g]indazol-2-il)-benzonitrilo; 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(metil-sulfonil)-etil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida; ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5- tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico; ácido 2-(4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilico; 7 ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5- tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico; ácido 2-(5-ciano-6-metilpiridin-2-il)-3-ciclopentil- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico; ácido 2-(4-ciano-3-metoxifenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5- tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilico; N-(-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-il)-acetamida; 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxilato de metilo; ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3a-metil- 3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico; 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-N-(2-(metilsulfonil)-etil)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida; 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-N-(2-hidroxietil)-3,3a, 4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida; ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopenti1-2,3,3a,4- tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico ; ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclobutil-3,3a, 4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico ; ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentenil-3,3a,4,5- tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico; ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentenil-3,3a,4,5- tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico ; ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(5-metil-2-furil)-3,3a,4,5- tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico ; ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(3-furil)-3,3a,4,5-tetra- hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico; 8 2-(3-cloro-4_cianofenil)-3-(5-metil-2-furil)-N-[2-(metil-sulfonil)-etil]-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxamida; 2-(3-cloro-4-cianofenil)-N-[2-(metilsulfonil)-etil]-3-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-3,3a,4,5-tetra-hidro-2H-benz o[g]-indazol-7-carboxamida; ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-2,3,3a,4- tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico; ácido 2-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-3-ciclopentil- 2,3,3a,4-tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico ; ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopentenil-2,3,3a,4- tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico e ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentenil-2,3,3a,4- tetra-hidrocromeno[4,3-c]pirazol-7-carboxílico; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
12. Composto de acordo com a reivindicação 2, seleccionado entre o conjunto constituído por: ácido 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopenti1-3,3a,4,5- tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico; ácido 2-(4-ciano-3-metilfenil)-3-ciclopenti1-3,3a,4,5- tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico e ácido 2-(4-ciano-3-metoxifenil)-3-ciclopenti1-3,3a,4,5- tetra-hidro-2H-benzo[g]indazol-7-carboxílico; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
13. Composto de acordo com a reivindicação 2 que satisfaz a fórmula estrutural 9
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
14. Composto de acordo com a reivindicação 2 que satisfaz a fórmula estrutural
ou seu sal farmaceuticamente aceitável. 10
15. Composto de acordo com a reivindicação 2 que satisfaz a fórmula estrutural
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
16 . Composto de acordo com a reivindicação 2 que satisfaz a fórmula estrutural 11
17. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
18. Composição de acordo com a reivindicação 17, que compreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou vários compostos seleccionados entre o conjunto constituído por diuréticos, inibidores da enzima conversora de angiotensina, bloqueadores do receptor de angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores beta, bloqueadores alfa, bloqueadores alfa-beta, antagonistas do receptor de aldosterona e inibidores de renina. 12
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, para utilização como medicamento.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de uma patologia seleccionada entre o conjunto constituído por patologias cardiovasculares, patologias renais, patologias hepáticas, patologias vasculares, patologias inflamatórias, dor, retinopatia, neuropatia, insulinopatia, edema, disfunção endotelial e disfunção do barorreceptor.
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