EA016370B1 - Пиразолиновые соединения в качестве антагонистов минералокортикоидных рецепторов - Google Patents

Пиразолиновые соединения в качестве антагонистов минералокортикоидных рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA016370B1
EA016370B1 EA200970341A EA200970341A EA016370B1 EA 016370 B1 EA016370 B1 EA 016370B1 EA 200970341 A EA200970341 A EA 200970341A EA 200970341 A EA200970341 A EA 200970341A EA 016370 B1 EA016370 B1 EA 016370B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloro
indazole
alkyl
tetrahydro
cyanophenyl
Prior art date
Application number
EA200970341A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970341A1 (ru
Inventor
Марвин Джей Мейерз
Грасиела Барбиери Арансет
Сянян Чэнь
Сьюзн Ландис Хокерман
Скотт Аллен Лонг
Мэтью Уильям Махони
Дэвид Брюс Рейтц
Джозеф Джерис Рико
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200970341A1 publication Critical patent/EA200970341A1/ru
Publication of EA016370B1 publication Critical patent/EA016370B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

В изобретении раскрыты соединения и фармацевтически приемлемые соли соединений, которые имеют структуру формулы (I)где значения R, R, R, R, R, R, R, R, Rи X определены в подробном описании настоящего изобретения. Также раскрыты соответствующие фармацевтические композиции, способы лечения и промежуточные продукты.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к классу пиразолиновых соединений, имеющих структуру формулы (I) или формулы (II), и к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или формулы (II). Настоящее изобретение также относится к способам лечения субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или формулы (II). Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения соединения формулы (I) или формулы (II) и соответствующих промежуточных продуктов.
Предпосылки создания изобретения
Гипертензией страдает приблизительно 20% взрослого населения в развитых странах. У населения в возрасте от 60 лет и выше этот процент возрастает приблизительно до 60-70%. Гипертензия также ассоциирована с повышенным риском возникновения других физиологических осложнений, включая удар, инфаркт миокарда, фибрилляцию желудочков, сердечную недостаточность, болезнь периферических сосудов и почечную недостаточность. Хотя в различных группах лекарственных средств доступен целый ряд гипотензивных средств, эффективность и безопасность таких лекарств варьирует от пациента к пациенту.
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов представляют собой класс лекарств, которые могут быть применимы для лечения гипертензии и/или родственных физиологических осложнений (1ете11, С.\У.. е! а1., Сагбюуа8еи1аг & НешаЮ1ощса1 Адепб ίη Мебюша1 Сйеш181гу (2006) νοί. 4, р. 129-153). Минералокортикоиды, такие как альдостерон, участвуют в регуляции водно-солевого баланса у млекопитающих. Активация минералокортикоидного рецептора может индуцировать гипертензию и обуславливать другие вредные воздействия на сердечно-сосудистую систему и физиологические эффекты. В настоящее время доступны два антагониста минералокортикоидных рецепторов, спиронолактон (ΑΕΌΑΟΓΟΝΕ™) и эплеренон (ΓΝ8ΡΚΑ™), которые показаны для лечения гипертензии и сердечной недостаточности (Вах1ег, 1. Ό., е! а1., Мо1еси1аг апб Се11и1аг Епбосгшо1о§у (2004) νο1. 217, р. 151-165).
Желательна идентификация дополнительных соединений, которые являются антагонистами минералокортикоидных рецепторов. Такие соединения могут быть применимы для лечения субъектов, страдающих гипертензией или предрасположенных к ней и/или сходными физиологическими проблемами, и дополнительного расширения диапазона способов лечения, приемлемых для таких субъектов. И спиронолактон, и эплеренон имеют стероидное строение. Настоящее изобретение, в частности, относится к антагонистам минералокортикоидных рецепторов, не являющимся стероидными соединениями. Применение нестероидного антагониста минералокортикоидных рецепторов потенциально обеспечивает определенные преимущества над стероидным антагонистом минералокортикоидных рецепторов, включая, например, дополнительное улучшение селективности относительно рецепторов половых гормонов; менее сложный и затратный химический синтез и тому подобное.
В литературе сообщалось о трициклических пиразолах. Например, в заявке νΟ 06/086358 (опубликованной 17 августа 2006 года) сообщалось о классе трициклических пиразолов в качестве ингибиторов митотического кинезина.
В литературе сообщалось о нестероидных соединениях, применимых в качестве антагонистов минералокортикоидных рецепторов. Например:
в заявке XVО 06/076202 (опубликованной 20 июля 2006 года) сообщалось о классе карбоксамидов имидазола в качестве антагонистов минералокортикоидных рецепторов;
в заявке νΟ 06/012642 (опубликованной 2 февраля 2006 года) сообщалось о классе карбоксамидов пиррола в качестве антагонистов минералокортикоидных рецепторов;
в заявке νΟ 04/052847 (опубликованной 24 июня 2004 года) сообщалось о классе дибензосуберанов в качестве антагонистов минералокортикоидных рецепторов;
в заявке νΟ 05/066161 (опубликованной 21 июля 2005 года) сообщалось о классе дибензосуберанов в качестве антагонистов минералокортикоидных рецепторов;
в заявке νΟ 03/078394 (опубликованной 25 сентября 2003 года) сообщалось о классе 3,3бисарилоксиндолов в качестве антагонистов минералокортикоидных рецепторов;
в заявке νΟ 05/097118 (опубликованной 20 октября 2005 года) сообщалось о классе 4-арил-1,4дигидропиридинов в качестве антагонистов минералокортикоидных рецепторов;
в заявке νΟ 04/067529 (опубликованной 12 августа 2004 года) сообщалось о классе 3бензилиндолов в качестве антагонистов минералокортикоидных рецепторов;
в заявке νΟ 04/077821 (опубликованной 27 июля 2006 года) сообщалось о классах бензоксазинтионов и тетрагидрохинолинов в качестве антагонистов минералокортикоидных рецепторов;
в заявке νΟ 06/010142 (опубликованной 26 января 2006 года) сообщалось о классе арилбензоксазинонов/тионов в качестве антагонистов минералокортикоидных рецепторов.
- 1 016370
Краткое описание сущности изобретения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к классу соединений, имеющих структуру формулы (I)
лены в подробном описании настоящего изобретения.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль; одно или несколько дополнительных фармацевтически активных соединений и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения патологического состояния у субъекта путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру формулы (I). Патологические состояния, которые могут подвергаться лечению в соответствии с настоящим изобретением, включают состояния сердечно-сосудистой системы (включая гипертензию и сердечную недостаточность), состояния почек, состояния печени, состояния сосудов, ретинопатию, невропатию (включая периферическую невропатию), инсулинопатию, отек, эндотелиальную дисфункцию, барорецепторную дисфункцию и тому подобное.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения патологического состояния у субъекта путем введения соединения, имеющего структуру формулы (I), в сочетании с другим фармацевтически активным соединением. Патологические состояния, которые могут подвергаться лечению в соответствии с настоящим изобретением, включают состояния сердечно-сосудистой системы (включая гипертензию и сердечную недостаточность), состояния почек, состояния печени, состояния сосудов, ретинопатию, невропатию (включая периферическую невропатию), инсулинопатию, отек, эндотелиальную дисфункцию, барорецепторную дисфункцию и тому подобное.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, имеющего структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения у субъекта патологического состояния. Патологические состояния, которые могут подвергаться лечению в соответствии с настоящим изобретением, включают состояния сердечно-сосудистой системы (включая гипертензию и сердечную недостаточность), состояния почек, состояния печени, состояния сосудов, ретинопатию, невропатию (включая периферическую невропатию), инсулинопатию, отек, эндотелиальную дисфункцию, барорецепторную дисфункцию и тому подобное.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам получения соединения, имеющего структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, применимым для получения соединения, имеющего структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли.
Подробное описание изобретения
Это подробное описание вариантов осуществления предназначено лишь для ознакомления других специалистов в данной области техники с настоящим изобретением, его основами и его практическим применением с тем, чтобы другие специалисты в данной области техники могли адаптировать и применять изобретения в их многочисленных формах, наилучшим образом соответствующих требованиям конкретного применения. Поэтому указанные изобретения не ограничиваются рассмотренными в этом описании вариантами осуществления и могут быть различным образом модифицированы.
А. Сокращения и определения.
Используемое применительно к 'Н-ЯМР обозначение δ относится к химическому сдвигу 'Н-ЯМР сигнала.
Используемое применительно к 'Н-ЯМР сокращение ушир. относится к уширенному сигналу 'НЯМР.
Используемое применительно к 'Н-ЯМР сокращение д относится к дублетному пику 'Н-ЯМР.
Используемое применительно к 'Н-ЯМР сокращение дд относится к дублету дублетов в пике 'НЯМР.
Сокращение МСВР относится к масс-спектроскопии высокого разрешения (ионизация электро
- 2 016370 распылением со сканированием масс положительно заряженных ионов).
Сокращение т/ζ относится к пику масс-спектра.
Используемое применительно к 'Н-ЯМР сокращение м относится к мультиплетному пику 'НЯМР.
Используемое применительно к 'Н-ЯМР сокращение кв. относится к квартетному пику 'Н-ЯМР.
Используемое применительно к 'Н-ЯМР сокращение с относится к синглетному пику 'Н-ЯМР. Используемое применительно к 'Н-ЯМР сокращение т относится к триплетному пику 'Н-ЯМР. Термин алкил относится к неразветвленному или разветвленному насыщенному гидрокарбильному заместителю (т.е. заместителю, содержащему только углерод и водород), содержащему в одном варианте осуществления приблизительно от ' приблизительно до 20 атомов углерода; в другом варианте осуществления приблизительно от ' приблизительно до '2 атомов углерода; в другом варианте осуществления приблизительно от ' приблизительно до '0 атомов углерода; в другом варианте осуществления приблизительно от ' приблизительно до 8 атомов углерода; в другом варианте осуществления приблизительно от ' приблизительно до 6 атомов углерода; в другом варианте осуществления приблизительно от 3 приблизительно до 6 атомов углерода; в другом варианте осуществления приблизительно от ' приблизительно до 4 атомов углерода; в другом варианте осуществления приблизительно от ' приблизительно до 3 атомов углерода и в другом варианте осуществления приблизительно от ' приблизительно до 2 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают метил, этил, пропил (включая н-пропил и изопропил), бутил (включая н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил, изоамил, гексил и тому подобное.
Термин алкенил относится к неразветвленному или разветвленному насыщенному гидрокарбильному заместителю, содержащему одну или несколько двойных связей и приблизительно от 2 приблизительно до 20 атомов углерода; в другом варианте осуществления приблизительно от 2 приблизительно до '2 атомов углерода; в другом варианте осуществления приблизительно от 2 приблизительно до 6 атомов углерода; в другом варианте осуществления приблизительно от 3 приблизительно до 6 атомов углерода; и в другом варианте осуществления приблизительно от 2 приблизительно до 4 атомов углерода. Примеры алкенила включают этенил (также известный как винил), аллил, пропенил (включая '-пропенил и 2пропенил) и бутенил (включая '-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил). Термин алкенил охватывает заместители, имеющие цис и транс ориентацию или в качестве альтернативы Е и Ζ ориентацию.
Термин бензил относится к метильному радикалу, замещенному фенилом.
Термин циклоалкил относится к насыщенному карбоциклическому заместителю, содержащему от 3 приблизительно до М атомов углерода. В другом варианте осуществления циклоалкильный заместитель содержит от 3 приблизительно до 8 атомов углерода. В другом варианте осуществления циклоалкильный заместитель содержит от 3 приблизительно до 6 атомов углерода; в другом варианте осуществления производства от 3 приблизительно до 4 атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин арил относится к карбоциклической ароматической системе, содержащей одно, два или три кольца, в которой кольца могут быть соединены вместе в виде боковых групп или могут быть конденсированы. Термин арил относится к ароматическим заместителям, таким как фенил, нафтил и антраценил.
Термин арилалкил относится к алкилу, замещенному арилом.
В отдельных случаях число атомов углерода в гидрокарбильном заместителе (например, в алкиле, алкениле, алкиниле, циклоалкиле, циклоалкениле, ариле и тому подобное) указывается приставкой СхСу-, в которой х представляет собой минимальное и у представляет собой максимальное число атомов углерода в заместителе. Так, например, С1-С6-алкил относится к алкильному заместителю, содержащему от ' до 6 атомов углерода. Для дополнительного пояснения С3-С6-циклоалкил относится к насыщенному карбоциклилу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода в кольце.
Термины гидрокси и гидроксил, каждый, относятся к -ОН. Гидроксил может быть использован отдельно для обозначения заместителя, как в гидроксильной группе. При использовании в сочетании с другим термином (терминами) приставка гидрокси указывает на то, что заместитель, применительно к которому используется приставка, замещен одним или несколькими гидроксильными заместителями. Соединения, содержащие атом углерода с одним или несколькими гидроксильными заместителями, включают, например, спирты, енолы и фенол.
Термин гидроксиалкил относится к алкилу, который замещен по крайней мере одним гидроксизаместителем. Примеры гидроксиалкила включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и гидроксибутил.
Термин алкиламино относится к аминогруппе, в которой по крайней мере одна алкильная цепь связана с атомом азота аминогруппы вместо атома водорода. Примеры алкиламинозаместителей включают моноалкиламино, такой как метиламино (представленный формулой -ПН(СН3)), и диалкиламино, такой как диметиламино (представленный формулой -Ы(СН3)2).
Термин аминокарбонил относится к -С(О)-ПН2.
Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду (который может отображаться как -I).
- 3 016370
В одном варианте осуществления галоген представляет собой хлор. В другом варианте осуществления галоген представляет собой фтор.
Приставка галоген указывает на то, что заместитель, применительно к которому используется приставка, замещен одним или несколькими независимо выбранными галогенами. Например, галогеналкил относится к алкилу, который замещен по крайней мере одним галогеном. Если более одного атома водорода замещены галогеном, то галогены могут быть одинаковыми или разными. Примеры галогеналкилов включают хлорметил, дихлорметил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, трихлорметил, 1бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, дифторэтил, пентафторэтил, дифторпропил, дихлорпропил и гептафторпропил. В качестве дополнительного пояснения термин галогеналкокси относится к алкокси, который замещен по крайней мере одним галогеном. Примеры галогеналкокси-заместителей включают хлорметокси, 1-бромэтокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси (также известный как перфторметилокси) и 2,2,2-трифторэтокси. Следует понимать, что если заместитель замещен более чем одним галогеном, то такие галогены могут быть одинаковыми или разными (если иное не определено особо).
Термин оксо относится к =О.
Термин окси относится к эфирному заместителю и может быть отражен как -О-.
Термин алкокси относится к алкилу, связанному с атомом кислорода, который также может быть представлен как -О-В, где В представляет собой алкильную группу. Примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси и бутокси.
Термин алкилкарбонил относится к -С(О)-алкилу, например этилкарбонилу. Примеры других алкилкарбонилов включают метилкарбонил, пропилкарбонил, бутилкарбонил, пентилкарбонил и гексилкарбонил.
Термин аминоалкилкарбонил относится к -С(О)-алкил-ПН2, например аминометилкарбонилу.
Термин алкоксикарбонил относится к -С(О)-О-алкилу, например этоксикарбонилу. Примеры других алкоксикарбонилов включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и гексилоксикарбонил. В другом варианте осуществления, если атом углерода карбонила соединен с атомом углерода второго алкила, полученная функциональная группа представляет собой простой эфир.
Термины тио и тиа относятся к двухвалентному атому серы, и такой заместитель может быть отображен как -8-. Например, тиоэфир представлен как алкилтиоалкил или в качестве альтернативы алкил-8-алкил.
Термин тиол относится к сульфгидрильному заместителю и может быть отображен как -8Н.
Термин сульфонил относится к -8(О)2-. Так, например, алкилсульфонилалкил относится к алкил-8(О)2-алкилу. Примеры алкилсульфонила включают метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил.
Термин аминосульфонил относится к -8(О)2-ИН2.
Термин сульфинил относится к -8(О)-. Так, например, термины алкилсульфинилалкил или алкилсульфоксидоалкил относятся к алкил-8(О)-алкилу. Типичные алкилсульфинильные группы включают метилсульфинил, этилсульфинил, бутилсульфинил и гексилсульфинил.
Термин спиросоединение относится к двум или трем кольцам, которые содержат только один общий атом, и два или три кольца не соединены мостиком. Общий кольцевой атом называется спироатомом. Спиросоединение может содержать один или несколько гетероатомов; и такое соединение подпадает под представленное ниже определение гетероциклила.
Термин гетероциклил относится к насыщенной, частично насыщенной или полностью ненасыщенной кольцевой структуре, содержащей всего от 3 до 14 атомов в кольце. По крайней мере один из атомов кольца представляет собой гетероатом (т.е. атом кислорода, азота или серы), а оставшиеся атомы в кольце независимо выбирают из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода, азота или серы.
Гетероциклил может представлять собой единственное кольцо, которое типично содержит от 3 до 7 атомов в кольце, более типично от 3 до 6 атомов в кольце и еще более типично от 5 до 6 атомов в кольце. Примеры однокольцевых гетероциклилов включают без ограничения азетидинил, фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофуранил, дигидротиофуранил, тетрагидротиофуранил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, оксатиазолил, оксадиазолил, фуразанил, оксатриазолил (включая 1,2,3,4оксатриазолил или 1,2,3,5-оксатриазолил), диоксазолил (включая 1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил или 1,3,4-диоксазолил), оксатиоланил, пиранил (включая 1,2-пиранил или 1,4пиранил), дигидропиранил, пиридинил (также известный как пиридил), пиперидинил, пиридазинил, пиримидинил (также известный как пиримидил), пиразинил, пиперазинил, триазинил, оксазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, оксатиазинил, оксадиазинил, морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил и диазепинил.
Гетероциклил может также содержать 2 или 3 конденсированных вместе кольца, где по крайней мере одно такое кольцо содержит в качестве атома кольца по крайней мере один гетероатом (например,
- 4 016370 атом азота, кислорода или серы). Примеры конденсированных двухкольцевых гетероциклилов включают без ограничения индолизинил, 4Н-хинолизинил, пуринил, нафтиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индоленинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, тетрагидроизохинолинил, карбазолил, ксантенил и акридинил. Дополнительные примеры конденсированных кольцевых гетероциклилов включают тетрагидродиоксолопирролил и тетрагидротриазолопиразинил.
Термин гетероарил относится к ароматическому гетероциклилу, содержащему от 5 до 14 атомов в кольце. Гетероарил может представлять собой единственное кольцо или содержать 2 или 3 конденсированных кольца. Примеры гетероарильных заместителей включают 6-членные кольцевые заместители, такие как пиридинил (также известный как пиридил), пиразил, пиримидинил (также известный как пиримидил) и пиридазинил; 5-членные кольцевые заместители, такие как триазолил, имидазил, фуранил, тиофуранил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил и изотиазолил; 6/5членные конденсированные кольцевые заместители, такие как бензотиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил и пуринил; и 6/6-членные конденсированные кольцевые заместители, такие как хинолинил, изохинолинил, циннолинил и хиназолинил.
Термин гетероциклилалкил относится к алкилу, замещенному гетероциклилом.
Термин гетероциклоалкил относится к полностью насыщенному гетероциклилу.
Заместитель является замещаемым, если он содержит по крайней мере один атом углерода, серы, кислорода или азота, который связан с одним или несколькими атомами водорода. Так, например, водород, галоген и циано не подпадают под это определение.
Если заместитель описан как замещенный, то вместо водорода атом углерода или азота заместителя содержит неводородный заместитель. Так, например, замещенный алкильный заместитель представляет собой алкильный заместитель, в котором вместо водорода алкильный заместитель содержит по крайней мере один неводородный заместитель. С целью пояснения, монофторалкил представляет собой алкил, замещенный фтором, а дифторалкил представляет собой алкил, замещенный двумя фторами. Следует понимать, что при наличии более одного замещения в заместителе неводородные заместители могут быть одинаковыми или разными (если иное не определено особо).
Если заместитель описан как необязательно замещенный, то заместитель может быть либо (1) незамещенным, либо (2) замещенным. Если атом углерода заместителя описан как необязательно замещенный одним или несколькими заместителями из перечня, то один или несколько атомов водорода на атоме углерода (в той степени, в которой они присутствуют) могут по отдельности и/или вместе заменены независимо выбранным необязательным заместителем. Если атом азота заместителя описан как необязательно замещенный одним или несколькими заместителями из перечня, то один или несколько атомов водорода на атоме азота (в той степени, в которой они присутствуют) могут по отдельности и/или вместе заменены независимо выбранным необязательным заместителем.
В данном описании термины заместитель, радикал и группа используются взаимозаменяемо.
Если группа заместителей коллективно описана как необязательно замещенные одним или несколькими заместителями из перечня, то группа может включать: (1) незамещаемые заместители, (2) замещаемые заместители, которые не замещены необязательными заместителями, и/или (3) замещаемые заместители, которые замещены одним или несколькими необязательными заместителями.
Если заместитель описан как необязательно содержащий вплоть до определенного числа неводородных заместителей, то заместитель может быть либо (1) незамещенным; либо (2) содержать до определенного числа неводородных заместителей или до максимального числа замещаемых положений на заместителе, меньшее из двух. Так, например, если заместитель описан как гетероарил, необязательно содержащий до 3 неводородных заместителей, то любой гетероарил менее чем с 3 замещаемыми положениями может необязательно содержать столько же неводородных заместителей, сколько гетероарил имеет замещаемых положений. Для пояснения, тетразолил (который имеет только одно замещаемое положение) может необязательно содержать до одного неводородного заместителя. Для дополнительного пояснения, если атом азота аминогруппы описан как необязательно содержащий до 2 неводородных заместителей, то атом азота может содержать до 2 неводородных заместителей, если атом азота аминогруппы является первичным атомом азота, тогда как атом азота аминогруппы может необязательно содержать лишь до 1 неводородного заместителя, если атом азота аминогруппы является вторичным атомом азота.
Приставка к мультифрагментному заместителю относится только к первому фрагменту. Для пояснения, термин алкилциклоалкил содержит два фрагмента: алкил и циклоалкил. Так, приставка С1-С6- в С1 -С6-алкилциклоалкиле означает, что алкильный фрагмент алкилциклоалкила содержит от 1 до 6 атомов углерода; приставка С1-С6- не описывает циклоалкильный фрагмент. Для дополнительного пояснения, приставка галоген в галогеналкоксиалкиле указывает на то, что только алкоксифрагмент алкоксиалкильного заместителя замещен одним или несколькими галогенами. Если замещение галогеном может альтернативно или дополнительно происходить в алкильном фрагменте, то заместитель вместо этого должен быть описан как галогензамещенный алкоксиалкил, а не как галогеналкоксиалкил. И в за
- 5 016370 ключение, если замещение галогеном может происходить в алкильном фрагменте, то заместитель вместо этого должен быть описан как алкоксигалогеналкил.
Если заместитель состоит из нескольких фрагментов, если иное не указано особо, то предполагается, что конечный фрагмент служит точкой присоединения к оставшейся части молекулы.
Например, в заместителе А-В-С фрагмент С присоединен к оставшейся части молекулы. В заместителе А-В-С-Ό фрагмент Ό присоединен к оставшейся части молекулы. Аналогичным образом, в заместителе аминокарбонилметил метильный фрагмент присоединен к оставшейся части молекулы. В заместителе трифторметиламинокарбонил карбонильный фрагмент присоединен к оставшейся части молекулы.
Для описания заместителя, в котором несколько первых фрагментов предполагаются в качестве заместителей единственного второго фрагмента, могут быть использованы круглые скобки. В заместителе (гидроксиметил)(этил)пиперидинил и гидроксиметильный фрагмент и этильный фрагмент непосредственно присоединены к пиперидинильному фрагменту. В качестве альтернативы, если заместитель не является замещаемым, то круглые скобки не требуются. Например, фторхлорметан описывает атом углерода, связанный непосредственно с атомом хлора, атомом фтора и двумя атомами водорода.
Если заместители описаны как независимо выбранные из группы, то каждый заместитель выбирают независимо от другого. Таким образом, каждый заместитель может быть идентичным другому заместителю (заместителям) или отличаться от него (них).
Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к носителю, который совместим с другими ингредиентами композиции, и не является вредным для субъекта. Такие носители могут представлять собой фармацевтически приемлемый материал, композицию или основу, такие как жидкий или твердый заполнитель, разбавитель, наполнитель, растворитель или герметик, участвующие в доставке или транспортировке химического агента. Предпочтительная композиция зависит от способа введения.
Термины предупреждать, профилактика или предупреждение относятся либо к предупреждению развития доклинически очевидного состояния вообще или к предупреждению развития доклинически очевидной стадии состояния у субъекта. Профилактика включает без ограничения профилактическое лечение субъекта с риском развития состояния.
Термин терапевтически эффективное количество относится к такому количеству лекарства или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ со стороны ткани, системы или животного, искомого для исследователя или врача.
Термин лечение (и соответствующие термины лечить и лечение) включает паллиативное, восстановительное и профилактическое лечение субъекта. Термин паллиативное лечение относится к лечению, которое облегчает или снижает эффект или интенсивность состояния у субъекта без излечения состояния. Термин профилактическое лечение (и соответствующий термин профилактическое лечение) относится к лечению, которое предупреждает возникновение состояния у субъекта. Термин восстановительное лечение относится к лечению, которое останавливает развитие, уменьшает патологические проявления или полностью устраняет состояние у субъекта.
В. Соединения.
Настоящее изобретение относится к классу соединений (включая фармацевтически приемлемые соли), где соединения имеют структуру формулы (I):
где X выбирают из группы, состоящей из -СН2- и -О-;
В1 выбирают из группы, состоящей из циклопентила, циклобутила и фенила; где циклопентильный, циклобутильный и фенильный заместители В1 могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, метила, этила, пропила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, фторметила, дифторметила и трифторметила;
В2 выбирают из группы, состоящей из водорода и (С1-С8)алкила;
В3А и В3В независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (С1-С8)алкила;
В4, В6 и В7 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, (С1С8)алкила, галоген(С1-С8)алкила, гидрокси(С1-С8)алкила и (С1-С8)алкокси;
В5 выбирают из группы, состоящей из водорода, -(СН2)тОВ50, -(СН2)тС(О)В50, -(СН2)тС(О)ОВ50, -(СН2)тС(О)ХВ51В52, -(СН2)тХВ51В52, -(СН2)тХ(В51)С(О)В52 и -(СН2)т§(О)пВ50;
т равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
п равно 0, 1 или 2;
- 6 016370
К50 выбирают из группы, состоящей из водорода и (С1-С8)алкила;
К51 и К52 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (С1-С8)алкила; или К51 и К52 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членный кольцевой гетероциклил; где алкильные заместители К50, К51 и К52 и гетероциклильный заместитель К51/К52 могут быть независимо и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, пирролидинила, -ОК53, -С(О)К53, -С(О)ОК53, -С(О)ХК54К55, -ХК54К55, -Ы(К56)С(О)К53, -8(О)рК53 и -8(О)рЫК54К55;
р равно 0, 1 или 2;
К53 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С8)алкила, галоген(С1-С8)алкила, гидрокси(С1С8)алкила и карбокси(С1-С8)алкила;
К54 и К55 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С8)алкила, галоген(С1С8)алкила, гидрокси(С1-С8)алкила и карбокси(С1-С8)алкила; или К54 и К55 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членный кольцевой гетероциклил;
К56 выбирают из группы, состоящей из водорода и (С1-С8)алкила; и
К8 выбирают из группы, состоящей из фенила, пиридинила и пиримидинила; где фенильный, пиридинильный и пиримидинильный заместители могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, карбокси, (С1-С8)алкила, галоген(С1-С8)алкила, циано(С1-С8)алкила, гидрокси(С1-С8)алкила, карбокси(С1С8)алкила, (С1-С8)алкокси, галоген(С1-С8)алкокси, циано(С1-С8)алкокси, амино, (С1-С8)алкиламино, ди(С1-С8)алкиламино и (С1-С8)алкоксикарбонила.
Настоящее изобретение также относится к подклассу соединений (включая фармацевтически приемлемые соли), где соединения имеют структуру формулы (II):
где X выбирают из группы, состоящей из -СН2- и -О-;
Ζ выбирают из группы, состоящей из -С(К81)- и -Ν-;
К1 выбирают из группы, состоящей из циклопентила, циклобутила и фенила; где циклопентильный, циклобутильный и фенильный заместители К1 могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, метила, этила, пропила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, фторметила, дифторметила и трифторметила;
К2 выбирают из группы, состоящей из водорода или (С1-С4)алкила;
К5 выбирают из группы, состоящей из -(СН2)тОК50, -(СН2)тС(О)ОК50 и -(ΟΗ^Α^ΝΕ5^2; где т равно 0, 1, 2 или 3;
К50 выбирают из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)алкила;
К51 и К52 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)алкила, где (С1-С6)-алкильные заместители К50, К51 и К52 могут быть независимо и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОК53, -С(О)К53, -С(О)ОК53, -С(О^К54К55, -ΝΑΑ55, -АК56)С(О)К53, -8(О)рК53 и -δ^ρΝ^Υ55;
р равно 0, 1 или 2;
К53 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, галоген(С1-С6)алкила, гидрокси(С1С6)алкила и карбокси(С1-С6)алкила;
К54 и К55 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, галоген(С1С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила и карбокси(С1-С6)алкила; и
К81, К82, К83, К84 и К85 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, циано, гидрокси, карбокси, метила, этила, трихлорметила, трифторметила, цианометила, гидроксиметила, карбоксиметила, метокси, амино, метиламино и диметиламино.
В одном варианте осуществления соединений формулы (II) К2 представляет собой водород.
В другом варианте осуществления соединений формулы (II) К2 представляет собой водород; К5 представляет собой (СН2)тС(О)ОК50;
где т равно 0, 1, 2 или 3;
К50 выбирают из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)алкила; где (С1-С6) - алкильный заместитель; К50 может быть независимо и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОК53, -С(О)К53, -С(О)ОК53, С(О)NК54К55, -№К.54К55,
- 7 016370
-Ы(К56)С(О)К53, -8(О)рК53 и -8(Θ)ρΝΚ54Κ55;
р равно 0, 1 или 2;
К53 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, галоген(С1-С6)алкила, гидрокси(С1С6)алкила и карбокси(С1-С6)алкила; и
К54 и К55 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, галоген(С1С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила и карбокси(С1-С6)алкила.
В другом варианте осуществления соединений формулы (II) К2 представляет собой водород;
X представляет собой -СН2-;
Ζ представляет собой -С(К81)-;
К1 выбирают из группы, состоящей из циклопентила, циклобутила и фенила; где фенильный заместитель К1 может быть необязательно замещен фтором;
К5 представляет собой -(СН2)тС(О)ОК50;
где т равно 0;
К50 представляет собой водород;
О л ог каждый К , К и К представляет собой водород и
К82 и К83 независимо выбирают из группы, состоящей из хлора, циано и метила.
В другом варианте осуществления соединений формулы (II) К82 представляет собой хлор и К83 представляет собой циано.
В еще одном варианте осуществления К1 представляет собой циклопентил. В еще одном варианте осуществления К1 представляет собой фенил; где фенильный заместитель К1 может быть необязательно замещен фтором.
В другом варианте осуществления соединений формулы (II) К2 представляет собой водород;
X представляет собой -О-;
Ζ представляет собой -С(К81)-;
К1 выбирают из группы, состоящей из циклопентила, циклобутила и фенила; где фенильный заместитель К1 может быть необязательно замещен фтором;
К5 представляет собой -(СН2)тС(О)ОК50;
где т равно 0;
К50 представляет собой водород;
84 85 каждый К , К и К представляет собой водород и
К82 и К83 независимо выбирают из группы, состоящей из хлора, циано и метила.
В другом варианте осуществления соединений формулы (II) К2 представляет собой водород;
X представляет собой -СН2-;
Ζ представляет собой -Ν-;
К1 выбирают из группы, состоящей из циклопентила, циклобутила и фенила; где фенильный заместитель К1 может быть необязательно замещен фтором; К5 представляет собой -(СН2)тС(О)ОК50;
где т равно 0;
К50 представляет собой водород;
84 85 каждый К , К и К представляет собой водород и
К82 и К83 независимо выбирают из группы, состоящей из хлора, циано и метила.
В другом варианте осуществления соединений формулы (II) К2 представляет собой водород;
X представляет собой -О-;
Ζ представляет собой -Ν-;
К1 выбирают из группы, состоящей из циклопентила, циклобутила и фенила;
где фенильный заместитель К1 может быть необязательно замещен фтором;
К5 представляет собой -(СН2)тС(О)ОК50;
где т равно 0;
К50 представляет собой водород;
О л ог каждый К , К и К представляет собой водород и
К82 и К83 независимо выбирают из группы, состоящей из хлора, циано и метила.
В другом варианте осуществления соединения формулы (II) выбирают из группы, состоящей из 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
2-(4-циано-3-метилфенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты и
2-(4-циано-3-метоксифенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
или их фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение также относится к группе соединений, состоящей из
2- (3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
3- ((4-фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)-2-метилбензонитрила;
- 8 016370
3-((4-фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила;
2-хлор-4-(3-(4-фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)бензонитрила;
2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-Ы-(2-(метилсульфонил)этил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо |д| индазол-7-карбоксамида;
2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
2-(4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
2-(4-циано-3-метилфенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
2-(5-циано-6-метилпиридин-2-ил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоновой кислоты;
2-(4-циано-3-метоксифенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
Н-(-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-ил)ацетамида;
метил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата;
2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3а-метил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-М-(2-(метилсульфонил)этил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо [д]индазол-7-карбоксамида;
2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-М-(2-гидроксиэтил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксамида;
2-(4-циано-3-метилфенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты;
2-(3 -хлор-4-цианофенил)-3 -циклобутил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо [д] индазол-7-карбоновой кислоты;
2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентенил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
2-(4-циано-3-метилфенил)-3-циклопентенил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(5-метил-2-фурил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(3-фурил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(5-метил-2-фурил)-Ы-[2-(метилсульфонил)этил]-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо [д] индазол-7-карбоксамида;
2-(3-хлор-4-цианофенил)-М-[2-(метилсульфонил)этил]-3-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо [д] индазол-7-карбоксамида;
2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты;
2-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3 -циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено [4,3-с]пиразол-7карбоновой кислоты;
2-(4-циано-3-метилфенил)-3-циклопентенил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты и
2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентенил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты;
или их фармацевтически приемлемых солей. Настоящее изобретение также относится к соединению формулы
или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы
- 9 016370
или его фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы
или его фармацевтически приемлемой соли; а также к соединению формулы
С. Изомеры.
