JP2010522168A - 鉱質コルチコイドレセプターモジュレータ - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本発明は、鉱質コルチコイドレセプターと関連することが公知の状態の治療を含む、特定の化合物及びその鉱質コルチコイドレセプターモジュレータとしての使用に関する。本発明は式Iの化合物:
1)アリール環、
2)ヘテロアリール環、(このヘテロアリール環に対する結合点が炭素原子であり、かつこのヘテロアリール環が:
a)N、O若しくはSからなる群より選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子の環原子を有する5員の不飽和単環式環、
b)N、O若しくはSからなる群より選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子の環原子を有する6員の不飽和単環式環、
c)N、O若しくはSからなる群より選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子の環原子を有する8員、9員若しくは10員の不飽和二環式環、からなる群より選択される。)並びに
3)N、O及びSからなる群より選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子の環原子を有する4〜6員の飽和複素環式環(この複素環式環への結合点は炭素原子である。)
からなる群より選択され;
このアリール、ヘテロアリール、飽和複素環式環が置換されていないか、R4で一置換されているか、R4から独立して選択される基で二置換されているか、R4から独立して選択される基で三置換されているか、又はR4から独立して選択される基で四置換されており、ここで、任意の安定なS若しくはNヘテロアリール若しくは複素環式環の原子は置換されていないか、又はオキソで置換され、ヘテロアリール環R4置換基は1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
R1及びR2は、水素及びC1−C6アルキルからなる群より選択されるか、又はR1及びR2はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、1位及び2位で置換されているベンゾイミダゾール環を形成し;
R3及びR5は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、OH及びCNからなる群より選択され;
R4は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、CF3、SCF3、NHC(O)R7、OH、CN、NRaRb、CONRaRb、CO2Ra、C(O)0−2Ra、SO2NRaRbからなる群より選択され、ここでRa及びRbは独立して水素及びC1−C6アルキルからなる群より選択されるか、又はRa及びRbはそれらが結合されるN原子と一緒になって、N原子及びN、O及びSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員の環を形成し;
R6及びR9は独立して水素及びC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R7は
1)アリール環、
2)ヘテロアリール環、(このヘテロアリール環に対する結合点が炭素原子であり、かつこのヘテロアリール環が:
a)N、O若しくはSからなる群より選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子の環原子を有する5員の不飽和単環式環、
b)N、O若しくはSからなる群より選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子の環原子を有する6員の不飽和単環式環、及び
c)N、O若しくはSからなる群より選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子の環原子を有する8員、9員若しくは10員の不飽和二環式環、からなる群より選択される。)並びに
3)C1−C6アルキル
からなる群より選択され;
該アリール環、ヘテロアリール環及びC1−C6アルキルが置換されていないか、R8で一置換されているか、R8から独立して選択される基で二置換されているか、R8から独立して選択される基で三置換されているか、R8から独立して選択される基で四置換されており、ここで任意の安定なS又はNヘテロアリール環原子が置換されていないか、又はオキソで置換されており、該ヘテロアリール環R8置換基が、1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
R8はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、OH、CN及びハロゲンからなる群より独立して選択される。
上記の式Iの化合物、及び薬学的に許容されるその塩は、鉱質コルチコイドレセプターモジュレータである。この化合物は、鉱質コルチコイドレセプターを調節するため、及び高血圧のような状態を治療するために有用である。
2−(ジフェニルメチル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾール、
2−(ジフェニルメチル)−1−[1−(3−ヨードフェニル)エチル]−1H−イミダゾール、
2−(ジフェニルメチル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−イミダゾール、
2−(ジフェニルメチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール、
2−(ジフェニルメチル)−1−{3−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}−1H−イミダゾール、
1−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(ジフェニルメチル)−1H−イミダゾール、
1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(ジフェニルメチル)−1H−イミダゾール、
2−(ジフェニルメチル)−1−(3−ヨードベンジル)−1H−イミダゾール、
2−(ジフェニルメチル)−1−(3−メチルベンジル)−1H−イミダゾール、
2−(ジフェニルメチル)−1−(3−ニトロベンジル)−1H−イミダゾール、
