TWI408141B - 哂吩并吡唑衍生物及其作為抗癌劑的用途 - Google Patents

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TWI408141B
TWI408141B TW99121902A TW99121902A TWI408141B TW I408141 B TWI408141 B TW I408141B TW 99121902 A TW99121902 A TW 99121902A TW 99121902 A TW99121902 A TW 99121902A TW I408141 B TWI408141 B TW I408141B
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Sheng Chu Kuo
Li Jiau Huang
Li Chen Chou
Jai Sing Yang
Mei Hua Hsu
shi hong Zhuang
Mei Chi Fang
hui yi Lin
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Univ China Medical
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Description

哂吩并吡唑衍生物及其作為抗癌劑的用途
本發明合成了一系列哂吩[3,2-并]吡唑及哂吩[2,3-并]吡唑衍生物，並揭示其抗癌活性。
US 7,378,532 B2揭示了新穎的稠合吡唑化合物及它們抑制癌細胞成長的用途，該美國專利的詳細內容以參考方式被併入本案說明書。
本案發明人持續對US 7,378,532 B2的稠合吡唑化合物進行研究，希望能找到更具藥理活性的衍生物。
本發明的一主要目的在提供一系列新穎的哂吩[3,2-并]吡唑及哂吩[2,3-并]吡唑化合物。
本發明的另一目的在提供一種抗癌醫藥組合物及抑制癌細胞成長的方法。
依照本發明所合成的新穎的哂吩并吡唑化合物具有下式(I)或(II):
其中R1 為氫，C1-C6烷基，羥基，C1-C6烷氧基，氟，氯或溴；R2 為氫或甲基；R3 為-COOR2 ,-CR2 HOH,-CR2 H(CO)-(CH2 )m -COOH,-CH2 -O-C(O)-(CH2 )m -NH2 或-CH2 -O-C(O)-(CH2 )m -COOH，其中R2 的定義同上及m=1或2；Ar1 為苯基或，其中x為O,S或Se；Ar2 為，其中R4 為氫，C1-C6烷基，羥基，C1-C6烷氧基，氟，氯或溴；n=0,1或2。
本發明亦提供一種抗癌醫藥組合物，包含一治療癌症有效量之作為有效成份的前述本發明化合物(I)或(II)，或其醫藥容許鹽。
本發明亦提供一種使用前述本發明化合物(I)或(II)，或其醫藥容許鹽，於製造抗癌醫藥的用途。
較佳的，Ar1 為2-呋喃。
較佳的，R3 為5-CH2 OH或5-CH2 -O-C(O)-(CH2 )m -COOH，其中m=1或2。更佳的，R3 為5-CH2 OH。
較佳的，R3 為5-CH2 -O-C(O)-(CH2 )2 -COOH。
較佳的，n=0或1。
較佳的，R2 及R4 為氫為，及R1 為氫或甲基。
較佳的，本發明化合物具有式(I)。
較佳的，本發明化合物具有式(II)。
較佳的，該癌症為肺癌或腎癌。
於本發明的較佳具體實施例中一系列的新穎哂吩[3,2-并]吡唑及哂吩[2,3-并]吡唑化合物被合成並且它們對非小細胞肺癌細胞株NCI-H226及腎癌細胞株A498的體外殺細胞活性被測量。
實施例
流程1示出了合成本發明化合物的反應路徑、起始反應物及中間物。
5-甲氧基羰基-2-呋喃基2-哂吩苯基酮(6) 之合成
稱取反應物1 (5 g,0.026莫耳)於三頸瓶中，加入50毫升二氯甲烷，及SOCl2 (10 g)，加熱迴流反應20小時，減壓去除SOCl2 ，產生中間產物3 ，再加入50 ml二氯甲烷，與2-呋喃羧酸甲酯(methyl-2-furoate)(5.4 g)，最後加入FeCl3 (4.6 g)，加熱迴流4小時，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=4：1)，待反應完成後，倒入水中終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂(magnesium sulfate anhydrous)除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(矽膠)(二氯甲烷：正己烷=4：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物6 (5.0 g)，白色針狀結晶，產率62%，熔點115-118℃。
化合物6 ：
(1) MS(m/z )：284(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：1716(C=O),1618(C=O)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：332(3.73)
(4)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：3.84(s ,3H),7.44-7.42(m ,1H),7.57-7.52(m ,2H),8.42-8.40(m ,1H),8.78(d ,1H).
(5)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,50 MHz) d(ppm)：52.94,119.61,119.96,132.15,137.76,143.91,146.439,147.74,158.41,174.33.
5-甲氧基羰基-2-呋喃基5-甲基-2-哂吩苯基酮(7 )之合成
稱取反應物2 (5 g,0.026莫耳)於三頸瓶中加入50 ml二氯乙烷，再加入SOCl2 (10 g)加熱迴流20小時，減壓去除SOCl2 ，產生中間產物4 ，再加入50 ml二氯甲烷，與5.4g 2-呋喃羧酸甲酯(methyl-2-furoate)，最後加入FeCl3 (4.6 g)，加熱迴流4小時，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=4：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液減壓經濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(矽膠)(二氯甲烷：正己烷=4：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物7 (3.87 g)，白色針狀結晶，產率50%，熔點101-104℃。
化合物7：
(1) MS(m/z )：298(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：1735(C=O)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：317(3.80)
(4)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：2.58(s ,3H),3.84(s ,3H),7.23(d ,1H),7.44-7.46(d ,1H),7.51-7.52(d ,1H),8.24-8.26(d ,1H).
(5)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,50 MHz) d(ppm)：18.96,52.88,119.49,131.23,138.28,145.56,146.23,152.80,158.40,159.89,173.73.
3-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)-1-苯基哂吩[3,2-并]吡唑(34 )之合成
稱取化合物6 (3.8 g,0.013莫耳)於三頸瓶中，加入100 ml甲苯(toluene)、醋酸(acetic acid) 1.5 ml催化，加熱後，再加入8 (5.0 g,0.046莫耳)反應，加熱迴流4小時，經由減壓濃縮去除甲苯，再加入50 ml二氯甲烷(a液)，取另一個茄形瓶稱取25 g四醋酸鉛(lead tetraacetate)及三氟化硼(boron trifluoride etherate) 100 ml(b液)，於冰浴下攪拌，將(a液)快速加入(b液)中，進行環化反應30分鐘，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=7：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(二氯甲烷：正己烷=7：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物34 (0.727 g)。白色針狀結晶，產率14%，熔點144-147℃。
化合物34 ：
(1) MS(m/z )：372.0(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：1724(C=O)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：326(4.01)
(4)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：3.83(s ,1H),7.06-7.05(d ,1H),7.59-7.37(m ,4H),7.84-7.78(m ,3H),8.40-8.37(d ,1H).
(5)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,50 MHz) d(ppm)：52.40,109.32,114.50,119.48,120.86,127.38,130.20,137.64,139.61,139.94,143.71,149.51,151.03,158.63.
3-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)-1-苯基-5-甲基哂吩[3,2-并]吡唑(35 )之合成
稱取化合物7 (3.8 g,0.013莫耳)於三頸瓶中，加入100 ml甲苯，醋酸1.5 ml，加熱後，再加入化合物8 (5.0 g,0.046莫耳)，加熱迴流4小時，經由減壓濃縮去除甲苯，加入50毫升二氯甲烷(a液)，取另一個茄形瓶稱取25克四醋酸鉛及三氟化硼100毫升(b液)，於冰浴下攪拌，將(a)液快速加入(b)液中，進行環化反應(cyclization) 30分鐘，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=7：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(二氯甲烷：正己烷=7：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物35 (0.486克)。白色針狀結晶，產率9%，熔點155-157℃。
化合物35 ：
(1) MS(m/z )：386(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：1732(C=O)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：329(4.09)
(4)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：2.59(s ,1H),3.80(s ,1H),6.90-6.92(d ,1H),7.44-7.37(m ,2H),7.76-7.50(m ,3H),7.80-7.76(d ,2H).
(5)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,50 MHz) d(ppm)：19.79,52.36,109.17,112.72,117.30,120.76,127.26,130.11,137.509,139.94,143.61,148.18,151.05,154.29,158.60.
3-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)-1-(2-氯苯基)哂吩[3,2-并]吡唑(36 )之合成
稱取化合物6 (3.8 g,0.013莫耳)於三頸瓶中，加入100 ml甲苯，及醋酸1.5 ml，加熱後，稱取化合物9 (5 g,0.035莫耳)加入反應，加熱迴流4小時，經減壓濃縮去除甲苯，再加入50 ml二氯甲烷(a液)，取另一個茄形瓶，稱取25 g四醋酸鉛及三氟化硼100 ml(b液)於冰浴下攪拌，將(a液)快速加入(b液)中，進行環化反應30分鐘，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=7：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(二氯甲烷：正己烷=7：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物36 (0.107g)。白色毛狀結晶，產率2%，熔點134-136℃。
化合物36 ：
(1) 1R,νmax (KBr) cm-1 ：1737(C=O)
(2) UV：λmax(MeOH) nm(logε)：318(4.16)
(3)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：3.81(s ,1H),7.03-7.01(d ,1H),7.27-7.24(d ,1H),7.70-7.42(m ,5H),8.32-8.29(d ,1H).
(4)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,50 MHz) d(ppm)：52.42,109.37,113.98,117.59,119.79,120.30,120.81,128.94,129.53,131.04,132.16,137.09,137.09,137.93,139.51,143.70,150.97,152.04,158.64.
3-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)-1-(3-氯苯基)哂吩[3,2-并]吡唑(37 )之合成
稱取化合物6 (3.8 g,0.013莫耳)於三頸瓶中，加入100 ml甲苯，醋酸1.5 ml，加熱後，稱取化合物10 (5 g,0.039莫耳)加入反應，經加熱迴流4小時，減壓濃縮去除甲苯，再加入50 ml二氯甲烷(a液)，再取另一個茄形瓶，稱取25 g四醋酸鉛及三氟化硼100 ml(b液)於冰浴下攪拌，將(a液)快速加入(b液)中進行環化反應30分鐘，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=7：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(二氯甲烷：正己烷=7：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物37 (0.107 g)。白色毛狀結晶，產率1%，熔點107-109℃。
化合物37 ：
(1) IR,νmax (KBr)cm-1 ：1732(C=O)
(2) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：320(4.12)
(3)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：3.81(s ,3H),6.98-6.97(d ,1H),7.53-7.33(m ,3H),7.77-7.70(m ,3H),8.37-8.34(d ,1H).
(4)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,50 MHz) d(ppm)：52.36,109.59,114.48,118.87,120.03,120.25,120.64,126.91,131.74,134.52,138.03,140.01,140.93,143.80,149.31,150.65,158.54.
3-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)-1-(4-氯苯基)哂吩[3,2-并]吡唑(38 )之合成
稱取化合物6 (3.8 g,0.013莫耳)於三頸瓶中加入100 ml甲苯，及醋酸1.5 ml，加熱後，稱取化合物11 (5 g,0.039莫耳)加入反應，經由加熱迴流4小時，減壓濃縮去除甲苯，再加入50 ml二氯甲烷(a液)，再取另一個茄形瓶稱取25 g四醋酸鉛及三氟化硼100 ml(b液)於冰浴下攪拌，將(a液)快速加入(b液)進行環化反應30分鐘，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=7：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，經濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(二氯甲烷：正己烷=7：1)，最後以二氯甲烷做再結晶，得化合物38 (0.037 g)。白色毛狀結晶，產率1%，熔點146-148℃。
化合物38 ：
(1) IR,νmak (KBr) cm-1 ：1728(C=O)
(2) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：322(4.17)
(3)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：3.82(s ,1H),7.04-7.03(d ,1H),7.43-7.41(d ,1H),7.58-7.54(d ,2H),7.85-7.77(m ,3H),8.40-8.38(d ,1H).
(4)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：52.40,109.50,114.45,119.82,120.72,122.21,130.03,131.32,137.85,138.66,139.94,143.77,149.36,150.76,158.58
3-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)-1-(2-氟苯基)哂吩[3,2-并]吡唑(39 )之合成
稱取化合物6 (3.8 g,0.013莫耳)於三頸瓶中，加入100 ml甲苯，及醋酸1.5 ml催化，加熱後，稱取化合物12 (5 g,0.039莫耳)加入反應，經由加熱迴流4小時，減壓濃縮去除甲苯，再加入50 ml二氯甲烷(a液)，再另取一個茄形瓶，稱取25 g四醋酸鉛及三氟化硼100 ml(b液)，於冰浴下攪拌，將(a液)快速加入(b液)中，進行環化反應30分鐘，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=7：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷(二氯甲烷)進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(二氯甲烷：正己烷=7：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物39 (0.085克)。白色毛狀結晶，產率4%，熔點158-161℃。
化合物39 ：
(1) IR,νmax (KBr) cm-1 ：1712(C=O)
(2) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：322(4.12)
(3)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：3.81(s ,3H),7.04-7.02(d ,1H),7.54-7.36(m ,5H),7.73(t ,1H),8.34-8.31(d ,1H).
(4)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：52.43,109.53,114.17,117.38,117.76,118.25,120.83,126.02,127.47,130.64,130.79,138.38,139.68,143.80,150.84,151.71,158.63.
3-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)-1-(4-氟苯基)哂吩[3,2-并]吡唑(40 )之合成
稱取化合物6 (3.8 g,0.013莫耳)於三頸瓶中，加入100 ml甲苯、醋酸1.5 ml，加熱後，稱取化合物13 (5 g,0.039莫耳)加入反應，經由加熱迴流4小時，減壓濃縮去除甲苯，再加入50毫升二氯甲烷(a液)，取另一個茄形瓶，稱取25克四醋酸鉛及三氟化硼100 ml(b液)於冰浴下攪拌，將(a液)快速加入(b液)中，進行環化反應30分鐘，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=7：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(二氯甲烷：正己烷=7：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物40 (0.063 g)。白色毛狀結晶，產率3%，熔點160-163℃。
化合物40 ：
(1) IR,νmax (KBr) cm-1 ：1707(C=O)
(2) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：300(4.09)
(3)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：3.82(s ,3H),7.04-7.02(d ,1H),7.44-7.32(m ,3H),7.87-7.70(m ,2H),8.39-8.36(d ,1H).
(4)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：52.41,109.37,114.31,116.74,117.20,120.80,123.04,123.21,136.41,137.64,139.81,143.72,149.62,150.93,158.61.
3-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)-1-(2-甲氧基苯基)-哂吩[3,2-并]吡唑(41) 之合成
稱取化合物6 (3.8 g,0.013莫耳)於三頸瓶中加入100 ml甲苯，及醋酸1.5 ml，加熱後，稱取14 (5 g,0.039莫耳)加入反應，經由加熱迴流4小時，減壓濃縮去除甲苯，再加入50 ml二氯甲烷(a液)，再取另一個茄形瓶稱取25 g四醋酸鉛及三氟化硼100 ml(b液)於冰浴下攪拌，將(a液)快速加入(b液)中進行環化反應30分鐘，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=7：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(二氯甲烷：正己烷=7：1)，最後以二氯甲烷做再結晶，得化合物41 (0.037 g)。黏液狀物，產率1%，熔點72-76℃。
化合物41 ：
(1) IR,νmax (KBr) cm-1 ：1716(C=O)
(2) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：320(4.22)
(3)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200MHz) d(ppm)：3.78(s ,3H),3.81(s ,3H),6.99-6.97(d ,1H),7.28-7.08(m ,3H),7.51-7.42(m ,3H),8.24-8.21(d ,1H).
(4)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,50 MHz) d(ppm)：52.37,56.21,108.92,113.33,114.92,120.85,121.28,127.58,128.48,130.46,137.40,138.13,143.52,151.39,152.17,153.12,158.68.
3-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)-1-(4-甲氧基苯基)哂吩[3,2-并]吡唑(42 )之合成
稱取化合物6 (3.8 g,0.013莫耳)於三頸瓶中加入100 ml甲苯，及醋酸1.5 ml，加熱後，稱取化合物15 (5 g,0.039莫耳)加入反應，經由加熱迴流4小時，減壓濃縮去除甲苯，再加入50 ml二氯甲烷(a液)，取另一個茄形瓶，稱取25 g四醋酸鉛及三氟化硼100 ml(b液)於冰浴下攪拌，將(a液)快速加入(b液)中進行環化反應30分鐘，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=7：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷(二氯甲烷)進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(二氯甲烷：正己烷=7：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物42 (0.028 g)。黏液狀物，產率1%，熔點89-92℃。
化合物42 ：
(1) IR,νmax (KBr) cm-1 ：1721(C=O)
(2)UV：λmax(MeOH) nm(loge)：316(4.25)
(3)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：3.77(s ,3H),3.86-3.81(m ,3H),7.01-6.96(m ,2H),7.56-7.46(m ,2H,),7.78-7.67(m ,3H),8.41-8.39(m ,1H).
3-(5-羥甲基-2-呋喃基)-1-苯基哂吩[3,2-并]吡唑(43 )之合成
預先將THF以金屬鈉煮沸迴流除水，並用benzophenone當指示劑，煮沸至為深藍色。
稱取7.5 g(0.068莫耳)無水氯化鈣(calcium chloride,granular)、5.0 g(0.132莫耳)氫硼化鈉(sodium borohydride)及100 ml無水四氫呋喃(tetrahydrofuran)，先於室溫下反應4小時，形成氫硼化鈣(calcium borohydride；Ca(BH4 )2 )白色懸浮液，再稱取反應物34 (3 g,0.008莫耳)進行還原反應，加熱迴流進行24小時，以TLC片監測(EA：正己烷=3：2)，待反應完成後，降至室溫，以減壓濃縮去除THF，將反應液倒入水中使終止反應，以氯仿(chloroform)進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(EA：正己烷=3：2)，最後以乙酸乙酯再結晶，得化合物43 (2.09 g)。黏液狀物，產率72%。
化合物43 ：
(1) MS(m/z )：344.1(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：3100-3500(OH)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(logε)：262(4.19),318(4.11)
(4)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm))：4.47-4.45(d ,2H),5.34(t ,1H),6.46-6.45(d ,1H),6.79-6.77(d ,1H),7.37-7.33(m ,1H),7.57-7.49(m ,2H),7.82-7.77(m ,3H),8.37-8.34(d ,1H).
(5)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,50 MHz) d(ppm)：56.18,108.47,109.72,114.60,118.63,120.46,126.88,130.17,138.87,139.10,140.17,146.61,149.11,156.44.
3-(5-羥甲基-2-呋喃基)-1-苯基-5-甲基哂吩[3,2-并]吡唑(44 )之合成
稱取7.5 g(0.068莫耳)無水氯化鈣、5.0 g(0.132莫耳)氫硼化鈉及100 ml無水四氫呋喃，先於室溫下反應4小時，形成氫硼化鈣白色懸浮液，再稱取反應物35 (3 g,0.008莫耳)進行還原反應，加熱迴24流小時，以TLC片監測(EA：正己烷=3：2)，待反應完成後，經減壓濃縮去除THF，倒入水中使終止反應，以氯仿進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(EA：正己烷=3：2)，最後以乙酸乙酯再結晶，得化合物44 (1.916 g)。黏液狀物，產率66%。
化合物44 ：
(1) MS(m/z )：356(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：3200-3400(OH)
(3)UV：λmax(MeOH) nm(loge)：266(4.25),318(4.30)
(4)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：2.62(s ,3H),4.46-4.43(d ,2H),5.35-5.30(t ,1H),6.45-6.43(d ,1H),6.73-6.71(d ,1H),7.35-7.32(t ,1H),7.74-7.51(m ,3H),7.79-7.74(d ,2H).
(5)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,50 MHz) d(ppm)：19.87,56.15,108.39,109.66,112.92,126.81,120.42,130.13,140.18,146.61,147.82,153.809,156.30.
3-(5-羥甲基-2-呋喃基)-1-(2-氯苯基)哂吩[3,2-并]吡唑(45 )之合成
稱取7.5 g(0.068莫耳)無水氯化鈣、5.0 g(0.132莫耳)氫硼化鈉及100 ml無水四氫呋喃，先於室溫反應4小時，形成氫硼化鈣白色懸浮液，再稱取反應物36 (3 g,0.0077莫耳)進行還原反應，加熱迴流進行24小時，以TLC片監測(EA：正己烷=3：2)，待反應完成後，降至室溫，經減壓濃縮去除THF，將反應液倒入水中使終止反應，以氯仿進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(EA：正己烷=3：2)，最後以乙酸乙酯再結晶，得化合物45 (0.04g)。毛狀結晶，產率71%。
化合物45 ：
(1) IR,νmax (KBr) cm-1 ：3100-3500(OH)
(2) UV：λmax(MeOH) nm(logε)：310(4.08)
(3)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：46-4.43(d ,1H),5.33(t ,1H),6.45-6.43(d ,1H),6.75-6.73(d ,1H),7.23-7.20(d ,1H),7.55-7.23(m ,2H),7.73-7.62(m ,2H),8.28-8.25(d ,1H).
(4)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,50 MHz) d(ppm)：56.16,108.35,109.65,114.07,116.71,128.86,129.46,131.02,137.37,138.80,139.16,146.60,151.63,156.35.
3-(5-Hydroxymethyl-2-呋喃基)-1-(2-氟苯基)哂吩[3,2-并]吡唑(46 )之合成
稱取7.5 g(0.068莫耳)無水氯化鈣、5.0 g(0.132莫耳)氫硼化鈉及100 ml無水四氫呋喃，先於室溫反應4小時，形成氫硼化鈣白色懸浮液，再稱取反應物39 (3 g,0.008莫耳)進行還原反應，加熱迴流進行24小時，以TLC片監測(EA：正己烷=3：2)，待反應完成後，降至室溫，減壓濃縮去除THF，將反應液倒入水中使終止反應，以氯仿進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(EA：正己烷=3：2)，最後以乙酸乙酯再結晶，得化合物46 (0.025 g)。毛狀結晶，產率69%,熔點178-181℃。
化合物46 ：
(1) IR,νmax (KBr)cm-1 ：3100-3500(OH)
(2) UV：λmax(MeOH) nm(logε)：322(4.06)
(3)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：4.48(d ,1H),5.37(t ,1H),6.46(d ,1H),6.77(d ,1H),7.47-7.35(m ,4H),7.70(t ,1H),8.30-8.28(d ,1H).
(4)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,50 MHz) d(ppm)：56.18,108.58,109.68,114.13,114.24,117.30,117.42,117.69,125.91,127.22,130.07,130.23,138.94,39.61,146.48,151.26,152.50,156.50,157.46.
3-(5-羥甲基-2-呋喃基)-1-(2-甲氧基苯基)哂吩[3,2-并]吡唑(47 )之合成
稱取7.5 g(0.068莫耳)無水氯化鈣、5.0 g(0.132莫耳)氫硼化鈉及100 ml無水四氫呋喃，先於室溫反應4小時，形成氫硼化鈣白色懸浮液，再稱取反應物41 (3 g,0.008莫耳)加入反應，經加熱迴流後，進行還原反應24小時，以TLC片監測(EA：正己烷=3：2)，待反應完成後，降至室溫，經減壓濃縮去除THF，將反應液倒入水中使終止反應，以氯仿進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(EA：正己烷=3：2)，最後以乙酸乙酯再結晶，得化合物47 (0.033 g)，產率70%。
化合物47 ：
(1) IR,νmax (KBr) cm-1 ：3100-3500(OH)
(2) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：312(4.27)
(3)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：3.78(s ,3H),4.45(s ,2H),6.43(d ,1H),6.70(d ,1H),7.26-7.07(m ,3H),7.45-7.39(m ,2H),8.19-8.17(d ,1H).
(4)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,50 MHz) d(ppm)：56.15,107.85,109.60,113.24,115.05,116.26,121.23,127.42,128.77,129.98,137.43,138.61,146.94,151.72,152.96,156.09.
3-(5-羥羰基-2-呋喃基)-1-苯基哂吩[3,2-并]吡唑(48 )之合成
稱取化合物34 (1.49 g,0.004莫耳)與10% NaOH進行水解反應(hydrolysis)，加熱迴流反應2小時，以TLC片監測(EA)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以甲苯進行萃取，取水層以10% HCl中和，使溶液呈酸性，以乙酸乙酯進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，最後以乙酸乙酯再結晶，得化合物48 (0.76 g)。棕色柱狀結晶，產率78%，熔點234-237℃，
化合物48 ：
(1) MS(m/z )：358(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：1673(C=O),2400-3200(OH)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：316(4.19)
(4)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：3.41(br ,1H),7.03-7.02(d ,1H),7.36-7.34(m ,2H),7.58-7.51(t ,2H),7.83-7.79(d ,3H),8.40-8.37(d ,1H).
(5)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,50 MHz) d(ppm)：109.19,114.52,119.39,120.20,120.83,127.35,130.21,137.86,139.59,139.97,144.96,149.49,150.58,159.61.
3-(5-羥羰基-2-呋喃基)-1-苯基-5-甲基哂吩[3,2-并]吡唑(49 )之合成
稱取化合物35 (1.49 g,0.004莫耳)與10% NaOH進行水解反應，加熱迴流反應2小時，以TLC片監測(EA)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以甲苯進行萃取，取水層以10% HCl中和，使溶液呈酸性，以乙酸乙酯進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，最後以乙酸乙酯再結晶，得化合物49 (1.098 g)。棕色柱狀結晶，產率73%，熔點236-239℃。
化合物49 ：
(1) MS(m/z )：372.1(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：1671(C=O),2400-3200(OH)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：326(4.19)
(4)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：2.63(s ,3H),3.65(br ,1H),6.96-6.94(d ,1H),7.34-7.32(m ,2H),7.35(s ,1H,),7.56-7.48(m ,3H),7.79-7.75(d ,2H)
(5)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,50 MHz) d(ppm)：19.84,109.14,112.78,117.19,120.21,120.79,130.19,127.31,137.75,139.95,144.87,148.22,150.57,154.399,159.62.
流程2示出了合成本發明化合物55-60 的反應路徑、起始反應物及中間物。
1-苯甲基-3-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)哂吩[3,2-并]吡唑(55 )之合成
秤取化合物6 (5.66克，0.02莫耳)溶於100毫升甲苯中，加入1.5毫升之冰醋酸當催化劑，升溫迴流，此時再滴加苯甲基肼(benzylhydrazine)(50 )(4.88克,0.04莫耳)反應3小時，冷卻至室溫，將濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(甲苯/矽膠)，可得化合物51 的粗產物(E/Z forms)。接著，秤取四醋酸鉛(26.60克，0.06莫耳)置於茄型瓶中，加入100毫升之三氟化硼。於冰浴下，迅速將溶於50毫升二氯甲烷中之化合物51 的粗產物(E/Z forms)倒入並反應30分鐘後，將反應液倒入冰水中終止反應，以二氯甲烷進行萃取，有機層依序以水、5%碳酸鈉水溶液，水洗滌至中性。取有機層以無水硫酸鎂(MgSO4 )脫水，將濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(氯仿/矽膠)，以正己烷做再結晶，可得化合物55 (1.54克)，淡粉紅色結晶，產率20.1%，熔點130-131℃。
化合物55 ：
(1) MS(m/z )：385.8(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：1724(C=O)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：314(4.2)
(4)1 H-NMR(CDCl3 ,600 MHz) d(ppm)：3.91(s,3H),5.53(s,2H),6.81(d,1H,J =4.2 Hz),6.96(d,1H,J =6.0 Hz),7.23-7.26(m,2H),7.28(d,1H,J =4.2 Hz),7.28-7.34(m,3H),7.91(d,1H,J =5.4 Hz)
(5)13 C-NMR(CDCl3 ,150 MHz) d(ppm)：51.84,55.53,107.38,112.21,117.45,119.99,127.51(×2),128.16,128.83(×2),135.57,135.82,136.55,143.47,150.52,151.67,159.07.
1-苯甲基-3-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)-5-甲基哂吩[3,2-并]吡唑(56 )之合成
秤取化合物7 (5.94克，0.02莫耳)溶於100毫升甲苯中，加入1.5毫升之冰醋酸及苯甲基肼(50 )(4.88克,0.04莫耳)，同化合物55 相同條件下進行反應及處理，可得化合物56 (1.56克)，白色結晶，產率19.5%，142-145℃。
化合物56 ：
(1) MS(m/z )：400.1(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：1730(C=O)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：314(3.4)
(4)1 H-NMR(CDCl3 ,200 MHz) d(ppm)：2.56(s,3H),3.89(s,3H),5.46(s,2H),6.62(s,1H),7.76(d,1H,J =3.6 Hz),7.18-7.32(m,6H)
(5)13 C-NMR(CDCl3 ,50 MHz) d(ppm)：19.68,51.84,55.34,107.46,110.09,115.72,120.02,127.43,128.10,128.84,136.01,136.46,143.45,149.57,151.75,152.52,159.12.
1-苯甲基-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)哂吩[3,2-并]吡唑(57 )之合成
先取氯化鈣(1.98克，0.018莫耳)和氫硼化鈉(1.377克，0.036莫耳)及50毫升THF，在室溫下反應4小時，形成Ca(BH4 )2 。再加入化合物55 (0.772克,0.002莫耳)，加熱迴流反應6小時，倒至冰水終止反應，以二氯甲烷進行萃取，以無水硫酸鎂(MgSO4 )脫水，將濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(乙酸乙酯：正己烷=1:1/矽膠)，以正己烷做再結晶，可得化合物57 (0.530克)，粉紅色柱狀結晶，產率74.2%，126-129℃。
化合物57 ：
(1) MS(m/z )：358(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：3200-3400(OH)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：303(3.8)
(4)1 H-NMR(CDCl3 ,200 MHz) d(ppm)：4.41(d,2H,J =5.6 Hz),5.29(t,1H,J =5.6 Hz),5.53(s,2H),6.38(d,1H,J =3.0 Hz),6.59(d,1H,J =3.0 Hz),7.25-7.33(m,5H),7.48(d,1H,J =5.8 Hz),8.11(d,1H,J =5.8 Hz)
(5)13 C-NMR(CDCl3 ,50 MHz) d(ppm)：54.46,56.11,107.11,109.49,113.53,115.37,127.99,128.19,129.09,137.22,137.62,147.28,151.24,155.68.
1-苯甲基-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)-5-甲基哂吩[3,2-并]吡唑(58) 之合成
秤取化合物56 (0.800克,0.002莫耳)，同化合物57 相同條件下進行反應及處理，可得化合物58 (0.612克)，白色針狀結晶，產率82.5%，147-148℃。
化合物58 ：
(1) MS(m/z )：372.1(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：3200-3400(OH)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：262(3.6)
(4)1 H-NMR(CDCl3 ,200 MHz) d(ppm)：2.54(s,3H),4.39(d,2H,J =3.6 Hz),5.27(t,1H,J =3.6 Hz),5.46(s,2H),6.36(d,1H,J =3.0 Hz),6.54(d,1H,J =3.0 Hz),7.19-7.33(m,6H)
(5)13 C-NMR(CDCl3 ,50 MHz) d(ppm)：19.78,54.36,56.09,107.05,109.45,111.56,113.32,127.90,128.16,129.09,137.14,137.66,147.28,149.90,151.90,155.59.
1-苯甲基-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)哂吩[3,2-并]吡唑(59 )之合成
秤取化合物55 (0.772克,0.002莫耳)，置於20毫升10% NaOH水溶液中，加熱迴流反應2小時，待反應液溫度降至室溫。接著再於冰浴下，滴加10% HCl水溶液至有固體顆粒析出，取固體以乙醇做再結晶得化合物59 (0.595克)，白色結晶，產率80.2%，243-244℃。
化合物59 ：
(1) MS(m/z )：372.0(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：1697(C=O);2500-3400(OH)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：310(4.2)
(4)1 H-NMR(CDCl3 ,200 MHz) d(ppm)：5.58(s,2H),6.82(d,1H,J =3.6 Hz),7.18-7.35(m,6H),7.52(d,1H,J =5.6 Hz),8.18(d,1H,J =5.6 Hz)
(5)13 C-NMR(CDCl3 ,50 MHz) d(ppm)：54.69,108.03,113.52,116.44,119.55,128.07,128.29,129.13,136.37,137.33,137.75,145.30,150.86,151.51,160.03.
琥珀酸單-[5-(1-苯甲基-哂吩[3,2-并]吡唑-3-基)呋喃-2-基]甲基酯(60 )之合成
秤取化合物57 (1.071克,0.003莫耳)、琥珀酸酐(succinic anhydride)(0.9克,0.009莫耳)及4-二甲基胺基吡啶(DMAP)(0.403克,0.0033莫耳)置於三頸瓶中，加入75毫升THF為溶媒，加熱迴流反應2小時後，加水終止反應並蒸除THF。水層以10% HCl水溶液滴加至pH=2，使用乙酸乙酯進行萃取，有機層以無水硫酸鎂脫水，將濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(乙酸乙酯/矽膠)，以乙酸乙酯/正己烷做再結晶，可得化合物60 (0.548克)，白色結晶，產率40%，111-114℃。
化合物60 ：
(1) MS(m/z )：457(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：1717(C=O);2700-3300(OH)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：303(3.9)
(4)1 H-NMR(CDCl3 ,200 MHz) d(ppm)：2.40-2.48(m,4H),5.09(s,2H),5.55(s,2H),6.61(d,1H,J =3.4 Hz),6.66(d,1H,J =3.4 Hz),7.18-7.33(m,5H),7.48(d,1H,J =5.8 Hz),8.15(d,1H,J =5.8 Hz)
(5)13 C-NMR(CDCl3 ,50 MHz) d(ppm)：29.09,54.54,58.18,107.27,113.24,113.51,115.74,127.97,128.20,129.09,136.87,137.37,137.52,148.54,149.44,151.33,172.30,173.73.
流程3
流程3示出了合成本發明化合物66 -70 的反應路徑、起始反應物及中間物。
p -甲氧基羰基苯基2-哂吩苯基酮(63)之合成
秤取哂吩(61 )(5.0克，0.038莫耳)與4-甲氧基羰基　苯甲醯氯化物(62 )(8.34克，0.042莫耳)溶於50毫升之1,2-二氯乙烷中，再加入無水三氯化鋁(10.19克，0.076莫耳)回流反應30分鐘後，冷卻至室溫，將反應液倒入約250毫升之冰水中終止反應。再以二氯甲烷抽取，有機層依序以水、5%碳酸鈉(Na2 CO3 )水溶液，水洗滌至中性。取有機層以無水硫酸鎂脫水，將濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(氯仿/矽膠)，以正己烷做再結晶，可得化合物63 (4.78克)，黃色結晶，產率43%，124-127.0℃。
化合物63 ：
(1) MS(m /z )：294.0(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：1618,1715(C=O)
(3)1 H-NMR(CDCl3 ,200 MHz) d(ppm)：3.94(s,3H),7.41(dd,1H,J =4.0,5.4 Hz),7.79(d,1H,J =4.0 Hz);7.85(d,2H,J =8.6 Hz),8.13(d,2H,J =8.6 Hz);8.47(d,1H,J =5.4 Hz)
(4)13 C-NMR(CDCl3 ,50 MHz) d(ppm)：52.46,128.95,129.63,130.89,133.06,137.77,141.23,141.51,150.01,166.29,188.77.
1-苯基-3-(p -甲氧基羰基苯基)哂吩[3,2-并]吡唑(66 )之合成
秤取化合物63 (5.86克，0.02莫耳)溶於100毫升甲苯中，加入1.5毫升之冰醋酸及苯基肼(8 )(4.36克,0.04莫耳)，同化合物55 相同條件下進行反應及處理，可得化合物66 (1.93克)，白色結晶，產率25.3%，165-166℃。
化合物66 ：
(1) MS(m/z )：382(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：1713(C=O)
(3)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：3.85(d,3H),7.37(t,1H,J =7.2 Hz),7.56(t,2H,J =8.2 Hz),7.81-7.89(m,3H),7.95-8.11(m,4H),8.40(d,1H,J =5.8 Hz)
(4)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,50 MHz) d(ppm)：52.67,114.64,119.47,120.84,125.99,127.27,129.45,130.23,130.57,136.57,139.25,140.13,144.47,149.93,166.36
1-苯甲基-3-(p -甲氧基羰基苯基)哂吩[3,2-并]吡唑(67 )之合成
秤取化合物63 (5.86克，0.02莫耳)溶於100毫升甲苯中，加入1.5毫升之冰醋酸及苯甲基肼(50 )(4.88克,0.04莫耳)，同化合物55 相同條件下進行反應及處理，可得化合物67 (2.49克)，白色結晶，產率31.4%，150-153℃。
化合物67 ：
(1) MS(m/z )：396.0(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：1717(C=O)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：310(3.8)
(4)1 H-NMR(CDCl3 ,200 MHz) d(ppm)：3.91(s,3H),5.53(s,2H),7.00(d,1H,J =5.8 Hz),7.21-7.38(m,5H),7.85-7.95(m,3H),8.10(d,2H,J =8.6 Hz)
(5)13 C-NMR(CDCl3 ,50 MHz) d(ppm)：52.12,55.48,112.51,117.20,125.41,127.52,128.13,128.86,130.16,134.83,136.12,137.11,143.55,150.91,166.95.
1-苯基-3-(p -羥甲基苯基)哂吩[3,2-并]吡唑(68 )之合成
秤取化合物66 (0.764克,0.002莫耳)，同化合物57 相同條件下進行反應及處理，可得化合物68 (0.585克)，白色針狀結晶，產率82.9%，133-134℃。
化合物68 ：
(1) MS(m/z )：354(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：3100-3500(OH)
(3)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：4.53(d,2H,J =5.8 Hz),5.28(t,1H,J =5.8 Hz),7.34(t,1H,J =7.0 Hz),7.45(d,2H,J =8.0 Hz),7.55(t,2H,J =8.0Hz),7.79-7.86(m,5H),8.37(d,1H,J =5.8 Hz)
(4)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,50 MHz) d(ppm)：63.13,114.70,118.89,120.53,125.70,126.84,127.61,130.17,130.65,138.72,140.31,143.34,145.59,149.55
1-苯甲基-3-(p -羥甲基苯基)哂吩[3,2-并]吡唑(69 )之合成
秤取化合物67 (0.792克,0.002莫耳)，同化合物57 相同條件下進行反應及處理，可得化合物69 (0.564克)，白色針狀結晶，產率76.8%，158-160℃。
化合物69 ：
(1) MS(m /z )：368.1(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：3100-3500(OH)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：292(3.9)
(4)1 H-NMR(CDCl3 ,200 MHz) d(ppm)：4.49(d,2H,J =5.2 Hz),5.21(t,1H,J =5.2 Hz),5.56(s,2H),7.20-7.33(m,5H),7.39(d,2H,J =8.0 Hz),7.51(d,1H,J =5.8 Hz),7.68(d,2H,J =8.2 Hz),8.16(d,1H,J =5.8 Hz)
(5)13 C-NMR(CDCl3 ,50 MHz) d(ppm)：54.49,63.12,113.68,115.57,125.24,127.49,128.05,128.16,129.08,131.27,136.85,137.70,142.57,143.91,151.635.
1-苯甲基-3-(p -羥羰基苯基)哂吩[3,2-并]吡唑(70 )之合成
秤取化合物67 (0.792克,0.002莫耳)，同化合物59 相同條件下進行反應及處理，可得化合物70 (0.649克)，白色結晶，產率85.2%，288-290℃。
化合物70 ：
(1) MS(m/z )：382.0(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：1684(C=O);2400-3200(OH)
(3) UV：λmax(MeOH) nm(loge)：302(3.8)
(4)1 H-NMR(CDCl3 ,200 MHz) d(ppm)：5.60(s,2H),7.20-7.38(m,5H),7.55(d,1H,J =5.8 Hz),7.82(d,2H,J =8.2 Hz),8.01(d,2H,J =8.2 Hz),8.20(d,1H,J =5.8 Hz)
(5)13 C-NMR(CDCl3 ,50 MHz) d(ppm)：54.66,113.65,116.42,125.36,128.08,128.26,129.13,130.21,130.64,136.72,137.38,143.01,151.91,167.53.
流程4示出了合成本發明化合物78-81 的反應路徑、起始反應物及中間物。
5-甲氧基羰基-2-呋喃基-3-哂吩酮(73)之合成
稱取反應物71 (5 g,0.026莫耳)於三頸瓶中，加入50毫升二氯甲烷，及SOCl2 (10 g)，加熱迴流反應20小時，減壓去除SOCl2 ，產生中間產物72 ，再加入50 ml二氯甲烷，與2-呋喃羧酸甲酯(5.4 g)，最後加入FeCl3 (4.6 g)，加熱迴流4小時，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=4：1)，待反應完成後，倒入水中終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(矽膠)(二氯甲烷：正己烷=4：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物73 (3.0 g)，白色針狀結晶，產率40.6%，熔點85-86℃。
化合物73 ：
(1) MS(m/z )：284(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：1720(C=O),1629(C=O)
(3)1 H-NMR(CDCl3 ,200 MHz) d(ppm)：3.94(s ,3H),7.24(d,1H,J =3.8 Hz),7.34(d,1H,J =3.8 Hz),7.92-8.10(m ,2H),9.42(t,1H,J =1.8 Hz).
(4)13 C-NMR(CDCl3 ,50 MHz) d(ppm)：52.44,118.63,118.92,130.51,130.80,142.12,142.58,146.27,154.59,158.64,175.30.
3-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)-1-苯基哂吩[2,3-并]-吡唑(78) 之合成
稱取化合物73 (3.8 g,0.013莫耳)於三頸瓶中，加入100 ml甲苯、醋酸1.5 ml催化，加熱後，再加入苯基肼8 (5.0 g,0.046莫耳)反應，加熱迴流4小時，經由減壓濃縮去除甲苯，再加入50 ml二氯甲烷(a液)，取另一個茄形瓶稱取25 g四醋酸鉛及三氟化硼100 ml(b液)，於冰浴下攪拌，將(a液)快速加入(b液)中，進行環化反應30分鐘，以TLC片監測(二氯甲烷：正己烷=7：1)，待反應完成後，將反應液倒入水中使終止反應，以二氯甲烷進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(二氯甲烷：正己烷=7：1)，最後以二氯甲烷再結晶，得化合物78 (0.62 g)。白色針狀結晶，產率12.8%，熔點167-169℃。
化合物78 ：
(1) MS(m/z )：372.0(M+ )
(2)IR,νmax (KBr) cm-1 ：1725(C=O)
(3)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm)：3.83(s ,3H),7.22(d,1H,J =3.6 Hz),7.36(t,1H,J =7.0 Hz),7.45(d,1H,J =3.8 Hz),7.50-7.72(m ,3H),7.77(d,2H,J =8.2 Hz),7.93(d,1H,J =5.8 Hz).
(4)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,50 MHz) d(ppm)：52.42,110.48,118.30,120.67,127.03,130.54,131.37,136.34,139.54,141.80,143.79,151.12,158.71.
1-苯甲基-3-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)哂吩[2,3-并]吡唑(79 )之合成
秤取化合物73 (5.66克，0.02莫耳)溶於100毫升甲苯中，加入1.5毫升之冰醋酸當催化劑，升溫迴流，此時再滴加苯甲基肼(50 )(4.88克,0.04莫耳)反應3小時，冷卻至室溫，將濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(甲苯/矽膠)，可得化合物75 的粗產物(E/Z forms)。接著，秤取四醋酸鉛(26.60克，0.06莫耳)置於茄型瓶中，加入100毫升之三氟化硼。於冰浴下，迅速將溶於50毫升二氯甲烷中之化合物75 的粗產物(E/Z forms)倒入並反應30分鐘後，將反應液倒入冰水中終止反應，以二氯甲烷進行萃取，有機層依序以水、5%碳酸鈉水溶液，水洗滌至中性。取有機層以無水硫酸鎂脫水，將濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(氯仿/矽膠)，以正己烷做再結晶，可得化合物79 (0.82克)，白色結晶，產率10.6%，熔點121-123℃。
化合物79 ：
(1) MS(m/z )：385.8(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：1724(C=O)
(3)1 H-NMR(CDCl3 ,600 MHz) d(ppm)：3.89(s,3H),5.42(s,2H),6.85(d,1H,J =3.6 Hz),7.11-7.65(m,8H).
3-(5-羥甲基-2-呋喃基)-1-苯基哂吩[2,3-并]吡唑(80 )之合成
稱取1.98克，(0.018莫耳)無水氯化鈣、(1.377克，0.036莫耳)氫硼化鈉及100 ml無水四氫呋喃，先於室溫下反應4小時，形成氫硼化鈣(Ca(BH4 )2 )白色懸浮液，再稱取反應物78 (0.744 g,0.002莫耳)進行還原反應，加熱迴流進行24小時，以TLC片監測(EA：正己烷=3：2)，待反應完成後，降至室溫，以減壓濃縮去除THF，將反應液倒入水中使終止反應，以氯仿進行萃取，取有機層以無水硫酸鎂除水，取濾液經減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(EA：正己烷=3：2)，最後以乙酸乙酯再結晶，得化合物80 (0.612 g)。白色結晶，產率88.9%，熔點136-138℃。
化合物80：
(1) MS(m/z )：344.1(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：3200-3600(OH)
(3)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm))：4.48(d,2H,J =5.6 Hz),5.35(t,1H,J =5.8 Hz),6.46(d,1H,J =3.0 Hz),6.98(d,1H,J =3.0 Hz),7.31(t,1H,J =7.6 Hz),7.50-7.70(m ,3H),7.75(d,2H,J =8.0 Hz),7.85(d,1H,J =5.6 Hz).
(4)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,50 MHz) d(ppm)：56.20,109.49,117.86,118.84,126.43,130.03,130.45,130.72,137.79,139.69,141.18,146.77,156.51.
1-苯甲基-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)哂吩[2,3-并]吡唑(81 )之合成
先取氯化鈣(1.98克，0.018莫耳)和氫硼化鈉(1.377克，0.036莫耳)及50毫升THF，在室溫下反應4小時，形成Ca(BH4 )2 。再加入化合物79 (0.772克,0.002莫耳)，加熱迴流反應6小時，倒至冰水終止反應，以二氯甲烷進行萃取，以無水硫酸鎂脫水，將濾液減壓濃縮至無溶劑蒸出，粗產物以管柱層析分離純化(乙酸乙酯：正己烷=1:1/矽膠)，以正己烷做再結晶，可得化合物81 (0.457克)，白色結晶，產率63.8%，130.2-131.3℃。
化合物81 ：
(1) MS(m/z )：358(M+ )
(2) IR,νmax (KBr) cm-1 ：3100-3400(OH)
(3)1 H-NMR(DMSO-d 6 ,200 MHz) d(ppm))：4.42(d,2H,J =5.6 Hz),5.31(t,1H,J =5.6 Hz),5.43(s ,2H),6.38(d,1H,J =3.2 Hz),6.76(d,1H,J =3.2 Hz),7.20-7.50(m ,6H),7.57(d,1H,J =5.8 Hz).
(4)13 C-NMR(DMSO-d 6 ,50 MHz) d(ppm)：56.01,56.15,107.73,109.31,118.73,128.73,129.03,129.22,135.74,135.86,143.39,147.59,155.60.
人類腫瘤細胞株及其培養
實驗中所使用之人類腫瘤細胞株，購自ATCC或BCRC。培養於24-井之培養皿使總體積為1 ml/well；並加入各種不同濃度之化合物於37℃、濕度95%、5%CO2 之培養箱中培養48小時之後，分別取出作MTT-增生分析實驗。
利用MTT分析化合物之細胞毒性
首先自每個井取出800 μl細胞離心(1200 rpm,5 min)後，去除上清液，再用200 μl HBSS洗之，接著再次離心(1200 rpm,5 min)後除去上清液，再加入200 μl HBSS。自每個井取出已去培養基之50 μl細胞培養液置入96-井盤中，加入10 μl MTT溶液(5 mg/ml)於37℃培養4小時；取出後再使用DMSO(150 μl/井)溶解細胞之紫黑色顆粒，最後以ELISA讀取器於長波570 nm之條件測得OD570 值。
a IC50 的定義--化合物處理期間能夠抑制50%增生所需之濃度。數據以三個獨立實驗的平均值±S.D.表示，Student's t測試被用來分析差異之統計學上的意義，其中"P"值小於0.05被認為具有統計學上的意義。
由表1中所示，化合物43 、44 、57 、58 、60 與81 對人類肺癌(NCI-H226)及腎癌(A498)細胞株增生具有顯著的抑制活性。

Claims (13)

  1. 一種哂吩并吡唑化合物，其具有下式(I)或(II)： 其中R1 為氫，C1-C6烷基，羥基，C1-C6烷氧基，氟，氯或溴；R2 為氫或甲基；R3 為-COOR2 ,-(CR2 H)j OH,-(CR2 H)j -C(O)-(CH2 )m -COOH,-(CR2 H)j -O-C(O)-(CH2 )m -NH2 或-(CR2 H)j -O-C(O)-(CH2 )m -COOH，其中R2 的定義同上，j=1-6及m=1-6；Ar1 為苯基或，其中x為O,S或Se；Ar2 為，其中R4 為氫，C1-C6烷基，羥基，C1-C6烷氧基，氟，氯或溴；及n=0,1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中Ar1 為2-呋喃。
  3. 如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R3 為5-CH2 OH或5-CH2 -O-C(O)-(CH2 )m -COOH，其中m=1或2。
  4. 如申請專利範圍第3項的化合物，其中R3 為5-CH2 OH。
  5. 如申請專利範圍第3項的化合物，其中R3 為5-CH2 -O-C(O)-(CH2 )2 -COOH。
  6. 如申請專利範圍第3項的化合物，其中n=0或1。
  7. 如申請專利範圍第6項的化合物，其中R2 及R4 為氫，及R1 為氫或甲基。
  8. 如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中該化合物具有式(I)。
  9. 如申請專利範圍第1或2項的化合物，其中該化合物具有式(II)。
  10. 一種抗癌醫藥組合物，包含一治療癌症有效量之作為有效成份的如前述申請專利範圍第1至9項中任一項所述的化合物，或其醫藥容許鹽。
  11. 如申請專利範圍第10項的組合物，其中該癌症為肺癌或腎癌。
  12. 一種使用如前述申請專利範圍第1至9項中任一項所述的化合物或其醫藥容許鹽於製造抗癌醫藥的用途。
  13. 如申請專利範圍第12項的用途，其中該癌症為肺癌或腎癌。
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