CN101541757A - 作为盐皮质激素受体拮抗剂的吡唑啉类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了化合物以及该化合物的可药用的盐，其中所述化合物具有式I的结构，其中R1、R2、R3A、R3B、R4、R5、R6、R7、R8及X均如本发明详述中所定义。也公开了相应的药物组合物、治疗方法及中间产物。

Description

作为盐皮质激素受体拮抗剂的吡唑啉类化合物
技术领域
本发明包括一类具有式I或式II结构的吡唑啉化合物，以及包含式I或式II化合物的药物组合物。本发明也包括通过将治疗上有效量的式I或式II化合物给予受试者治疗该受试者的方法。本发明进一步包括制备式I或式II化合物以及相应中间产物的方法。
背景技术
高血压在发达国家中影响约20％的成年人口。在年龄为60岁或更年长的成年人口中，此百分比增加到约60％至70％。高血压也伴随着其它生理并发症增加的危险，所述并发症包括中风、心肌梗塞、心房纤维颤动、心力衰竭、外周血管疾病及肾损伤。虽然在多种药理学分类中可以得到许多抗高血压药物，但此种药物的功效与安全性可随着受试者而改变。
盐皮质激素受体拮抗剂是一种可用于治疗高血压和/或相关生理并发症的药物(Jewell，C.W.等人，药物化学中的心血管与血液学药剂(Cardiovascular & Hematological Agents in Medicinal Chemistry)(2006)第4卷，第129-153页)。盐皮质激素(例如醛固酮)，涉及调节哺乳动物中的盐与水平衡。盐皮质激素受体的活化可引致高血压，且造成其它有害的心血管与生理作用。两种盐皮质激素受体拮抗剂，螺内酯(ALDACTONETM)与依普利酮(INSPRATM)，是目前可得到的，并且是治疗高血压与心力衰竭所需要(Baxter，J.D.等人，分子与细胞内分泌学(Mocular and Cellular Endocrinology)(2004)第217卷，第151-165页)。
作为盐皮质激素受体拮抗剂的其它化合物的鉴别是合乎需要的。这种化合物可用于治疗患有或容易感染高血压和/或相关生理问题的受试者，并且进一步扩大可用于这种受试者的治疗选择的范围。螺内酯与依普利酮两者均具有甾体结构。本发明特别涉及盐皮质激素受体拮抗剂，其是非类固醇化合物。非类固醇盐皮质激素受体拮抗剂的使用潜在地提供某些相对于类固醇盐皮质激素受体拮抗剂的优点，其包括例如关于性激素受体的选择性上的进一步改良；较不复杂且较不昂贵的化学合成等。
三环吡唑类化合物已被报道于文献中。例如：WO 06/086358(2006年8月17日公告)报道了一种作为有丝分裂驱动蛋白抑制剂的三环吡唑类化合物。
适用作盐皮质激素受体拮抗剂的非类固醇化合物已被报道了于文献中。例如：
WO 06/076202(2006年7月20日公告)报道了一类作为盐皮质激素受体拮抗剂的咪唑甲酰胺类化合物。
WO 06/012642(2006年2月2日公告)报道了一类作为盐皮质激素受体拮抗剂的吡咯甲酰胺类化合物。
WO 04/052847(2004年6月24日公告)报道了一类作为盐皮质激素受体拮抗剂的二苯并环庚烷类化合物。
WO 05/066161(2005年7月21日公告)报道了一类作为盐皮质激素受体拮抗剂的二苯并环庚烷类化合物。
WO 03/078394(2003年9月25日公告)报道了一类作为盐皮质激素受体拮抗剂的3，3-双芳基羟吲哚类化合物。
WO 05/097118(2005年10月20日公告)报道了一类作为盐皮质激素受体拮抗剂的4-芳基-1，4-二氢吡啶类化合物。
WO 04/067529(2004年8月12日公告)报道了一类作为盐皮质激素受体拮抗剂的3-苄基吲哚类化合物。
WO 06/077821(2006年7月27日公告)报道了数类作为盐皮质激素受体拮抗剂的苯并噁嗪硫酮类与四氢喹啉类化合物。
WO 06/010142(2006年1月26日公告)报道了一类作为盐皮质激素受体拮抗剂的芳基苯并噁嗪酮类/硫酮类化合物。
发明内容
在一项实施方案中，本发明包括一类具有式I结构的化合物：
及其可药用的盐；其中R1、R2、R3A、R3B、R4、R5、R6、R7、R8及X均如发明详述中所定义。
在另一项实施方案中，本发明包括一种药物组合物，其包含具有式I结构的化合物或其可药用的盐；以及可药用的载体。
在另一项实施方案中，本发明包括一种药物组合物，其包含具有式I结构的化合物或其可药用的盐；一种或多种其它药物活性化合物；以及可药用的载体。
在另一项实施方案中，本发明包括通过对受试者给予治疗上有效量的具有式I结构的化合物来治疗受试者中病况的方法。可根据本发明治疗的病况包括心血管病况(包括高血压与心力衰竭)、肾病况、肝病况、血管病况、视网膜病、神经病(包括外周神经病)、胰岛素病、水肿、内皮机能障碍、压力感受器机能障碍等。
在另一项实施方案中，本发明包括通过给予具有式I结构的化合物，联合另一种药物活性化合物来在治疗受试者中病况的方法。可根据本发明治疗的病况包括心血管病况(包括高血压与心力衰竭)、肾病况、肝病况、血管病况、视网膜病、神经病(包括外周神经病)、胰岛素病、水肿、内皮机能障碍、压力感受器机能障碍等。
在另一项实施方案中，本发明包括具有式I结构的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗受试者中病况的药物中的用途。可根据本发明治疗的病况包括心血管病况(包括高血压与心力衰竭)、肾病况、肝病况、血管病况、视网膜病、神经病(包括外周神经病)、胰岛素病、水肿、内皮机能障碍、压力感受器机能障碍等。
在另一项实施方案中，本发明包括用于制备具有式I结构的化合物或其可药用的盐的方法。
在另一项实施方案中，本发明包括中间产物，其可用于制备具有式I结构的化合物或其可药用的盐。
发明详述
实施方案的该详细说明仅意欲使其它本领域技术人员了解申请人的发明、其原理及其实际应用，以致其它本领域技术人员可以其许多形式修改与应用本发明，当其可最好地适合特定用途的需求时。因此，这些发明并不限于本专利说明书中所述的实施方案，并且可进行各种改变。
A.缩写与定义
当用于指称1H NMR时，符号“δ”是指1H NMR化学位移。
当用于指称1H NMR时，缩写“br”是指宽广1H NMR信号。
当用于指称1H NMR时，缩写“d”是指二重1H NMR峰。
当用于指称1H NMR时，缩写“dd”是指二重1H NMR峰的二重峰。
缩写“HRMS”是指高分辨质谱法(电喷雾电离作用正扫描)。
缩写“m/z”是指质谱峰。
当用于指称1H NMR时，缩写“m”是指多重1H NMR峰。
当用于指称1H NMR时，缩写“q”是指四重1H NMR峰。
当用于指称1H NMR时，缩写“s”是指单1H NMR峰。
当用于指称1H NMR时，缩写“t”是指三重1H NMR峰。
术语“烷基”是指支链或支链饱和烃基取代基(即仅含有碳与氢的取代基)，在一项实施方案中，所述取代基含有约一至约二十个碳原子；在另一项实施方案中，所述取代基含有约一至约十二个碳原子；在另一项实施方案中，所述取代基含有约一至约十个碳原子；在另一项实施方案中，所述取代基含有约一至约八个碳原子；在另一项实施方案中，所述取代基含有约一至约六个碳原子；在另一项实施方案中，所述取代基含有约三至约六个碳；在另一项实施方案中，所述取代基含有约一至约4个碳；在另一项实施方案中，所述取代基含有约一至约三个碳；而在另一项实施方案中，所述取代基含有约一至约两个碳原子。这种取代基的实例包括甲基、乙基、丙基(包括正-丙基和异丙基)、丁基(包括正-丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基、异戊基、己基等。
术语“烯基”是指支链或支链烃基取代基，其含有一个或多个双键及约二至约二十个碳原子；在另一项实施方案中，所述取代基含有约二至约十二个碳原子；在另一项实施方案中，约二至约六个碳原子；在另一项实施方案中，所述取代基含有约三至约六个碳；而在另一项实施方案中，所述取代基含有约二至约四个碳原子。烯基的实例包括乙烯基(也称为亚乙基)、烯丙基、丙烯基(包括1-丙烯基和2-丙烯基)以及丁烯基(包括1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基)。术语“烯基”包含具有“顺式”与“反式”取向，或者“E”与“Z”取向的取代基。
术语“苄基”是指被苯基取代的甲基。
术语“环烷基”是指饱和碳环族取代基，其具有三至约十四个碳原子。在另一项实施方案中，环烷基取代基具有三至约八个碳原子。在另一项实施方案中，环烷基取代基具有三至约六个碳；在另一项实施方案中，环烷基取代基具有三至约四个碳。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“芳基”是指碳环芳族系统，其含有一个、二个或三个环，其中这种环可以侧挂方式连接在一起，或可稠合。″芳基″术语是指芳族取代基，例如苯基、萘基和蒽基。
术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。
在一些情况中，在烃基取代基(例如烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基等)中的碳原子数通过前缀“Cx-Cy-”表示，其中x是在取代基中的最低碳原子数，而y是最高碳原子数。因此，例如“C1-C6-烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步说明，C3-C6-环烷基是指含有3至6个碳环原子的饱和碳环基。
术语“羟”与“羟基”各指-OH。羟基可单独使用，以表示如在“羟基”中的取代基。当与另一个术语合并使用时，前缀“羟基”表示前缀所连接的取代基被一个或多个羟基取代基取代。带有一个或多个羟基取代基所连接碳的化合物，其包括例如醇类、烯醇类及酚。
术语“羟烷基”是指被至少一个羟基取代基取代的烷基。羟烷基的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基。
术语“烷氨基”是指氨基，其中至少一个烷基链结合至氨基氮，替代氢原子。烷氨基取代基的实例包括单烷氨基，例如甲氨基(实例为式-NH(CH3))，与二烷氨基，例如二甲氨基(实例为式-N((CH3)2)。
术语“氨基羰基”是指-C(O)-NH2。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘(其可被描述是-I)。在一项实施方案中，卤素为氯。在另一项实施方案中，卤素为氟。
前缀“卤代”表示前缀所连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素取代基取代。例如，卤代烷基是指被至少一个卤素取代基取代的烷基。在含有超过一个氢被卤素置换的情况下，卤素替代物可以相同或不同。卤代烷基的实例包括氯甲基、二氯甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、二氟乙基、五氟乙基、二氟丙基、二氯丙基和七氟丙基。进一步说明，“卤代烷氧基”是指被至少一个卤素取代基取代的烷氧基。卤代烷氧基取代基的实例包括氯甲氧基、1-溴乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(也称为“全氟甲氧基”)以及2，2，2-三氟乙氧基。应理解的是，如果取代基被超过一个卤素取代基取代，那么所述卤素取代基可以相同或不同(除非另有说明)。
术语“氧代”是指＝O。
术语“氧基”是指醚取代基，并且可被描述是-O-。
术语“烷氧基”是指经连接至氧原子的烷基，其也可被表示是-O-R，其中R表示烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
术语“烷基羰基”是指-C(O)-烷基。例如“乙基羰基”。其它烷基羰基的实例包括甲基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基和己基羰基。
术语“氨基烷基羰基”是指-C(O)-烷基-NH2。例如“氨基甲基羰基”。
术语“烷氧羰基”是指-C(O)-O-烷基。例如“乙氧羰基”。其它烷氧羰基的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。在另一项实施方案中，在羰基的碳原子被连接至第二个烷基的碳原子的情况下，所形成的官能团为酯。
术语“硫基”与“硫杂”是指二价硫原子，并且这种取代基可被描述是-S-。例如，以“烷基-硫代-烷基”或者烷基-S-烷基表示硫醚。
术语“巯基”是指氢硫代取代基，并且可被描述是-SH。
术语“磺酰基”是指-S(O)2-。因此，例如“烷基-磺酰基-烷基”是指烷基-S(O)2-烷基。烷磺酰基的实例包括甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基。
术语“氨磺酰基”是指-S(O)2-NH2。
术语“亚磺酰基”是指-S(O)-。因此，例如“烷基亚磺酰基烷基”或“烷基亚砜基烷基”是指烷基-S(O)-烷基。举例的烷基亚磺酰基包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基和己基亚磺酰基。
术语“螺状化合物”是指仅具有一个共享原子的二个或三个环，并且该二个或三个环并未通过桥基连接。此共享环原子被称为螺原子。螺状化合物可包含一个或多个杂原子；这种化合物落在下文杂环基的定义内。
术语“杂环基”是指饱和、部分饱和或完全不饱和环结构，含有总计3至14个环原子。至少一个环原子为杂原子(即氧、氮或硫)，其中其余环原子独立地选自碳、氧、氮及硫。
杂环基可以是单环，其典型地含有3至7个环原子，更典型地含有3至6个环原子，而且又更典型地含有5至6个环原子。单环杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、硫代呋喃基、二氢硫代呋喃基、四氢硫代呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、噁噻唑基、噁二唑基、呋咱基、噁三唑基(包括1，2，3，4-噁三唑基或1，2，3，5-噁三唑基)、二噁唑基(包括1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基或1，3，4-二噁唑基)、氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、吡喃基(包括1，2-吡喃基或1，4-吡喃基)、二氢吡喃基、吡啶基(也称为“吡啶基”)、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基(也称为“嘧啶基”)、吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、噁嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噁噻嗪基、噁二嗪基、吗啉基、氮杂
Figure A20078004333300181
基、氧杂
Figure A20078004333300182
基、硫杂
Figure A20078004333300183
基和二氮杂基。
杂环基也可包含2或3个稠合在一起的环，其中至少一个这类环含有至少一个杂原子作为环原子(例如氮、氧或硫)。2-稠合环杂环基的实例包括但不限于吲嗪基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、假吲哚基、呔嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧环戊烯基、苯并二氧六环基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁嗪基、四氢异喹啉基、咔唑基、呫吨基和吖啶基。稠合环杂环基的其它实例包括四氢二氧环戊烯并吡咯基和四氢三唑并吡嗪基。
“杂芳基”术语意指芳族杂环基，其含有5至14个环原子。杂芳基可以是单环或2或3个稠合环。杂芳基取代基的实例包括6-元环取代基，例如吡啶基(也称为“吡啶基”)、吡嗪基、嘧啶基(也称为“嘧啶基”)以及哒嗪基；5-元环取代基，例如三唑基、咪唑基、呋喃基、硫代呋喃基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基和异噻唑基；6/5-元稠合环取代基，例如苯并硫代呋喃基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基和嘌呤基；以及6/6-元稠合环，例如喹啉基、异喹啉基、噌啉基和喹唑啉基。
术语“杂环基烷基”意指被杂环基取代的烷基。
术语“杂环烷基”意指完全饱和杂环基。
如果取代基包含至少一个与一个或多个氢原子结合的碳、硫、氧或氮原子，那么所述取代基是“可取代的”。因此，例如氢、卤素和氰基并未落在这定义内。
如果取代基被描述为“取代的”，那么非氢取代基替代在取代基的碳或氮上的氢取代基。因此，例如取代的烷基取代基是一种烷基取代基，其中至少一个非氢取代基替代在烷基取代基上的氢取代基。为了说明，单氟烷基被一个氟取代基取代的烷基，而二氟烷基被两个氟取代基取代的烷基。应理解的是，如果在取代基上有超过一个取代，那么各非氢取代基可以相同或不同(除非另有说明)。
如果取代基被描述为“任选取代的”，那么取代基可以是(1)未取代的，或(2)取代的。如果取代基的碳被描述为任选被所列出的若干取代基的一个或多个取代，那么在碳上的一个或多个氢(就所含有的程度而论)可个别地和/或一起被独立地选择的任选取代基置换。如果取代基的氮被描述为任选被所列出的若干取代基的一个或多个取代，那么在氮上的一个或多个氢(就所含有的程度而论)可各被独立地经选择的选用取代基置换。
本专利说明书可交换地使用“取代基”、“基团”和“基”术语。
如果一组取代基被概括地描述为任选被取代基清单的一个或多个取代，那么该组取代基可包括：(1)不可取代的取代基，(2)可取代的取代基，其并未被选用的取代基取代，和/或(3)可取代的取代基，其被一个或多个选用的取代基取代。
如果取代基被描述为任选被至高达特定数目的非氢取代基取代，那么该取代基可以是(1)未取代的；或(2)被至高达该特定数目的非氢取代基，或被达到取代基上的可取代位置最高数目的取代基取代，以较小的数目为准。因此，例如如果取代基被描述为任选被至高3个非氢取代基取代的杂芳基，那么具有低于3个可取代位置的任何杂芳基任选被至高仅如该杂芳基所具有可取代位置一样多的非氢取代基取代。为了说明，四唑基(其仅具有一个可取代位置)任选被至高一个非氢取代基取代。为进一步说明，如果氨基氮被描述为任选被至高2个非氢取代基取代，那么如果该氨基氮为一级氮，那么该氮将任选被至高2个非氢取代基取代，然而如果该氨基氮为仲氮，那么该氨基氮将任选被至高仅1个非氢取代基取代。
经连接至多部分取代基的前缀，仅适用于第一个部分。为了说明，术语“烷基环烷基”含有两个部分：烷基和环烷基。因此，在C1-C6-烷基环烷基上的C1-C6-前缀，意指烷基环烷基的烷基部分含有1至6个碳原子；C1-C6-前缀并未描述环烷基部分。为进一步说明，在卤代烷氧基烷基上的前缀“卤代”表示只有烷氧烷基取代基的烷氧基部分被一个或多个卤素取代基取代。如果卤素取代可替代或附加地存在于烷基部分上，那么取代基替代地被描述为“卤素取代的烷氧烷基”，而非“卤代烷氧基烷基”。最后，如果卤素取代仅可发生于烷基部分上，那么取代基替代地被描述为“烷氧基卤代烷基”。
当取代基包含多个部分时，除非另有说明，否则是意图使最后部分作为对这个分子的其余部分的连接点。
例如，在取代基A-B-C中，部分C连接至这个分子的其余部分。在取代基A-B-C-D中，部分D连接至这个分子的其余部分。同样地，在取代基氨基羰基甲基中，甲基部分连接至这个分子的其余部分。在取代基三氟甲基氨基羰基中，羰基部分连接至这个分子的其余部分。
括号可用于说明当多个第一个部分意欲取代单一第二个部分时的取代基。在取代基(羟甲基)(乙基)哌啶基中，羟甲基部分与乙基部分两者均直接连接至哌啶基部分。或者，如果取代基是不可取代的，那么括号是不必要的。例如，“氟氯甲烷”说明直接结合至一个氯、一个氟和两个氢原子的碳原子。
如果取代基被描述为“独立地选自”，那么各取代基是独立于其它取代基被选择。因此，各取代基与其它取代基可相同或不同。
术语“可药用的载体”意指可与组合物的其它成分配伍，并且对受试者无害的载体。这种载体可以是可药用物质、组合物或介质，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊物质，涉及运送或输送化学剂。优选组合物取决于给药的方法。
术语“预防”、“防止”或“阻止”意指在受试者中完全预防临床前显著症状的发展，或预防症状的临床前显著阶段的发展。预防包括但不限于预防治疗处于发展症状危险下的受试者。
术语“治疗上有效量”意指药物或药剂诱导组织、系统或动物产生生物学或医学反应的量，其是正被研究人员或临床医师所寻找者。
术语“治疗”(及相应术语“治疗”与“处理”)包括对受试者的姑息、恢复和预防治疗。术语“姑息治疗”意指在受试者中减轻或降低症状的作用或强度而不会治愈该症状的治疗。术语“预防治疗”(及其相应术语“预防性治疗”)意指在受试者中防止症状发生的治疗。术语“恢复治疗”意指在受试者中停止症状的发展，降低症状的病理学现象，或完全消除症状的治疗。
B.化合物
本发明涉及一类化合物(包括所述化合物的可药用的盐与互变异构体)，其中所述化合物具有式I的结构：
Figure A20078004333300211
其中：
X选自-CH2-和-O-；
R1选自烷基、环烷基、环烯基、苯基和杂环基；其中杂环基取代基是五元或六元环杂环基，其包含至少一个选自氧、硫及氮的环杂原子；并且其中烷基、环烷基、环烯基、苯基和杂环基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、烷基和卤代烷基；
R2选自氢和烷基；
R3A和R3B独立地选自氢和烷基；
R4、R6和R7独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基和烷氧基；
R5选自氢、-(CH2)mOR50、-(CH2)mC(O)R50、-(CH2)mC(O)OR50、-(CH2)mC(O)NR51R52、-(CH2)mNR51R52、-(CH2)mN(R51)C(O)R52和-(CH2)mS(O)nR50；
m是0、1、2、3、4、5或6；
n是0、1或2；
R50选自氢和烷基；
R51和R52独立地选自氢和烷基；或R51和R52和它们所连接的氮一起形成五元或六元环杂环基；其中R50、R51和R52烷基取代基，以及R51/R52杂环基取代基，可独立且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、四氢吡咯、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(O)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(O)R53；-S(O)pR53和-S(O)pNR54R55；
p是0、1或2；
R53选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基和羧基烷基；
R54和R55独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基和羧基烷基；或R54和R55和它们所连接的氮一起形成五元或六元环杂环基；
R56选自氢和烷基；并且
R8选自苯基、吡啶基和嘧啶基；其中苯基、吡啶基和嘧啶基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟烷基、羧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基和烷氧羰基。
在式I化合物的一项实施方案中，R3A、R3B、R4、R6和R7各是氢。在另一项实施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氢。在又另一项实施方案中，X是-CH2-；并且R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氢。在又再另一项实施方案中，X是-O-；并且R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氢。
在式I化合物的另一项实施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氢；并且R1选自环烷基和苯基；其中R1环烷基和苯基取代基可任选被一个或多个独立地选自卤素、烷基和卤代烷基的取代基取代。
在式I化合物的另一项实施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氢；并且R8为苯基；其中R8苯基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟烷基、羧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基和烷氧羰基。在又另一项实施方案中，R8苯基取代基可任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和烷基的取代基取代。
在式I化合物的另一项实施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氢；并且R8为吡啶基；其中R8吡啶基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟烷基、羧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基和烷氧羰基。在又另一项实施方案中，R8吡啶基取代基可任选被一个或多个独立地选自卤素、氰基和烷基的取代基取代。
在式I化合物的另一项实施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氢；并且R5选自-(CH2)mOR50、-(CH2)mC(O)OR50和-(CH2)mC(O)NR51R52；其中m是0、1、2、3、4、5或6；R50选自氢和烷基；R51和R52独立地选自氢和烷基；或R51和R52和它们所连接的氮一起形成五元或六元环杂环基；其中R50、R51和R52烷基取代基，以及R51/R52杂环基取代基可独立且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、四氢吡咯、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(O)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(O)R53；-S(O)pR53和-S(O)pNR54R55；p是0、1或2；R53选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基和羧基烷基；R54和R55独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基和羧基烷基；或R54和R55和它们所连接的氮一起形成五元或六元环杂环基；并且R56选自氢和烷基。在又另一项实施方案中，R5是-(CH2)mC(O)OR50；m是0；并且R50选自氢和烷基。在又再另一项实施方案中，R5是-(CH2)mC(O)OR50；m是0；并且R50是氢。
在式I化合物的另一项实施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氢；R1选自(C3-C7)-环烷基和苯基；其中R1(C3-C7)-环烷基和苯基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C6)-烷基和卤代-(C1-C6)-烷基；R5选自-(CH2)mOR50、-(CH2)mC(O)OR50和-(CH2)mC(O)NR51R52；其中m是0、1、2、3、4、5或6；R50选自氢与(C1-C6)-烷基；R51和R52独立地选自氢与(C1-C6)-烷基；或R51和R52和它们所连接的氮一起形成五元或六元环杂环基；其中R50、R51和R52(C1-C6)-烷基取代基，以及R51/R52杂环基取代基可独立且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、四氢吡咯、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(O)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(O)R53；-S(O)pR53和-S(O)pNR54R55；p是0、1或2；R53选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；R54和R55独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；或R54和R55和它们所连接的氮一起形成五元或六元环杂环基；并且R56选自氢与(C1-C6)-烷基；以及R8选自苯基和吡啶基；其中R8苯基和吡啶基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基、羧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤代-(C1-C6)-烷氧基、氰基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、二-(C1-C6)-烷氨基和-(C1-C6)-烷氧羰基。在又另一项实施方案中，X是-CH2-。在又再另一项实施方案中，X是-O-。
在式I化合物的另一项实施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氢；R1为(C3-C7)-环烷基；其中R1(C3-C7)-环烷基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C6)-烷基和卤代-(C1-C6)-烷基；R5选自-(CH2)mOR50、-(CH2)mC(O)OR50和-(CH2)mC(O)NR51R52；其中m是0、1、2、3、4、5或6；R50选自氢与(C1-C6)-烷基；R51和R52独立地选自氢与(C1-C6)-烷基；或R51和R52和它们所连接的氮一起形成五元或六元环杂环基；其中R50、R51和R52(C1-C6)-烷基取代基，以及R51/R52杂环基取代基，可独立且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、四氢吡咯、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(O)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(O)R53；-S(O)pR53和-S(O)pNR54R55；p是0、1或2；R53选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；R54和R55独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；或R54和R55和它们所连接的氮一起形成五元或六元环杂环基；并且R56选自氢与(C1-C6)-烷基；以及R8选自苯基和吡啶基；其中R8苯基和吡啶基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基、羧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤代-(C1-C6)-烷氧基、氰基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、二-(C1-C6)-烷氨基和-(C1-C6)-烷氧羰基。在又另一项实施方案中，X是-CH2-。在又再另一项实施方案中，X是-O-。在又再另一项实施方案中，R1选自环己基、环戊基、环丁基和环丙基。在又再另一项实施方案中，R1为环戊基。
在式I化合物的另一项实施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氢；R1为苯基；其中R1苯基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C6)-烷基和卤代-(C1-C6)-烷基；R5选自-(CH2)mOR50、-(CH2)mC(O)OR50和-(CH2)mC(O)NR51R52；其中m是0、1、2、3、4、5或6；R50选自氢与(C1-C6)-烷基；R51和R52独立地选自氢与(C1-C6)-烷基；或R51和R52和它们所连接的氮一起形成五元或六元环杂环基；其中R50、R51和R52(C1-C6)-烷基取代基，以及R51/R52杂环基取代基，可独立且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、四氢吡咯、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(O)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(O)R53；-S(O)pR53和-S(O)pNR54R55；p是0、1或2；R53选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；
R54和R55独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；或R54和R55和它们所连接的氮一起形成五元或六元环杂环基；并且R56选自氢与(C1-C6)-烷基；以及R8选自苯基和吡啶基；其中R8苯基和吡啶基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基、羧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤代-(C1-C6)-烷氧基、氰基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、二-(C1-C6)-烷氨基和-(C1-C6)-烷氧羰基。在又另一项实施方案中，R1苯基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C6)-烷基和卤代-(C1-C6)-烷基。在又再另一项实施方案中，R1苯基取代基被一个或多个卤素取代基取代。在又再另一项实施方案中，R1苯基取代基可任选被一个或多个独立地选自氯和氟的取代基取代。在又再另一项实施方案中，R1苯基取代基被一个或多个氟取代。
在式I化合物的另一项实施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氢；R1选自(C3-C7)-环烷基和苯基；其中R1(C3-C7)-环烷基和苯基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C6)-烷基和卤代-(C1-C6)-烷基；R5选自-(CH2)mOR50、-(CH2)mC(O)OR50和-(CH2)mC(O)NR51R52；其中m是0、1、2、3、4、5或6；R50选自氢与(C1-C6)-烷基；R51和R52独立地选自氢与(C1-C6)-烷基；或R51和R52和它们所连接的氮一起形成五元或六元环杂环基；其中R50、R51和R52(C1-C6)-烷基取代基，以及R51/R52杂环基取代基，可独立且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、四氢吡咯、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(O)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(O)R53；-S(O)pR53和-S(O)pNR54R55；p是0、1或2；R53选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；R54和R55独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；或R54和R55和它们所连接的氮一起形成五元或六元环杂环基；并且R56选自氢与(C1-C6)-烷基；以及R8为苯基；其中R8苯基取代基被一个或多个氰基取代基取代，并且可任选被一个或多个取代基进一步取代，取代基独立地选自卤素、羟基、羧基、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基、羧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤代-(C1-C6)-烷氧基、氰基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、二-(C1-C6)-烷氨基和(C1-C6)-烷氧羰基。在又另一项实施方案中，R8苯基取代基被一个或多个氰基取代基取代，并且可任选被一个或多个独立地选自卤素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基的取代基进一步取代。在又再另一项实施方案中，R8苯基取代基被一个或多个氰基取代基取代，并且可任选被一个或多个卤素取代基进一步取代。在又再另一项实施方案中，R8苯基取代基被一个或多个氰基取代基取代，并且可任选被一个或多个独立地选自氯和氟的取代基进一步取代。在又再另一项实施方案中，R8苯基取代基被一个或多个氰基取代基取代，并且可任选被一个或多个氯进一步取代。在又再另一项实施方案中，R8苯基取代基被一个或多个氰基取代基取代，并且可任选被一个或多个(C1-C6)-烷基取代基进一步取代。在又再另一项实施方案中，R8苯基取代基被一个或多个氰基取代基取代，并且可任选被一个或多个(C1-C4)-烷基取代基进一步取代。在又再另一项实施方案中，R8苯基取代基被一个或多个氰基取代基取代，并且可任选被一个或多个甲基取代基进一步取代。
在式I化合物的另一项实施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氢；R1选自(C3-C7)-环烷基和苯基；其中R1(C3-C7)-环烷基和苯基取代基可任选被一个或多个独立地选自卤素、(C1-C6)-烷基和卤代-(C1-C6)-烷基的取代基取代；R5是-(CH2)mC(O)OR50；其中m是0、1、2、3、4、5或6；R50选自氢与(C1-C6)-烷基；其中R50(C1-C6)-烷基取代基可独立且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(O)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(O)R53；-S(O)pR53和-S(O)pNR54R55；p是0、1或2；R53选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；R54和R55独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；或R54和R55和它们所连接的氮一起形成五元或六元环杂环基；并且R56选自氢与(C1-C6)-烷基；以及R8选自苯基和吡啶基；其中R8苯基和吡啶基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基、羧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤代-(C1-C6)-烷氧基、氰基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、二-(C1-C6)-烷氨基和-(C1-C6)-烷氧羰基。在又另一项实施方案中，m是0。在又再另一项实施方案中，R50是氢。在又再另一项实施方案中，m是0，并且R50是氢。
在式I化合物的另一项实施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氢；R1选自(C3-C7)-环烷基和苯基；其中R1(C3-C7)-环烷基和苯基取代基可任选被一个或多个独立地选自卤素、(C1-C6)-烷基和卤代-(C1-C6)-烷基的取代基取代；R5是-(CH2)mC(O)NR51R52；其中m是0、1、2、3、4、5或6；R51和R52独立地选自氢与(C1-C6)-烷基；或R51和R52和它们所连接的氮一起形成五元或六元环杂环基；其中R51和R52(C1-C6)-烷基取代基，以及R51/R52杂环基取代基，可独立且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、四氢吡咯、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(O)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(O)R53；-S(O)pR53和-S(O)pNR54R55；p是0、1或2；R53选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；R54和R55独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；或R54和R55和它们所连接的氮一起形成五元或六元环杂环基；并且R56选自氢与(C1-C6)-烷基；以及R8选自苯基和吡啶基；其中R8苯基和吡啶基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基、羧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤代-(C1-C6)-烷氧基、氰基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、二-(C1-C6)-烷氨基和-(C1-C6)-烷氧羰基。在又另一项实施方案中，m是0。在又再另一项实施方案中，R50是氢。在又再另一项实施方案中，m是0；并且R51和R52独立地选自氢与(C1-C6)-烷基。在又再另一项实施方案中，m是0；并且R51和R52独立地选自氢与(C1-C6)-烷基；其中R51和R52(C1-C6)-烷基取代基可独立且任选被一个或多个选自-OR53和-S(O)pR53的取代基取代；p是0、1或2；并且R53选自氢与(C1-C6)-烷基。
在式I化合物的另一项实施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氢；R1选自环戊基、环丁基和苯基；其中R1环戊基、环丁基和苯基取代基可任选被一个或多个独立地选自卤素、(C1-C6)-烷基和卤代-(C1-C6)-烷基的取代基取代；R5选自-(CH2)mOR50、-(CH2)mC(O)OR50和-(CH2)mC(O)NR51R52；其中m是0、1、2或3；R50选自氢与(C1-C6)-烷基；R51和R52独立地选自氢与(C1-C6)-烷基；其中R50、R51和R52(C1-C6)-烷基取代基可独立且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(O)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(O)R53；-S(O)pR53和-S(O)pNR54R55；p是0、1或2；R53选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；R54和R55独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；并且R56选自氢与(C1-C6)-烷基；以及R8选自苯基和吡啶基；其中R8苯基和吡啶基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基、羧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤代-(C1-C6)-烷氧基、氰基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、二-(C1-C6)-烷氨基和-(C1-C6)-烷氧羰基。在又另一项实施方案中，X是-CH2-。在又再另一项实施方案中，X是-O-。
在式I化合物的另一项实施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氢；R1选自环戊基、环丁基和苯基；其中R1环戊基、环丁基和苯基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C6)-烷基和卤代-(C1-C6)-烷基；R5选自-(CH2)mOR50、-(CH2)mC(O)OR50和-(CH2)mC(O)NR51R52；其中m是0、1、2或3；R50选自氢与(C1-C6)-烷基；R51和R52独立地选自氢与(C1-C6)-烷基；其中R50、R51和R52(C1-C6)-烷基取代基可独立且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(O)NR54R55、-NR54R5、-N(R56)C(O)R53；-S(O)pR53和-S(O)pNR54R55；p是0、1或2；R53选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；R54和R55独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；并且R56选自氢与(C1-C6)-烷基；以及R8选自苯基和吡啶基；其中R8苯基和吡啶基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基、羧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤代-(C1-C6)-烷氧基、氰基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、二-(C1-C6)-烷氨基和-(C1-C6)-烷氧羰基。在又另一项实施方案中，X是-CH2-。在又再另一项实施方案中，X是-O-。在又再另一项实施方案中，R1为环戊基；其中R1环戊基取代基可任选被一个或多个独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基和卤代-(C1-C4)-烷基的取代基取代。在又再另一项实施方案中，R1为苯基；其中R1苯基取代基可任选被一个或多个独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基和卤代-(C1-C4)-烷基的取代基取代。在又再另一项实施方案中，R5是-(CH2)mC(O)OR50；m是0；并且R50选自氢和烷基。在又再另一项实施方案中，R5是-(CH2)mC(O)OR50；m是0；并且R50是氢。在又再另一项实施方案中，R8为苯基；其中R8苯基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基、羧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤代-(C1-C6)-烷氧基、氰基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、二-(C1-C6)-烷氨基和-(C1-C6)-烷氧羰基。在又再另一项实施方案中，R8为吡啶基；其中R8吡啶基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基、羧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤代-(C1-C6)-烷氧基、氰基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、二-(C1-C6)-烷氨基和-(C1-C6)-烷氧羰基。
在式I化合物的另一项实施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氢；R1选自环戊基、环丁基和苯基；其中R1环戊基、环丁基和苯基取代基可任选被一个或多个独立地选自卤素、(C1-C6)-烷基和卤代-(C1-C6)-烷基的取代基取代；R5是-(CH2)mC(O)OR50；其中m是0、1、2或3；R50选自氢与(C1-C6)-烷基；其中R50(C1-C6)-烷基取代基可独立且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(O)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(O)R53；-S(O)pR53和-S(O)pNR54R55；p是0、1或2；R53选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；R54和R55独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；并且R56选自氢与(C1-C6)-烷基；以及R8选自苯基和吡啶基；其中R8苯基和吡啶基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基、羧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤代-(C1-C6)-烷氧基、氰基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷氨基和二-(C1-C6)-烷氨基。在又另一项实施方案中，X是-CH2-。在又再另一项实施方案中，X是-O-。在又再另一项实施方案中，R1为环戊基；其中R1环戊基取代基可任选被一个或多个独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基和卤代-(C1-C4)-烷基的取代基取代。在又再另一项实施方案中，R1为苯基；其中R1苯基取代基可任选被一个或多个独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基和卤代-(C1-C4)-烷基的取代基取代。在又再另一项实施方案中，R5是-(CH2)mC(O)OR50；m是0；并且R50选自氢与(C1-C6)-烷基。在又再另一项实施方案中，R5是-(CH2)mC(O)OR50；m是0；并且R50是氢。在又再另一项实施方案中，R8为苯基；其中R8苯基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基、羧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤代-(C1-C6)-烷氧基、氰基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷氨基和二-(C1-C6)-烷氨基。在又再另一项实施方案中，R8为吡啶基；其中R8吡啶基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基、羧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤代-(C1-C6)-烷氧基、氰基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、(C1-C6)-烷氨基和二-(C1-C6)-烷氨基。
在式I化合物的另一项实施方案中，R2、R3A、R3B、R4、R6和R7各是氢；R1选自环戊基、环丁基和苯基；其中R1环戊基、环丁基和苯基取代基可任选被一个或多个独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基和卤代-(C1-C4)-烷基的取代基取代；R5是-(CH2)mC(O)OR50；其中m是0、1或2；R50选自氢与(C1-C4)-烷基；其中R50(C1-C4)-烷基取代基可独立且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OR53、-C(O)R53和-C(O)OR53；R53选自氢与(C1-C4)-烷基；以及R8选自苯基和吡啶基；其中R8苯基和吡啶基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、(C1-C4)-烷基、卤代-(C1-C4)-烷基、氰基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基和羧基-(C1-C4)-烷基。在又另一项实施方案中，X是-CH2-。在又再另一项实施方案中，X是-O-。在又再另一项实施方案中，R1为环戊基；其中R1环戊基取代基可任选被一个或多个独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基和卤代-(C1-C4)-烷基的取代基取代。在又再另一项实施方案中，R1为苯基；其中R1苯基取代基可任选被一个或多个独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基和卤代-(C1-C4)-烷基的取代基取代。在又再另一项实施方案中，R5是-(CH2)mC(O)OR50；m是0；并且R50选自氢与(C1-C4)-烷基。在又再另一项实施方案中，R5是-(CH2)mC(O)OR50；m是0；并且R50是氢。在又再另一项实施方案中，R8为苯基；其中R8苯基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、(C1-C4)-烷基、卤代-(C1-C4)-烷基、氰基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基和羧基-(C1-C4)-烷基。在又再另一项实施方案中，R8为吡啶基；其中R8吡啶基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、(C1-C4)-烷基、卤代-(C1-C4)-烷基、氰基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基和羧基-(C1-C4)-烷基。
本发明也涉及一小类化合物(包括所述化合物的可药用的盐与互变异构体)，其中所述化合物具有式II的结构：
Figure A20078004333300331
其中：
X选自-CH2-和-O-；
Z选自-C(R81)-和-N-；
R1选自环戊基、环丁基和苯基；其中R1环戊基、环丁基和苯基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、甲基、乙基、丙基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；
R2选自氢或(C1-C4)-烷基；
R5选自-(CH2)mOR50、-(CH2)mC(O)OR50和-(CH2)mC(O)NR51R52；其中：
m是0、1、2或3；
R50选自氢与(C1-C6)-烷基；
R51和R52独立地选自氢与(C1-C6)-烷基；其中R50、R51和R52(C1-C6)-烷基取代基可独立且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(O)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(O)R53；-S(O)pR53和-S(O)pNR54R55；
p是0、1或2；
R53选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；
R54和R55独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C5)-烷基；并且
R81、R82、R83、R84和R85独立地选自氢、氯、氟、氰基、羟基、羧基、甲基、乙基、三氯甲基、三氟甲基、氰基甲基、羟甲基、羧甲基、甲氧基、氨基、甲氨基和二甲氨基。
在式II化合物的一项实施方案中，R2为甲基。
在式II化合物的另一项实施方案中，R2是氢。
在式II化合物的另一项实施方案中，R2是氢；R5是-(CH2)mC(O)OR50；其中m是0、1、2或3；R50选自氢与(C1-C6)-烷基；其中R50(C1-C6)-烷基取代基可独立且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(O)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(O)R53；-S(O)pR53和-S(O)pNR54R55；p是0、1或2；R53选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；并且R54和R55独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基。
在式II化合物的另一项实施方案中，R2是氢；R5是-(CH2)mC(O)OR50；其中m是0、1或2；R50选自氢与(C1-C4)-烷基；其中R50(C1-C4)-烷基取代基可独立且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OR53、-C(O)R53和-C(O)OR53；并且R53选自氢与(C1-C4)-烷基。
在式II化合物的另一项实施方案中，R2是氢；Z选自-C(R81)-和-N-；R1选自环戊基、环丁基和苯基；其中R1环戊基、环丁基和苯基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、甲基和三氟甲基；R5是-(CH2)mC(O)OR50；其中m是0、1或2；R50选自氢与(C1-C4)-烷基；其中R50(C1-C4)-烷基取代基可独立且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OR53、-C(O)R53和-C(O)OR53；并且R53选自氢与(C1-C4)-烷基；而R81、R82、R83、R84和R85独立地选自氢、氯、氟、氰基、羟基、羧基、甲基、乙基、氰基甲基、羟甲基、羧甲基、甲氧基、氨基、甲氨基和二甲氨基。
在式II化合物的另一项实施方案中，R2是氢；Z选自-C(R81)-和-N-；R1选自环戊基、环丁基和苯基；其中R1环戊基、环丁基和苯基取代基可任选被氟取代；R5是-(CH2)mC(O)OR50；其中m是0；R50选自氢与(C1-C4)-烷基；并且R81和R85各是氢；而R82、R83和R84独立地选自氯、氰基和甲基。
在式II化合物的另一项实施方案中，R2是氢；X是-CH2-；Z是-C(R81)-；R1选自环戊基、环丁基和苯基；其中R1苯基取代基可任选被氟取代；R5是-(CH2)mC(O)OR50；其中m是0；R50是氢；R81、R84和R85各是氢；并且R82和R83独立地选自氯、氰基和甲基。在又另一项实施方案中，R82选自氯和甲基；并且R83为氰基。在又再另一项实施方案中，R82为氯，并且R83为氰基。在又再另一项实施方案中，R1为环戊基。在又再另一项实施方案中，R1为苯基；其中R1苯基取代基可任选被氟取代。在又再另一项实施方案中，R1为苯基；其中R1苯基取代基可任选在对位上被氟取代。
在式II化合物的另一项实施方案中，R2是氢；X是-O-；Z是-C(R81)-；R1选自环戊基、环丁基和苯基；其中R1苯基取代基可任选被氟取代；R5是-(CH2)mC(O)OR50；其中m是0；R50是氢；R81、R84和R85各是氢；并且R82和R83独立地选自氯、氰基和甲基。在又另一项实施方案中，R82选自氯和甲基；并且R83为氰基。在又再另一项实施方案中，R82为氯，并且R83为氰基。在又再另一项实施方案中，R1为环戊基。在又再另一项实施方案中，R1为苯基；其中R1苯基取代基可任选被氟取代。在又再另一项实施方案中，R1为苯基；其中R1苯基取代基可任选在对位上被氟取代。
在式II化合物的另一项实施方案中，R2是氢；X是-CH2-；Z是-N-；R1选自环戊基、环丁基和苯基；其中R1苯基取代基可任选被氟取代；R5是-(CH2)mC(O)OR50；其中m是0；R50是氢；R81、R84和R85各是氢；并且R82和R83独立地选自氯、氰基和甲基。在又另一项实施方案中，R82选自氯和甲基；并且R83为氰基。在又再另一项实施方案中，R82为氯，并且R83为氰基。在又再另一项实施方案中，R1为环戊基。在又再另一项实施方案中，R1为苯基；其中R1苯基取代基可任选被氟取代。在又再另一项实施方案中，R1为苯基；其中R1苯基取代基可任选在对位上被氟取代。
在式II化合物的另一项实施方案中，R2是氢；X是-O-；Z是-N-；R1选自环戊基、环丁基和苯基；其中R1苯基取代基可任选被氟取代；R5是-(CH2)mC(O)OR50；其中m是0；R50是氢；R81、R84和R85各是氢；并且R82和R83独立地选自氯、氰基和甲基。在又另一项实施方案中，R82选自氯和甲基；并且R83为氰基。在又再另一项实施方案中，R82为氯，并且R83为氰基。在又再另一项实施方案中，R1为环戊基。在又再另一项实施方案中，R1为苯基；其中R1苯基取代基可任选被氟取代。在又再另一项实施方案中，R1为苯基；其中R1苯基取代基可任选在对位上被氟取代。
在另一项实施方案中，式II化合物选自下组化合物：
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)-2-甲基苯甲腈；
3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
2-氯-4-(3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)苯甲睛；以及
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺。
在另一项实施方案中，式II化合物选自下组化合物：
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
2-(4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
2-(5-氰基-6-甲基吡啶-2-基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
2-(4-氰基-3-甲氧苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；以及
N-(-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-基)乙酰胺；
在另一项实施方案中，式II化合物选自下组化合物：
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸甲酯；
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3a-甲基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-(2-(甲磺酰基)乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺；
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-(2-羟乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺；以及
2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸。
在另一项实施方案中，式II化合物选自下组化合物：
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环丁基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊烯基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；以及
2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊烯基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸。
在另一项实施方案中，式II化合物选自下组化合物：
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-甲基-2-呋喃基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(3-呋喃基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-甲基-2-呋喃基)-N-[2-(甲磺酰基)乙基]-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺；以及
2-(3-氯-4-氰基苯基)-N-[2-(甲磺酰基)乙基]-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺。
在另一项实施方案中，式II化合物选自下组化合物：
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸；
2-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸；
2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊烯基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸；以及
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊烯基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸。
C.异构体
本发明化合物可以立体异构体的形式存在，例如对映异构体与非对映异构体的形式存在。例如，所述化合物(包括式I与II化合物)是通常包含两个或更多个不对称碳原子，并且可以一种或多种立体异构体的形式存在(例如单独的对映异构体、非对映异构体及其混合物)。更明确地说，本发明化合物可以3R，3aR立体异构体、3S，3aS立体异构体、3S，3aR立体异构体、3R，3aS立体异构体或两种或多种所述立体异构体的混合物的形式存在。
在一项实施方案中，式I或II化合物具有3R，3aR构型。
在另一项实施方案中，式I或II化合物具有3S，3aS构型。
在另一项实施方案中，式I或II化合物具有3S，3aR构型。
在另一项实施方案中，式I或II化合物具有3R，3aS构型。
在另一项实施方案中，式I或II化合物是以两种或多种立体异构体的混合物存在，该立体异构体选自3R，3aR立体异构体、3S，3aS立体异构体、3S，3aR立体异构体及3R，3aS立体异构体。
此外，当本发明化合物含有烯基或烯基部分时，可出现几何异构体。
D.互变异构形式
本发明包括式I与II化合物的互变异构形式。在结构异构体可经由低能量障壁相互转化的情况下，可出现互变异构的异构现象(“互变异构现象”)。所述异构现象可在含有例如亚氨基、酮基或肟基的式I或式II化合物中，采取质子互变异构现象的形式，或在含有芳族部分的化合物中，采取所谓价键互变异构现象的形式。其结果是单一化合物可显示超过一种类型的异构现象。呈固体与液体形式的互变异构体的各种比例取决于分子上的各种取代基以及用以分离化合物的特定结晶技术。
E.盐
本发明化合物可以衍生自无机酸或有机酸类的盐形式使用。取决于特定化合物，化合物的盐可以是有利的，这是由于一种或多种盐的物理性质所致，例如在不同温度与湿度中的增强药物稳定性，或在水或油中的期望的溶解度。在某些情况中，化合物的盐也可在化合物的分离、纯化和/或解析上作为辅助手段使用。
在意欲将盐给予受试者(与例如被使用于活体外环境中不同)的情况下，示例性的盐是可药用的。术语“可药用的盐”意指经由将式I或II化合物与酸或碱混合所制成的盐，该酸的阴离子或碱的阳离子通常被认为适于人类消耗。可药用的盐，因其相对于母体化合物的较大水溶液溶解度，特别适用作本发明方法的产物。对于在药物中的用途而言，本发明化合物的盐是无毒“可药用的盐”。被涵盖在术语“可药用的盐”内的盐意指本发明化合物的无毒性盐，其一般是经由使游离碱与适当有机酸或无机酸反应而制成。
本发明化合物的适当可药用酸加成盐类(当可能时)包括衍生自无机酸类与有机酸类的那些盐，所述无机酸类例如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸和硫酸，所述有机酸类例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、苹果酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。
适当有机酸类通常包括例如有机酸类的脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环族、羧酸和磺酸种类。适当有机酸类的特定实例包括乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、二葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖醛酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、甲烷磺酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对-羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、苯乙醇酸盐、双羟萘酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、甲苯磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、磺氨酸盐、环己氨基磺酸盐、海藻酸盐、β-羟丁酸、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二基硫酸盐、糖庚酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐及十一烷酸盐。
在另一项实施方案中，所形成的适当加成盐的实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、重碳酸盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苄基苯甲酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/氢磷酸盐/二氢磷酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟乙酸盐。在另一项实施方案中，代表性盐类包括苯磺酸盐、氢溴酸盐及盐酸盐。
此外，在本发明化合物带有酸性部分的情况下，其适当可药用的盐可包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；以及以适当有机配体形成的盐，例如季铵盐。在另一项实施方案中，从形成无毒性盐的碱制备碱盐，所述碱包括铝盐、精氨酸盐、苄星盐、胆碱盐、二乙胺盐、二醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、氨丁三醇盐及锌盐。
可从自仲胺、叔胺或季铵盐制备有机盐，所述胺盐是例如氨丁三醇、二乙胺、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡胺(N-甲基葡萄糖胺)以及普鲁卡因。碱性含氮基团可以被试剂季铵化，所述试剂是例如低碳烷基(C1-C6)卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物以及碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物以及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)以及其它。在一项实施方案中，也可形成酸与碱的半盐(hemisalt)，例如半硫酸盐(hemisulphate salt)与半钙盐(hemicalcium salt)。
F.前体药物
式I与II化合物的所谓“前体药物”也在本发明的范围内。因此，任何式I或II化合物的确定的衍生物，其本身可具有极少或无药理学活性，当被给予机体中或其上时，可例如通过水解分裂而被转化成具有期望的活性的任何式I或II化合物。这种衍生物被称为“前体药物”。
关于前体药物用途的进一步信息，可参阅“作为新颖递送系统的前体药物(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”，第14卷，ACS论集系列(Symposium Series)(T Higuchi与W Stella)，与“药物设计中的生物可逆载体(Biorebersible Carriers in Drug Design)”，Pergamon出版社，1987(E B Roche编著，美国药物协会(American PharmaceuticalAssociation))。可例如经由以某些部分置换存在于任何式I或II化合物中的适当官能团而制备根据本发明的前体药物，该部分被本领域技术人员称为“前部分(pro-moieties)”，如在由Hours Bundgaard所著的“前体药物设计(Design of Prodrugs)”(Elseview，1985)中所述的“前部分”。
G.治疗的方法
本发明进一步包括在患有或容易患有一种症状的受试者中通过对该受试者给予治疗上有效量的一种或多种如上述的式I与II化合物治疗该症状的方法。在一项实施方案中，治疗是预防治疗。在另一项实施方案中，治疗是姑息治疗。在另一项实施方案中，治疗是恢复治疗。
1.病况
可根据本发明治疗的病况包括但不限于心血管病况、肾病况、肝病况、血管病况、炎性病况、疼痛、视网膜病、神经病(例如外周神经病)、胰岛素病、水肿、内皮机能障碍、压力感受器机能障碍等。
心血管病况包括但不限于高血压、心力衰竭(例如充血性心衰竭)、舒张机能障碍(例如左心室舒张机能障碍、舒张心力衰竭及舒张充盈(diastolic filling)不良)、收缩机能障碍(例如收缩心力衰竭)、节律不齐、缺血、肥大性心肌病、心脏性猝死、心肌与血管纤维变性、动脉顺应性不良、心肌坏死损伤、血管损伤、心肌梗塞、左心室肥大、降低的射血分数、心脏损伤、血管壁肥大、内皮变厚、冠状动脉的纤维蛋白样坏死、中风等。
肾病况包括但不限于肾小球硬化、晚期肾病、糖尿病肾病、降低的肾血流量、增加的肾小球过滤分数、蛋白尿、降低的肾小球过滤速率、降低的肌酸酐清除率、微白蛋白尿、肾动脉病、缺血性损伤、血栓形成损伤、球状纤维蛋白样坏死、肾小球毛细血管的病灶性血栓形成、毛细血管内(内皮与肾小球系膜)和/或毛细血管外细胞(半月体)的肿胀与增生、具有或不具有显著细胞过多的网状肾小球系膜基质的膨胀、恶性肾硬化(例如缺血性缩回、毛细血管丛的血栓性坏死、小动脉的纤维蛋白样坏死及影响肾小球与毛细血管的血栓形成性毛细血管病损伤)等。
肝病况包括但不限于肝硬化、肝脏腹水、肝充血等。
血管病况包括但不限于血栓形成血管疾病(例如壁纤维蛋白样坏死、红细胞的外渗与碎裂及腔和/或壁血栓形成)、增生性动脉病(例如被黏液胞外间质所包围的已肿胀肌内膜细胞(myointimal cell)与结状变厚)、动脉粥样硬化、降低的血管顺应性(例如僵硬、降低的心室顺应性及降低的血管顺应性)、内皮机能障碍等。
炎性病况包括但不限于关节炎(例如骨关节炎)、炎性气道疾病(例如慢性阻塞性肺病(COPD))等。
疼痛包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛(例如关节痛)等。
水肿包括但不限于外周组织水肿、肝充血、脾充血、肝脏腹水、呼吸道或肺脏充血等。
胰岛素病包括但不限于胰岛素抵抗、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖敏感性、前驱糖尿病状态、综合征X等。
在一项实施方案中，所述病况选自心血管病况、肾病况和肝病况。
在另一项实施方案中，所述病况是心血管病况。
在另一项实施方案中，所述病况是心血管病况，其选自高血压、心力衰竭(特别是心肌梗塞后的心力衰竭)、左心室肥大及中风。
在另一项实施方案中，所述病况是高血压。
在另一项实施方案中，所述病况是心力衰竭。
在另一项实施方案中，所述病况是左心室肥大。
在另一项实施方案中，所述病况是中风。
在另一项实施方案中，所述病况是肾病况。
在另一项实施方案中，所述病况是肾病。
在另一项实施方案中，所述病况是II型糖尿病。
2.受试者
根据本发明治疗的适当受试者包括哺乳动物受试者。根据本发明的哺乳动物包括但不限于犬科动物、猫科动物、牛、山羊、马、羊、猪、啮齿动物、兔类动物、灵长类动物等，并且涵盖在子宫内的哺乳动物。在一项实施方案中，人类为适当受试者。人类受试者可以是任一种性别，并且在发育的任何阶段下。
3.给药与服药
本发明化合物一般是以治疗上有效量给药。在一项实施方案中，本发明化合物是以盐皮质激素受体拮抗量给药。
本发明化合物可通过任何适当途径，以适合这种途径的药物组合物形式，以及以对于所意欲治疗有效的剂量给药。为防止或遏制医学病况的发展，或为治疗医学病况所需要的本发明化合物的治疗上有效剂量，可容易地由一般本领域技术人员使用药物技术上所熟悉的临床前与临床方法确定。
关于化合物和/或含有所述化合物的组合物的给药方案以多种因素为基础，所述因素包括受试者的类型、年龄、体重、性别及医学病况；病况的严重性；给药途径；以及所采用特定化合物的活性。因此，给药方案可以特定状况为基础而改变。每千克体重每天约0.001毫克至约100毫克本发明化合物的剂量水平适用于治疗上文指出的病况。在一项实施方案中，本发明化合物的总日服剂量(以单一或分离剂量给予)典型地为约0.001毫克/千克至约20毫克/千克(即毫克化合物/千克体重)。在另一项实施方案中，本发明化合物的总日服剂量为约0.005毫克/千克至约10毫克/千克。在另一项实施方案中，总日服剂量为约0.005毫克/千克至约5毫克/千克。在另一项实施方案中，总日服剂量为约0.01毫克/千克至约1毫克/千克。在另一项实施方案中，总日服剂量为约0.8毫克/千克至约15毫克/千克。在另一项实施方案中，总日服剂量为约0.2毫克/千克至约4毫克/千克。所述剂量是以具有体重为约65千克至约75千克的一般人类受试者为基础。医师将能够轻易地确定体重落在此范围外的受试者的剂量，例如婴儿。本发明化合物的给药可在一天中重复多次(典型地为不大于4次)，以完成所要的日服剂量。
为方便起见，本发明化合物可以单位剂型给药。如果需要则每天多剂量的单位剂型可用于增加总日服剂量。单位剂型可以是例如片剂或胶囊，其含有约0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35，40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、250或500毫克的本发明化合物。在一项实施方案中，单位剂型含有约0.01毫克至约500毫克的本发明化合物。在另一项实施方案中，单位剂型含有约0.05毫克至约250毫克的本发明化合物。在另一项实施方案中，单位剂型含有约0.1毫克至约200毫克的本发明化合物。在另一项实施方案中，单位剂型含有约0.5毫克至约150毫克的本发明化合物。
H.在制备药物中的用途
本发明进一步包括式I或II化合物作为药物(例如单位剂量片剂或单位剂量胶囊)使用的用途。
在另一项实施方案中，本发明包括式I或II化合物在药物(例如单位剂量片剂或单位剂量胶囊)制备中的用途，所述药物用于治疗一种或多种先前在上文讨论治疗方法的段落中所确认的病况。在一项实施方案中，所述病况是高血压。在另一项实施方案中，所述病况是心力衰竭。
I.药物组合物
对于上文所指症状的治疗，式I或II化合物可以化合物本身的形式给药。或者，所述化合物的可药用的盐适用于医疗应用，因其相对于母体化合物，具有较大水溶液溶解度。此外，本发明化合物可以药物组合物的形式给药，该药物组合物包含式I或II化合物，或其可药用的盐，以及可药用的载体。载体可以是固体、液体或两者，并且可与化合物一起配制成单位剂量组合物，例如片剂，其可含有0.05％至95％重量比的活性化合物。其它具药理学活性的物质也可存在。
本发明的活性化合物可通过任何适当途径给药，其中药物组合物的一种举例形式是适合这种途径，以及以对于所意欲治疗有效的剂量给药。活性化合物与组合物可例如以口服方式、直肠方式、肠胃外方式或局部方式给药。
固体剂型的口服给药可例如以不连续单位呈现，例如硬或软胶囊、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，其中各自含有预定量的至少一种本发明化合物。在另一项实施方案中，口服给药可呈粉末或颗粒形式。在另一项实施方案中，口服剂型为舌下，例如锭剂。在这种固体剂型中，式I或II化合物通常与一种或多种佐剂混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型也可包含缓冲剂，或可以肠溶性涂层制成。
在另一项实施方案中，口服给药可呈液体剂型。供口服给药的液体剂型，其包括例如可药用乳化液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，含有本领域中常用的惰性稀释剂(例如水)。这种组合物也可包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、矫味剂(例如甜味剂)和/或芳香剂。
在另一项实施方案中，本发明包括肠胃外剂型。“肠胃外给药”包括例如皮下注射、静脉内注射、腹膜内方式、肌内注射、胸骨内注射及灌注。可注射制剂(例如无菌可注射水性或油性悬浮液)可根据已知技术，使用适当分散剂、润湿剂和/或悬浮剂配制而成。
在另一项实施方案中，本发明包括局部剂型。在又另一项实施方案中，本发明包括供鼻内给药或通过吸入给药的剂型。在又再另一项实施方案中，本发明包括直肠剂型。
也可使用药物技术上已知的其它载体物质与给药模式。本发明的药物组合物可通过任何众所周知的制药技术制备，例如有效配制与给药程序。关于有效配制与给药程序的上述考虑是本领域中所众所周知的，并且被描述于标准教科书中。药物的配方被讨论于例如Hoover，John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.，Easton，Pennsylvania，1975；Liberman等人编著，药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；以及Kibbe等人编著，药物赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)(第3版)，美国药物协会(AmericanPharmaceutical Association)，Washington，1999中。
J.组合及联合疗法
本发明化合物可单独或与其它药物活性化合物组合，以治疗例如前文所述的症状。本发明化合物以及其它药物活性化合物可同时(以相同剂型或以个别剂型)或相继地给予。因此，在一项实施方案中，本发明包括通过对受试者给予治疗上有效量的一种或多种式I或II化合物以及一种或多种其它药物活性化合物治疗症状的方法。在另一项实施方案中，本发明包括一种药物组合物，其包含一种或多种式I或II化合物、一种或多种其它药物活性化合物以及可药用的载体。
在一项实施方案中，一种或多种式I或II化合物可与一种或多种利尿剂共同给药。适当利尿剂的实例包括(a)袢利尿剂，例如呋塞米(例如LASIXTM)、托赛米(例如DEMADEXTM)、布美他尼(bemetanide)(例如BUMEXTM)以及依他尼酸(例如EDECRINTM)；(b)噻嗪类利尿剂，例如氯噻嗪(例如DIURILTM、ESIDRIXTM或HYDRODIURILTM)、氢氯噻嗪(例如MICROZIDETM或ORETICTM)、苄噻嗪、氢氟甲噻嗪(例如SALURONTM)、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯甲噻嗪(trichlormethiazide)以及吲达帕胺(例如LOZOLTM)；(c)酞酰亚胺类利尿剂，例如氯噻酮(例如HYGROTONTM)与美托拉宗(例如ZAROXOLYNTM)；(d)喹唑啉类利尿剂，例如喹乙宗；以及(e)保钾利尿剂，例如氨苯喋呤(例如DYRENIUMTM)与阿米洛利(例如MIDAMORTM或MODURETICTM)。共同给予的一种或多种利尿剂优选为消耗钾的利尿剂(potassium-wasting diuretics)。消耗钾的利尿剂是可造成钾排泄增加的利尿剂，钾排泄增加可造成降低的钾水平，其包括血清钾的降低。消耗钾的利尿剂的实例包括但不限于：袢利尿剂，例如呋塞米与托赛米；噻嗪类利尿剂，例如氯噻嗪与氢氯噻嗪；以及酞酰亚胺类利尿剂，例如氯噻酮。
在另一项实施方案中，一种或多种式I或II化合物可与袢利尿剂共同给药。在又另一项实施方案中，袢利尿剂选自呋塞米与托赛米。在又再另一项实施方案中，一种或多种式I或II化合物可与呋塞米共同给药。在又再另一项实施方案中，一种或多种式I或II化合物可与托赛米共同给药。
在另一项实施方案中，一种或多种式I或II化合物可与噻嗪类利尿剂共同给药。在又另一项实施方案中，噻嗪类利尿剂选自氯噻嗪与氢氯噻嗪。在又再另一项实施方案中，一种或多种式I或II化合物可与氯噻嗪共同给药。在又再另一项实施方案中，一种或多种式I或II化合物可与氢氯噻嗪共同给药。
在另一项实施方案中，一种或多种式I或II化合物可与酞酰亚胺类利尿剂共同给药。在又另一项实施方案中，酞酰亚胺类利尿剂为氯噻酮。
在另一项实施方案中，一种或多种式I或II化合物可与一种或多种血管紧张素转化酶抑制剂共同给药。适当血管紧张素转化酶抑制剂的实例包括喹那普利(例如ACCUPRILTM)、培哚普利(例如ACEONTM)、卡托普利(例如CAPOTENTM)、依那普利(例如VASOTECTM)、ENALAPRILATTM、雷米普利(例如ALTACETM)、西拉普利、地拉普利、福辛普利(例如MONOPRILTM)、佐芬普利、吲哚普利、贝那普利(例如LOTENSINTM)、赖诺普利(例如PRINIVILTM与ZESTRILTM)、螺普利、群多普利(例如MAVIKTM)、培林迭普(perindep)、喷托普利、莫昔普利(例如UNIVASCTM)、法西多曲、S-烯丙基巯基卡托普利(allymercaptocaptopril)以及匹伏普利。
在另一项实施方案中，一种或多种式I或II化合物可与一种或多种血管紧张素II受体阻断剂共同给药。适当血管紧张素II受体阻断剂的实例包括坎地沙坦(例如ATACANDTM)、依普罗沙坦(例如TEVETENTM)、厄贝沙坦(例如AVEPROTM)、氯沙坦(例如COZAARTM)、奥美沙坦、奥美沙坦酯(例如BENICARTM)、他索沙坦、替米沙坦(例如MICARDISTM)、缬沙坦(例如DIOVANTM)、佐拉沙坦、FI-6828K、RNH-6270、UR-7198、Way-126227、KRH-594、TAK-536、BRA-657和TA-606。
在另一项实施方案中，一种或多种式I或II化合物可与一种或多种钙通道阻断剂共同给药。适当钙通道阻断剂的实例包括硝苯地平(例如ADALATTM、ADALAT CCTM及PROCARDIATM)、维拉帕米(例如CALANTM、COVERA-HSTM、ISOPTIN SRTM及VERELANTM)、地尔硫卓(例如CARDIZEMTM、CARDIZEM CDTM、CARDIZEMLATM、CARDIZEM SRTM、DILACORTM、TIAMATETM及TIAZACTM)、伊拉地平(例如DYNACIRCTM与DYNACIRC CRTM)、氨氯地平(例如NORVASCTM)、非洛地平(例如PLENDILTM)、尼索地平(例如SULARTM)、苄普地尔(例如VASCORTM)、尼卡地平、伐尼地平、氯维地平、乐卡地平以及NNC-55-0396。
在另一项实施方案中，一种或多种式I或II化合物可与一种或多种β阻断剂共同给药。适当β阻断剂的实例包括噻吗洛尔(例如BLOCARDENTM)、卡替洛尔(例如CARTROLTM)、卡维地洛(例如COREGTM)、纳多洛尔(例如CORGARDTM)、普萘洛尔(例如INNOPRAN XLTM)、倍他洛尔(例如KERLONETM)、喷布洛尔(例如LEVATOLTM)、美托洛尔(例如LOPRESSORTM与TOPROL-XLTM)、阿替洛尔(例如TENORMINTM)、吲哚洛尔(例如VISKENTM)、醋丁洛尔)以及比索洛尔。
在另一项实施方案中，一种或多种式I或II化合物可与一种或多种α阻断剂共同给药。适当α阻断剂的实例包括哌唑嗪、多沙唑嗪(例如CARDURATM)、酚苄明(例如DIBENZYLINETM)、特拉唑嗪(例如HYTRINTM)、CDRI-93/478及CR-2991。
在另一项实施方案中，一种或多种式I或II化合物可与一种或多种α-β阻断剂共同给药。适当α-β阻断剂的实例为拉贝洛尔(例如NORMODYNETM或TRANDATETM)。
在另一项实施方案中，一种或多种式I或II化合物可与一种或多种醛固酮受体拮抗剂共同给药。适当醛固酮受体拮抗剂的实例包括依普利酮(例如INSPRATM)或螺内酯(例如ALDACTONETM)。
在另一项实施方案中，一种或多种式I或II化合物可与一种或多种肾素抑制剂共同给药。适当肾素抑制剂的实例包括阿利吉仑(SPP100)、SPP-500/600和YS-004-39。
K.药剂盒(kit)
本发明进一步包括适用于进行上述治疗或预防方法的药剂盒。在一项实施方案中，药剂盒含有包含一种或多种本发明化合物的第一种剂型与给药用的容器，其量足以实现本发明的方法。
在另一项实施方案中，本发明的药剂盒包含一种或多种式I或II化合物与利尿剂。
在另一项实施方案中，本发明的药剂盒包含一种或多种式I或II化合物与血管紧张素转化酶抑制剂。
在另一项实施方案中，本发明的药剂盒包含一种或多种式I或II化合物与血管紧张素II受体拮抗剂。
在另一项实施方案中，本发明的药剂盒包含一种或多种式I或II化合物与醛固酮受体拮抗剂。
L.中间产物
在另一项实施方案中，本发明涉及适用于制备式I或II化合物的新颖中间产物。
在另一项实施方案中，适用于制备式I或II化合物的新颖中间产物选自：
4-肼基-2-甲基苯甲腈盐酸盐；
4-肼基-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐；
4-肼基-2-甲氧基苯甲腈盐酸盐；
5-肼基甲基吡啶腈二盐酸盐；
6-肼基-2-甲基烟碱腈；
4-肼基-2-(甲氧基甲基)苯甲腈盐酸盐；
2-((二甲氨基)甲基)-4-肼基苯甲腈二盐酸盐；以及
2-(苄氧基)-4-肼基苯甲腈。
在另一项实施方案中，适用于制备式I或II化合物的新颖中间产物选自：
7-(4-氟苯亚甲基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸乙酯；
6-(环戊基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
6-(环丁基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
5-氧代-6-((四氢呋喃-3-基)亚甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
5-氧代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
4-((6-(甲氧羰基)-1-氧代-3，4-二氢萘-2(1H)-亚基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
6-(5-甲基-2-呋喃基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
6-(环戊-1-烯-1-基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
6-(2-呋喃基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
6-(3-呋喃基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
6-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)亚甲基]-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
6-(异噁唑-5-基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯；
[3-(4-氟苯亚甲基)-4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-7-基]乙酸乙酯；
3-(4-氟苯亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯；
3-(环戊基亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯；
3-(环戊基亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯；
3-(环丙基亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯；
3-(环戊烯基亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯；以及
N-(6-(环戊基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酰胺。
M.一般合成方案
本发明化合物可使用下文详述的一般合成方案与实验程序中所示的方法制备。为了说明的目的而提出所述一般合成方案与实验程序，并非意欲构成限制。用于制备本发明化合物的起始物质是商业可获得的，或可使用本领域中已知的常规方法(例如在有机合成方法纲要(COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS)，第I-VI卷(由Wiley-Interscience出版)或其它标准参考书籍中所公开的方法)制备。
下文方案1说明本发明的吡唑啉化合物的一般制备法。除非另有说明，否则在方案1中所示的R1、R5、R6、R8和X取代基均如前文所公开的本发明的各种实施方案中所定义。
方案1
Figure A20078004333300521
方法A：α，β-不饱和酮2的制备
方法A1
在室温下，将吡咯烷(1.2当量)或另一种环状仲胺碱(例如哌啶)，添加入酮1(1当量)和醛R1CHO(2当量)在醇(例如甲醇)(2毫升/毫摩尔酮1)中的混合物。在约一至六小时后，使混合物冷却至约0℃。将所形成的沉淀物过滤，并以例如冷醇(例如甲醇)洗涤，而且得α，β-不饱和酮2。
方法A2
使酮1(1.0当量)和醛R1CHO(1.2当量)在浓盐酸与乙醇中的混合物回流过夜。或者，可用二氧六环中的4N氯化氢代替浓盐酸。然后，将经回流的混合物以水稀释，过滤，并干燥，得到α，β-不饱和酮2。
方法A3
在氮气下，将酮1(1当量)在四氢呋喃(大约2.5毫升/毫摩尔酮1)中的溶液逐滴添加至以冰浴冷却的六甲基二硅氮化(hexamethyldisilazide)锂在四氢呋喃中的1M溶液(1.05当量)内。一旦添加完成，即将所形成的混合物搅拌约30分钟。将醛R1CHO(1.05当量)在四氢呋喃(大约2.5毫升/毫摩尔酮1)中的溶液添加至混合物内，然后使其在搅拌下温热至室温。在约两小时后，用饱和氯化铵淬灭混合物，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，并浓缩。通过硅胶急骤色谱法(乙酸乙酯/庚烷)或反相HPLC(乙腈/水/0.1％三氟乙酸)纯化粗产物，得到α，β-不饱和酮2。
方法B：吡唑啉缩合
将α，β-不饱和酮2(1毫摩尔)、肼(R8NHNH2)盐酸盐(1.2-1.5毫摩尔)以及无水乙醇(大约8毫升/毫摩尔α，β-不饱和酮2)的混合物以氩气喷射，并在约80℃下搅拌约4至24小时。使混合物冷却至室温，并过滤。将所形成的固体以乙醇洗涤，得到吡唑啉3。
下文方案2说明根据方案1制成的吡唑啉化合物的进一步衍生化。除非另有说明，否则在方案2中所示的R1、R2、R8、R50、R51、R52和X取代基均如前文所公开的本发明各种实施方案中所定义。或者，吡唑啉5、6，7及8可使用具有期望的R5和R6取代基的酮1起始物质获得(并按需要使用常规的保护化学对所述取代基进行保护然后脱保护)。
方案2
Figure A20078004333300541
方法C：吡唑啉酸衍生物
将2.5N氢氧化钠(2毫升/毫摩尔吡唑啉酯4)添加至吡唑啉酯4(1当量)在四氢呋喃(6毫升/毫摩尔吡唑啉酯4)和甲醇(2毫升/毫摩尔吡唑啉酯4)中的溶液内。将所形成的混合物在室温下搅拌，直到当通过HPLC测定时，反应完成为止(1至24小时)。使混合物在氮气流下浓缩至大约其原始体积的一半，并用盐酸水溶液酸化，以降低pH至小于约4。用水稀释混合物，并过滤，得到吡唑啉酸5。
方法D：R 2 -取代的吡唑啉类
通过用强碱(例如二异丙基氨基锂(LDA)或六甲基二硅氮化锂(LHMDS))和烷基化剂(例如烷基卤化物R2X)处理吡唑啉酯4，可引入R2取代基。然后，经烷基化的吡唑啉酯可按方法C中所述进行水解，以获得烷基化的吡唑啉酸6。
方法E：吡唑啉酯衍生物
在氮气下，将N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2当量)添加至吡唑啉酸5(1当量)、醇R50OH(1.2当量)以及4-(二甲氨基)-吡啶(1.2当量)在无水四氢呋喃(5毫升/200毫克吡唑啉酸5)中的混合物内。将混合物搅拌过夜，以过量1N盐酸处理，并用乙酸乙酯萃取。将有机层蒸发。使残留物溶于二氯甲烷中，并通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯/庚烷纯化。将期望的级分合并，并蒸发，得到吡唑啉酯7。如果需要在R2位置处取代，那么可使用吡唑啉酸6取代吡唑啉酸5。
方法F：吡唑啉酰胺衍生物
在氮气及室温下，将六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(1.1毫摩尔)，添加至吡唑啉酸5(1毫摩尔)在5毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液内，然后将N，N-二异丙基乙胺(1.5毫摩尔)添加至吡唑啉酸5(1毫摩尔)在5毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液内。将混合物搅拌约五分钟，并添加胺NHR51R52(1.5毫摩尔)。将混合物再搅拌一小时。然后，将混合物过滤，并通过反相HPLC(乙腈/水/0.1％三氟乙酸)纯化。将含有纯产物的级分合并，并冻干，得到吡唑啉酰胺8。如果需要在R2位置处取代，那么可使用吡唑啉酸6取代吡唑啉酸5。
方法G：手性拆分
本发明的吡唑啉化合物(包括前体中间产物)可具有两个或更多个手性中心。在合成产生对映异构体或非对映异构体的混合物化合物的情况下，期望的对映异构体或非对映异构体(或富含期望的对映异构的混合物或富含期望的非对映异构体的混合物)可使用常规的手性拆分方法获得。可采用的常规的方法包括在不对称树脂上的色谱法(例如HPLC)或超临界流体色谱法。适用的树脂的实例包括但不限于Chiralcel OJ-H、Chiralpak AD-H、Chiralpak IA及Chiralpak AS-H。浓缩洗脱物，获得富含的混合物。可如方案2中所描述，以类似于吡唑啉4、5和6的方式进一步衍生化富含立体异构的吡唑啉。
下文方案3a、3b及3c说明数种适用于制备方案1中所采用的R8NHNH2肼试剂的替代合成方案。除非另有说明，否则在方案1中所示的R81、R82、R84和R85取代基均如前文所公开的本发明的各种实施方案中所定义，并且Ar表示芳基或杂芳基。
方案3a
Figure A20078004333300561
方案3b
Figure A20078004333300562
方案3c
Figure A20078004333300563
方法H：从卤化的芳基腈开始的制备
使对-卤素取代的芳基/杂芳基腈的溶液与过量的肼一水合物在醇例如乙醇中回流。在反应完成时，用水稀释混合物，并过滤。然后，用乙醚中的等量无水氯化氢处理，可将芳基/杂芳基肼转化成其盐酸盐。通过过滤分离所形成的肼盐酸盐。
方法I：从苯胺开始的制备
芳基或杂芳基苯胺可通过重氮化作用与后续的还原作用，被转化成其相应的芳基或杂芳基肼。因此，将苯胺在强含水酸例如浓盐酸或硫酸水溶液中的冰冷混合物用亚硝酸钠(通常为1至1.1当量)处理。在短期时间后(通常为15至60分钟)，将所形成的混合物添加至过量氯化亚锡在含水强酸(例如浓盐酸或硫酸水溶液)中的冰冷悬浮液内。然后，使混合物温热至室温，历经数小时。接着用含水碱中和混合物，并用适当有机溶剂例如乙酸乙酯萃取，以分离芳基/杂芳基肼。然后，用乙醚中的等量无水氯化氢处理，可将芳基/杂芳基肼转化成其盐酸盐。通过过滤分离所形成的肼盐酸盐。
方法J与K：从芳基卤化物开始的制备
在钯催化剂、膦配体及碱存在下，将芳基/杂芳基卤化物与二苯甲酮腙偶合，可获得芳基或杂芳基肼(Mauger和Mignani(2005)先进合成与催化作用(Advanced Syngthesis and Catalysis)347(6)，773-782；Haddad等人(2004)Tetrahedron Lett.45、5935-7；Haddad和Baron(2002)43(12)，2171-2173；Wagaw等人(1999)121(44)10251-10263)(方法J)。将被偶合的产物在含水酸与有机共溶剂(例如四氢呋喃)中回流，从而将所述产物水解，以产生芳基/杂芳基肼(方法K)。
下文方案4说明一种合成方案，其适用于制备酮11(即酮1，其中R5为甲氧羰基，并且R6是氢)，所述酮适用作方案1中的试剂使用。
方案4
Figure A20078004333300571
方法L与M：制备四氢萘酮11
以类似由Gerlach与Wollmann在Tetrahedron Letters(1992)，33(38)，5499-5502中所述的方式，在适当有机溶剂(例如二氯甲烷与庚烷)中，通过使用三氟甲烷磺酐与吡啶对酚酮9进行三氟甲烷磺酸化，接着在二甲基甲酰胺与甲醇中，以一氧化碳进行后续的钯催化的羰基化作用，从而制备酮11。
适用于制备方案1中所述吡唑啉的其它酮类的合成，描述于文献(例如参阅Reiter等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，7，2307-2312；Koch等人，美国专利5,550,152(1996)；Ferraz等人，Tetrahedron(2003)59(31)5817-5821)；Cannon等人，药物化学期刊(Journal of Medicinal Chemisry)(1989)32(9)，2210-2214；以及Beugelmans等人，有机化学期刊(Journal of OrganicChemisry)(1985)，50(24)，4933-4938)中。可利用本领域中已知的常规方法(例如在有机合成方法纲要，第I-VI卷(由Wiley-Interscience出版)或其它标准参考书籍中所公开的方法进一步将这种酮类衍生化。
下文方案5说明一种合成方案，其适用于制备吡唑啉酸14(即吡唑啉酸5a，其中X为碳，并且R5羧基取代基的位置如突所示)，可如方案2中所示进一步将吡唑啉酸14衍生化。
方案5
Figure A20078004333300581
方法N：吡唑啉缩合
在回流的醇(例如甲醇或乙醇)以及二氧六环中或其它适当氯化氢来源中的一至二当量4N氯化氢中，将R8NHNH2与α，β-不饱和酮12(按方案1方法A1中所述制成)缩合，可获得吡唑啉13a。在4至24小时后，使反应混合物冷却，并且通过过滤分离吡唑啉酯13a。
方法O：手性拆分
一般可在不对称树脂上使用色谱法(例如HPLC)获得富含立体异构的吡唑啉酯类13b，所述色谱法使用的流动相包含烃或卤化烃(例如庚烷、己烷或二氯甲烷)，并且进一步含有共溶剂，例如异丙醇(约0％至约50％体积比，典型地为约2％至约20％体积比)，和烷基胺(例如0至5％体积比，典型地为约0.1％二乙胺体积比)。一般也可在不对称树脂上使用超临界流体色谱法(SFC)获得富含立体异构的化合物，所述色谱法使用的流动相包含醇(约30％至约60％体积比，典型地为约50％体积比)和二氧化碳。适用的树脂的实例包括但不限于Chiralcel OJ-H、Chiralpak AD-H、Chiralpak IA及Chiralpak AS-H。浓缩洗脱物，获得富含立体异构的混合物13b。
方法P：水解作用
在惰性大气下，用三甲基硅烷酸钠(通常为一至三当量)处理吡唑啉酯13b在适当有机溶剂(例如四氢呋喃)中的混合物。此反应在室温与50℃之间进行。
具体实施方式
N.化合物实施例
制备1
Figure A20078004333300591
2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐
使2-氯-4-氟苯甲腈(20.0克，129毫摩尔)、肼一水合物(9.4毫升，193毫摩尔)以及乙醇(80毫升)的混合物回流4小时(方法H和方案3a)。用水(200毫升)稀释混合物。过滤沉淀物，用水洗涤，并干燥，得到灰白色固体(16.8克)。使固体悬浮于乙醚(400毫升)中，并用2N氯化氢/乙醚(50毫升，100毫摩尔)处理。过滤沉淀物，以乙醚洗涤，并干燥，得到2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐，为白色固体(16.3克，79.9毫摩尔，62％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.63(宽广s.，3H)，9.17(宽广s.，1H)，7.74(d，J＝8.9Hz，1H)，7.13(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)。ES-MS m/z 168(M+H)。
制备2
4-肼基-2-甲基苯甲腈盐酸盐
使4-氟-2-甲基苯甲腈(20.4克，151毫摩尔)、肼一水合物(14.6毫升，302毫摩尔)以及乙醇(80毫升)的混合物回流48小时(方法H和方案3a)。用水(200毫升)稀释混合物。过滤沉淀物，用水洗涤，并干燥，得到灰白色固体(16.1克)。使固体悬浮于乙醚(400毫升)中，并用2N氯化氢/乙醚(55毫升，110毫摩尔)处理。过滤沉淀物，以乙醚洗涤，并干燥，得到4-肼基-2-甲基苯甲腈盐酸盐，为白色固体(15.6克，85.0毫摩尔，56％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.42(br.s.，1H)，8.33(br.s.，3H)，7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，6.81(d，J＝1.9Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，2.35(s，3H)。ES-MS m/z 148(M+H)。
制备3
Figure A20078004333300611
4-肼基-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐
根据制备1中的程序，在80℃下，从4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.89克，10毫摩尔)(代替2-氯-4-氟苯甲腈)开始制备标题化合物，得到灰白色固体(1.89克，8.0毫摩尔，80％收率)。ES-MS m/z 202(M+H)。
制备4
Figure A20078004333300612
4-肼基-2-甲氧基苯甲腈盐酸盐
根据制备1中的程序制备标题化合物，从4-氟-2-甲氧基苯甲腈(4.97克，32.9毫摩尔)(代替2-氯-4-氟苯甲腈)开始制备，回流过夜，得到4-肼基-2-甲氧基苯甲腈盐酸盐(3.54克，17.8毫摩尔，54％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.82(s，3H)，6.44(dd，J＝8.46，2.01Hz，1H)，6.64(d，J＝2.15Hz，1H)，7.41(d，J＝8.32Hz，1H)，7.99(s，2H)，8.40(s，1H)。ES-MS m/z 164(M+H)。
制备5
Figure A20078004333300613
5-肼基甲基吡啶腈二盐酸盐
在5-氨基甲基吡啶腈(1.0克，8.4毫摩尔)在20％硫酸水溶液(20毫升)中的溶液内，在0℃下，慢慢添加水(3毫升)中的亚硝酸钠(590毫克，9.2毫摩尔)，保持温度低于10℃。将此溶液在冰浴上搅拌30分钟，然后慢慢以氯化锡(II)二水合物(5.7克，25.2毫摩尔)在20％硫酸(20毫升)中的冰冷溶液处理，保持温度低于10℃。将溶液在0℃下搅拌15分钟，并温热至室温，历经30分钟。用氢氧化铵中和反应物，并滤出所形成的锡盐，将滤液以乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。使所形成的固体残留物溶于乙酸乙酯与四氢呋喃中，并用二氧六环中的4N氯化氢(大约3毫升)处理。蒸发混合物，并将所形成的固体用乙醚研磨，并且在高真空下干燥过夜，得到5-肼基甲基吡啶腈二盐酸盐比起始物质为2∶1的混合物(875毫克)。ES-MS m/z 135(M+H)。
制备6
6-肼基-2-甲基烟碱腈
在6-氯-2-甲基烟碱腈(6.2毫摩尔)在6.2毫升乙醇中的悬浮液内，添加肼一水合物(9.3毫摩尔)。接着，将所形成的混合物加热至80℃过夜。使混合物冷却至室温，并添加2毫升水。将其再一次加热至80℃，使其成为澄清溶液，然后，使其冷却至室温，并且最后在冰浴中。通过过滤收集固体，以冷50％乙醇洗涤，并且在真空下干燥，得到550毫克期望的固体产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.41(s，3H)，4.41(s，2H)，6.60(br.s.，1H)，7.66(d，J＝8.59Hz，1H)，8.47(s，1H)；ES-MS m/z 149(M+H)。
制备7
2-(溴甲基)-4-氟苯甲腈
将2-甲基-4-氟-苯甲腈(3.5克，25.9毫摩尔)在40毫升四氯化碳中的溶液以N-溴琥珀酰亚胺(4.6克，25.9毫摩尔)和过氧苯甲酰(157毫克，0.65毫摩尔)处理。将混合物加热至回流，历经3小时，冷却至室温，并将其搅拌过夜。滤出固体，并且以四氯化碳洗涤。使滤液浓缩，并在50克硅胶柱上，通过正相急骤柱色谱法纯化(5-50％乙酸乙酯/己烷梯度)。两个吸收峰分离。测得第二个洗脱峰为期望的产物。收集此吸收峰的纯级分，并且在真空中浓缩，产生2-(溴甲基)-4-氟苯甲腈(1.35克，0.63毫摩尔，25％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.79(s，2H)，7.44(dt，J＝8.59，2.69Hz，1H)，7.68(dd，J＝9.53，2.55Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.59，5.64Hz，1H)。
制备8
Figure A20078004333300631
4-氟-2-(甲氧基甲基)苯甲腈
用甲醇钠(5.6毫升，在甲醇中的0.5M溶液，2.81毫摩尔)处理2-(溴甲基)-4-氟苯甲腈(501毫克，2.3毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的溶液，并在室温下搅拌1小时，接着加热至55℃，历经2小时。使混合物冷却至室温，浓缩至干燥，并在20g硅胶柱上，通过正相急骤柱色谱法直接纯化(5-60％乙酸乙酯/己烷梯度)。收集纯级分，并且在真空中浓缩，产生4-氟-2-(甲氧基甲基)苯甲腈(110毫克，0.66毫摩尔，28％收率)，为油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.97(dd，J＝8.46，5.50Hz，1H)，7.46(dd，J＝9.53，2.55Hz，1H)，7.39(td，J＝8.59，2.69Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.37(s，3H)。
制备9
4-肼基-2-(甲氧基甲基)苯甲腈盐酸盐
将4-氟-2-(甲氧基甲基)苯甲腈(110毫克，0.67毫摩尔)、肼一水合物(133毫克，0.13毫升，2.6毫摩尔)以及乙醇(5毫升)的混合物加热至回流过夜。使混合物冷却至室温，并浓缩。使残留物溶于甲醇中，用乙醚中的2.0N氯化氢处理。移除溶剂，并使固体干燥，得到4-肼基-2-(甲氧基甲基)苯甲腈盐酸盐，为灰白色固体。
制备10
Figure A20078004333300642
2-((二甲氨基)甲基)-4-氟苯甲腈
将2-(溴甲基)-4-氟苯甲腈(423毫克，1.9毫摩尔)和2.0M二甲胺(4毫升)的混合物在室温下搅拌三十分钟。然后，浓缩混合物，在20g硅胶柱上，通过正相急骤柱色谱法纯化(5-45％乙酸乙酯/己烷梯度)，并在真空中浓缩，产生2-((二甲氨基)甲基)-4-氟苯甲腈(241毫克，1.35毫摩尔，68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(dd，J＝8.59，5.37Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.94，2.69Hz，1H)，7.35(td，J＝8.46，2.69Hz，1H)，3.56(s，2H)，2.19(s，6H)。
制备11
Figure A20078004333300651
2-((二甲氨基)甲基)-4-肼基苯甲腈二盐酸盐
将2-((二甲氨基)甲基)-4-氟苯甲腈(241毫克，1.35毫摩尔)、肼一水合物(101毫克，0.10毫升，2.0毫摩尔)以及乙醇(5毫升)的混合物在90℃下加热过夜。使混合物冷却至室温，并浓缩至干燥。使残留物溶于乙醚中，并用乙醚中的2.0M氯化氢处理。过滤所形成的固体，并干燥，得到2-((二甲氨基)甲基)-4-肼基苯甲腈二盐酸盐(430毫克，1.63毫摩尔，＞100％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(s，1H)，7.80(d，J＝8.59Hz，1H)，7.36(d，J＝2.15Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)，4.35(s，2H)，2.78(s，6H)。ES-MS m/z 191(M+H)。
制备12
Figure A20078004333300652
2-(苄氧基)-4-氟苯甲腈
在室温下，将苄醇(3.25克，30毫摩尔)慢慢添加至氢化钠(1.15克，28.7毫摩尔)在甲苯(50毫升)中的经搅拌悬浮液内。将混合物搅拌30分钟，接着立即添加全部2，4-二氟苯甲腈，并持续搅拌过夜。用水淬灭混合物，用乙酸乙酯萃取三次，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。使粗产物溶于热乙酸乙酯中，并用己烷研磨，得到2-(苄氧基)-4-氟苯甲腈(5.4克，23.8毫摩尔，88％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.30(s，2H)，6.99(td，J＝8.46，2.42Hz，1H)，7.29-7.51(m，6H)，7.86(dd，J＝8.59，6.44Hz，1H)。
制备13
Figure A20078004333300661
2-(苄氧基)-4-肼基苯甲腈
用肼一水合物(2.6克，2.5毫升，53毫摩尔)处理2-(苄氧基)-4-氟苯甲腈(4.8克，21毫摩尔)在乙醇(80毫升)中的溶液，并加热至回流，历经3天。使混合物冷却至室温，并浓缩。添加水，并将残留物用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到2-(苄氧基)-4-肼基苯甲腈(3.8克，15.8毫摩尔，75％收率)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.27(s，2H)，5.16(s，2H)，6.36(dd，J＝8.73，1.75Hz，1H)，6.61(d，J＝1.61Hz，1H)，7.30(d，J＝8.59Hz，1H)，7.32-7.51(m，5H)，7.78(s，1H)。ES-MS m/z 240(M+H)
制备14
环戊-1-烯甲醛
在过碘酸钠(28.3克，0.13摩尔)在水(250毫升)中的溶液内，添加1，2-环己二醇(12.0克，0.10摩尔)的乙醚溶液(150毫升)。将溶液在环境温度下搅拌三十分钟。在此溶液中添加20％氢氧化钾水溶液(40毫升)，并将溶液搅拌一小时。分离液层，并用水与盐水洗涤有机层，并且用硫酸镁干燥。在真空中浓缩，提供环戊-1-烯甲醛，为黄色油(6.0克，62％收率)。反相HPLC，在4.6×50毫米C-18柱上，tR＝0.825分钟(10至90％乙腈/水，历经4分钟，在4毫升/分钟下，使用254纳米检测，在20℃下)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.83-1.93(m，2H)，2.36(td，J＝7.65、2.15Hz，2H)，2.50-2.59(m，2H)，7.01-7.08(m，1H)，9.73(s，1H)。
制备15
Figure A20078004333300671
5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯
将5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸(5.14克，27.0毫摩尔)(Peakdale分子)在4N盐酸中的溶液在甲醇中加热至回流，历经十八小时。使溶液回复至环境温度，并且在真空中浓缩。用乙酸乙酯稀释残留物，并用饱和碳酸氢钠溶液与饱和氯化钠洗涤，并且用硫酸镁干燥。过滤，接着在真空中浓缩，提供5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯，为褐色固体(4.76克，86％收率)。反相HPLC，在4.6×50毫米C-18柱上，tR＝1.90分钟(10至90％乙腈/水，历经4分钟，在4毫升/分钟下，使用254纳米检测，在20℃下)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.99-2.08(m，2H)，2.58-2.66(m，2H)，2.99(t，J＝6.04Hz，2H)，3.85(s，3H)，7.83-7.87(m，1H)，7.91(d，J＝0.81Hz，1H)，7.92-7.97(m，1H)。
制备16
Figure A20078004333300672
6-(4-氟苯亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸乙酯
根据方法A2制备标题化合物。粗制沉淀物为5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸乙酯、6-(4-氟苯亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸乙酯和6-(4-氟苯亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸的混合物。将混合物与4-氟苯甲醛(0.5毫升)、乙醇(40毫升)以及4N氯化氢/二氧六环(10毫升)混合，并回流20小时。将溶液倒入200毫升水中，过滤，并干燥，得到6-(4-氟苯亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸乙酯，为灰白色固体(826毫克，2.55毫摩尔，49％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(t，J＝7.12Hz，3H)，3.06(m，4H)，4.34(q，J＝6.98Hz，2H)，7.31(t，J＝8.86Hz，2H)，7.62(dd，J＝8.59，5.64Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.94(m，2H)，8.06(d，J＝8.59Hz，1H)。ES-MS m/z 325(M+H)。
制备17
Figure A20078004333300681
7-(4-氟苯亚甲基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸乙酯
根据方法A2，从8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸与4-氟苯甲醛开始制备标题化合物，为灰白色固体(64％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(t，J＝7.12Hz，3H)，3.05(m，4H)，4.34(q，J＝7.25Hz，2H)，7.30(m，2H)，7.54(d，J＝7.79Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.74(s，1H)，8.10(dd，J＝7.92，2.01Hz，1H)，8.49(d，J＝1.88Hz，1H)。ES-MSm/z 325(M+H)。
制备18
Figure A20078004333300682
6-(环戊基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯
在5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(3.4克，16.7毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的溶液内，添加环戊基甲醛(3.3克，33.3毫摩尔)和吡咯烷(2.78毫升，33.3毫摩尔)。将溶液在环境温度下搅拌二十小时。在反应物中再添加0.5毫升环戊基甲醛。通过真空过滤收集所形成的沉淀物，提供6-(环戊基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯，为固体(2.8克，60％收率)。LC/MS，在4.6×50毫米C-18柱上，tR＝6.71分钟(10至90％乙腈/水，历经8分钟，在2毫升/分钟下，使用254纳米检测，在50℃下)；ES-MS m/z 285(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.24-1.39(m，2H)，1.52-1.74(m，4H)，1.76-1.89(m，2H)，2.77(t，J＝5.77Hz，2H)，2.79-2.90(m，1H)，2.97(t，J＝6.44Hz，2H)，3.85(s，3H)，6.71(d，J＝9.94Hz，1H)，7.88(d，J＝6.44Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.98(d，J＝8.06Hz，1H)。
制备19
6-(环丁基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯
使5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(600毫克，2.9毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液冷却至冰浴温度，并用四氢呋喃中的1.0M六甲基二硅氮化锂(5毫升)处理。在搅拌二十分钟后，慢慢添加环丁基甲醛(J.Med.Chem.1989，32，1001-6)(24毫升，在四氢呋喃中的0.5M溶液)，并使混合物温热至室温，并且搅拌3天。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。在50克硅胶柱上，通过正相急骤柱色谱法(5-50％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化粗产物。收集纯级分，并且在真空中浓缩，产生6-(环丁基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(300毫克，1.1毫摩尔，38％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.81-2.03(m，4H)，2.14-2.27(m，2H)，2.71(t，J＝6.58Hz，2H)，2.93-3.00(m，2H)，3.34-3.44(m，1H)，3.88(s，3H)，6.91(d，J＝9.13Hz，1H)，7.84-7.95(m，2H)，8.01(d，J＝8.06Hz，1H)。ES-MS m/z 271(M+H)。
制备20
Figure A20078004333300701
(±)-5-氧代-6-((四氢呋喃-3-基)亚甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯
在5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(240毫克，1.2毫摩尔)在甲醇(3毫升)中的溶液内，添加(±)-四氢呋喃-3-甲醛(240毫克，2.4毫摩尔)和吡咯烷(0.20毫升，2.4毫摩尔)。将溶液在环境温度下搅拌二十小时，并在45℃下搅拌四小时。在真空中浓缩反应物。色谱法(在硅胶上，乙酸乙酯/己烷)，提供(±)-5-氧代-6-((四氢呋喃-3-基)亚甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯，其为立体异构体的混合物，为橘色油(200毫克，58％收率)。LC/MS，在4.6×50毫米C-18柱上，tR＝2.52分钟(10至90％乙腈/水，历经4分钟，在4毫升/分钟下，使用254纳米检测，在50℃下)；ES-MS m/z 287(M+H)。
制备21
Figure A20078004333300702
5-氧代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯
将5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(2.9毫摩尔)、四氢-吡喃-4-甲醛(3.2毫摩尔)以及哌啶(3.2毫摩尔)在6毫升甲醇中的溶液加热至65℃过夜。用乙酸乙酯稀释已冷却的混合物，用水与盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过硅胶纯化残留物，用己烷中的10％至40％乙酸乙酯洗脱，得到430毫克期望的产物。ES-MS m/z 301(M+H)。
制备22
Figure A20078004333300711
4-((6-(甲氧羰基)-1-氧代-3，4-二氢亚萘-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据制备21的程序，使用4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替四氢-吡喃-4-甲醛进行制备，以71％收率获得标题化合物。ES-MS m/z 422(M+Na)。
制备23
Figure A20078004333300712
6-(5-甲基-2-呋喃基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯
根据方法A3，从5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(396毫克，1.9毫摩尔)和5-甲基-2-呋喃醛(192毫克，2.0毫摩尔)开始制备标题化合物。ES-MS m/z 297(M+H)。
制备24
Figure A20078004333300713
6-(环戊-1-烯-1-基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯
根据方法A3，以70％收率从5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(396毫克，1.9毫摩尔)和1-环戊烯甲醛(220毫克，2.0毫摩尔)开始制备标题化合物。ES-MS m/z 283(M+H)
制备25
6-(2-呋喃基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯
根据方法A3，以80％收率从5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(396毫克，1.9毫摩尔)和2-呋喃醛(192毫克，2.0毫摩尔)开始制备标题化合物。ES-MS m/z 283(M+H)。
制备26
6-(3-呋喃基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯
根据方法A3，以80％收率从5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(396毫克，1.9毫摩尔)和3-呋喃醛(192毫克，2.0毫摩尔)开始制备标题化合物。ES-MS m/z 283(M+H)
制备27
Figure A20078004333300723
6-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)亚甲基]-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯
根据方法A3，以60％收率从5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(396毫克，1.9毫摩尔)和2-甲基-1，3-噻唑-5-甲醛(220毫克，2.0毫摩尔)开始制备标题化合物。ES-MS m/z 314(M+H)
制备28
Figure A20078004333300731
6-(异噁唑-5-基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯
根据方法A3，以55％收率从5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(396毫克，1.9毫摩尔)和异噁唑-5-甲醛(200毫克，2.0毫摩尔)开始制备标题化合物。ES-MS m/z 284(M+H)
制备29
Figure A20078004333300732
[3-(4-氟苯亚甲基)-4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-7-基]乙酸乙酯
根据方法A2，以45％收率从[4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-7-基]乙酸甲酯(L.A.Reiter等人，Biorganic and Medicianal Chemistry Letters，1997，72307-2312)和4-氟苯甲醛开始制备标题化合物。ES-MS m/z 341(M+H)。
制备30
Figure A20078004333300733
3-(4-氟苯亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯
根据方法A2，使用甲醇与4N氯化氢/二氧六环，从4-氧代色满-7-甲酸甲酯(Koch，K.与Biggers，M.S.J.Org.Chem.1994，59，1216-1218)和4-氟苯甲醛开始制备标题化合物。灰白色固体(76％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.88(s，3H)，5.48(s，1H)，7.35(t，J＝8.59Hz，2H)，7.50-7.61(m，3H)，7.66(d，J＝7.25Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.01(d，J＝8.06Hz，1H)。
制备31
Figure A20078004333300741
3-(环戊基亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯
根据一般方法A1，从4-氧代色满-7-甲酸甲酯(Koch，K.与Biggers，M.S.J.Org.Chem.1994，59，1216-1218)和环戊基甲醛开始制备标题化合物，为灰白色固体(2.12克，7.42毫摩尔，76％收率)。ES-MS m/z 287(M+H)。
制备32
Figure A20078004333300742
3-(2-甲基亚丙基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯
根据一般方法A1，从4-氧代色满-7-甲酸甲酯(Koch，K.与Biggers，M.S.J.Org.Chem.1994，59，1216-1218)和异丁醛开始制备标题化合物。在搅拌过夜后，使溶液分配在1N氯化氢与乙酸乙酯之中。用1N氯化氢与盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，并浓缩。通过急骤色谱法(0至20％乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物，得到3-(2-甲基亚丙基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯，为油性固体(730毫克，2.8毫摩尔，58％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝1.6Hz，1H)，6.65(dt，J＝10.3，1.7Hz，1H)，5.22(d，J＝1.6Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.73-2.86(m，1H)，1.04(d，J＝6.6Hz，6H)。ES-MS m/z 261(M+H)。
制备33
Figure A20078004333300751
3-(环丙基亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯
根据方法A1，从4-氧代色满-7-甲酸甲酯(Koch，K.与Biggers，M.S.J.Org.Chem.1994，59，1216-1218)和环丙基甲醛开始制备标题化合物，为灰白色固体(1.14克，91％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.75-0.86(m，2H)，1.00-1.11(m，2H)，1.80-1.95(m，1H)，3.87(s，3H)，5.31(d，J＝1.56Hz，2H)，6.27(d，J＝11.33Hz，1H)，7.52(d，J＝1.56Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.20、1.56Hz，1H)，7.94(d，J＝8.20Hz，1H)。ES-MS m/z 259(M+H)。
制备34
Figure A20078004333300752
3-(环戊烯基亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯
在4-氧代色满-7-甲酸甲酯(500毫克，2.4毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的溶液内，添加环戊-1-烯甲醛(465毫克，4.8毫摩尔)和吡咯烷(0.40毫升，4.8毫摩尔)。将溶液在环境温度下搅拌一小时。通过真空过滤收集所形成的褐色沉淀物，并干燥，得到3-(环戊烯基亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯(444毫克，64％收率)。LC/MS，在4.6×50毫米C-18柱上，tR＝6.49分钟(10至90％乙腈/水，历经8分钟，在2毫升/分钟下，使用254纳米检测，在50℃下)；ES-MS m/z 285(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.88-1.99(m，2H)，2.43(d，J＝13.16Hz，2H)，2.63(t，J＝6.98Hz，2H)，3.85(s，3H)，5.36(s，2H)，6.45(br.s.，1H)，7.37(s，1H)，7.49(d，J＝1.34Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.06，1.61Hz，1H)，7.93(d，J＝8.32Hz，1H)。
制备35
Figure A20078004333300761
三氟甲烷磺酸3-(4-氟苯亚甲基)-4-氧代色满-7-基酯
根据方法A1，从三氟甲烷磺酸4-氧代色满-7-基酯(500毫克，1.7毫摩尔)(美国专利5,550,152；实施例1，步骤C)和4-氟苯甲醛(0.21毫升，2.0毫摩尔)开始制备标题化合物，得到三氟甲烷磺酸3-(4-氟苯亚甲基)-4-氧代色满-7-基酯(260毫克，0.65毫摩尔，40％收率)，为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.52(d，J＝1.88Hz，2H)，7.25(dd，J＝8.73，2.28Hz，1H)，7.31-7.39(m，3H)，7.56(dd，J＝8.73，5.50Hz，2H)，7.80(s，1H)，8.06(d，J＝8.86Hz，1H)。ES-MS m/z 403(M+H)。
制备36
Figure A20078004333300762
N-(6-(环戊基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酰胺在室温下，用吡咯烷(0.25毫升，2.9毫摩尔)将6-乙酰氨基-1-四氢萘酮(Ryan科学)(200毫克，0.98毫摩尔)和环戊基甲醛(0.21毫升，1.9毫摩尔)在甲醇(2毫升)中的混合物处理1小时，接着在55℃下加热过夜。使混合物冷却至室温，用1N氯化氢(4毫升)处理，经过Chem Elute管(CE1011)过滤，用90％二氯甲烷/10％乙酸乙酯洗脱，并使滤液浓缩，得到(E)-N-(6-(环戊基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酰胺(200毫克，0.71毫摩尔，72％收率)，为黄褐色泡沫物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.25-1.44(m，2H)，1.52-1.76(m，4H)，1.77-1.90(m，2H)，2.08(s，3H)，2.70-2.92(m，5H)，6.63(d，J＝9.67Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)，7.59-7.66(m，1H)，7.86(d，J＝8.59Hz，1H)，10.23(s，1H)。ES-MS m/z 284(M+H)。
实施例1
Figure A20078004333300771
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸乙酯
根据方法B，从6-(4-氟苯亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸乙酯(制备16；324毫克，1.0毫摩尔)和2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐(制备1；306毫克，1.5毫摩尔)开始制备标题化合物(黄色固体，394毫克，0.830毫摩尔，83％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸乙酯的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.80(m，1H)，1.31(t，J＝7.12Hz，3H)，1.79(m，1H)，2.95(m，2H)，3.97(ddd，J＝13.49，11.21，4.83Hz，1H)，4.31(q，J＝6.98Hz，2H)，5.94(d，J＝11.28Hz，1H)，7.15(m，6H)，7.66(d，J＝8.86Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.85(dd，J＝8.19，1.75Hz，1H)，8.16(d，J＝8.06Hz，1H)。ES-MS m/z 474(M+H)。
实施例2
Figure A20078004333300781
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法C，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸乙酯(实施例1；330毫克，0.696毫摩尔)开始制备标题化合物(黄色固体，297毫克，0.666毫摩尔，96％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.80(m，1H)，1.79(m，1H)，2.93(m，2H)，3.96(m，1H)，5.93(d，J＝11.01Hz，1H)，7.15(m，6H)，7.66(d，J＝8.59Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.83(dd，J＝8.19，1.48Hz，1H)，8.14(d，J＝8.06Hz，1H)，13.07(s，1H)。ES-MS m/z 446(M+H)。
实施例3
Figure A20078004333300782
(3R，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralcel OJ-H 30×250毫米，50％乙醇/二氧化碳，70毫升/分钟)，从实施例2制成的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第一个洗脱峰：手性HPLC tR＝2.3分钟(Chiralcel OJ-H4.6×250毫米；50％乙醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例4
(3S，3aS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralcel OJ-H 30×250毫米，50％乙醇/二氧化碳，70毫升/分钟)，从实施例2制成的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第二个洗脱峰：手性HPLC tR＝4.0分钟(Chiralcel OJ-H4.6×250毫米；50％乙醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例5
Figure A20078004333300792
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-8-甲酸
根据方法B和方法C，从7-(4-氟苯亚甲基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸乙酯(制备17)和2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐(制备1)开始制备标题化合物(灰白色固体，299毫克)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-8-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.80(qd，J＝13.02，5.24Hz，1H)，1.79(m，1H)，2.95(m，2H)，3.96(m，1H)，5.92(d，J＝11.01Hz，1H)，7.15(m，6H)，7.35(d，J＝8.06Hz，1H)，7.64(d，J＝8.86Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.06，1.61Hz，1H)，8.57(d，J＝1.61Hz，1H)，13.17(s，1H)。ES-MS m/z 446(M+H)。
实施例6
Figure A20078004333300801
2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从6-(4-氟苯亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸乙酯(制备16；324毫克，1.0毫摩尔)和4-肼基-2-甲基苯甲腈盐酸盐(制备2；275毫克，1.5毫摩尔)开始制备标题化合物(固体，290毫克，0.68毫摩尔，68％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.71-0.87(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，2.36(s，3H)，2.84-3.01(m，2H)，3.86-3.98(m，1H)，5.87(d，J＝11.28Hz，1H)，6.65-7.36(m，6H)，7.48(d，J＝8.60Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.82(dd，J＝8.19，1.75Hz，1H)，8.10(d，J＝8.33Hz，1H)。ES-MS m/z 426(M+H)。
实施例7
Figure A20078004333300811
(3R，3aR)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralpak AD-H 21×250毫米，50％甲醇/二氧化碳，50毫升/分钟)，从实施例6制成的2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第二个洗脱峰：手性HPLC tR＝3.8分钟(Chiralpak AD-H4.6×250毫米；50％甲醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例8
Figure A20078004333300812
(3S，3aS)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralpak AD-H 21×250毫米，50％甲醇/二氧化碳，50毫升/分钟)，从实施例6制成的2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第一个洗脱峰：手性HPLC tR＝2.5分钟(Chiralpak AD-H4.6×250毫米；50％甲醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例9
Figure A20078004333300821
2-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从6-(4-氟苯亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸乙酯(制备16；324毫克，1.0毫摩尔)和4-肼基-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(制备3；356毫克，1.5毫摩尔)开始制备标题化合物(固体，366毫克，0.76毫摩尔，76％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.77-0.91(m，J＝13.17，5.37Hz，1H)，1.75-1.84(m，1H)，2.94(d，J＝2.96Hz，2H)，3.94-4.05(m，1H)，6.00(d，J＝11.02Hz，1H)，7.15(s，6H)，7.79(s，1H)，7.81-7.88(m，2H)，8.15(d，J＝8.33Hz，1H)。ES-MS m/z 480(M+H)。
实施例10
Figure A20078004333300822
2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从6-(4-氟苯亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸乙酯(制备16；324毫克，1.0毫摩尔)和4-肼基苯甲腈盐酸盐(Aldrich；254毫克，1.5毫摩尔)开始制备标题化合物(固体，294毫克，0.72毫摩尔，72％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.70-0.88(m，1H)，1.74-1.84(m，1H)，2.82-3.01(m，2H)，3.86-3.99(m，1H)，5.87(d，J＝11.28Hz，1H)，7.13(s，6H)，7.57(d，J＝9.14Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.78-7.83(m，1H)，8.05(d，J＝8.33Hz，1H)。ES-MS m/z 412(M+H)。
实施例11
Figure A20078004333300831
(3R，3aR)-2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralpak AD-H 21×250毫米，50％乙醇/二氧化碳，50毫升/分钟)，从实施例10制成的2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第二个洗脱峰：手性HPLC tR＝3.4分钟(Chiralpak AD-H 4.6×250毫米；50％乙醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例12
Figure A20078004333300841
(3S，3aS)-2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralpak AD-H 21×250毫米，50％乙醇/二氧化碳，50毫升/分钟)，从实施例10制成的2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第一个洗脱峰：手性HPLC tR＝2.3分钟(Chiralpak AD-H 4.6×250毫米；50％乙醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例13
Figure A20078004333300842
3-(4-氟苯基)-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
标题化合物是按下述方法制成：在小瓶中，在6-(4-氟苯亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸乙酯(制备16；303毫克，1.07毫摩尔)和6-肼基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(240毫克，1.3毫摩尔)(美国专利第6,432,974号，Kelly等人，2002年8月13日，中间产物2)中，添加乙醇(8毫升)和乙醇中的21％乙醇钠(1.5毫升，4毫摩尔)。用氩冲洗小瓶，并在80℃下加热过夜，并且搅拌。用1M氯化氢(8毫升)淬灭反应，并用水稀释，获得沉淀物。通过真空过滤收集沉淀物，得到黄色固体。使固体溶于二甲基甲酰胺(3毫升)中，并通过反相色谱法以45-75％乙腈/水纯化，得到(±)-3-(4-氟苯基)-2-(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸，为顺/反-非对映异构体为25/75的混合物(290毫克，0.68毫摩尔，63％收率)。ES-MS m/z 430(M+H)。
实施例14
2-(6-氰基吡啶-3-基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸三氟乙酸盐
根据方法B和方法C，从6-(4-氟苯亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸乙酯(制备16；0.300克，0.93毫摩尔)和5-肼基甲基吡啶腈二盐酸盐(制备5；535毫克，1.9毫摩尔)开始制备标题化合物。通过反相色谱法，用40-80％乙腈/水纯化粗制沉淀物，得到标题化合物，其大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(6-氰基吡啶-3-基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸三氟乙酸盐(黄色固体，43毫克，0.10毫摩尔，11％收率)的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.75-0.91(m，1H)，1.74-1.87(m，1H)，2.84-3.06(m，2H)，3.91-4.04(m，1H)，5.96(d，J＝11.01Hz，1H)，6.82-7.59(m，5H)，7.76(d，J＝8.59Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.84(dd，J＝8.32，1.61Hz，1H)，8.14(d，J＝8.06Hz，1H)，8.45(br.s.，1H)，12.93-13.19(m，1H)。ES-MS m/z 413(M+H)。
实施例15
Figure A20078004333300861
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
步骤1：2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸甲酯的制备
Figure A20078004333300862
使6-(环戊基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(制备18，2.8克，9.9毫摩尔)悬浮于乙醇(100毫升)中，并添加2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐(制备1，2.6克，12.8毫摩尔)。将溶液加热至80℃，历经八小时。使溶液回复至环境温度。通过真空过滤收集所形成的固体，并用冷乙醇洗涤，提供大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸甲酯的形式存在的标题化合物(3.75克，87％收率)。LC/MS，在4.6×50毫米C-18柱上，tR＝7.45分钟(10至90％乙腈/水，历经8分钟，在2毫升/分钟下，使用254纳米检测，在50℃下)；ES-MS m/z 434(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.54(m，6H)，1.62-1.74(m，1H)，1.73-1.87(m，1H)，1.99-2.09(m，1H)，2.21(dd，J＝7.79，2.15Hz，1H)，2.82-2.94(m，2H)，3.09(d，J＝16.92Hz，1H)，3.54-3.66(m，1H)，3.84(s，3H)，4.95(dd，J＝9.67，5.64Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.26，1.75Hz，1H)，7.39(d，J＝2.15Hz，1H)，7.67(d，J＝8.86Hz，1H)，7.82(d，J＝8.32Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.10(d，J＝8.06Hz，1H)。
步骤2：2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的制备
在得自步骤1的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸甲酯(3.75克，8.6毫摩尔)在甲醇(10毫升)和四氢呋喃(30毫升)中的溶液内，添加10％氢氧化钠水溶液(10毫升)。将溶液在环境温度下搅拌20小时。将所形成的浆液浓缩至一半体积，并用1M盐酸酸化至pH值约2。通过真空过滤收集所形成的固体，提供大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在的标题化合物(黄色固体，3.79克，定量收率)。LC/MS，在4.6×50毫米C-18柱上，tR＝6.74分钟(10至90％乙腈/水，历经8分钟，在2毫升/分钟下，使用254纳米检测，在50℃下)；ES-MSm/z 420(M+H)；对C24H22ClN3O2的HRMS计算值：420.1473(M+H)+.实测值：420.1449；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.10-1.55(m，6H)，1.64-1.75(m，2H)，1.75-1.87(m，1H)，1.99-2.09(m，1H)，2.15-2.23(m，1H)，2.78-2.91(m，2H)，3.00(d，J＝16.11Hz，1H)，4.89(dd，J＝9.26，5.77Hz，1H)，7.14(dd，J＝9.00、1.75Hz，1H)，7.34(d，J＝1.88Hz，1H)，7.63(d，J＝8.86Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.76(s，1H)，7.94(d，J＝7.79Hz，1H)。
实施例16
(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralpak AD-H 21×250毫米，50％正-丁醇/二氧化碳，50毫升/分钟)，从实施例15制成的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第二个洗脱峰：手性HPLC tR＝4.0分钟(Chiralpak AD-H 4.6×250毫米；50％正-丁醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例17
Figure A20078004333300882
(3R，3aS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralpak AD-H 21×250毫米，50％正-丁醇/二氧化碳，50毫升/分钟)，从实施例15制成的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第一个洗脱峰：手性HPLC tR＝2.0分钟(Chiralpak AD-H 4.6×250毫米；50％正-丁醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例18
Figure A20078004333300891
2-(4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从6-(环戊基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(制备18)和4-肼基苯甲腈盐酸盐(Aldrich)开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18-1.54(m，7H)，1.65-1.74(m，1H)，1.77-1.89(m，1H)，2.04-2.12(m，1H)，2.20-2.28(m，1H)，2.83-2.95(m，1H)，3.05-3.14(m，1H)，3.55-3.63(m，1H)，4.91(dd，J＝9.53，5.50Hz，1H)，7.29(d，J＝8.86Hz，2H)，7.60(d，J＝8.86Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.19，1.48Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.06(d，J＝8.06Hz，1H)，12.99(br.s.，1H)；HRMS m/z 386.1838(M+H)。
实施例19
Figure A20078004333300892
(3S，3aR)-2-(4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralcel OJ-H 21×250毫米，50％甲醇/二氧化碳，50毫升/分钟)，从实施例18制成的2-(4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第一个洗脱峰：手性HPLC tR＝3.6分钟(Chiralcel OJ-H 4.6×250毫米；50％甲醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例20
Figure A20078004333300901
(3R，3aS)-2-(4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralcel OJ-H 21×250毫米，50％甲醇/二氧化碳，50毫升/分钟)，从实施例18制成的2-(4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第二个洗脱峰：手性HPLC tR＝7.1分钟(Chiralcel OJ-H 4.6×250毫米；50％甲醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例21
2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法B和方法C(在60℃下进行水解)，从6-(环戊基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(制备18；310.5毫克，1.09毫摩尔)和4-肼基-2-甲基苯甲腈盐酸盐(制备2；265毫克，1.45毫摩尔)开始制备标题化合物。通过反相色谱法以60-95％乙腈/水纯化粗制沉淀物，得到标题化合物(黄色固体，280毫克，0.563毫摩尔，64％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12-1.56(m，7H)，1.64-1.74(m，1H)，1.76-1.92(m，J＝12.89，4.30Hz，1H)，2.01-2.14(m，1H)，2.18-2.29(m，1H)，2.41(s，3H)，2.81-2.96(m，1H)，3.04-3.14(m，1H)，3.51-3.63(m，1H)，4.89(dd，J＝9.67，5.37Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)，7.22(d，J＝1.88Hz，1H)，7.52(d，J＝8.59Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.19，1.48Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.07(d，J＝8.06Hz，1H)，13.01(s，1H)。ES-MS m/z 400(M+H)。
实施例22
Figure A20078004333300911
(3S，3aR)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralcel OJ-H 30×250毫米；50％乙醇/二氧化碳，70毫升/分钟)，从实施例21制成的2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第一个洗脱峰：手性HPLC tR＝2.31分钟(Chiralcel OJ-H 4.6×250毫米；50％乙醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例23
Figure A20078004333300921
(3R，3aS)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralcel OJ-H 30×250毫米；50％乙醇/二氧化碳，70毫升/分钟)，从实施例21制成的2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第二个洗脱峰：手性HPLC tR＝3.5分钟(Chiralcel OJ-H 4.6×250毫米；50％乙醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例24
Figure A20078004333300922
2-(5-氰基-6-甲基吡啶-2-基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从6-(环戊基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(制备18)和6-肼基-2-甲基烟碱腈(制备6)开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(5-氰基-6-甲基吡啶-2-基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.24-1.52(m，5H)，1.56-1.89(m，5H)，2.11-2.19(m，1H)，2.22-2.28(m，1H)，2.85-2.95(m，1H)，3.55-3.63(m，1H)，5.12(dd，J＝9.70、5.67Hz，1H)，7.17(d，J＝8.78Hz，1H)，7.74-7.85(m，2H)，7.87(s，1H)，8.08(d，J＝8.05Hz，1H)。(CH3消失，由于DMSO重叠所致)HRMS m/z 401.1965(M+H)。
实施例25
Figure A20078004333300931
2-(4-氰基-3-甲氧苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法B(使用甲醇代替乙醇作为溶剂)和方法C，从6-(环戊基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(制备18；310毫克，1.09毫摩尔)和4-肼基-2-甲氧基苯甲腈盐酸盐(制备4；282毫克，1.42毫摩尔)开始制备标题化合物。通过反相色谱法以40-95％乙腈/水纯化粗制沉淀物，得到标题化合物(黄色固体，220毫克，0.53毫摩尔，49％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(4-氰基-3-甲氧苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(m，7H)，1.65-1.90(m，2H)，1.99-2.12(m，1H)，2.18-2.27(m，1H)，2.82-2.95(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，3.52-3.63(m，1H)，3.90(s，3H)，4.94(dd，J＝9.67，5.37Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.59，1.88Hz，1H)，6.90(d，J＝1.61Hz，1H)，7.45(d，J＝8.59Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.19，1.48Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.08(d，J＝8.06Hz，1H)，13.02(s，1H)。ES-MS m/z 416(M+H)。
实施例26
Figure A20078004333300932
(3S，3aR)-2-(4-氰基-3-甲氧苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralpak IA 30×250毫米，50％甲醇/二氧化碳，70毫升/分钟)，从实施例25制成的2-(4-氰基-3-甲氧苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第二个洗脱峰：手性HPLC tR＝4.2分钟(Chiralpak IA 4.6×250毫米；50％甲醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例27
Figure A20078004333300941
(3R，3aS)-2-(4-氰基-3-甲氧苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralpak IA 30×250毫米，50％甲醇/二氧化碳，70毫升/分钟)，从实施例25制成的2-(4-氰基-3-甲氧苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第一个洗脱峰：手性HPLC tR＝3.4分钟(Chiralpak IA 4.6×250毫米；50％甲醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例28
Figure A20078004333300942
2-(4-氰基-3-(甲氧基甲基)苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
将4-肼基-2-(甲氧基甲基)苯甲腈盐酸盐(制备9)、6-(环戊基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(制备18；209毫克，0.73毫摩尔)以及乙醇(4毫升)的混合物，在氩气及80℃下搅拌四小时。使混合物冷却至室温，并浓缩，得到2-(4-氰基-3-(甲氧基甲基)苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸乙酯，为黄色固体。使该酯悬浮于四氢呋喃(4毫升)、甲醇(1毫升)中，并在室温下用2.5N氢氧化钠(1毫升)处理。四小时后，使混合物浓缩至原始体积的一半，用6N氯化氢(2毫升)、二甲亚砜(24毫升)处理，并通过反相HPLC纯化(乙腈/水/0.05％三氟乙酸)，得到2-(4-氰基-3-(甲氧基甲基)苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(黄色/橘色固体，65毫克，0.015毫摩尔，18％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aSR)-2-(4-氰基-3-(甲氧基甲基)苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.04(s，1H)，8.07(d，J＝8.06Hz，1H)，7.80-7.87(m，2H)，7.60(d，J＝8.86Hz，1H)，7.35(d，J＝2.15Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.86，2.15Hz，1H)，4.92(dd，J＝9.80、5.51Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.59(ddd，J＝13.83，9.40、4.70Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.06-3.15(m，1H)，2.82-2.96(m，1H)，2.19-2.29(m，1H)，2.00-2.13(m，1H)，1.65-1.89(m，2H)，1.14-1.54(m，7H)。ES-MS m/z 430(M+H)
实施例29
Figure A20078004333300951
2-(4-氰基-3-((二甲氨基)甲基)苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸三氟乙酸盐
将2-((二甲氨基)甲基)-4-肼基苯甲腈二盐酸盐(制备11；208毫克，1.1毫摩尔)、6-(环戊基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(制备18；153毫克，0.54毫摩尔)以及乙醇(6毫升)的混合物，在氩气及80℃下搅拌四小时。使混合物冷却至室温，浓缩，并通过反相HPLC纯化(乙腈/水/0.05％三氟乙酸)，得到2-(4-氰基-3-((二甲氨基)甲基)苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸甲酯。使该酯溶于四氢呋喃(3毫升)、甲醇(1毫升)中，并在室温下以2.5N氢氧化钠(1毫升)处理。将混合物搅拌90分钟，浓缩，并通过反相HPLC(乙腈/水/0.05％三氟乙酸)纯化粗产物，产生2-(4-氰基-3-((二甲氨基)甲基)苯基)-3-环戊基3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸三氟乙酸盐(黄色固体，104毫克，0.18毫摩尔，35％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aSR)-2-(4-氰基-3-((二甲氨基)甲基)苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸三氟乙酸盐的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.06(s，1H)，8.08(d，J＝8.06Hz，1H)，7.82-7.91(m，2H)，7.72(d，J＝8.59Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.30(d，J＝8.32Hz，1H)，4.92(dd，J＝9.53，5.50Hz，1H)，4.28-4.47(m，2H)，3.62(ddd，J＝13.56，9.26，4.83Hz，1H)，3.12(d，J＝16.11Hz，1H)，2.89-2.97(m，1H)，2.84(s，6H)，2.22-2.30(m，1H)，2.04-2.16(m，1H)，1.85(ddd，J＝25.91，13.02，3.49Hz，1H)，1.72(s，1H)，1.15-1.56(m，7H)。ES-MS m/z 443(M+H)。
实施例30
Figure A20078004333300961
2-(3-(苄氧基)-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸甲酯
将2-(苄氧基)-4-肼基苯甲腈(制备13；358毫克，1.5毫摩尔)、6-(环戊基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(制备18；284毫克，1.0毫摩尔)、乙醇(7毫升)以及1滴浓氯化氢的混合物，在氩气及80℃下搅拌64小时。使混合物冷却至室温，浓缩，并在40克硅胶柱上，通过正相急骤柱色谱法纯化(20-80％乙酸乙酯/己烷梯度)。收集纯级分，并且在真空中浓缩，产生2-(3-(苄氧基)-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸甲酯(黄色泡沫物，485毫克，0.96毫摩尔，96％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aSR)-2-(3-(苄氧基)-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸甲酯的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.51(m，7H)，1.56-1.68(m，1H)，1.82(ddd，J＝25.85、12.96，3.89Hz，1H)，1.95-2.08(m，1H)，2.15-2.31(m，1H)，2.82-2.95(m，1H)，3.11(d，J＝16.38Hz，1H)，3.53-3.63(m，1H)，3.87(s，3H)，4.91(dd，J＝9.53，5.50Hz，1H)，5.31(q，J＝12.35Hz，2H)，6.85(d，J＝8.32Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.35(t，J＝7.25Hz，1H)，7.39-7.57(m，5H)，7.80-7.92(m，2H)，8.10(d，J＝8.32Hz，1H)。ES-MS m/z 506(M+H)。
实施例31
Figure A20078004333300971
2-(3-(苄氧基)-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
在室温下，用2.5N氢氧化钠(1毫升)处理2-(3-(苄氧基)-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸甲酯(实施例30；100毫克，0.20毫摩尔)、四氢呋喃(3毫升)以及甲醇(1毫升)的混合物。18小时后，使混合物浓缩至其原始体积的三分的一，用水(3毫升)稀释，并用2N氯化氢(2毫升)处理。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到2-(3-(苄氧基)-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(黄色/橘色固体，90毫克，0.18毫摩尔，93％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aSR)-2-(3-(苄氧基)-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.51(m，7H)，1.57-1.69(m，1H)，1.74-1.89(m，1H)，1.95-2.07(m，1H)，2.18-2.29(m，1H)，2.82-2.96(m，1H)，3.03-3.14(m，1H)，3.57(ddd，J＝13.70、9.40、4.30Hz，1H)，4.91(dd，J＝9.53，5.50Hz，1H)，5.31(q，J＝12.35Hz，2H)，6.84(d，J＝8.86Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.35(t，J＝7.25Hz，1H)，7.40-7.53(m，5H)，7.81-7.88(m，2H)，8.09(d，J＝8.06Hz，1H)，13.03(s，1H)。ES-MS m/z 492(M+H)。
实施例32
Figure A20078004333300981
2-(4-氰基-3-羟苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸甲酯
使2-(3-(苄氧基)-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸甲酯(实施例30；345毫克，0.68毫摩尔)、催化用的10％钯/碳和乙酸乙酯的混合物在30psi氢下，进行氢化三小时。经过硅藻土过滤混合物，并浓缩。使固体悬浮于乙醚/己烷、少量甲醇中，并过滤，得到2-(4-氰基-3-羟苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸甲酯(150毫克，0.36毫摩尔，53％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aSR)-2-(4-氰基-3-羟苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸甲酯的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10-1.58(m，7H)，1.60-1.90(m，2H)，2.06(s，1H)，2.16-2.30(m，1H)，2.79-2.95(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.58(ddd，J＝13.76，9.47，4.70Hz，1H)，3.86(s，3H)，4.77(dd，J＝9.67，5.37Hz，1H)，6.70(d，J＝8.59Hz，1H)，6.82(s，1H)，7.36(d，J＝8.86Hz，1H)，7.82-7.93(m，2H)，8.02(d，J＝8.06Hz，1H)，10.70(s，1H)。ES-MS m/z 416(M+H)。
实施例33
2-(4-氰基-3-羟苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸甲酯
将2-(3-(苄氧基)-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例31；70毫克，0.14毫摩尔)、乙酸乙酯、四氢呋喃和甲醇的混合物，用10％钯/碳(10毫克)处理，并在30psi氢下，进行氢化四小时。经过硅藻土过滤混合物，并浓缩，得到2-(4-氰基-3-羟苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸甲酯(57毫克，0.14毫摩尔)，为黄色固体。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aSR)-2-(4-氰基-3-羟苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸甲酯的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10-1.58(m，8H)，1.61-1.75(m，1H)，1.74-1.90(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)，2.16-2.30(m，1H)，2.79-2.96(m，1H)，3.09(d，J＝16.11Hz，1H)，3.57(ddd，J＝13.76，9.47，4.70Hz，1H)，4.76(dd，J＝9.67，5.37Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.86，1.61Hz，1H)，6.82(s，1H)，7.36(d，J＝8.59Hz，1H)，7.82-7.90(m，2H)，8.00(d，J＝8.06Hz，1H)，10.70(s，1H)。ES-MS m/z 402(M+H)。
实施例34
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-((R)-四氢呋喃-3-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸与2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-((S)-四氢呋喃-3-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从(±)-5-氧代-6-((四氢呋喃-3-基)亚甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(制备20)和2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐(制备1)开始制备标题化合物，产生黄色固体(167毫克，定量收率)。标题化合物是大部分分别以(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-((R)-四氢呋喃-3-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸与(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-((S)-四氢呋喃-3-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。LC/MS，在4.6×50毫米C-18柱上，tR＝4.93分钟(10至90％乙腈/水，历经6分钟，在2毫升/分钟下，使用254纳米检测，在50℃下)；ES-MS m/z 422(M+H)；对C23H2OClN3O3的HRMS计算值：422.1266(M+H)+.实测值：422.1257；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.51-1.99(m，3H)2.11-2.27(m，1H)2.91(dd，J＝12.35、4.03Hz，1H)3.03-3.13(m，1H)3.38-3.47(m，1H)3.49-3.57(m，1H)3.58-3.69(m，1H)3.73(t，J＝8.06Hz，1H)3.77-3.85(m，1H)4.75-4.83(m，1H)4.99(dd，J＝9.40、6.71Hz，1H)7.18(td，J＝8.59，2.15Hz，1H)7.39(dd，J＝18.80、2.15Hz，1H)7.69(dd，J＝8.86，5.10Hz，1H)7.80(d，J＝8.06Hz，1H)7.84(s，1H)8.08(d，J＝8.32Hz，1H)13.07(br.s.，1H)。
实施例35
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环丁基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从6-(环丁基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(制备19)和2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐(制备1)开始制备标题化合物，得到2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环丁基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(150毫克，0.36毫摩尔，65％收率)，为黄色固体。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aSR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环丁基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.56-1.77(m，4H)，1.77-1.98(m，3H)，2.07-2.18(m，1H)，2.51-2.59(m，1H)，2.80-2.93(m，1H)，2.97-3.07(m，1H)，3.44-3.56(m，1H)，4.88(dd，J＝9.40、6.98Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.86，1.88Hz，1H)，7.42(d，J＝2.15Hz，1H)，7.67(d，J＝8.86Hz，1H)，7.75-7.83(m，2H)，8.01(d，J＝8.06Hz，1H)。ES-MS m/z 420(M+H)
实施例36
Figure A20078004333301012
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从5-氧代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(制备21)和2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐(制备1)开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.24-1.33(m，2H)，1.40(ddd，J＝24.57，12.08，4.70Hz，1H)，1.50-1.57(m，1H)，1.86-1.99(m，2H)，2.25-2.32(m，1H)，2.85-2.95(m，1H)，3.07-3.20(m，3H)，3.61-3.79(m，3H)，4.83(dd，J＝9.67，3.76Hz，1H)，7.21(d，J＝8.86Hz，1H)，7.44(d，J＝1.61Hz，1H)，7.71(d，J＝8.59Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.32，1.34Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.09(d，J＝8.32Hz，1H)，13.07(s，1H)；HRMS m/z 436.1445(M+H)。
实施例37
2-(4-氰基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从5-氧代-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)亚甲基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(制备21)和4-肼基苯甲腈盐酸盐(Aldrich)开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(4-氰基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.25-1.33(m，2H)，1.41(ddd，J＝24.64，12.29，4.43Hz，1H)，1.48-1.55(m，1H)，1.87-1.99(m，2H)，2.25-2.33(m，1H)，2.84-2.95(m，1H)，3.07-3.20(m，3H)，3.57-3.68(m，1H)，3.68-3.78(m，2H)，4.78(dd，J＝9.94，3.49Hz，1H)，7.30(d，J＝8.86Hz，2H)，7.63(d，J＝8.86Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.19，1.48Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.05(d，J＝8.06Hz，1H)，13.03(br.s.，1H)；HRMS m/z 402.1838(M+H)。
实施例38
Figure A20078004333301031
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(哌啶-4-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸三氟乙酸盐
根据方法B和方法C，从4-((6-(甲氧羰基)-1-氧代-3，4-二氢亚萘-2(1H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(制备22)和2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐(制备1)开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(哌啶-4-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸三氟乙酸盐的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.36-1.60(m，3H)，1.91-1.99(m，2H)，2.07-2.14(m，1H)，2.80-2.96(m，2H)，3.03-3.09(m，2H)，3.22-3.28(m，1H)，3.32-3.41(m，3H)，4.35(dd，J＝8.06，4.03Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.86，2.15Hz，1H)，7.41(d，J＝2.15Hz，1H)，7.78(d，J＝8.86Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.32，1.34Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.91(d，J＝8.06Hz，1H)，8.08-8.18(m，1H)，8.52-8.59(m，1H)，13.10(br.s.，1H)；HRMS m/z 435.1589(M+H)。
实施例39
Figure A20078004333301032
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-甲基-2-呋喃基)-N-[2-(甲磺酰基)乙基]-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从6-(5-甲基-2-呋喃基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(制备23；444毫克，1.5毫摩尔)和2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐(制备1；303毫克，1.5毫摩尔)开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-甲基-2-呋喃基)-N-[2-(甲磺酰基)乙基]-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20-1.27(m，1H)，1.93(dt，J＝8.11，4.35Hz，1H)，2.10(s，3H)，2.99(d，J＝5.47Hz，2H)，3.90(td，J＝12.21，4.88Hz，1H)，5.93(d，J＝10.94Hz，1H)，5.97(d，J＝2.34Hz，1H)，6.30(d，J＝3.12Hz，1H)，7.10(br.s.，1H)7.35(br.s.，1H)，7.70(d，J＝8.59Hz，1H)，7.83-7.86(m，2H)，8.12(d，J＝8.59Hz，1H)13.07(s，1H)。ES-MS m/z 432(M+H)。
实施例40
Figure A20078004333301041
(3R，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-甲基-2-呋喃基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralcel OJ-H 30×250毫米，50％甲醇/二氧化碳，70毫升/分钟)，从实施例39制成的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-甲基-2-呋喃基)-N-[2-(甲磺酰基)乙基]-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第一个洗脱峰：手性HPLC tR＝2.6分钟(Chiralcel OJ-H 4.6×250毫米；50％甲醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。ES-MS m/z 432(M+H)。
实施例41
Figure A20078004333301051
(3S，3aS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-甲基-2-呋喃基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法G(Chiralcel OJ-H 30×250毫米，50％甲醇/二氧化碳，70毫升/分钟)，从实施例39的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-甲基-2-呋喃基)-N-[2-(甲磺酰基)乙基]-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第二个洗脱峰：手性HPLC tR＝3.8分钟(ChiralcelOJ-H 4.6×250毫米；50％甲醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例42
Figure A20078004333301052
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊烯基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从6-(环戊-1-烯-1-基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(制备24；268毫克，1.0毫摩尔)和2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐(制备1；303毫克，1.5毫摩尔)开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊烯基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.52(dd，J＝13.09，5.67Hz，1H)，1.73(dt，J＝17.59，6.64Hz，2H)，1.85(m，1H)，1.90-2.00(m，1H)，2.07(s，1H)，2.10(dt，J＝5.86，3.71Hz，1H)，2.22(br.s.，2H)，2.99-3.06(m，2H)，3.71-3.77(m，1H)，5.48(d，J＝10.55Hz，1H)，5.69(br.s.，1H)，7.72(d，J＝8.60Hz，1H)，7.83(d，J＝8.21Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.09(d，J＝8.21Hz，1H)；ES-MS m/z 418(M+H)。
实施例43
Figure A20078004333301061
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(2-呋喃基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从6-(2-呋喃基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(制备25；268毫克，1.0毫摩尔)和2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐(制备1；254毫克，1.25毫摩尔)开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(2-呋喃基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(br.s.，1H)，1.94(d，J＝4.10Hz，1H)，2.98(br.s.，2H)，3.93(td，J＝12.06，4.98Hz，1H)，6.02(d，J＝10.74Hz，1H)，6.38(dd，J＝3.22，1.86Hz，1H)，6.46(d，J＝3.12Hz，1H)，7.11(br.s.，1H)，7.35(br.s.，1H)，7.53(d，J＝0.98Hz，1H)，7.70(d，J＝8.79Hz，1H)，7.83-7.85(m，2H)，8.12(d，J＝8.20Hz，1H)；ES-MS m/z 418(M+H)。
实施例44
(3R，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(2-呋喃基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralpak AD-H 30×250毫米，50％甲醇/二氧化碳，70毫升/分钟)，从实施例43制成的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(2-呋喃基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第二个洗脱峰：手性HPLC tR＝3.7分钟(Chiralpak AD-H4.6×250毫米；50％甲醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。ES-MS m/z 418(M+H)。
实施例45
Figure A20078004333301072
(3S，3aS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(2-呋喃基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralpak AD-H 30×250毫米，50％甲醇/二氧化碳，70毫升/分钟)，从实施例43制成的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(2-呋喃基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第一个洗脱峰：手性HPLC tR＝2.8分钟(Chiralpak AD-H4.6×250毫米；50％甲醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例46
Figure A20078004333301081
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(3-呋喃基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从6-(3-呋喃基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(制备26；268毫克，1.0毫摩尔)和2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐(制备1；254毫克，1.25毫摩尔)开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(3-呋喃基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(br.s.，1H)，1.91(d，J＝5.08Hz，1H)，3.00(d，J＝2.73Hz，2H)，3.85(ddd，J＝13.38，10.64，4.88Hz，1H)，5.89(d，J＝10.94Hz，1H)，6.08(s，1H)，7.05(br.s.，1H)，7.32(br.s.，1H)，7.56(s，1H)，7.63(s，1H)，7.69(d，J＝8.59Hz，1H)，7.82-7.89(m，2H)，8.13(d，J＝8.20Hz，1H)，13.06(br.s.，1H)；ES-MS m/z 418(M+H)。
实施例47
Figure A20078004333301082
(3R，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(3-呋喃基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralcel OJ-H 21×250毫米，50％甲醇/二氧化碳，30毫升/分钟)，从实施例46制成的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(3-呋喃基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第二个洗脱峰：手性HPLC tR＝4.4分钟(Chiralcel OJ-H4.6×250毫米；50％甲醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。ES-MS m/z 418(M+H)。
实施例48
Figure A20078004333301091
(3S，3aS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(3-呋喃基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralcel OJ-H 21×250毫米，50％甲醇/二氧化碳，30毫升/分钟)，从实施例46制成的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(3-呋喃基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第一个洗脱峰：手性HPLC tR＝3.1分钟(Chiralcel OJ-H4.6×250毫米；50％甲醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例49
Figure A20078004333301092
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从6-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)亚甲基]-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(制备27；469毫克，1.5毫摩尔)和2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐(制备1；303毫克，1.5毫摩尔)开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(s，1H)，1.94(dt，J＝7.91，4.44Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.99(d，J＝5.47Hz，2H)，3.95(br.s.，1H)，6.32(d，J＝10.55Hz，1H)，7.11(br.s.，1H)，7.38(br.s.，1H)，7.64(s，1H)，7.72(d，J＝8.59Hz，1H)，7.82-7.87(m，2H)，8.15(d，J＝8.20Hz，1H)；ES-MS m/z449(M+H)。
实施例50
Figure A20078004333301101
2-(4-氰基苯基)-3-环戊-1-烯-1-基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从6-(环戊-1-烯-1-基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(制备24；268毫克，1.0毫摩尔)和4-肼基苯甲腈盐酸盐(Aldrich；254毫克，1.5毫摩尔)开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(4-氰基苯基)-3-环戊-1-烯-1-基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.51(dd，J＝13.28，5.47Hz，1H)，1.66(dt，J＝7.32，3.96Hz，1H)，1.75(d，J＝5.47Hz，1H)，1.79(br.s.，1H)，1.97(br.s.，1H)，2.10(dd，J＝8.79，3.71Hz，1H)，2.21(br.s.，2H)，2.98-3.04(m，2H)，3.67-3.74(m，-1H)，5.44(d，J＝10.55Hz，1H)，5.65(s，1H)，7.16(br.s.，2H)，7.63(d，J＝8.98Hz，2H)，7.81-7.85(m，2H)，8.05(d，J＝8.20Hz，1H)；ES-MS m/z 384(M+H)。
实施例51
Figure A20078004333301111
2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊烯基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从6-(环戊-1-烯-1-基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(制备24)和4-肼基-2-甲基苯甲腈盐酸盐(制备2)开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊烯基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.36-1.85(m，4H)，1.88-2.12(m，2H)，2.18(s，2H)，2.38(s，3H)，2.99(d，J＝4.0Hz，2H)，3.55-3.75(m，1H)，5.39(d，J＝10.7Hz，1H)，5.62(s，1H)，6.86(br.s.，1H)，7.13(br.s.，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69-7.89(m，2H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，12.99(s，1H)；ES-MS m/z 398(M+H)。
实施例52
Figure A20078004333301112
2-(4-氰基苯基)-3-异噁唑-5-基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从6-(异噁唑-5-基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(制备28；268毫克，1.0毫摩尔)和4-肼基苯甲腈盐酸盐(Aldrich；254毫克，1.5毫摩尔)开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(4-氰基苯基)-3-异噁唑-5-基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.26(m，1H)，1.97(d，J＝13.67Hz，1H)，2.99(dd，J＝6.64，2.73Hz，1H)，4.06(d，J＝4.69Hz，1H)，6.12(d，J＝11.33Hz，1H)，6.28(s，1H)，7.12(d，J＝7.42Hz，2H)，7.63(d，J＝8.98Hz，2H)，7.82-7.86(m，3H)，8.09(d，J＝8.20Hz，1H)，8.84(s，1H)，13.05(s，1H)；ES-MS m/z385(M+H)。
实施例53
2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从3-(4-氟苯亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯(制备30)和4-肼基-2-甲基苯甲腈盐酸盐(制备2)开始制备标题化合物(黄色固体，32毫克，0.07毫摩尔，15％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aSR)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.37(s，3H)，3.16(dd，J＝12.49，10.61Hz，1H)，4.19-4.31(m，1H)，4.39(dd，J＝10.47，5.91Hz，1H)，5.95(d，J＝11.28Hz，1H)，6.94-6.98(m，6H)，7.40(d，J＝1.07Hz，1H)，7.50(d，J＝8.59Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.32，1.34Hz，1H)，7.99(d，J＝8.32Hz，1H)，13.17(s，1H)。ES-MS m/z 428(M+H)。
实施例54
Figure A20078004333301131
2-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从3-(4-氟苯亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯(制备30；155毫克，0.50毫摩尔)和4-肼基-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(制备3；178毫克，0.75毫摩尔)开始制备标题化合物。通过反相HPLC(乙腈/水/0.05％三氟乙酸)纯化粗产物，得到2-(4-氰基-3-三氟甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸(58毫克，0.12毫摩尔，24％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aSR)-2-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.22(t，J＝11.82Hz，1H)，4.24-4.37(m，1H)，4.40(dd，J＝10.07，5.77Hz，1H)，6.08(d，J＝11.01Hz，1H)，7.18(s，6H)，7.41(s，1H)，7.61(d，J＝8.32Hz，1H)，7.85(d，J＝8.86Hz，1H)，8.05(d，J＝8.06Hz，1H)，13.23(s，1H)。ES-MSm/z 482(M+H)。
实施例55
Figure A20078004333301132
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从3-(4-氟苯亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯(制备30；155毫克，0.50毫摩尔)和2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐(制备1；153毫克，0.75毫摩尔)开始制备标题化合物。通过反相HPLC(乙腈/水/0.05％三氟乙酸)纯化粗产物，得到2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸(41毫克，0.09毫摩尔，18％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aSR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸的形式存在。ES-MSm/z 448(M+H)。
实施例56
(3R，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralpak AD-H 21×250毫米，50％乙醇/二氧化碳，35毫升/分钟)，从实施例55制成的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第一个洗脱峰：手性HPLC tR＝2.6分钟(Chiralpak AD-H4.6×250毫米；50％乙醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例57
Figure A20078004333301142
(3S，3aS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralpak AD-H 21×250毫米，50％乙醇/二氧化碳，35毫升/分钟)，从实施例55制成的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第二个洗脱峰：手性HPLC tR＝5.6分钟(Chiralpak AD-H4.6×250毫米；50％乙醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例58
Figure A20078004333301151
2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从3-(4-氟苯亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯(制备30；155毫克，0.50毫摩尔)和4-肼基苯甲腈盐酸盐(Aldrich)(127毫克，0.75毫摩尔)开始制备标题化合物。通过反相HPLC(乙腈/水/0.05％三氟乙酸)纯化粗产物，得到2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸(52毫克，0.13毫摩尔，25％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aSR)-2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.17(dd，J＝12.89，10.47Hz，1H)，4.19-4.32(m，1H)，4.39(dd，J＝10.47，5.91Hz，1H)，5.97(d，J＝11.55Hz，1H)，6.93-7.27(m，6H)，7.40(d，J＝1.61Hz，1H)，7.57-7.63(m，3H)，7.99(d，J＝8.06Hz，1H)，13.18(s，1H)。ES-MS m/z 414(M+H)。
实施例59
Figure A20078004333301161
(3R，3aR)-2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralpak AD-H 21×250毫米，50％乙醇/二氧化碳，35毫升/分钟)，从实施例58制成的2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第一个洗脱峰：手性HPLC tR＝3.1分钟(Chiralpak AD-H 4.6×250毫米；50％乙醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例60
Figure A20078004333301162
(3S，3aS)-2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralpak AD-H 21×250毫米，50％乙醇/二氧化碳，35毫升/分钟)，从实施例58制成的2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第二个洗脱峰：手性HPLC tR＝4.6分钟(Chiralpak AD-H 4.6×250毫米；50％乙醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例61
Figure A20078004333301171
2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从3-(环戊基亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯(制备31)和4-肼基-2-甲基苯甲腈盐酸盐(制备2)开始制备标题化合物(黄色固体，301毫克，0.751毫摩尔，75％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aSR)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.15(s，1H)，7.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(d，J＝1.6Hz，1H)，7.21(d，J＝2.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，4.89(dd，J＝9.8，7.0Hz，1H)，4.78(dd，J＝10.2，5.9Hz，1H)，4.30(dd，J＝12.9，10.5Hz，1H)，3.97(ddd，J＝13.0、9.9，5.7Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.01-2.16(m，1H)，1.13-1.67(m，8H)。ES-MS m/z402(M+H)。
实施例62
Figure A20078004333301172
(3S，3aR)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralcel OJ-H 30×250毫米，50％甲醇/二氧化碳，70毫升/分钟)，从实施例61制成的2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第一个洗脱峰：手性HPLC tR＝3.2分钟(Chiralcel OJ-H 4.6×250毫米；50％甲醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例63
(3R，3aS)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralcel OJ-H 30×250毫米，50％甲醇/二氧化碳，70毫升/分钟)，从实施例61制成的2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第二个洗脱峰：手性HPLC tR＝5.7分钟(Chiralcel OJ-H 4.6×250毫米；50％甲醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例64
Figure A20078004333301182
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从3-(环戊基亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯(制备31；573毫克，2.0毫摩尔)和2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐(制备1；612毫克，3.0毫摩尔)开始制备标题化合物。从二甲基甲酰胺和甲醇形成粗制沉淀物，得到2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸(黄色固体，237毫克，0.563毫摩尔，28％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aSR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.20(s，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.47(d，J＝1.2Hz，1H)，7.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，4.95(dd，J＝9.4，7.0Hz，1H)，4.78(dd，J＝10.2，5.9Hz，1H)，4.31(dd，J＝13.3，10.5Hz，1H)，4.00(ddd，J＝13.2，9.7，5.7Hz，1H)，2.03-2.16(m，1H)，1.13-1.68(m，8H)。ES-MS m/z 422(M+H)。
实施例65
Figure A20078004333301191
(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralcel OJ-H 21×250毫米，50％甲醇/二氧化碳，50毫升/分钟)，从实施例64制成的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第一个洗脱峰：手性HPLC tR＝4.1分钟(Chiralcel OJ-H 4.6×250毫米；50％甲醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例66
(3R，3aS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralcel OJ-H 21×250毫米，50％甲醇/二氧化碳，50毫升/分钟)，从实施例64制成的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第二个洗脱峰：手性HPLC tR＝6.2分钟(Chiralcel OJ-H 4.6×250毫米；50％甲醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例67
Figure A20078004333301201
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
在50℃下，在0.5M甲醇钠/甲醇(4毫升)和四氢呋喃(2毫升)中的溶液中，通过对2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸(实施例64；131毫克)的差向异构化，制成标题化合物。24小时后，在氮气流下浓缩反应物，并通过反相HPLC(60至90％乙腈/水/0.05％三氟乙酸)纯化，得到2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸(黄色固体，26.7毫克，0.0634毫摩尔，20％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸的形式存在。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.16(br.s.，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.43(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38(d，J＝2.3Hz，1H)，7.18(dd，J＝9.0、2.3Hz，1H)，4.63(dd，J＝10.5、5.9Hz，1H)，4.52(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，4.26(dd，J＝12.5、10.5Hz，1H)，3.54-3.62(m，1H)，2.68-2.85(m，1H)，1.79-1.91(m，1H)，1.20-1.71(m，7H)。ES-MS m/z 422(M+H)。
实施例68与69(a与b)
Figure A20078004333301211
2-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从3-(环戊基亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯(制备31；286毫克，1.0毫摩尔)和4-肼基-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(制备3；298毫克，1.3毫摩尔)开始制备标题化合物。标题化合物为顺式与反式非对映异构体的外消旋混合物：
Figure A20078004333301212
通过反相HPLC(60至95％乙腈/水/0.05％三氟乙酸)纯化粗产物，得到(±)-(3RS，3aSR)-2-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸，第一个洗脱的非对映异构体(a：顺式)(黄色固体，16.8毫克，0.0369毫摩尔，3.7％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.22(br.s.，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57-7.62(m，2H)，7.47(d，J＝1.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，5.04(dd，J＝9.8，7.0Hz，1H)，4.79(dd，J＝10.5、5.9Hz，1H)，4.33(dd，J＝13.3，10.5Hz，1H)，4.03(ddd，J＝13.3，9.4，5.9Hz，1H)，2.04-2.17(m，1H)，1.59-1.69(m，1H)，1.29-1.58(m，5H)，1.13-1.29(m，2H)。ES-MS m/z 456(M+H)。第二个洗脱的非对映异构体(b：反式)(±)-(3RS，3aRS)-2-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸(黄色固体，29毫克，0.0637毫摩尔，6.4％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.18(br.s.，1H)，7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝2.3Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.44(d，J＝1.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，4.65(dd，J＝10.4，5.7Hz，1H)，4.59(dd，J＝8.4，4.5Hz，1H)，4.27(dd，J＝12.5、10.5Hz，1H)，3.61(ddd，J＝13.0、7.7，5.9Hz，1H)，2.69-2.82(m，1H)，1.79-1.91(m，1H)，1.19-1.72(m，7H)。ES-MS m/z 456(M+H)。
实施例70
Figure A20078004333301221
2-(4-氰基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从3-(环戊基亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯(制备31；286毫克，1.0毫摩尔)和4-肼基苯甲腈盐酸盐(Aldrich；254毫克，1.5毫摩尔)开始制备标题化合物。获得2-(4-氰基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸(黄色固体，142毫克，0.367毫摩尔，37％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aSR)-2-(4-氰基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸的形式存在。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.16(br.s.，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53-7.66(m，3H)，7.46(s，1H)，7.27(d，J＝9.0Hz，2H)，4.90(dd，J＝9.4，7.0Hz，1H)，4.77(dd，J＝10.4，5.7Hz，1H)，4.30(dd，J＝12.7，10.7Hz，1H)，3.98(ddd，J＝12.9，9.8，5.9Hz，1H)，2.02-2.16(m，1H)，1.56-1.67(m，1H)，1.43-1.55(m，3H)，1.29-1.43(m，2H)，1.13-1.29(m，2H)。ES-MS m/z 388(M+H)。
实施例71
Figure A20078004333301231
(3S，3aR)-2-(4-氰基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralpak AS-H 21×250毫米，50％甲醇/二氧化碳，40毫升/分钟)，从实施例70制成的2-(4-氰基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第一个洗脱峰：手性HPLC tR＝2.0分钟(Chiralpak AS-H 4.6×250毫米；50％甲醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例72
Figure A20078004333301232
(3R，3aS)-2-(4-氰基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralpak AS-H 21×250毫米，50％甲醇/二氧化碳，40毫升/分钟)，从实施例70制成的2-(4-氰基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸开始制备标题化合物。第二个洗脱峰：手性HPLC tR＝2.7分钟(Chiralpak AS-H 4.6×250毫米；50％甲醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例73
Figure A20078004333301241
2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-异丙基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从3-(2-甲基亚丙基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯(制备32；260毫克，1.0毫摩尔)和4-肼基-2-甲基苯甲腈盐酸盐(制备2；275毫克，1.5毫摩尔)开始制备标题化合物(黄色固体，196毫克，0.523毫摩尔，52％收率，顺式∶反式非对映异构体为大约7∶1的混合物)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.12(br.s.，1H)，7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46(d，J＝1.6Hz，1H)，7.21(d，J＝1.6Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，4.76-4.86(m，2H)，4.42(dd，J＝13.1，10.4Hz，1H)，4.02(ddd，J＝13.2，10.6，5.9Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.06-2.17(m，1H)，0.83(d，J＝7.4Hz，3H)，0.81(d，J＝7.4Hz，3H)。ES-MS m/z 376(M+H)。
实施例74
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-异丙基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从3-(2-甲基亚丙基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯(制备32；260毫克，1.0毫摩尔)和2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐(制备1；306毫克，1.5毫摩尔)开始制备标题化合物。通过反相HPLC(30至95％乙腈/水/0.05％三氟乙酸)纯化粗产物，接着使用急骤色谱法(0至20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-异丙基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸(黄色固体，18.4毫克)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aSR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-异丙基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.10(br.s.，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.47(d，J＝1.2Hz，1H)，7.42(d，J＝2.3Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.0、1.6Hz，1H)，4.77-4.88(m，2H)，4.41(dd，J＝13.3，10.5Hz，1H)，4.00-4.09(m，1H)，2.04-2.16(m，1H)，0.83(d，J＝7.0Hz，3H)，0.82(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例75
Figure A20078004333301251
2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环丙基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从3-(环丙基亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯(制备33)和4-肼基-2-甲基苯甲腈盐酸盐(制备2)开始制备标题化合物。通过反相HPLC(65至85％乙腈/水/0.05％三氟乙酸)纯化粗产物，得到标题化合物(黄色固体，23毫克)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aSR)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环丙基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.11(br.s.，1H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47(d，J＝1.6Hz，1H)，7.23(d，J＝1.6Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，4.84(dd，J＝10.5、5.9Hz，1H)，4.45(dd，J＝12.9，10.5Hz，1H)，4.31(t，J＝10.0Hz，1H)，3.89(ddd，J＝13.0、9.9，5.7Hz，1H)，2.42(s，3H)，0.71-0.81(m，1H)，0.62-0.70(m，1H)，0.49-0.58(m，1H)，0.35-0.43(m，1H)，0.17-0.24(m，1H)。ES-MS m/z374(M+H)。
实施例76
Figure A20078004333301261
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环丙基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
根据方法B和方法C，从3-(环丙基亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯(制备33)和2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐(制备1)开始制备标题化合物。通过反相HPLC (65至85％乙腈/水/0.05％三氟乙酸)纯化粗产物，得到2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环丙基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸(黄色固体，14毫克)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aSR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环丙基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.18(br.s.，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.48(d，J＝1.6Hz，1H)，7.43(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，4.84(dd，J＝10.5、5.9Hz，1H)，4.46(dd，J＝12.9，10.5Hz，1H)，4.39(t，J＝10.0Hz，1H)，3.93(ddd，J＝13.1，10.2，5.7Hz，1H)，0.74-0.85(m，1H)，0.63-0.71(m，1H)，0.52-0.61(m，1H)，0.37-0.45(m，1H)，0.18-0.26(m，1H)。
实施例77
Figure A20078004333301262
2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊烯基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
步骤1：2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊烯基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸甲酯的制备
Figure A20078004333301271
在3-(环戊烯基亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯(制备34；260毫克，0.92毫摩尔)在乙醇(7毫升)中的悬浮液内，添加4-肼基-2-甲基苯甲腈盐酸盐(制备2；218毫克，1.2毫摩尔)。将此浆液加热至80℃，历经十八小时。使溶液回复至环境温度，并通过真空过滤收集所形成的固体，并且以冷乙醇洗涤。色谱法(正相，乙酸乙酯/己烷)提供了大部分为顺式异构体的2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊烯基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸甲酯(黄色固体，125毫克，33％收率)。LC/MS，在4.6×50毫米C-18柱上，tR＝6.98分钟(10至90％乙腈/水，历经8分钟，在2毫升/分钟下，使用254纳米检测，在50℃下)；ES-MS m/z 414(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.63-1.83(m，2H)，2.05-2.11(m，2H)，2.14-2.20(m，2H)，2.39(s，3H)，3.83(s，3H)，3.88(dd，J＝13.02，10.34Hz，1H)，3.98-4.03(m，1H)，4.67(dd，J＝10.20、5.64Hz，1H)，5.45(d，J＝11.01Hz，1H)，5.60(br.s.，1H)，6.86(br.s.，1H)，7.11(br.s.，1H)，7.44(d，J＝1.34Hz，1H)，7.53(d，J＝8.59Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.06，1.61Hz，1H)，7.93(d，J＝8.06Hz，1H)。
步骤2：2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊烯基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸的制备
Figure A20078004333301281
在2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊烯基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸甲酯(125毫克，0.30毫摩尔)在甲醇(2毫升)和四氢呋喃(2毫升)中的溶液内，添加1M氢氧化钠水溶液(2毫升)。将溶液在环境温度下搅拌20小时。将所形成的浆液浓缩至一半体积，用1M盐酸酸化至pH＝2，并通过真空过滤收集(黄色固体，66毫克，55％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊烯基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸的形式存在。反相HPLC，在4.6×50毫米C-18柱上，tR＝2.92分钟(10至90％乙腈/水，历经4分钟，在4毫升/分钟，使用检测254纳米，在20℃下)；对C24H21N3O3的HRMS计算值：400.1656(M+H)+.实测值：400.1678.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.61-1.87(m，2H)，2.03-2.13(m，2H)，2.17(br.s.，2H)，2.39(s，3H)，3.83-3.91(m，1H)，3.97-4.06(m，1H)，4.65(dd，J＝10.20、5.91Hz，1H)，5.44(d，J＝10.47Hz，1H)，5.60(br.s.，1H)，6.86(br.s.，1H)，7.11(br.s.，1H)，7.42(d，J＝1.34Hz，1H)，7.53(d，J＝8.59Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.19，1.48Hz，1H)，7.90(d，J＝8.06Hz，1H)，13.12(br.s.，1H)。
实施例78
Figure A20078004333301282
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊烯基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸
步骤1：2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊烯基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸甲酯的制备
Figure A20078004333301291
使3-(环戊烯基亚甲基)-4-氧代色满-7-甲酸甲酯(制备34；310毫克，1.1毫摩尔)悬浮于乙醇(5毫升)中，并添加2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐(制备1；289毫克，1.4毫摩尔)。将溶液加热至80℃，历经十八小时。使溶液回复至环境温度，并通过真空过滤收集所形成的固体，并且以冷乙醇洗涤。色谱法(正相，乙酸乙酯/己烷)提供大部分为顺式异构体的2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊烯基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸甲酯(黄色固体，190毫克，55％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.60-1.90(m，2H)，2.04-2.14(m，2H)，2.14-2.22(m，2H)，3.83(s，3H)，3.89(dd，J＝12.76，10.34Hz，1H)，4.01-4.11(m，1H)，4.68(dd，J＝10.47，6.18Hz，1H)，5.51(d，J＝9.67Hz，1H)，5.63(br.s.，1H)，6.99(br.s.，1H)，7.27(br.s.，1H)，7.45(d，J＝1.61Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.19，1.75Hz，1H)，7.71(d，J＝8.86Hz，1H)，7.97(d，J＝8.06Hz，1H)。
步骤2：2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊烯基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸的制备
Figure A20078004333301301
在2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊烯基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸甲酯(190毫克，0.44毫摩尔)在甲醇(2毫升)和四氢呋喃(2毫升)中的溶液内，添加1M氢氧化钠水溶液(2毫升)。将溶液在环境温度下搅拌20小时。将所形成的浆液浓缩至一半体积，并用1M盐酸酸化至pH2。通过真空过滤收集所形成的固体。将固体用热N，N-二甲基甲酰胺与甲醇处理，提供2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊烯基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸(黄色固体，40毫克，22％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊烯基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸的形式存在。反相HPLC，在4.6×50毫米C-18柱上，tR＝3.05分钟(10至90％乙腈/水，历经4分钟，在4毫升/分钟下，使用检测254纳米，在20℃下)；对C23H18ClN3O3的HRMS计算值：420.1109(M+H)+.实测值：420.1127；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.59-1.89(m，2H)，2.03-2.14(m，2H)，2.14-2.23(m，2H)，3.89(dd，J＝13.02，10.34Hz，1H)，4.05(ddd，J＝12.89，10.74，5.91Hz，1H)，4.67(dd，J＝10.34，5.77Hz，1H)，5.51(d，J＝11.01Hz，1H)，5.63(br.s.，1H)，7.00(br.s.，1H)7.29(br.s.，1H)，7.43(d，J＝1.61Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.19，1.48Hz，1H)，7.71(d，J＝8.59Hz，1H)，7.94(d，J＝8.06Hz，1H)，13.16(br.s.，1H)。
实施例79
Figure A20078004333301302
[2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-基]乙酸
根据方法B和方法C，从[3-(4-氟苯亚甲基)-4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-7-基]乙酸乙酯(制备29；170毫克，0.5毫摩尔)和4-肼基苯甲腈盐酸盐(Aldrich；85毫克，0.5毫摩尔)开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-[2-(4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-基]乙酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.12(dd，J＝12.89，10.55Hz，1H)，3.56(s，2H)，4.12-4.25(m，1H)，4.34(dd，J＝10.16，5.86Hz，1H)，5.90(d，J＝10.94Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.97(d，J＝8.20Hz，1H)，7.04(s，3H)，7.15(br.s.，3H)，7.57(d，J＝9.37Hz，2H)，7.82(d，J＝7.81Hz，1H)；ES-MS m/z 428(M+H)。
实施例80
Figure A20078004333301311
3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)-2-甲基苯甲腈
根据方法B，从(E)-2-(4-氟苯亚甲基)-6-羟基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(Yoshihama等人，美国专利6080781；实施例11)和4-肼基-2-甲基苯甲腈盐酸盐(制备2)开始制备标题化合物(灰白色固体，263毫克，0.662毫摩尔，66％收率，顺式∶反式非对映异构体为20∶1的混合物)。标题化合物大部分以4-((3RS，3aRS)-3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)-2-甲基苯甲腈存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.73(qd，J＝12.50、3.91Hz，1H)，1.68-1.80(m，1H)，2.33(s，3H)，2.64-2.75(m，1H)，2.76-2.93(m，1H)，3.78(ddd，J＝13.09，10.74，5.08Hz，1H)，5.73(d，J＝10.94Hz，1H)，6.57(d，J＝2.34Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.40、2.54Hz，1H)，6.79-7.35(m，6H)，7.42(d，J＝8.59Hz，1H)，7.85(d，J＝8.59Hz，1H)，9.87(s，1H)。ES-MS m/z 398(M+H)。
实施例81
Figure A20078004333301321
4-((3R，3aR)-3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)-2-甲基苯甲腈
使用手性拆分(Chiralcel OJ-H 21×250毫米，50％乙醇/二氧化碳，35毫升/分钟)，根据方法G，从实施例80制成的3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)-2-甲基苯甲腈开始制备标题化合物。第一个洗脱峰：手性HPLC tR＝2.3分钟(Chiralcel OJ-H 4.6×250毫米；50％乙醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例82
Figure A20078004333301322
4-((3S，3aS)-3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)-2-甲基苯甲腈
使用手性拆分(Chiralcel OJ-H 21×250毫米，50％乙醇/二氧化碳，35毫升/分钟)，根据方法G，从实施例80制成的3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)-2-甲基苯甲腈开始制备标题化合物。第二个洗脱峰：手性HPLC tR＝3.9分钟(Chiralcel OJ-H 4.6×250毫米；50％乙醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例83
Figure A20078004333301331
3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
根据方法B，从(E)-2-(4-氟苯亚甲基)-6-羟基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(Yoshihama等人，美国专利6080781；实施例11)和4-肼基-2-(三氟甲基)苯甲腈盐酸盐(制备3)开始制备标题化合物(灰白色固体，342毫克)。标题化合物大部分以(±)-4-((3RS，3aRS)-3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.77(dq，J＝13.02，4.69Hz，1H)，1.65-1.82(m，1H)，2.65-2.76(m，1H)，2.78-2.94(m，1H)，3.86(ddd，J＝13.67，11.33，5.08Hz，1H)，5.87(d，J＝10.55Hz，1H)，6.59(d，J＝2.34Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.59，2.34Hz，1H)，6.76-7.70(m，6H)，7.69-7.84(m，1H)，7.89(d，J＝8.59Hz，1H)，9.96(s，1H)。ES-MS m/z 452(M+H)。
实施例84
Figure A20078004333301341
4-((3R，3aR)-3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralcel OJ-H 30×250毫米，50％甲醇/二氧化碳，70毫升/分钟)，从实施例83制成的3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈开始制备标题化合物。第一个洗脱峰：手性HPLC tR＝1.6分钟(Chiralcel OJ-H 4.6×250毫米；50％甲醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例85
Figure A20078004333301342
4-((3S，3aS)-3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralcel OJ-H 30×250毫米，50％甲醇/二氧化碳，70毫升/分钟)，从实施例83制成的3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈开始制备标题化合物。第二个洗脱峰：手性HPLC tR＝3.3分钟(Chiralcel OJ-H 4.6×250毫米；50％甲醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例86
2-氯-4-(-3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)苯甲腈
根据方法B，从(E)-2-(4-氟苯亚甲基)-6-羟基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(Yoshihama等人，美国专利6080781，实施例11)和2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐(制备1)开始制备标题化合物(灰白色固体，293毫克)。标题化合物大部分以(±)-2-氯-4-((3RS，3aRS)-3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)苯甲腈的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.74(qd，J＝13.02，4.69Hz，1H)，1.65-1.82(m，1H)，2.62-2.75(m，1H)，2.84(ddd，J＝16.89，12.60、4.49Hz，1H)，3.83(ddd，J＝13.38，10.84，4.69Hz，1H)，5.80(d，J＝10.94Hz，1H)，6.58(d，J＝2.34Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.59，2.34Hz，1H)，6.82-7.50(m，6H)，7.59(d，J＝8.59Hz，1H)，7.88(d，J＝8.59Hz，1H)，9.94(s，1H)。ES-MS m/z 418(M+H)。
实施例87
Figure A20078004333301352
2-氯-4-((3R，3aR)-3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)苯甲腈
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralcel OJ-H 30×250毫米，50％乙醇/二氧化碳，70毫升/分钟)，从实施例86制成的2-氯-4-(-3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)苯甲腈开始制备标题化合物。第一个洗脱峰：手性HPLC tR＝2.4分钟(Chiralcel OJ-H 4.6×250毫米；50％乙醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例88
Figure A20078004333301361
2-氯-4-((3S，3aS)-3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)苯甲腈
使用手性拆分(例如方法G)(Chiralcel OJ-H 30×250毫米，50％乙醇/二氧化碳，70毫升/分钟)，从实施例86制成的2-氯-4-(-3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)苯甲腈开始制备标题化合物。第二个洗脱峰：手性HPLC tR＝4.0分钟(Chiralcel OJ-H 4.6×250毫米；50％乙醇/二氧化碳，3毫升/分钟)。
实施例89与90(a与b)
Figure A20078004333301362
3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)苯甲腈
根据方法B，从2-(4-氟苯亚甲基)-6-羟基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(Yoshihama等人，美国专利6080781，实施例11)和4-肼基苯甲腈盐酸盐(Aldrich)开始制备标题化合物。在80℃下搅拌过夜，浓缩反应混合物，并通过反相HPLC(40至95％乙腈/水/0.05％三氟乙酸)纯化。标题化合物为顺式与反式非对映异构体的外消旋混合物。
Figure A20078004333301371
顺式非对映异构体(a)(±)-4-((3RS，3aRS)-3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)苯甲腈为第一个洗脱的产物(桃色固体，187毫克)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.75(m，1H)，1.74(m，1H)，2.69(m，1H)，2.83(m，1H)，3.80(ddd，J＝13.38，10.84，4.69Hz，1H)，5.75(d，J＝10.94Hz，1H)，6.57(d，J＝2.34Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.59，2.34Hz，1H)，7.12(m，5H)，7.31(m，1H)，7.51(d，J＝8.98Hz，2H)，7.85(d，J＝8.59Hz，1H)，9.88(s，1H)。ES-MS m/z 384(M+H)。反式非对映异构体(b)(±)-4-((3Rs，3aSR)-3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)苯甲腈为第二个洗脱的产物(桃色固体，21.5毫克)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.91(qd，J＝12.76，5.47Hz，1H)，2.17(m，1H)，2.82(m，2H)，3.24(ddd，J＝12.99，11.03，4.88Hz，1H)，4.90(d，J＝11.33Hz，1H)，6.61(d，J＝2.34Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.59，2.34Hz，1H)，6.95(d，J＝8.98Hz，2H)，7.24(t，J＝8.79Hz，2H)，7.47(m，2H)，7.53(d，J＝8.98Hz，2H)，7.76(d，J＝8.59Hz，1H)，9.86(s，1H)。ES-MS m/z 384(M+H)。
实施例91
Figure A20078004333301372
N-(-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-基)乙酰胺
根据方法B，从N-(6-(环戊基亚甲基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酰胺(制备36)和2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐(制备1)开始制备标题化合物(黄褐色固体，159毫克，0.37毫摩尔，59％收率)。标题化合物大部分以(±)-N-((3Rs，3aSR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-基)乙酰胺的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.59(m，7H)，1.65-1.87(m，2H)，1.98-2.05(m，1H)，2.06(s，3H)，2.13-2.24(m，1H)，2.78-2.97(m，2H)，3.51(ddd，J＝13.56，9.26，4.83Hz，1H)，4.86(dd，J＝9.26，5.50Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.26，1.48Hz，1H)，7.32(d，J＝1.88Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.59，1.88Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.64(d，J＝8.86Hz，1H)，7.93(d，J＝8.59Hz，1H)，10.11(s，1H)。ES-MS m/z 433(M+H)。
实施例92
Figure A20078004333301381
三氟甲烷磺酸2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-基酯
将三氟甲烷磺酸3-(4-氟苯亚甲基)-4-氧代色满-7-基酯(制备35；200毫克，0.50毫摩尔)、2-氯-4-肼基苯甲腈盐酸盐(制备1；152毫克，0.75毫摩尔)以及乙醇(5毫升)的混合物于氩气及80℃下搅拌三小时。使混合物冷却至室温，并浓缩。添加水，将残留物用二氯甲烷萃取三次，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。在20g硅胶柱上，通过正相急骤柱色谱法(100％二氯甲烷)纯化粗产物。收集纯级分，并浓缩，得到标题化合物(黄色固体，75毫克，0.14毫摩尔，28％收率)。标题化合物大部分以三氟甲烷磺酸(±)-(3SR，3aSR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-基酯的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.25(dd，J＝12.89，10.47Hz，1H)，4.22-4.35(m，1H)，4.42(dd，J＝10.34，6.04Hz，1H)，6.00(d，J＝11.28Hz，1H)，6.77-7.51(m，8H)，7.68(d，J＝8.59Hz，1H)，8.10(d，J＝9.40Hz，1H)。ES-MS m/z 553(M+H)。
实施例93
Figure A20078004333301391
(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸甲酯
将(三甲基硅烷基)重氮甲烷溶液(2.0M，在乙醚中，0.286毫升，0.572毫摩尔)添加至(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例16)(200毫克，0.476毫摩尔)在四氢呋喃(3毫升)和甲醇(1毫升)中的溶液内。90分钟后，浓缩反应物，得到粗制甲酯(黄色固体，217毫克)。ES-MS m/z 434(M+H)。
实施例94
Figure A20078004333301392
(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3a-甲基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸
在二异丙基胺(0.0772毫升，0.551毫摩尔)在四氢呋喃(1.5毫升)中的溶液内，在-78℃下，添加正-丁基锂(2.5M，在己烷中，0.206毫升，0.514毫摩尔)。10分钟后，逐滴添加(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸甲酯(实施例93；159毫克，0.367毫摩尔)在四氢呋喃(3.0毫升)中的溶液。1小时后，在-78℃下，添加碘甲烷(0.0343毫升，0.551毫摩尔)。使反应物保持在-78℃下，并通过LCMS监测。2小时后，添加另外的0.015毫升碘甲烷。添加六甲基二硅氮化锂(1.0M，在四氢呋喃中，0.100毫升，0.100毫摩尔)，接着添加另外的0.015毫升碘甲烷。使其慢慢温热至室温过夜。将反应物用0.5毫升甲醇与0.5毫升2.5N NaOH处理。4小时后，用0.5毫升3N氯化氢使反应混合物中和，并且在氮气流下浓缩。使残留物溶在二甲基甲酰胺/甲醇中，经过注射滤器过滤，并通过反相HPLC (60至95％乙腈/水/0.05％三氟乙酸)纯化，得到标题化合物(黄色固体，48.6毫克，0.112毫摩尔，30.5％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.06(br.s.，1H)，8.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H)，4.57(d，J＝5.9Hz，1H)，3.01-3.10(m，2H)，1.91-2.11(m，3H)，1.71-1.82(m，1H)，1.09-1.56(m，7H)，1.06(s，3H)。ES-MS m/z 434(M+H)。
实施例95
Figure A20078004333301401
(3R，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺
根据方法F，从(3R，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例3)和2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐开始制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.75-0.88(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，2.84-3.02(m，2H)，3.03(s，3H)，3.38(t，J＝6.85Hz，2H)，3.67(q，J＝6.62Hz，2H)，3.96(ddd，J＝13.43，11.14，4.97Hz，1H)，5.93(d，J＝11.01Hz，1H)，6.81-7.44(m，6H)，7.66(d，J＝8.86Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.76(dd，J＝8.19，1.48Hz，1H)，8.13(d，J＝8.32Hz，1H)，8.78(t，J＝5.64Hz，1H)；HRMS m/z 551.1343(M+H)。
实施例96
Figure A20078004333301411
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺
根据方法F，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例2)和2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐开始制备标题化合物。是使用反相HPLC将标题化合物以(±)-(3RS，3aSR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺(较少的非对映异构体)的形式分离。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.95-2.07(m，1H)，2.22-2.30(m，1H)，2.92-3.02(m，2H)，3.02-3.05(m，3H)，3.38(t，J＝6.98Hz，2H)，3.41-3.48(m，1H)，3.65-3.71(m，2H)，5.18(d，J＝10.47Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.86，2.15Hz，1H)，7.21(d，J＝2.15Hz，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.48-7.53(m，2H)，7.67(d，J＝8.86Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.76(dd，J＝8.19，1.48Hz，1H)，8.05(d，J＝8.32Hz，1H)，8.79(t，J＝5.64Hz，1H)；HRMS m/z551.1310(M+H)。
实施例97
Figure A20078004333301421
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺
根据方法F，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例2)和2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.76-0.88(m，1H)，1.77-1.84(m，1H)，2.83-2.92(m，1H)，2.92-3.00(m，1H)，3.03(s，3H)，3.37(t，J＝6.85Hz，2H)，3.63-3.70(m，2H)，3.92-4.01(m，1H)，5.93(d，J＝11.01Hz，1H)，7.07-7.24(m，6H)，7.66(d，J＝8.86Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.76(dd，J＝8.19，1.48Hz，1H)，8.14(d，J＝8.32Hz，1H)，8.78(t，J＝5.64Hz，1H)；HRMS m/z 551.1310(M+H)。
实施例98
(±)-(3RS，3aSR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺
根据方法F，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例2)和2-(甲基亚磺酰基)乙胺(ethanamineamine)开始制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.94-2.07(m，1H)，2.22-2.30(m，1H)，2.58-2.61(m，3H)，2.85-2.93(m，1H)，2.93-3.02(m，2H)，3.02-3.10(m，1H)，3.39-3.48(m，1H)，3.55-3.71(m，2H)，5.18(d，J＝10.74Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.86，2.15Hz，1H)，7.21(d，J＝2.42Hz，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.47-7.53(m，2H)，7.67(d，J＝8.86Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.76(dd，J＝8.32，1.34Hz，1H)，8.04(d，J＝8.06Hz，1H)，8.83(t，J＝5.50Hz，1H)；HRMS m/z535.1365(M+H)。
实施例99
Figure A20078004333301431
(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺
根据方法F，从(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例36)和2-(甲基亚磺酰基)乙胺开始制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19-1.28(m，2H)，1.31-1.42(m，1H)，1.44-1.53(m，1H)，1.83-1.94(m，2H)，2.19-2.29(m，1H)，2.56(s，3H)，2.82-2.93(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.53-3.75(m，5H)，4.78(dd，J＝9.70、3.48Hz，1H)，7.16(d，J＝8.42Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.66-7.77(m，3H)，8.03(d，J＝8.05Hz，1H)，8.81(t，J＝5.31Hz，1H)；ES-MS m/z525(M+H)。
实施例100
Figure A20078004333301441
(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-羧酰胺
根据方法F，从(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例36)和2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐开始制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.25-1.32(m，2H)，1.41(ddd，J＝24.50、12.42，4.43Hz，1H)，1.51-1.57(m，1H)，1.87-1.99(m，2H)，2.25-2.33(m，1H)，2.87-3.00(m，1H)，3.04(s，3H)，3.08-3.21(m，3H)，3.38(t，J＝6.85Hz，2H)，3.61-3.79(m，5H)，4.82(dd，J＝9.80、3.63Hz，1H)，7.18-7.23(m，1H)，7.44(s，1H)，7.71(d，J＝8.59Hz，1H)，7.73-7.77(m，1H)，7.78(s，1H)，8.08(d，J＝8.06Hz，1H)，8.79(t，J＝5.50Hz，1H)；HRMS m/z541.1702(M+H)。
实施例101
Figure A20078004333301442
(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺
根据方法F，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例2)和2-(甲基亚磺酰基)乙胺开始制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.81(ddd，J＝25.98，12.69，4.57Hz，1H)，1.70-1.84(m，3H)，2.27(t，J＝7.38Hz，2H)，2.84-3.02(m，2H)，3.23-3.30(m，2H)，3.96(ddd，J＝13.36，11.35、4.83Hz，1H)，5.92(d，J＝11.01Hz，1H)，6.90-7.28(m，6H)，7.66(d，J＝8.59Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.76(dd，J＝8.32，1.34Hz，1H)，8.11(d，J＝8.06Hz，1H)，8.53(t，J＝5.50Hz，1H)，12.04(br.s.，1H)；HRMS m/z 535.1357(M+H)。
实施例102
Figure A20078004333301451
N-(3-氨基-3-氧代丙基)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺
根据方法F，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例2)和3-氨基丙酰胺盐酸盐开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-N-(3-氨基-3-氧代丙基)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.75-0.87(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，2.34(t，J＝7.12Hz，2H)，2.83-2.91(m，1H)，2.91-3.02(m，1H)，3.40-3.46(m，2H)，3.64(br.s.，2H)，3.92-4.00(m，1H)，5.93(d，J＝11.01Hz，1H)，6.83(br.s.，1H)，7.17(t，4H)，7.34(s，1H)，7.66(d，J＝8.86Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.75(dd，J＝8.06，1.34Hz，1H)，8.11(d，J＝8.06Hz，1H)，8.55(t，J＝5.64Hz，1H)；HRMS m/z 516.1587(M+H)。
实施例103
Figure A20078004333301461
6-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰氨基)己酸
根据方法F和方法C，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例2)和6-氨基己酸甲酯盐酸盐(6-aminohexyrate)开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-6-((3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰氨基)己酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.75-0.87(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，2.34(t，J＝7.12Hz，2H)，2.83-2.91(m，1H)，2.91-3.02(m，1H)，3.40-3.46(m，2H)，3.64(br.s.，2H)，3.92-4.00(m，1H)，5.93(d，J＝11.01Hz，1H)，6.83(br.s.，1H)，7.17(t，4H)，7.34(s，1H)，7.66(d，J＝8.86Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.75(dd，J＝8.06，1.34Hz，1H)，8.11(d，J＝8.06Hz，1H)，8.55(t，J＝5.64Hz，1H)；HRMS m/z 559.1895(M+H)。
实施例104
5-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰氨基)戊酸
根据方法F和方法C，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例2)和5-氨基戊酸乙酯盐酸盐(5-aminopentyrate)开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-5-((3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰氨基)戊酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.81(ddd，J＝25.91，12.89，4.97Hz，1H)，1.49-1.55(m，4H)，1.76-1.84(m，1H)，2.21-2.26(m，2H)，2.84-3.02(m，2H)，3.22-3.28(m，2H)，3.96(ddd，J＝13.56，11.14，4.83Hz，1H)，5.93(d，J＝11.01Hz，1H)，7.11-7.24(m，6H)，7.66(d，J＝8.86Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.76(dd，J＝8.19，1.48Hz，1H)，8.11(d，J＝8.32Hz，1H)，8.51(t，J＝5.64Hz，1H)，12.02(br.s.，1H)；HRMS m/z 545.1745(M+H)。
实施例105
Figure A20078004333301471
N-[2-(氨磺酰基)乙基]-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺
根据方法F，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例36)和2-氨基甲烷磺酰胺盐酸盐开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-N-[2-(氨磺酰基)乙基]-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18-1.28(m，2H)，1.31-1.40(m，1H)，1.45-1.53(m，1H)，1.82-1.95(m，3H)，2.20-2.30(m，1H)，2.83-2.93(m，1H)，2.99-3.16(m，3H)，3.57-3.76(m，6H)，4.78(dd，J＝9.52，3.29Hz，1H)，6.92(s，2H)，7.16(d，J＝8.42Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.66-7.75(m，3H)，8.04(d，J＝8.05Hz，1H)，8.67(t，J＝5.49Hz，1H)；ES-MS m/z 542(M+H)。
实施例106
4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰氨基)丁酸
根据方法F和方法C，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例2)和4-氨基丁酸乙酯盐酸盐开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-4-((3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰氨基)丁酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.75-0.88(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，2.59(s，3H)，2.84-2.92(m，2H)，2.92-2.99(m，1H)，3.00-3.09(m，1H)，3.54-3.70(m，2H)，3.92-4.01(m，1H)，5.93(d，J＝11.01Hz，1H)，6.83-7.47(m，6H)，7.66(d，J＝8.59Hz，1H)，7.71(s，1H)7.77(dd，J＝8.32，1.61Hz，1H)，8.13(d，J＝8.06Hz，1H)，8.82(t，J＝5.50Hz，1H)；HRMS m/z 531.1596(M+H)。
实施例107
Figure A20078004333301482
2-(3-氯-4-氰基苯基)-N，N-双(2-(二乙氨基)乙基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺双三氟乙酸盐
根据方法F，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例2)和N，N，N′，N′-四乙基二乙三胺开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-N，N-双(2-(二乙氨基)乙基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺双三氟乙酸盐的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.79(ddd，J＝25.58，12.69，4.97Hz，1H)，1.03(br.s.，1H)，1.26(br.s.，6H)，1.78-1.87(m，1H)，2.84-3.06(m，6H)，3.14-3.37(m，8H)，3.58(br.s.，2H)，3.79(br.s.，2H)，3.96(ddd，J＝13.29，11.14，4.83Hz，1H)，5.95(d，J＝11.01Hz，1H)，7.01-7.29(m，6H)，7.36(s，1H)，7.41(d，J＝8.32Hz，1H)，7.67(d，J＝8.86Hz，1H)，8.15(d，J＝8.06Hz，1H)，9.86(br.s.，2H)；HRMS m/z 643.3334(M+H)。
实施例108
Figure A20078004333301491
(±)-2-(2-((3RS，3aSR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰氨基)乙酰氨基)乙酸
根据方法F和方法C，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例2)和2-(2-氨基乙酰氨基)乙酸乙酯盐酸盐开始制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.01(ddd，J＝25.11，12.49，5.10Hz，1H)，2.23-2.31(m，1H)，2.92-3.04(m，2H)，3.45(ddd，J＝13.09，10.41，4.97Hz，1H)，3.78(d，J＝5.91Hz，2H)，3.92(d，J＝5.91Hz，2H)，5.18(d，J＝10.47Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.86，2.15Hz，1H)，7.21(d，J＝2.15Hz，1H)，7.28(tt，J＝8.86，1.88Hz，2H)，7.48-7.53(m，2H)，7.67(d，J＝8.86Hz，1H)，7.78-7.83(m，2H)，8.05(d，J＝8.06Hz，1H)，8.23(t，J＝5.64Hz，1H)，8.84(t，J＝5.91Hz，1H)；HRMS m/z 560.1528(M+H)。
实施例109
Figure A20078004333301501
2-(2-(-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰氨基)乙氧基)乙酸
根据方法F和方法C，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例2)和2-(2-氨基乙氧基)乙酸乙酯开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-2-(2-((3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰氨基)乙氧基)乙酸的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.81(ddd，J＝25.98，13.09，4.43Hz，1H)，1.77-1.84(m，1H)，2.84-3.02(m，2H)，3.43(q，J＝5.73Hz，2H)，3.60(t，J＝5.77Hz，2H)，3.92-4.00(m，1H)，4.04(s，2H)，5.93(d，J＝11.28Hz，1H)，7.04-7.21(m，6H)，7.66(d，J＝8.86Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.77(d，J＝8.32Hz，1H)，8.12(d，J＝8.06Hz，1H)，8.58(t，J＝5.64Hz，1H)，12.64(s，1H)；HRMS m/z 547.1522(M+H)。
实施例110
(±)-2-(2-((3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰氨基)乙酰氨基)乙酸
根据方法F和方法C，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例2)和2-(2-氨基乙酰氨基)乙酸乙酯盐酸盐开始制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.82(ddd，J＝25.98，12.96，4.83Hz，1H)，1.77-1.85(m，1H)，2.85-3.04(m，2H)，3.77(d，J＝5.91Hz，2H)，3.91(d，J＝6.18Hz，2H)，3.97(ddd，J＝13.49，11.21，4.83Hz，1H)，5.94(d，J＝11.01Hz，1H)，6.76-7.43(m，6H)，7.67(d，J＝8.86Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.81(dd，J＝8.32，1.34Hz，1H)，8.14(d，J＝8.32Hz，1H)，8.22(t，J＝5.77Hz，1H)，8.83(t，J＝5.91Hz，1H)12.55(s，1H)；HRMS m/z 560.1491(M+H)。
实施例111
Figure A20078004333301512
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺
在室温下，将四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(77毫克，0.24毫摩尔)添加至2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例2；89毫克，0.20毫摩尔)、三乙胺(0.056毫升，0.40毫摩尔)以及二甲基甲酰胺(2.0毫升)的溶液中。10分钟后，添加2-(吡咯烷-1-基)乙胺(0.051毫升，0.40毫摩尔)。40分钟后，用0.30毫升3N氯化氢淬灭反应，并通过反相HPLC(20至90％乙腈/水/0.05％三氟乙酸)纯化。合并经纯化的级分，用饱和碳酸氢钠溶液中和，并浓缩，直到沉淀物形成为止。过滤沉淀物，用水洗涤，并干燥，得到标题化合物(黄色固体，45.5毫克，0.084毫摩尔，42％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.80(m，1H)，1.64[m，4H)，1.79(m，1H)，2.46(m，4H)，2.54(t，J＝7.03Hz，2H)，2.91(m，2H)，3.35(q，J＝6.64Hz，2H)，3.95(ddd，J＝13.57，11.03，5.08Hz，1H)，5.92(d，J＝11.33Hz，1H)，7.15(m，6H)，7.65(d，J＝8.59Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.75(dd，J＝8.20、1.56Hz，1H)，8.10(d，J＝8.20Hz，1H)，8.47(t，J＝5.86Hz，1H)。ES-MS m/z 542(M+H)。
实施例112
Figure A20078004333301521
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-8-甲酰胺
根据关于实施例111所述的程序，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-8-甲酸(实施例5)开始制备标题化合物，为灰白色固体，45.7毫克。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-8-甲酰胺的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.79(qd，J＝12.89，5.08Hz，1H)，1.68(m，4H)，1.79(m，1H)，2.48(m，4H)，2.58(t，J＝7.03Hz，2H)，2.92(m，2H)，3.40(m，2H)，3.95(m，1H)，5.91(d，J＝10.94Hz，1H)，7.15(m，6H)，7.31(d，J＝7.81Hz，1H)，7.66(d，J＝8.98Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.01，1.76Hz，1H)，8.49(d，J＝1.95Hz，1H)，8.59(t，J＝5.66Hz，1H)。ES-MS m/z 542(M+H)。
实施例113
Figure A20078004333301531
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(甲磺酰基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺
将2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例2；45毫克，0.10毫摩尔)、甲磺酰胺(12毫克，0.12毫摩尔)、三乙胺(0.021毫升，0.15毫摩尔)以及四氢呋喃(1.0毫升)的溶液，在室温下，用N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(29毫克，0.15毫摩尔)，接着用4-二甲氨基吡啶(15毫克，0.12毫摩尔)处理。将反应物在室温下搅拌过夜。浓缩反应物，并通过反相HPLC(40至95％乙腈/水/0.05％三氟乙酸)纯化，得到标题化合物(黄色固体，20.6毫克，0.0394毫摩尔，39％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(甲磺酰基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.70-0.92(m，1H)，1.72-1.89(m，1H)，2.84-3.04(m，2H)，3.35(s，3H)，3.98(ddd，J＝13.67，10.94，5.08Hz，1H)，5.95(d.J＝11.33Hz，1H)，6.65-7.58(m，6H)，7.67(d，J＝8.98Hz，1H)，7.75-7.89(m，2H)，8.16(d，J＝8.20Hz，1H)，12.17(s，1H)。ES-MS m/z 523(M+H)。
实施例114
Figure A20078004333301541
(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-(2-(甲磺酰基)乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺
在2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15；90毫克，0.20毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)中的溶液内，添加1-羟基苯并三唑(43毫克，0.32毫摩尔)、三乙胺(0.06毫升，0.40毫摩尔)以及四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲(103毫克，0.32毫摩尔)。将溶液搅拌十五分钟，接着添加2-(甲磺酰基)乙胺(40毫克，0.32毫摩尔)。将溶液在环境温度下搅拌二十小时。用水淬灭反应，并通过真空过滤收集所形成的黄色固体。色谱法(反相，乙腈/水)提供(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-(2-(甲磺酰基)乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺(黄色固体，55毫克，52％收率)。LC/MS，在4.6×50毫米C-18柱上，tR＝6.01分钟(10至90％乙腈/水，历经6分钟，在2毫升/分钟下，使用254纳米检测，在50℃下)；ES-MS m/z 525(M+H)
实施例115
Figure A20078004333301551
(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-(2-羟乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺
在2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15；90毫克，0.20毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)中的溶液内，添加1-羟基苯并三唑(43毫克，0.32毫摩尔)、三乙胺(0.06毫升，0.40毫摩尔)以及四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲(103毫克，0.32毫摩尔)。将溶液搅拌二十五分钟，接着添加乙醇胺(0.02毫升，0.32毫摩尔)。将溶液在环境温度下搅拌二十小时。用水淬灭反应，并通过真空过滤收集所形成的黄色固体。色谱法(反相，乙腈/水)，提供(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-(2-羟乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺(黄色固体，30毫克，33％收率)。LC/MS，在4.6×50毫米C-18柱上，tR＝6.00分钟(10至90％乙腈/水，历经6分钟，在2毫升/分钟下，使用254纳米检测，在50℃下)；ES-MS m/z 463(M+H)；对C26H27ClN4O2的HRMS计算值：463.1895(M+H)+.实测值：463.1875；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10-1.50(m，6H)，1.66-1.84(m，2H)，2.17-2.25(m，1H)，2.87-2.93(m，1H)，2.99-3.06(m，1H)，3.26-3.34(m，2H)，3.48(t，J＝6.18Hz，2H)，3.53-3.63(m，2H)，4.92(dd，J＝9.13，6.18Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.46，1.75Hz，1H)，7.38(d，J＝2.15Hz，1H)，7.65(d，J＝8.86Hz，1H)，7.73(d，J＝8.59Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.03(d，J＝8.06Hz，1H)，8.46(t，J＝6.31Hz，1H)。
实施例116
Figure A20078004333301561
(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-(2-氨磺酰基乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺
在2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15；100毫克，0.24毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中的溶液内，添加1-羟基苯并三唑(48毫克，0.36毫摩尔)、三乙胺(0.07毫升，0.48毫摩尔)以及四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(115毫克，0.36毫摩尔)。将溶液搅拌十五分钟，接着添加2-氨基乙烷磺酰胺(44毫克，0.36毫摩尔)。将溶液在环境温度下搅拌二十小时。使反应分配在乙酸乙酯与水之间。用水与盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。色谱法(反相，乙腈/水)，提供(3S，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-(2-氨磺酰基乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺(黄色固体，10毫克，8％收率)。LC/MS，在4.6×50毫米C-18柱上，tR＝5.80分钟(10至90％乙腈/水，历经6分钟，在2毫升/分钟下，使用254纳米检测，在50℃下)；ES-MS m/z 526(M+H)。
实施例117
Figure A20078004333301562
(3R，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-甲基-2-呋喃基)-N-[2-(甲磺酰基)乙基]-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺
根据方法F，从(3R，3aR)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-甲基-2-呋喃基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例40)和2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐开始，制备标题化合物(35毫克，70％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)水抑制δppm 1.19-1.21(m，1H)，1.91(d，J＝9.88Hz，1H)，2.07(s，3H)，2.96(d，J＝16.84Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.63-3.66(m，2H)，3.86(br.s.，1H)，5.92(d，J＝16.47Hz，1H)，5.95(br.s.，1H)，6.27(d，J＝2.93Hz，1H)，7.06(br.s.，1H)，7.33(br.s.，1H)，7.65-7.74(m，3H)，8.08(d，J＝8.05Hz，1H)，8.77(t，J＝5.49Hz，1H)；ES-MS m/z 537(M+H)。
实施例118
Figure A20078004333301571
2-(3-氯-4-氰基苯基)-N-[2-(甲磺酰基)乙基]-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺
根据方法F，以72％收率从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例49；40毫克，0.09毫摩尔)和2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐(15毫克，0.09毫摩尔)开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(3RS，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-N-[2-(甲磺酰基)乙基]-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(dd，J＝12.70、5.27Hz，1H)，1.95(dd，J＝8.79，3.32Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.96-3.05(m，2H)，3.04(s，3H)，3.38(s，3H)，3.68(q，J＝6.64Hz，2H)，3.94(br.s.，1H)，6.31(d，J＝10.16Hz，1H)，7.10(br.s.，1H)，7.40(br.s.，1H)，7.64(s，1H)，7.72(d，J＝8.98Hz，1H)，7.77-7.87(m，2H)，8.14(d，J＝8.20Hz，1H)，8.80(t，J＝5.66Hz，1H)；ES-MS m/z554(M+H)。
实施例119
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸异丙酯
根据方法E，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15)和丙-2-醇开始制备标题化合物(黄色固体，145毫克，0.313毫摩尔，66％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸异丙酯的形式存在。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89-7.94(m，2H)，7.46(d，J＝8.9Hz，1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，5.22-5.32(m，1H)，4.63(dd，J＝9.7，5.4Hz，1H)，3.44-3.54(m，1H)，3.08-3.16(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，2.25-2.36(m，1H)，2.07-2.19(m，1H)，1.88-2.03(m，1H)，1.73-1.83(m，1H)，1.42-1.66(m，5H)，1.39(d，J＝6.4Hz，6H)，1.20-1.37(m，2H)。对C27H29ClN3O2(M+H)的ES-HRMS m/z计算值462.1943，实测值462.1897。
实施例120
Figure A20078004333301591
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸2-环己基乙酯
根据方法E，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15)和2-环己基乙醇开始制备标题化合物(黄色固体，172毫克，0.325毫摩尔，68％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸2-环己基乙酯的形式存在。对C32H37ClN3O2(M+H)的ES-HRMS m/z计算值530.2569，实测值530.2534。
实施例121
Figure A20078004333301592
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸环己基甲酯
根据方法E，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15)和环己基甲醇开始制备标题化合物(黄色固体，165毫克，0.320毫摩尔，67％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸环己基甲酯的形式存在。对C31H35ClN3O2(M+H)的ES-HRMS m/z计算值516.2412，实测值516.2403。
实施例122
Figure A20078004333301601
(R)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸仲丁酯
根据方法E，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15)和(R)-丁-2-醇开始制备标题化合物(黄色固体，155毫克，0.326毫摩尔，68％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-(R)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸仲丁酯的形式存在。对C28H31ClN3O2(M+H)的ES-HRMS m/z计算值476.2099，实测值476.2100。
实施例123
Figure A20078004333301602
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯
根据方法E，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15)和2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙醇开始制备标题化合物(黄色固体，199毫克，0.352毫摩尔，74％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯的形式存在。对C31H36ClN3NaO5(M+Na)的ES-HRMS m/z计算值588.2241，实测值588.2245。
实施例124
Figure A20078004333301611
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙酯
根据方法E，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15)和三乙二醇开始制备标题化合物(黄色固体，125毫克，0.226毫摩尔，47％收率)。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙酯的形式存在。对C30H34ClN3NaO5(M+Na)的ES-HRMS m/z计算值574.2085、实测值574.2047。
实施例125
Figure A20078004333301612
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸2-(双(2-羟乙基)氨基)乙酯
根据方法E，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15)和三乙醇胺开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸2-(双(2-羟乙基)氨基)乙酯的形式存在。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.17-1.66(m，7H)，1.70-1.82(m，1H)，1.88-2.02(m，1H)，2.06-2.18(m，1H)，2.23-2.45(m，1H)，2.79-2.85(m，4H)，2.86-2.97(m，1H)，3.03(t，J＝5.50Hz，2H)，3.07-3.17(m，1H)，3.48(ddd，J＝13.90、9.47，4.83Hz，1H)，3.63-3.70(m，1H)，4.48(t，J＝5.50Hz，2H)，4.63(dd，J＝9.40、5.37Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.86，2.15Hz，1H)，7.29(d，J＝2.15Hz，1H)，7.45(d，J＝8.86Hz，1H)，7.82-7.99(m，2H)，8.15(d，J＝8.59Hz，1H)。ES-MS m/z 551(M+H)
实施例126
Figure A20078004333301621
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸戊烷-3-基酯
根据方法E，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15)和戊烷-3-醇开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸戊烷-3-基酯的形式存在。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.97(t，J＝7.38Hz，6H)，1.18-1.63(m，7H)，1.64-1.81(m，4H)，1.96(ddd，J＝26.11，12.96，4.16Hz，1H)，2.06-2.18(m，1H)，2.23-2.40(m，1H)，2.83-3.01(m，1H)，3.07-3.18(m，1H)，3.49(ddd，J＝13.76，9.33，4.83Hz，1H)，4.64(dd，J＝9.67，5.37Hz，1H)，5.04(dt，J＝12.35、6.18Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.86，2.15Hz，1H)，7.30(d，J＝2.15Hz，1H)，7.46(d，J＝8.86Hz，2H)，7.84-7.99(m，2H)，8.15(d，J＝8.06Hz，1H)。
实施例127
Figure A20078004333301631
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸环己酯
根据方法E，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15)和环己醇开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸环己酯的形式存在。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.19-1.68(m，13H)，1.70-1.86(m，3H)，1.87-2.03(m，3H)，2.06-2.20(m，1H)，2.23-2.39(m，1H)，2.85-2.98(m，1H)，3.13(ddd，J＝16.18，3.36，3.02Hz，1H)，3.49(ddd，J＝13.76，9.33，4.83Hz，1H)，4.63(dd，J＝9.53，5.50Hz，1H)，5.04(ddd，J＝12.82，8.93，3.76Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.86，1.88Hz，1H)，7.30(d，J＝2.15Hz，1H)，7.46(d，J＝8.86Hz，1H)，7.87-7.97(m，2H)，8.14(d，J＝8.32Hz，1H)。
实施例128
Figure A20078004333301632
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸2-甲氧基-2-氧代乙酯
根据方法E，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15)和乙醇酸甲酯开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸2-甲氧基-2-氧代乙酯的形式存在。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.20-1.69(m，7H)，1.72-1.84(m，1H)，1.89-2.03(m，1H)，2.06-2.20(m，1H)，2.26-2.36(m，1H)，2.86-2.99(m，1H)，3.07-3.18(m，1H)，3.49(ddd，J＝13.70、9.40、4.83Hz，1H)，3.82(s，3H)，4.65(dd，J＝9.53，5.50Hz，1H)，4.89(s，2H)7.03(dd，J＝8.73，2.01Hz，1H)，7.31(d，J＝1.88Hz，1H)，7.46(d，J＝8.86Hz，1H)，7.95-8.01(m，2H)，8.17(d，J＝8.86Hz，1H)。ES-MS m/z 492(M+H)。
实施例129
Figure A20078004333301641
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸2-乙氧基-2-氧代乙酯
根据方法E，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15)和乙醇酸乙酯开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸2-乙氧基-2-氧代乙酯的形式存在。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.32(t，J＝7.12Hz，4H)，1.40-1.67(m，6H)1.72-1.83(m，1H)，1.96(ddd，J＝26.25、13.09，4.16Hz，1H)，2.06-2.20(m，1H)，2.25-2.36(m，1H)，2.84-2.99(m，1H)，3.12(ddd，J＝16.18，3.36，3.02Hz，1H)，3.49(ddd，J＝13.76，9.33，4.83Hz，1H)，4.28(q，J＝7.25Hz，2H)，4.64(dd，J＝9.67，5.37Hz，1H)，4.87(s，2H)，7.03(dd，J＝8.73，2.01Hz，1H)，7.31(d，J＝2.15Hz，1H)，7.46(d，J＝8.59Hz，1H)，7.93-8.02(m，2H)，8.17(d，J＝8.86Hz，1H)。ES-MS m/z 506(M+H)。
实施例130
Figure A20078004333301651
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸2-(苄氧基)-2-氧代乙酯
根据方法E，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15)和乙醇酸苄酯开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸2-(苄氧基)-2-氧代乙酯的形式存在。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.20-1.68(m，7H)，1.72-1.84(m，1H)，1.96(ddd，J＝26.18，12.89，4.16Hz，1H)，2.06-2.20(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，2.84-2.98(m，1H)，3.12(ddd，J＝15.91，3.36，3.02Hz，1H)，3.49(ddd，J＝13.83，9.40、4.70Hz，1H)，4.65(dd，J＝9.40、5.37Hz，1H)，4.92(s，2H)，5.25(s，2H)，7.03(dd，J＝8.73，2.01Hz，1H)，7.31(d，J＝2.15Hz，1H)，7.33-7.42(m，5H)，7.46(d，J＝8.86Hz，1H)，7.93-8.03(m，2H)，8.17(d，J＝8.59Hz，1H)。
实施例131
Figure A20078004333301661
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
根据方法E，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15)和9-芴基甲醇开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯的形式存在。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.19-1.67(m，7H)，1.72-1.85(m，1H)，1.99(ddd，J＝26.11，12.96，4.16Hz，1H)，2.07-2.22(m，1H)，2.25-2.38(m，1H)，2.85-3.03(m，1H)，3.06-3.21(m，1H)，3.50(ddd，J＝13.83，9.26，4.83Hz，1H)，4.41(t，J＝7.12Hz，1H)，4.60-4.70(m，3H)，7.03(dd，J＝8.73，2.01Hz，1H)，7.29-7.38(m，3H)，7.40-7.51(m，3H)，7.66(d，J＝7.52Hz，2H)，7.82(d，J＝7.52Hz，2H)，7.91-8.00(m，2H)，8.20(d，J＝8.06Hz，1H)。
实施例132
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸2-(吡啶-2-基)乙酯
根据方法E，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15)和2-(2-吡啶基)乙醇开始制备标题化合物，为黄色固体，194毫克。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸2-(吡啶-2-基)乙酯的形式存在。ES-MS m/z 525(M+H)。
实施例133
Figure A20078004333301671
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸4-甲氧基苄酯
根据方法E，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15)和对-甲氧基苯甲醇开始制备标题化合物，为黄色固体，194毫克。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸4-甲氧基苄酯的形式存在。ES-MS m/z 540(M+H)。
实施例134
Figure A20078004333301681
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸苄酯
根据方法E，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15)和苄醇开始制备标题化合物，为黄色固体，193毫克。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸苄酯的形式存在。ES-MS m/z 510(M+H)。
实施例135
Figure A20078004333301682
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯
根据方法E，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15)和2-(三甲基硅烷基)乙醇开始制备标题化合物，为黄色固体，192毫克。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸2-(三甲基硅烷基)乙酯的形式存在。ES-MS m/z 520(M+H)。
实施例136
Figure A20078004333301691
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸庚酯
根据方法E，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15)和1-庚醇开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸庚酯的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(t，J＝6.98Hz，3H)，1.11-1.56(m，15H)，1.67-1.75(m，3H)，1.83(ddd，J＝25.98，12.82，3.89Hz，1H)，2.01-2.12(m，1H)，2.20-2.27(m，1H)，2.85-2.96(m，1H)，3.07-3.15(m，1H)，3.62(ddd，J＝13.76，9.33，4.56Hz，1H)，4.28(t，J＝6.58Hz，2H)，4.97(dd，J＝9.40、5.64Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.86，2.15Hz，1H)，7.42(d，J＝2.15Hz，1H)，7.69(d，J＝8.86Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.19，1.48Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.12(d，J＝8.32Hz，1H)；ES-MS m/z 518(M+H)。
实施例137
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸丁酯
根据方法E，从2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸(实施例15)和正-丁醇开始制备标题化合物。标题化合物大部分以(±)-(3SR，3aRS)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸丁酯的形式存在。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.94(t，J＝7.38Hz，3H)，1.12-1.55(m，9H)，1.66-1.75(m，3H)，1.83(ddd，J＝25.91，13.02，4.03Hz，1H)，2.01-2.11(m，1H)，2.20-2.27(m，1H)，2.85-2.96(m，1H)，3.07-3.15(m，1H)，3.61(ddd，J＝13.63，9.33，4.70Hz，1H)，4.29(t，J＝6.44Hz，2H)，4.97(dd，J＝9.53，5.77Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.86，1.88Hz，1H)，7.42(d，J＝2.15Hz，1H)，7.69(d，J＝8.86Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.32，1.34Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.12(d，J＝8.32Hz，1H)；ES-MS m/z 476(M+H)。
O.生物学试验
1.活体外试验
方法1：以细胞为基础的Gal4效应元件控制的萤光素酶报道基因试 验
可使用活体外试验，用通过待测化合物评估盐皮质激素受体(MR)拮抗作用。如下文更具体地描述的，此项试验测量待测化合物的盐皮质激素受体IC50值(即阻断盐皮质激素受体的激动剂所诱导的活化50％所需要的待测化合物的浓度，相对于拮抗剂不存在下的活化)。将人类肝脏细胞(Huh7)在Gal4效应元件的控制下，用萤光素酶报道基因转染，伴随使用含有类固醇受体(盐皮质激素受体)配体结合结构阈(LBD)的Gal4DNA结合结构阈(DBD)融合的质粒，以及β-半乳糖苷酶对照质粒。所述受体的激动剂可结合至受体LBD，并使其活化，其会使含有萤光素酶报道基因的Gal4效应元件的表达活化。拮抗剂可竞争结合至受体LBD，并且降低报道基因的转录活性。萤光素酶活性的测量是允许在激动剂或激动剂与拮抗剂组合存在下的报道基因转录的定量测定。β-半乳糖苷酶活性(其不受配体影响)用于使细胞群体中的转染效率标准化。
在96-孔组织培养皿中，以每孔10,000个细胞，将Huh7细胞置入RPMI1640+10％胎牛血清(Invitrogen公司，San Diego，CA)中，历经大约24小时。然后，将细胞使用FuGENETM 6转染试剂，根据制造商的说明书(Roche Molecular Biochemicals，Indianapolis，IN)转染。在转染后大约20小时，移除培养基。将细胞以PBS洗涤一次，并用各受体的激动剂(所有化学品均得自Sigma，St.Louis，MO)，以及化合物处理(n＝6/组)。激动剂浓度表示各受体完全活化的70-80％。
使化合物在10mM下溶于DMSO中，并在含有10％炭-与右旋醣酐剥除的血清(Life Technologies，Gathersburg，MD)的不含酚红的培养基中稀释至最后浓度。在与化合物培养过夜(18-20小时)后，将培养基移除，并用每孔100微升PBS与具有萤光素酶受质(Promega公司，Madison，WI)的100微升Steady-GloTM溶胞缓冲液置换。在30分钟培养以完全溶解细胞后，将100微升溶胞产物转移至黑色DynatechMicrofluor试验板(Dynex公司，Chantilly，VA)，以测量萤光素酶活性。将板以TopSeal自黏性薄膜密封，适应黑暗5分钟，然后在TopCount板读取器(Packard Instrument Company，Meriden，CT)中，用单光子计数模式进行计数。将其余溶胞产物用于β-半乳糖苷酶活性的测定。在透明的96-孔试验板中，将100微升细胞溶胞产物添加至每孔100微升β-半乳糖苷酶试验缓冲液中。此试验缓冲液由60mM Na2HPO4、40mM NaH2PO4、10mM KCl、1mM MgSO4、50mMβ-巯基乙醇及2.5毫克/毫升ONPG，后两种试剂在试验即将开始前添加(所有化学品均得自Sigma)。使反应进行，直到产生显著黄色为止。通过添加每孔100微升1M Na2CO3使反应停止，并将板在420纳米下，在Victor-2(Perkin Elmer Life Sciences，Boston，MA)中读数。各样品的数值(相对萤光素酶活性)以对各孔以任意单位所测量的萤光素酶活性与OD420β-半乳糖苷酶活性的比例表示。曲线拟合是使用4-参数逻辑模型(y＝(a-d)/(1+(x/c)^b)+d)进行的，其中较低(a)和较高(d)平坦区分别表示介质对照组与激动剂对照组的活性值。“b”为斜率，“c”为IC50或EC50。“x”为化合物的浓度，并且“y”是在该浓度下的活性。
根据上述试验测试了化合物，产生下文所述的IC50值：
  实施例编号   MR IC50(μM)
  1   1.07
  2   0.223
  3   0.0407
  4   3.5
  5   3.7
  6   0.081
  7   0.0172
  8   2.74
  9   0.17
  10   0.553
  11   0.205
  12   ＞10.0
  13   0.535
  14   0.929
  15   0.0212
  16   0.0085
  17   0.958
  18   0.089
  19   0.0376
  20   2.88
  21   0.004
  22   0.004
  23   ＞0.500
  24   0.008
  25   0.007
  26   0.013
  27   0.305
  28   0.15
  29   ＞1.00
  30   0.446
  31   0.488
  33   ＞0.500
  34   0.72
  35   0.021
  36   0.127
  37   ＞1.00
  38   ＞1.00
  39   0.022
  40   0.006
  41   ＞1.00
  42   0.015
  43   0.021
  44   0.016
  45   ＞1.00
  46   0.069
  47   0.018
  48   ＞1.00
  49   0.103
  50   0.205
  51   0.007
  52   4.98
  53   0.307
  54   0.973
  55   0.849
  56   0.302
  57   3.51
  58   3.18
  59   ＞1.00
  60   ＞1.00
  61   0.039
  62   0.026
  63   ＞1.00
  64   0.065
  65   0.038
  66   3.35
  67   0.146
  68   0.052
  69   0.13
  70   0.906
  71   0.205
  72   8.1
  73   0.167
  74   0.588
  75   0.711
  76   ＞1.00
  77   0.013
  78   0.07
  79   6.92
  80   0.049
  81   0.035
  82   ＞1.00
  83   0.077
  84   0.113
  85   ＞1.00
  86   0.086
  87   0.036
  88   ＞1.00
  89   0.705
  90   1.1
  91   0.005
  92   ＞1.00
  94   0.025
  95   0.002
  96   0.012
  97   0.012
  98   0.013
  99   0.014
  100   0.021
  101   0.023
  102   0.035
  103   0.113
  104   0.122
  105   0.141
  106   0.312
  107   0.523
  108   ＞1.00
  109   ＞1.00
  110   ＞1.00
  111   0.057
  112   1.55
  113   0.995
  114   0.001
  115   0.003
  117   0.003
  118   0.019
2.活体内试验
方法2：结肠ENaCγ表达试验
也可通过功能性试验评估待测化合物的作用的潜在治疗应用，其中待测化合物阻断替代蛋白质标记物对于盐皮质激素受体活化的活体内表达。在此项试验中，测量结肠ENaCγ的醛固酮所诱导的表达。将雄性史泊格多利(Sprague-Dawley)大鼠(225-250克)(HarlanSprague-Dawley Industries，Indianapolis，IN)使用于此项试验中。将所有动物饲养在具有环境温度为22±1℃，在12小时亮/暗循环下的房间中。允许动物一周以适应环境，并可无限制地自由获取Teklad 22/5啮齿动物食物(Harlan Teklad，Madison，WI)和自来水，直到研究开始为止。
首先将大鼠以在100％O2(USP医疗级，Airgas-Mid America，Bowling Green，KY)中递送的5％异氟烷(AErrane；Baxter公司，Deerfield，IL)，使用VMS麻醉仪器(Matrix医疗公司，Orchard Park，NY)麻醉。一旦被麻醉，即使用1-2％异氟烷保持麻醉。将手术位置的毛剃掉，用Dial 4％CHG手术擦洗剂(Dial公司，Phoenix，AZ)擦洗，并用贝达汀(Betadine)气溶胶局部消毒剂/杀菌喷雾剂(Perdue Frederick公司，Stamford，CT)喷涂，并且经由背侧途径进行两侧肾上腺切除术(ADX)。将肌肉层以4-0vicryl闭合，并且将皮肤伤口以手术订书针闭合。在切开位置处将止痛剂麻卡因(Marcaine)(0.25％)(AbbotLaboratories，Chicago，IL)注射(0.1毫升，皮下)。手术后护理包括监测动物，在自麻醉恢复期间将其放置于生热的加热垫上，直到获得胸骨斜卧与警觉为止。每日检查动物在手术位置处的痛苦与感染迹象。使ADX大鼠获得饮用水中的0.9％NaCl，用弥补因ADX所导致的钠不足。
自手术恢复3天后，并且在过夜禁食后，将大鼠随机地指定至五个组(n＝5-9)中，其包括三个治疗组、一个对照组及一个介质组。使介质与对照组服用溶液介质(10％EtOH，70％PEG 400、20％PBS)；使治疗组中的大鼠以1毫克/千克，经口服用已溶于溶液介质中的待测化合物。在服药后30分钟，将醛固酮(5微克/千克，Sigma，St.Louis，MO)给予所有治疗组与对照组。在服药后2小时，收集血液与远侧结肠。用CO2处死大鼠，并使用18-号针头插入心脏将动物放血。取出远侧结肠，并且立即置于液氮中，供稍后ENaCγ水平测定。使血液在3000rpm，℃下离心15分钟，收集血清，并且在-80℃下冷冻，直到进一步分析为止。
使经冷冻的远侧结肠成粉末，在含有氯仿的Qiagen RLT缓冲液中溶解，并将水层与70％乙醇合并，并且在Qiagen 96-孔RNeasy系统(Qiagen公司，Valencia，CA)上纯化。5微升反应物质是以Bioimaek2000与Fx仪器制备的，并且使用Qiagen一步试剂进行Q-RT-PCR。热循环与数据收集是在ABI 7900(应用生物系统(Applied Biosystems)，Foster City，CA)上进行的。将计算的比较CT(阈循环)方法用于测定盐皮质激素受体靶基因的相对表达；使用亲环蛋白，以使表达标准化。
方法3：Dah1 SS大鼠血压试验
待测化合物对系统血压的作用可在活体内，使用高血压的动物模型评估。将雄性Dah1盐敏感性大鼠(225-250克)(HarlanSprague-Dawley Industries，Indianapolis，IN)使用于此项试验中。将所有动物饲养在具有环境温度为22±1℃，在12小时亮/暗循环下的房间中。允许动物一周以适应环境，并可无限制地自由获取Teklad 22/5啮齿动物食物(Harlan Teklad，Madison，WI)和自来水，直到研究开始为止。
将所有动物接上无线电遥测术单元的仪器(Data Science公司，St.Paul，MN)，供有知觉、不受限制的SBP测量用。首先将动物用在100％O2(USP医疗级，Airgas-Mid America，Bowling Green，KY)中递送的5％异氟烷(Isoflurane)(AErrane；Baxter公司，Deerfield，IL)，使用VMS麻醉仪器(Matrix医疗公司，Orchard Park，NY)麻醉。一旦麻醉，即使用1-2％异氟烷(Isoflurane)，用保持麻醉。将手术位置毛剃光，用Dial 4％CHG手术擦洗剂(Dial公司，Phoenix，AZ)洗涤，并用贝达汀(Betadine)气溶胶局部消毒剂/杀菌喷雾剂(Perdue Frederick公司，Stamford，CT)喷涂。经过腹壁的皮肤与肌肉层，进行5-厘米中线切开术，曝露腹膜腔。将器官小心地以组织牵开器位移，以曝露出腹主动脉与肠系膜。使在肾动脉与髂动脉分叉间的1.5-厘米节段外露，并使用4-0丝缝合线，邻近腰肌中的主动脉进行锚定。将微血管夹放置在经清理的主动脉的两端上，以停止过度流血，并将主动脉使用21号弯曲针头插管，以插入留置无线电遥测术探头流动导管。将导管使用4-0丝线锚定物固定至腰肌，移除微血管夹与牵开器，并使器官复位。将遥测术单元的本体放置在下肠的顶部上，并将1毫升温热盐水滴注至体腔中。使用具有4-0vicryl的间断缝合型式，将传送器缝合至肌肉层中，使腹壁闭合，并将皮肤层使用4-0ethilon(尼龙)缝合线，用间断型式闭合。将止痛剂Marcaine(0.25％)(Abbot Laboratories，Chicago，IL)注射(0.1毫升，皮下)在切开位置处。手术后护理包括以0.1毫克/千克皮下布弗诺吩(Buphrenorphine)(Rickett & Colman Pharmaceutics、Richmond，VA)处理，并监测动物，在自麻醉恢复期间将其放置于生热的加热垫上，直到获得胸骨斜卧与警觉为止。每日检查动物在手术位置处的痛苦与感染迹象。
自手术恢复5-7天后，测量基线SBP，然后将所有动物随机安排至不同处理组，并且持续给予化合物21天。将所有动物喂以Teklad 920344％NaCl啮齿动物食物(Harlan Teklad)，将其保持21天。介质组接受0.5％甲基纤维素/0.1％吐温80。使所有给予处理组的化合物溶于0.5％甲基纤维素/0.1％吐温80中。对于经化合物处理的组，使动物经由管饲法每日服用化合物。对于经依普利酮治疗的组，将不同浓度的依普利酮掺入4％NaCl啮齿动物食物(Research Diets公司，New Brunswick，NJ)中。
无线电遥测的动脉SBP是以DATAQUEST A.R.T.3.0版-Gold软件(Data Sciences国际，St.Paul，MN)测量的。数值表示收集自每只动物的所有数据点的平均值，每15分钟收集，10秒间隔，历经24小时期间(上午6:00至第二天上午6:00)。在整个研究过程期间(第1-21天)连续地收集SBP数据。
在终止研究前二十四小时，将动物放置在代谢笼中，并在24小时收集尿液。在所述24小时期间，动物并未禁食。在21天处理后，用氯胺酮(40毫克/千克)和甲苯噻嗪(5毫克/千克)的混合物使动物麻醉(腹膜腔内)，并用Mettler PM6000天平(Mettler-Toledo公司，Hightstown，NJ)称重。使用20-号针头插入腹主动脉中将动物放血。将血液样品立即转移至真空容器收集管(Becton-Dickinson公司，Franklin Lakes，NJ)中，并放置在湿冰上。使血液在3000rpm，4℃下离心15分钟，收集血浆，并且在-80℃下冷冻，直到进一步分析为止。血浆与尿液化学(例如白蛋白、肌酸酐及电解质)根据标准程序，用Hitachi 912自动化诊断临床化学分析器(Roche Diagnostics公司，Indianapolis，IN)分析。
所有提及的文件均被并入供参考，犹如本文所书写一般。当引进本发明或其举例实施方案的构件时，冠词“一个”、“一种”、“该”和“所述”是意指有一种或多种该构件。“包含”、“包括”和“具有”术语意欲为内含，并且意谓可以有所列示构件以外的其它构件。虽然本发明已针对特殊实施方案加以描述，但所述实施方案的细节并不欲被解释为限制。

Claims (20)

1.化合物或该化合物的可药用的盐，其中该化合物具有式I的结构：
Figure A2007800433330002C1
其中：
X选自-CH2-和-O-；
R1选自烷基、环烷基、环烯基、苯基和杂环基；其中杂环基取代基是五元或六元环杂环基，包含至少一个选自氧、硫及氮的环杂原子；并且其中烷基、环烷基、环烯基、苯基和杂环基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、烷基和卤代烷基；
R2选自氢和烷基；
R3A和R3B独立地选自氢和烷基；
R4、R6和R7独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基和烷氧基；
R5选自氢、-(CH2)mOR50、-(CH2)mC(O)R50、-(CH2)mC(O)OR50、-(CH2)mC(O)NR51R52、-(CH2)mNR51R52、-(CH2)mN(R51)C(O)R52和-(CH2)mS(O)nR50；
m是0、1、2、3、4、5或6；
n是0、1或2；
R50选自氢和烷基；
R51和R52独立地选自氢和烷基；或R51和R52和它们所连接的氮一起形成五元或六元环杂环基；
其中R50、R51和R52烷基取代基，以及R51/R52杂环基取代基可独立且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、吡咯烷基、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(O)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(O)R53；-S(O)pR53和-S(O)pNR54R55；
p是0、1或2；
R53选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基和羧基烷基；
R54和R55独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基和羧基烷基；或R54和R55和它们所连接的氮一起形成五元或六元环杂环基；
R56选自氢和烷基；并且
R8选自苯基、吡啶基和嘧啶基；其中苯基、吡啶基和嘧啶基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、氰基烷基、羟烷基、羧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基和烷氧羰基。
2.化合物或该化合物的可药用的盐，其中该化合物具有式II的结构：
Figure A2007800433330003C1
其中：
X选自-CH2-和-O-；
Z选自-C(R81)-和-N-；
R1选自环戊基、环丁基和苯基；
其中R1环戊基、环丁基和苯基取代基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、甲基、乙基、丙基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；
R2选自氢或(C1-C4)-烷基；
R5选自-(CH2)mOR50、-(CH2)mC(O)OR50和-(CH2)mC(O)NR51R52；其中：
m是0、1、2或3；
R50选自氢与(C1-C6)-烷基；
R51和R52独立地选自氢与(C1-C6)-烷基；
其中R50、R51和R52(C1-C6)-烷基取代基可独立且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(O)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(O)R53；-S(O)pR53和-S(O)pNR54R55；
p是0、1或2；
R53选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；
R54和R55独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；并且
R81、R82、R83、R84和R85独立地选自氢、氯、氟、氰基、羟基、羧基、甲基、乙基、三氯甲基、三氟甲基、氰基甲基、羟甲基、羧甲基、甲氧基、氨基、甲氨基和二甲氨基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R2是氢。
4.根据权利要求3的化合物，其中：
R5是-(CH2)mC(O)OR50；其中：
m是0、1、2或3；
R50选自氢与(C1-C6)-烷基；
其中R50(C1-C6)-烷基取代基可独立且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OR53、-C(O)R53、-C(O)OR53、-C(O)NR54R55、-NR54R55、-N(R56)C(O)R53；-S(O)pR53和-S(O)pNR54R55；
p是0、1或2；
R53选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基；并且
R54和R55独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、卤代-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基和羧基-(C1-C6)-烷基。
5.根据权利要求3的化合物，其中：
X是-CH2-；
Z是-C(R81)-；
R1选自环戊基、环丁基和苯基；
其中R1苯基取代基可任选被氟取代；
R5是-(CH2)mC(O)OR50；其中：
m是0；
R50是氢；
R81、R84和R85各是氢；并且
R82和R83独立地选自氯、氰基和甲基。
6.根据权利要求5的化合物，其中R82为氯，并且R83为氰基。
7.根据权利要求5的化合物，其中R1为环戊基。
8.根据权利要求5的化合物，其中R1为苯基；其中R1苯基取代基可任选被氟取代。
9.根据权利要求3的化合物，其中：
X是-O-；
Z是-C(R81)-；
R1选自环戊基、环丁基和苯基；
其中R1苯基取代基可任选被氟取代；
R5是-(CH2)mC(O)OR50；其中：
m是0；
R50是氢；
R81、R84和R85各是氢；并且
R82和R83独立地选自氯、氰基和甲基。
10.根据权利要求3的化合物，其中：
X是-CH2-；
Z是-N-；
R1选自环戊基、环丁基和苯基；
其中R1苯基取代基可任选被氟取代；
R5是-(CH2)mC(O)OR50；其中：
m是0；
R50是氢；
R81、R84和R85各是氢；并且
R82和R83独立地选自氯、氰基和甲基。
11.根据权利要求3的化合物，其中：
X是-O-；
Z是-N-；
R1选自环戊基、环丁基和苯基；
其中R1苯基取代基可任选被氟取代；
R5是-(CH2)mC(O)OR50；其中：
m是0；
R50是氢；
R81、R84和R85各是氢；并且
R82和R83独立地选自氯、氰基和甲基。
12.根据权利要求3的化合物，其选自下组化合物：
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)-2-甲基苯甲腈；
3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；
2-氯-4-(3-(4-氟苯基)-7-羟基-3，3a，4，5-四氢苯并[g]吲唑-2-基)苯甲腈；
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺；
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
2-(4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
2-(5-氰基-6-甲基吡啶-2-基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
2-(4-氰基-3-甲氧苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
N-(-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-基)乙酰胺；
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸甲酯；
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3a-甲基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-(2-(甲磺酰基)乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺；
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-N-(2-羟乙基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺；
2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸；
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环丁基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊烯基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊烯基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-甲基-2-呋喃基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(3-呋喃基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(5-甲基-2-呋喃基)-N-[2-(甲磺酰基)乙基]-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺；
2-(3-氯-4-氰基苯基)-N-[2-(甲磺酰基)乙基]-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酰胺；
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸；
2-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-环戊基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸；
2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊烯基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸；以及
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊烯基-2，3，3a，4-四氢色烯并[4，3-c]吡唑-7-甲酸；
或其可药用的盐。
13.根据权利要求3的化合物，其选自下组化合物：
2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
2-(4-氰基-3-甲基苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；以及
2-(4-氰基-3-甲氧苯基)-3-环戊基-3，3a，4，5-四氢-2H-苯并[g]吲唑-7-甲酸；
或其可药用的盐。
14.一种化合物，其具有下式
Figure A2007800433330008C1
或其可药用的盐。
15.一种化合物，其具有下式
Figure A2007800433330009C1
或其可药用的盐。
16.一种化合物，其具有下式
Figure A2007800433330009C2
或其可药用的盐。
17.一种化合物，其具有下式
18.一种药物组合物，其包含治疗上有效量的根据权利要求1至17中任一项的化合物，或其可药用的盐，以及可药用的载体。
19.根据权利要求18的组合物，其进一步包含治疗上有效量的一种或多种化合物，该化合物选自利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、钙通道阻断剂、β阻断剂、α阻断剂、α-β阻断剂、醛固酮受体拮抗剂和肾素抑制剂。
20.一种治疗病况的方法，其包括将治疗上有效量的权利要求1至17中任一项的化合物或其可药用的盐给予有其需要的受试者，所述病况选自心血管病况、肾病况、肝病况、血管病况、炎性病况、疼痛、视网膜病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮机能障碍及压力感受器机能障碍。
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