3−{[2−(ジフェニルメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル}アニリン、
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−2−(ジフェニルメチル)−1H−イミダゾール、
1−(5−ブロモ−2−メトキシベンジル)−2−(ジフェニルメチル)−1H−イミダゾール、
1−[(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル]−2−(ジフェニルメチル)−1H−イミダゾール、
N−(3−{[2−(ジフェニルメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル}フェニル)−3,5−ジメトキシベンズアミド、
3,5−ジクロロ−N−(3−{[2−(ジフェニルメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル}フェニル)ベンズアミド、
1−ベンジル−2−(ジフェニルメチル)−4,5−ジメチル−1H−イミダゾール、
2−(ジフェニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール、
1−ベンジル−2−(ジフェニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール及び
2−(ジフェニルメチル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾイミダゾールが挙げられる。
nBuLi n−ブチルチリウム
DMF ジメチルホルムアミド
EtOH エタノール
LMRS 低解像度質量分析法
Me メチル
NMR 核磁気共鳴
Pd/C パラジウム/炭素触媒
THF テトラヒドロフラン
ヘキサン中のn−ブチルチリウムの溶液(1.6M、45.0mL、72.0mmol、1.14当量)を、1−ベンジルイミダゾール(1−1,10.0g、63.2mmol、1当量)のTHF(200mL)中の溶液に−78℃で添加し、得られた混合物を20分間攪拌した。THF(30mL)中のベンゾフェノンの溶液(15.5mL、95.0mmol、1.50当量)を添加し、その反応混合物を−78℃で1時間攪拌し、次いで23℃まで温めた。その混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)と酢酸エチル(400mL)との間で分配し、その有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮して黄色の油状物を得た。その油状物を飽和炭酸ナトリウム水溶液中に懸濁し、得られた沈殿物をろ過し、水(200mL)で、次にエチルエーテル(2×100mL)で洗浄し、風乾して(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)(ジフェニル)メタノール(1−2)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.25(m,12H)、7.04(m,2H)、6.93(s,2H)、6.78(s,1H)、5.02(s,2H)。LRMSm/z(M−OH)実測値323.1、要求値323.2。
(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)(ジフェニル)メタノール(1−2,16.0g、47.0mmol、1当量)の無水酢酸(120mL)及びピリジン(130mL)中のスラリーを60℃で18時間加熱した。得られたオレンジ色のスラリーを乾燥するまで濃縮した。その残留物を飽和炭酸ナトリウム水溶液(300mL)中に懸濁して、得られた沈殿物をろ過し、水(2×100mL)で、次にエチルエーテル(50mL)で洗浄した。得られた固体をエタノールに懸濁し、濾過によって収集し、風乾して(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)(ジフェニル)メチルアセテート(1−3)を白色結晶として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(m,3H),7.30(m,10H),7.12(d,1H,J=1.2Hz),6.86(m,2H),6.77(d,1H,J=1.2Hz),4.83(s,2H),1.84(s,3H).LRMSm/z(M−OAc)実測値323.1,要求値323.2。
(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)(ジフェニル)メチルアセテート(1−3,13.1g、34.0mmol、1当量)及び10%のパラジウム炭素(6.03g、56.4mmol、1.66当量)のエタノール(250mL)中のスラリーを水素(バルーン)下で24時間攪拌した。その反応混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチルで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を乾燥するまで濃縮し、その残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で懸濁した。その生成物をろ過し、水(2×100mL)で、次にエチルエーテル及びヘキサン(2×50mL)の1:1混合物で洗浄して、風乾し2−(ジフェニルメチル)−1H−イミダゾール(1−4)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.8(br s,1H),7.29(d,6H,J=4.3Hz),7.21(m,4H),7.03(br s,1H),6.85(br s,1H),5.51(s,2H),1.84(s,3H)。LRMSm/z(M+H)実測値235.0,要求値335.1。
2−(ジフェニルメチル)−1H−イミダゾール(1−4,500mg、2.13mmol、1当量)、1−ブロモエチル)ベンゼン(0.874mL、6.40mmol、3.00当量)及び炭酸カリウム(1.48g、10.7mmol、5.01当量)のDMF(10mL)中の混合物を60℃で24時間加熱した。得られた混合物を濾過して、逆相HPLC(水/アセトニトリル勾配w/0.01%のTFA)によって精製して、2−(ジフェニルメチル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾール(1−5)をラセミ混合物(白色固体)として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36−6.93(m,15H),5.30(s,1H),5.22(q,1H,J=7.2Hz),1.67(d,3H,J=7.0Hz)。LRMSm/z(M+H)実測値339.3,要求値339.2。1−5について鉱質コルチコイドレセプター結合親和性Ki値は2857nMである。
ジフェニルアセトアルデヒド(2−1,1.64mL、9.25mmol、1当量)、1,2−ジアミノベンゼン(0.787mL、9.25mmol、1.00当量)及びメタ重亜硫酸ナトリウム(2.11g、11.1mmol、1.20当量)のDMF(10mL)中の混合物を100℃で18時間加熱した。その反応混合物を23℃に冷却してろ過した。その濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液及び飽和炭酸ナトリウム水溶液の1:1混合物中で超音波処理によって懸濁し、次いで酢酸エチルで抽出した(6×150mL)。その合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。その残留物をエチルエーテル(50mL)中に懸濁し、濾過し、エチルエーテル(2×50mL)で洗浄し、風乾して2−(ジフェニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(2−2)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.3(br s,1H),7.50(m,2H),7.34(m,8H),7.24(m,2H),7.08(m,2H),5.74(s,1H)。LRMSm/z(M+H)実測値235.0,要求値335.1。
鉱質コルチコイドレセプターに対する化合物の結合親和性を、伝統的なフィルター結合アッセイプロトコールで組み換えのアカゲザル鉱質コルチコイドレセプターに対する放射性標識アルドステロンの結合をその化合物が妨げる能力を測定することによって決定した。
Claims (12)
- 式Iの化合物、
1)アリール環、
2)ヘテロアリール環、(該ヘテロアリール環に対する結合点が炭素原子であり、かつ該ヘテロアリール環は:
a)N、O若しくはSからなる群より選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子の環原子を有する5員の不飽和単環式環、
b)N、O若しくはSからなる群より選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子の環原子を有する6員の不飽和単環式環、及び
c)N、O若しくはSからなる群より選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子の環原子を有する8員、9員若しくは10員の不飽和二環式環、からなる群より選択される。)並びに
3)N、O及びSからなる群より選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子の環原子を有する4−6員の飽和複素環式環(該複素環式環への結合点は炭素原子である。)
からなる群より選択され、
該アリール、ヘテロアリール、飽和複素環式環が置換されていないか、R4で一置換されているか、R4から独立して選択される基で二置換されているか、R4から独立して選択される基で三置換されているか、又はR4から独立して選択される基で四置換されており、ここで、任意の安定なS若しくはNヘテロアリール若しくは複素環式環の原子は置換されていないか、又はオキソで置換され、該ヘテロアリール環R4置換基は1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
R1及びR2は、水素及びC1−C6アルキルからなる群より選択されるか、又はR1及びR2はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、1位及び2位で置換されているベンゾイミダゾール環を形成し;
R3及びR5は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、OH及びCNからなる群より選択され;
R4は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、NO2、NH2、CF3、SCF3、NHC(O)R7、OH、CN、NRaRb、CONRaRb、CO2Ra、C(O)0−2Ra、SO2NRaRbからなる群より選択され、ここでRa及びRbは独立して水素及びC1−C6アルキルからなる群より選択されるか、又はRa及びRbはそれらが結合されるN原子と一緒になって、N原子及びN、O及びSからなる群より選択される1−3個のヘテロ原子を含む3−8員の環を形成し;
R6及びR9は独立して水素及びC1−C6アルキルからなる群より選択され;
R7は
1)アリール環、
2)ヘテロアリール環、(該ヘテロアリール環に対する結合点が炭素原子であり、かつ該ヘテロアリール環は:
a)N、O若しくはSからなる群より選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子の環原子を有する5員の不飽和単環式環、
b)N、O若しくはSからなる群より選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子の環原子を有する6員の不飽和単環式環、及び
c)N、O若しくはSからなる群より選択される1、2、3若しくは4個のヘテロ原子の環原子を有する8員、9員若しくは10員の不飽和二環式環、からなる群より選択される。)並びに
3)C1−C6アルキル
からなる群より選択され、
該アリール環、ヘテロアリール環及びC1−C6アルキルは置換されていないか、R8で一置換されているか、R8から独立して選択される基で二置換されているか、R8から独立して選択される基で三置換されているか、又はR8から独立して選択される基で四置換されており、ここで任意の安定なS又はNヘテロアリール環原子が置換されていないか、又はオキソで置換されており、該ヘテロアリール環R8置換基が、1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在し、
R8はC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、OH、CN及びハロゲンからなる群より独立して選択される。]
及び薬学的に許容される該化合物の塩、又は該化合物の光学異性体。 - Zが、アリール環、及び1又は2個のヘテロ原子の環原子を有する9員の不飽和ヘテロアリール二環式環からなる群より選択され、該ヘテロ原子がOであり、該アリール又はヘテロアリール二環式環が置換されていないか、R4で一置換されているか、R4から独立して選択される基で二置換されているか、R4から独立して選択される基で三置換されているか、又はR4から独立して選択される基で四置換されており、該ヘテロアリール環R4置換基が、1つ以上のヘテロアリール環炭素原子上に存在する、請求項1の化合物、又は薬学的に許容される該化合物の塩。
- R4がCH3、OCH3、ハロゲン、NO2、NH2、CF3、SCF3、Cl、Br、I及びNHC(O)R7からなる群より選択される、請求項2の化合物、又は薬学的に許容される該化合物の塩。
- R7がアリールであり、置換されていないか、CH3若しくはClで一置換されているか、又はCH3及びClからなる群より選択される置換基で独立して二置換されている、請求項3の化合物、又は薬学的に許容される該化合物の塩。
- R1及びR2が、水素及びCH3からなる群より選択されるか、又はR1及びR2がそれらが結合される炭素原子と一緒になって、1位及び2位で置換されているベンゾイミダゾール環を形成する、請求項1の化合物、又は薬学的に許容される該化合物の塩。
- R3及びR5が水素である、請求項1の化合物、又は薬学的に許容される該化合物の塩。
- R6が水素及びCH3からなる群より選択される、請求項1の化合物、又は薬学的に許容される該化合物の塩。
- 2−(ジフェニルメチル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−イミダゾール、
2−(ジフェニルメチル)−1−[1−(3−ヨードフェニル)エチル]−1H−イミダゾール、
2−(ジフェニルメチル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−イミダゾール、
2−(ジフェニルメチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール、
2−(ジフェニルメチル)−1−{3−[(トリフルオロメチル)チオ]ベンジル}−1H−イミダゾール、
1−{1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−2−(ジフェニルメチル)−1H−イミダゾール、
1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(ジフェニルメチル)−1H−イミダゾール、
2−(ジフェニルメチル)−1−(3−ヨードベンジル)−1H−イミダゾール、
2−(ジフェニルメチル)−1−(3−メチルベンジル)−1H−イミダゾール、
2−(ジフェニルメチル)−1−(3−ニトロベンジル)−1H−イミダゾール、
3−{[2−(ジフェニルメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル}アニリン、
1−[1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−2−(ジフェニルメチル)−1H−イミダゾール、
1−(5−ブロモ−2−メトキシベンジル)−2−(ジフェニルメチル)−1H−イミダゾール、
1−[(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル]−2−(ジフェニルメチル)−1H−イミダゾール、
N−(3−{[2−(ジフェニルメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル}フェニル)−3,5−ジメトキシベンズアミド、
3,5−ジクロロ−N−(3−{[2−(ジフェニルメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]メチル}フェニル)ベンズアミド、
1−ベンジル−2−(ジフェニルメチル)−4,5−ジメチル−1H−イミダゾール、
2−(ジフェニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール、
1−ベンジル−2−(ジフェニルメチル)−1H−ベンゾイミダゾール及び
2−(ジフェニルメチル)−1−(1−フェニルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール、
からなる群より選択される、請求項1の化合物、又は薬学的に許容される該化合物の塩。 - 請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容される該化合物の塩の有効量、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、又は請求項8に記載の組成物の使用であって、高血圧、うっ血性心不全、肺性高血圧、収縮期高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心線維症、心筋虚血、血管炎症、血管性認知症、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病から生じる合併症、例えば、腎症、血管障害及び神経障害、筋変性障害、メタボリック・シンドローム、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管手術又は心臓手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症、及びレニンアンジオテンシン系に関することが公知の他の疾患に関連する疾患の、方法がヒト及び動物に対して上記に定義される化合物を投与することを包含する、治療又は予防のための医薬の製造のための使用。
- 高血圧、うっ血性心不全、肺性高血圧、収縮期高血圧、腎機能不全、腎虚血、腎不全、腎線維症、心不全、心肥大、心線維症、心筋虚血、血管炎症、血管性認知症、心筋症、糸球体腎炎、腎疝痛、糖尿病から生じる合併症、例えば、腎症、血管障害及び神経障害、筋変性障害、メタボリック・シンドローム、緑内障、眼内圧上昇、アテローム性動脈硬化症、血管形成術後再狭窄、血管手術又は心臓手術後の合併症、勃起障害、高アルドステロン症、肺線維症、強皮症、不安、認知障害、免疫抑制剤での治療の合併症及びレニンアンジオテンシン系に関することが公知の他の疾患に関連する疾患の治療又は予防のための方法であって、請求項1に記載の化合物の薬学的に活性な量の患者に対する投与を包含する、ヒト又は動物に対して上記のような化合物を投与することを含む、方法。
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