Соединения по настоящему изобретению могут находиться в виде стереоизомеров, таких как энантиомеры и диастереоизомеры. Например, соединения (включая соединения формул (I) и (II)), как правило, содержат два или несколько асимметрических атомов углерода и могут находиться в форме одного или нескольких стереоизомеров (например, отдельных энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей). Более конкретно, соединения по настоящему изобретению могут находиться в форме 3К.,3аК стереоизомера, 38.3а8 стереоизомера, 38,3аК стереоизомера, 3К,3а8 стереоизомера или смеси двух или нескольких из указанных стереоизомеров.
В одном варианте осуществления соединение формул (I) или (II) имеет 3К,3аК. конфигурацию.
В другом варианте осуществления соединение формул (I) или (II) имеет 38,3а8 конфигурацию. В другом варианте осуществления соединение формул (I) или (II) имеет 38,3аК конфигурацию. В другом варианте осуществления соединение формул (I) или (II) имеет 3К,3а8 конфигурацию.
В другом варианте осуществления соединение формул (I) или (II) находится в виде смеси двух или нескольких стереоизомеров, выбранных из группы, состоящей из 3К,3аК стереоизомера, 38,3а8 стереоизомера, 38,3аК стереоизомера и 3К3а8 стереоизомера.
Кроме того, если соединение по настоящему изобретению содержит алкенильную группу или фрагмент, то могут появляться геометрические изомеры.
Р. Таутомерные формы.
Настоящее изобретение включает таутомерные формы соединений формул (I) и (II). Если структурные изомеры могут взаимно превращаться из-за низкого энергетического барьера, то может возникать таутомерная изомерия (таутомерия). Она принимает форму протонной таутомерии в соединениях формулы (I) или формулы (II), содержащих, например, имино, кето или оксимную группы, или так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматический фрагмент. Следовательно, отдельное соединение может проявлять более одного типа изомерии. Различные соотношения таутомеров в твердой и жидкой форме зависят от различных заместителей в молекуле, а также от конкретной методики кристаллизации, использованной для выделения соединения.
Е. Соли.
Соединения по настоящему изобретению могут использоваться в форме солей, полученных из неорганических и органических кислот. В зависимости от конкретного соединения соль соединения может быть предпочтительной вследствие одного или нескольких физических свойств соли, таких как повышенная фармацевтическая стабильность в условиях изменяющихся температур и влажности или желаемая растворимость в воде или масле. В отдельных случаях соль соединения может быть также использована в качестве вспомогательного средства при выделении, очистке и/или разделении соединения.
- 10 016370
Если соль предназначена для введения пациенту (в отличие, например, от использования ίη νίΐτο), то типичная соль является фармацевтически приемлемой. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, полученной путем объединения соединения формул (I) или (II) с кислотой или основанием, анион или катион которых соответственно считается в целом приемлемым для употребления человеком. Фармацевтически приемлемые соли особенно применимы в качестве продуктов способов по настоящему изобретению, так как они лучше растворимы в воде по сравнению с исходным соединением. Для использования в медицине соли соединений по настоящему изобретению представляют собой нетоксичные фармацевтически приемлемые соли. Соли, охватываемые термином фармацевтически приемлемые соли, относятся к нетоксичным солям соединений по настоящему изобретению, которые, как правило, получают путем осуществления взаимодействия свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой.
Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению, если возможно, включают соли, полученные из неорганических кислот, например из хлористо-водородной, бромисто-водородной, фтористо-водородной, борной, фторборной, фосфорной, метафосфорной, азотной, угольной, сульфоновой и серной кислот, или из органических кислот, например из уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, лимонной, яблочной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, гликолевой, изотионовой, молочной, лактобионовой, малеиновой, метансульфоновой, трифторметансульфоновой, янтарной, толуолсульфоновой, винной и трифторуксусной кислот.
Подходящие органические кислоты, как правило, включают, например, алифатический, циклоалифатический, ароматический, аралифатический, гетероциклический, карбоциклический и сульфоновый классы органических кислот. Конкретные примеры подходящих солей органических кислот включают ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, тартрат, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антранилат, мезилат, стеарат, салицилат, пара-гидроксибензоат, фенилацетат, манделат, эмбонат (памоат), метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, альгинат, β-гидроксибутират, галактарат, галактуронат, адипат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, гликогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.
В другом варианте осуществления примеры подходящих аддитивных солей включают ацетаты, аспартаты, бензоаты, безилаты, бикарбонаты/карбонаты, бисульфаты/сульфаты, бораты, камзилаты, цитраты, эдизилаты, эзилаты, формиаты, фумараты, глюцептаты, глюконаты, глюкуронаты, гексафторфосфаты, гибензаты, гидрохлориды/хлориды, гидробромиды/бромиды, гидройодиды/йодиды, изетионаты, лактаты, малаты, малеаты, нитраты, оротаты, оксалаты, пальмитаты, памоаты, фосфаты/гидрофосфаты/дигидрофосфаты, сахараты, стеараты, сукцинаты, тартраты, тозилаты и трифторацетаты. В другом варианте осуществления характерные соли включают бензолсульфонат, гидробромид и гидрохлорид.
Кроме того, если соединения по настоящему изобретению содержат кислотный фрагмент, то их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли. В другом варианте осуществления основно-аддитивные соли получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли, включая соли алюминия, аргинина, бензатина, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, меглумина, оламина, трометамина и цинка.
Органические соли могут быть получены из вторичных, третичных и четвертичных аминов, таких как трометамин, диэтиламин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (Ν-метилглюкамин) и прокаин. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы агентами, такими как низший алкил(С1-Сб)галогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды) и другие. В одном варианте осуществления также могут образовываться полусоли кислот и оснований, например полусульфаты и соли полукальция.
Е. Пролекарства.
В объем настоящего изобретения также включены так называемые пролекарства соединений формул (I) и (II). Так, некоторые производные соединений согласно любой из формул (I) или (II), которые сами по себе могут обладать слабой фармакологической активностью или не обладать ею, при введении в организм или при нанесении на тело могут преобразовываться в обладающие желаемой активностью соединения согласно любой из формул (I) или (II), например, путем гидролитического расщепления. Такие производные называют пролекарствами.
Дополнительная информация о применении пролекарств может быть найдена в Рго-бгидк ак Nονе1 Ос1щсгу Зуйетк, νοί. 14, АСЗ Зутрокшт 8епек (Т. ШдисЫ апб V. 81е11а) и Вюгс^'СгбЫс Сатегк ίη
- 11 016370
Эгид Осмдп. Регдатоп Ртезз. 1987 (ей. Е.В. Воске, Лтепсап РйагтасеиИса1 Лззоаайои). Пролекарства в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены. например. путем замены подходящих функциональных групп в соединениях согласно любой из формул (I) или (II) определенными фрагментами. известными специалистам в данной области техники как профрагменты. как описано. например. в Оез1дп о£ Ртойтидз Ьу Ьоитз Випйдаагй (Е1зеу1ете. 1985).
С. Способы лечения.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения патологического состояния у субъекта. имеющего такое состояние или предрасположенного к нему. путем введения субъекту терапевтически эффективного количества одного или нескольких описанных выше соединений формул (I) и (II). В одном варианте осуществления лечение является профилактическим лечением. В другом варианте осуществления лечение является паллиативным лечением. В другом варианте осуществления лечение является восстановительным лечением.
1. Патологические состояния.
Патологические состояния. которые могут подвергаться лечению в соответствии с настоящим изобретением. включают без ограничения состояния сердечно-сосудистой системы. состояния почек. состояния печени. состояния сосудов. воспалительные состояния. боль. ретинопатию. невропатию (такую как периферическую невропатию). инсулинопатию. отек. эндотелиальную дисфункцию. барорецепторную дисфункцию и тому подобное.
Патологические состояния сердечно-сосудистой системы включают без ограничения гипертензию. сердечную недостаточность (такую как застойная сердечная недостаточность). диастолическую дисфункцию (такую как диастолическая дисфункция левого желудочка. диастолическая сердечная недостаточность и нарушенное диастолическое наполнение). систолическую дисфункцию (такую как систолическая сердечная недостаточность). аритмию. ишемию. гипертрофическую кардиомиопатию. внезапную сердечную смерть. фиброз миокарда и сосудов. нарушенную эластичность артерий. некротические повреждения миокарда. повреждения сосудов. инфаркт миокарда. гипертрофию левого желудочка. сниженную фракцию изгнания. повреждения сердца. гипертрофию сосудистой стенки. утолщение эндотелия. фибриноидный некроз коронарных артерий. удар и тому подобное.
Патологические состояния почек включают без ограничения гломерулосклероз. терминальную стадию почечной недостаточности. диабетическую нефропатию. снижение почечного кровотока. увеличение фракции клубочковой фильтрации. протеинурию. снижение скорости клубочковой фильтрации. снижение клиренса креатинина. микроальбуминурию. артериопатию почек. ишемические повреждения. тромботические повреждения. фибриноидный некроз клубочков. очаговый тромбоз клубочковых капилляров. набухание и пролиферацию интракапиллярных (эндотелиальных и мезангиальных) и/или экстракапиллярных клеток (полулуния). разрастание ретикулярного мезангиального матрикса со значительной гиперклеточностью или без нее. злокачественный нефросклероз (такой как ишемическая ретракция. тромбонекроз капиллярных клубочков. фибриноидный некроз артерий и тромботические микроангиопатические повреждения с повреждением клубочков и микрососудов) и тому подобное.
Патологические состояния печени включают без ограничения цирроз печени. асцит печени. застой в печени и тому подобное.
Патологические состояния сосудов включают без ограничения тромботическое заболевание сосудов (такое как внутристеночный фибриноидный некроз. экстравазация и фрагментация эритроцитов и люминальный и/или интрамуральный тромбоз). пролиферативную артериопатию (такую как набухшие миоинтимальные клетки. окруженные муцинозным внеклеточным матриксом. и нодулярное утолщение). атеросклероз. снижение пластичности сосудов (такое как ригидность. сниженная желудочковая эластичность и сниженная эластичность сосудов). эндотелиальная дисфункция и тому подобное.
Воспалительные состояния включают без ограничения артрит (например. остеоартрит). воспалительные заболевания дыхательных путей (например. хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ)) и тому подобное.
Боль включает без ограничения острую боль. хроническую боль (например. артралгия) и тому подобное.
Отек включает без ограничения отек периферических тканей. застой в печени. застой в селезенке. асцит печени. застой в дыхательных путях или легких и тому подобное.
Инсулинопатии включают без ограничения резистентность к инсулину. сахарный диабет I типа. сахарный диабет II типа. чувствительность к глюкозе. предиабетическое состояние. синдром X и тому подобное.
В одном варианте осуществления патологическое состояние выбирают из группы. состоящей из состояний сердечно-сосудистой системы. состояний почек и состояний печени.
В другом варианте осуществления патологическое состояние представляет собой состояние сердечно-сосудистой системы.
В другом варианте осуществления состояние представляет собой патологическое состояние сердечно-сосудистой системы. выбранное из группы. состоящей из гипертензии. сердечной недостаточности (в частности сердечной недостаточности после инфаркта миокарда). гипертрофии левого желудочка и уда
- 12 016370 ра.
В другом варианте осуществления патологическое состояние представляет собой гипертензию.
В другом варианте осуществления патологическое состояние представляет собой сердечную недостаточность.
В другом варианте осуществления патологическое состояние представляет собой гипертрофию левого желудочка.
В другом варианте осуществления патологическое состояние представляет собой удар.
В другом варианте осуществления патологическое состояние представляет собой патологическое состояние почек.
В другом варианте осуществления патологическое состояние представляет собой нефропатию.
В другом варианте осуществления патологическое состояние представляет собой сахарный диабет II типа.
2. Субъекты.
Субъекты, подходящие для лечения в соответствии с настоящим изобретением, включают млекопитающих. Млекопитающие в соответствии с настоящим изобретением включают без ограничения собак, кошек, жвачных, коз, лошадей, овец, свиней, грызунов, зайцеобразных, приматов и тому подобное и охватывают млекопитающих в утробе. В одном варианте осуществления подходящими субъектами являются люди. Люди могут быть любого пола и на любой стадии развития.
3. Введение и дозировки.
Соединения по настоящему изобретению, как правило, вводят в терапевтически эффективном количестве. В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению вводят в количестве, антагонистически действующем на минералокортикоидные рецепторы.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены любым подходящим путем в форме фармацевтической композиции, адаптированной с учетом такого пути введения, и в дозе, эффективной для намеченного лечения. Терапевтически эффективные дозы соединений по настоящему изобретению, требуемые для профилактики, подавления развития или лечения заболевания, легко определяются специалистом в данной области техники с использованием доклинических и клинических подходов, хорошо известных в области медицины.
Схема введения лекарственного средства для соединений и/или содержащих соединения композиций основывается на целом ряде факторов, включая тип, возраст, массу, пол и заболевание пациента; тяжесть состояния; путь введения и активность конкретно используемого соединения. Таким образом, схема введения лекарственного средства может варьировать в зависимости от конкретной ситуации. Для лечения упомянутых выше состояний применимы дозировки приблизительно от 0,001 мг приблизительно до 100 мг соединения по настоящему изобретению на 1 кг массы тела в сутки. В одном варианте осуществления общая суточная доза соединения по настоящему изобретению (введенная однократно или поделенная на дробные дозы) обычно составляет приблизительно от 0,001 мг/кг приблизительно до 20 мг/кг (т.е. мг соединения/кг массы тела). В другом варианте осуществления общая суточная доза соединения по настоящему изобретению составляет приблизительно от 0,005 мг/кг приблизительно до 10 мг/кг. В другом варианте осуществления общая суточная доза составляет приблизительно от 0,005 мг/кг приблизительно до 5 мг/кг. В другом варианте осуществления общая суточная доза составляет приблизительно от 0,01 мг/кг приблизительно до 1 мг/кг. В другом варианте осуществления общая суточная доза составляет приблизительно от 0,8 мг/кг приблизительно до 15 мг/кг. В другом варианте осуществления общая суточная доза составляет приблизительно от 0,2 мг/кг приблизительно до 4 мг/кг. Указанные дозировки приведены для среднего человека с массой приблизительно от 65 кг приблизительно до 75 кг. Врач легко сможет определить дозировки для субъектов, чья масса выходит за границы указанного диапазона, таких как дети. Для достижения желаемой суточной дозы введение соединения по настоящему изобретению может повторяться много раз в сутки (обычно не более 4 раз).
Для удобства соединения по настоящему изобретению могут вводиться в виде единичной дозированной формы. При желании, для увеличения общей суточной дозы может использоваться многократный прием в течение суток единичной дозированной формы. Единичная дозированная форма, например, может представлять собой таблетку или капсулу, содержащую приблизительно 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250 или 500 мг соединения по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления единичная дозированная форма содержит приблизительно от 0,01 мг приблизительно до 500 мг соединения по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления единичная дозированная форма содержит приблизительно от 0,05 мг приблизительно до 250 мг соединения по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления единичная дозированная форма содержит приблизительно от 0,1 мг приблизительно до 200 мг соединения по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления единичная дозированная форма содержит приблизительно от 0,5 мг приблизительно до 150 мг соединения по настоящему изобретению.
Н. Применение при получении лекарственного средства.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формул (I) или (II) в качестве лекарственного средства (такого как таблетка, содержащая единичную дозу, или капсула, содержащая
- 13 016370 единичную дозу).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формул (I) или (II) для производства лекарственного средства (такого как таблетка, содержащая единичную дозу, или капсула, содержащая единичную дозу) для лечения одного или нескольких из состояний, ранее указанных в расположенных выше разделах, посвященных способам лечения. В одном варианте осуществления состояние представляет собой гипертензию. В другом варианте осуществления состояние представляет собой сердечную недостаточность.
I. Фармацевтические композиции.
Для лечения указанных выше состояний соединения формул (I) или (II) могут быть введены как соединение в чистом виде. В качестве альтернативы фармацевтически приемлемые соли подходят для медицинских применений вследствие их лучшей растворимости в воде по сравнению с исходным соединением. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть введены в форме фармацевтической композиции, содержащей соединение формул (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Носитель может быть твердым, жидким или и тот и другой, и может быть включен в состав с соединением в виде композиции для единичного дозирования, например, таблетки, которая может содержать от 0,05 до 95 мас.% активных соединений. Также могут присутствовать другие фармакологически активные вещества.
Активные соединения по настоящему изобретению могут быть введены любым подходящим путем, причем типовая форма фармацевтической композиции адаптирована с учетом введения таким путем, и в дозе, эффективной для намеченного лечения. Активные соединения и композиции, например, могут быть введены перорально, ректально, парентерально или местно.
Пероральное введение твердой дозированной формы может осуществляться, например, путем введения дискретных элементов, таких как капсул в твердой или мягкой оболочке, пилюль, облаток, пастилок или таблеток, каждая из которых содержит заранее определенное количество по крайней мере одного соединения по настоящему изобретению. В другом варианте осуществления пероральное введение может осуществлять путем введения порошковых или гранулированных форм. В другом варианте осуществления пероральная дозированная форма является подъязычной, такой как, например, пастилка. В таких твердых дозированных формах соединения формул (I) или (II) обычно объединены с одним или несколькими адъювантами. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы могут также содержать буферные вещества или могут быть получены с использованием энтеросолюбильных покрытий.
В другом варианте осуществления пероральное введение может осуществляться в виде жидкой дозированной формы. Жидкие дозированные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники (например, воду). Такие композиции также могут содержать адъюванты, такие как смачивающие средства, эмульгаторы, суспендирующие средства, вкусовые добавки (например, подсластители) и/или ароматизаторы.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к парентеральной дозированной форме. Парентеральное введение включает, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, интраперитонеальное введение, внутримышечные инъекции, интрастернальные инъекции и инфузии. Инъецируемые препараты (например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии) могут быть получены в соответствии с уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих, смачивающих и/или суспендирующих средств.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к местной дозированной форме. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к дозированной форме для интраназального введения или введения путем ингаляции. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к ректальной дозированной форме.
Также могут использоваться другие носители и способы введения, известные в области фармации. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены по любой из хорошо известных в области фармации методик, таких как эффективные методики получения составов и введения. Представленные выше соображения касаемо эффективных составов и методик введения хорошо известны в данной области техники и описаны в стандартных учебниках. Получение лекарственной формы рассматривается, например, в Нооуег, Ιοίιη Е., К.етшд!оп'к Рйагтасеибса1 8с1епсек, Маск РиЬйкйшд Со., Еак!оп, Реппкукаша, 1975; ЫЬегтап, е! а1., Ебк., Рйагтасеибса1 Оокаде Еогтк, Магсе1 Эсскег, Ыете Уогк, Ν.Υ., 1980 и в К1ЬЬе, е! а1., Ебк., НапбЬоок о! Рйагтасеибса1 Ехс1р1еп1к (31'1 Еб.), Атепсап Рйагтасеибса1 Аккошабоп, ^акЫпд!оп, 1999.
I. Комбинации и комбинированная терапия.
Соединения по настоящему изобретению могут быть применимы, по отдельности или в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, для лечения патологических состояний, таких как описанные выше. Соединение (соединения) по настоящему изобретению и другое фармацевтически активное соединение (соединения) могут быть введены одновременно (в одной и той же дозированной форме и раздельных дозированных формах) или последовательно. Соответственно в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения патологического состояния
- 14 016370 путем введения субъекту фармацевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формул (I) или (II) и одного или нескольких дополнительных фармацевтически активных соединений. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений формул (I) или (II), одно или несколько дополнительных фармацевтически активных соединений и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном варианте осуществления одно или несколько соединений формул (I) или (II) могут быть введены совместно с одним или несколькими диуретиками. Примеры подходящих диуретиков включают: (а) петлевые диуретики, такие как фуросемид (такой как ЬАЗЕХ™), торсемид (такой как ОЕМАОЕХ™), беметанид (такой как ВИМЕХ™) и этакриновая кислота (такой как ЕОЕСКЕИ™); (Ь) тиазидные диуретики, такие как хлортиазид (такой как □[иЕ[Е™. Е8ГОКЕХ™ или НУЭКООШЕШ™). гидрохлортиазид (такой как ΜIСКОΖI^Ε™ или ОКЕПС™), бентиазид, гидрофлуметиазид (такой как ЗАШКОИ™), бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, политазид, трихлорметиазид и индапамид (такой как ΕΟΖΟΕ™); (с) фталимидиновые диуретики, такие как хлорталидон (такой как НУСКОТОИ™) и метолазон (такой как ΖΑКОXО^ΥN™); (б) хиназолиновые диуретики, такие как хинетазон; и (е) калийсберегающие диуретики, такие как триамтерен (такой как ΌΥΚΕΝΊυΜ™) и амилорид (такой как МГОАМОК™ или МООиКЕПС™). Предпочтительно совместно вводимый диуретик (диуретики) представляют собой калийвыводящие диуретики. Калийвыводящие диуретики представляют собой диуретики, которые могут вызывать усиление секреции калия, что может приводить к пониженному содержанию калия, включая снижение содержания калия в сыворотке крови. Примеры калийвыводящих диуретиков включают без ограничения петлевые диуретики, такие как фуросемид и торсемид; тиазидные диуретики, такие как хлортиазид и гидрохлортиазид; и фталимидные диуретики, такие как хлорталидон.
В другом варианте осуществления одно или несколько соединений формул (I) или (II) могут быть введены совместно с петлевым диуретиком. В еще одном варианте осуществления петлевой диуретик выбирают из фуросемида и торсемида. В еще одном варианте осуществления одно или несколько соединений формул (I) или (II) могут быть введены совместно с фуросемидом. В еще одном варианте осуществления одно или несколько соединений формул (I) или (II) могут быть введены совместно с торсемидом.
В другом варианте осуществления одно или несколько соединений формул (I) или (II) могут быть введены совместно с тиазидным диуретиком. В еще одном варианте осуществления тиазидный диуретик выбирают из группы, состоящей из хлортиазида и гидрохлортиазида. В еще одном варианте осуществления одно или несколько соединений формул (I) или (II) могут быть введены совместно с хлортиазидом. В еще одном варианте осуществления одно или несколько соединений формул (I) или (II) могут быть введены совместно с гидрохлортиазидом.
В другом варианте осуществления одно или несколько соединений формул (I) или (II) могут быть введены совместно с фталимидиновым диуретиком. В еще одном варианте осуществления фталимидиновый диуретик представляет собой хлорталидон.
В другом варианте осуществления одно или несколько соединений формул (I) или (II) могут быть введены совместно с одним или несколькими ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента. Примеры подходящих ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента включают квинаприл (такой как АССиРШЬ™), периндоприл (такой как АСЕОИ™), каптоприл (такой как САРОТЕИ™), эналаприл (такой как УА8ОТЕС™), ЕИАЬАРКШАТ™, рамиприл (такой как АЬТАСЕ™), цилазаприл, делаприл, фозиноприл (такой как МОИОРКбЬ™), зофеноприл, индолаприл, беназеприл (такой как ЬОТЕИЗЕИ™), лизиноприл (такой как РКЮТУбЬ™ и ΖΕ8ТКI^™), спираприл, трандолаприл (такой как МАУК™), периндеп, пентоприл, моэксиприл (такой как иМУАЗС™), фазидотрил, 8-аллимеркаптокаптоприл и пивоприл.
В другом варианте осуществления одно или несколько соединений формул (I) или (II) могут быть введены совместно с одним или несколькими блокаторами рецептора ангиотензина II. Примеры подходящих блокаторов рецептора ангиотензина II включают кандесартан (такой как АТАСАИО™), эпросартан (такой как ТЕУЕТЕИ™), ирбесартан (такой как АУЕРКО™), лосартан (такой как СОΖΑΑК™), олмесартан, олмесортан медоксомил (такой как ВЕИбСАК™), тазосартан, телмисартан (такой как М6САКО68™), валсартан (такой как ОЮУАИ™), золасартан, Н-6828К, КИН-6270, иК-7198, XV ау126227, ККН-594, ТАК-536, ВКА-657 и ТА-606.
В другом варианте осуществления одно или несколько соединений формул (I) или (II) могут быть введены совместно с одним или несколькими блокаторами кальциевых каналов. Примеры подходящих блокаторов кальциевых каналов включают нифедипин (такой как АОАЬАТ™, АОАЬАТ СС™ и РКОСАКША™), верапамил (такой как САЕАХ™, СОУЕКА-Н8™, КОРПИ 8К™ и УЕКЕЕАХ™), дилтиазем (такой как САКОЕЕМ™, САКОЕЕМ СО™, САРРЕЕМ ЬА™, САРРЕЕМ 8К™, ОП.АСОЖ™, 'ПАМАТЕ™ и ТIΑΖΑС™), исрадипин (такой как ^ΥNΑСIКС™ и ^ΥNΑС[КС СК™), амлодипин (такой как ИОКУА8С™), фелодипин (такой как РЬЕИРК™), нисолдипин (такой как 8иЬАК™), бепридил (такой как УА8СОК™), никардипин, ватанидипин, клевидипин, лерканидипин и ИИС-55-0396.
- 15 016370
В другом варианте осуществления одно или несколько соединений формул (I) или (II) могут быть введены совместно с одним или несколькими β-блокаторами. Примеры подходящих β-блокаторов включают тимолол (такой как ΒΕΘΟΆΚΌΕΝ™), картеолол (такой как САКТКОБ™). карведилол (такой как СОВЕ6™), надолол (такой как СОВ6АКО™). пропранолол (такой как ΙΝΝΟΡΒΑΝ ХЬ™). бетаксолол (такой как ΚΕΡΕΟΝΕ™). пенбутолол (такой как ЬЕУАТОЬ™). метопролол (такой как БОРЯЕ88ОЯ™ и ТОРКОЕ-ХЬ™). атенолол (такой как ΤΕNΟКΜIN™). пиндолол (такой как νΐδΚΕΝ™). ацебутолол и бисопролол.
В другом варианте осуществления одно или несколько соединений формул (I) или (II) могут быть введены совместно с одним или несколькими α-блокаторами. Примеры подходящих α-блокаторов включают празосин. доксазосин (такой как САВОИКА™). феноксибензамин (такой как □ ^ΕΝΖΥΜΝΕ™). теразосин (такой как ΗΥΊΈΙΝ™). СПШ-93/478 и СВ-2991.
В другом варианте осуществления одно или несколько соединений формул (I) или (II) могут быть введены совместно с одним или несколькими α.β-блокаторами. Примером подходящего α.β-блокатора является лабеталол (такой как NΟКΜΟ^ΥNΕ™ или ΤΚΑ.ΝΏΑΤΕ™).
В другом варианте осуществления одно или несколько соединений формул (I) или (II) могут быть введены совместно с одним или несколькими антагонистами рецептора альдостерона. Примеры подходящих антагонистов рецептора альдостерона включают эплеренон (такой как ΓΝδΡΡΑ™) или спиронолактон (такой как АРОАСТС^™).
В другом варианте осуществления одно или несколько соединений формул (I) или (II) могут быть введены совместно с одним или несколькими ингибиторами ренина. Примеры подходящих ингибиторов ренина включат алискирен (8РР 100). 8РР-500/600 и Υ8-004-39.
Κ. Наборы.
Настоящее изобретение дополнительно относится к наборам. которые подходят для осуществления описанных выше способов лечения или профилактики. В одном варианте осуществления набор содержит первую дозированную форму. содержащую одно или несколько соединений по настоящему изобретению. и контейнер для дозированной формы. в количествах. достаточных для осуществления способов по настоящему изобретению.
В другом варианте осуществления набор по настоящему изобретению содержит одно или несколько соединений формул (I) или (II) и диуретик.
В другом варианте осуществления набор по настоящему изобретению содержит одно или несколько соединений формул (I) или (II) и ингибитор ангиотензин-превращающего фермента.
В другом варианте осуществления набор по настоящему изобретению содержит одно или несколько соединений формул (I) или (II) и антагонист рецептора ангиотензина II.
В другом варианте осуществления набор по настоящему изобретению содержит одно или несколько соединений формул (I) или (II) и антагонист альдостероновых рецепторов.
Ь. Промежуточные соединения.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым промежуточным соединениям. применимым для получения соединений формул (I) или (II).
В другом варианте осуществления новые промежуточные соединения. применимые для получения соединений формул (I) или (II). выбирают из группы. состоящей из
4-гидразинил-2-метилбензонитрила гидрохлорида;
4-гидразинил-2-(трифторметил)бензонитрила гидрохлорида;
4- гидразинил-2-метоксибензонитрила гидрохлорида;
5- гидразинилпиколинонитрила дигидрохлорида;
6- гидразинил-2-метилникотинонитрила;
4-гидразинил-2-(метоксиметил)бензонитрила гидрохлорида;
2-((диметиламино)метил)-4-гидразинилбензонитрила дигидрохлорида и 2-(бензилокси)-4-гидразинилбензонитрила.
В другом варианте осуществления новые промежуточные соединения. применимые для получения соединений формул (I) или (II). выбирают из группы. состоящей из этил-7-(4-фторбензилиден)-8-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата; метил-6-(циклопентилметилен)-5-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата; метил-6-(циклобутилметилен)-5-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата; метил-5-оксо-6-((тетрагидрофуран-3-ил)метилен)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата; метил-5-оксо-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилен)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата;
трет-бутил-4-((6-(метоксикарбонил)-1-оксо-3.4-дигидронафталин-2(1Н)илиден)метил)пиперидин-1 карбоксилата;
метил-6-(5-метил-2-фурилметилен)-5-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата; метил-6-(циклопент-1-ен-1-илметилен)-5-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата; метил-6-(2-фурилметилен)-5-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата; метил-6-(3-фурилметилен)-5-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата;
- 16 016370 метил-6-[(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)метилен]-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата; метил-6-(изоксазол-5-илметилен)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата; этил[3-(4-фторбензилиден)-4-оксо-3,4-дигидро-2Н-хромен-7-ил]ацетата;
метил-3 -(4-фторбензилиден)-4-оксохроман-7-карбоксилата;
метил-3 -(циклопентилметилен)-4-оксохроман-7-карбоксилата; метил-3 -(циклопентилметилен)-4-оксохроман-7-карбоксилата; метил-3 -(циклопропилметилен)-4-оксохроман-7-карбоксилата;
метил-3 -(циклопентенилметилен)-4-оксохроман-7-карбоксилата и №(6-(циклопентилметилен)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)ацетамида. М. Общие схемы синтеза.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием способов, проиллюстрированных в общих схемах синтеза, и экспериментальных методик, подробно описанных ниже. Указанные общие схемы синтеза и экспериментальные методики представлены с целью иллюстрации и не должны считаться ограничивающими. Исходные вещества, использованные для получения соединений по настоящему изобретению, являются коммерчески доступными или могут быть получены с использованием обычных способов, известных в данной области техники (таких как способы, описанные в СС)\11ТЛ1ШЛ1 ΟΕ ΟΚΟΑΝΚ.’ 8ΥΝΤΗΕΤΚ.’ ΜΕΤΗΟΌ8, νο1. Σ-Υ! (издательства V^1еу-Iηΐе^8с^еηсе) или другие стандартные справочники).
Ниже на схеме 1 представлен общий способ получения пиразолиновых соединений по настоящему изобретению. Если иное не указано особо, то значения заместителей Κ1, Κ5, Κ6, Κ8 и X, представленных на схеме 1, определены в раскрытых ранее различных вариантах осуществления настоящего изобретения.
Схема 1
Способ А. Получение α,β-ненасыщенного кетона 2.
Способ Α1.
Пирролидин (1,2 экв.) или другой циклический вторичный амин, такой как пиперидин, при комнатной температуре добавляют к смеси кетона 1 (1 экв.) и альдегида Κ'ί,ΉΟ (2 экв.) в спирте, таком как метанол (2 мл/ммоль кетона 1). Приблизительно через 1-6 ч смесь охлаждают приблизительно до 0°С. Полученный осадок фильтруют и промывают, например, холодным спиртом, таким как метанол, с получением α,β-ненасыщенного кетона 2.
Способ Α2.
Смесь кетона 1 (1,0 экв.) и альдегида Κ'ί,ΉΟ (1,2 экв.) в концентрированной хлористо-водородной кислоте и этаноле нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. В качестве альтернативы, вместо концентрированной хлористо-водородной кислоты может быть использован 4н. хлористый водород в диоксане. Затем дефлегмированную смесь разбавляют водой, фильтруют и сушат с получением α,β-ненасыщенного кетона 2.
Способ Α3.
Раствор кетона 1 (1 экв.) в тетрагидрофуране (приблизительно 2,5 мл/ммоль кетона 1) по каплям добавляют в атмосфере азота к 1 М раствору гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране (1,05 экв.), охлажденному на бане со льдом. После завершения добавления полученную смесь перемешивают приблизительно в течение 30 мин. Раствор альдегида Κ'ί,ΉΟ (1,05 экв.) в тетрагидрофуране (приблизительно 2,5 мл/ммоль кетона 1) добавляют к смеси, которую затем оставляют нагреваться до комнатной температуры при перемешивании. Приблизительно через 2 ч смесь гасят добавлением насыщенного хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный продукт очищают по методу флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/гептаны) или ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/0,1% трифторуксусная кислота) с получением α,β-ненасыщенного кетона 2.
Способ В. Конденсация пиразолина.
Смесь α,β-ненасыщенного кетона 2 (1 ммоль), гидрохлорида гидразина (Κ8ΝΗΝΗ2) (1,2-1,5 ммоль) и абсолютного этанола (приблизительно 8 мл/ммоль α,β-ненасыщенного кетона 2) барботируют аргоном и перемешивают приблизительно при 80°С в течение приблизительно 4-24 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Полученные твердые вещества промывают этанолом с получением пиразолина 3.
Ниже на схеме 2 представлена дополнительная дериватизация пиразолиновых соединений, полученных в соответствии со схемой 1. Если иное не указано особо, то значения заместителей Κ1, Κ2, Κ8, Κ50, Κ51, Κ52 и X, представленных на схеме 2, определены в раскрытых ранее различных вариантах осуществ
- 17 016370 ления настоящего изобретения. В качестве альтернативы пиразолины 5, 6, 7 и 8 могут быть получены с использованием в качестве исходного вещества кетона 1, содержащего желаемые заместители К5 и К6 (по мере необходимости вводя защитную группу, а затем снимая защитную группу с указанных заместителей с использованием традиционной химии защитных групп).
Схема 2
Способ С. Производные пиразолиновой кислоты.
К раствору сложного пиразолинового эфира 4 (1 экв.) в тетрагидрофуране (6 мл/ммоль пиразолинового эфира 4) и метаноле (2 мл/ммоль пиразолинового эфира 4) добавляют 2,5н. гидроксид натрия (2 мл/ммоль пиразолинового эфира 4). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции, определяемой по методу ВЭЖХ (1-24 ч). Смесь концентрируют под струей азота приблизительно до половины начального объема и подкисляют добавлением водной хлористоводородной кислоты для снижения рН до значения меньше приблизительно 4. Смесь разбавляют водой и фильтруют с получением пиразолиновой кислоты 5.
Способ Ό. К2-замещенные пиразолины.
Заместитель К2 может быть введен путем обработки сложного пиразолинового эфира 4 сильным основанием, таким как диизопропиламид лития (ЬЭЛ) или гексаметилдисилазид лития (ЬНМ08), и алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид К2Х. Затем алкилированный сложный пиразолиновый эфир может быть гидролизован, как описано в способе С, с получением алкилированной пиразолиновой кислоты 6.
Способ Е. Производные сложного пиразолинового эфира.
К смеси пиразолиновой кислоты 5 (1 экв.), спирта К50ОН (1,2 экв.) и 4-(диметиламино)пиридина (1,2 экв.) в безводном тетрагидрофуране (5 мл/200 мг пиразолиновой кислоты 5) под струей азота добавляют гидрохлорид Ы-(3-диметиламинопропил)-Х'-этилкарбодиимида (1,2 экв.).
Смесь перемешивают в течение ночи, обрабатывают избытком 1н. хлористо-водородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой упаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и очищают по методу хроматографии на силикагеле с этилацетатом/гептанами. Требуемые фракции объединяют и упаривают с получением сложного пиразолинового эфира 7. Если требуется замещение в К2положении, то вместо пиразолиновой кислоты 5 может быть использована пиразолиновая кислота 6.
Способ Е. Производные пиразолинового амида.
К раствору пиразолиновой кислоты 5 (1 ммоль) в 5 мл безводного диметилформамида в атмосфере азота при комнатной температуре добавляют гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония (1,1 ммоль), а затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение приблизительно 5 мин и добавляют амин ΝΉΚ51Κ52 (1,5 ммоль). Смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч. Затем смесь фильтруют и очищают по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/0,1% трифторуксусная кислота). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяют и лиофилизируют с получением пиразолинового амида 8. Если требуется замещение в К2-положении, то вместо пиразолиновой кислоты 5 может быть использована пиразолиновая кислота 6.
Способ О. Хиральное разделение.
Пиразолиновые соединения по настоящему изобретению (включая исходные вещества) могут содержать один или несколько хиральных центров. Если в результате синтеза соединение получают в виде смеси энантиомеров и диастереоизомеров, то желаемый энантиомер или диастереоизомер (или желаемую насыщенную энантиомером смесь или насыщенную диастереоизомером смесь) может быть получен с использованием традиционных способов хирального разделения. Традиционные способы, которые могут быть использованы, включают хроматографию (такую как ВЭЖХ) или сверхкритическую жидкостную хроматографию на асимметрической смоле. Примеры подходящих смол включают без ограничения СЫга1се1 О1-Н, СЫга1рак ΆΌ-Н, СЫга1рак ΙΑ и СЫга1рак А8-Н. Путем концентрирования элюата получают обогащенную смесь. Насыщенный стереоизомером пиразолин может быть дополнительно дериватизован, как отражено на схеме 2, способом, аналогичным описанному для пиразолинов 4, 5 и 6.
Ниже на схемах 3 а, 3Ь и 3 с представлено несколько альтернативных схем синтеза, которые могут быть использованы для синтеза гидразина К8NНNН2, используемого в схеме 1. Если иное не указано особо, то значения заместителей К81, К82, К84 и К85, представленных в схеме 1, определены в раскрытых
- 18 016370 ранее различных вариантах осуществления настоящего изобретения и Аг представляет собой арил или гетероарил.
Схема 3 а
X' = Е, С1 ζ = οκ81, N
Гидразин
Способ Н
Схема 3Ь
МаИО2, н+
2. 8пС12 и
Способ I Аг' 'мн2
Схема 3 с лЛ
Способ К води НС1
Н .К α<^νη2
Способ Н. Получение из галогенированного арилнитрила.
Раствор пара-галогензамещенного арилнитрила/гетероарилнитрила нагревают при кипении с обратным холодильником с избытком моногидрата гидразина в спирте, таком как этанол. После завершения реакции смесь разбавляют водой и фильтруют. Затем арилгидразин/гетероарилгидразин может быть преобразован до гидрохлорида путем обработки эквивалентом безводного хлористого водорода в диэтиловом эфире. Полученный гидрохлорид гидразина выделяют путем фильтрации.
Способ I. Получение из анилина.
Ариланилины или гетероариланилины могут быть преобразованы до соответствующего арилгидразина или гетероарилгидразина путем диазотирования и последующего восстановления. Соответственно ледяную смесь анилина в сильной водной кислоте, такой как концентрированная хлористо-водородная кислота или водная серная кислота, обрабатывают нитритом натрия (обычно 1-1,1 экв.). Через небольшой период времени, обычно через 15-60 мин, полученную смесь добавляют к ледяной суспензии избытка хлорида олова в сильной водной кислоте, такой как концентрированная хлористо-водородная кислота или водная серная кислота. Затем смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение нескольких часов. Затем смесь нейтрализуют водным основанием и экстрагируют подходящим органическим растворителем, таким как этилацетат, с выделением арилгидразида/гетероарилгидразида. Затем арилгидразид/гетероарилгидразид может быть преобразован до гидрохлорида путем обработки эквивалентом безводного хлористого водорода в диэтиловом эфире. Полученный гидрохлорид гидразина выделяют путем фильтрации.
Способы 1 и К. Получение из арилгалогенидов.
Арилгидразины и гетероарилгидразины могут быть получены путем сочетания арилгалогенида/гетероарилгалогенида с гидразоном бензофенона в присутствии палладиевого катализатора, фосфинового лиганда и основания (Маидег апб МЦпаш (2005) Абуапсеб 8уп111С515 апб Са1а1у818 347(6), 773-782; Наббаб, е! а1. (2004) ТейаНебгоп Ьей. 45, 5935-7; Наббаб апб Вагоп (2002) 43(12), 2171-2173; \Уада\\' е! а1. (1999) 121(44) 10251-10263 (способ 1). Продукт сочетания затем гидролизуют путем нагревания при кипении с обратным холодильником в водной кислоте и органическом сорастворителе, таком как тетрагидрофуран, с получением арилгидразина/гетероарилгидразина (способ К).
Ниже на схеме 4 представлена схема синтеза, которая может быть использована для получения кетона 11 (т.е. кетона 1, где В5 представляет собой метоксикарбонил и В6 представляет собой водород) для использования в качестве реагента в схеме 1.
Схема 4
Способы Ь и М. Получение тетралона 11.
Способом, сходным с описанным Сег1асН и \Уо11шапп в Те1гаНебгоп Ьейегз (1992), 33(38), 5499-5502, кетон 11 может быть получен из фенолового кетона 9 путем введения трифлатной группы путем обработки трифторметансульфоновым ангидридом и пиридином в подходящем органическом растворителе, таком как хлористый метилен и гептан, с последующим катализируемым палладием карбонилированием с окисью углерода в диметилформамиде и метаноле.
- 19 016370
Синтез других кетонов, применимых для получения описанных в схеме 1 пиразолинов, описан в литературе (например, смотри Кейег с1 а1., Вюогдашс апб Мебюша1 Сбешщбу Ьебегк, 7, 2307-2312; Κοοίι е! а1., патент США № 5550152 (1996); Реггах е! а1. Тебабебгоп (2003) 59(31) 5817-5821); Саппоп е! а1., 1оигпа1 оГ Меб1ста1 Сбетщбу (1989) 32(9), 2210-2214 апб Веиде1тап8, е! а1. 1оигпа1 оГ Огдашс Сбетщбу (1985), 50(24), 4933-4938). Такие кетоны могут быть дополнительно дериватизованы путем использования обычных способов, используемых в данной области техники (таких как способы, раскрытые в СОМРЕИШиМ ОР ΟΚΟΛΝΚ’ 8ΥΝΤΗΕΤΚ’ ΜΕΤΗΟΌ8, уо1. Σ-Υ! (издательства \УПеу-б11ег5с1епсе) или других стандартных справочниках).
Ниже на схеме 5 представлена схема синтеза, которая может быть использована для получения пиразолиновой кислоты 14 (т.е. пиразолиновой кислоты 5а, где X представляет собой углерод, а положение К5 карбоксизаместителя указано), которая может быть дополнительно дериватизована, как показано в схеме 2.
Способ Ν. Конденсация пиразолина.
Пиразолин 13а может быть получен путем конденсации Κ8ΝΗΝΗ2 с α,β-ненасыщенным кетоном 12 (полученным, как описано в схеме 1, способ А1) в нагреваемом при кипении с обратным холодильником спирте, таком как метанол или этанол, и с 1-2 экв. 4н. хлористого водорода в диоксане или другим подходящим источником хлористого водорода. Через 4-24 ч реакционную смесь охлаждают и выделяют сложный пиразолиновый эфир 13а путем фильтрации.
Способ О. Хиральное разделение.
Стереоизомернообогащенные сложные пиразолиновые эфиры 13Ь, как правило, могут быть получены с использованием хроматографии, такой как ВЭЖХ, на асимметрической смоле с подвижной фазой, содержащей углеводород или галогенированный углеводород, такой как гептан, гексан или дихлорметан, и дополнительно содержащей сорастворитель, такой как изопропанол (приблизительно от 0 приблизительно до 50 об.%, типично приблизительно от 2 приблизительно до 20 об.%), и алкиламин (например, от 0 до 5 об.%, типично 0,1 об.% диэтиламина). Стереоизомернообогащенные соединения, как правило, могут быть также получены с использованием сверхкритической жидкостной хроматографии (8РС) на асимметрической смоле с подвижной фазой, содержащей спирт (приблизительно от 30 приблизительно до 60 об.%, типично приблизительно 50 об.%) и диоксид углерода. Примеры применимых смол включают без ограничения СЫга1се1 ΟΣ-Η. СЫга1рак АЭ-Η, СЫга1рак ТА и СЫга1рак А8-Н. Путем концентрирования элюата получают стереоизомернообогащенную смесь 13Ь.
Способ Р. Гидролиз.
Смесь сложного пиразолинового эфира 13Ь в подходящем органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, в инертной атмосфере обрабатывают триметилсиланоатом натрия (обычно 1-3 экв.). Взаимодействие осуществляют при температуре от комнатной температуры до 50°С.
Ν. Примеры соединений.
Подготовительный пример 1. Гидрохлорид 2-хлор-4-гидразинилбензонитрила
Н
С!
Смесь 2-хлор-4-фторбензонитрила (20,0 г, 129 ммоль), моногидрата гидразина (9,4 мл, 193 ммоль) и этанола (80 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч (способ Η и схема 3а).
- 20 016370
Смесь разбавляли водой (200 мл). Осадок фильтровали, промывали водой и сушили с получением не совсем белого твердого вещества (16,8 г). Твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире (400 мл) и обрабатывали 2н. хлористым водородом/эфиром (50 мл, 100 ммоль). Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением гидрохлорида 2-хлор-4-гидразинилбензонитрила в виде белого твердого вещества (16,3 г, 79,9 ммоль, выход 62%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 9,63 (ушир.с, 3Н), 9,17 (ушир.с, 1Н), 7,74 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,92 (дд, 1=8,6, 2,1 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 168 (М+Н).
Подготовительный пример 2. Гидрохлорид 4-гидразинил-2-метилбензонитрила
Смесь 4-фтор-2-метилбензонитрила (20,4 г, 151 ммоль), моногидрата гидразина (14,6 мл, 302 ммоль) и этанола (80 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 48 ч (способ Н и схема 3 а). Смесь разбавляли водой (200 мл). Осадок фильтровали, промывали водой и сушили с получением не совсем белого твердого вещества (16,1 г). Твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире (400 мл) и обрабатывали 2н. хлористым водородом/эфиром (55 мл, 110 ммоль). Осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением гидрохлорида 4-гидразинил-2метилбензонитрила в виде белого твердого вещества (15,6 г, 85,0 ммоль, выход 56%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 8,42 (ушир.с, 1Н), 8,33 (ушир.с, 3Н), 7,51 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н). МС (ЭР) т/ζ 148 (М+Н).
Подготовительный пример 3. Гидрохлорид 4-гидразинил-2-(трифторметил)бензонитрила
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой подготовительного примера 1 из 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрила (1,89 г, 10 ммоль) вместо 2-хлор-4-фторбензонитрила при 80°С с получением не совсем белого твердого вещества (1,89 г, 8,0 ммоль, выход 80%). МС (ЭР) т/ζ 202 (М+Н).
Подготовительный пример 4. Гидрохлорид 4-гидразинил-2-метоксибензонитрила
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой подготовительного примера 1 из 4-фтор-2-метоксибензонитрила (4,97 г, 32,9 ммоль) вместо 2-хлор-4-фторбензонитрила, нагревая при кипении с обратным холодильником в течение ночи с получением гидрохлорида 4-гидразинил-2метоксибензонитрила (3,54 г, 17,8 ммоль, выход 54%). 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 3,82 (с, 3Н), 6,44 (дд, 1=8,46, 2,01 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 7,99 (с, 2Н), 8,40 (с, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 164 (М+Н).
Подготовительный пример 5. Дигидрохлорид 5-гидразинилпиколинонитрила
К раствору 5-аминопиколинонитрила (1,0 г, 8,4 ммоль) в 20% водн. хлористо-водородной кислоте (20 мл) при 0°С медленно добавляли нитрит натрия (590 мг, 9,2 ммоль) в воде (3 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Этот раствор перемешивали на бане со льдом в течение 30 мин, а затем медленно обрабатывали ледяным раствором дигидрата хлорида олова(11) (5,7 г, 25,2 ммоль) в 20% хлористоводородной кислоте (20 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Раствор перемешивали при 0°С в течение 15 мин и нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь нейтрализовывали добавлением гидроксида аммония и отфильтровывали полученные соли олова. Фильтрат трижды экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Полученный твердый остаток растворяли в этилацетате и тетрагидрофуране и обрабатывали 4н. хлористым водородом в диоксане (приблизительно 3 мл). Смесь упаривали, полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и сушили в высоком вакууме в течение ночи с получением смеси (2/1) дигидрохлорида 5-гидразинилпиколинонитрила и исходного вещества (875 мг). МС (ЭР) т/ζ 135 (М+Н).
Подготовительный пример 6. 6-Гидразинил-2-метилникотинонитрил
- 21 016370
К суспензии 6-хлор-2-метилникотинонитрила (6,2 ммоль) в 6,2 мл этанола добавляли моногидрат гидразина (9,3 ммоль). Затем полученную смесь нагревали до 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2 мл воды. Смесь снова нагревали до 80°С до получения прозрачного раствора, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и в заключении на бане со льдом. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали холодным 50% этанолом и сушили в вакууме с получением 550 мг желаемого твердого продукта. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,4' (с, 3Н), 4,4' (с, 2Н), 6,60 (ушир.с, 'Н), 7,66 (д, 1=8,59 Гц, 'Н), 8,47 (с, 'Н). МС (ЭР) т/ζ '49 (М+Н).
Подготовительный пример 7. 2-(Бромметил)-4-фторбензонитрил
Е
N
Раствор 2-метил-4-фторбензонитрила (3,5 г, 25,9 ммоль) в 40 мл тетрахлорида углерода обрабатывали Ν-бромсукцинимидом (4,6 г, 25,9 ммоль) и бензоильным пероксидом П57 мг, 0,65 ммоль). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение ночи. Твердые вещества отфильтровывали и промывали тетрахлоридом углерода. Фильтрат конденсировали и очищали по методу колоночной флэш-хроматографии с прямой фазой на колонке с 50 г силикагеля (градиент 550% этилацетат/гексаны). Разделялись два пика. Было определено, что элюируемый вторым пик представлял собой желаемый продукт. Чистые фракции этого пика собирали и концентрировали в вакууме с получением 2-(бромметил)-4-фторбензонитрила (',35 г, 0,63 ммоль, выход 25%) в виде белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 4,79 (с, 2Н), 7,44 (дт, 1=8,59, 2,69 Гц, 'Н), 7,68 (дд, 1=9,53, 2,55 Гц, 'Н), 8,0' (дд, 1=8,59, 5,64 Гц, 'Н).
Подготовительный пример 8. 4-Фтор-2-(метоксиметил)бензонитрил
Раствор 2-(бромметил)-4-фторбензонитрила (50' мг, 2,3 ммоль) в метаноле (5 мл) обрабатывали метоксидом натрия (5,6 мл 0,5 М раствора в метаноле, 2,8' ммоль) и перемешивали в течение ' ч при комнатной температуре, затем нагревали до 55°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, конденсировали досуха и сразу очищали по методу колоночной флэш-хроматографии с прямой фазой на колонке с 20 г силикагеля (градиент 5-60% этилацетат/гексаны). Чистые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением 4-фтор-2-(метоксиметил)бензонитрила (''0 мг, 0,66 ммоль, выход 28%) в виде масла. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 7,97 (дд, 1=8,46, 5,50 Гц, 'Н), 7,46 (дд, 1=9,53, 2,55 Гц, 'Н), 7,39 (тд, 1=8,59, 2,69 Гц, 'Н), 4,58 (с, 2Н), 3,37 (с, 3Н).
Подготовительный пример 9. Гидрохлорид 4-гидразинил-2-(метоксиметил)бензонитрила
Смесь 4-фтор-2-(метоксиметил)бензонитрил (''0 мг, 0,67 ммоль), моногидрата гидразина ('33 мг, 0,'3 мл, 2,6 ммоль) и этанола (5 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и конденсировали. Остаток растворяли в метаноле и обрабатывали 2,0н. хлористым водородом в диэтиловом эфире. Растворитель удаляли и сушили твердое вещество с получением гидрохлорида 4-гидразинил-2-(метоксиметил)бензонитрила в виде не совсем белого твердого вещества.
Подготовительный пример '0. 2-((Диметиламино)метил)-4-фторбензонитрил
- 22 016370
Смесь 2-(бромметил)-4-фторбензонитрила (423 мг, 1,9 ммоль) и 2,0 М диметиламина (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали, очищали по методу колоночной флэш-хроматографии с прямой фазой на колонке с 20 г силикагеля (градиент 5-45% этилацетат/гексаны) и концентрировали в вакууме с получением 2-((диметиламино)метил)-4фторбензонитрила (241 мг, 1,35 ммоль, 68%). 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 7,92 (дд, 1=8,59, 5,37 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=9,94, 2,69 Гц, 1Н), 7,35 (тд, 1=8,46, 2,69 Гц, 1Н), 3,56 (с, 2Н), 2,19 (с, 6Н).
Подготовительный пример 11. Дигидрохлорид 2-((диметиламино)метил)-4-гидразинилбензонитрила
Смесь 2-((диметиламино)метил)-4-фторбензонитрила (241 мг, 1,35 ммоль), моногидрата гидразина (101 мг, 0,10 мл, 2,0 ммоль) и этанола (5 мл) нагревали в течение ночи при 90°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали досуха. Остаток растворяли в диэтиловом эфире и обрабатывали 2,0 М хлористым водородом в диэтиловом эфире. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили с получением дигидрохлорида 2-((диметиламино)метил)-4-гидразинилбензонитрила (430 мг, 1,63 ммоль, выход >100%). !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 9,26 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 1=8,59, 2,15 Гц, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 2,78 (с, 6Н). МС (ЭР) т/ζ 191 (М+Н).
Подготовительный пример 12. 2-(Бензилокси)-4-фторбензонитрил
К перемешанной суспензии гидрида натрия (1,15 г, 28,7 ммоль) в толуоле (50 мл) при комнатной температуре медленно добавляли бензиловый спирт (3,25 г, 30 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем одной порцией добавляли 2,4-дифторбензонитрил и продолжали перемешивание в течение ночи. Смесь гасили добавлением воды, трижды экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и конденсировали. Неочищенный продукт растворяли в горячем этилацетате и растирали с гексанами с получением 2-(бензилокси)-4-фторбензонитрила (5,4 г, 23,8 ммоль, выход 88%) в виде белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 5,30 (с, 2Н), 6,99 (тд, 1=8,46, 2,42 Гц, 1Н), 7,29-7,51 (м, 6Н), 7,86 (дд, 1=8,59, 6,44 Гц, 1Н).
Подготовительный пример 13. 2-(Бензилокси)-4-гидразинилбензонитрил
Раствор 2-(бензилокси)-4-фторбензонитрила (4,8 г, 21 ммоль) в этаноле (80 мл) обрабатывали моногидратом гидразина (2,6 г, 2,5 мл, 53 ммоль) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 суток. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Добавляли воду, трижды экстрагировали остаток этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 2-(бензилокси)-4-гидразинилбензонитрила (3,8 г, 15,8 ммоль, выход 75%) в виде не совсем белого твердого вещества. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 4,27 (с, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 6,36 (дд, 1=8,73, 1,75 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=1,61 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,32-7,51 (м, 5Н), 7,78 (с, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 240 (М+Н).
Подготовительный пример 14. Циклопент-1-енкарбальдегид
- 23 016370
К раствору перйодата натрия (28,3 г, 0,13 моль) в воде (250 мл) добавляли раствор 1,2циклогександиола (12,0 г, 0,10 моль) в этиловом эфире (150 мл). Раствор перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. К этому раствору добавляли 20% водный гидроксид калия (40 мл) и перемешивали раствор в течение 1 ч. Слои разделяли, органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния. Путем концентрирования в вакууме получали циклопент-1енкарбальдегид в виде желтого масла (6,0 г, выход 62%). ВЭЖХ с обращенной фазой на С-18 колонке 4,6x50 мм, 1|<=0.825 мин (10-90% ацетонитрил/вода в течение 4 мин при скорости 4 мл/мин с детектированием при 254 нм при 20°С); 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,83-1,93 (м, 2Н), 2,36 (тд, 1=7,65, 2,15 Гц, 2Н), 2,50-2,59 (м, 2Н), 7,01-7,08 (м, 1Н), 9,73 (с, 1Н).
Подготовительный пример 15. Метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилат
Раствор 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты (5,14 г, 27,0 ммоль) (Реакба1е Мо1еси1аг) в 4н. хлористо-водородной кислоте в метаноле нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч. Раствор охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным хлоридом натрия и сушили над сульфатом магния. Путем фильтрации, а затем концентрирования в вакууме получали метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилат в виде коричневого твердого вещества (4,76 г, выход 86%). ВЭЖХ с обращенной фазой на С-18 колонке 4,6x50 мм, 1К=1,90 мин (10-90% ацетонитрил/вода в течение 4 мин при скорости 4 мл/мин с детектированием при 254 нм при 20°С); 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,99-2,08 (м, 2Н), 2,58-2,66 (м, 2Н), 2,99 (т, 1=6,04 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 7,83-7,87 (м, 1Н), 7,91 (д, 1=0,81 Гц, 1Н), 7,92-7,97 (м, 1Н).
Подготовительный пример 16. Этил-6-(4-фторбензилиден)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом А2. Неочищенный осадок представлял собой смесь этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата, этил-6-(4-фторбензилиден)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата и 6-(4-фторбензилиден)-5-оксо-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты. Смесь объединяли с 4-фторбензальдегидом (0,5 мл), этанолом (40 мл) и 4н. хлористым водородом/диоксаном (10 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 20 ч. Раствор вливали в 200 мл воды, фильтровали и сушили с получением этил-6(4-фторбензилиден)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества (826 мг, 2,55 ммоль, выход 49%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,33 (т, 1=7,12 Гц, 3Н), 3,06 (м, 4Н), 4,34 (кв, 1=6,98 Гц, 2Н), 7,31 (т, 1=8,86 Гц, 2Н), 7,62 (дд, 1=8,59, 5,64 Гц, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 7,94 (м, 2Н), 8,06 (д, 1=8,59 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 325 (М+Н).
Подготовительный пример 17. Этил-7-(4-фторбензилиден)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом А2 из 8-оксо-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты и 4-фторбензальдегида в виде не совсем белого твердого вещества (выход 64%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,34 (т, 1=7,12 Гц, 3Н), 3,05 (м, 4Н), 4,34 (кв, 1=7,25 Гц, 2Н), 7,30 (м, 2Н), 7,54 (д, 1=7,79 Гц, 1Н), 7,61 (м, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 8,10 (дд, 1=7,92, 2,01 Гц, 1Н), 8,49 (д, 1=1,88 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 325 (М+Н).
Подготовительный пример 18. Метил-6-(циклопентилметилен)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин2-карбоксилат
- 24 016370
К раствору метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (3,4 г, 16,7 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли циклопентанкарбоксальдегид (3,3 г, 33,3 ммоль) и пирролидин (2,78 мл, 33,3 ммоль). Раствор перемешивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь повторно добавляли 0,5 мл циклопентанкарбоксальдегида. Полученный осадок собирали путем вакуумфильтрации с получением метил-6-(циклопентилметилен)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2карбоксилата в виде твердого вещества (2,8 г, выход 60%). ЖХ/МС на С-18 колонке 4,6x50 мм, 1К=6,71 мин (10-90% ацетонитрил/вода в течение 8 мин при скорости 2 мл/мин с детектированием при 254 нм при 50°С). МС (ЭР) т/ζ 285 (М+Н); Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,24-1,39 (м, 2Н), 1,52-1,74 (м, 4Н), 1,76-1,89 (м, 2Н), 2,77 (т, 1=5,77 Гц, 2Н), 2,79-2,90 (м, 1Н), 2,97 (т, 1=6,44 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 6,71 (д, 1=9,94 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=6,44 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=8,06 Гц, 1Н).
Подготовительный пример 19. Метил-6-(циклобутилметилен)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2карбоксилат
Раствор метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (600 мг, 2,9 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до температуры бани со льдом и обрабатывали 1,0 М гексаметилдисилазидом лития в тетрагидрофуране (5 мл). После перемешивания в течение 20 мин медленно добавляли циклобутанкарбоксальдегид (1. Меб. Сйет. 1989, 32, 1001-6) (24 мл 0,5 М раствора в тетрагидрофуране), смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 суток. Смесь вливали в воду, трижды экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали по методу колоночной флэш-хроматографии с прямой фазой на колонке с 50 г силикагеля (градиент 5-50% этилацетат/гексаны). Чистые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением метил-6-(циклобутилметилен)-5оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (300 мг, 1,1 ммоль, выход 38%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,81-2,03 (м, 4Н), 2,14-2,27 (м, 2Н), 2,71 (т, 1=6,58 Гц, 2Н), 2,93-3,00 (м, 2Н), 3,34-3,44 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 6,91 (д, 1=9,13 Гц, 1Н), 7,84-7,95 (м, 2Н), 8,01 (д, 1=8,06 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 271 (М+Н).
Подготовительный пример 20. (±)-Метил-5-оксо-6-((тетрагидрофуран-3-ил)метилен)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбоксилат
К раствору метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (240 мг, 1,2 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли (±)-тетрагидрофуран-3-карбоксальдегид (240 мг, 2,4 ммоль) и пирролидин (0,20 мл, 2,4 ммоль). Раствор перемешивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды и в течение 4 ч при 45°С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. По методу хроматографии (на силикагеле, этилацетат/гексан) получали (±)-метил-5-оксо-6-((тетрагидрофуран-3-ил)метилен)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилат (смесь стереоизомеров) в виде оранжевого масла (200 мг, выход 58%). ЖХ/МС на С-18 колонке 4,6x50 мм, 1К=2,52 мин (10-90% ацетонитрил/вода в течение 4 мин при скорости 4 мл/мин с детектированием при 254 нм при 50°С). МС (ЭР) т/ζ 287 (М+Н).
Подготовительный пример 21. Метил-5-оксо-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилен)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбоксилат
Раствор метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (2,9 ммоль), тетрагидропиран-4карбальдегида (3,2 ммоль) и пиперидина (3,2 ммоль) в 6 мл метанола нагревали до 65°С в течение ночи. Охлажденную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, элюируя 10-40% этилацетатом в гексане, с получением 430 мг желаемого продукта. МС (ЭР) т/ζ 301 (М+Н).
Подготовительный пример 22. трет-Бутил-4-((6-(метоксикарбонил)-1-оксо-3,4-дигидронафталин2(1Н)илиден)метил)пиперидин-1-карбоксилат
- 25 016370
Получали в соответствии с методикой подготовительного примера 21. кроме как используя третбутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилат вместо тетрагидропиран-4-карбальдегида. с получением указанного в заголовке соединения с выходом 71%. МС (ЭР) т/ζ 422 (М+Ыа).
Подготовительный пример 23. Метил-6-(5-метил-2-фурилметилен)-5-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоксилат
о
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом А3 из сложного метилового эфира 5-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты (396 мг. 1.9 ммоль) и 5-метил-2фуральдегида (192 мг. 2.0 ммоль). МС (ЭР) т/ζ 297 (М+Н).
Подготовительный пример 24. Метил-6-(циклопент-1-ен-1-илметилен)-5-оксо-5.6.7.8тетрагидронафталин-2-карбоксилат
СОгМе
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом А3 из сложного метилового эфира 5-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты (396 мг. 1.9 ммоль) и 1циклопентенкарбальдегида (220 мг. 2.0 ммоль) с выходом 70%. МС (ЭР) т/ζ 283 (М+Н).
Подготовительный пример 25. Метил-6-(2-фурилметилен)-5-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2карбоксилат
О''
о
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом А3 из сложного метилового эфира 5-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты (396 мг. 1.9 ммоль) и 2-фуральдегида (192 мг. 2.0 ммоль) с выходом 80%. МС (ЭР) т/ζ 283 (М+Н).
Подготовительный пример 26. Метил-6-(3-фурилметилен)-5-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2карбоксилат
О''
о
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом А3 из сложного метилового эфира 5-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты (396 мг. 1.9 ммоль) и 3-фуральдегида (192 мг. 2.0 ммоль) с выходом 80%. МС (ЭР) т/ζ 283 (М+Н).
Подготовительный пример 27. Метил-6-[(2-метил-1.3-тиазол-5-ил)метилен]-5-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом А3 из сложного метилового эфира 5-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты (396 мг. 1.9 ммоль) и 2-метил-1.3тиазол-5-карбальдегида (220 мг. 2.0 ммоль) с выходом 60%. МС (ЭР) т/ζ 314 (М+Н).
Подготовительный пример 28. Метил-6-(изоксазол-5-илметилен)-5-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоксилат.
О''
О
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом А3 из сложного метилового эфира 5-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоновой кислоты (396 мг. 1.9 ммоль) и изоксазол-5карбальдегида (200 мг. 2.0 ммоль) с выходом 55%. МС (ЭР) т/ζ 284 (М+Н).
Подготовительный пример 29. Этил-[3-(4-фторбензилиден)-4-оксо-3.4-дигидро-2Н-хромен-7- 26 016370 ил] ацетат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом А2 из метил-[4-оксо-3,4дигидро-2Н-хромен-7-ил]ацетата (Ь.А. Кейег е1 а1. Вюогдашс апб Меб1сша1 СНетМгу Ьейегк, 1997, 7 2307-2312) и 4-фторбензальдегида с выходом 45%. МС (ЭР) т/ζ 341 (М+Н).
Подготовительный пример 30. Метил-3-(4-фторбензилиден)-4-оксохроман-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом А2 из метил-4оксохроман-7-карбоксилата (КосН, К., апб В1ддегк, М.8. I. Огд. СНет. 1994, 59, 1216-1218) и 4фторбензальдегида с использованием метанола и 4н. хлористого водорода/диоксана. Не совсем белое твердое вещество (выход 76%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,88 (с, 3Н), 5,48 (с, 1Н), 7,35 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,50-7,61 (м, 3Н), 7,66 (д, 1=7,25 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,06 Гц, 1Н).
Подготовительный пример 31. Метил-3-(циклопентилметилен)-4-оксохроман-7-карбоксилат
О
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом А1 из метил-4оксохроман-7-карбоксилата (КосН, К., апб В1ддегк, М.8. I. Огд. СНет. 1994, 59, 1216-1218) и циклопентанкарбоксальдегида в виде не совсем белого твердого вещества (2,12 г, 7,42 ммоль, выход 76%). МС (ЭР) т/ζ 287 (М+Н).
Подготовительный пример 32. Метил-3-(2-метилпропилиден)-4-оксохроман-7-карбоксилат о
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом А1 из метил-4оксохроман-7-карбоксилата (КосН, К., апб В1ддегк, М.8. I. Огд. СНет. 1994, 59, 1216-1218) и изобутиральдегида. После перемешивания в течение ночи раствор распределяли между 1н. хлористым водородом и этилацетатом. Органические слои промывали 1н. хлористым водородом и солевым раствором, сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали по методу флэшхроматографии (0-20% этилацетат/гексаны) с получением метил-3-(2-метилпропилиден)-4-оксохроман7-карбоксилата в виде маслянистого твердого вещества (730 мг, 2,8 ммоль, выход 58%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 7,95 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,65 (дт, 1=10,3, 1,7 Гц, 1Н), 5,22 (д, 1=1,6 Гц, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 2,73-2,86 (м, 1Н), 1,04 (д, 1=6,6 Гц, 6Н). МС (ЭР) т/ζ 261 (М+Н).
Подготовительный пример 33. Метил-3-(циклопропилметилен)-4-оксохроман-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом А1 из метил-4оксохроман-7-карбоксилата (КосН, К., апб В1ддегк, М.8. I. Огд. СНет. 1994, 59, 1216-1218) и циклопропанкарбоксальдегида в виде не совсем белого твердого вещества (1,14 г, выход 91%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,75-0,86 (м, 2Н), 1,00-1,11 (м, 2Н), 1,80-1,95 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 5,31 (д, 1=1,56 Гц, 2Н), 6,27 (д, 1=11,33 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=1,56 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=8,20, 1,56 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,20 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 259 (М+Н).
Подготовительный пример 34. Метил-3-(циклопентенилметилен)-4-оксохроман-7-карбоксилат о
о
К раствору метил-4-оксохроман-7-карбоксилата (500 мг, 2,4 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли
- 27 016370 циклопент-1-енкарбальдегид (465 мг, 4,8 ммоль) и пирролидин (0,40 мл, 4,8 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Полученный коричневый осадок собирали путем вакуум-фильтрации и сушили с получением метил-3-(циклопентенилметилен)-4-оксохроман-7карбоксилата (444 мг, выход 64%). ЖХ/МС на С-18 колонке 4,6x50 мм, 1В=6,49 мин (10-90% ацетонитрил/вода в течение 8 мин при скорости 2 мл/мин с детектированием при 254 нм при 50°С). МС (ЭР) т/ζ 285 (М+Н). Ί1-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Щ) δ м.д. 1,88-1,99 (м, 2Н), 2,43 (д, 1=13,16 Гц, 2Н), 2,63 (т, 1=6,98 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 5,36 (с, 2Н), 6,45 (ушир.с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=1,34 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=8,06, 1,61 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,32 Гц, 1Н).
Подготовительный пример 35. 3-(4-Фторбензилиден)-4-оксохроман-7-илтрифторметансульфонат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом А1 из 4-оксохроман-7илтрифторметансульфоната (500 мг, 1,7 ммоль) (патент США № 5550152; пример 1, стадия С) и 4фторбензальдегида (0,21 мл, 2,0 ммоль) с получением 3-(4-фторбензилиден)-4-оксохроман-7илтрифторметансульфоната (260 мг, 0,65 ммоль, выход 40%) в виде твердого вещества. 1Н-ЯМР (400
МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 5,52 (д, 1=1,88 Гц, 2Н), 7,25 (дд, 1=8,73, 2,28 Гц, 1Н), 7,31-7,39 (м, 3Н), 7,56 (дд, 1=8,73, 5,50 Гц, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=8,86 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 403 (М+Н).
Подготовительный пример 36. Ы-(6-(Циклопентилметилен)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ил)ацетамид
Смесь 6-ацетамидо-1-тетралона (Вуап δοίοηΙίΓίο) (200 мг, 0,98 ммоль) и циклопентанкарбоксальдегида (0,21 мл, 1,9 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывали пирролидином (0,25 мл, 2,9 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали при 55°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 1н. хлористым водородом (4 мл), фильтровали через Сйет Е1и1е 1иЬе (СЕ101 1), элюируя 90% дихлорметаном/10% этилацетатом, и концентрировали фильтрат с получением (Е)-Х-(6-(циклопентилметилен)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)ацетамида (200 мг, 0,71 ммоль, выход 72%) в виде желто-коричневой пены. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,25-1,44 (м, 2Н), 1,521,76 (м, 4Н), 1,77-1,90 (м, 2Н), 2,08 (с, 3Н), 2,70-2,92 (м, 5Н), 6,63 (д, 1=9,67 Гц, 1Н), 7,49 (дд, 1=8,59, 2,15 Гц, 1Н), 7,59-7,66 (м, 1Н), 7,86 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 10,23 (с, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 284 (М+Н).
Пример 1. Этил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали из этил-6-(4-фторбензилиден)-5-оксо-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 16; 324 мг, 1,0 ммоль) и гидрохлорида 2хлор-4-гидразинилбензонитрила (подготовительный пример 1; 306 мг, 1,5 ммоль) в соответствии со способом В (желтое твердое вещество, 394 мг, 0,830 ммоль, выход 83%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-этил(3В8,3аК5)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,80 (м, 1Н), 1,31 (т, 1=7,12 Гц, 3Н), 1,79 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,97 (ддд, 1=13,49, 11,21, 4,83 Гц, 1Н), 4,31 (кв, 1=6,98 Гц, 2Н), 5,94 (д, 1=11,28 Гц, 1Н), 7,15 (м, 6Н), 7,66 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,85 (дд, 1=8,19, 1,75 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,06 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 474 (М+Н).
Пример 2. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из этил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата (пример 1; 330 мг, 0,696 ммоль) в соответствии
- 28 016370 со способом С (желтое твердое вещество, 297 мг, 0,666 ммоль, выход 96%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3Κ8,3аΚ8)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОбб) δ м.д. 0,80 (м, 1Н), 1,79 (м, 1Н), 2,93 (м, 2Н), 3,96 (м, 1Н), 5,93 (д, 1=11,01 Гц, 1Н), 7,15 (м, 6Н), 7,66 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,19, 1,48 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 13,07 (с, 1Н). МС (ЭР) ш/ζ 446 (М+Н).
Пример 3. (3Κ,3аΚ)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Η-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 2, с использованием хирального разделения (например, способ С) (СЫга1се1 ΟΙ-Н 30x250 мм, 50% этанол/диоксид углерода, 70 мл/мин). Элюируемый первым пик: хиральная ВЭЖХ, !Κ=2,3 мин (СЫга1се1 ΟΙ-Н 4,6x250 мм; 50% этанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 4. (38,3а8)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 2, с использованием хирального разделения (например, способ С) (СЫга1се1 ΟΙ-Н 30x250 мм, 50% этанол/диоксид углерода, 70 мл/мин). Элюируемый вторым пик: хиральная ВЭЖХ, !Κ=4,0 мин (СЫга1се1 ΟΙ-Н 4,6x250 мм; 50% этанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 6. 2-(4-Циано-3-метилфенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из этил-6-(4-фторбензилиден)-5-оксо-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 16; 324 мг, 1,0 ммоль) и гидрохлорида 4гидразинил-2-метилбензонитрила (подготовительный пример 2; 275 мг, 1,5 ммоль) в соответствии со способом В и способом С (твердое вещество, 290 мг, 0,68 ммоль, выход 68%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3Κ8,3аΚ8)-2-(4-циано-3-метилфенил)-3-(4фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОбе) δ м.д. 0,71-0,87 (м, 1Н), 1,76-1,84 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,84-3,01 (м, 2Н), 3,86-3,98 (м, 1Н), 5,87 (д, 1=11,28 Гц, 1Н), 6,65-7,36 (м, 6Н), 7,48 (д, 1=8,60 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,82 (дд, 1=8,19, 1,75 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,33 Гц, 1Н). МС (ЭР) ш/ζ 426 (М+Н).
Пример 7. (3Κ,3аΚ)-2-(4-Циано-3-метилфенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Η-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-циано-3-метилфенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 6, с использованием хирального разделения (например, способ С) (СЫга1рак ΑΌ-Н 21x250 мм, 50% метанол/диоксид углерода, 50 мл/мин). Элюируемый вторым пик: хиральная ВЭЖХ, !Κ=3,8 мин (СЫга1рак ΑΌ-Н 4,6x250 мм; 50%
- 29 016370 метанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 8. (38,3а8)-2-(4-Циано-3-метилфенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-циано-3-метилфенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 6, с использованием хирального разделения (например, способ 6) (СЫга1рак АЭ-Н 21x250 мм, 50% метанол/диоксид углерода, 50 мл/мин). Элюируемый первым пик: хиральная ВЭЖХ, 1^=2,5 мин (СЫга1рак АЭ-Н 4,6x250 мм; 50% метанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 9. 2-[4-Циано-3-(трифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из этил-6-(4-фторбензилиден)-5-оксо-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 16; 324 мг, 1,0 ммоль) и гидрохлорида 4гидразинил-2-(трифторметил)бензонитрила (подготовительный пример 3; 356 мг, 1,5 ммоль) в соответствии со способом В и способом С (твердое вещество, 366 мг, 0,76 ммоль, выход 76%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3В8,3аК8)-2-[4-циано-3(трифторметил)фенил]-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,77-0,91 (м, 1=13,17, 5,37 Гц, 1Н), 1,75-1,84 (м, 1Н), 2,94 (д, 1=2,96 Гц, 2Н), 3,94-4,05 (м, 1Н), 6,00 (д, 1=11,02 Гц, 1Н), 7,15 (с, 6Н), 7,79 (с, 1Н), 7,81-7,88 (м, 2Н), 8,15 (д, 1=8,33 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 480 (М+Н).
Пример 10. 2-(4-Цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из этил-6-(4-фторбензилиден)-5-оксо-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 16; 324 мг, 1,0 ммоль) и гидрохлорида 4гидразинилбензонитрила (А1бпс11; 254 мг, 1,5 ммоль) в соответствии со способом В и способом С (твердое вещество, 294 мг, 0,72 ммоль, выход 72%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, глав ным образом, в виде (±)-(3В8,3аВ8)-2-(4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,70-0,88 (м, 1Н), 1,74-1,84 (м, 1Н), 2,82-3,01 (м, 2Н), 3,86-3,99 (м, 1Н) 5,87 (д, 1=11,28 Гц, 1Н), 7,13 (с, 6Н), 7,57 (д, 1=9,14 Гц, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 7,78-7,83 (м, 1Н), 8,05 (д, 1=8,33 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 412 (М+Н).
Пример 11. (3В,3аК)-2-(4-Цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 10, с использованием хирального разделения (например, способ 6) (СЫга1рак АЭ-Н 21x250 мм, 50% этанол/диоксид углерода, 50 мл/мин). Элюируемый вторым пик: хиральная ВЭЖХ, ΐρ=3,4 мин (СЫга1рак АЭ-Н 4,6x250 мм; 50% этанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 12. (38,3а8)-2-(4-Цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоновая кислота
- 30 016370
Указанное в заголовке соединение получали из
2-(4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 10, с использованием хирального разделения (например, способ О) (СЫга1рак АЭ-Н 21x250 мм, 50% этанол/диоксид углерода, 50 мл/мин). Элюируемый первым пик: хиральная ВЭЖХ, 1К=2,3 мин (СЫга1рак АЭ-Н 4,6x250 мм; 50% этанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 13. 3-(4-Фторфенил)-2-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-
Указанное в заголовке соединение получали следующим образом: во флаконе к этил-6-(4фторбензилиден)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилату (подготовительный пример 16; 303 мг, 1,07 ммоль) и 6-гидразинил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-ону (240 мг, 1,3 ммоль) (патент США № 6432974, Ке11у е1 а1., Аид. 13, 2002, промежуточный продукт 2) добавляли этанол (8 мл) и 21% этоксид натрия в этаноле (1,5 мл, 4 ммоль). Флакон продували аргоном и нагревали при 80°С в течение ночи при перемешивании. Реакционную смесь гасили добавлением 1 М хлористого водорода (8 мл) и разбавляли водой с получением осадка. Осадок собирали путем вакуум-фильтрации с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в диметилформамиде (3 мл) и очищали по методу хроматографии с обращенной фазой с 45-75% ацетонитрилом/водой с получением (±)-3-(4-фторфенил)-2-(1-оксо1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты в виде смеси (25/75) цис/транс-диастереоизомеров (290 мг, 0,68 ммоль, выход 63%). МС (ЭР) т/ζ 430 (М+Н).
Пример 14. Трифторацетат 2-(6-цианопиридин-3-ил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо [д] индазол-7-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из этил-6(4-фторбензилиден)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 16; 0,300 г, 0,93 ммоль) и дигидрохлорида 5-гидразинилпиколинонитрила (подготовительный пример 5; 535 мг, 1,9 ммоль). Неочищенный осадок очищали по методу хроматографии с обращенной фазой с 40-80% ацетонитрилом/водой с получением указанного в заголовке соединения, которое присутствовало, главным образом, в виде трифторацетата (±)-(3К8,3аК8)-2-(6-цианопиридин-3-ил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (желтое твердое вещество, 43 мг, 0,10 ммоль, выход 11%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,75-0,91 (м, 1Н), 1,74-1,87 (м, 1Н), 2,84-3,06 (м, 2Н), 3,914,04 (м, 1Н), 5,96 (д, 1=11,01 Гц, 1Н), 6,82-7,59 (м, 5Н), 7,76 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,84 (дд, 1=8,32, 1,61 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 8,45 (ушир.с, 1Н), 12,93-13,19 (м, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 413 (М+Н).
Пример 15. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоновая кислота
Стадия 1. Получение метил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н
- 31 016370 бензо [д] индазол-7-карбоксилата
Метил-6-(циклопентилметилен)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилат (подготовительный пример '8, 2,8 г, 9,9 ммоль) суспендировали в этаноле ('00 мл) и добавляли гидрохлорид 2-хлор-4гидразинилбензонитрила (подготовительный пример ', 2,6 г, '2,8 ммоль). Раствор нагревали до 80°С в течение 8 ч. Раствор охлаждали до температуры окружающей среды. Полученное твердое вещество собирали путем вакуум-фильтрации и промывали холодным этанолом с получением указанного в заголовке соединения, которое присутствовало, главным образом, в виде (±)-(38В,3аК8)-метил-2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата (3,75 г, выход 87%). ЖХ/МС на С-'8 колонке 4,6x50 мм, 0=7,45 мин ('0-90% ацетонитрил/вода в течение 8 мин при скорости 2 мл/мин с детектированием при 254 нм при 50°С). МС (ЭР) т/ζ 434 (М+Н); 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. ',06-',54 (м, 6Н), ',62-',74 (м, 'Н), ',73-',87 (м, 'Н), ',99-2,09 (м, 'Н), 2,2' (дд, 1=7,79, 2,'5 Гц, 'Н), 2,82-2,94 (м, 2Н), 3,09 (д, Э='6,92 Гц, 'Н), 3,54-3,66 (м, 'Н), 3,84 (с, 3Н), 4,95 (дд, 1=9,67, 5,64 Гц, 'Н), 7,'9 (дд, 1=9,26, ',75 Гц, 'Н), 7,39 (д, 1=2,'5 Гц, 'Н), 7,67 (д, 1=8,86 Гц, 'Н), 7,82 (д, 1=8,32 Гц, 'Н), 7,86 (с, 'Н), 8,'0 (д, 1=8,06 Гц, 'Н).
Стадия 2. Получение 2-(3-хлор-4-цианофеиил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-
К раствору полученного на стадии ' метил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата (3,75 г, 8,6 ммоль) в метаноле ('0 мл) и тетрагидрофуране (30 мл) добавляли '0% водный гидроксид натрия ('0 мл). Раствор перемешивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Полученную взвесь концентрировали наполовину объема и подкисляли приблизительно до рН 2 добавлением ' М хлористо-водородной кислоты. Полученное твердое вещество собирали путем вакуум-фильтрации с получением указанного в заголовке соединения, которое присутствовало, главным образом, в виде (±)-(38В,3аК8)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (желтое твердое вещество, 3,79 г, количественный выход). ЖХ/МС на С-'8 колонке 4,6x50 мм, 0=6,74 мины ('0-90% ацетонитрил/вода в течение 8 мин при скорости 2 мл/мин с детектированием при 254 нм при 50°С). МС (ЭР) т/ζ 420 (М+Н); МСВР рассчитано для С24Н22СШ3О2: 420,'473 (М+Н)+. Обнаружено: 420,'449; 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. ','0-',55 (м, 6Н), ',64-',75 (м, 2Н), ',75-',87 (м, 'Н), ',99-2,09 (м, 'Н), 2,'5-2,23 (м, 'Н), 2,78-2,9' (м, 2Н), 3,00 (д, 1='6,'' Гц, 'Н), 4,89 (дд, 1=9,26, 5,77 Гц, 'Н), 7,'4 (дд, 1=9,00, ',75 Гц, 'Н), 7,34 (д, 1=',88 Гц, 'Н), 7,63 (д, 1=8,86 Гц, 'Н), 7,73 (с, 'Н), 7,76 (с, 'Н), 7,94 (д, 1=7,79 Гц, 'Н).
Пример '6. (38,3аК)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере '5, с использованием хирального разделения (например, способ 6) (СЫта1рак ΆΌ-Н 2'х250 мм, 50% н-бутанол/диоксид углерода, 50 мл/мин). Элюируемый вторым пик: хиральная ВЭЖХ, 0=4,0 мин (СЫга1рак ΆΌ-Н 4,6x250 мм; 50% н-бутанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
- 32 016370
Пример 17. (3В,3а8)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5Указанное в заголовке соединение получали из тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 15, с использованием хирального разделения (например, способ С) (СЫга1рак АЭ-Н 21x250 мм, 50% н-бутанол/диоксид углерода, 50 мл/мин). Элюируемый первым пик: хиральная ВЭЖХ, !В=2,0 мин (СЫга1рак АЭ-Н 4,6x250 мм; 50% н-бутанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 18. 2-(4-Цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил6-(циклопентилметилен)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 18) и гидрохлорида 4-гидразинилбензонитрила (А1бпс11). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(38В,3аВ8)-2-(4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,18-1,54 (м, 7Н), 1,65-1,74 (м, 1Н), 1,77-1,89 (м, 1Н), 2,04-2,12 (м, 1Н), 2,20-2,28 (м, 1Н), 2,83-2,95 (м, 1Н), 3,05-3,14 (м, 1Н), 3,553,63 (м, 1Н), 4,91 (дд, 1=9,53, 5,50 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,86 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,86 Гц, 2Н), 7,82 (дд, 1=8,19, 1,48 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 12,99 (ушир.с, 1Н); МСВР т/ζ 386,1838 (М+Н).
Пример 19. (38,3аВ)-2-(4-Цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 18, с использованием хирального разделения (например, способ С) (СЫга1се1 О1-Н 21x250 мм, 50% метанол/диоксид углерода, 50 мл/мин). Элюируемый первым пик: хиральная ВЭЖХ, !В=3,6 мин (СЫга1се1 О1-Н 4,6x250 мм; 50% метанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 20. (3В,3а8)-2-(4-Цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 18, с использованием хирального разделения (например, способ С) (СЫга1се1 О1-Н 21x250 мм, 50% метанол/диоксид углерода, 50 мл/мин). Элюируемый вторым пик: хиральная ВЭЖХ, !В=7,1 мин (СЫга1се1 О1-Н 4,6x250 мм; 50% метанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 21. 2-(4-Циано-3 -метилфенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо [д] индазол-7 карбоновая кислота
- 33 016370
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил6-(циклопентилметилен)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 18; 310,5 мг, 1,09 ммоль) и гидрохлорида 4-гидразинил-2-метилбензонитрила (подготовительный пример 2; 265 мг, 1,45 ммоль) (гидролиз проводили при 60°С). Неочищенный осадок очищали по методу хроматографии с обращенной фазой с 60-95% ацетонитрилом/водой с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 280 мг, 0,563 ммоль, выход 64%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(38К,3аК8)-2-(4-циано-3-метилфенил)-3-циклопентил3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,121,56 (м, 7Н), 1,64-1,74 (м, 1Н), 1,76-1,92 (м, 1=12,89, 4,30 Гц, 1Н), 2,01-2,14 (м, 1Н), 2,18-2,29 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,81-2,96 (м, 1Н), 3,04-3,14 (м, 1Н), 3,51-3,63 (м, 1Н), 4,89 (дд, 1=9,67, 5,37 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 1=8,59, 2,15 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=1,88 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 1=8,19, 1,48 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 13,01 (с, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 400 (М+Н).
Пример 22. (38,3аК)-2-(4-Циано-3-метилфенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-циано-3-метилфенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 21, с использованием хирального разделения (например, способ 6 (СЫга1се1 О1-Н 30x250 мм; 50% этанол/диоксид углерода, 70 мл/мин). Элюируемый первым пик: хиральная ВЭЖХ, 0=2,31 мин (СЫга1се1 О1-Н 4,6x250 мм; 50% этанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 23. (3В,3а8)-2-(4-Циано-3-метилфенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-циано-3-метилфенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 21, с использованием хи рального разделения (например, способ 6 (СЫга1се1 О1-Н 30x250 мм; 50% этанол/диоксид углерода, 70 мл/мин). Элюируемый вторым пик: хиральная ВЭЖХ, 0=3,5 мин (СЫга1се1 О1-Н 4,6x250 мм; 50% этанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 24. 2-(5-Циано-6-метилпиридин-2-ил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил6-(циклопентилметилен)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 18) и 6-гидразинил-2-метилникотинонитрила (подготовительный пример 6). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде(±)-(38К,3аК8)-2-(5-циано-6-метилпиридин-2-ил)-3циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОбе) δ м.д. 1,24-1,52 (м, 5Н), 1,56-1,89 (м, 5Н), 2,11-2,19 (м, 1Н), 2,22-2,28 (м, 1Н), 2,85-2,95 (м, 1Н), 3,553,63 (м, 1Н), 5,12 (дд, 1=9,70, 5,67 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,74-7,85 (м, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,05 Гц, 1Н). (Потеря -СН3 вследствие наложения ДМСО) МСВР т/ζ 401,1965 (М+Н).
Пример 25. 2-(4-Циано-3-метоксифенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоновая кислота
- 34 016370
Указанное в заголовке соединение получали из метил-6-(циклопентилметилен)-5-оксо-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 18; 310 мг, 1,09 ммоль) и гидрохлорида
4-гидразинил-2-метоксибензонитрила (подготовительный пример 4; 282 мг, 1,42 ммоль) в соответствии со способом В (в качестве растворителя использовали метанол вместо этанола) и способом С. Неочищенный осадок очищали по методу хроматографии с обращенной фазой с 40-95% ацетонитрилом/водой с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 220 мг, 0,53 ммоль, выход 49%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(38К,3аК8)-2-(4циано-3-метоксифенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 1,34 (м, 7Н), 1,65-1,90 (м, 2Н), 1,99-2,12 (м, 1Н), 2,18-2,27 (м, 1Н), 2,82-2,95 (м, 1Н), 3,04-3,13 (м, 1Н), 3,52-3,63 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 4,94 (дд, 1=9,67, 5,37 Гц, 1Н), 6,80 (дд, 1=8,59, 1,88 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=1,61 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,19, 1,48 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 13,02 (с, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 416 (М+Н).
Пример 26. (38,3аК)-2-(4-Циано-3-метоксифенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-циано-3-метоксифенил)-3-циклопентил3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 25, с использованием хирального разделения (например, способ С) (СЫга1рак !А 30x250 мм, 50% метанол/диоксид углерода, 70 мл/мин). Элюируемый вторым пик: хиральная ВЭЖХ, 1К=4,2 мин (СЫга1рак !А 4,6x250 мм; 50%
(3К,3а8)-2-(4-Циано-3-метоксифенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота. Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-циано-3-метоксифенил)-3-циклопентил3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 25, с использованием хирального разделения (например, способ С) (СЫга1рак 30x250 мм, 50% метанол/диоксид углерода, 70 мл/мин). Элюируемый первым пик: хиральная ВЭЖХ, 1К=3,4 мин (СЫга1рак !А 4,6x250 мм; 50% метанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 28. 2-(4-Циано-3-(метоксиметил)фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
Смесь гидрохлорида 4-гидразинил-2-(метоксиметил)бензонитрила (подготовительный пример 9), метил-6-(циклопентилметилен)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 18; 209 мг, 0,73 ммоль) и этанола (4 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 80°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением этил-2-(4-циано-3(метоксиметил)фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. Сложный эфир суспендировали в тетрагидрофуране (4 мл), метаноле (1 мл) и обрабатывали при комнатной температуре 2,5н. гидроксидом натрия (1 мл). Через 4 ч смесь концентрировали до половины начального объема, обрабатывали 6н. хлористым водородом (2 мл), диметилсульфоксидом (24 мл) и очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/0,05% трифторуксусная кислота) с получением 2-(4-циано-3-(метоксиметил)фенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5
- 35 016370 тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (желто-оранжевое твердое вещество. 65 мг. 0.015 ммоль. выход 18%). Указанное в заголовке соединение присутствовало. главным образом. в виде (±)(3В8.3а8В)-2-(4-циано-3-(метоксиметил)фенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол7-карбоновой кислоты. Ή-ЯМР (400 МГц. ДМСО-й6) δ м.д. 13.04 (с. 1Н). 8.07 (д. 1=8.06 Гц. 1Н). 7.807.87 (м. 2Н). 7.60 (д. 1=8.86 Гц. 1Н). 7.35 (д. 1=2.15 Гц. 1Н). 7.18 (дд. 1=8.86. 2.15 Гц. 1Н). 4.92 (дд. 1=9.80. 5.51 Гц. 1Н). 4.50 (с. 2Н). 3.59 (ддд. 1=13.83. 9.40. 4.70 Гц. 1Н). 3.36 (с. 3Н). 3.06-3.15 (м. 1Н). 2.82-2.96 (м. 1Н). 2.19-2.29 (м. 1Н). 2.00-2.13 (м. 1Н). 1.65-1.89 (м. 2Н). 1.14-1.54 (м. 7Н). МС (ЭР) т/ζ 430 (М+Н)
Пример 29. Трифторацетат 2-(4-циано-3-((диметиламино)метил)фенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты
Смесь дигидрохлорида 2-((диметиламино)метил)-4-гидразинилбензонитрила (подготовительный пример 11; 208 мг. 1.1 ммоль). метил-6-(циклопентилметилен)-5-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2карбоксилата (подготовительный пример 18; 153 мг. 0.54 ммоль) и этанола (6 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 80°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. концентрировали и очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/0.05% трифторуксусная кислота) с получением метил-2-(4-циано-3-((диметиламино)метил)фенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Нбензо[д]индазол-7-карбоксилата. Сложный эфир растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). метаноле (1 мл) и при комнатной температуре обрабатывали 2.5н. гидроксидом натрия (1 мл). Смесь перемешивали в течение 90 мин. концентрировали и очищали неочищенный продукт по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/0.05% трифторуксусная кислота) с получением трифторацетата 2-(4-циано-3((диметиламино)метил)фенил)-3-циклопентил-3.3а,4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (желтое твердое вещество. 104 мг. 0.18 ммоль. выход 35%). Указанное в заголовке соединение присутствовало. главным образом. в виде трифторацетата (±)-(3В8.3а8В)-2-(4-циано-3-((диметиламино)метил)фенил)3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. Ή-ЯМР (400 МГц. ДМСО-й6) δ м.д. 10.06 (с. 1Н). 8.08 (д. 1=8.06 Гц. 1Н). 7.82-7.91 (м. 2Н). 7.72 (д. 1=8.59 Гц. 1Н). 7.61 (с. 1Н). 7.30 (д. 1=8.32 Гц. 1Н). 4.92 (дд. 1-9.53. 5.50 Гц. 1Н). 4.28-4.47 (м. 2Н). 3.62 (ддд. 1=13.56. 9.26. 4.83 Гц. 1Н). 3.12 (д. 1=16.11 Гц. 1Н). 2.89-2.97 (м. 1Н). 2.84 (с. 6Н). 2.22-2.30 (м. 1Н). 2.04-2.16 (м. 1Н). 1.85 (ддд. 1=25.91. 13.02. 3.49 Гц. 1Н). 1.72 (с. 1Н). 1.15-1.56 (м. 7Н). МС (ЭР) т/ζ 443 (М+Н).
Пример 30. Метил-2-(3-(бензилокси)-4-цианофенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Нбензо [д]индазол-7-карбоксилат
Смесь 2-(бензилокси)-4-гидразинилбензонитрила (подготовительный пример 13; 358 мг. 1.5 ммоль). метил-6-(циклопентилметилен)-5-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 18; 284 мг. 1.0 ммоль). этанола (7 мл) и 1 капли концентрированного хлористого водорода перемешивали в атмосфере аргона при 80°С в течение 64 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. концентрировали и очищали по методу колоночной флэш-хроматографии с прямой фазой на колонке с 40 г силикагеля (20-80% этилацетат/гексаны градиент). Чистые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением метил-2-(3-(бензилокси)-4-цианофенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Нбензо[д]индазол-7-карбоксилата (желтая пена. 485 мг. 0.96 ммоль. выход 96%). Указанное в заголовке соединение присутствовало. главным образом. в виде (±)-(3В8.3а8В)-метил-2-(3-(бензилокси)-4цианофенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата. 1Н-ЯМР (400 МГц. ДМСО-й6) δ м.д. 1.00-1.51 (м. 7Н). 1.56-1.68 (м. 1Н). 1.82 (ддд. 1=25.85. 12.96. 3.89 Гц. 1Н). 1.95-2.08 (м. 1Н). 2.15-2.31 (м. 1Н). 2.82-2.95 (м. 1Н). 3.11 (д. 1=16.38 Гц. 1Н). 3.53-3.63 (м. 1Н). 3.87 (с. 3Н). 4.91 (дд. 1=9.53. 5.50 Гц. 1Н). 5.31 (кв. 1=12.35 Гц. 2Н). 6.85 (д. 1=8.32 Гц. 1Н). 6.96 (с. 1Н). 7.35 (т. 1=7.25 Гц. 1Н). 7.39-7.57 (м. 5Н). 7.80-7.92 (м. 2Н). 8.10 (д. 1=8.32 Гц. 1Н). МС (ЭР) т/ζ 506 (М+Н).
Пример 31. 2-(3-(Бензилокси)-4-цианофенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
- 36 016370
Смесь метил-2-(3-(бензилокси)-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата (пример 30; 100 мг, 0,20 ммоль), тетрагидрофурана (3 мл) и метанола (1 мл) при комнатной температуре обрабатывали 2,5н. гидроксидом натрия (1 мл). Через 18 ч смесь концентрировали до трети от начального объема, разбавляли водой (3 мл) и обрабатывали 2н. хлористым водородом (2 мл). Смесь трижды экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 2-(3-(бензилокси)-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (желто-оранжевое твердое вещество, 90 мг, 0,18 ммоль, выход 93%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3К8,3а8К)-2-(3(бензилокси)-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,03-1,51 (м, 7Н), 1,57-1,69 (м, 1Н), 1,74-1,89 (м, 1Н), 1,952,07 (м, 1Н), 2,18-2,29 (м, 1Н), 2,82-2,96 (м, 1Н), 3,03-3,14 (м, 1Н), 3,57 (ддд, 1=13,70, 9,40, 4,30 Гц, 1Н), 4,91 (дд, 1=9,53, 5,50 Гц, 1Н), 5,31 (кв, 1=12,35 Гц, 2Н), 6,84 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,35 (т, 1=7,25 Гц, 1Н), 7,40-7,53 (м, 5Н), 7,81-7,88 (м, 2Н), 8,09 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 13,03 (с, 1Н). МС (ЭР) ш/ζ 492 (М+Н).
Пример 32. Метил-2-(4-циано-3-гидроксифенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо |д| индазол-7-карбоксилат
Смесь метил-2-(3-(бензилокси)-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата (пример 30; 345 мг, 0,68 ммоль), каталитического количества 10% палладия на угле и этилацетата гидрировали при давлении водорода 30 фунт/дюйм2 в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит и концентрировали. Твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире/гексанах, небольшом количестве метанола и фильтровали с получением метил-2-(4-циано-3-гидроксифенил)-3циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата (150 мг, 0,36 ммоль, выход 53%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3К8,3а8К)-метил-2-(4циано-3-гидроксифенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата. 1НЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,10-1,58 (м, 7Н), 1,60-1,90 (м, 2Н), 2,06 (с, 1Н), 2,16-2,30 (м, 1Н), 2,792,95 (м, 1Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 3,58 (ддд, 1=13,76, 9,47, 4,70 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 4,77 (дд, 1=9,67, 5,37 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 7,36 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,82-7,93 (м, 2Н), 8,02 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 10,70 (с, 1Н). МС (ЭР) ш/ζ 416 (М+Н).
Пример 3 3. Метил-2-(4-циано-3 -гидроксифенил)-3 -циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо [д]индазол-7-карбоксилат
Смесь 2-(3-(бензилокси)-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоновой кислоты (пример 31; 70 мг, 0,14 ммоль), этилацетата, тетрагидрофурана и метанола обрабатывали 10% палладием на угле (10 мг) и гидрировали в течение 4 ч при давлении водорода 30 фунт/дюйм2. Смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением метил-2-(4-циано-3гидроксифенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата (57 мг, 0,14 ммоль) в виде желтого твердого вещества. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3К8,3а8К)-метил-2-(4-циано-3-гидроксифенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,10-1,58 (м, 8Н), 1,61-1,75 (м, 1Н), 1,74-1,90 (м, 1Н), 2,00-2,12 (м, 1Н), 2,16-2,30 (м, 1Н), 2,79-2,96 (м, 1Н), 3,09 (д, 1=16,11 Гц, 1Н), 3,57 (ддд, 1=13,76, 9,47, 4,70 Гц, 1Н), 4,76 (дд, 1=9,67, 5,37 Гц, 1Н), 6,69 (дд, 1=8,86, 1,61 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 7,36 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,82-7,90 (м, 2Н), 8,00 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 10,70 (с, 1Н). МС (ЭР) ш/ζ 402 (М+Н).
Пример 34. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-((К)-тетрагидрофуран-3-ил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н
- 37 016370 бензо [д]индазол-7-карбоновая кислота и 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-((8)-тетрагидрофуран-3-ил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
Указанные в заголовке соединения получали в соответствии со способом В и способом С из (±)метил-5-оксо-6-((тетрагидрофуран-3-ил)метилен)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 20) и гидрохлорида 2-хлор-4-гидразинилбензонитрила (подготовительный пример 1) с получением желтого твердого вещества (167 мг, количественный выход). Указанные в заголовке соединения присутствовали, главным образом, в виде (±)-(3В§,3аК§)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-((В)тетрагидрофуран-3-ил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты и (±)-(3КБ,3аКБ)2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-((8)-тетрагидрофуран-3-ил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты, соответственно. ЖХ/МС на С-18 колонке 4,6x50 мм, 1К=4.93 мин (10-90% ацетонитрил/вода в течение 6 мин при скорости 2 мл/мин с детектированием при 254 нм при 50°С). МС (ЭР) т/ζ 422 (М+Н); МСВР рассчитано для С23Н21С1\;О;: 422,1266 (М+Н)+. Обнаружено: 422,1257; Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сР) δ м.д. 1,51-1,99 (м, 3Н), 2,11-2,27 (м, 1Н), 2,91 (дд, 1=12,35, 4,03 Гц, 1Н), 3,03-3,13 (м, 1Н), 3,38-3,47 (м, 1Н), 3,49-3,57 (м, 1Н), 3,58-3,69 (м, 1Н), 3,73 (т, 1=8,06 Гц, 1Н), 3,77-3,85 (м, 1Н), 4,754,83 (м, 1Н), 4,99 (дд, 1=9,40, 6,71 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=8,59, 2,15 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=18,80, 2,15 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=8,86, 5,10 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 13,07 (ушир.с, 1Н).
Пример 35. 2-(3 -Хлор-4-цианофенил)-3-циклобутил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо [д]индазол-7карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил6-(циклобутилметилен)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 19) и гидрохлорида 2-хлор-4-гидразинилбензонитрила (подготовительный пример 1) с получением 2-(3хлор-4-цианофенил)-3 -циклобутил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо [д]индазол-7-карбоновой кислоты (150 мг, 0,36 ммоль, выход 65%) в виде желтого твердого вещества. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3В§,3а8В)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклобутил-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,56-1,77 (м, 4Н), 1,77-1,98 (м, 3Н), 2,07-2,18 (м, 1Н), 2,51-2,59 (м, 1Н), 2,80-2,93 (м, 1Н), 2,97-3,07 (м, 1Н), 3,44-3,56 (м, 1Н), 4,88 (дд, 1=9,40, 6,98 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 1=8,86, 1,88 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,75-7,83 (м, 2Н), 8,01 (д, 1=8,06 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 420 (М+Н).
Пример 36. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил-
5-оксо-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилен)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 21) и гидрохлорида 2-хлор-4-гидразинилбензонитрила (подготовительный пример 1). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3§В,3аК5)-2-(3-хлор-4цианофенил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ м.д. 1,24-1,33 (м, 2Н), 1,40 (ддд, 1=24,57, 12,08, 4,70 Гц, 1Н), 1,501,57 (м, 1Н), 1,86-1,99 (м, 2Н), 2,25-2,32 (м, 1Н), 2,85-2,95 (м, 1Н), 3,07-3,20 (м, 3Н), 3,61-3,79 (м, 3Н), 4,83 (дд, 1=9,67, 3,76 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=1,61 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,32, 1,34 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 13,07 (с, 1Н); МСВР т/ζ 436,1445 (М+Н).
Пример 37. 2-(4-Цианофенил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
- 38 016370
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Β и способом С из метил-
5-оксо-6-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилен)-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 21) и гидрохлорида 4-гидразинилбензонитрила (А1бпс11). Указанное в заголовке соединение присутствовало. главным образом. в виде (±)-(38В.3аК8)-2-(4-цианофенил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. 1Н-ЯМР (400 МГц. ДМСОбе) δ м.д. 1.25-1.33 (м. 2Н). 1.41 (ддд. 1=24.64. 12.29. 4.43 Гц. 1Н). 1.48-1.55 (м. 1Н). 1.87-1.99 (м. 2Н). 2.25-2.33 (м. 1Н). 2.84-2.95 (м. 1Н). 3.07-3.20 (м. 3Н). 3.57-3.68 (м. 1Н). 3.68-3.78 (м. 2Н). 4.78 (дд. 1=9.94. 3.49 Гц. 1Н). 7.30 (д. 1=8.86 Гц. 2Н). 7.63 (д. 1=8.86 Гц. 2Н). 7.82 (дд. 1=8.19. 1.48 Гц. 1Н). 7.86 (с. 1Н). 8.05 (д. 1=8.06 Гц. 1Н). 13.03 (ушир.с. 1Н); МСВР т/ζ 402.1838 (М+Н).
Пример 38. Трифторацетат 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(пиперидин-4-ил)-3.3а.4.5-тетрагидро-2Нбензо |д| индазол-7-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Β и способом С из третбутил-4-((6-(метоксикарбонил)-1-оксо-3.4-дигидронафталин-2(1Н)илиден)метил)пиперидин-1 -карбоксилата (подготовительный пример 22) и гидрохлорида 2-хлор-4-гидразинилбензонитрила (подготовительный пример 1). Указанное в заголовке соединение присутствовало. главным образом. в виде трифторацетата (±)-(38В.3аК8)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(пиперидин-4-ил)-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. 1Н-ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6) δ м.д. 1.36-1.60 (м. 3Н). 1.91-1.99 (м. 2Н). 2.072.14 (м. 1Н). 2.80-2.96 (м. 2Н). 3.03-3.09 (м. 2Н). 3.22-3.28 (м. 1Н). 3.32-3.41 (м. 3Н). 4.35 (дд. 1=8.06. 4.03 Гц. 1Н). 7.24 (дд. 1=8.86. 2.15 Гц. 1Н). 7.41 (д. 1=2.15 Гц. 1Н). 7.78 (д. 1=8.86 Гц. 1Н). 7.82 (дд. 1=8.32. 1.34 Гц. 1Н). 7.84 (с. 1Н). 7.91 (д. 1=8.06 Гц. 1Н). 8.08-8.18 (м. 1Н). 8.52-8.59 (м. 1Н). 13.10 (ушир.с. 1Н); МСВР т/ζ 435.1589 (М+Н).
Пример 39. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(5-метил-2-фурил)-Ы-[2-(метилсульфонил)этил]-3.3а.4.5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Β и способом С из метил-
6-(5-метил-2-фурилметилен)-5-оксо-5.6.7.8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 23; 444 мг. 1.5 ммоль) и гидрохлорида 2-хлор-4-гидразинилбензонитрила (подготовительный пример 1; 303 мг. 1.5 ммоль). Указанное в заголовке соединение присутствовало. главным образом. в виде (±)-(3В8.3аК8)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(5-метил-2-фурил)-Н-[2-(метилсульфонил)этил]-3.3а.4.5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. 'Н-ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6) δ м.д. 1.20-1.27 (м. 1Н). 1.93 (дт. 1=8.11. 4.35 Гц. 1Н). 2.10 (с. 3Н). 2.99 (д. 1=5.47 Гц. 2Н). 3.90 (тд. 1=12.21. 4.88 Гц. 1Н). 5.93 (д. 1=10.94 Гц. 1Н). 5.97 (д. 1=2.34 Гц. 1Н). 6.30 (д. 1=3.12 Гц. 1Н). 7.10 (ушир.с. 1Н) 7.35 (ушир.с. 1Н). 7.70 (д. 1=8.59 Гц. 1Н). 7.83-7.86 (м. 2Н). 8.12 (д. 1=8.59 Гц. 1Н). 13.07 (с. 1Н). МС (ЭР) т/ζ 432 (М+Н).
Пример 40. (3В.3аК)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(5-метил-2-фурил)-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(5-метил-2-фурил)-Н-[2(метилсульфонил)этил]-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. полученной в примере 39. с использованием хирального разделения (например. способ С) (СЫга1се1 О1-Н 30x250 мм. 50% метанол/диоксид углерода. 70 мл/мин). Элюируемый первым пик: хиральная ВЭЖХ. 1К=2.6 мин (СЫга1се1 О1-Н 4.6x250 мм; 50% метанол/диоксид углерода. 3 мл/мин). МС (ЭР) т/ζ 432 (М+Н).
Пример 41. (38.3а8)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(5-метил-2-фурил)-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
- 39 016370
Указанное в заголовке соединение получали из полученной в примере 39 2-(3-хлор-4-цианофенил)3-(5-метил-2-фурил)-№[2-(метилсульфонил)этил]-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты в соответствии со способом 6 (СЫга1се1 О1-Н 30x250 мм, 50% метанол/диоксид углерода, 70 мл/мин). Элюируемый вторым пик: хиральная ВЭЖХ, 1К=3,8 мин (СЫга1се1 О1-Н 4,6x250 мм; 50% метанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 42. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-циклопентенил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил-
6- (циклопент-1-ен-1-илметилен)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 24; 268 мг, 1,0 ммоль) и гидрохлорида 2-хлор-4-гидразинилбензонитрила (подготовительный пример 1; 303 мг, 1,5 ммоль). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3К8,3аК8)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентенил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-
7- карбоновой кислоты. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,52 (дд, 1=13,09, 5,67 Гц, 1Н), 1,73 (дт, 1=17,59, 6,64 Гц, 2Н), 1,85 (м, 1Н), 1,90-2,00 (м, 1Н), 2,07 (с, 1Н), 2,10 (дт, 1=5,86, 3,71 Гц, 1Н), 2,22 (ушир.с, 2Н), 2,99-3,06 (м, 2Н), 3,71-3,77 (м, 1Н), 5,48 (д, 1=10,55 Гц, 1Н), 5,69 (ушир.с, 1Н), 7,72 (д, 1=8,60 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,21 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=8,21 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 418 (М+Н).
Пример 43. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(2-фурил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил-
6-(2-фурилметилен)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 25; 268 мг, 1,0 ммоль) и гидрохлорида 2-хлор-4-гидразинилбензонитрила (подготовительный пример 1; 254 мг, 1,25 ммоль). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)(3К8,3аК8)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(2-фурил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,12 (ушир.с, 1Н), 1,94 (д, 1=4,10 Гц, 1Н), 2,98 (ушир.с, 2Н), 3,93 (тд, 1=12,06, 4,98 Гц, 1Н), 6,02 (д, 1=10,74 Гц, 1Н), 6,38 (дд, 1=3,22, 1,86 Гц, 1Н), 6,46 (д, 1=3,12 Гц, 1Н), 7,11 (ушир.с, 1Н), 7,35 (ушир.с, 1Н), 7,53 (д, 1=0,98 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,79 Гц, 1Н), 7,83-7,85 (м, 2Н), 8,12 (д, 1=8,20 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 418 (М+Н).
Пример 44. (3К,3аК)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(2-фурил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(2-фурил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 43, с использованием хирального разделения (например, способ 6) (СЫга1рак ЛИ-Н 30x250 мм, 50% метанол/диоксид углерода, 70 мл/мин). Элюируемый вторым пик: хиральная ВЭЖХ, 1К=3,7 мин (СЫга1рак ЛИ-Н 4,6x250 мм; 50% метанол/диоксид углерода, 3 мл/мин). МС (ЭР) т/ζ 418 (М+Н).
Пример 45. (38,3а8)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(2-фурил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол7-карбоновая кислота
- 40 016370
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(2-фурил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 43, с использованием хирального разделения (например, способ 6) (СЫга1рак АЭ-Н 30x250 мм, 50% метанол/диоксид углерода, 70 мл/мин). Элюируемый первым пик: хиральная ВЭЖХ, 1|<=2,8 мин (СЫга1рак АЭ-Н 4,6x250 мм; 50% метанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 46. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(3-фурил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил6-(3-фурилметилен)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 26; 268 мг, 1,0 ммоль) и гидрохлорида 2-хлор-4-гидразинилбензонитрила (подготовительный пример 1; 254 мг, 1,25 ммоль). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)(3К8,3аК8)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(3-фурил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,21 (ушир.с, 1Н), 1,91 (д, 1=5,08 Гц, 1Н), 3,00 (д, 1=2,73 Гц, 2Н), 3,85 (ддд, 1=13,38, 10,64, 4,88 Гц, 1Н), 5,89 (д, 1=10,94 Гц, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 7,05 (ушир.с, 1Н), 7,32 (ушир.с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,82-7,89 (м, 2Н), 8,13 (д, 1=8,20 Гц, 1Н), 13,06 (ушир.с, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 418 (М+Н).
Пример 47. (3К,3аК)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(3-фурил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(3-фурил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 46, с использованием хирального разделения (например, способ 6) (СЫга1се1 О1-Н 21x250 мм, 50% метанол/диоксид углерода, 30 мл/мин). Элюируемый вторым пик: хиральная ВЭЖХ, 1|<=4,4 мин (СЫга1се1 О1-Н 4,6x250 мм; 50% метанол/диоксид углерода, 3 мл/мин). МС (ЭР) т/ζ 418 (М+Н).
Пример 48. (38,3а8)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(3-фурил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(3-фурил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 46, с использованием хирального разделения (например, способ 6) (СЫга1се1 О1-Н 21x250 мм, 50% метанол/диоксид углерода, 30 мл/мин). Элюируемый первым пик: хиральная ВЭЖХ, ΐρ=3,1 мин (СЫга1се1 О1-Н 4,6x250 мм; 50% метанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 49. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил6-[(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)метилен]-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготови
- 41 016370 тельный пример 27; 469 мг, 1,5 ммоль) и гидрохлорида 2-хлор-4-гидразинилбензонитрила (подготовительный пример 1; 303 мг, 1,5 ммоль). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3К8,3аК8)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,22 (с, 1Н), 1,94 (дт, 1=7,91, 4,44 Гц, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 2,99 (д, 1=5,47 Гц, 2Н), 3,95 (ушир.с, 1Н), 6,32 (д, 1=10,55 Гц, 1Н), 7,11 (ушир.с, 1Н), 7,38 (ушир.с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,82-7,87 (м, 2Н), 8,15 (д, 1=8,20 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 449 (М+Н).
Пример 50. 2-(4-Цианофенил)-3-циклопент-1-ен-1-ил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил6-(циклопент-1-ен-1-илметилен)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 24; 268 мг, 1,0 ммоль) и гидрохлорида 4-гидразинилбензонитрила (А1бпс11; 254 мг, 1,5 ммоль). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3К8,3аК8)-2-(4цианофенил)-3-циклопент-1 -ен-1 -ил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо [д]индазол-7-карбоновой кислоты. 1НЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,51 (дд, 1=13,28, 5,47 Гц, 1Н), 1,66 (дт, 1=7,32, 3,96 Гц, 1Н), 1,75 (д, 1=5,47 Гц, 1Н), 1,79 (ушир.с, 1Н), 1,97 (ушир.с, 1Н), 2,10 (дд, 1=8,79, 3,71 Гц, 1Н), 2,21 (ушир.с, 2Н), 2,983,04 (м, 2Н), 3,67-3,74 (м, 1Н), 5,44 (д, 1=10,55 Гц, 1Н), 5,65 (с, 1Н), 7,16 (ушир.с, 2Н), 7,63 (д, 1=8,98 Гц, 2Н), 7,81-7,85 (м, 2Н), 8,05 (д, 1=8,20 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 384 (М+Н).
Пример 51. 2-(4-Циано-3-метилфенил)-3-циклопентенил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил6-(циклопент-1-ен-1-илметилен)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 24) и гидрохлорида 4-гидразинил-2-метилбензонитрила (подготовительный пример 2). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3К8,3аК8)-2-(4-циано-3метилфенил)-3-циклопентенил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,36-1,85 (м, 4Н), 1,88-2,12 (м, 2Н), 2,18 (с, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,99 (д, 1=4,0 Гц, 2Н), 3,55-3,75 (м, 1Н), 5,39 (д, 1=10,7 Гц, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 6,86 (ушир.с, 1Н), 7,13 (ушир.с, 1Н), 7,52 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,69-7,89 (м, 2Н), 8,03 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 12,99 (с, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 398 (М+Н).
Пример 52. 2-(4-Цианофенил)-3-изоксазол-5-ил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил-
6- (изоксазол-5-илметилен)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксилата (подготовительный пример 28; 268 мг, 1,0 ммоль) и гидрохлорида 4-гидразинилбензонитрила (А1бпс11; 254 мг, 1,5 ммоль). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3К8,3аК8)-2-(4цианофенил)-3-изоксазол-5-ил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,00-1,26 (м, 1Н), 1,97 (д, 1=13,67 Гц, 1Н), 2,99 (дд, 1=6,64, 2,73 Гц, 1Н), 4,06 (д, 1=4,69 Гц, 1Н), 6,12 (д, 1=11,33 Гц, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 7,12 (д, 1=7,42 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=8,98 Гц, 2Н), 7,82-7,86 (м, 3Н), 8,09 (д, 1=8,20 Гц, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 13,05 (с, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 385 (М+Н).
Пример 53. 2-(4-Циано-3-метилфенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-
7- карбоновая кислота
- 42 016370
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил3-(4-фторбензилиден)-4-оксохроман-7-карбоксилата (подготовительный пример 30) и гидрохлорида 4гидразинил-2-метилбензонитрила (подготовительный пример 2) (желтое твердое вещество, 32 мг, 0,07 ммоль, выход 15%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)(38В,3а8В)-2-(4-циано-3-метилфенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,37 (с, 3Н), 3,16 (дд, 1=12,49, 10,61 Гц, 1Н), 4,194,31 (м, 1Н), 4,39 (дд, 1=10,47, 5,91 Гц, 1Н), 5,95 (д, 1=11,28 Гц, 1Н), 6,94-6,98 (м, 6Н), 7,40 (д, 1=1,07 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=8,32, 1,34 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 13,17 (с, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 428 (М+Н).
Пример 54. 2-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3с]пиразол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил3-(4-фторбензилиден)-4-оксохроман-7-карбоксилата (подготовительный пример 30; 155 мг, 0,50 ммоль) и гидрохлорида 4-гидразинил-2-(трифторметил)бензонитрила (подготовительный пример 3; 178 мг, 0,75 ммоль). Неочищенный продукт очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/0,05% трифторуксусная кислота) с получением 2-(4-циано-3-трифторметил)фенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты (58 мг, 0,12 ммоль, выход 24%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(38В,3а8В)-2-(4-циано-3(трифторметил)фенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,22 (т, 1=11,82 Гц, 1Н), 4,24-4,37 (м, 1Н), 4,40 (дд, 1=10,07, 5,77 Гц, 1Н), 6,08 (д, 1=11,01 Гц, 1Н), 7,18 (с, 6Н), 7,41 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 13,23 (с, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 482 (М+Н).
Пример 55. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил3-(4-фторбензилиден)-4-оксохроман-7-карбоксилата (подготовительный пример 30; 155 мг, 0,50 ммоль) и гидрохлорида 2-хлор-4-гидразинилбензонитрила (подготовительный пример 1; 153 мг, 0,75 ммоль). Неочищенный продукт очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/0,05% трифторуксусная кислота) с получением 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты (41 мг, 0,09 ммоль, выход 18%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(38В,3а8В)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4фторфенил)-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты. МС (ЭР) т/ζ 448 (М+Н).
Пример 56. (3В,3аВ)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3с]пиразол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 55, с использованием хирального разделения (например, способ 6) (СЫта1рак АЭ-Н 21x250 мм, 50% этанол/диоксид углерода, 35 мл/мин). Элюируемый первым пик: хиральная ВЭЖХ, 1В=2,6 мин (СЫта1рак АЭ-Н 4,6x250 мм; 50% этанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 57. (38,3а8)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3с]пиразол-7-карбоновая кислота
- 43 016370
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 55, с использованием хирального разделения (например, способ С) (СЫга1рак АР-Н 21x250 мм, 50% этанол/диоксид углерода, 35 мл/мин). Элюируемый вторым пик: хиральная ВЭЖХ, 1К=5,6 мин (СЫга1рак АР-Н 4,6x250 мм; 50% этанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 58. 2-(4-Цианофенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил3-(4-фторбензилиден)-4-оксохроман-7-карбоксилата (подготовительный пример 30; 155 мг, 0,50 ммоль) и гидрохлорида 4-гидразинилбензонитрила (А1бпс11) (127 мг, 0,75 ммоль). Неочищенный продукт очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил/вода/0,05% трифторуксусная кислота) с получением 2-(4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты (52 мг, 0,13 ммоль, выход 25%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(38К,3а8К)-2-(4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7карбоновой кислоты. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,17 (дд, 6=12,89, 10,47 Гц, 1Н), 4,19-4,32 (м, 1Н), 4,39 (дд, 6=10,47, 5,91 Гц, 1Н), 5,97 (д, 1=11,55 Гц, 1Н), 6,93-7,27 (м, 6Н), 7,40 (д, 1=1,61 Гц, 1Н), 7,57-7,63 (м, 3Н), 7,99 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 13,18 (с, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 414 (М+Н).
Пример 59. (3К,3аК)-2-(4-Цианофенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 58, с использованием хирального разделения (например, способ С) (СЫга1рак АР-Н 21x250 мм, 50% этанол/диоксид углерода, 35 мл/мин). Элюируемый первым пик: хиральная ВЭЖХ, 1К=3,1 мин (СЫга1рак АР-Н 4,6x250 мм; 50% этанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 60. (38,3а8)-2-(4-Цианофенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 58, с использованием хирального разделения (например, способ С) (СЫга1рак АР-Н 21x250 мм, 50% этанол/диоксид углерода, 35 мл/мин). Элюируемый вторым пик: хиральная ВЭЖХ, 1К=4,6 мин (СЫга1рак АР-Н 4,6x250 мм; 50% этанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 61. 2-(4-Циано-3-метилфенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7карбоновая кислота
- 44 016370
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил3-(циклопентилметилен)-4-оксохроман-7-карбоксилата (подготовительный пример 31) и гидрохлорида 4гидразинил-2-метилбензонитрила (подготовительный пример 2) (желтое твердое вещество, 301 мг, 0,751 ммоль, выход 75%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)(3Κ8,3а8Κ)-2-(4-циано-3-метилфенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты. !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 13,15 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 4,89 (дд, 1=9,8, 7,0 Гц, 1Н), 4,78 (дд, 1=10,2, 5,9 Гц, 1Н), 4,30 (дд, 1=12,9, 10,5 Гц, 1Н), 3,97 (ддд, 1=13,0, 9,9, 5,7 Гц, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,01-2,16 (м, 1Н), 1,13-1,67 (м, 8Н). МС (ЭР) ш/ζ 402 (М+Н).
Пример 62. (38,3аΚ)-2-(4-Циано-3-метилфенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3с]пиразол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-циано-3-метилфенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 61, с использованием хирального разделения (например, способ С) (СЫга1се1 ΟΙ-Н 30x250 мм, 50% метанол/диоксид углерода, 70 мл/мин). Элюируемый первым пик: хиральная ВЭЖХ, !Κ=3,2 мин (СЫга1се1 ΟΙ-Н 4,6x250 мм; 50% метанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 63. (3Κ,3а8)-2-(4-Циано-3-метилфенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3с]пиразол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-циано-3-метилфенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 61, с использованием хирального разделения (например, способ С) (СЫга1се1 ΟΙ-Н 30x250 мм, 50% метанол/диоксид углерода, 70 мл/мин). Элюируемый вторым пик: хиральная ВЭЖХ, !Κ=5,7 мин (СЫга1се1 ΟΙ-Н 4,6x250 мм; 50% метанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 64. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил3-(циклопентилметилен)-4-оксохроман-7-карбоксилата (подготовительный пример 31; 573 мг, 2,0 ммоль) и гидрохлорида 2-хлор-4-гидразинилбензонитрила (подготовительный пример 1; 612 мг, 3,0 ммоль). Неочищенный осадок образовывался из диметилформамида и метанола с получением 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты (желтое твердое вещество, 237 мг, 0,563 ммоль, выход 28%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3Κ8,3а8Κ)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 13,20 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 4,95 (дд, 1=9,4, 7,0 Гц, 1Н), 4,78 (дд, 1=10,2, 5,9 Гц, 1Н), 4,31 (дд, 1=13,3, 10,5 Гц, 1Н), 4,00 (ддд, 1=13,2, 9,7, 5,7 Гц, 1Н), 2,03-2,16 (м, 1Н), 1,13-1,68 (м, 8Н). МС (ЭР) ш/ζ 422 (М+Н).
Пример 65. (38,3аΚ)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3с]пиразол-7-карбоновая кислота
- 45 016370
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 64, с использованием хирального разделения (например, способ С) (СЫга1се1 О1-Н 21x250 мм, 50% метанол/диоксид углерода, 50 мл/мин). Элюируемый первым пик: хиральная ВЭЖХ, !В=4,1 мин (СЫга1се1 О1-Н 4,6x250 мм; 50% метанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 66. (3В,3а8)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 64, с использованием хирального разделения (например, способ С) (СЫга1се1 О1-Н 21x250 мм, 50% метанол/диоксид углерода, 50 мл/мин). Элюируемый вторым пик: хиральная ВЭЖХ, !В=6,2 мин (СЫга1се1 О1-Н 4,6x250 мм; 50% метанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 67. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7карбоновая кислота
эпимеризации 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3Указанное в заголовке соединение получали путем циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты (пример 64; 131 мг) в 0,5 М растворе метоксида натрия/метанола (4 мл) и тетрагидрофуране (2 мл) при 50°С. Через 24 ч реакционную смесь концентрировали под струей азота и очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (60-90% ацетонитрил/вода/0,05% трифторуксусная кислота) с получением 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты (желтое твердое вещество, 26,7 мг, 0,0634 ммоль, выход 20%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3В8,3аВ8)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3с]пиразол-7-карбоновой кислоты. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 13,16 (ушир.с, 1Н), 7,82 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=9,0, 2,3 Гц, 1Н), 4,63 (дд, 1=10,5, 5,9 Гц, 1Н), 4,52 (дд, 1=8,2, 4,7 Гц, 1Н), 4,26 (дд, 1=12,5, 10,5 Гц, 1Н), 3,54-3,62 (м, 1Н), 2,68-2,85 (м, 1Н), 1,79-1,91 (м, 1Н), 1,20-1,71 (м, 7Н). МС (ЭР) т/ζ 422 (М+Н).
Примеры 68 и 69 (а и Ь) соответственно. 2-[4-Циано-3-(трифторметил)фенил]-3-циклопентил2,3,3а,4-тетрагидрохромено [4,3-с] пиразол-7-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил3-(циклопентилметилен)-4-оксохроман-7-карбоксилата (подготовительный пример 31; 286 мг, 1,0 ммоль) и гидрохлорида 4-гидразинил-2-(трифторметил)бензонитрила (подготовительный пример 3; 298 мг, 1,3 ммоль). Указанное в заголовке соединение представляло собой рацемическую смесь цис- и трансдиастереоизомеров
Неочищенный продукт очищали по методу
ВЭЖХ с обращенной фазой (60-95% ацетонит- 46 016370 рил/вода/0,05% трифторуксусная кислота) с получением (±)-(3К8,3а8К)-2-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты. Элюируемый первым диастереоизомер (а: цис) (желтое твердое вещество, 16,8 мг, 0,0369 ммоль, выход 3,7%). ' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ м.д. 13,22 (ушир.с, 1Н), 7,99 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,577,62 (м, 2Н), 7,47 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 1=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 5,04 (дд, 1=9,8, 7,0 Гц, 1Н), 4,79 (дд, 1=10,5, 5,9 Гц, 1Н), 4,33 (дд, 1=13,3, 10,5 Гц, 1Н), 4,03 (ддд, 1=13,3, 9,4, 5,9 Гц, 1Н), 2,04-2,17 (м, 1Н), 1,59-1,69 (м, 1Н), 1,29-1,58 (м, 5Н), 1,13-1,29 (м, 2Н). МС (ЭР) т/ζ 456 (М+Н). Элюируемый вторым диастереоизомер (Ь: транс), (±)-(3К8,3аК8)-2-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновая кислота (желтое твердое вещество, 29 мг, 0,0637 ммоль, выход 6,4%). 'ίί-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 13,18 (ушир.с, 1Н), 7,93 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=1, 6 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 4,65 (дд, 1=10,4, 5,7 Гц, 1Н), 4,59 (дд, 1=8,4, 4,5 Гц, 1Н), 4,27 (дд, 1=12,5, 10,5 Гц, 1Н), 3,61 (ддд, 1=13,0, 7,7, 5,9 Гц, 1Н), 2,69-2,82 (м, 1Н), 1,79-1,91 (м, 1Н), 1,19-1,72 (м, 7Н). МС (ЭР) т/ζ 456 (М+Н).
Пример 70. 2-(4-Цианофенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил3-(циклопентилметилен)-4-оксохроман-7-карбоксилата (подготовительный пример 31; 286 мг, 1,0 ммоль) и гидрохлорида 4-гидразинилбензонитрила (А1бпс11; 254 мг, 1,5 ммоль). Получали 2-(4-цианофенил)-3циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновую кислоту (желтое твердое вещество, 142 мг, 0,367 ммоль, выход 37%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3К8,3а8К)-2-(4-цианофенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол7-карбоновой кислоты. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 13,16 (ушир.с, 1Н), 7,93 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,53-7,66 (м, 3Н), 7,46 (с, 1Н), 7,27 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 4,90 (дд, 1=9,4, 7,0 Гц, 1Н), 4,77 (дд, 1=10,4, 5,7 Гц, 1Н), 4,30 (дд, 1=12,7, 10,7 Гц, 1Н), 3,98 (ддд, 1=12,9, 9,8, 5,9 Гц, 1Н), 2,02-2,16 (м, 1Н), 1,56-1,67 (м, 1Н), 1,43-1,55 (м, 3Н), 1,29-1,43 (м, 2Н), 1,13-1,29 (м, 2Н). МС (ЭР) т/ζ 388 (М+Н).
Пример 71. (38,3аК)-2-(4-Цианофенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-цианофенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 70, с использованием хирального разделения (например, способ 6) (СЫга1рак А8-Н 21x250 мм, 50% метанол/диоксид углерода, 40 мл/мин). Элюируемый первым пик: хиральная ВЭЖХ, ΐκ=2,0 мин (СЫга1рак А8-Н 4,6x250 мм; 50% метанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 72. (3К,3а8)-2-(4-Цианофенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7карбоновая кислота
из
Указанное в заголовке соединение получали
-(4 -циано фенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты, полученной в примере 70, с использованием хирального разделения (например, способ 6) (СЫга1рак А8-Н 21x250 мм, 50% метанол/диоксид углерода, 40 мл/мин). Элюируемый вторым пик: хиральная ВЭЖХ, ΐρ=2,7 мин (СЫга1рак А8-Н 4,6x250 мм; 50% метанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 73. 2-(4-Циано-3-метилфенил)-3-изопропил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил
- 47 016370
3-(2-метилпропилиден)-4-оксохроман-7-карбоксилата (подготовительный пример 32; 260 мг. 1.0 ммоль) и гидрохлорида 4-гидразинил-2-метилбензонитрила (подготовительный пример 2; 275 мг. 1.5 ммоль) (желтое твердое вещество. 196 мг. 0.523 ммоль. выход 52%. смесь приблизительно 7/1 цис/трансдиастереоизомеров). Ή-ЯМР (400 МГц. ДМСО-й6) δ м.д. 13.12 (ушир.с. 1Н). 7.93 (д. 1=8.2 Гц. 1Н). 7.58 (дд. 1=8.2. 1.6 Гц. 1Н). 7.55 (д. 1=8.6 Гц. 1Н). 7.46 (д. 1=1.6 Гц. 1Н). 7.21 (д. 1=1.6 Гц. 1Н). 7.09 (дд. 1=8.6. 2.3 Гц. 1Н). 4.76-4.86 (м. 2Н). 4.42 (дд. 1=13.1. 10.4 Гц. 1Н). 4.02 (ддд. 1=13.2. 10.6. 5.9 Гц. 1Н). 2.42 (с. 3Н). 2.06-2.17 (м. 1Н). 0.83 (д. 1=7.4 Гц. 3Н). 0.81 (д. 1=7.4 Гц. 3Н). МС (ЭР) т/ζ 376 (М+Н).
Пример 74. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-изопропил-2.3.3а.4-тетрагидрохромено[4.3-с]пиразол-7карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил3-(2-метилпропилиден)-4-оксохроман-7-карбоксилата (подготовительный пример 32; 260 мг. 1.0 ммоль) и гидрохлорида 2-хлор-4-гидразинилбензонитрила (подготовительный пример 1; 306 мг. 1.5 ммоль). Неочищенный продукт очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (30-95% ацетонитрил/вода/0.05% трифторуксусная кислота). а затем по методу флэш-хроматографии (0-20% метанол/этил ацетат) получали 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-изопропил-2.3.3а.4-тетрагидрохромено[4.3-с]пиразол-7-карбоновую кислоту (желтое твердое вещество. 18.4 мг). Указанное в заголовке соединение присутствовало. главным образом. в виде (±)-(3В8.3а8В)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-изопропил-2.3.3а.4-тетрагидрохромено[4.3с]пиразол-7-карбоновой кислоты. Ή-ЯМР (400 МГц. ДМСО-й6) δ м.д. 13.10 (ушир.с. 1Н). 7.95 (д. 1=7.8 Гц. 1Н). 7.71 (д. 1=8.6 Гц. 1Н). 7.58 (дд. 1=8.2. 1.6 Гц. 1Н). 7.47 (д. 1=1.2 Гц. 1Н). 7.42 (д. 1=2.3 Гц. 1Н). 7.19 (дд. 1=9.0. 1.6 Гц. 1Н). 4.77-4.88 (м. 2Н). 4.41 (дд. 1=13.3. 10.5 Гц. 1Н). 4.00-4.09 (м. 1Н). 2.04-2.16 (м. 1Н). 0.83 (д. 1=7.0 Гц. 3Н). 0.82 (д. 1=7.0 Гц. 3Н).
Пример 75. 2-(4-Циано-3-метилфенил)-3-циклопропил-2.3.3а.4-тетрагидрохромено[4.3-с]пиразол-7карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил-
3- (циклопропилметилен)-4-оксохроман-7-карбоксилата (подготовительный пример 33) и гидрохлорида
4- гидразинил-2-метилбензонитрила (подготовительный пример 2). Неочищенный продукт очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (65-85% ацетонитрил/вода/0.05% трифторуксусная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество. 23 мг). Указанное в заголовке соединение присутствовало. главным образом. в виде (±)-(3В8.3а8В)-2-(4-циано-3-метилфенил)-3циклопропил-2.3.3а.4-тетрагидрохромено[4.3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты. 1Н-ЯМР (400 МГц. ДМСО-й6) δ м.д. 13.11 (ушир.с. 1Н). 7.94 (д. 1=7.8 Гц. 1Н). 7.58 (дд. 1=8.2. 1.6 Гц. 1Н). 7.56 (д. 1=8.6 Гц. 1Н). 7.47 (д. 1=1.6 Гц. 1Н). 7.23 (д. 1=1.6 Гц. 1Н). 7.11 (дд. 1=8.6. 2.0 Гц. 1Н). 4.84 (дд. 1=10.5. 5.9 Гц. 1Н). 4.45 (дд. 1=12.9. 10.5 Гц. 1Н). 4.31 (т. 1=10.0 Гц. 1Н). 3.89 (ддд. 1=13.0. 9.9. 5.7 Гц. 1Н). 2.42 (с. 3Н). 0.710.81 (м. 1Н). 0.62-0.70 (м. 1Н). 0.49-0.58 (м. 1Н). 0.35-0.43 (м. 1Н). 0.17-0.24 (м. 1Н). МС (ЭР) т/ζ 374 (М+Н).
Пример 76. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-циклопропил-2.3.3а.4-тетрагидрохромено[4.3-с]пиразол-7карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из метил3-(циклопропилметилен)-4-оксохроман-7-карбоксилата (подготовительный пример 33) и гидрохлорида 2-хлор-4-гидразинилбензонитрила (подготовительный пример 1). Неочищенный продукт очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (65-85% ацетонитрил/вода/0.05% трифторуксусная кислота) с получением 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопропил-2.3.3а.4-тетрагидрохромено[4.3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты (желтое твердое вещество. 14 мг). Указанное в заголовке соединение присутствовало. главным образом. в виде (±)-(3В8.3а8В)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопропил-2.3.3а.4-тетрагидрохромено[4.3с]пиразол-7-карбоновой кислоты. Ή-ЯМР (400 МГц. ДМСО-й6) δ м.д. 13.18 (ушир.с. 1Н). 7.97 (д. 1=8.2 Гц. 1Н). 7.73 (д. 1=9.0 Гц. 1Н). 7.59 (дд. 1=8.2. 1.6 Гц. 1Н). 7.48 (д. 1=1.6 Гц. 1Н). 7.43 (д. 1=2.0 Гц. 1Н). 7.23 (дд. 1=8.6. 1.6 Гц. 1Н). 4.84 (дд. 1=10.5. 5.9 Гц. 1Н). 4.46 (дд. 1=12.9. 10.5 Гц. 1Н). 4.39 (т. 1=10.0 Гц.
- 48 016370
1Н), 3,93 (ддд, 1=13,1, 10,2, 5,7 Гц, 1Н), 0,74-0,85 (м, 1Н), 0,63-0,71 (м, 1Н), 0,52-0,61 (м, 1Н), 0,37-0,45 (м, 1Н), 0,18-0,26 (м, 1Н).
Пример 77. 2-(4-Циано-3-метилфенил)-3-циклопентенил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол7-карбоновая кислота
Стадия 1. Получение метил-2-(4-циано-3-метилфенил)-3-циклопентенил-2,3,3а,4-тетрагидро-
К суспензии метил-3-(циклопентенилметилен)-4-оксохроман-7-карбоксилата (подготовительный пример 34; 260 мг, 0,92 ммоль) в этаноле (7 мл) добавляли гидрохлорид 4-гидразинил-2метилбензонитрила (подготовительный пример 2; 218 мг, 1,2 ммоль). Взвесь нагревали до 80°С в течение 18 ч. Раствор охлаждали до температуры окружающей среды, полученное твердое вещество собирали путем вакуум-фильтрации и промывали холодным этанолом. По методу хроматографии (с прямой фазой, этилацетат/гексан) получали, главным образом, цис-изомер метил-2-(4-циано-3-метилфенил)-3циклопентенил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоксилата (желтое твердое вещество, 125 мг, выход 33%). ЖХ/МС на С-18 колонке 4,6x50 мм, 1К=6,98 мин (10-90% ацетонитрил/вода в течение 8 мин при скорости 2 мл/мин с детектированием при 254 нм при 50°С). МС (ЭР) т/ζ 414 (М+Н). 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,63-1,83 (м, 2Н), 2,05-2,11 (м, 2Н), 2,14-2,20 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,88 (дд, 1=13,02, 10,34 Гц, 1Н), 3,98-4,03 (м, 1Н), 4,67 (дд, 1=10,20, 5,64 Гц, 1Н), 5,45 (д, 1=11,01 Гц, 1Н), 5.60 (ушир.с, 1Н), 6,86 (ушир.с, 1Н), 7,11 (ушир.с, 1Н), 7,44 (д, 1=1,34 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=8,06, 1,61 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,06 Гц, 1Н).
Стадия 2. Получение 2-(4-циано-3-метилфенил)-3-циклопентенил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3с]пиразол-7-карбоновой кислоты.
К раствору метил-2-(4-циано-3 -метилфенил)-3 -циклопентенил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено [4,3 с]пиразол-7-карбоксилата (12 5 мг, 0,30 ммоль) в метаноле (2 мл) и тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 1 М водный гидроксид натрия (2 мл). Раствор перемешивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Полученную взвесь концентрировали до половины объема, подкисляли до рН 2 добавлением 1 М хлористо-водородной кислоты и собирали путем вакуум-фильтрации (желтое твердое вещество, 66 мг, выход 55%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3К8,3аК8)-2(4-циано-3-метилфенил)-3-циклопентенил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты. ВЭЖХ с обращенной фазой на С-18 колонке 4,6x50 мм, 1К=2,92 мин (10-90% ацетонитрил/вода в течение 4 мин при скорости 4 мл/мин с детектированием при 254 нм при 20°С); МСВР рассчитано для С24Н2^3О3: 400,1656 (М+Н)+. Обнаружено: 400,1678. Ίί-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,61-1,87 (м, 2Н), 2,03-2,13 (м, 2Н), 2,17 (ушир.с, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 3,83-3,91 (м, 1Н), 3,97-4,06 (м, 1Н), 4,65 (дд, 1=10,20, 5,91 Гц, 1Н), 5,44 (д, 1=10,47 Гц, 1Н), 5,60 (ушир.с, 1Н), 6,86 (ушир.с, 1Н), 7,11 (ушир.с, 1Н), 7,42 (д, 1=1,34 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=8,19, 1,48 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 13,12 (ушир.с, 1Н).
Пример 78. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-циклопентенил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол- 49 016370
7-карбоновая кислота
Стадия 1. Получение метил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентенил-2,3,3а,4-тетрагидро-
Метил-3-(циклопентенилметилен)-4-оксохроман-7-карбоксилат (подготовительный пример 34; 310 мг, 1,1 ммоль) суспендировали в этаноле (5 мл) и добавляли гидрохлорид 2-хлор-4гидразинилбензонитрила (подготовительный пример 1; 289 мг, 1,4 ммоль). Раствор нагревали до 80°С в течение 18 ч. Раствор охлаждали до температуры окружающей среды, полученное твердое вещество собирали путем вакуум-фильтрации и промывали холодным этанолом. По методу хроматографии (с прямой фазой, этилацетат/гексан) получали, главным образом, цис-изомер метил-2-(3-хлор-4-цианофенил)3-циклопентенил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоксилата (желтое твердое вещество, 190 мг, выход 55%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,60-1,90 (м, 2Н), 2,04-2,14 (м, 2Н), 2,14-2,22 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,89 (дд, 1=12,76, 10,34 Гц, 1Н), 4,01-4,11 (м, 1Н), 4,68 (дд, 1=10,47, 6,18 Гц, 1Н), 5,51 (д, 1=9,67 Гц, 1Н), 5,63 (ушир.с, 1Н), 6,99 (ушир.с, 1Н), 7,27 (ушир.с, 1Н), 7,45 (д, 1=1,61 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=8,19, 1,75 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,06 Гц, 1Н).
Стадия 2. Получение 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентенил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3с]пиразол-7-карбоновой кислоты
К раствору метил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентенил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоксилата (190 мг, 0,44 ммоль) в метаноле (2 мл) и тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 1 М водный гидроксид натрия (2 мл). Раствор перемешивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Полученную взвесь концентрировали до половины объема и подкисляли до рН 2 добавлением 1 М хлористо-водородной кислоты. Полученное твердое вещество собирали путем вакуум-фильтрации. Твердое вещество обрабатывали горячими Ν,Ν-диметилформамидом и метанолом с получением 2-(3хлор-4-цианофенил)-3-циклопентенил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты (желтое твердое вещество, 40 мг, выход 22%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3К8,3аК8)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентенил-2,3,3а,4тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты. ВЭЖХ с обращенной фазой на С-18 колонке 4,6x50 мм, 1в=3,05 мин (10-90% ацетонитрил/вода в течение 4 мин при скорости 4 мл/мин с детектированием при 254 нм при 20°С); МСВР рассчитано для С23Н18СШ3О3: 420,1109 (М+Н)+. Обнаружено: 420,1127; Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,59-1,89 (м, 2Н), 2,03-2,14 (м, 2Н), 2,14-2,23 (м, 2Н), 3,89 (дд, 1=13,02, 10,34 Гц, 1Н), 4,05 (ддд, 1=12,89, 10,74, 5,91 Гц, 1Н), 4,67 (дд, 1=10,34, 5,77 Гц, 1Н), 5,51 (д, 1=11,01 Гц, 1Н), 5,63 (ушир.с, 1Н), 7,00 (ушир.с, 1Н) 7,29 (ушир.с, 1Н), 7,43 (д, 1=1,61 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=8,19, 1,48 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 13,16 (ушир.с, 1Н).
Пример 79. [2-(4-Цианофенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7ил]уксусная кислота
- 50 016370
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом В и способом С из этил-[3(4-фторбензилиден)-4-оксо-3,4-дигидро-2Н-хромен-7-ил]ацетата (подготовительный пример 29; '70 мг, 0,5 ммоль) и гидрохлорида 4-гидразинилбензонитрила (Л1бпс11; 85 мг, 0,5 ммоль). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3К8,3аК8)-[2-(4-цианофенил)-3-(4фторфенил)-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-ил]уксусной кислоты. 'Н-ЯМР (400 МГц,
ДМСО-б6) δ м.д. 3,'2 (дд, 1='2,89, '0,55 Гц, 'Н), 3,56 (с, 2Н), 4,'2-4,25 (м, 'Н), 4,34 (дд, 1='0,'6, 5,86 Гц, 'Н), 5,90 (д, Э='0,94 Гц, 'Н), 6,85 (с, 'Н), 6,97 (д, 1=8,20 Гц, 'Н), 7,04 (с, 3Н), 7,'5 (ушир.с, 3Н), 7,57 (д, 1=9,37 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=7,8' Гц, 'Н). МС (ЭР) т/ζ 428 (М+Н).
Пример 80. 3-(4-Фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)-2-метилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали из (Е)-2-(4-фторбензилиден)-6-гидрокси-3,4дигидронафталин-'(2Н)-она (УокЫйата е1 а1., патент США № 608078'; пример '') и гидрохлорида 4гидразинил-2-метилбензонитрила (подготовительный пример 2) в соответствии со способом В (не совсем белое твердое вещество, 263 мг, 0,662 ммоль, выход 66%, смесь (20/') цис/транс-диастереоизмеров). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде 4-((3К8,3аК8)-3-(4фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)-2-метилбензонитрила. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,73 (кв.д, 1='2,50, 3,9' Гц, 'Н), ',68-',80 (м, 'Н), 2,33 (с, 3Н), 2,64-2,75 (м, 'Н), 2,76-2,93 (м, 'Н), 3,78 (ддд, 1='3,09, '0,74, 5,08 Гц, 'Н), 5,73 (д, Э='0,94 Гц, 'Н), 6,57 (д, 1=2,34 Гц, 'Н), 6,72 (дд, 1=8,40, 2,54 Гц, 'Н), 6,79-7,35 (м, 6Н), 7,42 (д, 1=8,59 Гц, 'Н), 7,85 (д, 1=8,59 Гц, 'Н), 9,87 (с, 'Н). МС (ЭР) т/ζ 398 (М+Н).
Пример 8'. 4-((3К,3аК)-3-(4-Фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)-2метилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(4-фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)-2-метилбензонитрила, полученного в примере 80, с использованием хирального разделения, в соответствии со способом С (СЫга1се1 О1-Н 2'х250 мм, 50% этанол/диоксид углерода, 35 мл/мин). Элюируемый первым пик: хиральная ВЭЖХ, 0=2,3 мин (СЫга1се1 О1-Н 4,6x250 мм; 50% этанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 82. 4-((38,3а8)-3-(4-Фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)-2метилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(4-фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)-2-метилбензонитрила, полученного в примере 80, с использованием хирального разделения, в соответствии со способом С (СЫга1се1 О1-Н 2'х250 мм, 50% этанол/диоксид углерода, 35 мл/мин). Элюируемый вторым пик: хиральная ВЭЖХ, 0=3,9 мин (СЫга1се1 О1-Н 4,6x250 мм; 50% этанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 83. 3-(4-Фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил
- 5' 016370
Указанное в заголовке соединение получали из (Е)-2-(4-фторбензилиден)-6-гидрокси-3,4дигидронафталин-1(2Н)-она (УокйШата е1 а1., патент США № 6080781; пример 11) и гидрохлорида 4гидразинил-2-(трифторметил)бензонитрила (подготовительный пример 3) в соответствии со способом В (не совсем белое твердое вещество, 342 мг). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-4-((3К8,3аК8)-3-(4-фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)2-(трифторметил)бензонитрила. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,77 (дкв., 1=13,02, 4,69 Гц, 1Н), 1,65-1,82 (м, 1Н), 2,65-2,76 (м, 1Н), 2,78-2,94 (м, 1Н), 3,86 (ддд, 1=13,67, 11,33, 5,08 Гц, 1Н), 5,87 (д, 1=10,55 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=2,34 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 1=8,59, 2,34 Гц, 1Н), 6,76-7,70 (м, 6Н), 7,69-7,84 (м, 1Н), 7,89 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 9,96 (с, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 452 (М+Н).
Пример 84. 4-((3К,3аК)-3-(4-Фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)-2(трифторметил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(4-фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в примере 83, с использованием хирального разделения (например, способ 6) (СЫга1се1 О1-Н 30x250 мм, 50% метанол/диоксид углерода, 70 мл/мин). Элюируемый первым пик: хиральная ВЭЖХ, ΐκ=1,6 мин (СЫга1се1 О1-Н 4,6x250 мм; 50% метанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 85. 4-((38,3а8)-3-(4-Фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)-2(трифторметил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали из 3-(4-фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)-2-(трифторметил)бензонитрила, полученного в примере 83, с использованием хирального разделения (например, способ 6) (СЫга1се1 О1-Н 30x250 мм, 50% метанол/диоксид углерода, 70 мл/мин). Элюируемый вторым пик: хиральная ВЭЖХ, ΐκ=3,3 мин (СЫга1се1 О1-Н 4,6x250 мм; 50% метанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 86. 2-Хлор-4-(-3-(4-фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали из (Е)-2-(4-фторбензилиден)-6-гидрокси-3,4дигидронафталин-1(2Н)-она (УокйШата е1 а1., патент США № 6080781, пример 11) и гидрохлорида 2хлор-4-гидразинилбензонитрила (подготовительный пример 1) в соответствии со способом В (не совсем белое твердое вещество, 293 мг). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-2-хлор-4-((3К8,3аК8)-3-(4-фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)бензонитрила. !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,74 (кв.д, 1=13,02, 4,69 Гц, 1Н), 1,65-1,82 (м, 1Н), 2,62-
2,75 (м, 1Н), 2,84 (ддд, 1=16,89, 12,60, 4,49 Гц, 1Н), 3,83 (ддд, 1=13,38, 10,84, 4,69 Гц, 1Н), 5,80 (д, 1=10,94 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=2,34 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1=8,59, 2,34 Гц, 1Н), 6,82-7,50 (м, 6Н), 7,59 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 9,94 (с, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 418 (М+Н).
Пример 87. 2-Хлор-4-((3К,3аК)-3-(4-фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидробензо[д]индазол-2- 52 016370 ил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали из 2-хлор-4-(3-(4-фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5тетрагидробензо [д]индазол-2-ил)бензонитрила, полученного в примере 86, с использованием хирального разделения (например, способ С) (СЫга1се1 О1-Н 30x250 мм, 50% этанол/диоксид углерода, 70 мл/мин). Элюируемый первым пик: хиральная ВЭЖХ, !К=2,4 мин (СЫга1се1 О1-Н 4,6x250 мм; 50% этанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Пример 88. 2-Хлор-4-((38,3а8)-3-(4-фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидробензо[д]индазол-2ил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали из 2-хлор-4-(3-(4-фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)бензонитрила, полученного в примере 86, с использованием хирального разделения (например, способ С) (СЫга1се1 О1-Н 30x250 мм, 50% этанол/диоксид углерода, 70 мл/мин). Элюируемый вторым пик: хиральная ВЭЖХ, !К=4,0 мин (СЫга1се1 О1-Н 4,6x250 мм; 50% этанол/диоксид углерода, 3 мл/мин).
Примеры 89 и 90 (а и Ь) соответственно. 4-(3-(4-Фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидробензо [д]индазол-2-ил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали из 2-(4-фторбензилиден)-6-гидрокси-3,4дигидронафталин-1(2Н)-она (УсМнНата е! а1., патент США № 6080781, пример 11) и гидрохлорида 4гидразинилбензонитрила (А1бпс11) в соответствии со способом В. После перемешивания в течение ночи при 80°С реакционную смесь концентрировали и очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (4095% ацетонитрил/вода/0,05% трифторуксусная кислота). Указанное в заголовке соединение представляло собой смесь цис- и транс-диастереоизомеров.
Цис-диастереоизомер (а), (±)-4-((3К8,3аК8)-3-(4-фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)бензонитрил, был элюируемым первым продуктом (твердое вещество персикового цвета, 187 мг). 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,75 (м, 1Н), 1,74 (м, 1Н), 2,69 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 3,80 (ддд, 1=13,38, 10,84, 4,69 Гц, 1Н), 5,75 (д, 1=10,94 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=2,34 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1=8,59, 2,34 Гц, 1Н), 7,12 (м, 5Н), 7,31 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=8,98 Гц, 2Н), 7,85 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 9,88 (с, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 384 (М+Н). Транс-диастереоизомер (Ь), (±)-4-((3К8,3а8К)-3-(4-фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)бензонитрил, был элюируемым вторым продуктом (твердое вещество персикового цвета, 21,5 мг). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,91 (кв.д, 1=12,76, 5,47 Гц, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 2,82 (м, 2Н), 3,24 (ддд, 1=12,99, 11,03, 4,88 Гц, 1Н), 4,90 (д, 1=11,33 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=2,34 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,59, 2,34 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=8,98 Гц, 2Н), 7,24 (т, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,47 (м, 2Н), 7,53 (д, 1=8,98 Гц, 2Н), 7,76 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 9,86 (с, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 384 (М+Н).
Пример 91. И-(-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7ил)ацетамид
- 53 016370
Указанное в заголовке соединение получали из Ы-(6-(циклопентилметилен)-5-оксо-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-ил)ацетамида (подготовительный пример 36) и гидрохлорида 2-хлор-4гидразинилбензонитрила (подготовительный пример 1) в соответствии со способом В (желто-коричневое твердое вещество, 159 мг, 0,37 ммоль, выход 59%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-Ы-((3В8,3а8В)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро2Н-бензо[д]индазол-7-ил)ацетамида. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,08-1,59 (м, 7Н), 1,65-1,87 (м, 2Н), 1,98-2,05 (м, 1Н), 2,06 (с, 3Н), 2,13-2,24 (м, 1Н), 2,78-2,97 (м, 2Н), 3,51 (ддд, 1=13,56, 9,26, 4,83 Гц,
1Н), 4,86 (дд, 1=9,26, 5,50 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=9,26, 1,48 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=1,88 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=8,59, 1,88 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,64 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 10,11 (с, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 433 (М+Н).
Пример 92. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7илтрифторметансульфонат
Смесь 3-(4-фторбензилиден)-4-оксохроман-7-илтрифторметансульфоната (подготовительный пример 35; 200 мг, 0,50 ммоль), гидрохлорида 2-хлор-4-гидразинилбензонитрила (подготовительный пример 1; 152 мг, 0,75 ммоль) и этанола (5 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 80°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Добавляли воду, остаток трижды экстрагировали хлористым метиленом, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и конденсировали. Неочищенный продукт очищали по методу колоночной флэш-хроматографии с прямой фазой на колонке с 20 г силикагеля (100% хлористый метилен). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 75 мг, 0,14 ммоль, выход 28%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)(38В,3а8В)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-илтрифторметансульфоната. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,25 (дд, 1=12,89, 10,47 Гц, 1Н), 4,22-4,35 (м, 1Н), 4,42 (дд, 1=10,34, 6,04 Гц, 1Н), 6,00 (д, 1=11,28 Гц, 1Н), 6,77-7,51 (м, 8Н), 7,68 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=9,40 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 553 (М+Н).
Пример 93. (38,3аВ)-Метил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо Щ индазол-7-карбоксилат
К раствору полученной в примере 16 (38,3аВ)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (200 мг, 0,476 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) и метаноле (1 мл) добавляли раствор (триметилсилил)диазометана (2,0 М в диэтиловом эфире, 0,286 мл, 0,572 ммоль). Через 90 мин реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного сложного метилового эфира (желтое твердое вещество, 217 мг). МС (ЭР) т/ζ 434 (М+Н).
Пример 94. (38,3аК)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3а-метил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-
К раствору диизопропиламина (0,0772 мл, 0,551 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 0,206 мл, 0,514 ммоль). Через 10 мин по каплям добавляли раствор (38,3аК)-метил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоксилата (пример 93; 159 мг, 0,367 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл). Через 1 ч при -78°С добавляли йодметан (0,0343 мл, 0,551 ммоль). Реакционную смесь поддерживали при -78°С и отслеживали по методу ЖХ/МС. Спустя 2 ч добавляли еще 0,015 мл йодметана. Добавляли гексаметилдисилазид лития
- 54 016370 (1,0 М в тетрагидрофуране, 0,100 мл, 0,100 ммоль), а затем еще 0,015 мл йодметана. Оставляли медленно нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Реакционную смесь обрабатывали 0,5 мл метанола и 0,5 мл 2,5н. №1ОН. Через 4 ч реакционную смесь нейтрализовывали добавлением 0,5 мл 3н. хлористого водорода и концентрировали под струей азота. Остаток растворяли в диметилформамиде/метаноле, фильтровали через шприцевой фильтр и очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (60-95% ацетонитрил/вода/0,05% трифторуксусная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 48,6 мг, 0,112 ммоль, выход 30,5%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 13,06 (ушир.с, 1Н), 8,10 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,23 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,57 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,01-3,10 (м, 2Н), 1,91-2,11 (м, 3Н), 1,71-1,82 (м, 1Н), 1,09-1,56 (м, 7Н), 1,06 (с, 3Н). МС (ЭР) т/ζ 434 (М+Н).
Пример 95. (3К,3аК)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-№(2-(метилсульфонил)этил)3,3а,4,5 -тетрагидро -2Н-бензо[д] индазол-7 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Р из (3К,3аК)-2-(3-хлор-4цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 3) и гидрохлорида 2-(метилсульфонил)этанамина. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,75-0,88 (м, 1Н), 1,76-1,84 (м, 1Н), 2,84-3,02 (м, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 3,38 (т, 1=6,85 Гц, 2Н), 3,67 (кв, 1=6,62 Гц, 2Н), 3,96 (ддд, 1=13,43, 11,14, 4,97 Гц, 1Н), 5,93 (д, 1=11,01 Гц, 1Н), 6,81-7,44 (м, 6Н), 7,66 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н),
7,76 (дд, 1=8,19, 1,48 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 8,78 (т, 1=5,64 Гц, 1Н); МСВР т/ζ 551,1343 (М+Н).
Пример 96. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-№(2-(метилсульфонил)этил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо [д] индазол-7-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Р из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 2) и гидрохлорида 2-(метилсульфонил)этанамина. Указанное в заголовке соединение выделяли по методу ВЭЖХ с обращенной фазой в виде (±)-(3К8,3а8К)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-№(2(метилсульфонил)этил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксамида, побочного диастереоизомера. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,95-2,07 (м, 1Н), 2,22-2,30 (м, 1Н), 2,92-3,02 (м, 2Н), 3,023,05 (м, 3Н), 3,38 (т, 1=6,98 Гц, 2Н), 3,41-3,48 (м, 1Н), 3,65-3,71 (м, 2Н), 5,18 (д, 1=10,47 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 1=8,86, 2,15 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,25-7,30 (м, 2Н), 7,48-7,53 (м, 2Н), 7,67 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,19, 1,48 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 8,79 (т, 1=5,64 Гц, 1Н); МСВР т/ζ 551,1310 (М+Н).
Пример 97. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-№(2-(метилсульфонил)этил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо [д] индазол-7-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Р из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 2) и гидрохлорида 2-(метилсульфонил)этанамина. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3К8,3аК8)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-№(2-(метилсульфонил)этил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксамида. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,76-0,88 (м, 1Н), 1,77-1,84 (м, 1Н), 2,83-2,92 (м, 1Н), 2,92-3,00 (м, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 3,37 (т, 1=6,85 Гц, 2Н), 3,63-3,70 (м, 2Н), 3,92-4,01 (м, 1Н), 5,93 (д, 1=11,01 Гц, 1Н), 7,07-7,24 (м, 6Н), 7,66 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,19, 1,48 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 8,78 (т, 1=5,64 Гц, 1Н); МСВР т/ζ 551,1310 (М+Н).
Пример 98. (±)-(3К8,3а8К)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-№(2-(метилсульфинил)этил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксамид
- 55 016370
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Р из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 2) и 2-(метилсульфинил)этанаминамина. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,94-2,07 (м, 1Н), 2,22-2,30 (м, 1Н), 2,58-2,61 (м, 3Н), 2,85-2,93 (м, 1Н), 2,93-3,02 (м, 2Н), 3,02-3,10 (м, 1Н), 3,39-3,48 (м, 1Н), 3,55-3,71 (м, 2Н), 5,18 (д, 1=10,74 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 1=8,86, 2,15 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=2,42 Гц, 1Н), 7,24-7,31 (м, 2Н),
7,47-7,53 (м, 2Н), 7,67 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,32, 1,34 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=8,06 Гц, 1Н),
8,83 (т, 1=5,50 Гц, 1Н); МСВР т/ζ 535,1365 (М+Н).
Пример 99. (±)-(38К,3аК8)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-№(2-(метилсульфинил)этил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Р из (±)-(38К,3аК8)-2-(3хлор-4-цианофенил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 36) и 2-(метилсульфинил)этанаминамина. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,191,28 (м, 2Н), 1,31-1,42 (м, 1Н), 1,44-1,53 (м, 1Н), 1,83-1,94 (м, 2Н), 2,19-2,29 (м, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 2,82-2,93 (м, 2Н), 2,95-3,05 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 3,53-3,75 (м, 5Н), 4,78 (дд, 1=9,70, 3,48 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,66-7,77 (м, 3Н), 8,03 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 8,81 (т, 1=5,31 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 525 (М+Н).
Пример 100. (±)-(38К,3аК8)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-№(2-(метилсульфонил)этил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-3,3а,4, 5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Р из (±)-(38К,3аК8)-2-(3хлор-4-цианофенил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 36) и гидрохлорида 2-(метилсульфонил)этанамина. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,25-1,32 (м, 2Н), 1,41 (ддд, 1=24,50, 12,42, 4,43 Гц, 1Н), 1,51-1,57 (м, 1Н), 1,87-1,99 (м, 2Н), 2,25-2,33 (м, 1Н), 2,87-3,00 (м, 1Н), 3,04 (с, 3Н), 3,08-3,21 (м, 3Н), 3,38 (т, 1=6,85 Гц, 2Н), 3,61-3,79 (м, 5Н), 4,82 (дд, 1=9,80, 3,63 Гц, 1Н), 7,18-7,23 (м, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,73-7,77 (м, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 8,79 (т, 1=5,50 Гц, 1Н); МСВР т/ζ 541,1702 (М+Н).
Пример 101. (±)-(3К8,3аК8)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-№[2-(метилсульфинил)этил]-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо [д] индазол-7-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Р из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 2) и 2-(метилсульфинил)этанамина. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,81 (ддд, 1=25,98, 12,69, 4,57 Гц, 1Н), 1,70-1,84 (м, 3Н), 2,27 (т, 1=7,38 Гц, 2Н), 2,84-3,02 (м, 2Н), 3,23-3,30 (м, 2Н), 3,96 (ддд, 1=13,36, 11,35,
4,83 Гц, 1Н), 5,92 (д, 1=11,01 Гц, 1Н), 6,90-7,28 (м, 6Н), 7,66 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,32, 1,34 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 8,53 (т, 1=5,50 Гц, 1Н), 12,04 (ушир.с, 1Н); МСВР т/ζ 535,1357 (М+Н).
Пример 102. №(3-Амино-3-оксопропил)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо [д] индазол-7-карбоксамид
- 56 016370
соответствии со способом Р из 2-(3-хлор-4Указанное в заголовке соединение получали в цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 2) и гидрохлорида 3-аминопропанамида. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3В§,3аК5)-Ы-(3-амино-3-оксопропил)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксамида. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,75-0,87 (м, 1Н), 1,76-1,84 (м, 1Н), 2,34 (т, 1=7,12 Гц, 2Н), 2,83-2,91 (м, 1Н), 2,91-3,02 (м, 1Н), 3,40-3,46 (м, 2Н), 3,64 (ушир.с, 2Н), 3,92-4,00 (м, 1Н), 5,93 (д, 1=11,01 Гц, 1Н), 6,83 (ушир.с, 1Н), 7,17 (т, 4Н), 7,34 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,06, 1,34 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 8,55 (т, 1=5,64 Гц, 1Н); МСВР т/ζ 516,1587 (М+Н).
Пример 103. 6-(2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол7-карбоксамидо)гексановая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Р и способом С из 2-(3хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 2) и гидрохлорида метил-6-аминогексирата. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-6-((3В§,3аКБ)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксамидо)гексановой кислоты. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,75-0,87 (м, 1Н), 1,76-1,84 (м, 1Н), 2,34 (т, 1=7,12 Гц, 2Н), 2,83-2,91 (м, 1Н), 2,91-3,02 (м, 1Н), 3,403,46 (м, 2Н), 3,64 (ушир.с, 2Н), 3,92-4,00 (м, 1Н), 5,93 (д, 1=11,01 Гц, 1Н), 6,83 (ушир.с, 1Н), 7,17 (т, 4Н), 7,34 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,06, 1,34 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 8,55 (т, 1=5,64 Гц, 1Н); МСВР т/ζ 559,1895 (М+Н).
Пример 104. 5-(2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол7-карбоксамидо)пентановая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Р и способом С из 2-(3хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 2) и гидрохлорида этил-5-аминопентирата. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-5-((3В§,3аКБ)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксамидо)пентановой кислоты. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМС’О-ώ,) δ м.д. 0,81 (ддд, 1=25,91, 12,89, 4,97 Гц, 1Н), 1,49-1,55 (м, 4Н), 1,76-1,84 (м, 1Н), 2,21-2,26 (м, 2Н), 2,84-3,02 (м, 2Н), 3,22-3,28 (м, 2Н), 3,96 (ддд, 1=13,56, 11,14, 4,83 Гц, 1Н), 5,93 (д, 1=11,01 Гц, 1Н), 7,11-7,24 (м, 6Н), 7,66 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,19, 1,48 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 8,51 (т, 1=5,64 Гц, 1Н), 12,02 (ушир.с, 1Н); МСВР т/ζ 545,1745 (М+Н).
Пример 105. Ы-[2-(Аминосульфонил)этил]-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)3,3а,4,5 -тетрагидро -2Н-бензо[д] индазол-7 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Р из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 36) и гидрохлорида 2-аминометансульфонамида. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3§В,3аК§)-Ы-[2-(аминосульфонил)этил]-2-(3-хлор-4
- 57 016370 цианофенил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксамида. 1НЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,18-1,28 (м, 2Н), 1,31-1,40 (м, 1Н), 1,45-1,53 (м, 1Н), 1,82-1,95 (м, 3Н), 2,20-2,30 (м, 1Н), 2,83-2,93 (м, 1Н), 2,99-3,16 (м, 3Н), 3,57-3,76 (м, 6Н), 4,78 (дд, 1=9,52, 3,29 Гц, 1Н), 6,92 (с, 2Н), 7,16 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,66-7,75 (м, 3Н), 8,04 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 8,67 (т, 1=5,49 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 542 (М+Н).
Пример 106. 4-(2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол7-карбоксамидо)бутановая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Г и способом С из 2-(3хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 2) и гидрохлорида этил-4-аминобутирата. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-4-((3Е8,3аВ8)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксамидо)бутановой кислоты. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,750,88 (м, 1Н), 1,76-1,84 (м, 1Н), 2,59 (с, 3Н), 2,84-2,92 (м, 2Н), 2,92-2,99 (м, 1Н), 3,00-3,09 (м, 1Н), 3,54-3,70 (м, 2Н), 3,92-4,01 (м, 1Н), 5,93 (д, 1=11,01 Гц, 1Н), 6,83-7,47 (м, 6Н), 7,66 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н)
7,77 (дд, 1=8,32, 1,61 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 8,82 (т, 1=5,50 Гц, 1Н); МСВР т/ζ 531,1596 (М+Н).
Пример 107. Бис-(трифторацетат) 2-(3-хлор-4-цианофенил)-Л,К-бис-(2-(диэтиламино)этил)-3-(4фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Г из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 2) и Ν,Ν,Ν',Ν' -тетраэтилдиэтилентриамина. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде бис-(трифторацетата) (±)-(3В8,3аЕ8)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-П,№бис-(2(диэтиламино)этил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксамида. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 0,79 (ддд, 1=25,58, 12,69, 4,97 Гц, 1Н), 1,03 (ушир.с, 6Н), 1,26 (ушир.с, 6Н), 1,78-1,87 (м, 1Н), 2,84-3,06 (м, 6Н), 3,14-3,37 (м, 8Н), 3,58 (ушир.с, 2Н), 3,79 (ушир.с, 2Н), 3,96 (ддд, 1=13,29, 11,14, 4,83 Гц, 1Н), 5,95 (д, 1=11,01 Гц, 1Н), 7,01-7,29 (м, 6Н), 7,36 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 9,86 (ушир.с, 2Н); МСВР т/ζ 643,3334 (М+Н).
Пример 108. (±)-2-(2-((3В8,3а8В)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксамидо)ацетамидо)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Г и способом С из 2-(3хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 2) и гидрохлорида этил-2-(2-аминоацетамидо) ацетата. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,01 (ддд, 1=25,11, 12,49, 5,10 Гц, 1Н), 2,23-2,31 (м, 1Н), 2,92-3,04 (м, 2Н), 3,45 (ддд, 1=13,09, 10,41, 4,97 Гц, 1Н), 3,78 (д, 1=5,91 Гц, 2Н), 3,92 (д, 1=5,91 Гц, 2Н), 5,18 (д, 1=10,47 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 1=8,86, 2,15 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,28 (тт, 1=8,86, 1,88 Гц, 2Н), 7,48-7,53 (м, 2Н), 7,67 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,78-7,83 (м, 2Н), 8,05 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 8,23 (т, 1=5,64 Гц, 1Н), 8,84 (т, 1=5,91 Гц, 1Н); МСВР т/ζ 560,1528 (М+Н).
Пример 109. 2-(2-(-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо[д]индазол-7-карбоксамидо)этокси)уксусная кислота
- 58 016370
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Р и способом С из 2-(3хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 2) и этил-2-(2-аминоэтокси)ацетата. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-2-(2-((3Κ§,3аΚ§)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Ηбензо[д]индазол-7-карбоксамидо)этокси)уксусной кислоты. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,81 (ддд, 1=25,98, 13,09, 4,43 Гц, 1Н), 1,77-1,84 (м, 1Н), 2,84-3,02 (м, 2Н), 3,43 (кв, 1=5,73 Гц, 2Н), 3,60 (т, 1=5,77 Гц, 2Н), 3,92-4,00 (м, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 5,93 (д, 1=11,28 Гц, 1Н), 7,04-7,21 (м, 6Н), 7,66 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 8,58 (т, 1=5,64 Гц, 1Н), 12,64 (с, 1Н); МСВР ш/ζ 547,1522 (М+Н).
Пример 110. (±)-2-(2-((3Κ§,3аΚ§)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро2Н-бензо [д] индазол-7-карбоксамидо)ацетамидо)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Р и способом С из 2-(3хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 2) и гидрохлорида этил-2-(2-аминоацетамидо)ацетата. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,82 (ддд, 1=25,98, 12,96, 4,83 Гц, 1Н), 1,77-1,85 (м, 1Н), 2,85-3,04 (м, 2Н), 3,77 (д, 1=5,91 Гц, 2Н), 3,91 (д, 1=6,18 Гц, 2Н), 3,97 (ддд, 1=13,49, 11,21, 4,83 Гц, 1Н), 5,94 (д, 1=11,01 Гц, 1Н), 6,76-7,43 (м, 6Н), 7,67 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,32, 1,34 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,32 Гц, 1Н), 8,22 (т, 1=5,77 Гц, 1Н),
8,83 (т, 1=5,91 Гц, 1Н) 12,55 (с, 1Н); МСВР ш/ζ 560,1491 (М+Н).
Пример 111. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-№(2-(пирролидин-1-ил)этил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо [д] индазол-7-карбоксамид
К раствору 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоновой кислоты (пример 2; 89 мг, 0,20 ммоль), триэтиламина (0,056 мл, 0,40 ммоль) и диметилформамида (2,0 мл) при комнатной температуре добавляли тетрафторборат 2-(1Н-бензотразол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония (77 мг, 0,24 ммоль). Через 10 мин добавляли 2-(пирролидин-1-ил)этанамин (0,051 мл, 0,40 ммоль). Через 40 мин реакционную смесь гасили добавлением 0,30 мл 3н. хлористого водорода и очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (20-90% ацетонитрил/вода/0,05% трифторуксусная кислота). Очищенные фракции объединяли, нейтрализовывали добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и концентрировали до образования осадка. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (желтое твердое вещество, 45,5 мг, 0,084 ммоль, выход 42%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3Κ§,3аΚ§)-
2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-№(2-(пирролидин-1-ил)этил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо[д]индазол-7-карбоксамида. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,80 (м, 1Н), 1,64 (м, 4Н), 1,79 (м, 1Н), 2,46 (м, 4Н), 2,54 (т, 1=7,03 Гц, 2Н), 2,91 (м, 2Н), 3,35 (кв, 1=6,64 Гц, 2Н), 3,95 (ддд, 1=13,57, 11,03, 5,08 Гц, 1Н), 5,92 (д, 1=11,33 Гц, 1Н), 7,15 (м, 6Н), 7,65 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,20, 1,56 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,20 Гц, 1Н), 8,47 (т, 1=5,86 Гц, 1Н). МС (ЭР) ш/ζ 542 (М+Н).
Пример 113. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-№(метилсульфонил)-3,3а,4,5-тетрагидро2Н-бензо [д]индазол-7-карбоксамид
Раствор 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоновой кислоты (пример 2; 45 мг, 0,10 ммоль), метилсульфонамида (12 мг, 0,12 ммоль), триэтиламина (0,021 мл, 0,15 ммоль) и тетрагидрофурана (1,0 мл) обрабатывали при комнатной температуре гидрохлоридом №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (29 мг, 0,15 ммоль), а затем 4диметиламинопиридином (15 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (40-95% ацетонитрил/вода/0,05% трифторуксусная кислота) с получением указанного в заголовке
- 59 016370 соединения (желтое твердое вещество, 20,6 мг, 0,0394 ммоль, выход 39%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3К8,3аК8)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4фторфенил)-Ы-(метилсульфонил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксамида. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,70-0,92 (м, 1Н), 1,72-1,89 (м, 1Н), 2,84-3,04 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 3,98 (ддд, 1=13,67, 10,94, 5,08 Гц, 1Н), 5,95 (д, 1=11,33 Гц, 1Н), 6,65-7,58 (м, 6Н), 7,67 (д, 1=8,98 Гц, 1Н), 7,75-7,89 (м, 2Н), 8,16 (д, 1=8,20 Гц, 1Н), 12,17 (с, 1Н). МС (ЭР) ш/ζ 523 (М+Н).
Пример 114. (38,3аК)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-М-(2-(метилсульфонил)этил)3,3а,4,5 -тетрагидро -2Н-бензо [д] индазол-7 -карбоксамид
К раствору 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоновой кислоты (пример 15; 90 мг, 0,20 ммоль) в Ν, Ν-диметилформамиде (1 мл) добавляли 1гидроксибензотриазол (43 мг, 0,32 ммоль), триэтиламин (0,06 мл, 0,40 ммоль) и тетрафторборат Обензотриазол-1-ил- Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония (103 мг, 0,32 ммоль). Раствор перемешивали в течение 15 мин, а затем добавляли 2-(метилсульфонил)этанамин (40 мг, 0,32 ммоль). Раствор перемешивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гасили добавлением воды и собирали полученное желтое твердое вещество путем вакуум-фильтрации. По методу хроматографии (с обращенной фазой, ацетонитрил/вода) получали (38,3аК)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-М-(2(метилсульфонил)этил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксамид (желтое твердое вещество, 55 мг, выход 52%). ЖХ/МС на С-18 колонке 4,6x50 мм, !К=6,01 мин (10-90% ацетонитрил/вода в течение 6 мин при скорости 2 мл/мин с детектированием при 254 нм при 50°С). МС (ЭР) ш/ζ 525 (М+Н).
Пример 115. (38,3аК)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-М-(2-гидроксиэтил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо [д] индазол-7-карбоксамид
К раствору 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоновой кислоты (пример 15; 90 мг, 0,20 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) добавляли 1гидроксибензотриазол (43 мг, 0,32 ммоль), триэтиламин (0,06 мл, 0,40 ммоль) и тетрафторборат Обензотриазол-1-ил-М,М,М',М'-тетраметилурония (103 мг, 0,32 ммоль). Раствор перемешивали в течение 25 мин, а затем добавляли этаноламин (0,02 мл, 0,32 ммоль). Раствор перемешивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гасили добавлением воды и собирали полученное желтое твердое вещество путем вакуум-фильтрации. По методу хроматографии (с обращенной фазой, ацетонитрил/вода) получали (38,3аК)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-М-(2-гидроксиэтил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксамид (желтое твердое вещество, 30 мг, выход 33%). ЖХ/МС на С-18 колонке 4,6x50 мм, !К=6,00 мин (10-90% ацетонитрил/вода в течение 6 мин при скорости 2 мл/мин с детектированием при 254 нм при 50°С). МС (ЭР) ш/ζ 463 (М+Н); МСВР рассчитано для С26Н27СШ4О2: 463,1895 (М+Н)+. Обнаружено: 463,1875; Ίί-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,10-1,50 (м, 6Н), 1,66-1,84 (м, 2Н), 2,17-2,25 (м, 1Н), 2,87-2,93 (м, 1Н), 2,99-3,06 (м, 1Н), 3,26-3,34 (м, 2Н), 3,48 (т, 1=6,18 Гц, 2Н), 3,53-3,63 (м, 2Н), 4,92 (дд, 1=9,13, 6,18 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 1=8,46, 1,75 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 8,46 (т, 1=6,31 Гц, 1Н).
Пример 116. (38,3аК)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-М-(2-сульфамоилэтил)-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо [д] индазол-7-карбоксамид
К раствору 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоновой кислоты (пример 15; 100 мг, 0,24 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) добавляли 1
- 60 016370 гидроксибензотриазол (48 мг. 0.36 ммоль). триэтиламин (0.07 мл. 0.48 ммоль) и тетрафторборат Обензотриазол-1-ил-И.^№.№-тетраметилурония (115 мг. 0.36 ммоль). Раствор перемешивали в течение 15 мин. а затем добавляли 2-аминоэтансульфонамид (44 мг. 0.36 ммоль). Раствор перемешивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой и солевым раствором. сушили над сульфатом магния. По методу хроматографии (с обращенной фазой. ацетонитрил/вода) получали (38.3аК)-2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-И-(2-сульфамоилэтил)-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксамид (желтое твердое вещество. 10 мг. выход 8%). ЖХ/МС на С-18 колонке 4.6x50 мм. 1К=5.80 мин (1090% ацетонитрил/вода в течение 6 мин при скорости 2 мл/мин с детектированием при 254 нм при 50°С). МС (ЭР) т/ζ 526 (М+Н).
Пример 117. (3К,3аК)-2-(3-Хлор-4-цианофенил)-3-(5-метил-2-фурил)-Ы-[2-(метилсульфонил)этил]3.3а.4.5 -тетрагидро -2Н-бензо[д] индазол-7 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Р из (3В.3аК)-2-(3-хлор-4цианофенил)-3-(5-метил-2-фурил)-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 40) и гидрохлорида 2-(метилсульфонил)этанамина (35 мг. выход 70%). 1Н-ЯМР (400 МГц. ДМСО-б6) суспензия в воде. δ м.д. 1.19-1.21 (м. 1Н). 1.91 (д. 1=9.88 Гц. 1Н). 2.07 (с. 3Н). 2.96 (д. 1=16.84 Гц. 2Н). 3.01 (с. 3Н). 3.63-3.66 (м. 2Н). 3.86 (ушир.с. 1Н). 5.92 (д. 1=16.47 Гц. 1Н). 5.95 (ушир.с. 1Н). 6.27 (д. 1=2.93 Гц. 1Н). 7.06 (ушир.с. 1Н). 7.33 (ушир.с. 1Н). 7.65-7.74 (м. 3Н). 8.08 (д. 1=8.05 Гц. 1Н). 8.77 (т. 1=5.49 Гц. 1Н). МС (ЭР) т/ζ 537 (М+Н).
Пример 118. 2-(3-Хлор-4-цианофенил)-И-[2-(метилсульфонил)этил]-3-(2-метил-1.3-тиазол-5-ил)3.3а.4.5 -тетрагидро -2Н-бензо[д] индазол-7 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Р из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-(2-метил-1.3-тиазол-5-ил)-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 49; 40 мг. 0.09 ммоль) и гидрохлорида 2-(метилсульфонил)этанамина (15 мг. 0.09 ммоль) с выходом 72%. Указанное в заголовке соединение присутствовало. главным образом. в виде (3В8.3аК8)-2(3-хлор-4-цианофенил)-Н-[2-(метилсульфонил)этил]-3-(2-метил-1.3-тиазол-5-ил)-3.3а.4.5-тетрагидро-2Нбензо[д]индазол-7-карбоксамида. 1Н-ЯМР (400 МГц. ДМС.’О-б6) δ м.д. 1.23 (дд. 1=12.70. 5.27 Гц. 1Н). 1.95 (дд. 1=8.79. 3.32 Гц. 1Н). 2.50 (с. 3Н). 2.96-3.05 (м. 2Н). 3.04 (с. 3Н). 3.38 (с. 3Н). 3.68 (кв. 1=6.64 Гц. 2Н). 3.94 (ушир.с. 1Н). 6.31 (д. 1=10.16 Гц. 1Н). 7.10 (ушир.с. 1Н). 7.40 (ушир.с. 1Н). 7.64 (с. 1Н). 7.72 (д. 1=8.98 Гц. 1Н). 7.77-7.87 (м. 2Н). 8.14 (д. 1=8.20 Гц. 1Н). 8.80 (т. 1=5.66 Гц. 1Н). МС (ЭР) т/ζ 554 (М+Н).
Пример 119. Изопропил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Нбензо [д]индазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Ε из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 15) и пропан-2-ола (желтое твердое вещество. 145 мг. 0.313 ммоль. выход 66%). Указанное в заголовке соединение присутствовало. главным образом. в виде (±)-(38В.3аК8)-изопропил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-
3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата. 1Н-ЯМР (400 МГц. СЭСБ,) δ м.д. 8.14 (д. 1=8.1 Гц. 1Н). 7.89-7.94 (м. 2Н). 7.46 (д. 1=8.9 Гц. 1Н). 7.30 (д. 1=2.1 Гц. 1Н). 7.03 (дд. 1=8.9. 2.1 Гц. 1Н). 5.22-5.32 (м. 1Н). 4.63 (дд. 1=9.7. 5.4 Гц. 1Н). 3.44-3.54 (м. 1Н). 3.08-3.16 (м. 1Н). 2.86-2.98 (м. 1. 2.25-2.36 (м. 1Н). 2.07-2.19 (м. 1Н). 1.88-2.03 (м. 1Н). 1.73-1.83 (м. 1Н). 1.42-1.66 (м. 5Н). 1.39 (д. 1=6.4 Гц. 6Н). 1.20-1.37 (м. 2Н). МСВР (ЭР) т/ζ рассчитано для С27Н29СШ3О2 (М+Н) 462.1943. обнаружено 462.1897.
Пример 120. 2-Циклогексилэтил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н- 61 016370 бензо[д]индазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Е из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 15) и 2-циклогексилэтанола (желтое твердое вещество. 172 мг. 0.325 ммоль. выход 68%). Указанное в заго ловке соединение присутствовало. главным образом. в виде (±)-(38В.3аК8)-2-циклогексилэтил-2-(3-хлор-
4-цианофенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилат. МСВР (ЭР) т/ζ рассчитано для Сз2Нз7СINзО2 (М+Н) 530.2569. обнаружено 530.2534.
Пример 121. Циклогексилметил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Нбензо [д]индазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Е из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 15) и циклогексилметанола (желтое твердое вещество. 165 мг. 0.320 ммоль. выход 67%). Указанное в заго ловке соединение присутствовало. главным образом. в виде (±)-(38К,3аК8)-циклогексилметил-2-(3-хлор4-цианофенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата. МСВР (ЭР) т/ζ рассчитано для С31Н35С1Ы3О2 (М+Н) 516.2412. обнаружено 516.2403.
Пример 122. ((В)-втор-Бутил)-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Нбензо [д]индазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Е из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 15) и (В)-бутан-2-ола (желтое твердое вещество. 155 мг. 0.326 ммоль. выход 68%). Указанное в заголовке соединение присутствовало. главным образом. в виде (±)-(3§К,3аК8)-((В)-втор-бутил)-2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата. МСВР (ЭР) т/ζ рассчитано для С28Н31С1Ы3О2 (М+Н) 476.2099. обнаружено 476.2100.
Пример 123. 2-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)этил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5тетрагидро-2Н-бензо [д] индазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Е из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 15) и 2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этанола (желтое твердое вещество. 199 мг. 0.352 ммоль. выход 74%). Указанное в заголовке соединение присутствовало. главным образом. в виде (±)-(38К,3аК8)-2-(2-(2метоксиэтокси)этокси)этил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол7-карбоксилата. МСВР (ЭР) т/ζ рассчитано для С31Н36С1Ы3ЫаО3 (М+Ыа) 588.2241. обнаружено 588.2245.
Пример 124. 2-(2-(2-Гидроксиэтокси)этокси)этил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3.3а.4.5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилат
- 62 016370
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Е из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 15) и триэтиленгликоля (желтое твердое вещество, 125 мг, 0,226 ммоль, выход 47%). Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(38Я,3аК8)-2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7карбоксилата. МСВР (ЭР) т/ζ рассчитано для иоН^СШ^ЫаОз (М+Ν) 574,2085, обнаружено 574,2047.
Пример 125. 2-(бис-(2-Гидроксиэтил)амино)этил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо [д] индазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Е из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 15) и триэтаноламина. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)(38Я,3аК8)-2-(бис-(2-гидроксиэтил)амино)этил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,17-1,66 (м, 7Н), 1,70-1,82 (м, 1Н), 1,88-2,02 (м, 1Н), 2,06-2,18 (м, 1Н), 2,23-2,45 (м, 1Н), 2,79-2,85 (м, 4Н), 2,86-2,97 (м, 1Н), 3,03 (т, 1=5,50 Гц, 2Н), 3,07-3,17 (м, 1Н), 3,48 (ддд, 1=13,90, 9,47, 4,83 Гц, 1Н), 3,63-3,70 (м, 4Н), 4,48 (т, 1=5,50 Гц, 2Н), 4,63 (дд, 1=9,40, 5,37 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 1=8,86, 2,15 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,82-7,99 (м, 2Н), 8,15 (д, 1=8,59 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 551 (М+Н).
Пример 126. Пентан-3-ил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо [д] индазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Е из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 15) и пентан-3-ола. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)(38Я,3аК8)-пентан-3-ил 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата. Ή-ЯМР (400 МГц, СОСР) δ м.д. 0,97 (т, 1=7,38 Гц, 6Н), 1,18-1,63 (м, 7Н), 1,64-1,81 (м, 4Н), 1,96 (ддд, 1=26,11, 12,96, 4,16 Гц, 1Н), 2,06-2,18 (м, 1Н), 2,23-2,40 (м, 1Н), 2,83-3,01 (м, 1Н), 3,073,18 (м, 1Н), 3,49 (ддд, 1=13,76, 9,33, 4,83 Гц, 1Н), 4,64 (дд, 1=9,67, 5,37 Гц, 1Н), 5,04 (дт, 1=12,35, 6,18 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=8,86, 2,15 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,86 Гц, 2Н), 7,84-7,99 (м, 2Н), 8,15 (д, 1=8,06 Гц, 1Н).
Пример 127. Циклогексил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо [д]индазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Е из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 15) и циклогексанола. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)(38Я,3аК8)-циклогексил 2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата. Ή-ЯМР (400 МГц, СОСР) δ м.д. 1,19-1,68 (м, 13Н), 1,70-1,86 (м, 3Н), 1,87-2,03 (м, 3Н), 2,06-2,20 (м, 1Н), 2,23-2,39 (м, 1Н), 2,85-2,98 (м, 1Н), 3,13 (ддд, 1=16,18, 3,36, 3,02 Гц, 1Н), 3,49 (ддд, 1=13,76, 9,33, 4,83 Гц, 1Н), 4,63 (дд, 1=9,53, 5,50 Гц, 1Н), 5,04 (ддд, 1=12,82, 8,93, 3,76 Гц, 1Н), 7,02 (дд,
- 63 016370
1=8,86, 1,88 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,87-7,97 (м, 2Н), 8,14 (д, 1=8,32 Гц, 1Н).
Пример 128. 2-Метокси-2-оксоэтил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Е из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 15) и метилгликолята. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)(38К,3аК8)-2-метокси-2-оксоэтил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо [д]индазол-7-карбоксилата. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,20-1,69 (м, 7Н), 1,72-1,84 (м, 1Н), 1,89-2,03 (м, 1Н), 2,06-2,20 (м, 1Н), 2,26-2,36 (м, 1Н), 2,86-2,99 (м, 1Н), 3,07-3,18 (м, 1Н), 3,49 (ддд, 1=13,70, 9,40, 4,83 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 4,65 (дд, 1=9,53, 5,50 Гц, 1Н), 4,89 (с, 2Н) 7,03 (дд, 1=8,73, 2,01 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=1,88 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,95-8,01 (м, 2Н), 8,17 (д, 1=8,86 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 492 (М+Н).
Пример 129. 2-Этокси-2-оксоэтил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо [д] индазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Е из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 15) и этилгликолята. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)(38Я,3аК8)-2-этокси-2-оксоэтил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо[д]индазол-7-карбоксилата. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,32 (т, 6=7,12 Гц, 4Н), 1,40-1,67 (м, 6Н) 1,72-1,83 (м, 1Н), 1,96 (ддд, 1=26,25, 13,09, 4,16 Гц, 1Н), 2,06-2,20 (м, 1Н), 2,25-2,36 (м, 1Н), 2,84-2,99 (м, 1Н), 3,12 (ддд, 1=16,18, 3,36, 3,02 Гц, 1Н), 3,49 (ддд, 1=13,76, 9,33, 4,83 Гц, 1Н), 4,28 (кв, 1=7,25 Гц, 2Н), 4,64 (дд, 1=9,67, 5,37 Гц, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 7,03 (дд, 1=8,73, 2,01 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,93-8,02 (м, 2Н), 8,17 (д, 1=8,86 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 506 (М+Н).
Пример 130. 2-(Бензилокси)-2-оксоэтил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо [д] индазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Е из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 15) и бензилгликолята. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)(38К,3аКБ)-2-(бензилокси)-2-оксоэтил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо [д]индазол-7-карбоксилата. 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,20-1,68 (м, 7Н), 1,72-1,84 (м, 1Н), 1,96 (ддд, 1=26,18, 12,89, 4,16 Гц, 1Н), 2,06-2,20 (м, 1Н), 2,25-2,35 (м, 1Н), 2,84-2,98 (м, 1Н), 3,12 (ддд, 1=15,91, 3,36, 3,02 Гц, 1Н), 3,49 (ддд, 1=13,83, 9,40, 4,70 Гц, 1Н), 4,65 (дд, 1=9,40, 5,37 Гц, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 7,03 (дд, 1=8,73, 2,01 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,33-7,42 (м, 5Н), 7,46 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,93-8,03 (м, 2Н), 8,17 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Пример 131. (9Н-Флуорен-9-ил)метил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилат
- 64 016370
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Е из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 15) и 9-флуоренилметанола. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)(38К,3аК8)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо [д]индазол-7-карбоксилата. 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д. 1,19-1,67 (м, 7Н), 1,72-1,85 (м, 1Н), 1,99 (ддд, 1=26,11, 12,96, 4,16 Гц, 1Н), 2,07-2,22 (м, 1Н), 2,25-2,38 (м, 1Н), 2,85-3,03 (м, 1Н), 3,06-3,21 (м, 1Н), 3,50 (ддд, 1=13,83, 9,26, 4,83 Гц, 1Н), 4,41 (т, 1=7,12 Гц, 1Н), 4,60-4,70 (м, 3Н), 7,03 (дд, 1=8,73, 2,01 Гц, 1Н), 7,29-7,38 (м, 3Н), 7,40-7,51 (м, 3Н), 7,66 (д, 1=7,52 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=7,52 Гц, 2Н), 7,91-8,00 (м, 2Н), 8,20 (д, 1=8,06 Гц, 1Н).
Пример 132. 2-(Пиридин-2-ил)этил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро2Н-бензо [д] индазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Е из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 15) и 2-(2-пиридил)этанола. Желтое твердое вещество, 194 мг. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(38К,3аК8)-2-(пиридин-2-ил)этил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата. МС (ЭР) т/ζ 525 (М+Н).
Пример 133. 4-Метоксибензил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3 -циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо [д] индазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Е из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 15) и пара-метоксибензилового спирта. Желтое твердое вещество, 194 мг. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(38К,3аК8)-4-метоксибензил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата. МС (ЭР) т/ζ 540 (М+Н).
Пример 134. Бензил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо [д] индазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Е из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 15) и бензилового спирта. Желтое твердое вещество, 193 мг. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(3§К,3аК8)бензил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата. МС (ЭР) т/ζ 510 (М+Н).
Пример 135. 2-(Триметилсилил)этил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро- 65 016370
2Н-бензо [д] индазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Е из 2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 15) и 2-(триметилсилил)этанола. Желтое твердое вещество, 192 мг. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(38В,3аВ8)-2-(триметилсилил)этил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата. МС (ЭР) т/ζ 520 (М+Н).
Пример 136. Гептил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Е из 2-(3-хлор-4-цианофенил)-
3- циклопентил-3,3а,4,5-те1рагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 15) и 1-гептанола. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(38В,3аВ8)-гептил-2-(3-хлор-
4- цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,86 (т, 1=6,98 Гц, 3Н), 1,11-1,56 (м, 15Н), 1,67-1,75 (м, 3Н), 1,83 (ддд, 1=25,98, 12,82, 3,89 Гц, 1Н), 2,01-2,12 (м, 1Н), 2,20-2,27 (м, 1Н), 2,85-2,96 (м, 1Н), 3,07-3,15 (м, 1Н), 3,62 (ддд, 1=13,76, 9,33, 4,56 Гц, 1Н), 4,28 (т, 1=6,58 Гц, 2Н), 4,97 (дд, 1=9,40, 5,64 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,86, 2,15 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,19, 1,48 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,32 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 518 (М+Н).
Пример 137. Бутил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо [д]индазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом Е из 2-(3-хлор-4-цианофенил)3-циклопентил-3,3а,4,5-те1рагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты (пример 15) и н-бутанола. Указанное в заголовке соединение присутствовало, главным образом, в виде (±)-(38В,3аВ8)бутил-2-(3-хлор-4цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,94 (т, 1=7,38 Гц, 3Н), 1,12-1,55 (м, 9Н), 1,66-1,75 (м, 3Н), 1,83 (ддд, 1=25,91, 13,02, 4,03 Гц, 1Н), 2,01-2,11 (м, 1Н), 2,20-2,27 (м, 1Н), 2,85-2,96 (м, 1Н), 3,07-3,15 (м, 1Н), 3,61 (ддд, 1=13,63, 9,33, 4,70 Гц, 1Н), 4,29 (т, 1=6,44 Гц, 2Н), 4,97 (дд, 1=9,53, 5,77 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,86, 1,88 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,32, 1,34 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,32 Гц, 1Н). МС (ЭР) т/ζ 476 (М+Н).
О. Биологические методы анализа.
1. Метод анализа ш уйго.
Способ 1. Метод анализа, основанный на клетках, с использованием люциферазного репортера под контролем отвечающего элемента Са14.
Для оценки антагонизма тестируемого соединения в отношении минералокортикоидного рецептора может быть использован метод анализа ш уйго. Как более подробно описано ниже, в этом методе анализа измеряется значение 1С50 тестируемого соединения в отношении минералокортикоидного рецептора (т.е. концентрацию тестируемого соединения, которая требуется для блокирования индуцированной агонистом активации минералокортикоидного рецептора на 50% относительно активации в отсутствие антагониста). Клетки печени человека (Ний7) трансфицировали репортерным геном люциферазы под контролем отвечающего элемента Са14 вместе с плазмидой, содержащей Са14 ДНК-связывающий домен (ΌΒΌ), слитый из лиганд-связывающих доменов (ΕΒΌ) стероидного рецептора (минералокортикоидного рецептора) и β-галактозидазной контрольной плазмиды. Агонист рецептора может связываться и активировать рецептор ΕΒΌ, который активирует экспрессию люциферазного репортерного гена, содержащего отвечающий элемент Са14. Антагонисты могут конкурировать за связывание с ΕΒΌ рецептора и снижать
- 66 016370 транскрипционную активность репортерного гена. Измерение люциферазной активности позволяет проводить количественные определения транскрипции репортера в присутствии либо агонистов, либо сочетания агонистов и антагонистов. β-галактозидазная активность, на которую лиганд не влияет, используется для нормировки эффективности трансфекции в популяции клеток.
Клетки Ник7 помещали в среду ВРМ11640 с 10% фетальной телячьей сыворотки (1пуйгодеп Согрогакоп, 8ап И1едо, СА) в количестве 10000 клеток на лунку в 96-луночный культуральный планшет приблизительно на 24 ч. Затем клетки трансфицировали с использованием реагента для трансфекции РиСЕИЕ™ 6 в соответствии с инструкциями производителя (Воске Мо1еси1аг Вюскеткак, 1пИ_1апаро118, ΙΝ). Приблизительно через 20 ч после трансфекции среду удаляли. Клетки один раз промывали РВ8 и обрабатывали (п=6 в группе) агонистом для каждого рецептора (все реагенты производства 81дта, 8ΐ. Ьош8, МО) и соединениями. Концентрации агониста имитировали 70-80% от полной активности каждого рецептора.
Соединения растворяли в ДМСО в концентрации 10 мМ и разбавляли до конечных концентраций в среде без фенолового красного, содержащей 10% обработанной углем и декстраном сыворотки (ЫГе Тескио1од1е8, СаШегкЬигд, МИ). После инкубации в течение ночи (18-20 ч) с соединениями среду удаляли и заменяли 100 мкл на лунку РВ8 и 100 мкл лизирующего буфера 81еайу-С1о™ с субстратом люциферазы (Рготеда Согрогайоп, Майкоп, XVI). После инкубации в течение 30 мин для полного лизиса клеток 100 мкл лизата переносили в черные аналитические планшеты Иупа1ес11 М1сго£1иог (Иупех Согрогайоп, Скап£111у, УА) для измерения люциферазной активности. Планшеты покрывали самоклеющейся пленкой Тор8еа1, адаптировали к темноте в течение 5 мин, а затем проводили считывание на ТорСошИ Р1а1е Веайег (Раскагй кМгитегИ Сотрапу, МегИеп, СТ) в режиме подсчета одиночных фотонов. Оставшийся лизат использовали для определения активности β-галактозидазы. В прозрачном 96-луночном аналитическом планшете в лунке к 100 мкл аналитического буфера для β-галактозидазы добавляли 100 мкл клеточного лизата. Аналитический буфер содержал 60 мМ Иа2НРО4, 40 мМ ИаН2РО4, 10 мМ КС1, 1 мМ Мд8О4, 50 мМ β-меркаптоэтанола и 2,5 мг/мл ОИРС, причем последние два реагента добавляли непосредственно перед проведением анализа (все химические вещества производства 81дта). Реакционную смесь инкубировали до развития отчетливого желтого окрашивания. Реакцию останавливали путем добавления в лунку 100 мкл 1 М Иа2СО3 и проводили считывание в планшетах при 420 нм на У1с1ог-2 (Регкш Е1тег МГе 8с1еисе5, Во^оп, МА). Значения (относительной люциферазной активности) для каждого образца выражали как отношение люциферазной активности к измеренному в относительных единицах значению ОИ420 активности β-галактозидазы для каждой лунки. Аппроксимирование кривой проводили с использованием 4-параметрической логистической модели (у=(а-й)/(1+(х/с)Ь)+й), где значения верхнего (а) и нижнего (й) горизонтального участка кривой представляют собой значения активности для контроля с растворителем и для контроля с агонистом соответственно; Ь представляет собой тангенс угла наклона; с представляет собой значение 1С50 или ЕС50; х представляет собой концентрацию соединения; и у представляет собой активность в этой концентрации.
Соединения были протестированы в соответствии с описанным выше методом анализа, и были получены представленные ниже значения 1С50
- 67 016370
Пример #
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
33
МН 1С50 (мкМ)
1,07
0,223
0,0407
3, 5
3,7
0, 081
0,0172
2, 74
0, 17
0, 553
0,205
>10, 0
0, 535
0, 929
0,0212
0,0085
0, 958
0, 089
0,0376
2, 88
0, 004
0, 004
>0,500
0, 008
0, 007
0, 013
0, 305
0, 15
>1,00
0, 446
0, 488
>0,500
- 68 016370
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
45
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
0, 72
0, 021
0,127
>1, 00
>1,00
0, 022
0,006
>1, 00
0,015
0, 021
0,016
>1,00
0, 069
0,018
>1,00
0, 103
0,205
0, 007
4, 98
0, 307
0, 973
0, 849
0,302
3, 51
3, 18
>1,00
>1,00
0, 039
0, 026
>1,00
0,065
0,038
3,35
0, 146
- 69 016370
ее
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
94
95
96
97
98
99
100
101
102
0,052
0, 13
0, 906
0,205
8,1
0, 167
0,588
0,711
>1,00
0,013
0,07
6, 92
0,049
0,035
>1, 00
0, 077
0,113
>1, 00
0, 086
0, 036
>1,00
0, 705
1,1
0,005
>1, 00
0, 025
0, 002
0,012
0, 012
0,013
0,014
0, 021
0, 023
0, 035
- 70 016370
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
117
118
0, 113
0, 122
0, 141
0, 312
0, 523
>1,00
>1,00
>1,00
0, 057
1,55
0, 995
0, 001
0, 003
0,003
0,019
2. Методы анализа ίη νίνο.
Способ 2. Метод анализа экспрессии ЕЫаСу в толстой кишке.
Эффект тестируемого соединения также может быть оценен для потенциального использовании в терапии в функциональном методе анализа, в котором тестируемое соединение блокирует ίη νίνο экспрессию суррогатного белкового маркера для активации минералокортикоидного рецептора. В этом методе анализа измеряют индуцированную альдостероном экспрессию ЕЫаСу в толстой кишке. В этом методе анализа использовали самцов крыс линии 8ргадие-Эа^1еу (225-250 г) (Наг1ап 8ргадие-ЭаМеу Шбик1неч Iηб^аηарο1^8, ΣΝ). Все животные содержались в комнате с температурой окружающей среды 22+1°С в режиме 12-часового светотемнового цикла. Животным давали неделю на акклиматизацию и обеспечивали свободный доступ к корму для грызунов Тек1аб 22/5 (Наг1ап Тек1аб, Маб1§оп, XVI) и водопроводной воде аб кЬбит до начала исследования.
Сначала крыс анестезировали 5% изофлураном (АЕггапе; Вах!ег, Шс., ОеегГ1е1б, Ш), подаваемым в 100% О2 (И8Р Меб1са1 6габе, Апда8-М1б Атенса, Во\\'1тд 6гееп, ΚΥ) с использованием УМ8-аппарата для анестезии (Мабях Мебюа1, Шс., Огскагб Рагк, ΝΥ). После достижения анестезии для ее поддержания использовали 1-2% изофлуран. Операционное поле брили, отчищали хирургическим отшелушивающим составом Ωίη1 с 4% СН6 (Όίη1 Согр., Рбоешх, ΑΖ), наносили распылением местный антисептик/бактерицидное средство Ве!абте (Регбие Ргебепск Со., 81атГогб, СТ) и проводили двустороннюю адреналэктомию (ΑΌΧ) со стороны спины. Мышечный слой сшивали 4-0 викрилом, а нарушения кожного покрова скрепляли хирургическими скобками. По месту разреза делали инъекцию (0,1 мл, подкожно) анальгетика Магсаш (0,25%, АЬЬо1 ЬаЬогайпек, Скясадо, Ш). Послеоперационный уход включал наблюдение за животными, которых помещали на термогенные грелки-матрацы на период восстановления от анестезии, до момента достижения способности лежать на животе и активности. Животных ежедневно осматривали на предмет наличия у них признаков недомогания и хирургической раневой инфекции. Крысам с ΑΌΧ давали 0,9% №С1 в питьевой воде для компенсации дефицита натрия, вызванного проведением ΑΌΧ.
После 3 суток восстановления после операции и голодания в течение ночи крыс случайным образом разбивали на 5 групп (η=5-9), включая три терапевтические группы, одну контрольную группу и одну группу введения растворителя. Крысам из группы введения растворителя и контрольной группы дозировано вводили растворитель (10% ЕЮН, 70% РЕ6 400, 20% РВ8); крысам в терапевтических группах перорально дозировано (1 мг/кг) вводили тестируемые соединения в растворителе. Через 30 мин после введения дозы крысам из всех терапевтических групп и контрольной группы вводили альдостерон (5 мкг/кг, 81дта, 8ΐ. Ьошк, МО). Через 2 ч после введения дозы собирали кровь в дистальный отдел толстого кишечника. Крыс умерщвляли СО2 и обескровливали животных с использованием 18-даиде иглы, введенной в сердце. Дистальный отдел толстого кишечника экстрагировали и немедленно помещали в жидкий Ν2 для последующего определения содержания Е№1Су. Кровь центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин при 4°С, сыворотку собирали и замораживали при -80°С до момента проведения анализа.
Замороженный дистальный отдел толстого кишечника измельчали, лизировали в буфере О|аден ВЬТ с хлороформом, водный слой объединяли с 70% этанолом и очищали через 96-луночную систему О|аден В№а8у (^^адеη Шс., Уа^иа, СА). При помощи Вютаек 2000 и Рх приготавливали 5 мкл реакционные растворы и проводили О-КТ-РСК с использованием одностадийных реагентов О|аден. Термоциклирование и сбор результатов проводили на ΑВI 7900 (Аррбеб ВюкуЧетк, РоЧег С11у, СА). Для оп- 71 016370 ределения относительной экспрессии целевых генов минералокортикоидного рецептора использовали сравнительный СТ (1Ьге8Йо1б сус1е) способ расчета; для нормировки экспрессии использовали циклофилин.
Способ 3. Метод анализа кровяного давления у крыс Эа111 88.
Эффект тестируемого соединения на системное артериальное давление (8ВР) может быть оценен ίη νίνο с использованием животной модели гипертензии. В этом методе анализа использовали самцов чувствительных к соли крыс линии ЭаЫ (225-250 г, Наг1ап 8ргадие-ЭаМеу 1пби8йге8, 1пб1апаро118, ΙΝ). Все животные содержались в комнате с температурой окружающей среды 22±1°С в режиме 12-часового светотемнового цикла. Животным давали неделю на акклиматизацию и обеспечивали свободный доступ к корму для грызунов Тек1аб 22/5 (Наг1ап Тек1аб, Маб18оп, №1) и водопроводной воде аб НЬйит до начала исследования.
Всем животным было введено телеметрическое устройство (Эа1а 8с1епсез 1пс., 8ΐ. Раи1, МЦ) для сознательных неограниченных измерений 8ВР. Сначала крыс анестезировали 5% изофлураном (АЕггапе; Вах!ег, 1пс., Оеегйе1б, 1Ь), подаваемым в 100% О2 (И8Р Меб1са1 Огабе, А1гдав-М1б Атенса, Во\\'1тд Огееп, ΚΥ) с использованием УМ8-аппарата для анестезии (Майях Меб1са1, 1пс., Огсйагб Рагк, ΝΥ). После достижения анестезии для ее поддержания использовали 1-2% изофлуран. Операционное поле брили, отчищали хирургическим отшелушивающим составом Э|а1 с 4% СНО (Э1а1 Согр., РНоеп/х, А2), наносили распылением местный антисептик/бактерицидное средство Ве1абте (Регбие Егебенск Со., 81атГогб, СТ). Через кожу и мышечный слой абдоминальной стенки делали 5 см срединный разрез, выделяющий брюшную полость. Органы осторожно смещали тканевыми ретракторами для выделения брюшной аорты и мезентерия. Выделяли сегмент (1,5 см) между почечными артериями и бифуркацией подвздошных артерий, и с использованием 4-0 шелковой хирургической нити в поясничной мышце накладывали фиксатор, прилегающий к аорте. На оба конца выделенной аорты накладывали микрососудистые клипсы для ограничения избыточного кровотока, в аорту вставляли катетер с использованием 21-даиде изогнутой иглы для введения постоянного катетера с радиотелеметрическим датчиком кровотока. Катетер закрепляли на поясничной мышце с использованием 4-0 шелкового фиксатора, удаляли микрососудистые клипсы и ретрактор и возвращали органы в обычное положение. Корпус телеметрического устройства помещали на поверхность нижних отделов кишечника, в брюшную полость вливали 1 мл теплого солевого раствора. При помощи наложения прерывистых швов из 4-0 викрила передатчик вживляли в мышечный слой, брюшную полость закрывали и сшивали кожный покров путем наложения прерывистых швов из 4-0 этилона (нейлона). По месту разреза делали инъекцию (0,1 мл, подкожно) анальгетика Магсате (0,25%, АЬЬо1 ЬаЬогаШпез, СЫсадо, 1Ь). Послеоперационный уход включал подкожное введение 0,1 мг/кг ВирйгепогрЫпе (Шскей & Со1тап Рйагтасеибсак 1пс., Кюктопб, УА) и наблюдение за животными, которых помещали на термогенные грелки-матрацы на период восстановления от анестезии, до момента достижения способности лежать на животе и активности. Животных ежедневно осматривали на предмет наличия у них признаков недомогания и хирургической раневой инфекции.
После 5-7 суток восстановления после операции измеряли исходный уровень 8ВР, затем всех животных случайным образом делили на различные группы введения и вводили соединения в течение 21 суток. Всех животных переводили на корм для грызунов Тек1аб 92034 с 4% №1С1 (Наг1ап Тек1аб) и держали на нем в течение 21 суток. Группа введения растворителя получала 0,5% метилцеллюлозу/0,1% Тетееп 80. Все соединения, получаемые крысами из групп введения, растворяли в 0,5% метилцеллюлозе/0,1% Тетееп 80. Животные из групп введения соединения дозировано получали соединения ежесуточно путем принудительного питания. Животным из групп введения эплеренона его включали в различных концентрациях в состав корма для грызунов с 4% №С1 (Кезеагсй О1е18, 1пс., Νο\ν Вгипзтаск, Νί).
Артериальное 8ВР измеряли телеметрически с помощью программного обеспечения ЭАТАОиЕ8Т А.К.Т. Уегзюп 3.0 Оо1б (Эа1а 8аепсез 1п1егпайопа1, 8ΐ. Раи1, МЫ). Значения представляют собой среднее значение из всех измеренных точек, собранных с каждого животного в течение 15 мин с 10-секундным интервалом на протяжении 24-часового периода времени (с 06:00 до 06:00 следующих суток). Данные 8ВР собирали непрерывно в течение полного курса проводимого исследования (1-21 сутки).
За 24 ч до окончания исследования животных помещали в камеру для исследования метаболизма и собирали мочу в течение 24 ч. В течение 24 ч животные не голодали. После 21 суток воздействия животных интраперитонеально анестезировали смесью кетамина (40 мг/кг) и ксилазина (5 мг/кг) и взвешивали на весах Мей1ег РМ6000 (Мей1ег-То1ебо, 1пс., Н1дй181о^п, Νί). Животных обескровливали при помощи 20-даиде иглы, введенной в брюшную аорту. Образцы крови немедленно переносили в пробирки для сбора УасШатег (ВесШп-Оюкшзоп апб Со., Егапкйп Ьакез, Νί) и помещали на водный лед. Кровь центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин при 4°С, плазму собирали и замораживали при -80°С до проведения последующего анализа. Химический анализ крови и мочи (например, альбумин, креатинин и электролиты) проводили на автоматизированном диагностическом анализаторе клинической химии НйасЫ 912 (Коске О1адпо8Йс8 Согр., 1пб1апароЙ8, ΙΝ) в соответствии со стандартными методиками.
Все документы, упомянутые в этом документе, включены в этот документ посредством ссылки. При введении элементов настоящего изобретения или типичного (типичных) варианта (вариантов) их
- 72 016370 осуществления предполагается. что термин упомянутый означает. что существует один или несколько элементов. Предполагается. что термины содержащий. включающий и имеющий являются охватывающими и означают. что они могут служить дополнительными элементами. отличными от перечисленных элементов. Хотя настоящее изобретение было описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления. подробности этих вариантов осуществления не должны истолковываться как ограничения.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение или фармацевтически приемлемая соль соединения. где соединение имеет структуру формулы (I) где X выбирают из группы. состоящей из -СН2- и -О-;
    В1 выбирают из группы. состоящей из циклопентила. циклобутила и фенила. где циклопентильный. циклобутильный и фенильный заместители В1 могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями. независимо выбранными из группы. состоящей из хлора. фтора. метила. этила. пропила. хлорметила. дихлорметила. трихлорметила. фторметила. дифторметила и трифторметила;
    В2 выбирают из группы. состоящей из водорода и (С1-С8)алкила;
    В3А и В3В независимо выбирают из группы. состоящей из водорода и (С1-С8)алкила;
    В4. В6 и В7 независимо выбирают из группы. состоящей из водорода. галогена. гидрокси. (С1С8)алкила. галоген(С1-С8)алкила. гидрокси(С1-С8)алкила и (С1-С8)алкокси;
    В5 выбирают из группы. состоящей из водорода. -(СН2)тОВ50. -(СН2)тС(О)В50. -(СН2)тС(О)ОВ50. -(СН2)тС(О)ЫВ51В52. -(СН2)тЫВ51В52. -(СН2)тЫ(В51)С(О)В52 и -(СН2)т8(О)пВ50;
    т равно 0. 1. 2. 3. 4. 5 или 6;
    п равно 0. 1 или 2;
    В50 выбирают из группы. состоящей из водорода и (С1-С8)алкила;
    51 52 51 52
    В и В независимо выбирают из группы. состоящей из водорода и (С1-С8)алкила; или В и В образуют вместе с атомом азота. к которому они присоединены. 5- или 6-членный кольцевой гетероциклил; где алкильные заместители В50. В51 и В52 и гетероциклильный заместитель В51/В52 могут быть независимо и необязательно замещены одним или несколькими заместителями. выбранными из группы. состоящей из галогена. пирролидинила. -ОВ53. -С(О)В53. -С(О)ОВ53. -С(О)ЫВ54В55. -ЫВ54В55. -Ы(В56)С(О)В53. -8(О)рВ53 и -8(О)рЫВ54В55;
    р равно 0. 1 или 2;
    В53 выбирают из группы. состоящей из водорода. (С1-С8)алкила. галоген(С1-С8)алкила. гидрокси(С1С8)алкила и карбокси(С£-С8)алкила;
    В54 и В55 независимо выбирают из группы. состоящей из водорода. (С1-С8)алкила. галоген(С1С8)алкила. гидрокси(С1-С8)алкила и карбокси(С1-С8)алкила; или В54 и В55 образуют вместе с атомом азота. к которому они присоединены. 5- или 6-членный кольцевой гетероциклил;
    В56 выбирают из группы. состоящей из водорода и (С1-С8)алкила; и
    В8 выбирают из группы. состоящей из фенила. пиридинила и пиримидинила; где фенильный. пиридинильный и пиримидинильный заместители могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями. независимо выбранными из группы. состоящей из галогена. циано. гидрокси. карбокси. (С1-С8)алкила. галоген(С1-С8)алкила. циано(С1-С8)алкила. гидрокси(С1-С8)алкила. карбокси(С1С8)алкила. (С1-С8)алкокси. галоген(С1-С8)алкокси. циано(С1-С8)алкокси. амино. (С1-С8)алкиламино. ди(С1-С8)алкиламино и (С1-С8)алкоксикарбонила.
  2. 2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль соединения. где соединение имеет структуру формулы (II)
    - 73 016370 где X выбирают из группы, состоящей из -СН2- и -О-;
    Ζ выбирают из группы, состоящей из -С(К8')- и -Ν-;
    К? выбирают из группы, состоящей из циклопентила, циклобутила и фенила; где циклопентильный, циклобутильный и фенильный заместители К' могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, метила, этила, пропила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, фторметила, дифторметила и трифторметила;
    К2 выбирают из группы, состоящей из водорода или (С'-С4)алкила;
    К5 выбирают из группы, состоящей из -(СН2)тОК50, -(СН2)тС(О)ОК50 и -(СН^С^НК5^52; где т равно 0, ', 2 или 3;
    К50 выбирают из группы, состоящей из водорода и (С'-С6)алкила;
    К5' и К52 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и (С'-С6)алкила; где (С'С6)алкильные заместители К50, К5' и К52 могут быть независимо и необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОК53, -С(О)К53, -С(О)ОК53, ^^ΝΕ54^5, -ΝΕ^Ε55, -^Е56)С(О)Е53, -8(О)рЕ53 и -8(О)рМК54Е55;
    р равно 0, ' или 2;
    К53 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С'-С6)алкила, галоген(С'-С6)алкила, гидрокси(С'С6)алкила и карбокси(С'-С6)алкила;
    К54 и К55 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (С'-С6)алкила, галоген(С'С6)алкила, гидрокси(С'-С6)алкила и карбокси(С'-С6)алкила; и
    К8', К82, К83, К84 и К85 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, циано, гидрокси, карбокси, метила, этила, трихлорметила, трифторметила, цианометила, гидроксиметила, карбоксиметила, метокси, амино, метиламино и диметиламино.
  3. 3. Соединение по п.2, где К2 представляет собой водород.
  4. 4. Соединение по п.3, где
    К5 представляет собой -(СН2)тС(О)ОК50; где т равно 0, ', 2 или 3;
    К50 выбирают из группы, состоящей из водорода и (С'-С6)алкила; где (С'-С6)алкильный заместитель К50 может быть независимо и необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОК53, -С(О)К53, -С(О)ОК53, -С(О)NΕ54Ε55, -МК^К55, -Ν^'^^^53, -8(О)рК53 и -8(О)А'К1Е”;
    р равно 0, ' или 2;
    К53 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С'-С6)алкила, галоген(С'-С6)алкила, гидрокси(С'С6)алкила и карбокси(С'-С6)алкила; и
    К54 и К55 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (С'-С6)алкила, галоген(С'С6)алкила, гидрокси(С'-С6)алкила и карбокси(С'-С6)алкила.
  5. 5. Соединение по п.3, где
    X представляет собой -СН2-;
    Ζ представляет собой -С(К8')-;
    К' выбирают из группы, состоящей из циклопентила, циклобутила и фенила; где фенильный заместитель К' может быть необязательно замещен фтором;
    К5 представляет собой -(СН2)тС(О)ОК50; где т равно 0;
    К50 представляет собой водород;
    8' 84 85 каждый К , К и К представляет собой водород и
    К82 и К83 независимо выбирают из группы, состоящей из хлора, циано и метила.
  6. 6. Соединение по п.5, где К82 представляет собой хлор и К83 представляет собой циано.
  7. 7. Соединение по п.5, где К' представляет собой циклопентил.
  8. 8. Соединение по п.5, где К' представляет собой фенил; где фенильный заместитель К' может быть необязательно замещен фтором.
  9. 9. Соединение по п.3, где
    X представляет собой -О-;
    Ζ представляет собой -С(К8')-;
    К' выбирают из группы, состоящей из циклопентила, циклобутила и фенила; где фенильный заместитель К' может быть необязательно замещен фтором;
    К5 представляет собой -(СН2)тС(О)ОК50; где т равно 0;
    К50 представляет собой водород;
    8' 84 85 каждый К , К и К представляет собой водород и
    К82 и К83 независимо выбирают из группы, состоящей из хлора, циано и метила.
    '0. Соединение по п.3, где
    X представляет собой -СН2-;
    Ζ представляет собой -Ν-;
    - 74 016370
    Κ1 выбирают из группы, состоящей из циклопентила, циклобутила и фенила; где фенильный заместитель Κ1 может быть необязательно замещен фтором;
    Κ5 представляет собой -(СΗ2)шС(Ο)ΟΚ50; где ш равно 0;
    Κ50 представляет собой водород;
    каждый Κ81, Κ84 и Κ85 представляет собой водород и
    Κ82 и Κ83 независимо выбирают из группы, состоящей из хлора, циано и метила.
  10. 11. Соединение по п.3, где
    X представляет собой -Ο-;
    Ζ представляет собой -Ν-;
    Κ1 выбирают из группы, состоящей из циклопентила, циклобутила и фенила; где фенильный заместитель Κ1 может быть необязательно замещен фтором;
    Κ5 представляет собой -(СΗ2)шС(Ο)ΟΚ50; где ш равно 0;
    Κ50 представляет собой водород;
    81 84 85 каждый Κ , Κ и Κ представляет собой водород и
    Κ82 и Κ83 независимо выбирают из группы, состоящей из хлора, циано и метила.
  11. 12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    2- (3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
    3- ((4-фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)-2-метилбензонитрила;
    3-((4-фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)-2(трифторметил)бензонитрила;
    2-хлор-4-(3-(4-фторфенил)-7-гидрокси-3,3а,4,5-тетрагидробензо[д]индазол-2-ил)бензонитрила;
    2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(4-фторфенил)-№(2-(метилсульфонил)этил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо[д]индазол-7-карбоксамида;
    2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
    2-(4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты; 2-(4-циано-3-метилфенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
    2-(5-циано-6-метилпиридин-2-ил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
    2-(4-циано-3-метоксифенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
    №(2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-ил)ацетамида;
    метил-2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксилата;
    2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-3а-метил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
    2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-№(2-(метилсульфонил)этил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо[д]индазол-7-карбоксамида;
    2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-№(2-гидроксиэтил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксамида;
    2-(4-циано-3-метилфенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты;
    2-(3 -хлор-4-цианофенил)-3 -циклобутил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо [д]индазол-7-карбоновой кислоты;
    2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентенил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
    2-(4-циано-3-метилфенил)-3-циклопентенил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
    2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(5-метил-2-фурил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
    2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(3-фурил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты;
    2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-(5-метил-2-фурил)-№[2-(метилсульфонил)этил]-3,3а,4,5-тетрагидро-2Нбензо[д]индазол-7-карбоксамида;
    2-(3-хлор-4-цианофенил)-№[2-(метилсульфонил)этил]-3-(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоксамида;
    2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой
    - 75 016370 кислоты;
    2-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-циклопентил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7карбоновой кислоты;
    2-(4-циано-3-метилфенил)-3-циклопентенил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты и
    2-(3-хлор-4-цианофенил)-3-циклопентенил-2,3,3а,4-тетрагидрохромено[4,3-с]пиразол-7-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
  12. 13. Соединение по п.3, выбранное из группы, состоящей из
    2-(3 -хлор-4-цианофенил)-3 -циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо [д]индазол-7-карбоновой кислоты;
    2-(4-циано-3-метилфенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты и
    2-(4-циано-3-метоксифенил)-3-циклопентил-3,3а,4,5-тетрагидро-2Н-бензо[д]индазол-7-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей.
  13. 14. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 17. Соединение формулы
  15. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемый носитель.
    - 76 016370
  16. 19. Композиция по п.18, дополнительно содержащая терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений, выбранных из группы, состоящей из диуретиков, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, блокаторов рецептора ангиотензина II, блокаторов кальциевых каналов, β-блокаторов, α-блокаторов, α,β-блокаторов, антагонистов альдостеронового рецептора и ингибиторов ренина.
  17. 20. Способ лечения патологического состояния, выбранного из группы, состоящей из состояний сердечно-сосудистой системы, состояний почек, состояний печени, состояний сосудов, воспалительных состояний, боли, ретинопатии, невропатии, инсулинопатии, отека, эндотелиальной дисфункции и барорецепторной дисфункции, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-17 или его фармацевтически приемлемых солей.
    О Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200970341A 2006-10-31 2007-10-17 Пиразолиновые соединения в качестве антагонистов минералокортикоидных рецепторов EA016370B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86360606P 2006-10-31 2006-10-31
PCT/IB2007/003207 WO2008053300A1 (en) 2006-10-31 2007-10-17 Pyrazoline compounds as mineralocorticoid receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970341A1 EA200970341A1 (ru) 2009-10-30
EA016370B1 true EA016370B1 (ru) 2012-04-30

Family

ID=39027523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970341A EA016370B1 (ru) 2006-10-31 2007-10-17 Пиразолиновые соединения в качестве антагонистов минералокортикоидных рецепторов

Country Status (40)

Country Link
US (3) US7781428B2 (ru)
EP (1) EP2089367B1 (ru)
JP (1) JP4977760B2 (ru)
KR (1) KR101107800B1 (ru)
CN (1) CN101541757A (ru)
AP (1) AP2527A (ru)
AR (1) AR063529A1 (ru)
AT (1) ATE537151T1 (ru)
AU (1) AU2007315884B2 (ru)
BR (1) BRPI0717937A2 (ru)
CA (1) CA2667966C (ru)
CL (1) CL2007003154A1 (ru)
CO (1) CO6160307A2 (ru)
CR (1) CR10725A (ru)
CU (1) CU23779B7 (ru)
CY (1) CY1112311T1 (ru)
DK (1) DK2089367T3 (ru)
EA (1) EA016370B1 (ru)
ES (1) ES2375877T3 (ru)
GE (1) GEP20115239B (ru)
GT (1) GT200700096A (ru)
HN (1) HN2007000437A (ru)
HR (1) HRP20120078T1 (ru)
IL (1) IL198241A0 (ru)
MA (1) MA30821B1 (ru)
MX (1) MX2009004662A (ru)
MY (1) MY145795A (ru)
NI (1) NI200900071A (ru)
NO (1) NO20091741L (ru)
NZ (1) NZ575923A (ru)
PE (1) PE20081472A1 (ru)
PL (1) PL2089367T3 (ru)
PT (1) PT2089367E (ru)
RS (2) RS20090208A (ru)
SI (1) SI2089367T1 (ru)
TN (1) TN2009000160A1 (ru)
TW (1) TWI357327B (ru)
UA (1) UA92670C2 (ru)
UY (1) UY30670A1 (ru)
WO (1) WO2008053300A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20091057A1 (es) 2007-12-19 2009-07-20 Lilly Co Eli Antagonistas del receptor mineralcorticoide y metodos de uso
JP5728487B2 (ja) * 2009-10-29 2015-06-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 三環式ヘテロ環化合物
WO2011141456A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for the treatment of fluid accumulation in and/ or under the retina
JP2013528598A (ja) 2010-05-11 2013-07-11 ファイザー・インク ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬としてのモルホリン化合物
EP2582365B1 (en) 2010-06-16 2019-03-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compositions for stimulating reepithelialisation during wound healing
CN102372710A (zh) 2010-08-18 2012-03-14 山东轩竹医药科技有限公司 作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物
US10172907B2 (en) 2010-10-05 2019-01-08 Nova Southeastern University Compositions comprising β-arrestin 1 and methods of use thereof for therapeutic modulation of aldosterone levels in heart disease
DK3160948T3 (en) 2014-06-30 2019-02-18 Astrazeneca Ab BENZOXAZINONAMIDES AS MODULATORS OF MINERALOCORTICOID RECEPTORS
WO2017064121A1 (en) 2015-10-13 2017-04-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of choroidal neovascularisation
EP3490606B8 (en) 2016-07-26 2024-04-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antagonist of mineralocorticoid receptor for the treatment of osteoarthritis
US10633354B2 (en) 2016-09-02 2020-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocyclic compounds
WO2019032632A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Bristol-Myers Squibb Company ALKYLPHENYL COMPOUNDS
WO2019032631A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Bristol-Myers Squibb Company OXIME ETHER COMPOUNDS
CN109051490B (zh) 2018-09-18 2024-07-23 深圳市鲸仓科技有限公司 可移动式密集存拣装置
EP4118235A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of determining whether a subject has or is at risk of having a central serous chorioretinopathy
EP4395785A1 (en) 2021-08-31 2024-07-10 Inserm (Institut National de la Santé et de la Recherche Scientifique) Methods for the treatment of ocular rosacea
CN113679716B (zh) 2021-10-13 2024-03-26 史大永 溴酚-吡唑啉化合物在治疗猫冠状病毒疾病中的应用
CN114230457B (zh) * 2022-01-04 2023-06-09 中山大学 一类2-亚苄基四氢萘酮衍生物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998009969A1 (en) * 1996-09-05 1998-03-12 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel aryl-pyridazines
WO2005066161A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Eli Lilly And Company Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1086068A (en) 1964-09-02 1967-10-04 Ici Ltd Process for the whitening of polymeric materials and nitrogen-containing polycyclic compounds for use therein
BE789948A (fr) 1971-10-13 1973-04-11 Sandoz Sa Nouveaux derives du pyrazole, leur preparation et leur application comme medicaments
US3816438A (en) 1972-12-22 1974-06-11 Sandoz Ag 2h(1)-benzothiepino(5,4-c)-pyrazoles and(1)-benzothiopyrano(4,3-c)-pyrazoles
US3843666A (en) 1973-05-29 1974-10-22 Sandoz Ag Process for preparing substituted indeno,naphtho and cyclohepta pyrazoles
US4866025A (en) 1988-09-30 1989-09-12 Eastman Kodak Company Thermally-transferable fluorescent diphenylpyrazolines
JP2813464B2 (ja) 1992-01-23 1998-10-22 フアイザー・インコーポレイテツド ベンゾピラン及び関連ｌｔｂ▲下４▼アンタゴニスト
GB9318691D0 (en) 1993-09-09 1993-10-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AR006520A1 (es) 1996-03-20 1999-09-08 Astra Pharma Prod Derivados de 2-arilpirazolisoquinolina y cinolinona y procedimiento para su preparacion.
JPH10273467A (ja) 1997-01-29 1998-10-13 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法
IT1292092B1 (it) 1997-06-05 1999-01-25 Geange Ltd Impiego di derivati eterociclici aromatici azotati nel trattamento topico di affezioni di tessuti epiteliali
PT1073435E (pt) 1998-04-30 2004-10-29 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados triciclicos substituidos de pirazole com actividade de proteina-quinase
US6432974B1 (en) 2000-02-04 2002-08-13 Wyeth Pyrrolo-isoquinoline and tetra-hydropyrrolo-isoquinoline derivatives and their use as mediators of the 5-HT7 receptor
JP4399269B2 (ja) 2002-03-08 2010-01-13 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 有糸分裂性キネシン阻害薬
JP2006508893A (ja) 2002-03-15 2006-03-16 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ステロイドホルモン核内レセプターモジュレーターとしてのジヒドロインドール−２−オン誘導体
TW200400816A (en) 2002-06-26 2004-01-16 Lilly Co Eli Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators
NZ550883A (en) 2002-08-02 2008-06-30 Vertex Pharma Pyrazole compositions useful as inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)
WO2004026306A2 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
BRPI0406883A (pt) 2003-01-22 2006-01-03 Lilly Co Eli Composto, composição farmacêutica, método de tratar um distúrbio, e, uso de um composto
JP2007230869A (ja) 2004-04-05 2007-09-13 Takeda Chem Ind Ltd アルドステロン受容体拮抗剤
WO2006010142A2 (en) 2004-07-14 2006-01-26 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Mineralocorticoid receptor modulator compounds, processes for their preparation, and their use
PT1773768T (pt) 2004-07-30 2018-11-30 Exelixis Inc Derivados de pirrol como agentes farmacêuticos
EP1844020B1 (en) 2005-01-10 2017-09-06 Exelixis, Inc. Heterocyclic carboxamide compounds as steroid nuclear receptor ligands
US20100160304A1 (en) 2005-01-19 2010-06-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd Aromatic sulfone compound as aldosterone receptor modulator
JP2008530094A (ja) 2005-02-10 2008-08-07 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 有糸分裂キネシン阻害剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998009969A1 (en) * 1996-09-05 1998-03-12 Astra Pharmaceuticals Ltd. Novel aryl-pyridazines
WO2005066161A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Eli Lilly And Company Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0717937A2 (pt) 2013-12-03
UA92670C2 (ru) 2010-11-25
MA30821B1 (fr) 2009-10-01
AU2007315884A1 (en) 2008-05-08
GEP20115239B (en) 2011-06-10
GT200700096A (es) 2010-07-15
US20100280016A1 (en) 2010-11-04
TW200822924A (en) 2008-06-01
IL198241A0 (en) 2009-12-24
AU2007315884B2 (en) 2012-10-04
CY1112311T1 (el) 2015-12-09
CO6160307A2 (es) 2010-05-20
NO20091741L (no) 2009-05-29
ATE537151T1 (de) 2011-12-15
US7781428B2 (en) 2010-08-24
JP2010508257A (ja) 2010-03-18
TWI357327B (en) 2012-02-01
MX2009004662A (es) 2009-05-22
WO2008053300A1 (en) 2008-05-08
NZ575923A (en) 2011-01-28
KR20090060371A (ko) 2009-06-11
PE20081472A1 (es) 2008-10-18
NI200900071A (es) 2010-03-08
CU23779B7 (es) 2012-02-15
CA2667966A1 (en) 2008-05-08
TN2009000160A1 (fr) 2010-10-18
RS20090208A (en) 2010-06-30
CU20090058A7 (es) 2011-07-11
HN2007000437A (es) 2011-01-17
CA2667966C (en) 2011-08-02
DK2089367T3 (da) 2012-02-06
HRP20120078T1 (hr) 2012-02-29
CN101541757A (zh) 2009-09-23
AP2009004822A0 (en) 2009-04-30
KR101107800B1 (ko) 2012-01-25
SI2089367T1 (sl) 2012-02-29
MY145795A (en) 2012-04-30
EP2089367B1 (en) 2011-12-14
EP2089367A1 (en) 2009-08-19
ES2375877T3 (es) 2012-03-07
CR10725A (es) 2009-05-12
AR063529A1 (es) 2009-01-28
PT2089367E (pt) 2012-02-01
US20080167294A1 (en) 2008-07-10
JP4977760B2 (ja) 2012-07-18
AP2527A (en) 2012-12-06
PL2089367T3 (pl) 2012-04-30
CL2007003154A1 (es) 2008-05-09
US20120035131A1 (en) 2012-02-09
RS52203B (en) 2012-10-31
UY30670A1 (es) 2008-05-31
EA200970341A1 (ru) 2009-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016370B1 (ru) Пиразолиновые соединения в качестве антагонистов минералокортикоидных рецепторов
AU2009331179B2 (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
JP4493503B2 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
TW200843755A (en) Substituted 4-aryl-1, 4-dihydro-1, 6-naphthyridine amides and their use
WO2007055418A1 (ja) アザ置換スピロ誘導体
TW201125854A (en) 5-membered heterocycle-based p38 kinase inhibitors
WO2006085685A1 (ja) ピラゾール化合物
CA2825746A1 (en) Pyrazolopyridine derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
JP2008500999A (ja) 複素環式化合物およびアルドステロンシンターゼ阻害薬としてのそれらの使用
EA021025B1 (ru) Соединения, эффективные в качестве ингибиторов ксантиноксидазы, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция
SK7412002A3 (en) Heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
AU2011214102A1 (en) 5-HT receptor modulators
ES2361783T3 (es) 3-ciano-5-tiazaheteroaril-dihidropiridinas y su uso para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
JP2010522168A (ja) 鉱質コルチコイドレセプターモジュレータ
CZ20011058A3 (cs) Deriváty 2-fenylpyran-4-onu
JP5538071B2 (ja) フェニルテトラゾール誘導体を含む骨粗鬆症または肥満の予防または治療用医薬組成物
WO2004069833A1 (ja) 縮環ピリジン誘導体、その製造法および用途
JP2003528086A (ja) 抗炎症活性を有する新規イミダゾール誘導体
WO2009001949A1 (ja) ピラゾロン誘導体
RU2470932C9 (ru) Замещенные 4-арил-1,4-дигидро-1,6-нафтиридинамиды и их применение
WO2014182673A1 (en) Modulators of the g protein-coupled mas receptor and the treatment of disorders related thereto
JPH0673008A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU