JP4828142B2 - 新規な融合ピラゾリル化合物 - Google Patents
新規な融合ピラゾリル化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4828142B2 JP4828142B2 JP2005088749A JP2005088749A JP4828142B2 JP 4828142 B2 JP4828142 B2 JP 4828142B2 JP 2005088749 A JP2005088749 A JP 2005088749A JP 2005088749 A JP2005088749 A JP 2005088749A JP 4828142 B2 JP4828142 B2 JP 4828142B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzyl
- compound
- furan
- indazol
- ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Description
本願は、２００４年３月２６日に出願された、米国仮出願第６０／５５７，０９８号の優先権を主張する。そして本発明は、新規な融合ピラゾリル化合物およびそれを含む医薬組成物に関する。
背景
癌は、無制限の過剰な細胞増殖に起因する、悪性組織の異常な塊である。癌細胞は、細胞分裂における正常な抑止を無視して、再生産する。癌細胞は、通常は他の細胞のために確保されている領域に侵入し、コロニーを形成する。これらの作用の組み合わせによって、癌は多くの場合に致命的となる。
癌は、無制限の過剰な細胞増殖に起因する、悪性組織の異常な塊である。癌細胞は、細胞分裂における正常な抑止を無視して、再生産する。癌細胞は、通常は他の細胞のために確保されている領域に侵入し、コロニーを形成する。これらの作用の組み合わせによって、癌は多くの場合に致命的となる。
化学療法は、癌の治療における標準的な手法の１つである。手術が不可能な、または転移形態の癌を治療することは特に重要である。多くの化学療法薬が開発されている。しかしながら、より効果的な抗癌薬に対する強い要求は依然として存在する。
要約
本発明は、一群の新規な融合ピラゾリル化合物が、癌細胞の増殖を阻害するという驚くべき知見に基づくものである。
本発明は、一群の新規な融合ピラゾリル化合物が、癌細胞の増殖を阻害するという驚くべき知見に基づくものである。
本発明の一形態は、グループＩの融合ピラゾリル化合物に関する。これらの化合物はそれぞれ、下記式：
式中、Ａは下記式：
の基であり、この際、ｎは０、１、２、または３であり、
Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は、それぞれ独立して、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、またはピリミジニルであり；並びに、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つは（ＣＲａＲｂ）ｐＸ（ＣＲｃＲｄ）ｑＹであり、残りはそれぞれ独立して、Ｒｅ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｍＳＲｅ、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、もしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆである、または、Ｒ１およびＲ２はともに、もしくはＲ３およびＲ４はともに、もしくはＲ５およびＲ６はともに、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−であり；ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲａ’−、−ＣＲａ’Ｒｂ’−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒａ’およびＲｂ’は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、もしくはアリールであり；Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＳＯ３Ｒｃ’、−ＳＯ２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＳＯＮＲｃ’Ｒｄ’、もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ’）（ＯＲｄ’）であり、Ｒｃ’およびＲｄ’は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、もしくはアリールであり、またはＮＲｃ’Ｒｄ’は、１〜３個のへテロ原子を有する３〜８員のヘテロ環を形成してもよく；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、またはアリールであり；ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはアリールであり；ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり；およびｑは、０、１、２、３、４、５、または６である、
で表されるか、当該化合物の塩である。
Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は、それぞれ独立して、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、またはピリミジニルであり；並びに、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つは（ＣＲａＲｂ）ｐＸ（ＣＲｃＲｄ）ｑＹであり、残りはそれぞれ独立して、Ｒｅ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｍＳＲｅ、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、もしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆである、または、Ｒ１およびＲ２はともに、もしくはＲ３およびＲ４はともに、もしくはＲ５およびＲ６はともに、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−であり；ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲａ’−、−ＣＲａ’Ｒｂ’−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒａ’およびＲｂ’は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、もしくはアリールであり；Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＳＯ３Ｒｃ’、−ＳＯ２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＳＯＮＲｃ’Ｒｄ’、もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ’）（ＯＲｄ’）であり、Ｒｃ’およびＲｄ’は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、もしくはアリールであり、またはＮＲｃ’Ｒｄ’は、１〜３個のへテロ原子を有する３〜８員のヘテロ環を形成してもよく；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、またはアリールであり；ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはアリールであり；ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり；およびｑは、０、１、２、３、４、５、または６である、
で表されるか、当該化合物の塩である。
グループＩの化合物の好ましいサブセットは、Ａｒ２が２’−フリルであることを特徴とする。これらの化合物のいくつかにおいては、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が（ＣＲａＲｂ）ｐＸ（ＣＲｃＲｄ）ｑＹである。ここで、Ｘは、−ＣＲａ’Ｒｂ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲａ’−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であってもよく；そしてＹは、−ＮＲｃ’Ｒｄ’または−ＣＯＯＨであってもよい。また、Ｒ４の結合位置はフリルの５位であることが好ましく、さらに、Ｒｃ’およびＲｄ’は、水素原子またはアルキルであることが好ましく、同一であってもよいし、異なっていてもよい。
グループＩの化合物の他の好ましいサブセットは、Ａｒ１がフェニルであることを特徴とする。これらの化合物のいくつかにおいては、ＡがＣＨ２Ｐｈであり、そしてＲ３およびＲ４のいずれかが（ＣＲａＲｂ）ｐＸ（ＣＲｃＲｄ）ｑＹであり、ここで、Ｘは、−ＣＲａ’Ｒｂ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲａ’−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であってもよく；そしてＹは、−ＣＯＯＨまたは−ＮＲｃ’Ｒｄ’であってもよい。さらに、Ｒｃ’およびＲｄ’は、水素原子またはアルキルであることが好ましく、同一であってもよいし、異なっていてもよい。
グループＩの化合物のいくつかの例を、以下に示す。
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物１）、
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル、ナトリウム塩（化合物２）、
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物３）、
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物４）、
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物５）、
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物６）、
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−フロ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物７）、
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−チエノ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物８）、
コハク酸モノ−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンジル］エステル（化合物９）、
コハク酸モノ−［５−（１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物１０）、
コハク酸モノ−［５−（６−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物１１）、
コハク酸モノ−［５−（１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物１２）、
｛２−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメトキシ］−エチル｝−ジメチルアミン（化合物１３）、
［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメトキシ］酢酸（化合物１４）、
５−［１−ベンジル−（５−メチルフロ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）フラン−２−イルメトキシ］酢酸（化合物１５）、
３−［５’−（β−ジメチルアミノエトキシ）メチル−２’−フリル］−５，６−メチレンジオキシ−１−ベンジルインダゾール（化合物１６）、または、
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル、アンモニウム塩（化合物１７）。
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル、ナトリウム塩（化合物２）、
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物３）、
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物４）、
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物５）、
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物６）、
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−フロ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物７）、
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−チエノ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物８）、
コハク酸モノ−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンジル］エステル（化合物９）、
コハク酸モノ−［５−（１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物１０）、
コハク酸モノ−［５−（６−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物１１）、
コハク酸モノ−［５−（１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物１２）、
｛２−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメトキシ］−エチル｝−ジメチルアミン（化合物１３）、
［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメトキシ］酢酸（化合物１４）、
５−［１−ベンジル−（５−メチルフロ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）フラン−２−イルメトキシ］酢酸（化合物１５）、
３−［５’−（β−ジメチルアミノエトキシ）メチル−２’−フリル］−５，６−メチレンジオキシ−１−ベンジルインダゾール（化合物１６）、または、
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル、アンモニウム塩（化合物１７）。
本発明の他の形態は、グループＩＩの融合ピラゾリル化合物に関する。これらの化合物はそれぞれ、下記式：
式中、Ａは水素原子またはアルキルであり；
Ａｒ１、およびＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、またはピリミジニルであり；並びに、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つは（ＣＲａＲｂ）ｐＸ（ＣＲｃＲｄ）ｑＹであり、残りはそれぞれ独立して、Ｒｅ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｍＳＲｅ、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、もしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆである、または、Ｒ１およびＲ２はともに、もしくはＲ３およびＲ４はともに、もしくはＲ５およびＲ６はともに、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−であり；ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲａ’−、−ＣＲａ’Ｒｂ’−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒａ’およびＲｂ’は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、もしくはアリールであり；Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＳＯ３Ｒｃ’、−ＳＯ２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＳＯＮＲｃ’Ｒｄ’、もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ’）（ＯＲｄ’）であり、Ｒｃ’およびＲｄ’は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、もしくはアリールであり、またはＮＲｃ’Ｒｄ’は、１〜３個のへテロ原子を有する３〜８員のヘテロ環を形成してもよく；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、またはアリールであり；ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはアリールであり；ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり；およびｑは、０、１、２、３、４、５、または６である、
で表されるか、当該化合物の塩である。
Ａｒ１、およびＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、またはピリミジニルであり；並びに、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１つは（ＣＲａＲｂ）ｐＸ（ＣＲｃＲｄ）ｑＹであり、残りはそれぞれ独立して、Ｒｅ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｍＳＲｅ、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、もしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆである、または、Ｒ１およびＲ２はともに、もしくはＲ３およびＲ４はともに、もしくはＲ５およびＲ６はともに、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−であり；ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲａ’−、−ＣＲａ’Ｒｂ’−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、もしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒａ’およびＲｂ’は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、もしくはアリールであり；Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＮＲｃ’Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＳＯ３Ｒｃ’、−ＳＯ２ＮＲｃ’Ｒｄ’、−ＳＯＮＲｃ’Ｒｄ’、もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ’）（ＯＲｄ’）であり、Ｒｃ’およびＲｄ’は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、もしくはアリールであり、またはＮＲｃ’Ｒｄ’は、１〜３個のへテロ原子を有する３〜８員のヘテロ環を形成してもよく；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、またはアリールであり；ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはアリールであり；ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり；およびｑは、０、１、２、３、４、５、または６である、
で表されるか、当該化合物の塩である。
グループＩＩの化合物の好ましいサブセットは、Ａｒ２が２’−フリルであり、そしてＲ３およびＲ４のいずれかが（ＣＲａＲｂ）ｐＸ（ＣＲｃＲｄ）ｑＹであることを特徴とする。これらの化合物のいくつかにおいては、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がフリルの５位に結合した（ＣＲａＲｂ）ｐＸ（ＣＲｃＲｄ）ｑＹであり、ここで、Ｘは、−ＣＲａ’Ｒｂ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲａ’−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であってもよく；そしてＹは、−ＣＯＯＨまたは−ＮＲｃ’Ｒｄ’であってもよい。この際、Ｒｃ’およびＲｄ’は、水素原子またはアルキルであることが好ましく、同一であってもよいし、異なっていてもよい。グループＩＩの化合物の他のサブセットは、Ａｒ１がフェニルであることを特徴とする。
本発明のさらに他の形態は、グループＩＩＩの融合ピラゾリル化合物に関する。これらの化合物はそれぞれ、下記式：
式中、Ａは下記式：
の基であり、この際、ｎは０、１、２、または３であり、
Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は、それぞれ独立して、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、またはピリミジニルであり；並びに、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つは（ＣＲａＲｂ）ｐＸ（ＣＲｃＲｄ）ｑＹであり、残りはそれぞれ独立して、Ｒｅ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｍＳＲｅ、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、もしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆである、または、Ｒ１およびＲ２はともに、Ｒ３およびＲ４はともに、もしくはＲ５およびＲ６はともに、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−であり；ここで、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−であり；Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ’であり、Ｒｃ’は、水素原子、アルキル、もしくはアリールであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、またはアリールであり；ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはアリールであり；ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり；およびｑは、０、１、２、３、４、５、または６である、
で表されるか、当該化合物の塩である。
Ａｒ１、Ａｒ２、およびＡｒ３は、それぞれ独立して、フェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、またはピリミジニルであり；並びに、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つは（ＣＲａＲｂ）ｐＸ（ＣＲｃＲｄ）ｑＹであり、残りはそれぞれ独立して、Ｒｅ、ニトロ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−（ＣＨ２）ｍＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｍＳＲｅ、−（ＣＨ２）ｍＣＮ、もしくは−（ＣＨ２）ｍＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆである、または、Ｒ１およびＲ２はともに、Ｒ３およびＲ４はともに、もしくはＲ５およびＲ６はともに、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ−であり；ここで、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−であり；Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ’であり、Ｒｃ’は、水素原子、アルキル、もしくはアリールであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、またはアリールであり；ＲｅおよびＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、アルキル、またはアリールであり；ｍは、０、１、２、３、４、５、または６であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり；およびｑは、０、１、２、３、４、５、または６である、
で表されるか、当該化合物の塩である。
グループＩＩＩの化合物の好ましいサブセットは、Ａｒ２が２’−フリルであることを特徴とする。これらの化合物のいくつかにおいては、Ｒ３およびＲ４のいずれかが（ＣＲａＲｂ）ｐＸ（ＣＲｃＲｄ）ｑＹである。好ましくは、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が（ＣＲａＲｂ）ｐＸ（ＣＲｃＲｄ）ｑＹである。この際、Ｒ４の結合位置は、フリルの５位であることが好ましい。なお、ｐは０であってもよく、ｑは１または２であってもよい。さらに、Ａは、好ましくはＣＨ２Ｐｈである。
「アルキル」の語は、１〜１０個の炭素原子を含有する、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素を意味する。アルキル基の例としては、以下に制限されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
「アリール」の語は、６炭素の単環、１０炭素の二環、１４炭素の三環の、芳香族性環状システムを意味する。アリール基の例としては、以下に制限されないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。
本明細書中に記載の「アルキル」および「アリール」は、置換体および非置換体の双方を含む。置換基の例としては、以下に制限されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナート、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルが挙げられ、この際、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、およびヘテロシクリルは、さらに置換されていてもよい。
上記の融合ピラゾリル化合物は、化合物それ自体に加えて、当該化合物の塩をも含む。かような塩は、例えば、融合ピラゾリル化合物上の負に荷電した置換基（例えば、カルボキシレート）とカチオンとの間で形成されうる。適当なカチオンとしては、以下に制限されないが、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、亜鉛イオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンのようなアンモニウムカチオンが挙げられる。同様に、正に荷電した置換基（例えば、アンモニウム）は、負に荷電した対イオンと塩を形成しうる。適当な対イオンとしては、以下に制限されないが、クロライド、ブロマイド、イオダイド、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、またはアセテートが挙げられる。
本発明の融合ピラゾリル化合物は、癌細胞の増殖を阻害しうる。従って、本発明の他の形態は、癌を治療する方法、すなわち、投与を必要とする患者に対して、１以上の本発明の融合ピラゾリル化合物の有効量を投与する方法に関する。また、１以上の融合ピラゾリル化合物の有効量、および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物、並びに、癌を治療するための医薬の製造におけるかような組成物の使用もまた、本発明の範囲に包含される。
本発明のいくつかの実施形態の詳細を以下に説明する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、詳細な説明から、並びに特許請求の範囲から明らかであろう。
詳細な説明
上記の融合ピラゾリル化合物は、本技術分野の当業者に周知の手法により調製されうる。より詳細には、１以上の官能基を有する融合ピラゾリル化合物は、文献に記載の方法に従って、調製されうる（例えば、米国特許第５，５７４，１６８号および米国特許第６，１６２，８１９号を参照）。この融合ピラゾリル化合物はさらに、置換反応やカップリング反応のような単純な変換を介して自身の官能基の１以上を修飾することによって、本発明の化合物へと変換される。化合物１、２、１３、１４、および１７は、以下のように合成される（スキーム１も参照）。
上記の融合ピラゾリル化合物は、本技術分野の当業者に周知の手法により調製されうる。より詳細には、１以上の官能基を有する融合ピラゾリル化合物は、文献に記載の方法に従って、調製されうる（例えば、米国特許第５，５７４，１６８号および米国特許第６，１６２，８１９号を参照）。この融合ピラゾリル化合物はさらに、置換反応やカップリング反応のような単純な変換を介して自身の官能基の１以上を修飾することによって、本発明の化合物へと変換される。化合物１、２、１３、１４、および１７は、以下のように合成される（スキーム１も参照）。
まず、ベンゾイルクロライド（Ｉ）を２−メトキシカルボニルフラン（ＩＩ）とカップリングすることによって、フェニルフリルケトン（ＩＩＩ）を調製する。次に、このケトンを、ベンジルヒドラジン（ＩＶ）と反応させて、ヒドラゾン（Ｖ）を形成し、続いてこのヒドラゾン（Ｖ）をインダゾリル化合物（ＶＩ）へと変換させる。このインダゾリル化合物（ＶＩ）は、自身のフリル基の５’炭素にメトキシカルボニル置換基を有する。このメトキシカルボニル基を還元することによって、アルコール（ＶＩＩ）が得られる。このアルコールは、β−ジメチルアミノエチルクロライドと反応することによって化合物１３へと、また、β−クロロアセテートとの反応およびその後の加水分解によって化合物１４へと、変換されうる。このアルコール（ＶＩＩ）はまた、無水コハク酸との反応により化合物１を形成しうる。この化合物１は、ＮａＯＨまたはＮＨ３との反応によって、塩である化合物２または１７へと変換されうる。
本発明の他の化合物もまた、単純な合成経路を介して調製されうる。化合物１〜１７の合成の詳細については、それぞれ実施例１〜１７に記載する。
上記合成経路で使用される化学物質としては、例えば、溶剤、試薬、触媒、並びに保護基および脱保護基試薬があるが、これらは公知の物質が使用でき、特に制限されない。上記の合成経路は、本明細書に記載される段階の前または後に、融合ピラゾリル化合物の合成を最終的に行なうために適当な保護基を付加あるいは除去する段階をさらに有してもよい。加えて、様々な合成段階を、所望の化合物を得るために、別の配列または順序で行なってもよい。適当な融合ピラゾリル化合物を合成するのに使用できる合成化学変換および保護基の方法（保護および脱保護）は、本技術分野において周知であり、例えば、Ｒ． Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ （１９８９）； Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９９）； Ｌ． Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ． Ｆｉｅｓｅｒ， Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９４）；およびＬ． Ｐａｑｕｅｔｔｅ， ｅｄ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９５）、並びにこれらの続きの版に記載のものがある。
このようにして合成された融合ピラゾリル化合物は、さらに精製されてもよく、この際使用できる精製方法は、特に制限されず、公知の精製方法が使用できるが、例えば、カラムクロマトグラフィ、高速液体クロマトグラフィ、および再結晶化などが挙げられる。
本発明の融合ピラゾリル化合物は、生物学的に活性である、すなわち、癌細胞を阻害する。よって、本発明は、有効量のグループＩ〜ＩＩＩの化合物あるいはその製薬上許容しうる塩、および製薬上許容しうる担体を含む、医薬組成物を提供する。「有効量」とは、投与を必要とする患者に投与されて患者で上記の阻害効果を発揮するのに必要な融合ピラゾリル化合物の量である。当業者には認識されるように、有効量は、投与経路、賦形剤の使用、および他の薬剤の併用の可能性に応じて変動しうる。
医薬組成物における担体は、配合物の活性成分と適合でき（および好ましくは、安定化でき）、かつ処置される患者に有害ではないという点で「許容されうる」ものでなければならない。１以上の可溶化剤を、融合ピラゾリル化合物のデリバリー用の賦形剤として使用してもよい。他の担体の例としては、特に制限されず、公知の担体が使用できるが、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ ＃ １０などが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、非経口で、経口で、鼻内に、直腸内に、局所的に、または頬側に、投与されうる。本明細書中で用いられる「非経口」の語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、病巣内、および頭蓋内注射／注入または輸注技術によるなどの公知の非経口経路を包含する。
滅菌注射用組成物は、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒の非経口で許容しうる希釈剤または溶媒中の溶液または懸濁液でありうる。用いられうる許容されうるベヒクルおよび溶媒としては、特に制限されず、公知のものが使用できるが、マンニトール、水などがある。さらに、滅菌された不揮発性油を、溶剤または懸濁媒体として公知と同様にして使用してもよく、このような不揮発性油としては、特に制限されず、公知のものが使用できるが、例えば、合成モノ−またはジ−グリセリドなどがある。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体等の脂肪酸を、注射剤の調製に使用してもよく、また、オリーブ油またはヒマシ油等の、製薬上許容されうる天然の油、特にポリオキシエチレン化されたものを使用してもよい。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖のアルコール希釈剤若しくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤を含んでもよい。製薬上許容しうる固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に用いられる、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）もしくはスパン（Ｓｐａｎ）のような他の一般的な界面活性剤、または他の同様な乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ増強剤もまた、配合目的で用いられうる。
経口投与用の組成物は、経口で許容できる投与形態であればいずれの形態であってもよく、特に制限されないが、例えば、カプセル、錠剤、エマルジョン、水性懸濁液、水性分散液および水溶液などが挙げられる。経口で使用される錠剤の場合、一般的に使用される担体は、特に制限されず、公知の担体が使用できるが、ラクトースおよびトウモロコシデンプンなどがある。また、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤もまた、一般的に添加される。カプセル形態での経口投与では、希釈剤が使用できるが、この際使用できる希釈剤としては、特に制限されず、公知の希釈剤が使用できるが、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンなどがある。水性懸濁液またはエマルジョンを経口で投与する場合には、活性成分を、乳化剤または懸濁化剤と混合した油相中に懸濁あるいは溶解する。必要であれば、甘味剤、着香剤、または着色剤などの公知の添加剤を添加してもよい。
鼻エアロゾルまたは吸入用組成物は、製薬分野において周知の技術に従って調製されうる。例えば、かような組成物は、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該分野において周知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水の溶液として調製されうる。１以上の活性な融合ピラゾリル化合物を有する組成物は、直腸内投与用に座薬の形態で投与されてもよい。
本発明の融合ピラゾリル化合物は、インビトロアッセイによって、その癌細胞増殖阻害活性が予めスクリーニングされうる。この予備的なスクリーニングにおいて高い活性を示す化合物は、本技術分野において周知のインビボの手法によって、さらに評価されうる。例えば、癌を発症している動物（例えば、マウスモデル）に対して試験化合物を投与し、次いでその治療効果を評価する。この結果に基づいて、適当な用量範囲および投与経路が決定されうる。
以下の具体的な実施例は、単なる例示のためのものであり、開示の範囲をなんら制限するものではないと解される。さらに労力を払うことなく、本明細書中の記載により本発明を完全に実施できるものと考えられる。特許を含め、本明細書で列挙される、すべての文献や公報は、参考のために完全に本明細書中に引用される。
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は何ら本発明を制限するものではない。
実施例１：コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物１）の合成
（ａ）５−メトキシカルボニル−２−フリルフェニルケトンの合成
無水塩化第二鉄（０．４２ｇ、２．６ミリモル）および塩化ベンゾイル（２９．６ｇ、０．２１モル）を、ＣＣｌ４（４０ｍＬ）に溶かし、これにメチル−２−フロエート(ｍｅｔｈｙｌ−２−ｆｕｒｏａｔｅ)（２５．２ｇ、０．２０ミリモル）を１０分間かけて滴下した。次に、この反応混合物を還流しながら３６時間加熱し、冷却した後、水（１２０ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間攪拌した後、２層に分かれるまで放置した。水層および沈殿物をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液の溶媒を減圧下で除去した；残渣をイソプロパノールで再結晶化することによって、２８．４ｇの５−メトキシカルボニル−２−フリルフェニルケトンを６５．０％の収率で得た。
（ａ）５−メトキシカルボニル−２−フリルフェニルケトンの合成
無水塩化第二鉄（０．４２ｇ、２．６ミリモル）および塩化ベンゾイル（２９．６ｇ、０．２１モル）を、ＣＣｌ４（４０ｍＬ）に溶かし、これにメチル−２−フロエート(ｍｅｔｈｙｌ−２−ｆｕｒｏａｔｅ)（２５．２ｇ、０．２０ミリモル）を１０分間かけて滴下した。次に、この反応混合物を還流しながら３６時間加熱し、冷却した後、水（１２０ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間攪拌した後、２層に分かれるまで放置した。水層および沈殿物をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。濾液の溶媒を減圧下で除去した；残渣をイソプロパノールで再結晶化することによって、２８．４ｇの５−メトキシカルボニル−２−フリルフェニルケトンを６５．０％の収率で得た。
融点：７０〜７３℃
（ｂ）１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル−２’−フリル）インダゾールの合成
５−メトキシカルボニル−２−フリルフェニルケトン（５．５ｇ、０．０２４モル）を、メタノール（６０ｍＬ）に溶かし、これにベンジルヒドラジン（９ｇ、０．０７モル）および酢酸（０．５ｍＬ）を加えた後、反応が完了するまで還流しながら加熱した。冷却した後、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をクロロホルムで抽出し、希ＨＣｌ溶液、さらに水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液の溶媒を除去することによって、５−メトキシカルボニルフリルフェニルケトンベンジルヒドラゾンを得た。
（ｂ）１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル−２’−フリル）インダゾールの合成
５−メトキシカルボニル−２−フリルフェニルケトン（５．５ｇ、０．０２４モル）を、メタノール（６０ｍＬ）に溶かし、これにベンジルヒドラジン（９ｇ、０．０７モル）および酢酸（０．５ｍＬ）を加えた後、反応が完了するまで還流しながら加熱した。冷却した後、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をクロロホルムで抽出し、希ＨＣｌ溶液、さらに水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液の溶媒を除去することによって、５−メトキシカルボニルフリルフェニルケトンベンジルヒドラゾンを得た。
このようにして得られたヒドラゾンのジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、Ｐｂ（ＯＡｃ）４（２８．２ｇ、０．０６モル）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に滴下した。添加後、混合物を３０±２℃で３０分間反応させ、ＢＦ３／Ｅｔ２Ｏ（４７％のＢＦ３を含む、１２２ｍＬ）を添加した。この混合物を３０分間還流しながら加熱した後、氷水（１０００ｍＬ）に注いで、反応を終了させた。有機層を分離して、水および１０％炭酸ナトリウム溶液で順次洗浄した後、水で洗浄することによって中和した。これを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮することによって、油状の未精製産物を得た。次に、エタノールをこの未精製産物に添加して、混合物を一晩凍結によって沈殿させた。この固体沈殿物を集めて、エタノールで再結晶化することによって、３．７ｇの１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル−２’−フリル）インダゾールを４７．０％の収率で得た。
融点：１１７〜１１８℃
（ｃ）１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−インダゾールの合成
まず、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、１．６ミリモル）と一緒に無水塩化カルシウム（８８．８ｍｇ、０．８ミリモル）を４時間攪拌することによって、水素化ホウ素カルシウムを調製した。次に、８８．０ｍｇの１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル−２’−フリル）インダゾール（０．２７ミリモル）を含むＴＨＦ溶液 ３０ｍＬを、３０±２℃で上記水素化ホウ素カルシウム溶液に滴下した。この混合物を還流しながら６時間加熱し、冷却し、クラッシュアイス中で急冷却し、減圧下においてＴＨＦを除去し、さらに濾過することによって固体産物を得た。この固体をジクロロメタンで抽出した。抽出物を５０ｍＬにまで濃縮して、石油エーテルを添加した後固体を沈殿させた。この沈殿物を集めて、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル−ベンゼン）で精製することによって、７０．０ｍｇの１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−インダゾールを８７％の収率で得た。
（ｃ）１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−インダゾールの合成
まず、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、１．６ミリモル）と一緒に無水塩化カルシウム（８８．８ｍｇ、０．８ミリモル）を４時間攪拌することによって、水素化ホウ素カルシウムを調製した。次に、８８．０ｍｇの１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル−２’−フリル）インダゾール（０．２７ミリモル）を含むＴＨＦ溶液 ３０ｍＬを、３０±２℃で上記水素化ホウ素カルシウム溶液に滴下した。この混合物を還流しながら６時間加熱し、冷却し、クラッシュアイス中で急冷却し、減圧下においてＴＨＦを除去し、さらに濾過することによって固体産物を得た。この固体をジクロロメタンで抽出した。抽出物を５０ｍＬにまで濃縮して、石油エーテルを添加した後固体を沈殿させた。この沈殿物を集めて、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル−ベンゼン）で精製することによって、７０．０ｍｇの１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−インダゾールを８７％の収率で得た。
融点：１０８〜１０９℃
（ｄ）コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物１）の合成
１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−インダゾール（１．８２４ｇ、６ミリモル）およびトリエチルアミン（１．０１０ｇ、１０ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした。無水コハク酸（６６０ｍｇ、６．６ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、還流しながら３０分間かけて滴下した。反応完了後、蒸発によって溶媒を除去した。残渣を、シリカゲルカラムによって、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出して、精製した。化合物１を８０％の収率で得た。
１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−インダゾール（１．８２４ｇ、６ミリモル）およびトリエチルアミン（１．０１０ｇ、１０ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした。無水コハク酸（６６０ｍｇ、６．６ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、還流しながら３０分間かけて滴下した。反応完了後、蒸発によって溶媒を除去した。残渣を、シリカゲルカラムによって、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶出して、精製した。化合物１を８０％の収率で得た。
実施例２：コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル、ナトリウム塩（化合物２）の合成
化合物１（１７０ｍｇ、０．４ミリモル）を、０℃にて、１０ｍＬのＥＡ中で、ＮａＯＨ（１６ｍｇ、０．３８ミリモル）の０．５ｍＬ水溶液で処理した。水層を蒸発させて、化合物２を７８％の収率で得た。
化合物１（１７０ｍｇ、０．４ミリモル）を、０℃にて、１０ｍＬのＥＡ中で、ＮａＯＨ（１６ｍｇ、０．３８ミリモル）の０．５ｍＬ水溶液で処理した。水層を蒸発させて、化合物２を７８％の収率で得た。
実施例３：コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物３）の合成
（ａ）１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールの合成
塩化ベンゾイルに代えて塩化４−メトキシベンゾイルを用いたこと以外は、実施例１（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールを７７％の収率で得た。
（ａ）１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールの合成
塩化ベンゾイルに代えて塩化４−メトキシベンゾイルを用いたこと以外は、実施例１（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールを７７％の収率で得た。
融点：１０９〜１１０℃；
（ｂ）コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物３）の合成
実施例１（ｄ）に記載の手法に従って、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールを無水コハク酸と反応させて、化合物３を７４％の収率で得た。
実施例１（ｄ）に記載の手法に従って、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールを無水コハク酸と反応させて、化合物３を７４％の収率で得た。
実施例４：コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物４）の合成
（ａ）１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５−メトキシインダゾールの合成
塩化ベンゾイルに代えて塩化３−メトキシベンゾイルを用いたこと以外は、実施例１（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５−メトキシインダゾールを７７％の収率で得た。
（ａ）１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５−メトキシインダゾールの合成
塩化ベンゾイルに代えて塩化３−メトキシベンゾイルを用いたこと以外は、実施例１（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５−メトキシインダゾールを７７％の収率で得た。
融点：１３４〜１３５℃；
（ｂ）コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物４）の合成
実施例１（ｄ）に記載の手法に従って、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５−メトキシインダゾールを無水コハク酸と反応させて、化合物４を６８％の収率で得た。
実施例１（ｄ）に記載の手法に従って、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５−メトキシインダゾールを無水コハク酸と反応させて、化合物４を６８％の収率で得た。
実施例５：コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物５）の合成
（ａ）１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾールの合成
塩化ベンゾイルに代えて塩化４−フルオロベンゾイルを用いたこと以外は、実施例１（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾールを８８％の収率で得た。
（ａ）１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾールの合成
塩化ベンゾイルに代えて塩化４−フルオロベンゾイルを用いたこと以外は、実施例１（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾールを８８％の収率で得た。
融点：１１０〜１１２℃；
（ｂ）コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物５）の合成
実施例１（ｄ）に記載の手法に従って、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾールを無水コハク酸と反応させて、化合物５を７２％の収率で得た。
実施例１（ｄ）に記載の手法に従って、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾールを無水コハク酸と反応させて、化合物５を７２％の収率で得た。
融点：１２０．５〜１２１．８℃；
実施例６：コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物６）の合成
（ａ）１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−メチルインダゾールの合成
塩化ベンゾイルに代えて塩化４−メチルベンゾイルを用いたこと以外は、実施例１（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−メチルインダゾールを８０％の収率で得た。
（ａ）１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−メチルインダゾールの合成
塩化ベンゾイルに代えて塩化４−メチルベンゾイルを用いたこと以外は、実施例１（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−メチルインダゾールを８０％の収率で得た。
融点：１１２〜１１４℃；
（ｂ）コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物６）の合成
実施例１（ｄ）に記載の手法に従って、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−メチルインダゾールを無水コハク酸と反応させて、化合物６を８０％の収率で得た。
実施例１（ｄ）に記載の手法に従って、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−メチルインダゾールを無水コハク酸と反応させて、化合物６を８０％の収率で得た。
融点：１２２．６〜１２５．６℃；
実施例７：コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−フロ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物７）の合成
（ａ）１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５−メチルフロ［３，２−Ｃ］−ピラゾールの合成
塩化ベンゾイルに代えて塩化５−メチル−フリルカルボニルを用いたこと以外は、実施例１（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５−メチルフロ［３，２−Ｃ］−ピラゾールを７５％の収率で得た。
（ａ）１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５−メチルフロ［３，２−Ｃ］−ピラゾールの合成
塩化ベンゾイルに代えて塩化５−メチル−フリルカルボニルを用いたこと以外は、実施例１（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５−メチルフロ［３，２−Ｃ］−ピラゾールを７５％の収率で得た。
融点：１１７〜１１９℃；
（ｂ）コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−フロ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物７）の合成
実施例１（ｄ）に記載の手法に従って、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５−メチルフロ［３，２−Ｃ］−ピラゾールを無水コハク酸と反応させて、化合物７を７５％の収率で得た。
実施例１（ｄ）に記載の手法に従って、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５−メチルフロ［３，２−Ｃ］−ピラゾールを無水コハク酸と反応させて、化合物７を７５％の収率で得た。
融点：１２６．３〜１２９℃；
実施例８：コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−チエノ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物８）の合成
（ａ）１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）チエノ［３，２−Ｃ］ピラゾールの合成
塩化ベンゾイルに代えて塩化４−メトキシベンゾイルを用いたこと以外は、実施例１（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）チエノ［３，２−Ｃ］ピラゾールを７６％の収率で得た。
（ａ）１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）チエノ［３，２−Ｃ］ピラゾールの合成
塩化ベンゾイルに代えて塩化４−メトキシベンゾイルを用いたこと以外は、実施例１（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）チエノ［３，２−Ｃ］ピラゾールを７６％の収率で得た。
融点：１０３〜１０４℃；
（ｂ）コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−チエノ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物８）の合成
実施例１（ｄ）に記載の手法に従って、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）チエノ［３，２−Ｃ］ピラゾールを無水コハク酸と反応させて、化合物８を８４％の収率で得た。
実施例１（ｄ）に記載の手法に従って、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）チエノ［３，２−Ｃ］ピラゾールを無水コハク酸と反応させて、化合物８を８４％の収率で得た。
実施例９：コハク酸モノ−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンジル］エステル（化合物９）の合成
（ａ）１−ベンジル−３−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）インダゾールの合成
メチル２−フロエートに代えてヒドロキシメチルベンゼンを用いたこと以外は、実施例１（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。１−ベンジル−３−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）インダゾールを８１％の収率で得た。
（ａ）１−ベンジル−３−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）インダゾールの合成
メチル２−フロエートに代えてヒドロキシメチルベンゼンを用いたこと以外は、実施例１（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。１−ベンジル−３−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）インダゾールを８１％の収率で得た。
融点：１１０〜１１２℃；
（ｂ）コハク酸モノ−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンジル］エステル（化合物９）の合成
実施例１（ｄ）に記載の手法に従って、１−ベンジル−３−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）インダゾールを無水コハク酸と反応させて、化合物９を７５％の収率で得た。
実施例１（ｄ）に記載の手法に従って、１−ベンジル−３−（４’−ヒドロキシメチルフェニル）インダゾールを無水コハク酸と反応させて、化合物９を７５％の収率で得た。
実施例１０：コハク酸モノ−［５−（１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物１０）の合成
（ａ）１−（ｐ−クロロベンジル）−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾールの合成
ベンジルヒドラジンに代えてｐ−クロロベンジルヒドラジンを用いたこと以外は、実施例１（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。１−（ｐ−クロロベンジル）−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾールを７０％の収率で得た。
（ａ）１−（ｐ−クロロベンジル）−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾールの合成
ベンジルヒドラジンに代えてｐ−クロロベンジルヒドラジンを用いたこと以外は、実施例１（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。１−（ｐ−クロロベンジル）−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾールを７０％の収率で得た。
（ｂ）コハク酸モノ−［５−（１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物１０）の合成
実施例１（ｄ）に記載の手法に従って、１−（ｐ−クロロベンジル）−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾールを無水コハク酸と反応させて、化合物１０を８３％の収率で得た。
実施例１（ｄ）に記載の手法に従って、１−（ｐ−クロロベンジル）−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾールを無水コハク酸と反応させて、化合物１０を８３％の収率で得た。
実施例１１：コハク酸モノ−［５−（６−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物１１）の合成
（ａ）１−フェニル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールの合成
塩化ベンゾイルおよびベンジルヒドラジンに代えて４−メトキシベンゾイルおよびフェニルヒドラジンを用いたこと以外は、実施例１（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。１−フェニル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールを７０％の収率で得た。
（ａ）１−フェニル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールの合成
塩化ベンゾイルおよびベンジルヒドラジンに代えて４−メトキシベンゾイルおよびフェニルヒドラジンを用いたこと以外は、実施例１（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。１−フェニル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールを７０％の収率で得た。
（ｂ）コハク酸モノ−［５−（６−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物１１）の合成
実施例１（ｄ）に記載の手法に従って、１−フェニル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールを無水コハク酸と反応させて、化合物１１を７８％の収率で得た。
実施例１（ｄ）に記載の手法に従って、１−フェニル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールを無水コハク酸と反応させて、化合物１１を７８％の収率で得た。
実施例１２：コハク酸モノ−［５−（１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物１２）の合成
（ａ）１−（ｐ−ブロモフェニル）−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾールの合成
ベンジルヒドラジンに代えて４−ブロモフェニルヒドラジンを用いたこと以外は、実施例１（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。１−（ｐ−ブロモフェニル）−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾールを７０％の収率で得た。
（ａ）１−（ｐ−ブロモフェニル）−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾールの合成
ベンジルヒドラジンに代えて４−ブロモフェニルヒドラジンを用いたこと以外は、実施例１（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。１−（ｐ−ブロモフェニル）−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾールを７０％の収率で得た。
（ｂ）コハク酸モノ−［５−（１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル（化合物１２）の合成
実施例１（ｄ）に記載の手法に従って、１−（ｐ−ブロモフェニル）−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾールを無水コハク酸と反応させて、化合物１２を７６％の収率で得た。
実施例１（ｄ）に記載の手法に従って、１−（ｐ−ブロモフェニル）−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾールを無水コハク酸と反応させて、化合物１２を７６％の収率で得た。
融点：１１１．０〜１１２．７℃；
実施例１３：｛２−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメトキシ］−エチル｝−ジメチルアミン（化合物１３）の合成
ＮａＨ（８０％、１．５ｇ、０．０５モル）を、１０ｍＬのＴＨＦに懸濁させた。この懸濁液を１０±２℃にて撹拌し、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾールの１０ｍＬ ＴＨＦ溶液を３０分間かけて滴下した。反応混合物を２５±２℃にて撹拌し、塩化β−ジメチルアミノエチル（５．３８ｇ、０．０５モル）を添加した。反応混合物を１０分間還流後、蒸発により溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２／トルエン）により残渣を精製して、液体状の化合物１３（２５ｍｇ、収率７５％）を得た。
ＮａＨ（８０％、１．５ｇ、０．０５モル）を、１０ｍＬのＴＨＦに懸濁させた。この懸濁液を１０±２℃にて撹拌し、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾールの１０ｍＬ ＴＨＦ溶液を３０分間かけて滴下した。反応混合物を２５±２℃にて撹拌し、塩化β−ジメチルアミノエチル（５．３８ｇ、０．０５モル）を添加した。反応混合物を１０分間還流後、蒸発により溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２／トルエン）により残渣を精製して、液体状の化合物１３（２５ｍｇ、収率７５％）を得た。
実施例１４：［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメトキシ］酢酸（化合物１４）の合成
（ａ）エチル［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメトキシ］アセテートの合成
１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾール（６００ｍｇ、２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（油中にて６０％、１１０ｍｇ、２．８ミリモル）を４０℃にて撹拌しながら分割添加した。次いで、クロロ酢酸エチル（５００ｍｇ、４．０８ミリモル）を添加した。６０±２℃にて２時間撹拌後、反応混合物を冷水中に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出し、蒸発させた。溶出液としてＣＨＣｌ３を用いて、残渣をシリカゲルカラムにより精製して、エチル［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメトキシ］アセテートを６０％の収率で得た。
（ａ）エチル［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメトキシ］アセテートの合成
１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾール（６００ｍｇ、２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（油中にて６０％、１１０ｍｇ、２．８ミリモル）を４０℃にて撹拌しながら分割添加した。次いで、クロロ酢酸エチル（５００ｍｇ、４．０８ミリモル）を添加した。６０±２℃にて２時間撹拌後、反応混合物を冷水中に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出し、蒸発させた。溶出液としてＣＨＣｌ３を用いて、残渣をシリカゲルカラムにより精製して、エチル［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメトキシ］アセテートを６０％の収率で得た。
（ｂ）［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメトキシ］酢酸（化合物１４）の合成
エチル［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメトキシ］アセテートを、１０％ＮａＯＨ水溶液（１．１ミリモル）に懸濁させた。反応混合物を２時間還流させた後、３０±２℃まで冷却させた。ｐＨ値が１〜２になるまで、塩酸（１０％）を添加した。得られた沈殿を濾過により集めて、エタノールで再結晶化させて、薄黄色の針状結晶の化合物１４を得た。
エチル［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメトキシ］アセテートを、１０％ＮａＯＨ水溶液（１．１ミリモル）に懸濁させた。反応混合物を２時間還流させた後、３０±２℃まで冷却させた。ｐＨ値が１〜２になるまで、塩酸（１０％）を添加した。得られた沈殿を濾過により集めて、エタノールで再結晶化させて、薄黄色の針状結晶の化合物１４を得た。
融点：８６．０〜８６．９℃；
実施例１５：５−［１−ベンジル−（５−メチルフロ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）フラン−２−イルメトキシ］酢酸（化合物１５）の合成
（ａ）メチル５−［１−ベンジル−（５−メチルフロ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）フラン−２−イルメトキシ］アセテートの合成
１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５−メチルフロ［３，２−Ｃ］−ピラゾールを乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（油中にて６０％、１１０ｍｇ、２．８ミリモル）を４０℃にて撹拌しながら分割添加した。次いで、クロロ酢酸エチル（５００ｍｇ、４．０８ミリモル）を添加した。６０±２℃にて２時間撹拌後、反応混合物を冷水中に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出し、蒸発させた。溶出液としてＣＨＣｌ３を用いて、残渣をシリカゲルカラムにより精製して、メチル５−［１−ベンジル−（５−メチルフロ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）フラン−２−イルメトキシ］アセテートを７２％の収率で得た。
（ａ）メチル５−［１−ベンジル−（５−メチルフロ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）フラン−２−イルメトキシ］アセテートの合成
１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５−メチルフロ［３，２−Ｃ］−ピラゾールを乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（油中にて６０％、１１０ｍｇ、２．８ミリモル）を４０℃にて撹拌しながら分割添加した。次いで、クロロ酢酸エチル（５００ｍｇ、４．０８ミリモル）を添加した。６０±２℃にて２時間撹拌後、反応混合物を冷水中に注ぎ、ＣＨＣｌ３で抽出し、蒸発させた。溶出液としてＣＨＣｌ３を用いて、残渣をシリカゲルカラムにより精製して、メチル５−［１−ベンジル−（５−メチルフロ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）フラン−２−イルメトキシ］アセテートを７２％の収率で得た。
（ｂ）５−［１−ベンジル−（５−メチルフロ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）フラン−２−イルメトキシ］酢酸（化合物１５）の合成
実施例１４（ｂ）に記載の手法に従って、メチル５−［１−ベンジル−（５−メチルフロ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）フラン−２−イルメトキシ］アセテートを加水分解させることにより、化合物１５を５５％の収率で得た。
実施例１４（ｂ）に記載の手法に従って、メチル５−［１−ベンジル−（５−メチルフロ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）フラン−２−イルメトキシ］アセテートを加水分解させることにより、化合物１５を５５％の収率で得た。
実施例１６：３−［５’−（β−ジメチルアミノエトキシ）メチル−２’−フリル］−５，６−メチレンジオキシ−１−ベンジルインダゾール（化合物１６）の合成
（ａ）３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキシ−１−ベンジルインダゾールの合成
５−メトキシカルボニル−２−フリルフェニルケトンに代えてメトキシカルボニル−２’−フリル−３，４−メチレンジオキシベンゾイルケトンを用いたこと以外は、実施例１（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキシ−１−ベンジルインダゾールを得た。
（ａ）３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキシ−１−ベンジルインダゾールの合成
５−メトキシカルボニル−２−フリルフェニルケトンに代えてメトキシカルボニル−２’−フリル−３，４−メチレンジオキシベンゾイルケトンを用いたこと以外は、実施例１（ｂ）、および（ｃ）に記載したのと同様の手法に従って、反応を行った。３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキシ−１−ベンジルインダゾールを得た。
融点：８５〜８７℃；
（ｂ）３−［５’−（β−ジメチルアミノエトキシ）メチル−２’−フリル］−５，６−メチレンジオキシ−１−ベンジルインダゾール（化合物１６）の合成
実施例１３に記載の手法に従って、３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキシ−１−ベンジルインダゾール塩化β−ジメチルアミノエチルと反応させて、薄い油状の化合物１６を７６．１％の収率で得た。
実施例１３に記載の手法に従って、３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキシ−１−ベンジルインダゾール塩化β−ジメチルアミノエチルと反応させて、薄い油状の化合物１６を７６．１％の収率で得た。
実施例１７：コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル、アンモニウム塩（化合物１７）の合成
化合物１（１７０ｍｇ、０．４ミリモル）の１０ｍＬ ＴＨＦ溶液を、２５℃にてＮＨ３で処理した。３０分後、反応により生成した沈殿を濾別して、化合物１７を９０％の収率で得た。
化合物１（１７０ｍｇ、０．４ミリモル）の１０ｍＬ ＴＨＦ溶液を、２５℃にてＮＨ３で処理した。３０分後、反応により生成した沈殿を濾別して、化合物１７を９０％の収率で得た。
実施例１８：化合物１による癌細胞増殖の阻害
ヒト肺癌細胞であるＮＣＩ−Ｈ２２６を、９６ウェルのマイクロタイタープレート（５０００細胞／１００μＬ／ウェル）中に播種した。このプレートを、５％ＣＯ２および９５％空気、並びに１００％相対湿度の条件下で、３７℃にて２４時間インキュベートした。細胞数を測定するために、１つのプレート中の細胞を、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を用いてその場に固定した。
ヒト肺癌細胞であるＮＣＩ−Ｈ２２６を、９６ウェルのマイクロタイタープレート（５０００細胞／１００μＬ／ウェル）中に播種した。このプレートを、５％ＣＯ２および９５％空気、並びに１００％相対湿度の条件下で、３７℃にて２４時間インキュベートした。細胞数を測定するために、１つのプレート中の細胞を、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を用いてその場に固定した。
化合物１をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、所望の最終最大試験濃度の４００倍の溶液として、冷凍貯蔵した。この冷凍ＤＭＳＯ溶液のアリコートを解凍し、所望の最終最大試験濃度の２倍に希釈した。さらに１／２ｌｏｇ連続希釈を行い、合計８つの濃度を準備した。これらの濃度の異なる各溶液のアリコート１００μＬをマイクロタイターウェルに添加し、これにより所望の最終薬剤濃度となるようにした。化合物１を添加した後、プレートを、５％ＣＯ２および９５％空気、並びに１００％相対湿度の条件下で、３７℃にてさらに４８時間インキュベートした。５０μＬの５０％（ｗ／ｖ）冷ＴＣＡをゆっくりと添加して、細胞をその場に固定し、４℃にて６０分間インキュベートした。上清を除去し、プレートを水で穏やかに２回洗浄して、空気乾燥させた。アニオン性タンパク質染色剤であるスルホローダミンＢの１％酢酸溶液（１００μＬ）を用いて各ウェル中の細胞を染色し、室温にて１０分間インキュベートした。１％酢酸を用いて穏やかに２回洗浄することにより結合していない染色剤を除去し、プレートを空気乾燥させた。続いて、結合した染色剤を、１０ｍＭのｔｒｉｚｍａ ｂａｓｅ（登録商標）を用いて可溶化し、自動プレートリーダーを用いて５１５ｎｍにおける吸光度を測定した。その結果、化合物１は、ＮＣＩ−Ｈ２２６の増殖を効果的に阻害した。
他の実施形態
本明細書に記載されるすべての形態はいずれの組み合わせで使用されてもよい。本明細書に記載される各形態は、同じ、等価のあるいは類似の目的を達成する別の形態で置換されてもよい。ゆえに、特記しない限り、本明細書に記載される各形態は一連の等価のあるいは類似の形態の一例である。
本明細書に記載されるすべての形態はいずれの組み合わせで使用されてもよい。本明細書に記載される各形態は、同じ、等価のあるいは類似の目的を達成する別の形態で置換されてもよい。ゆえに、特記しない限り、本明細書に記載される各形態は一連の等価のあるいは類似の形態の一例である。
上記から、当業者は、本発明の必須の特徴を容易に確認でき、本発明の精神および範囲を逸脱せずに、本発明の様々な変更および修飾を様々な用途や条件に適用できる。例えば、融合ピラゾリル化合物に構造が類似した化合物を本発明を実施するにあたって使用できる。ゆえに、他の実施形態もまた本特許請求の範囲に包含される。
Claims (6)
- 下記式：
Ａｒ １ は、フェニルまたはフリルであり；
Ａｒ ２ は、フリルであり；
Ａｒ ３ は、フェニルであり；
Ｒ１ およびＲ３ は、水素原子であり；
Ｒ ２ は、水素原子、アルキル、メトキシ、もしくはハロゲンであり、
Ｒ４ は（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） ｐ Ｏ（ＣＲ ｃ Ｒ ｄ ） ｑ Ｙであり、
Ｒ ５ は、水素原子であり；
Ｒ ６ は、水素原子もしくはハロゲンであり；または
Ｒ ５ およびＲ ６ はともに、−ＯＣＨ ２ Ｏ−を形成し、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｃ’ 、−ＮＲ ｃ’ Ｒ ｄ’ であり；
Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ 、およびＲ ｄ は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキルであり；
Ｒ ｃ’ およびＲ ｄ’ は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキルであり；
および、
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１、２、３、４、５、または６である、
で表される化合物あるいはその塩。 - 化合物が、
｛２−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメトキシ］−エチル｝−ジメチルアミン、
［５−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメトキシ］酢酸、
５−［１−ベンジル−（５−メチルフロ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）フラン−２−イルメトキシ］酢酸、または、
３−［５’−（β−ジメチルアミノエトキシ）メチル−２’−フリル］−５，６−メチレンジオキシ−１−ベンジルインダゾール、
である、請求項１に記載の化合物あるいはその塩。 - 下記式：
Ａｒ １ は、チエニルまたはフリルであり；
Ａｒ ２ は、フリルであり；
Ａｒ ３ は、フェニルであり；
Ｒ １ 、Ｒ ３ およびＲ ５ は、水素原子であり；
Ｒ ２ は、水素原子もしくはアルキルであり、
Ｒ ４ は（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） ｐ Ｘ（ＣＲ ｃ Ｒ ｄ ） ｑ Ｙであり、
Ｒ ６ は、水素原子もしくはハロゲンであり；
Ｘは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ 、およびＲ ｄ は、それぞれ独立して、水素原子またはアルキルであり；および、
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１、２、３、４、５、または６である、
で表される化合物あるいはその塩。 - 化合物が、
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−フロ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル、または
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−１Ｈ−チエノ［３，２−Ｃ］ピラゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル、
である、請求項３に記載の化合物あるいはその塩。 - コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル、
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル、
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル、
コハク酸モノ−［５−（１−ベンジル−６−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル、
コハク酸モノ−［５−（１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル、
コハク酸モノ−［５−（６−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル、または、
コハク酸モノ−［５−（１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−フラン−２−イルメチル］エステル、
である化合物あるいはその塩。 - コハク酸モノ−［４−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンジル］エステル、あるいはその塩。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55709804P | 2004-03-26 | 2004-03-26 | |
| US60/557,098 | 2004-03-26 | ||
| US10/999,139 | 2004-11-29 | ||
| US10/999,139 US7378532B2 (en) | 2004-03-26 | 2004-11-29 | Fused pyrazolyl compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005281309A JP2005281309A (ja) | 2005-10-13 |
| JP4828142B2 true JP4828142B2 (ja) | 2011-11-30 |
Family
ID=34942048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005088749A Active JP4828142B2 (ja) | 2004-03-26 | 2005-03-25 | 新規な融合ピラゾリル化合物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7378532B2 (ja) |
| EP (1) | EP1586572A1 (ja) |
| JP (1) | JP4828142B2 (ja) |
| KR (1) | KR101127558B1 (ja) |
| CN (1) | CN1680334A (ja) |
| TW (1) | TWI369985B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100516049C (zh) | 2004-11-16 | 2009-07-22 | 永信药品工业股份有限公司 | 抗血管生成药n2-(取代的芳基甲基)-3-(取代的苯基)吲唑的合成 |
| US7767707B2 (en) * | 2007-11-21 | 2010-08-03 | Yung Shin Pharm. Ind. Co., Ltd. | Fused pyrazolyl compounds having an aminoalkylcarbonyl group |
| TWI408141B (zh) * | 2010-07-02 | 2013-09-11 | Univ China Medical | 哂吩并吡唑衍生物及其作為抗癌劑的用途 |
| JP2013534539A (ja) | 2010-07-15 | 2013-09-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アザインダゾール化合物 |
| CN107312039B (zh) | 2012-08-30 | 2019-06-25 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种替诺福韦前药的制备方法 |
| JP2016514717A (ja) * | 2013-03-21 | 2016-05-23 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | ジアミノヘテロアリール置換インダゾール |
| TW201536281A (zh) * | 2013-05-30 | 2015-10-01 | Yung Shin Pharm Ind Co Ltd | 抑制乳癌細胞中的ｅｚｈ２表現之方法 |
| US10508113B2 (en) | 2018-03-12 | 2019-12-17 | Abbvie Inc. | Inhibitors of tyrosine kinase 2 mediated signaling |
| WO2020113094A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989003385A1 (en) * | 1987-10-13 | 1989-04-20 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused pyrazole compounds, process for their preparation, and their medicinal use |
| CA2136228A1 (en) * | 1992-05-21 | 1993-11-25 | Masao Hisadome | Use for treating thrombocytopenia, use for treating erythropenia and optically active fused pyrazole compound |
| JPH06206872A (ja) * | 1992-10-06 | 1994-07-26 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 縮合型ピラゾール化合物 |
| DE19744027A1 (de) * | 1997-10-06 | 1999-04-08 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln |
| DE19744026A1 (de) * | 1997-10-06 | 1999-04-08 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| US6462036B1 (en) * | 1998-11-06 | 2002-10-08 | Basf Aktiengesellschaft | Tricyclic pyrazole derivatives |
| TWI262914B (en) * | 1999-07-02 | 2006-10-01 | Agouron Pharma | Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases |
| GB0002666D0 (en) * | 2000-02-04 | 2000-03-29 | Univ London | Blockade of voltage dependent sodium channels |
| US6387942B2 (en) * | 2000-06-19 | 2002-05-14 | Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co. Ltd | Method of treating disorders related to protease-activated receptors-induced cell activation |
| JP2002080367A (ja) * | 2000-06-23 | 2002-03-19 | Yung Shin Pharmaceutical Industry Co Ltd | プロテアーゼ活性化受容体誘導性の細胞活性を阻害する薬剤 |
| DE60234510D1 (de) | 2001-04-16 | 2010-01-07 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen |
| TW200306819A (en) | 2002-01-25 | 2003-12-01 | Vertex Pharma | Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
| TWI264304B (en) * | 2002-01-25 | 2006-10-21 | Yung Shin Pharm Ind Co Ltd | Methods of treating sepsis |
| TW200302722A (en) | 2002-02-13 | 2003-08-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| EP1646382A4 (en) * | 2003-06-30 | 2010-07-21 | Hif Bio Inc | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS |
-
2004
- 2004-11-29 US US10/999,139 patent/US7378532B2/en active Active
-
2005
- 2005-03-24 TW TW094109082A patent/TWI369985B/zh active
- 2005-03-25 JP JP2005088749A patent/JP4828142B2/ja active Active
- 2005-03-25 KR KR1020050024922A patent/KR101127558B1/ko active IP Right Grant
- 2005-03-28 CN CNA2005100624241A patent/CN1680334A/zh active Pending
- 2005-03-29 EP EP05290694A patent/EP1586572A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7378532B2 (en) | 2008-05-27 |
| EP1586572A1 (en) | 2005-10-19 |
| US20050215612A1 (en) | 2005-09-29 |
| KR20060059768A (ko) | 2006-06-02 |
| CN1680334A (zh) | 2005-10-12 |
| KR101127558B1 (ko) | 2012-03-28 |
| JP2005281309A (ja) | 2005-10-13 |
| TWI369985B (en) | 2012-08-11 |
| TW200533347A (en) | 2005-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4828142B2 (ja) | 新規な融合ピラゾリル化合物 | |
| KR20010031813A (ko) | 결장 폴립 치료용 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린유도체의 용도 | |
| WO2021114864A1 (zh) | 基于pH和GSH双重响应的β-咔啉-环烯酮衍生物及其用途 | |
| PT2125776T (pt) | Compostos espiro substituídos como inibidores da angiogénese | |
| AU2007329480A1 (en) | Indazole compounds | |
| DE10237722A1 (de) | Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase | |
| WO2016155545A1 (zh) | 含氨磺酰基的1,2,5-噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| US20020004518A1 (en) | Method of treating disorders related to protease-activated receptors-induced cell activation | |
| ES2494765T3 (es) | Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas BLC con compañeros de unión | |
| Du et al. | Discovery of phosphonamidate IDO1 inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer | |
| MX2010012168A (es) | Derivados de quinazolina. | |
| JPS60501708A (ja) | アロプリノ−ル プロドラツグ類 | |
| JP4564713B2 (ja) | 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法 | |
| JP2002537336A (ja) | ニトロソ化およびニトロシル化されたプロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法 | |
| WO2013170757A1 (zh) | 4-氨基喹唑啉异羟肟酸类化合物及作为抗肿瘤药物应用 | |
| JP2010070514A (ja) | ピラゾール誘導体及びその医薬用途 | |
| JP2002541189A (ja) | 細胞膜透過性インジゴイドビスインドール誘導体の使用 | |
| JP2010522168A (ja) | 鉱質コルチコイドレセプターモジュレータ | |
| US20040097539A1 (en) | Hsp inductor | |
| JP2007534733A (ja) | 血管損傷剤として使用する３，４−ジ置換マレイミド | |
| US5409926A (en) | AT-2 antagonist inhibition of vascular restenosis | |
| JP2006321799A (ja) | 癌治療 | |
| WO2023276828A1 (ja) | 腎障害の予防および／または治療用医薬組成物、並びにオートファジー活性化剤 | |
| WO2010083649A1 (zh) | 双芳基脲类衍生物及用途 | |
| JPH1149676A (ja) | ピリジン系テロメラーゼ阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080227 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110125 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110126 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110425 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110906 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110914 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140922 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4828142 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |