KR20090053593A - 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체 및이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다양한 암 세포주에 대하여 강한 성장저해작용을 나타내는 신규 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염과 이 화합물의 제조방법 및 이 화합물을 유효성분으로 하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
피라졸 유도체, 암 질환, 암 세포성장저해

Description

5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체 및 이의 제조방법{5-Acylhydrazinecarbonyl-3,4-disubstituted pyrazole derivatives and preparation thereof}
본 발명은 글다양한 암 세포주에 대하여 강한 성장저해작용을 나타내는 신규 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염과 이 화합물의 제조방법 및 이 화합물을 유효성분으로 하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
암이란 비정상적 세포성장에 의한 종양 (tumor) 세포가 정상 조직을 죽이고 제어되지 않은 세포정장을 촉진하여 주위조직, 결국에는 신체의 다른 기관으로 전이하여 환자에게 많은 고통을 주고 궁극적으로는 죽음에 이르게 하는 난치성 질환이다. 암은 전 세계적으로 증가추세에 있고, 우리나라의 경우 전체 사망원인의 20 %를 차지하고 있다. 현재까지 암의 발생요인으로는 크게 내적 요인과 외적 요인으로 구분하고 있다. 내적 요인으로는 유전, 면역학적 요인이 있으며, 외 적 요인으로는 화학물질, 방사선, 바이러스 감염 등이 있다. 정상세포가 어떤 기전을 거쳐 암세포로 형질 전환되는지는 아직 정확히 규명되진 않았으나 80 % 이상이 외적 요인에 의한 것으로 받아들여지고 있다. 암 발생 유전자 요인으로 종양 형성 유전자 (oncogenes)와 종양억제 유전자 (tumer suppressor gene) 사이의 불균형으로 인해 혈액과 고형암으로 크게 분류된다. 암은 폐암, 위암, 간암, 유방암, 자궁암, 식도암, 전립선암, 대장암, 피부암 등 신체의 모든 부위에서 발생한다.
암의 치료는 수술, 방사선치료요법, 화학요법제의 사용에 의해 이루어지고 있다. 특히 진단 기능의 발달로 암의 조기 발견이 가능해짐에 따라 화학요법제에 의한 치료효과가 증가되고 있는 추세이다. 화학요법제로서는 크게 대사길항제 (antimetabolimics), 알킬화제 (alkylating agent), 유사분열억제제 (antimitotic drug), 호르몬제 (Hormones) 등으로 분류된다. 대사길항제로는 예를 들면 엽산유도체 (methotrexate), 퓨린유도체 (6-mercaptopurine, 6-thioguanine), 피리미딘 유도체 (5-fluorouracil, Cytarabine) 등이 있다. 알킬화제로는 예를 들면 나이트로겐머스타드계 화합물 (chlororambucil, cyclophosphoamide), 에틸렌이민계화합물 (thiotepa), 알킬설포네이트계 화합물 (busulfan), 나이트로소우레아계 화합물 (carmustine), 트리아젠계 화합물 (dicarbazine)이 있다. 악티노마이신 D (actinomycin D), 독소루미신 (doxorubicine), 블레오마이신 (bleomycin), 미토마이신 (mitomycin)과 같은 항암성 항암제, 식물성 알카노이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴), 탁솔 등이 있다. 호 르몬제로는 부신호르몬제로서 부신피질호르몬, 프로게스테론 등과, 백금 함유 항암제인 시스플라스틴 등이 사용되고 있다.
그럼에도 불구하고 아직까지도 해당 기전의 항암제 개발이 불충분하여 다양한 기전에 의한 정확한 발병요인에 적합한 항암제의 사용이 제한적이고, 약제 내성의 문제가 해결되어야 할 큰 과제로 남아있다. 따라서 최근 약제 내성의 원인을 규명하는 연구와 동시에 기존의 약제에 내성을 지니는 암을 치료하기 위해서 새로운 기전을 가진 항암제의 개발을 위한 다양한 연구가 진행되고 있다.
현재까지 알려진 항암제의 표적으로서는 프로테인 카이네이즈 (mainly PKBa (Akt1), PKCb), 아우로라 카이네이즈 (ARK1, ARK2, ARK3), 사이클린 의존성 카이네이즈 (mainly CDK 2), 글리코겐합성 카이네이즈 (mainly GSK-3β), Raf 카이네이즈, Rho 카이네이즈 등 세린/트레오닌 카이네이즈와 트레오닌 카이네이즈와 외피세포 성장인자 수용체 (EGFR), 인간 외피세포 성장인자 수용체 (HER1, HER2, HER3, HER4), 줄기세포인자 수용체 (c-Kit), Rearraged during Transfection Receptor (RET), 혈관내피성장인자(VEGF-1 (Flt1), VEGF-2 (KDR), VEGF-3 (Flt4)), 혈소판 유래 성장인자 수용체 (PDGFR), bcr-abl 카이네이즈, src 카이네이즈와 같은 타이로신 카이네이즈 등이 알려져 있다. 그 외에도 탄산탈수효소, 캐스파제 1, 2, 3, 8, 9, 투블린 등이 결장암의 타겟으로 알려져 있다.
본 발명자들은 새롭게 고안하여 합성한 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체가 다양한 종양세포에 대한 저해 활성을 나타냄을 확인하여 항암제로서 유용함을 알게되어 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 신규의 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 신규 화합물의 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 신규 화합물이 다양한 암 세포주에 대한 강한 성장저해작용을 나타내므로, 이 신규 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암제 및 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 암 관련 치료에 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체 또는 약제학적 허용 가능한 이의 염을 그 특징으로 한다.
Figure 112007084554164-PAT00001
상기 화학식 1에서,
R1은 수소원자, C1-C8 알킬기, C1-C8 할로알킬기, 페닐기, -(CH2)n-페닐기, 또는 황, 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 헤테로아릴기를 나타내고; R2는 수소원자, C1-C8 알킬기, 페닐기, 또는 -(CH2)n-페닐기를 나타내고; R3은 C1-C8 알킬기, 페닐기, -(CH2)n-페닐기, 또는 황, 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 헤테로아릴기를 나타내고; 상기한 페닐기, 또는 -(CH2)n-페닐기의 페닐 고리는 할로겐, 나이트로, C1-C8 알킬, C3-C8 헤테로싸이클로알킬, 및 C1-C8 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고, n은 1 내지 6의 정수이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체 또는 약제학적 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 암 치료 및 예방용 약제조성물을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체 또는 약제학적 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 함유하는 항암제를 그 특징으로 한다.
본 발명이 특징으로 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체는 상기 화학식 1로 정의되며, 상기 화학식 1에서 사용된 각 치환기를 보다 구체적으 로 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '할로겐 원자'라 함은 불소, 염소, 브롬, 요오드원자를 의미한다.
본 발명에서의 'C1-C8의 알킬기'라 함은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 싸이클로프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 싸이클로부틸, 싸이클로프로필메틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로부틸메틸, 싸이클로헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함하는 1개에서 8개까지의 탄소원자를 가지는 지방족 포화 탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 'C1-C8의 할로알킬기'라 함은 클로로메틸기, 3-클로로펜틸기, 트라이플루오르메틸기와 같이 한개 이상의 할로겐 원자에 의해 수소원자가 치환된 C1-C8의 알킬기를 의미한다.
본 발명에서의 'C1-C8의 알콕시기'라 함은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시 등을 포함하는, C1-C8의 알킬기에서 선택된 치환체에 의해 수소원자가 치환된 하이드록시기를 의미한다.
본 발명에서의 '헤테로아릴기'라 함은 피롤릴, 퓨라닐, 싸이오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트라이아지닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨 라자닐, 다이벤조퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 다이벤조싸이오페닐, 나프티리딜, 벤즈아이소싸이아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 등을 포함하는 황, 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함되어 이루어진 단일 고리, 두 고리, 또는 세 고리 방향족 헤테로탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 'C3-C8 헤테로싸이클로알킬기'라 함은, 피페라지닐, 피라지닐, 몰폴리닐 등을 포함하는 황, 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함되어 이루어진 단일 고리, 두 고리, 또는 세 고리 지방족 헤테로탄화수소기를 의미한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체에 있어, 보다 바람직하기로는 상기 R1은 수소원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 페닐기, -(CH2)n-페닐기, 퓨라닐기, 티오펜일기, 또는 피리딜기를 나타내고; R2는 수소원자, C1-C6 알킬기, 페닐기, 또는 -(CH2)n-페닐기를 타나내고; R3은 C1-C6 알킬기, 페닐기, -(CH2)n-페닐기, 퓨라닐기, 티오펜일기, 또는 피리딜기를 나타내고; 상기한 페닐기, 또는 -(CH2)n-페닐기의 페닐 고리는 할로겐, 나이트로, C1-C6 알킬, C3-C6 헤테로싸이클로알킬, 및 C1-C6 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환될 수 있고, n은 1 내지 6의 정수인 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체에 있어, 특히 바람직하기로는 상기 R1은 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, 싸이클로헥실기, 페닐기, 벤질기, 펜에틸기, 페닐프로필기, 퓨란-2-일기, 퓨란-3-일기, 티오펜-2-일기, 티오펜-3-일기, 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기, 또는 피리딘-4-일기를 나타내고; R2는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, 싸이클로헥실기, 페닐기, 벤질기, 펜에틸기, 또는 페닐프로필기를 나타내고; R3은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, 싸이클로헥실기, 페닐기, 벤질기, 펜에틸기, 페닐프로필기, 또는 피리딜기를 나타내고; 상기한 페닐기, -(CH2)n-페닐기, 또는 벤즈페닐기의 페닐 고리는 클로로, 플루오로, 브로모, 나이트로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 싸이클로헥실, 피페리딜, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환된 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다 :
3-(3-클로로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 1)
5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(3-클로로페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아 미노-1H-피라졸 (화합물번호 2)
3-(3-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 3)
5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(3-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 4)
3-(3-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 5)
3-(4-클로로페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 6)
5-프로파노일하이드라진카르보닐-3-(4-클로로페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 7)
3-(4-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 8)
5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(4-클로로페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 9)
5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 10)
5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 11)
3-(4-클로로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메틸페닐)카르복시 아미노-1H-피라졸 (화합물번호 12)
3-(4-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 13)
4-페닐카르복시아미노-3-(4-클로로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 14)
4-페닐카르복시아미도-5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 15)
4-페닐카르복시아미노-3-(4-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 16)
3-(2-클로로페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 17)
3-(2-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 18)
3-(2-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 19)
3-(2-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 20)
3-(2-클로로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 21)
3-(2-클로로페닐)-4-(3-페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보 닐-1H-피라졸 (화합물번호 22)
5-벤조일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 23)
5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 24)
4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 25)
5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 26)
5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 27)
4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 28)
3-(4-클로로페닐-4-(펜에틸)카르복시아미노-5-(니코티노일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 29)
4-페닐카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 30)
3-(퓨란-2-일)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 31)
5-벤조일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-(퓨란-2-일) -1H-피라졸 (화합물번호 32)
5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-3-(퓨란-2-일)-1H-피라졸 (화합물번호 33)
3-(퓨란-2-일)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 34)
3-(퓨란-2-일)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노)-1H-피라졸 (화합물번호 35)
4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-(1-펜에틸)-1H-피라졸 (화합물번호 36)
5-벤조일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-(1-펜에틸)-1H-피라졸 (화합물번호 37)
4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-(1-펜에틸)-1H-피라졸 (화합물번호 38)
4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(1-펜에틸)-1H-피라졸 (화합물번호 39)
3-(3-클로로페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-프로파노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 40)
5-(3-하이드록시벤조일)하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 41)
3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐아세트아미노)-5-니코티노일하이드라진카 르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 42)
3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐아세트아미노)-5-벤조일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 43)
3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐아세트아미노)-5-페닐아세틸하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 44)
3-(4-클로로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-펜탄카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 45)
5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(4-클로로페닐)-4-펜탄카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 46)
3-이소부틸-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 47)
5-벤조일하이드라진카르보닐-3-이소부틸-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 48)
3-이소부틸-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노1H-피라졸 (화합물번호 49)
3-이소부틸-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 50)
3-이소부틸-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 51)
3-이소부틸-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-이소니코티노일하이드라진카 르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 52)
3-프로필-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 53)
5-벤조일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-프로필-1H-피라졸 (화합물번호 54)
5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-프로필-1H-피라졸 (화합물번호 55)
5-벤조일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-3-프로필-1H-피라졸 (화합물번호 56)
5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-3-프로필-1H-피라졸 (화합물번호 57)
3-(4-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 58)
3-(4-플루오로페닐)-5-벤조일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 59)
3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 60)
3-(4-플루오로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 61)
3-(4-플루오로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐) 카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 62)
5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 63)
5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 64)
4-페닐카르복시아미노-3-(4-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 65)
4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-(3-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 66)
3-(3-플루오로벤질)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 67)
5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(3-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 68)
3-(3-플루오로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 69)
3-(3-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 70)
3-(3-플루오로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 71)
4-페닐카르복시아미노-3-(3-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐- 1H-피라졸 (화합물번호 72)
4-페닐카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 73)
3-(3-플루오로페닐)-4-페닐카르복시아미노-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 74)
3-(2-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 75)
3-(2-플루오로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 76)
3-(2-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 77)
3-(2-플루오로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 78)
3-(2-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 79)
3-(2-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐)-1H-피라졸 (화합물번호 80)
4-페닐카르복시아미노-3-(2-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 81)
4-페닐카르복시아미노-3-(2-플루오로페닐)-5-벤조일하이드라진카르보닐-1H- 피라졸 (화합물번호 82)
5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸 (화합물번호 83)
4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-(티오펜-2-일)-5-페닐아세틸하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 84)
3-(티오펜-2-일)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 85)
5-(3-하이드록시벤조일)하이드라진카르보닐-3-(티오펜-2-일)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 86)
5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸 (화합물번호 87)
5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸 (화합물번호 88)
4-부틸카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 89)
5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-페닐아세틸아미노-1H-피라졸 (화합물번호 90)
3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-(프로파노일하이드라진카르보닐)-1H-피라졸 (화합물번호 91)
3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐아세틸)아미노-5-니코티노일하이드라진 카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 92)
3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐아세틸)아미도-5-페닐아세틸하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 93)
3-(2-플루오로페닐)-4-(3-페닐프로필)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 94)
3-(2-플루오로페닐)-4-(3-페닐프로필)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 95)
5-(2-클로로벤조일)하이드라진카보닐-4-(2-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 96)
5-(4-클로로벤조일)하이드라진카보닐-4-(2-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 97)
5-(4-클로로벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 98)
5-(2-클로로벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 99)
5-(3-클로로벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 100)
5-(4-클로로벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 101)
5-(3-메톡시벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3- 페닐-1H-피라졸-2-일}-(화합물번호 102)
5-(4-메톡시벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 103)
5-(3-플루오로벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 104)
5-(4-플루오로벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 105)
5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 106)
5-(4-메틸벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 107)
3-(2-플루오로페닐)-4-(3-페닐프로필)카르복시아미노-5-(4-벤질아세틸)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 108)
4-(3-시클로헥실메틸)카르복시아미노-5-(4-펜아세틸)하이드라진카보닐-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 109)
5-(니코티노일)하이드라진카보닐4-(3-페닐에틸)카르복시아미노-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 110)
5-(4-벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-페닐에틸)카르복시아미노-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 111)
3-(4-플루오로페닐)-5-(4-펜아세틸)하이드라진카보닐-4-(3-페닐에틸)카르복 시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 112)
5-(4-트리메틸페닐아세틸)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-페닐에틸)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 113)
4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-5-(4-트리메틸페닐아세틸)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 114)
4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-5-(4-메톡시벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 115)
4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-5-(4-트리플루오로메틸벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 116)
4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 117)
4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-5-(4-플루오로벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 118)
4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-5-(4-클로로벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 119)
5-(벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 120)
3-(티오펜-2-일)-5-(펜아세틸)하이드라진카보닐-4-(3-펜틸)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 121)
5-(메틸벤조일)하이드라진카보닐-3-(티오펜-2-일)-4-(3-펜틸)카르복시아미노 -1H-피라졸 (화합물번호 122)
5-(메톡시벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 123)
5-(메틸벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 124)
5-(벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 125)
5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-펜에틸)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 126)
5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 127)
3-(4-클로로페닐-4-(펜에틸)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 128)
3-(4-클로로페닐-4-(펜에틸)카르복시아미노-5-펜아세틸하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 129)
3-(4-클로로페닐-4-(3-메톡시페닐아세틸)카르복시아미노-5-(4-트리메틸벤조일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 130)
3-(3-클로로페닐-4-(3-메틸페닐아세틸)카르복시아미노-5-(니코티노일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 131)
3-(3-클로로페닐-4-(3-메틸페닐아세틸)카르복시아미노-5-(벤조일하이드라진 카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 132)
3-(3-클로로페닐-4-페닐카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 133)
3-(3-클로로페닐)-4-페닐카르복시아미노-5-펜아세틸하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 134)
3-(4-시클로헥실페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 135)
3-(4-시클로헥실페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 136)
3-(4-클로로페닐)-4-(시클로헥실아세틸페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 137)
3-(4-클로로페닐)-4-(3-시클로헥실아세틸)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 138)
3-(4-클로로페닐)-4-(3-시클로헥실아세틸)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 139)
3-(4-클로로페닐)-4-(3-펜아세틸)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 140)
3-(4-클로로페닐)-4-(3-시클로헥실아세틸)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 141)
3-(4-클로로페닐)-4-(펜틸)카르복시아미노-5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보 닐-1H-피라졸 (화합물번호 142)
3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐아세틸)카르복시아미노-5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 143)
3-(3-클로로페닐)-4-(페닐)카르복시아미노-5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 144)
3-(4-클로로페닐)-4-(벤질)카르복시아미노-5-(펜아세틸)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 145)
3-(페닐에틸)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 146)
3-(3-클로로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 147)
3-(페닐에틸)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-(펜아세틸)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 148)
3-(페닐에틸)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-(메틸벤조일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 149)
3-(페닐에틸)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-(펜아세틸)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 150).
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체의 제조방법을 포함하며, 그 제조방법은 하기에 나타낸 바와 같은 제조과정을 포함하여 이루어진다 :
ⅰ) 하기 화학식 2로 표시되는 β-디케톤 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 디케토 옥심 화합물으로 전환하는 과정,
ⅱ) 하기 화학식 3으로 표시되는 디케토 옥심 화합물을 하기 화학식 4로 표시되는 4-니트로소-1H-피라졸 화합물으로 전환하는 과정,
ⅲ) 하기 화학식 4로 표시되는 4-니트로소-1H-피라졸 화합물을 환원하여 하기 화학식 5로 표시되는 아미노피라졸 에스테르 화합물으로 전환하는 과정,
ⅳ) 하기 화학식 5로 표시되는 아미노피라졸 에스테르 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 아실 화합물을 반응시킨 후에, 가수분해하여 하기 화학식 7로 표시되는 4-아실아미노-파라졸-5-카르복시산으로 전환하는 과정,
ⅴ) 하기 화학식 7로 표시되는 4-아실아미노-파라졸-5-카르복시산과 상기 화학식 8로 표시되는 아실 하이드라진 화합물을 커플링 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체로 전환하는 과정.
Figure 112007084554164-PAT00002
상기 반응식 1에서, R1, R2, 및 R3은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, L은 통상의 이탈기로서 할로겐, 알콕시기, 설포네이트기, 포스페이트기가 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법을 각 제조과정별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 또한, 본 발명에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 β-디케톤 화합물은 문헌에 알려진 방법 (Proic et. al., Synthesis 1991, 195-198)을 참조하여 제조할 수 있는데, 예를 들면 케톤 화합물과 소디움 에톡사이드 및 디에틸옥살레이트를 에탄올 용매 조건에서 반응시켜 제조하여 사용할 수 있다.
먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 β-디케톤 화합물을 아질산나트륨과 반응시 켜, 상기 화학식 3으로 표시되는 디케토 옥심 화합물을 제조한다. 상기 반응용매로는 아세트산 또는 물과 아세트산의 혼합용매를 사용하여 수행하며, 반응온도는 0℃ 내지 상온의 온도범위, 바람직하기로는 0℃ 내지 20℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 좋다. 반응이 완결되면, 반응용액에 소디움 카보네이트, 소디움 바이카보네이트 등 분말상태로 또는 물에 용해시킨 수용액 형태로 첨가하여 용액의 pH를 7 정도로 조절하여, 반응용액 중에 잔류하는 아세트산을 제거하도록 한다.
그리고, 상기 화학식 3으로 표시되는 디케토 옥심 화합물을 하이드라진 수화물과 반응시켜, 상기 화학식 4로 표시되는 4-니트로소-1H-피라졸 화합물을 제조한다. 상기 반응용매로는 메탄올, 에탄올 등의 알콜 용매 또는 물과 알콜의 혼합용매를 사용하여 수행하며, 반응온도는 0℃ 내지 상온의 온도 범위, 바람직하기로는 0℃ 내지 20℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 좋다.
그리고, 상기 화학식 4로 표시되는 4-니트로소-1H-피라졸 화합물을 환원반응시켜, 상기 화학식 5로 표시되는 아미노피라졸 에스테르 화합물을 제조한다. 환원제로서는 통상의 환원제가 모두 사용 가능하며 바람직하기로서는 인듐메탈을 산 조건에서 반응시키는 것이다. 이때, 반응용매로서는 물, 통상의 유기용매 또는 물과 유기용매의 혼합용매를 사용하는 것도 가능하다. 반응이 완결되면, 반응용액에 소디움 카보네이트, 소디움 바이카보네이트 등 분말상태로 또는 물에 용해시킨 수용액 형태로 첨가하여 용액의 pH를 7 정도로 조절하여, 반응용액 중에 잔류하는 산을 제거하도록 한다.
그리고, 상기 화학식 5로 표시되는 아미노피라졸 에스테르 화합물과 상기 화 학식 6으로 표시되는 아실 화합물을 반응시킨 후에, 가수분해하여 상기 화학식 7로 표시되는 4-아실아미노-파라졸-5-카르복시산을 제조한다. 상기 반응은 N,N-다이메틸아미노피리딘 (dMAP) 촉매 및 아민염기 존재하에서 수행할 수 있다. 아민염기는 트리에틸아민, 피리딘 등의 통상의 유기염기를 사용할 수 있다. 반응온도는 -20℃ 내지 상온의 온도 범위, 바람직하기로는 0℃ 내지 20℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 좋다. 상기 가수분해는 통상의 산 가수분해 또는 알칼리 가수분해 방법으로 수행할 수 있다.
그리고, 상기 화학식 7로 표시되는 4-아실아미노-파라졸-5-카르복시산과 상기 화학식 8로 표시되는 아실 하이드라진 화합물을 커플링 반응시켜, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조한다. 상기 커플링 반응시약으로는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC), 1, 3-다이싸이클로헥실카르보다이이미드 (dCC) 등의 시약을 사용할 수 있다. 반응온도는 -20℃ 내지 상온의 온도 범위, 바람직하기로는 0℃ 내지 20℃의 온도 범위에서 수행하는 것이 좋다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 다양한 암 세포주에 대한 성장저해작용을 가지므로 항암제의 유효 활성성분으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이 유효성분으로 함유되어 있는 항암제 또는 항암제용 약제조성물을 권리범위로 포함한다. 본 발명에 따른 화합물들에 대한 항암활성을 측정하기 위하여, 각 항암 세포주에 대한 활성 억제 정도를 측정하였고 특히 글리코겐 합성 카이네이즈 3β(GSK-3β)에 대한 활성억제 정도를 측정하였다. GSK-3β는 세린 /트레오닌 카이네이즈로서 CDK(cyclin-dependent kinase)와 유사한 단백질 분해효소로서 항암제의 표적으로 알려져 있다. 특히, TRAIL (tNF-related apoptpsis inducing-ligand)의 활성 조절에 관여하거나, P53-의존 세포사멸(P-53-dependent apoptosis)를 조절함으로써 항암활성을 나타내는 것으로 보고되어 있다. (molecular. Cancer, Therapeutics, 2003, 2, 1215; Clin. Cancer. Res. 2005, 65, 9012; 2005, 11, 4580).
본 발명에 따른 약제조성물 제조에 사용되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레인산, 말론산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정 제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제조하여, 여러 종류의 종양 예방과 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 일반적으로 1일 0.01 mg 내지 5000 mg이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
[ 실시예 ]
이하 본 발명을 하기 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명에 따른 화합물의 제조방법 및 효능에 대하여 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 실시예에 한정 되는 것은 아니다.
실시예 1. 3-(3-클로로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 1)
(1) (Z)-에틸 4-(3-클로로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-3-부타노에이트 (화학식 2)의 제조
소디움 에톡사이드 (28 mL, 75 mmol)에 에탄올 100 mL를 넣고, 0 ℃로 온도를 내려 3'-클로로아세토페논 (6.6 mL, 50 mmol)을 첨가하였다. 20분 후 디에틸 옥살레이트 (6.9 mL, 50 mmol)를 넣고, 20분 후 실온으로 올려 약 20시간 교반하였다. 생성물이 고체로 생성되어 교반이 잘 안되므로 20 mL씩 혹은 30 mL씩 총 100 mL의 에탄올을 추가로 첨가하였다. 용매를 감압 제거하여 농축 후 0 ℃에서 1N HCl로 산성화시켰다. 에테르로 추출 후 포화 NaCl 용액으로 씻어주었다. 추출된 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과한 다음 감압 농축시킨 후 건조시켜 생성물 (12.4 g, 98 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.86 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.42 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.14 Hz, 3H)
(2) (Z)-에틸 4-(3-클로로페닐)-3-하이드록시이미노-2,4-다이옥소부타노에이트 (화학식 3)의 제조
(Z)-에틸-4-(3-클로로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-3-부타노에이트 (5.98 g, 23.5 mmol)에 아세트산 60 mL를 넣고, 10 내지 12 ℃로 내려 증류수 15 mL에 녹인 NaNO2 (1.70 g, 24.7 mmol) 용액을 첨가하였다. 20 ℃로 올려 1 시간동안 교반한 후 에테르를 넣고 포화 NaHCO3 용액으로 pH ~7이 될 때까지 추출하여 아세트산을 제거하고, 추출된 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과한 다음, 감압 농축하여 건조시켜 생성물 (5.52 g, 83 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.73 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.86 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.11 Hz, 3H)
(3) 에틸 3-(3-클로로페닐)-4-니트로소-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (화학식 4)의 제조
(Z)-에틸 4-(3-클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-2,4-디옥소부타노에이트 (5.51 g, 19.4 mmol)에 에탄올 55 mL를 넣고, 0 ℃로 내려 하이드라진 수화물 (1.19 mL, 19.6 mmol)을 첨가하였다. 20분 후 실온으로 올려 3 시간동안 교반한 뒤 에테르를 첨가하여 감압 농축 후 건조하여 잔사 상태인 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.87 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.14 Hz, 3H)
(4) 에틸 4-아미노-3-(3-클로로페닐-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (화학식 5)의 제조
에틸 3-(3-클로로페닐)-4-니트로소-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (2.57 g, 9.18 mmol)에 수용성 THF 용액(H2O/THF=3/1, v/v) 46 mL를 넣고, 인듐 (4.22 g, 36.7 mmol)을 첨가한 후, 진한 염산 (4.80 mL) (인듐의 1.5 eq)을 첨가하여 3 시간동안 교반하였다. 용액의 pH가 7될 때까지 고체 NaHCO3를 첨가한 후, H2O로 묽힌 뒤 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과한 다음 감압 농축하였다. 중성 알루미나가 충진된 컬럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/EA= 2/1→ 1/1)하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.47 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 5.06 (br, 2H), 4.43 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.12 Hz, 3H)
(5) 에틸 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레 이트 (화학식 6)의 제조
에틸 4-아미노-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (493 mg, 1.86 mmol), 촉매량의 DMAP에 메틸렌 클로라이드 5.0 mL를 넣고, 0 ℃로 내려 피리딘 (165 μL, 2.04 mmol)을 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드에 녹인 3-니트로벤조일 클로라이드 (458 mg, 2.42 mmol)를 첨가하고 30분 후 실온으로 올려 2 시간동안 교반하였다. 물을 첨가한 후 메틸렌 클로라이드로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과, 감압 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/EA=1/1 → MC/MeOH=10/1)하여 생성물 (648 mg, 84 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 2H), 4.33 (q, J = 6.79 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 6.74 Hz, 3H)
(6) 4-(3-니트로벤즈아미도-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (화학식 7)의 제조
에틸 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (167 mg, 0.402 mmol)에 에탄올 3.2 mL (0.125 M)를 넣고, 2N NaOH (604 μL, 1.21 mmol) 첨가하여 70 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 실온으로 올려 0 ℃에서 1N HCl로 산성화한 후 에테르로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과, 감압 농축하 여 생성물 (156 mg, 100 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.89 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H)
(7) 3-(3-클로로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸의 제조 (화합물번호 1)
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (101 mg, 0.261 mmol), 니코틴하이드라지드 (39.5 mg, 0.288 mmol), 에틸 아세테이트9.0 mL를 넣고, 0 ℃로 내려 에틸 아세테이트에 녹인 DCC (60.0 mg, 0.288 mmol)을 첨가하였다. 15분 후 실온으로 올려 3 시간동안 교반한 다음, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과, 감압 농축한 후에 컬럼 크로마토그래피(용출액: MC/MeOH=10/1 → 7/1 → MeOH)하여 생성물 (90.6 mg, 69 %)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.06 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 8.37-8.31 (m, 2H), 7.79 (t, J = 8.10 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 165.4, 164.8, 153.0, 149.1, 148.5, 136.2, 135.9, 134.7, 134.3, 131.6, 131.0, 129.2, 127.0, 126.7, 125.7, 124.3, 123.0
실시예 2. 5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(3-클로로페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 2)
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (186.1 mg, 0.481 mmol), 벤조익하이드라지드 (73.7 mg, 0.529 mmol), 에틸 아세테이트11.0 mL를 넣고, 0 ℃로 내려 에틸 아세테이트에 녹인 DCC (110.3 mg, 0.529 mmol)을 첨가하였다. 15분 후 실온으로 올려 4 시간동안 교반한 다음, 물 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과, 감압 농축한 후에 컬럼 크로마토그래피(용출액: MC/MeOH=10/1 → 7/1 → MeOH)하여 생성물 (178.4 mg, 73 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.89-7.81 (m, 3H) 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 5H)
실시예 3. 3-(3-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 3)
(1) 에틸 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (화학식 6)의 제조
에틸 4-아미노-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (504.5 mg, 1.90 mmol), 촉매량의 DMAP에 메틸렌 클로라이드 5.1 mL를 넣고, 0 ℃로 내려 피리딘 (169 μL, 2.09 mmol)을 첨가하였다. 3-메톡시벤조일 클로라이드 (340 μL, 2.47 mmol)을 첨가하여 20분 후 실온으로 올려 3 시간동안 교반하였다. 물을 첨가한 후 메틸렌 클로라이드로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과, 감압 농축한 후에 컬럼 크로마토그래피(용출액: MC/MeOH=15/1 → 10/1)하여 생성물 (637 mg, 84 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.70 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.13 Hz, 3H)
(2) 에틸 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (화학식 7)의 제조
에틸 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (381 mg, 0.953 mmol)에 에탄올 7.6 mL (0.125 M)를 넣고, 2N NaOH (1.43 mL, 2.86 mmol)를 첨가하여 70 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 실온으로 올려 0 ℃에서 1N HCl로 산성화한 후 에테르로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과, 감압 농축하여 생성물 (354 mg, 100 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)
(3) 3-(3-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸의 제조
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (102.5 mg, 0.276 mmol), 이소니코티노일하이드라지드 (41.9 mg, 0.303 mmol), 에틸 아세테이트6.4 mL를 넣고, 0 ℃로 내려 에틸 아세테이트에 녹인 DCC (63.5 mg, 0.303 mmol)을 첨가하였다. 20분 후 실온으로 올려 4 시간동안 교반한 다음, 물 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과, 감압 농축한 후에 컬럼 크로마토그래피(용출액: MC/MeOH=10/1 → MeOH)하여 생성물 (128 mg, 95 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.94 Hz, 1H) 8.33 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62-7.48 (m, 4H), 7.46-7.39 (m, 3 H), 7.14 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 159.9, 151.7, 148.0, 136.0, 135.2, 134.4, 130.1, 129.4, 128.9, 128.4, 126.4, 124.8, 123.8, 119.5, 117.8, 112.4, 54.5
실시예 4. 5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(3-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 4)
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (200.1 mg, 0.538 mmol), 벤조익하이드라지드 (82.5 mg, 0.592 mmol)를 상기 실시예 1과 같은 방법으로 합성하였다
수율 55%; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.93 (d, J = 7.09 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.62-7.39 (m, 9H), 7.14 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)
실시예 5. 3-(3-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 5)
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산(117.9 mg, 0.317 mmol), 이소니코틴하이드라지드 (48.3 mg, 0.349 mmol)를 상기 실시예 1과 같은 방법으로 합성하였다
수율 69%; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, J = 5.86 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 5.69 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.62-7.39 (m, 6H), 7.14 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 3.83 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 168.6, 159.9, 149.6, 149.5, 135.2, 134.4, 130.1, 129.4, 126.4, 124.8, 121.7, 119.5, 117.8, 112.5, 54.5
실시예 6. 3-(4-클로로페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 6)
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (306.5 mg, 0.793 mmol), 니코틴하이드라지드 (119.8 mg, 0.872 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 합성하였다.
수율 73%; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.70 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 8.20 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 4.96, 7.95 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.57 Hz, 2H)
실시예 7. 5-프로파노일하이드라진카르보닐-3-(4-클로로페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 7)
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (318 mg, 0.822 mmol), 프로파노익하이드라지드 (125.7mg, 0.904 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 합성하였다.
수율 74%; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.10 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 8.02 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.21 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 4H)
실시예 8. 3-(4-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 8)
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (311.5 mg, 0.805 mmol), 이소니코틴하이드라지드 (121.8 mg, 0.886 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 합성하였다.
수율 43%; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.73 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.74 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.12 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 8.06 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.51 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 149.6, 148.4, 133.3, 129.8, 128.8, 128.1, 126.0, 122.4, 121.8
실시예 9. 5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(4-클로로페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 9)
(1) 에틸 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
에틸 4-아미노-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (831.7mg, 3.13 mmol), 촉매량의 DMAP에 메틸렌 클로라이드 8.3 mL를 넣고, 0 ℃로 내려 피리딘 (279 μL, 3.44 mmol)을 첨가하였다. 3-메톡시벤조일 클로라이드 (474 μL, 3.44 mmol)을 첨가하여 30분 후 실온으로 올려 3.5 시간동안 교반하였다. 물을 첨가한 후 메틸렌 클로라이드로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과, 감압 농축한 후에 컬럼 크로마토그래피(용출액: MC/MeOH=20/1)하여 생성물 (1.12 g, 89 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.10 Hz, 3H)
(2) 에틸 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산염 제조
에틸 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (947mg, 2.37 mmol)에 에탄올 18.9 mL (0.125 M)를 넣고, 2N NaOH (3.55mL, 7.10 mmol)를 첨가하여 70 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 실온으로 올려 0 ℃에서 1N HCl로 산성화한 후 에테르로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과, 감압 농축하여 생성물 (880 mg, 100 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)
(3) 5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(4-클로로페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸의 제조
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (316 mg, 0.850 mmol), 벤조익하이드라지드 (128.4 mg, 0.935 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 합성하였다.
수율 45%; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.89 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H)
실시예 10. 5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 10)
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (325.3 mg, 0.875 mmol), 벤조익하이드라지드 (133.7 mg, 0.963 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 합성하였다.
수율 90%; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.33 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.17 Hz, 2H), 7.60-7.43 (m, 5H), 7.37 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.57 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H)
실시예 11. 5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 11)
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (322.5 mg, 0.868 mmol), 니코틴하이드라지드 (131 mg, 0.954 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 합성하였다.
수율 42%; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, J = 6.12 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 6.12 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.56-7.47 (m, 4H), 7.41 (t, J = 8.02 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)
실시예 12. 3-(4-클로로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 12)
(1) 에틸 4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
에틸 4-아미노-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (804.5 mg, 3.03 mmol)과 m-톨루오일클로라이드 (443.4 μL, 3.33 mmol)를 사용하여 상기 실시 예 1과 같은 방법으로 합성하였다.
수율 86%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.73 (br, 2H), 7.57 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 4H), 4.41 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.11 Hz, 3H)
(2) 에틸 4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.78-7.69 (m, 4H), 7.45-7.39 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)
(3) 3-(4-클로로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸의 제조
4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (450.6 mg, 0.949 mmol), 니코틴하이드라지드 (143.4 mg, 1.04 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 합성하였다.
수율 42%; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.69 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 4.95, 8.00 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)
실시예 13. 3-(4-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 13)
4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (339 mg, 0.953 mmol), 이소니코틴하이드라지드 (144 mg, 1.05 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 합성하였다.
수율 42%; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, J = 6.16 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 6.16 Hz, 2H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)
실시예 14. 4-페닐카르복시아미노-3-(4-클로로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 14)
(1) 에틸 4-벤즈아미도-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
에틸 4-아미노-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (782 mg, 2.94 mmol), 벤조일 클로라이드 (379.3 μL, 3.24 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 합성하였다.
수율 80%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 7.42 Hz, 2H), 7.62-7.49 (m, 5H), 7.37 (d, J = 8.38 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.10 Hz, 3H)
(2) 4-벤즈아미도-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, J = 7.06 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.60 Hz, 2H)
(3) 4-페닐카르복시아미노-3-(4-클로로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(벤즈아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (261.5 mg, 0.765 mmol), 니코틴하이드라지드 (115.5 mg, 0.842 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 합성하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 4H)
실시예 15. 4-페닐카르복시아미도-5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 15)
4-(벤즈아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (260.3 mg, 0.762 mmol), 벤조익하이드라지드 (116.7 mg, 0.838 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 합성하였다..
수율 80%; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.98-7.91 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.51 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 6H)
실시예 16. 4-페닐카르복시아미노-3-(4-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 16)
4-(벤즈아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (263.3 mg, 0.770 mmol), 이소니코틴하이드라지드 (116.3mg, 0.848 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 합성하였다.
수율 43%; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.71-8.68 (m, 2H), 7.98 (d, J = 7.16 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 5.77 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 6.20 Hz, 1H), 7.66-7.45 (m, 6H).
실시예 17. 3-(2-클로로페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-니코티노일 하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 17)
(1) (Z)-에틸 4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-3-부타노에이트의 제조
소디움 에톡사이드 (28 mL, 75 mmol)에 에탄올 100 mL를 넣고, 0 ℃로 온도를 내려 2'-클로로아세토페논 (6.7 mL, 50 mmol)을 첨가하였다. 20분 후 디에틸 옥살레이트 (6.9 mL, 50 mmol)를 넣고, 20분 후 실온으로 올려 밤새도록 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 농축 후 1N HCl로 산성화시켰다. 에테르로 추출한 후 포화 NaCl 용액으로 씻어주었다. 추출된 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과한 다음 감압 농축시킨 후 건조시켜 생성물 (9.83 g, 77 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 8.45 Hz, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.13 Hz, 3H)
(2) (Z)-에틸 4-(2-클로로페닐)-3-하이드록시이미노-2,4-다이옥소부타노에이트의 제조
(Z)-에틸4-(2-클로로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-3-부타노에이트 (9.77 g, 38.4 mmol)에 아세트산 97.6 mL를 넣고, 10 내지 12 ℃로 내려 증류수 24 mL에 녹인 NaNO2 (2.78g, 40.3 mmol) 용액을 첨가하였다. 20 ℃로 올려 1시간동안 교반한 후 에테르를 넣고 포화 NaHCO3 용액으로 pH ~7이 될 때까지 추출하여 아세트산을 제거하고, 추출된 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과한 다음 감압 농축하여 건조시켜 생성물 (7.25 g, 67 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 7.77 Hz, 1H), 7.54-7.36 (m, 3H), 4.38 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.19 Hz, 3H)
(3) 에틸 3-(2-클로로페닐)-4-니트로소-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
(Z)-에틸4-(2-클로로페닐)-3-(하이드록시이미노)-2,4-디옥소부타노에이트 (7.23 g, 25.5 mmol)에 에탄올 72 mL를 넣고, 0 ℃로 내려 하이드라진 수화물 (2.01 mL, 25.7 mmol)를 첨가하였다. 20분 후 실온으로 올려 3시간동안 교반한 뒤 에테르를 첨가하여 감압 농축 후 건조하여 잔사 상태인 생성물을 얻었다.
(4) 에틸 4-아미노-3-(2-클로로페닐-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
잔사 상태인 에틸 3-(2-클로로페닐)-4-니트로소-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (8.99 g, 32.2 mmol)에 수용성 THF 용액(H2O/THF=3/1, v/v) 160 mL를 넣고, 인듐 (14.8 g, 128.6 mmol)을 첨가한 후, 진한 염산 (17 mL) (인듐의 1.5 eq)을 첨가하여 3시간동안 교반하였다. 고체 NaHCO3로 pH 7될 때까지 첨가한 후, H2O로 묽힌 뒤 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과한 다음 감압 농축하였다. 중성 알루미나 충진된 컬럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/EA=2/1 → 1/1 → EA)하여 생성물 (3.32 g)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.48 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.24 (br, 2H), 1.43 (t, J = 7.14 Hz, 3H)
(5) 에틸 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(2-클로로페닐-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
에틸 4-아미노-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (723.7 mg, 2.72 mmol), 촉매량의 DMAP에 메틸렌 클로라이드 7.2 mL를 넣고, 0 ℃로 내려 피리딘 (243 μL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드에 녹인 3-니트로벤조일 클로라이드 (567.8 mg, 3.0 mmol)을 첨가하여 30분 후 실온으로 올려 3.5시간동안 교반하였다. 물을 첨가한 후 여과, 감압 농축하여 생성물 (900 mg, 80 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.41 (br, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.24 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 8.02 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 4.49 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.11 Hz, 3H)
(6) 에틸 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(2-클로로페닐-1H-피라졸-5-카르복실산 의 제조
에틸 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (897.4 g, 2.16 mmol)에 에탄올 17.3 mL (0.125 M)를 넣고, 2N NaOH (3.25 mL, 6.49 mmol)를 첨가하여 70 ℃에서 2시간동안 교반하였다. 실온으로 올려 0 ℃에서 1N HCl로 산성화한 후 에테르로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과, 감압 농축하여 생성물 (836 g, 100 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.66 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.95 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H)
(7) 3-(2-클로로페닐)-4-(3-니트로벤즈아미도)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (306.4 mg, 0.792 mmol), 니코틴하이드라지드 (119.5 mg, 0.872 mmol), 에틸 아세테이트18.4 mL를 넣고, 0 ℃로 내려 메틸렌 클로라이드 (136.3 μL, 0.872 mmol)를 첨가하였다. 20분 후 실온으로 올려 4시간동안 교반한 다음, 물을 첨가하여 여과, 감압 농축하여 생성물 (209 mg, 52 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.75-8.72 (m, 2H), 8.41 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.02 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.48-7.41 (m, 2H)
실시예 18. 3-(2-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 18)
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (301 mg, 0.778 mmol), 이소니코틴하이드라지드 (117.7 mg, 0.856 mmol), 에틸 아세테이트 18.1 mL를 넣고, 0 ℃로 내려 메틸렌 클로라이드 (133.9 μL, 0.856 mmol)을 첨가하였다. 20분 후 실온으로 올려 4시간동안 교반한 다음, 물 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과, 감압 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(용출액: MC/MeOH=10/1 → 7/1 → MeOH)하여 생성물 (246 mg, 63 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.72-8.68 (m, 3H), 8.42 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.39 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.07 Hz, 2H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H)
실시예 19. 3-(2-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 19)
(1) 에틸 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
에틸 4-아미노-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (835.5mg, 3.145 mmol), 촉매량의 DMAP에 메틸렌 클로라이드 8.3 mL를 넣고, 0 ℃로 내려 피리딘 (280.3 μL, 3.46 mmol)을 첨가하였다. 3-메톡시벤조일 클로라이드 (476.1 μL, 3.46 mmol)을 첨가하여 30분 후 실온으로 올려 3.5시간동안 교반하였다. 물을 첨가한 후 메틸렌 클로라이드로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과, 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용출액: MC/MeOH=17/1)하여 생성물 (908 mg, 72 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.20 (br, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.47-7.35 (m, 6H), 7.08 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.16 Hz, 3H)
(2) 에틸 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조
에틸 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (895 mg, 2.24 mmol)에 에탄올 17.9 mL (0.125 M)를 넣고, 2N NaOH (3.36 mL, 6.72 mmol)를 첨가하여 70 ℃에서 2시간동안 교반하였다. 실온으로 올려 0 ℃에서 1N HCl로 산성화한 후 에테르로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과, 감압 농 축하여 생성물 (832 mg, 100 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.52-7.49 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 5H), 7.11 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)
(3) 3-(2-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (306 mg, 0.823 mmol), 니코틴하이드라지드 (124.5 mg, 0.905 mmol), 에틸 아세테이트 19.1 mL를 넣고, 0 ℃로 내려 메틸렌 클로라이드 (141.6 μL, 0.905 mmol)을 첨가하였다. 20분 후 실온으로 올려 4시간동안 교반한 다음, 물 첨가하여 여과, 감압 농축하여 생성물 (232.9 mg, 58 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 3H), 7.46-7.34 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)
실시예 20. 3-(2-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 20)
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (288.7 mg, 0.777 mmol), 이소니코틴하이드라지드 (117.5 mg, 0.854 mmol)를 사용하여 생성물 (205.5 mg, 54 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, J = 6.16 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 6.15 Hz, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)
실시예 21. 3-(2-클로로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 21)
(1) 에틸 4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
에틸 4-아미노-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (759.3 mg, 2.86 mmol), 촉매량의 DMAP에 메틸렌 클로라이드 7.6 mL를 넣고, 0 ℃로 내려 피리딘 (254.8 μL, 3.14 mmol)을 첨가하였다. m-톨루일클로라이드 (418.5 μL, 3.14 mmol)을 첨가하여 30분 후 실온으로 올려 3.5시간동안 교반하였다. 물을 첨가한 후 메틸렌 클로라이드로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과, 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용출액: MC/MeOH=17/1)하여 생성물 (491.2 mg, 45 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.17 (br, 1H), 8.63 (d, J = 4.19 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 4H), 4.47 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.12 Hz, 3H)
(2) 4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.67-7.62 (m, 2H), 7.52-7.36 (m, 6H), 2.39 (s, 3H)
(3) 3-(2-클로로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (218.6 mg, 0.614 mmol), 니코틴하이드라지드 (93.1 mg, 0.676 mmol)를 사용하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.74 (t, J = 5.03 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.03 Hz, 1H), 7.68-7.51 (m, 5H), 7.45-7.36 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)
실시예 22. 3-(2-클로로페닐)-4-(3-페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 22)
(1) 에틸 4-벤즈아미도-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
에틸 4-아미노-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (832.8 mg, 3.13 mmol), 촉매량의 DMAP에 메틸렌 클로라이드 8.3 mL를 넣고, 0 ℃로 내려 피리딘 (279.4 μL, 3.45 mmol)을 첨가하였다. 벤조일 클로라이드 (403.9 μL, 3.45 mmol)을 첨가하여 30분 후 실온으로 올려 3.5시간동안 교반하였다. 물을 첨가한 후 메틸렌 클로라이드로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과, 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(용출액: MC/MeOH=17/1 → 10/1)하여 생성물 (552.9 mg, 48 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.22 (br, 1H), 8.63 (d, J = 4.16 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.27 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.21 Hz, 1H), 7.52-7.27 (m, 6H), 4.47 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.17 Hz, 3H)
(2) 4-벤즈아미도-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.85 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.53-7.38 (m, 8H)
(3) 3-(2-클로로페닐)-4-(3-페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카 르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(벤즈아미도)-3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (250.6 mg, 0.733 mmol), 니코틴하이드라지드 (110.9 mg, 0.807 mmol)를 사용하여 생성물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.00 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.62-7.38 (m, 9H)
실시예 23. 5-벤조일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 23)
(1) (Z)-에틸 4-하이드록시-2-옥소-4-[4-(피페리딘-1-일)페닐]-3-부타노에이트의 제조
소디움 에톡사이드 (42 mL, 112.5 mmol)에 에탄올 130 mL를 넣고, 0 ℃로 온도를 내려 4-피페리디노아세토페논 (15.7 g, 75 mmol)을 첨가하였다. 20분 후 디에틸 옥살레이트 (10.8 mL, 78.8 mmol)를 넣고, 20분 후 실온으로 올려 약 72시간 교반하였다. 생성물이 고체로 생성되어 교반이 잘 안되므로 20 혹은 30 mL씩 총 130 mL 에탄올 첨가하였다. 감압하에서 용매를 제조하여 농축한 후 1N HCl로 산성화시켰다. 에테르로 추출한 포화 NaCl 용액으로 씻어주었다. 추출된 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과한 다음 감압 농축시킨 후 건조시켜 생성물 (21.2 g, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 9.05 Hz, 2H), 7.07 (br, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 3.45 (br, 4H), 1.80 (br, 4H), 1.72 (br, 2H), 1.41 (t, J = 7.14 Hz, 3H)
(2) (Z)-에틸 3-하이드록시이미노-2,4-다이옥소-4-[4-(피페리딘-1-일)페닐]부타노에이트의 제조
(Z)-에틸 4-하이드록시-2-옥소-4-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-3-부타노에이트 (11.25 g, 37.1 mmol)에 아세트산 94.3 mL를 넣고, 10 내지 12 ℃로 내려 증류수 23 mL에 녹인 NaNO2 (2.69 g, 38.9 mmol) 용액을 첨가하였다. 20 ℃로 올려 1시간동안 교반한 후 에테르를 넣고 포화 NaHCO3 용액으로 pH ~7이 될 때까지 추출하여 아세트산을 제거하고, 추출된 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과한 다음 감압 농축 및 건조시켜 생성물 (10.4 g, 85 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 9.10 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 9.24 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 3.44 (br, 4H), 1.72 (br, 6H), 1.38 (t, J = 7.14 Hz, 3H)
(3) 에틸 4-니트로소-3-([4-(피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸-5-카르복실레이 트의 제조
(Z)-에틸 3-(하이드록시이미노)-2,4-디옥소-4-(4-(피페리딘-1-일)페닐)부타노에이트 (10.4 g, 31.3 mmol)에 에탄올 88.7 mL를 넣고, 0 ℃로 내려 하이드라진 수화물 (2.36 mL, 31.6 mmol)를 첨가하였다. 20분 후 실온으로 올려 3시간동안 교반 한 뒤 에테르를 첨가하여 감압 농축 후 건조하여 생성물 (8.32 g, 81 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.45 (br, 4H), 1.80 (br, 4H), 1.72 (br, 2H)
(4) 에틸 4-아미노-3-[4-(피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
에틸 4-니트로소-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (8.32 g, 25.3 mmol)에 수용성 THF 용액(H2O/THF=3/1, v/v) 126.7 mL를 넣고, 인듐 (11.6 g, 101 mmol)을 첨가한 후, 진한 염산 (13.4 mL) (인듐의 1.5 eq)을 첨가하여 3시간동안 교반하였다. 고체 NaHCO3로 pH 7될 때까지 첨가한 후, H2O로 묽힌 뒤 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과한 다음 감압 농축하였다. 중성 알루미나가 충진된 컬럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/EA=1/1 → 1/2 → EA)하여 생성물 (4.18 g, 52 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.12 Hz, 4H), 1.73 (br, 4H), 1.63 (br, 2H), 1.42 (t, J = 7.13 Hz, 3H)
(5) 에틸 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-([4-(피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸-5-카르복실레이트 제조
에틸 4-아미노-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (908.5 mg, 2.89 mmol), 촉매량의 DMAP에 메틸렌 클로라이드 7.7 mL를 넣고, 0 ℃로 내려 피리딘 (257.6 μL, 3.18 mmol)을 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드에 녹인 3-니트로벤조일 클로라이드 (712.3 mg, 3.76 mmol)을 첨가하여 30분 후 실온으로 올려 3.5시간동안 교반하였다. 물을 첨가한 후 여과, 감압 농축하여 생성물 (1.24 g, 92 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.72 (br, 1H), 8.43 (d, J = 7.61 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.35 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.97 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.47 Hz, 2H), 4.32 (q, J = 7.00 Hz, 2H), 3.23 (br, 4H), 1.71 (br, 4H), 1.60 (br, 2H), 1.30 (t, J = 6.60 Hz, 3H)
(6) 에틸 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-([4-(피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.83 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.90 Hz, 2H), 3.23 (br, 4H), 1.71 (br, 4H), 1.63 (br, 2H)
(7) 5-벤조일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸의 제조
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (414.8 mg, 0.953 mmol), 벤조익하이드라지드 (143.7 mg, 1.05 mmol)를 사용하여 생성물 (210.5 mg, 47 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.91 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.77 Hz, 1H), 8.37-8.31 (m, 2H), 7.76 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 3.21 (br, 4H), 1.69 (br, 4H), 1.63 (br, 2H)
실시예 24. 5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 24)
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (503.6 mg, 1.16 mmol), 이소니코틴하이드라지드 (174.5 mg, 1.27 mmol)를 사용하 여 생성물(258.8 mg, 40 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.72 (d, J = 6.07 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.73 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.83 Hz, 2H), 3.22 (br, 4H), 1.70 (br, 4H), 1.63 (br, 2H)
실시예 25. 4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 25)
(1) 에틸 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 4-아미노-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (911.7 mg, 2.90 mmol), 촉매량의 DMAP에 메틸렌 클로라이드 7.7 mL를 넣고, 0 ℃로 내려 피리딘 (258.5 μL, 3.19 mmol)을 첨가하였다. 3-메톡시벤조일 클로라이드 (518.9 μL, 3.77 mmol)을 첨가하여 20분 후 실온으로 올려 3.5시간동안 교반하였다. 물을 첨가한 후 메틸렌 클로라이드로 추출하여 유기층을 MgSO4로 건조 후 여과, 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(용출액: MC/MeOH=15/1)하여 생성물 (1.29 g, 99 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 4H), 7.40 (t, J = 8.12 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 3H), 4.35 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.25 (br, 4H), 1.80 (br, 4H), 1.62 (br, 2H), 1.32 (t, J = 7.12 Hz, 3H)
(2) 3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-4-(3-메톡시벤즈아미도)-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.57-7.52 (m, 4H), 7.41 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.83 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.21 (br, 4H), 1.70 (br, 4H), 1.62 (br, 2H)
(3) 4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸의 제조
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (440.2 mg, 1.05 mmol), 니코틴하이드라지드 (158.2 mg, 1.15 mmol)를 사용하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.91 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 5H), 7.41 (t, J = 7.85 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.23 (br, 4H), 1.70 (br, 4H), 1.63 (br, 2H)
실시예 26. 5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 26)
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (430.4 mg, 1.02 mmol), 이소니코틴하이드라지드 (154.7 mg, 1.13 mmol)를 사용하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.72 (d, J = 6.14 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 7.56-7.52 (m, 4H), 7.41 (t, J = 8.02 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.76 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.22 (br, 4H), 1.70 (br, 4H), 1.63 (br, 2H)
실시예 27. 5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 27)
(1) 에틸 3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-메틸벤즈아미도)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 4-아미노-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (1.15 g, 3.66 mmol)과 m-톨루오일클로라이드 (535.7 μL, 4.02 mmol)를 사용하여 생성물 (1.12 g, 71 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.79 (br, 2H), 7.50 (d, J = 8.57 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 4.18 (br, 2H), 3.19 (br, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.71 (br, 4H), 1.59 (br, 2H), 1.18 (br, 3H)
(2) 3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.79-7.74 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.70-7.36 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 3.20 (br, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.70 (br, 4H), 1.62 (br, 2H)
(3) 5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸의 제조
3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-4-(3-메틸벤즈아미도)-1H-피라졸-5-카르복실산 (370 mg, 0.915 mmol), 니코틴하이드라지드 (138.1 mg, 1.01 mmol)를 사용하여 생성물물 (207.3 mg, 43 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.93 Hz, 2H), 3.22 (br, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.70 (br, 4H), 1.63 (br, 2H)
실시예 28. 4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 28)
4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산(327 mg, 0.809 mmol), 이소니코틴하이드라지드 (122.2 mg, 0.889 mmol)를 사용하여 생성물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.72 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 6.08 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.31 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.73 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.75 Hz, 2H), 3.22 (br, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.70 (br, 4H), 1.63 (br, 2H)
실시예 29. 3-(4-클로로페닐-4-(펜에틸)카르복시아미노-5-(니코티노일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 29)
수율 53 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.91 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 4.99, 7.99 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 5H), 3.00 (t, J = 7.77 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.72 Hz, 2H)
실시예 30. 4-페닐카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 30)
(1) 에틸 3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-4-벤즈아미도-1H-피라졸-5-카르복실레이트의 제조
에틸 4-아미노-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (1.16 g, 3.69 mmol), 벤조일 클로라이드 (475.5 μL, 4.06 mmol)를 사용하여 생성물 (975.3 mg, 63 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.11 Hz, 2H), 7.58-7.47 (m, 5H), 6.94 (d, J = 7.64 Hz, 2H), 4.19 (br, 2H), 3.19 (br, 4H), 1.72 (br, 4H), 1.59 (br, 2H), 1.17 (br, 3H)
(2) 3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-4-벤즈아미도-1H-피라졸-5-카르복실산의 제조
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, J = 7.04 Hz, 2H), 7.60-7.51 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.93 Hz, 2H), 3.23 (br, 4H), 1.71 (br, 4H), 1.63 (br, 2H)
(3) 4-페닐카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸의 제조
4-(벤즈아미도)-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (349.3 mg, 0.895 mmol), 니코틴하이드라지드 (135.3 mg, 0.984 mmol)를 사용하여 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.18 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.99 Hz, 2H), 7.60-7.44 (m, 6H), 7.02 (d, J = 8.93 Hz, 2H), 3.22 (br, 4H), 1.70 (br, 4H), 1.63 (br, 2H)
실시예 31. 3-(퓨란-2-일)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 31)
(1) (Z)-에틸 4-(퓨란-2-일)-4-하이드록시-2-옥소-3-부타노에이트의 제조
2-아세틸 퓨란 (5.57 mL, 55 mmol)과 디에틸 옥살레이트 (7.9 mL, 57.8 mmol)를 상기 실시예 1의 (2)의 방법으로 반응시켜 생성물 (11.4 g, 99 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.36 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.64 (d, J = 3.62 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.14 Hz, 3H)
(2) (Z)-에틸 4-(퓨란-2-일)-3-(하이드록시이미노)-2,4-디옥소부타노에이트의 제조
(Z)-에틸 4-(퓨란-2-일)-4-하이드록시-2-옥소-3-부타노에이트 (11.4 g, 54.2 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 (3)의 방법으로 반응시켜 생성물 (6.45 g, 50 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.68 (d, J = 3.78 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.78 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.12 Hz, 3H)
(3) 에틸 3-(퓨란-2-일)-4-니트로소-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
(Z)-에틸 4-(퓨란-2-일)-3-(하이드록시이미노)-2,4-디옥소부타노에이트 (6.41 g, 26.8 mmol)에 하이드라진 수화물 (2.05 mL, 27.1 mmol)를 상기 실시예 1의 (4)의 방법으로 반응시켜 생성물 (5.7 g, 91 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.17 (d, J = 3.47 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.47 Hz, 1H), 4.38q, J = 7.16 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.13 Hz, 3H)
(4) 에틸 4-아미노-3-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 3-(퓨란-2-일)-4-니트로소-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (5.72 g, 24.3 mmol)를 환원시켜 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 6.68 (d, J = 3.37 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.35 Hz, 1H), 4.64 (br, 2H), 4.42 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.13 Hz, 3H)
(5) 에틸 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 4-아미노-3-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (722.7 mg, 3.27 mmol), 3-니트로벤조일 클로라이드 (804.5 mg, 4.25 mmol)을 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (878.3 mg, 73 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85 (br, 2H), 8.47 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.87 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 4.45 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.15 Hz, 3H)
(6) 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.45 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.17 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.56 (s, 1H)
(7) 3-(퓨란-2-일)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸의 제조
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산 (232.9 mg, 0.681 mmol), 니코틴하이드라지드 (103.3 mg, 0.749 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.98 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.54 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.95 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 4.99, 7.89 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.32 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H)
실시예 32. 5-벤조일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-(퓨란-2-일)-1H-피라졸 (화합물번호 32)
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산 (231 mg, 0.675 mmol), 벤조익하이드라지드 (103.4 mg, 0.742 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.10 Hz, 2H), 7.81 (t, J = 7.97 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.10 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 3.34 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.39 Hz, 1H)
실시예 33. 5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-3-(퓨란-2-일)-1H-피라졸 (화합물번호 33)
(1) 에틸 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 4-아미노-3-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (693.4 mg, 3.13 mmol), 3-메톡시벤조일 클로라이드 (560.9 μL, 4.08 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (940.9 mg, 84 %)을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.10 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.13 Hz, 3H)
(2) 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.60-7.56 (m, 3H), 7.44 (t, J = 8.22 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.26 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.31 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)
(3) 5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-3-(퓨란-2-일)-1H-피라졸의 제조
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산 (280.5 mg, 0.857 mmol), 니코틴하이드라지드 (129.3 mg, 0.943 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.86 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.94 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.65 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 3.19, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.88 (s, 3H)
실시예 34. 3-(퓨란-2-일)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 34)
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산 (249.2 mg, 0.761 mmol), 벤조익하이드라지드 (131.3 mg, 0.944 mmol), 에틸 아세테이트 20 mL를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.92 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 7.64-7.57 (m, 4H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.88 (s, 3H)
실시예 35. 3-(퓨란-2-일)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노)-1H-피라졸 (화합물번호 35)
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산 (250.2 mg, 0.764 mmol), 이소니코틴하이드라지드 (130.1 mg, 0.948 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 5.99 Hz, 2H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.66 (d, J = 3.02 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.88 (s, 3H)
실시예 36. 4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-(1-펜에틸)-1H-피라졸 (화합물번호 36)
(1) (Z)-에틸 4-하이드록시-2-옥소-6-페닐헥-3-에노에이트
4'-벤질아세톤 (7.66 mL, 50 mmol)와 디에틸 옥살레이트 (7.2 mL, 52.5 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 (2)의 방법으로 반응시켜 생성물 (10.4 g, 83 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.20 (m, 5H), 6.38 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.98 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.13 Hz, 3H)
(2) (Z)-에틸3-(하이드록시이미노)-2,4-디옥소-6-페닐헥산 염의 제조
(Z)-에틸 4-하이드록시-2-옥소-6-페닐헥-3-에노에이트 (11.5g, 46.4 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 (3)의 방법으로 반응시켜 생성물 (8.39 g, 65 %)을 얻었다
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.18 (m, 5H), 4.38 (q, J = 7.15 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.57 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.38 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.18 Hz, 3H)
(3) 에틸 4-니트로소-3-펜에틸-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
(Z)-에틸 3-(하이드록시이미노)-2,4-디옥소-6-페닐헥사노에이트 (8.39g, 30.3 mmol)와 하이드라진 수화물 (2.3 mL, 30.6 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 (4) 방법으로 반응시켜 잔사 상태의 생성물 (11.7 g)을 얻었다.
(4) 에틸 4-아미노-3-펜에틸-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.19 (m, 5H), 4.37 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.13 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.82 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.13, 3H)
(5) 에틸 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-펜에틸-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 4-아미노-3-펜에틸-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (804.3 mg, 3.10 mmol)과 3-니트로벤조일 클로라이드 (764.3 mg, 4.03 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (1.08 g, 85 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 5H), 4.44 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 6.66 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.95 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.08, 3H)
(6) 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-펜에틸-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 7.24-7.13 (m, 5H), 3.07 (t, J = 7.10 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.09 Hz, 2H)
(7) 4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-(1-펜에틸)-1H-피라졸의 제조
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-펜에틸-1H-피라졸-5-카르복시산 (230.5 mg, 0.606 mmol)과 니코틴하이드라지드 (91.5 mg, 0.667 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.90 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.10 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 7.99 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 4.96, 7.93 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 5H), 3.10 (t, J = 7.05 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.14 Hz, 2H)
실시예 37. 5-벤조일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-(1-펜에틸)-1H-피라졸 (화합물번호 37)
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-펜에틸-1H-피라졸-5-카르복시산 (231.7 mg, 0.609 mmol), 벤조익하이드라지드 (93.3 mg, 0.670 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.23 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.04 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 8.03 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.64 Hz, 2H), 7.26-7.13 (m, 5H), 3.10 (t, J = 7.39 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.18 Hz, 2H)
실시예 38. 4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-(1-펜에틸)-1H-피라졸 (화합물번호 38)
(1) 에틸 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-펜에틸-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 4-아미노-3-펜에틸-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (798.5 mg, 3.08 mmol),과 3-메톡시벤조일 클로라이드 (551.0 μL, 4.00 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (959 mg, 79 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.27-7.12 (m, 5H), 4.43 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.37 (t, J = 7.55 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.54 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.04, 3H)
(2) 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-펜에틸-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.52 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.01 (d, J = 7.35 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.04 Hz, 2H)
(3) 4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-(1-펜에틸)-1H-피라졸의 제조
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-펜에틸-1H-피라졸-5-카르복시산 (183.8 mg, 0.503 mmol), 니코틴하이드라지드 (75.9 mg, 0.553 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (153.1 mg, 63 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.94 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.43 (t, J = 8.02 Hz, 1H), 7.27-7.13 (m, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.12 (t, J = 7.90 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.89 Hz, 2H)
실시예 39. 4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(1-펜에틸)-1H-피라졸 (화합물번호 39)
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-펜에틸-1H-피라졸-5-카르복시산 (185.1 mg, 0.507 mmol)과 벤조익하이드라지드 (76.1 mg, 0.557 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (148.2 mg, 61 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.92 (d, J = 7.08 Hz, 2H), 7.62-7.40 (m, 6H), 7.26-7.13 (m, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.12 (t, J = 8.19 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.93 Hz, 2H)
실시예 40. 3-(3-클로로페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-프로파노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 40)
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (167.7 mg, 0.434 mmol)과 부티로하이드라지드 (48.9 mg, 0.477 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (154.1 mg, 76 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.74 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.55 Hz, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.41 Hz, 3H)
실시예 41. 5-(3-하이드록시벤조일)하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카 르복시아미노-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 41)
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (138.8 mg, 0.359 mmol), 3-하이드록시벤조익하이드라지드 (61.5 mg, 0.395 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (126.6 mg, 68 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J = 6.83 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 3H), 6.99 (d, J = 7.89 Hz, 1H)
실시예 42. 3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐아세트아미노)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 42)
(1) 에틸 4-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 4-아미노-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (752.5 mg, 2.83 mmol)과 3-메톡시페닐아세틸 클로라이드 (585.8 μL, 3.68 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (960 mg, 82 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.37 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.96- 6.86 (m, 3H), 4.36 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 1.37 (t, J = 7.14 Hz, 3H)
(2) 4-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45 (d, J = 8.57 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 6.96 (br, 2H), 6.90-6.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 2H)
(3) 3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐아세트아미노)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (181.1 mg, 0.469 mmol), 니코틴하이드라지드 (70.9 mg, 0.516 mmol), 에틸 아세테이트 10.9 mL를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (118.3 mg, 50 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.76 (d, J = 3.58 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 4.82, 7.66 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.37 Hz, 2H), 7.30-7.23 (m, 3H), 6.96 (br, 2H), 6.87 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 2H)
실시예 43. 3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐아세트아미노)-5-벤조일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 43)
4-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (183.0 mg, 0.474 mmol), 벤조익하이드라지드 (71.3 mg, 0.522 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (138.5 mg, 58 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, J = 7.25 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.30-7.23 (m, 3H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.87 (d, J = 6.97 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 2H)
실시예 44. 3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐아세트아미노)-5-페닐아세틸하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 44)
4-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (181.1 mg, 0.469 mmol)과 페닐아세틸하이드라지드 (79.1 mg, 0.516 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (96.7 mg, 40 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.41-7.29 (m, 6H), 7.28-7.22 (m, 4H), 6.94 (br, 2H), 6.87 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 4H)
실시예 45. 3-(4-클로로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-펜탄카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 45)
(1) 에틸 3-(4-클로로페닐)-4-(펜탄아미도)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 4-아미노-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (771.9mg, 2.91 mmol)과 발레릴 클로라이드 (467 μL, 3.78 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (888 mg, 87 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J = 8.65 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.69 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.38 Hz, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.13 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.37 Hz, 3H)
(2) 3-(4-클로로페닐)-4-(펜탄아미도)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.15 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.26 Hz, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.27 Hz, 3H)
(3) 3-(4-클로로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-펜탄카르복시아미 노-1H-피라졸의 제조
3-(4-클로로페닐)-4-(펜탄아미도)-1H-피라졸-5-카르복시산 (171.6 mg, 0.533 mmol), 니코틴하이드라지드 (74.2 mg, 0.540 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (109.1 mg, 46 %)을 얻었다
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.90 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.49 (d, J = 7.87 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.51 Hz, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.33 Hz, 3H)
실시예 46. 5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(4-클로로페닐)-4-펜탄카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 46)
3-(4-클로로페닐)-4-(펜탄아미도)-1H-피라졸-5-카르복시산 (171 mg, 0.532 mmol), 벤조익하이드라지드 (73.2 mg, 0.538 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (92.7 mg, 40 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.95-7.91 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.52-7.46 (m, 4H), 2.44-2.37 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.43-1.36 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.20 Hz, 3H)
실시예 47. 3-이소부틸-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 47)
(1) (Z)-에틸 4-하이드록시-6-메틸-2-옥소-3-헵타노에이트의 제조
4-메틸-2-펜타논 (12.5 mL, 100 mmol)과 디에틸 옥살레이트를 사용하여 상기 실시예 1의 (2)의 방법으로 반응시켜 생성물 (17.6 g, 87.699 mmol, 87.7%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 6.37 (s, 1 H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
(2) (E)-에틸 3-(하이드록시이미노)-6-메틸-2,4-디옥소헵타노에이트의 제조
(Z)-에틸 4-하이드록시-6-메틸-2-옥소-3-헵타노에이트 (17.6 g, 87.699 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 (3)의 방법으로 반응시켜 생성물 (11.8 g (58.7%)을 얻었다
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
(3) 에틸 3-이소부틸-4-니트로소-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
(E)-에틸 3-(하이드록시이미노)-6-메틸-2,4-디옥소헵타노에이트 (4.9 g, 21.668 mmol)와 하이드라진 수화물 (1.18 mL, 21.668 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 (4)의 방법으로 반응시켜 생성물 (4.8 g, 98.9 %)을 얻었다
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25-1.89 (m, 1H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
(4) 에틸 4-아미노-3-이소부틸-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (br, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
(5) 에틸 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-이소부틸-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 4-아미노-3-이소부틸-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (508.5 mg, 2.406 mmol), 3-니트로벤조일클로라이드 (580.7 mg, 3.129 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (810.5 mg, 3.4 %)을 얻었다
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.85 (s, 1H), 8.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
(6) 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-이소부틸-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.83 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02-1.95 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 6H)
(7) 3-이소부틸-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸의 제조
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-이소부틸-1H-피라졸-5-카르복시산 (195.2 mg, 0.587 mmol)과 니코틴하이드라지드 (84.6 mg, 0.616 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (168.6 mg, 62.5 %)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.06 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.39-8.32 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 5.1, 7.9 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05-1.94 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
실시예 48. 5-벤조일하이드라진카르보닐-3-이소부틸-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 48)
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-이소부틸-1H-피라졸-5-카르복시산 (82.8 mg, 0.249 mmol)과 벤조익하이드라지드 (35.6 mg, 0.262 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (52.5 mg, 46.8 %)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 08.83 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 2.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09-1.96 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
실시예 49. 3-이소부틸-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노1H-피라졸 (화합물번호 49)
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-이소부틸-1H-피라졸-5-카르복시산 (201.3 mg, 0.606 mmol)과 이소니코틴하이드라지드 (87.2 mg, 0.636 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 94.8 mg (34.7 %)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.85 (s, 1H), 8.64 (br, 2H), 8.47-8.39 (m, 2H), 7.89 (br, 2H), 7.80 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.04-1.91 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
실시예 50. 3-이소부틸-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 50)
(1) 에틸 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-이소부틸-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 4-아미노-3-이소부틸-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (1.3 g, 6.122 mmol), 3-메톡시벤조일클로라이드 (1.08 mL, 7.958 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (2 g, 92 %)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.56-7.52 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.61 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
(2) 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-이소부틸-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.52 (br, 2H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
(3) 3-이소부틸-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-이소부틸-1H-피라졸-5-카르복시산 (410.9 mg, 1.295 mmol)과 니코틴하이드라지드 (186.5 mg, 1.359 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물301 mg (53.3 %)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz): d 9.07 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 3H), 7.39 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.13 (br, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.70 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 0.93 (d, J = 8.1 Hz, 6H)
실시예 51. 3-이소부틸-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 51)
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-이소부틸-1H-피라졸-5-카르복시산 (415.2 mg, 1.308 mmol)과 벤조익하이드라지드 (187.1 mg, 1.374 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 302.1 mg (53 % )를 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62-7.47 (m, 5H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04-1.93 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
실시예 52. 3-이소부틸-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 52)
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-이소부틸-1H-피라졸-5-카르복시산 (455.4 mg, 1.435 mmol)과 이소니코틴하이드라지드 (206.6 mg, 1.507 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (333.3 mg, 53.2 %)를 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.73 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.71 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
실시예 53. 3-프로필-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 53)
(1) (Z)-에틸 4-하이드록시-2-옥소-3-헵타노에이트의 제조
2-펜타논 (11.5 mL, 107.41 mmol)과 디에틸옥살레이트 (14.5 mL, 107.41 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 (2)의 방법으로 반응시켜 생성물 (15.4 g, 82.702 mmol, 76.8%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.38 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
(2) (E)-에틸 3-(하이드록시이미노)-2,4-디옥소헵타노에이트의 제조
(Z)-에틸 4-하이드록시-2-옥소-3-헵타노에이트 (15.4 g, 82.702 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 (3)의 방법으로 반응시켜 생성물 (12 g, 55.759 mmol, 67.5 %)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
(3) 에틸 4-니트로소-3-프로일-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
(E)-에틸 3-(하이드록시이미노)-2,4-디옥소헵타노에이트 (10.6 g, 49.347 mmol)과 하이드라진 수화물 (2.7 mL, 49.347 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 (4)의 방법으로 반응시켜 생성물 (9.4 g, 90.3 %)을 얻었다.
(4) 에틸 4-아미노-3-프로일-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
(5) 에틸 4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-프로일-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 4-아미노-3-프로일-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (1.7 g, 8.644 mmol), 3-니트로벤조일클로라이드 (2.1 g, 11.234 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (3 g, 90.5 %)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.85 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
(6) 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-프로일-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 738 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
(7) 3-프로필-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-프로일-1H-피라졸-5-카르복시산 (453.3 mg, 1.368 mmol)과 니코틴하이드라지드 (196.9 mg, 1.436 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (60.7 %)을 흰 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.06 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
실시예 54. 5-벤조일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-프로필-1H-피라졸 (화합물번호 54)
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-프로일-1H-피라졸-5-카르복시산 (657.9 mg, 1.985 mmol)과 벤조익하이드라지드 (283.8 mg, 2.085 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 487.8 mg (56.3 %)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
실시예 55. 5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-프로필-1H-피라졸 (화합물번호 55)
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-프로일-1H-피라졸-5-카르복시산 (650.9 mg, 1.964 mmol)과 이소니코틴하이드라지드 (282.9 mg, 2.063 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (327.7 mg, 38.1 %)을 밝은 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.73 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
실시예 56. 5-벤조일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-3-프로필-1H-피라졸 (화합물번호 56)
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-프로일-1H-피라졸-5-카르복시산 (508.4 mg, 1.676 mmol)과 벤조익하이드라지드 (239.6 mg, 1.759 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (249 mg, 35.3 %)을 흰 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.62-7.48 (m, 5H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
실시예 57. 5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-3-프로필-1H-피라졸 (화합물번호 57)
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-프로일-1H-피라졸-5-카르복시산 (499 mg, 1.645 mmol)과 이소니코틴하이드라지드 (236.9 mg, 1.727 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (364.1 mg, 952.4%)을 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.70 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.58-7.54 (m, 2H)7.42 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
실시예 58. 3-(4-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 58)
(1) (Z)-에틸 4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-3-부타노에이트의 제 조
4'-플루오로아세토페논 (7.6 mL, 62.969 mmol)과 디에틸옥살레이트 (8.5 mL, 62.969 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 (2)의 방법으로 반응시켜 생성물 (12.6 g, 52.895 mmol, 84.4%)을 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.05 (dd, J = 5.3, 8.9 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(2) (E)-에틸 4-(4-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-2,4-디옥소부타노에이트의 제조
(Z)-에틸 4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-3-부타노에이트 (11 g, 46.259 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 (4)의 방법으로 반응시켜 생성물 (11.2 g, 90.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.90 (dd, J = 5.3, 8.9 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(3) 에틸 3-(4-플루오로페닐)-4-니트로소-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
(E)-에틸 4-(4-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-2,4-디옥소부타노에이트 (11.2 g, 41.741 mmol)와 하이드라진 수화물 (2.3 mL, 41.741 mmol)를 사용하여 상 기 실시예 1의 (4)의 방법으로 반응시켜 생성물 (10.9 g, 100 %)을 끈적끈적한 초록색 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.01 (dd, J = 5.2, 8.9 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(4) 에틸 4-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 3-(4-플루오로페닐)-4-니트로소-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (11.1 g, 42.199 mmol)를 환원시켜 생성물 (5.3 g, 52.8 %)을 밝은 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.69 (dd, J = 5.4, 8.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(5) 에틸 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 4-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (849.4 mg, 3.408 mmol)과 3-니트로벤조일클로라이드 (822.1 mg, 4.430 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (1.3 g, 95%)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(6) 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.83 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H)
(7) 3-(4-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸의 제조
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (323 mg, 0.872 mmol)과 니코틴하이드라지드 (125.6 mg, 0.916 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (148.3 mg, 34.7 %)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.06 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.72 (br, 1H), 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81-7.69 (m, 3H), 7.58 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 2H)
실시예 59. 3-(4-플루오로페닐)-5-벤조일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 59)
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (382.3 mg, 1.032 mmol)과 벤조익하이드라지드 (147.6 mg, 1.084 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물(34.4 mL, 331.1 mg, 65.7 %)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 5.4, 8.5 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H)
실시예 60. 3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 60)
(1) 에틸 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 4-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (1 g, 4.045 mmol)과 3-메톡시벤조일클로라이드 (0.77 mL, 5.663 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (1.14 g, 73.7 %)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.60 (dd, J = 5.3, 8.2 Hz, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.5 Hz, 3H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(2) 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.73 (dd, J = 5.4, 8.8 Hz, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H)
(3) 3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (323.5 mg, 0.910 mmol)과 니코틴하이드라지드 (131.1 mg, 0.956 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (277.7 mg, 64.3 %)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.06 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (br, 2H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H)
실시예 61. 3-(4-플루오로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 61)
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (319.5 mg, 0.899 mmol)과 이소니코틴하이드라지드 (129.5 mg, 0.944 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (201.2 mg, 47.2 %)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 5.4, 8.5 Hz, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)
실시예 62. 3-(4-플루오로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 62)
(1) 에틸 4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 4-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (1.1 g, 4.342 mmol)과 m-톨루오일클로라이드 (0.69 mL, 5.210 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (1.4 g, 90.4 %)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.75 (br, 2H), 7.61 (dd, J = 5.5, 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(2) 4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.78-7.71 (m, 4H), 7.41 (br, 2H), 7.39 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)
(3) 3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (303.2 mg, 0.894 mmol)과 니코틴하이드라지드 (128.7 mg, 0.938 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (314.3 mg, 76.7 %)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.07 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78-7.67 (m, 4H), 7.58 (dd, J = 5.0, 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)
실시예 63. 5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 63)
4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (312.9 mg, 0.922 mmol)와 벤조익하이드라지드 (131.8 mg, 0.968 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (317.9 mg, 0.695 mmol, 75.4 %)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.59 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)
실시예 64. 5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 64)
4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (357 mg, 1.052 mmol)과 이소니코틴하이드라지드 (151.5 mg, 1.105 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (482.3 mg, 1.0521 mmol, 100 %)을 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.73 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.78-7.70 (m, 4H), 7.40 (br, 2H), 7.21 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)
실시예 65. 4-페닐카르복시아미노-3-(4-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 65)
(1) 에틸 4-(벤즈아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 4-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (1.0 g, 4.151 mmol), 벤조일클로라이드 (0.58 mL, 4.981 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (1.2 g, 3.396 mmol, 81.3 %)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(2) 4-(벤즈아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H)
(3) 4-페닐카르복시아미노-3-(4-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(벤즈아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (311.2 mg, 0.957 mmol)과 니코틴하이드라지드 (137.8 mg, 1.005 mmol)를 상기 실시예 1의 제조법으로 반응시켜 생성물 (286 mg, 0.644 mmol, 67.3 %)을 흰색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.07 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 5.2, 8.5 Hz, 2H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H)
실시예 66. 4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-(3-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 66)
(1) (Z)-에틸 4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-3-부타노에이트의 제조
3'-플루오로아세토페논 (7.2 mL, 58.772 mmol)과 디에틸옥살레이트 (7.9 mL, 58.772 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 (2)의 방법으로 반응시켜 생성물 (12.6 g, 52.895 mmol, 90.5%)을 노란색 고체로 얻었다
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(2) (E)-에틸 4-(3-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-2,4-디옥소부타노에이트의 제조
(Z)-에틸 4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-3-부타노에이트 (12 g, 50.389 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 (4)의 방법으로 반응시켜 생성물 (9.4 g, 69.6%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.65-7.57 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.38 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(3) 에틸 3-(3-플루오로페닐)-4-니트로소-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
(E)-에틸 4-(3-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-2,4-디옥소부타노에이트 (8.3 g, 62.1 mL, 31.023 mmol)와 하이드라진 수화물 (1.7 mL, 31.023 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (8.17 g, 100 %)을 얻었다.
(4) 에틸 4-아미노-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 3-(3-플루오로페닐)-4-니트로소-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (9.18 g, 34.876 mmol)을 환원시켜 생성물 (4.7 g, 18.857 mmol, 53.8 %)을 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.53-7.40 (m, 3H), 7.07 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.32 (br, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(5) 에틸 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 4-아미노-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (900.1 mg, 3.611 mmol), 3-니트로벤조일클로라이드 (871.2mg, 4.695 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (1.3 g, 90.1 %)을 흰색 고체로 얻었다
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.10 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(6) 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H)
(7) 4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-(3-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (374 mg, 1.010 mmol)과 니코틴하이드라지드 (145.4 mg, 1.061 mmol)를 상기 실시예 1의 제조법으로 반응시켜 생성물 (224.6 mg, 45.4 %)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (dMSO, 300 MHz): d 9.02 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.45-8.38 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 4H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H)
실시예 67. 3-(3-플루오로벤질)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 67)
(1) 에틸 4-(3-메톡시-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 4-아미노-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (1 g, 4.012 mmol), 0.442 mmol)과 3-메톡시벤조일클로라이드 (0.77 mL, 5.663 mmol)를 사용하 여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.52-7.33 (m, 6H), 7.14-7.03 (m, 2H), 4.40 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(2) 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.60-7.41 (m, 6H), 7.18-7.09 (m, 2H), 3.87 (s, 3H)
(3) 3-(3-플루오로벤질)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (391.4 mg, 1.102 mmol)과 니코틴하이드라지드 (158.6 mg, 1.157 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (283 mg, 54.2%)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.07 (s, 1H), 8.37 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60-7.39 (m, 7H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H)
실시예 68. 5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(3-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 68)
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (393.5 mg, 1.108 mmol)과 벤조익하이드라지드 (158.3 mg, 1.163 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (278.8 mg, 0.589 mmol, 53.2 %)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.65-7.39 (m, 9H), 7.19-7.13 (m, 2H), 3.86 (s, 3H)
실시예 69. 3-(3-플루오로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 69)
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (397.1 mg, 1.118 mmol)과 이소니코틴하이드라지드 (160.9 mg, 1.174 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (446.2 mg, 0.940 mmol, 84.2 %)을 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.56-7.39 (m, 6H), 7.16 (br, 2H), 3.86 (s, 3H)
실시예 70. 3-(3-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 70)
(1) 에틸 4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 4-아미노-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (1 g, 4.012 mmol)과 m-톨루오일클로라이드 (0.64 mL, 4.850 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (1.4 g, 91.9 %)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.75 (br, 2H), 7.43-7.34 (m, 5H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
(2) 4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.79-7.74 (m, 2H), 7.55 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 4H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)
(3) 3-(3-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드 라진카르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (368.5 mg, 1.086 mmol)과 니코틴하이드라지드 (156.4 mg, 1.140 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (420.7 mg, 84.5 %)을 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.07 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 4.9, 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.36 (m, 5H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)
실시예 71. 3-(3-플루오로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 71)
4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (371.5 mg, 1.095 mmol)과 이소니코틴하이드라지드 (157.7 mg, 1.149 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (194.8 mg, 38.8%)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 5H), 7.15 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)
실시예 72. 4-페닐카르복시아미노-3-(3-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 72)
(1) 에틸 4-(벤즈아미도)-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
에틸 4-아미노-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (996.4 mg, 3.998 mmol), DMAP (53.7 mg, 0.439 mmol), 벤조일클로라이드 (0.56 mL, 4.797 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (87.2 %)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.97 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.62-7.43 (m, 4H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(2) 4-(벤즈아미도)-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
에틸 4-(벤즈아미도)-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염 (1.23 g, 27.9 mL, 3.487 mmol)을 가수분해시켜 생성물 (1.1 g, 93.9 %)을 노란 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63-7.41 (m, 6H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H)
(3) 4-페닐카르복시아미노-3-(3-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(벤즈아미도)-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (357.1 mg, 1.098 mmol)과 니코틴하이드라지드 (158.1 mg, 1.153 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (479.9 mg, 1.079 mmol, 98.4 %)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.07 (s, 1H), 8.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60-7.43 (m, 7H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H)
실시예 73. 4-페닐카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 73)
4-(벤즈아미도)-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (354.9 mg, 1.091 mmol)과 벤조익하이드라지드 (155.9 mg, 1.146 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (410.6 mg, 84.9 %)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.95 (dd, J = 7.1, 14.7 Hz, 4H), 7.59 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.54-7.42 (m, 7H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H)
실시예 74. 3-(3-플루오로페닐)-4-페닐카르복시아미노-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 74)
5-카르복시산 (288.5 mg, 0.887 mmol)과 이소니코틴하이드라지드 (127.7 mg, 0.931 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물 (314.3 mg, 9.7%)을 흰색 고체로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.65-7.39 (m, 6H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H)
실시예 75. 3-(2-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 75)
(1) (Z)-에틸 4-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-3-부타노에이트의 제조
상기 실시예 1의 (1)의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
수율 93.2%; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.01 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 1H), 7.33 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(2) (E)-에틸 4-(2-플루오로페닐)-3-(하이드록시이미노)-2,4-디옥소부타노에이트의 제조
상기 실시예 1의 (2)의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
수율 77.9%; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69-7.55 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 11.1 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
(3) 에틸 3-(2-플루오로페닐)-4-니트로소-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
상기 실시예 1의 (3)의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
수율 100 %; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(4) 에틸 4-아미노-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
수율 58.1 %; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(5) 에틸 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
수율 92.1 %; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(6) 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.76 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.45 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H)
(7) 3-(2-플루오로페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이 드라진카르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (351.4 mg, 0.949 mmol)과 니코틴하이드라지드 (136.7 mg, 0.996 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
수율 38.3%; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.07 (s, 1H), 8.75 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.49 (br, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H)
실시예 76. 3-(2-플루오로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 76)
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (360 mg, 0.972 mmol)과 이소니코틴하이드라지드 (139.9 mg, 1.021 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.73-8.68 (m, 2H), 8.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H)
실시예 77. 3-(2-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 77)
(1) 에틸 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
수율 81.2 %; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.07 (s, 1H), 7.60 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.50-7.36 (m, 4H), 7.24-7.09 (m, 2H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(2) 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
수율 95.3 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.62 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 4H), 7.28-7.11 (m, 3H), 3.85 (s, 3H)
(3) 3-(2-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (425.6 mg, 1.198 mmol)과 니코틴하이드라지드 (172.5 mg, 1.258 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
수율 76.4%; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.08 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.50-7.36 (m, 4H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H)
실시예 78. 3-(2-플루오로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 78)
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (414.3 mg, 1.166 mmol)과 이소니코틴하이드라지드 (167.9 mg, 1.224 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
수율 50.1%; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.73 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.63 (br, 1H), 7.50-7.36 (m, 4H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H)
실시예 79. 3-(2-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 79)
(1) 에틸 4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
수율 91.4 %; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.05 (s, 1H), 7.73 (br, 2H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.24-7.11 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(2) 4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
수율 82.4 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.85-7.60 (m, 3H), 7.39 (br, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)
(3) 3-(2-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (374.8 mg, 1.105 mmol)과 니코틴하이드라지드 (159.1 mg, 1.159 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
수율 60.3%; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.08 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73-7.57 (m, 4H), 7.46 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)
실시예 80. 3-(2-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐)-1H-피라졸 (화합물번호 80)
4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (331.5 mg, 0.977 mmol)과 이소니코틴하이드라지드 (140.7 mg, 1.026 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
수율 49.9%; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.73 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.76-7.61 (m, 3H), 7.44-7.20 (m, 5H), 2.41 (s, 3H)
실시예 81. 4-페닐카르복시아미노-3-(2-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 81)
(1) 에틸 4-(벤즈아미도)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
수율 92.4 %; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.09 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.62-7.46 (m, 3H), 7.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 7.23-7.10 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(2) 4-(벤즈아미도)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.25 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H)
(3) 4-페닐카르복시아미노-3-(2-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(벤즈아미도)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (230.7 mg, 0.709 mmol)과 니코틴하이드라지드 (102.1 mg, 0.745 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
수율 70.7%; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.09 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66-7.55 (m, 3H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.32-7.21 (m, 2H)
실시예 82. 4-페닐카르복시아미노-3-(2-플루오로페닐)-5-벤조일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 82)
4-(벤즈아미도)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (223.5 mg, 0.687 mmol)과 벤조익하이드라지드 (98.9 mg, 0.721 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
수율 51.1%; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.74 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.90 (br, 4H), 7.63-7.46 (m, 5H), 7.35-7.20 (m, 2H)
실시예 83. 5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸 (화합물번호 83)
(1) (Z)-에틸 4-하이드록시-2-옥소-4-(티오펜-2-일)-3-부타노에이트의 제조
수율 90.6%; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.87 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.13 Hz, 3H)
(2) (E)-에틸 3-(하이드록시이미노)-2,4-디옥소-4-(티오펜-2-일)부타노에이트
수율 66.2%; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 6.5 Hz, 3H)
(3) 에틸 4-아미노-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.35 (br, 2H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(4) 에틸 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
수율 93.2 %; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8.46-8.25 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
(5) 4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
수율 91.4 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.88 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (br, 2H), 7.11 (t, J = 4.3 Hz, 1H)
(6) 5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸의 제조
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산 (221.8 mg, 0.619 mmol)과 니코틴하이드라지드 (89.1 mg, 0.649 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
수율 40.6 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.06 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.16 (t, J = 4.1 Hz, 1H)
실시예 84. 4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-(티오펜-2-일)-5-페닐아세틸하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 84)
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산 (223.7 mg, 0.624 mmol)과 페닐아세틸하이드라지드 (98.4 mg, 0.656 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
수율 58.8 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.87 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 5H), 7.14 (br, 1H), 3.62 (s, 2H)
실시예 85. 3-(티오펜-2-일)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 85)
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산 (196 mg, 0.547 mmol)과 벤조익하이드라지드 (78.2 mg, 0.574 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
수율 53.3 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.87 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.47 (m, 5H), 7.16 (t, J = 4.3 Hz, 1H)
실시예 86. 5-(3-하이드록시벤조일)하이드라진카르보닐-3-(티오펜-2-일)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 86)
4-(3-니트로벤즈아미도)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산 (220 mg, 0.614 mmol)과 3-하이드록시벤조익하이드라지드 (98.1 mg, 0.645 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
수율 40.3 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.88 (br, 1H), 8.55-8.40 (m, 2H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.46-7.26 (m, 3H), 7.16 (br, 1H), 7.01 (t, J = 7.7 Hz, 1H)
실시예 87. 5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸 (화합물번호 87)
(1) 에틸 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.55-7.05 (m, 7H), 4.30 (br, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.25 (br, 3H)
(2) 4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
수율 92.7 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.58-7.43 (m, 5H), 7.16 (br, 2H), 3.87 (s, 3H)
(3) 5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸의 제조
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산 (238.6 mg, 0.695 mmol)과 니코틴하이드라지드 (100.1 mg, 0.729 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.06 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.57-7.40 (m, 6H), 7.15 (br, 2H), 3.87 (s, 3H)
실시예 88. 5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸 (화합물번호 88)
4-(3-메톡시벤즈아미도)-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸-5-카르복시산 (265.9 mg, 0.774 mmol)과 이소니코틴하이드라지드 (111.5 mg, 0.813 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다
수율 53.3 %; 1H NMR (dMSO, 300 MHz): d 10.73 (s, 1H), 7.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.23 (br, 3H), 3.87 (s, 3H)
실시예 89. 4-부틸카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 89)
(1) 에틸 3-(4-플루오로페닐)-4-(펜탄아미도)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
수율 45.6 %; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.73 (s, 1H), 7.56 (br, 1H), 7.08 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.44-1.26 (m, 5H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
(2) 3-(4-플루오로페닐)-4-(펜탄아미도)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
수율 96.7 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.69-7.65 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.47-1.37 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
(3) 4-부탄카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸의 제조
3-(4-플루오로페닐)-4-(펜탄아미도)-1H-피라졸-5-카르복시산 (212.8 mg, 0.697 mmol)과 니코틴하이드라지드 (100.4 mg, 0.732 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.08 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.41-1.36 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
실시예 90. 5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-페닐아세틸아미노-1H-피라졸 (화합물번호 90)
(1) 에틸 4-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시 산 염의 제조
수율 67.9 %; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.44-7.36 (m, 7H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(2) 4-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
수율 83.8 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.51-7.46 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 5H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H)
(3) 5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-페닐아세틸아미도-1H-피라졸의 제조
4-(2-페닐아세트아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (164.4 mg, 0.485 mmol)과 벤조익하이드라지드 (69.3 mg, 0.509 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다
수율 45 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 (br, 2H), 7.37-7.29 (m, 5H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H)
실시예 91. 3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-(프로파노일하이드라진카르보닐)-1H-피라졸 (화합물번호 91)
4-(3-메틸벤즈아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (255.2 mg, 0.752 mmol)과 부티릭하이드라지드(80.7 mg, 0.789 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다
수율 54.2 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.77-7.65 (m, 4H), 7.38 (br, 2H), 7.19 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
실시예 92. 3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐아세틸)아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 92)
(1) 에틸 4-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
수율 57.9 %; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.44-7.40 (m, 2H), 7.32 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 3H), 4.33 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 1.32 (t, J = 9.2 Hz, 3H)
(2) 4-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.49 (dd, J = 5.4, 8.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.58 (s, 1H)
(3) 3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐아세틸)아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (197.5 mg, 0.535 mmol)과 니코틴하이드라지드 (77 mg, 0.561 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다
1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.09 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 4.6, 7.5 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (br, 2H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 2H)
실시예 93. 3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐아세틸)아미도-5-페닐아세틸하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 93)
4-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (208.8 mg, 0.566 mmol)과 페닐아세틸하이드라지드 (84.3 mg, 0.562 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
수율 43.2 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.49-7.25 (m, 8H), 7.01-6.86 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (s, 4H)
실시예 94. 3-(2-플루오로페닐)-4-(3-페닐프로필)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 94)
(1) 에틸 4-(3-페닐프로필아미도)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 염의 제조
수율 69.6 %; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 7H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
(2) 4-(3-페닐프로필아미도)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산의 제조
수율 97.7 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.51-7.41 (m, 2H), 7.28-7.15 (m, 7H), 2.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 2H)
(3) 3-(2-플루오로페닐)-4-(3-페닐프로필)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸의 제조
4-(3-페닐프로필아미도)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (183.1 mg, 0.518 mmol)과 니코틴하이드라지드 (74.6 mg, 0.544 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 흰색 고체로 제조하였다.
수율 46 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 9.09 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.25-7.14 (m, 7H), 2.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H)
실시예 95. 3-(2-플루오로페닐)-4-(3-페닐프로필)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 95)
4-(3-페닐프로필아미도)-3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카르복시산 (183.4 mg, 0.519 mmol)과 벤조익하이드라지드 (74.2 mg, 0.545 mmol)를 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 생성물을 제조하였다.
수율 51.3 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55-7.43 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 7H), 2.95 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 8.0 Hz, 2H)
실시예 96. 5-(2-클로로벤조일)하이드라진카보닐-4-(2-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 96)
(1) 2,4-디옥소-4-페닐-뷰티릭 산 에틸 에스터의 제조
수율 79%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.31 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.45 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.58 Hz 2H), 7.09 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.07 Hz, 3H)
(2) 3-하이드록시이미노-2,4-디옥소-4-페닐-뷰티릭 산 에틸 에스터의 제조
수율 61%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.75-7.48 (m, 3H), 4.38 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.10 Hz, 3H)
(3) 4-나이트로소-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실 산 에틸 에스터의 제조
수율 86%; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76-7.25 (m, 5H), 4.46-4.37 (m, 2H) 1.43-1.37 (m, 3H)
(4) 4-아미노-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실 산 에틸 에스터의 제조
수율 52%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.48 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H) 7.50-7.45 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H) 1.43 (t, J = 7.12 Hz, 3H)
4-(2-나이트로-벤조일아미노)-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실 산 에틸 에스터의 제조
수율 64%; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.10 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 3H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.07 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H) 4.41 (q, J = 7.16 Hz, 2H) 1.37 (t, J = 7.07 Hz, 3H)
(5) 4-(3-나이트로-벤조일아미노)-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실 산 에틸 에스터의 제조
수율 80%; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.84 (s, 1H), 8.51-8.45 (m, 1H), 8.35(d, J = 7.54 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.10 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 3H), 4.34 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.16 Hz, 3H)
(6) 4-(2-나이트로-벤조일아미노)-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실 산의 제조
수율 98%; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83-7.71 (m, 3H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.40 (s, 1H)
(7) 4-(3-나이트로-벤조일아미노)-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실 산의 제조
수율 84%; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.83 (s, 1H) 8.48-8.44 (m, 1H), 8.33 (d, J = 7.83Hz 1H), 7.78 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H)
(8) 5-(2-클로로벤조일)하이드라진카보닐-4-(2-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸의 제조
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.88 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 10.24 (s, 1H) 10.18 (s, 1H), 8.05 (t, J = 8.59 Hz, 2H), 7.86 (t, J = 7.50 Hz 1H), 7.82 (d, J = 7.74 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.55-7.41 (m, 7H)
실시예 97. 5-(4-클로로벤조일)하이드라진카보닐-4-(2-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 97)
수율 72%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.88 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.05 Hz 2H), 7.86-7.81 (m, 3H), 7.70 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.59 Hz, 2H) 7.49 (t, J = 7.22 Hz, 2H), 7.43 (m, 1H)
실시예 98. 5-(4-클로로벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 98)
수율 --%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ -------------------------------
실시예 99. 5-(2-클로로벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 99)
수율 54%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.88 (s, 1H), 10.28 (s, 2H), 10.23 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.45-8.38 (m, 2H), 7.83 t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 7.53-7.43 (m, 5H), 7.43-7.37 (m, 2H)
실시예 100. 5-(3-클로로벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 100)
수율 57%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.87 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 10.24 (s, 2H), 8.77 (s, H), 8.42-8.36 (m, 2H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.56 Hz, 2H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H)
실시예 101. 5-(4-클로로벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 101)
수율 57%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.88 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.44-8.35 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.81 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.33 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H)
실시예 102. 5-(3-메톡시벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 102)
수율 46%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.86 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.42-8.36 (m, 2H), 7.81 (t, J = 7.96 Hz 1H), 7.69 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.12-7.09 (m, 1H), 3.78 (s, 3H)
실시예 103. 5-(4-메톡시벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 103)
수율 53%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.86 (s, 1H), 10.23 (s, 2H), 10.08 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.42-8.36 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 7.81 (t, J = 8.04 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.00 (d, J = 9.09 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H)
실시예 104. 5-(3-플루오로벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 104)
수율 68%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.88 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 10.25 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.16 Hz 1H), 8.37 (d, J = 7.71Hz 1H), 7.82 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.76-7.65 (m, 4H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H)
실시예 105. 5-(4-플루오로벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 105)
수율 81%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.88 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.34, 1.52 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.58 Hz 1H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.82 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.33, 2H), 7.48 (t, J = 7.33 Hz, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H)
실시예 106. 5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 106)
수율 84%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.87 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.43-8.37 (m, 2H), 7.82 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 4H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 3H), 2.35 (s, 3H)
실시예 107. 5-(4-메틸벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 107)
수율 71%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.85 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.43-8.37 (m, 2H), 7.84-7.78 (m, 3H), 7.70 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H)
실시예 108. 3-(2-플루오로페닐)-4-(3-페닐프로필)카르복시아미노-5-(4-벤질아세틸)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 108)
수율 61.8%; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 7.50-7.40 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28-7.14 (m, 8H), 3.66 (s, 2H), 2.93 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H)
실시예 109. 4-(3-시클로헥실메틸)카르복시아미노-5-(4-펜아세틸)하이드라진카보닐-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 109)
수율 44.6 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 7.57-7.21 (m, 8H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82-1.69 (m, 6H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.35-1.16 (m, 2H), 1.12-0.99 (m, 1H),0.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H)
실시예 110. 5-(니코티노일)하이드라진카보닐4-(3-페닐에틸)카르복시아미노-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 110)
수율 38.4 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 9.08 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.1, 7.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.23 (m,4H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 3.00 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
실시예 111. 5-(4-벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-페닐에틸)카르복시아미노-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 111)
수율 68.9%; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 7.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 7.26(br,4H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
실시예 112. 3-(4-플루오로페닐)-5-(4-펜아세틸)하이드라진카보닐-4-(3-페닐에틸)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 112)
수율 59.7%; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 7.49 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32-7.17 (m, 8H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
실시예 113. 5-(4-트리메틸페닐아세틸)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-페닐에틸)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 113)
수율 68.0%; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.30-7.18 (m, 5H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)
실시예 114. 4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-5-(4-트리메틸페닐아세틸)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 114)
수율 33.4%; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 5.3, 8.7 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 1.38 (s, 9H)
실시예 115. 4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-5-(4-메톡시벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 115)
수율 37.9 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 7.53-7.40 (m, 5H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 2H)
실시예 116. 4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-5-(4-트리플루오로메틸벤조일) 하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 116)
수율 35.0 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 9.3, 14.2 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 2H)
실시예 117. 4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 117)
수율 35.2 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m,4H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)
실시예 118. 4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-5-(4-플루오로벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 118)
수율 25.6 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 8.01 (dd, J = 5.4, 8.8 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 5.3, 8.7 Hz, 2H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 2H)
실시예 119. 4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-5-(4-클로로벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 119)
수율 41.7 %; 1H NMR (CD3OD, 300MHz)δ 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 2H)
실시예 120. 5-(벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 120)
수율 37.4 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 2H)
실시예 121. 3-(티오펜-2-일)-5-(펜아세틸)하이드라진카보닐-4-(3-펜틸)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 121)
수율 50.5 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 7.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.40-7.23 (m, 5H), 7.14 (dd, J = 3.7, 5.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 2H),0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
실시예 122. 5-(메틸벤조일)하이드라진카보닐-3-(티오펜-2-일)-4-(3-펜틸)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 122)
수율 38.0 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 7.76 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 3.7, 5.0 Hz, 1H), 2.49-2.43 (m, 5H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 2H),0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
실시예 123. 5-(메톡시벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 123)
수율 62.3 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 3H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.43-7.29 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H)
실시예 124. 5-(메틸벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루 오로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 124)
수율 56.6 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 7.80-7.66 (m, 6H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.43-7.29 (m, 3H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)
실시예 125. 5-(벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 125)
수율 56.0 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 3H), 7.59 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.33 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2H)
실시예 126. 5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-펜에틸)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 126)
수율 55.6 %; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.33-7.18 (m, 5H), 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)
실시예 127. 5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메 틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 127)
1H NMR (CD3OD, 300MHz)δ 7.79-7.69 (m, 4H), 7.50-7.35 (m, 7H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 6H)
실시예 128. 3-(4-클로로페닐-4-(펜에틸)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 128)
수율 48.9 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 7.21 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 5H), 3.00 (t, J = 7.39 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.27 Hz, 2H)
실시예 129. 3-(4-클로로페닐-4-(펜에틸)카르복시아미노-5-펜아세틸하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 129)
수율 48.9 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.47-7.20 (m, 14H), 3.65 (s, 2H), 2.99 (t, J = 7.21 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.20 Hz, 2H)
실시예 130. 3-(4-클로로페닐-4-(3-메톡시페닐아세틸)카르복시아미노-5-(4-트리메틸벤조일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 130)
수율 58.9 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, J = 8.43 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.47 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.49 Hz, 2H), 7.29-7.23 (m, 3H), 6.96 (br, 2H), 6.87 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 1.38 (s, 9H)
실시예 131. 3-(3-클로로페닐-4-(3-메틸페닐아세틸)카르복시아미노-5-(니코티노일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 131)
수율 37.6 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.87 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)
실시예 132. 3-(3-클로로페닐-4-(3-메틸페닐아세틸)카르복시아미노-5-(벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 132)
수율 48.4 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.93 (d, J = 7.13 Hz, 2H), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.59 (t, J = 7.25 Hz, 2H), 7.53-7.38 (m, 6H), 2.43 (s, 3H)
실시예 133. 3-(3-클로로페닐-4-페닐카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 133)
수율 62.6 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.98-7.91 (m, 4H), 7.73 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.53-7.48 (m, 4H), 7.45-7.40 (m, 2H)
실시예 134. 3-(3-클로로페닐)-4-페닐카르복시아미노-5-펜아세틸하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 134)
수율 41.5 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, J = 7.04 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.24 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.67 Hz, 2H), 7.43-7.23 (m, 7H), 3.63 (s, 2H)
실시예 135. 3-(4-시클로헥실페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 135)
수율 41.8 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.15 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 7.90 Hz, 1H), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.23 Hz, 2H), 2.55 (br, 1H), 1.87-1.75 (m, 5H), 1.53-1.23 (m, 5H)
실시예 136. 3-(4-시클로헥실페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 136)
수율 18 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, J = 6.93 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.87 Hz, 1H), 7.60-7.38 (m, 8H), 7.24 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.16 (br, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.52 (br, 1H), 1.93-1.75 (m, 5H), 1.45-1.25 (m, 5H)
실시예 137. 3-(4-클로로페닐)-4-(시클로헥실아세틸페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 137)
수율 56 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.79 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 6H), 1.27-1.23 (m, 3H), 1.06-0.99 (m, 2H)
실시예 138. 3-(4-클로로페닐)-4-(3-시클로헥실아세틸)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 138)
수율 53.1 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.93 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.61-7.58 (m, 3H), 7.54-7.46 (m, 4H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 6H), 1.31-1.21 (m, 3H), 1.10-0.99 (m, 2H)
실시예 139. 3-(4-클로로페닐)-4-(3-시클로헥실아세틸)카르복시아미노-5-니 코티노일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 139)
수율 35 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.95 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 4.95, 7.58 Hz, 1H), 7.43-7.27 (m, 9H), 3.70 (s, 2H)
실시예 140. 3-(4-클로로페닐)-4-(3-펜아세틸)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 140)
수율 50 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.39 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.42-7.26 (m, 9H), 3.70 (s, 2H)
실시예 141. 3-(4-클로로페닐)-4-(3-시클로헥실아세틸)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 141)
수율 39.2 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.58 (d, J = 8.57 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 7.39-7.23 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.40 (t, J = 7.38 Hz, 2H), 1.66 (q, J = 7.31 Hz, 2H), 1.45-1.33 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.33 Hz, 3H)
실시예 142. 3-(4-클로로페닐)-4-(펜틸)카르복시아미노-5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 142)
수율 37.4 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.50-7.36 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (t, J = 7.77 Hz, 2H), 1.67 (q, J = 7.80 Hz, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.32 Hz, 3H)
실시예 143. 3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐아세틸)카르복시아미노-5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 143)
수율 54.1 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, J = 6.98 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 4H), 7.30-7.23 (m, 3H), 6.96 (br, 2H), 6.87 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)
실시예 144. 3-(3-클로로페닐)-4-(페닐)카르복시아미노-5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 144)
수율 65.7 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, J = 7.16 Hz, 2H), 7.75-7.70 (m, 3H), 7.59 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)
실시예 145. 3-(4-클로로페닐)-4-(벤질)카르복시아미노-5-(펜아세틸)하이드 라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 145)
수율 50.3 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.41-7.24 (m, 14H), 3.69 (s, 2H), 3.66 (s, 2H)
실시예 146. 3-(페닐에틸)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 146)
수율 34.8 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.26-7.12 (m, 5H), 3.10 (t, J = 7.40 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.35 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)
실시예 147. 3-(3-클로로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 147)
수율 22.6 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.79-7.70 (m, 5H), 7.61 (d, J = 6.85 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
실시예 148. 3-(페닐에틸)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-(펜아세틸)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 148)
수율 23.9 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.81 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.90 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.04 Hz, 1H), 7.37-7.14 (m, 10H), 3.63 (s, 2H), 3.07 (t, J = 7.14 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.30 Hz, 2H)
실시예 149. 3-(페닐에틸)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-(메틸벤조일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 149)
수율 38.7 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.00 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.26-7.13 (m, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.12 (t, J = 8.29 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 8.08 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)
실시예 150. 3-(페닐에틸)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-(펜아세틸)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 150)
수율 68.5 %; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.75-7.52 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.38-7.11 (m, 11H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.09 (t, J = 7.58 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.93 Hz, 2H)
[제제화 예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[ 실험예 ]
1. 항암 약효 검색시험
1) 암세포 배양
시험화합물에 대한 항암활성을 측정하기 위한 암세포로서 A-549 (Human lung carcinoma), HT-29 (Human colon adenocarcinoma), DU145 (Human prostate cancer), SK-MEL-2 (Human malignant melanoma), SK-OV-3 (Human ovary malignant ascites)를 사용하였다. 이들 암세포는 모두 인간 유래의 종양 세포주로서 한국 세포주 은행에서 분양받아 배양하였다. 배양액은 10 % 우태아혈청을 포함한 RPMI 1640 배지를 사용하였으며, 항온항습 인큐베이터(37 ℃, 5 % CO2)에서 배양하였다. 세포의 계대는 0.25 % 트립신-1 mM EDTA를 사용하여 3일에 1회씩 하였다.
2) 항암 활성측정
1989년 미국의 국립암연구소에서 약물의 생체외 (in vitro) 항암 활성을 측 정하기 위하여 개발된 SRB 분석법 (sulforhodamine B assay method)을 사용하였다.
계대 중인 세포들을 실험에 사용하기 위하여 트립신-CDTA 용액을 이용하여 세포들을 착면으로부터 분리시키고, 배양중인 세포를 96 well 마이크로플레이트에 각 well당 세포수가 5×103 (dU145, SK-MEL-2, HT-29, 7×103 (sK-OV-3), 3×103 (A-549))이 되도록 분주하여 CO2 인큐베이터에서 24시간 배양하였다. 배지를 제거하고 4배 농도로 희석한 시험화합물 용액을 100 ㎕씩 넣어서 48시간 배양하였다. 포르말린 용액 100 ㎕씩을 가하여 세포를 고정시킨 후 증류수로 5회 세척하고 실온에서 건조시켰다. 0.4 % SRB 용액을 100 ㎕씩 가하여 30분간 실온에 방치한 후 1 % 아세트산으로 5회 세척하여 실온에서 건조시켰다. 각 well당 10 mM Tisma base pH 10.3을 200 ㎕씩 넣어 완전 용해시킨 후 520 nm에서 흡광도를 측정하였다.
암세포들에 대한 시험화합물의 약효를 계산하기 위하여, 하기 수학식 1 또는 2에 따라 GI50 을 계산하였다.
Figure 112007084554164-PAT00003
상기 수학식 1에서, T0는 시험화합물을 첨가하기 이전의 세포 수이고, T2는 시험화합물을 첨가하고 48시간 배양한 후의 세포 수이다.
Figure 112007084554164-PAT00004
상기 수학식 2에서, T0는 시험화합물을 첨가하기 이전의 세포 수이고, T2는 시험화합물을 첨가하고 48시간 배양한 후의 세포 수이고, C는 시험화합물을 첨가하지 않은 대조군을 48시간 배양한 후의 세포 수이다.
또한, 상기 수학식 1에 의해 계산된 값들로부터 로터스프로그램 (LOTUS program)에 의해 데이터 회귀 (data regression)를 이용하여 각 시험화합물이 암세포의 성장을 억제하는 정도(%저해농도)를 구하였고, 또한 %저해농도로부터 IC50 값을 계산하여 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112007084554164-PAT00005
상기 표 1에서 확인되는 바와 같이 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체는 다양한 암세포에 대해 세포 독성을 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다양한 암세포에 대한 우수한 억제 활성을 나타내므로, 항암제 및 이의 보조제로서 유용하다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체 또는 약제학적 허용 가능한 이의 염 :
    [화학식 1]
    Figure 112007084554164-PAT00006
    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소원자, C1-C8 알킬기, C1-C8 할로알킬기, 페닐기, -(CH2)n-페닐기, 또는 황, 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 헤테로아릴기를 나타내고; R2는 수소원자, C1-C8 알킬기, 페닐기, 또는 -(CH2)n-페닐기를 나타내고; R3은 C1-C8 알킬기, 페닐기, -(CH2)n-페닐기, 또는 황, 산소 및 질소 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 헤테로아릴기를 나타내고;
    상기한 페닐기, 또는 -(CH2)n-페닐기의 페닐 고리는 할로겐, 나이트로, C1-C8 알킬, C3-C8 헤테로싸이클로알킬, 및 C1-C8 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있고, n은 1 내지 6의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 수소원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 할로알킬기, 페닐기, -(CH2)n-페닐기, 퓨라닐기, 티오펜일기, 또는 피리딜기를 나타내고; R2는 수소원자, C1-C6 알킬기, 페닐기, -(CH2)n-또는 페닐기를 타나내고; R3은 C1-C6 알킬기, 페닐기, -(CH2)n-페닐기, 퓨라닐기, 티오펜일기, 또는 피리딜기를 나타내고;
    상기한 페닐기, 또는 -(CH2)n-페닐기의 페닐 고리는 할로겐, 나이트로, C1-C6 알킬, C3-C6 헤테로싸이클로알킬, 및 C1-C6 알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환될 수 있고, n은 1 내지 6의 정수인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, 싸이클로헥실기, 페닐기, 벤질기, 펜에틸기, 페닐프로필기, 퓨란-2-일기, 퓨란-3-일기, 티오펜-2-일기, 티오펜-3-일기, 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기, 또는 피리딘-4-일기를 나타내고; R2는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, 싸이클로헥실기, 페닐기, 벤질기, 펜에틸기, 또는 페닐프로필기를 나타내고; R3은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸 기, n-펜틸기, i-펜틸기, 싸이클로헥실기, 페닐기, 벤질기, 펜에틸기, 페닐프로필기, 또는 피리딜기를 나타내고;
    상기한 페닐기, 또는 -(CH2)n-페닐기의 페닐 고리는 클로로, 플루오로, 브로모, 나이트로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 싸이클로헥실, 피페리딜, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환된 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    3-(3-클로로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 1)
    5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(3-클로로페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 2)
    3-(3-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 3)
    5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(3-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 4)
    3-(3-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 5)
    3-(4-클로로페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 6)
    5-프로파노일하이드라진카르보닐-3-(4-클로로페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 7)
    3-(4-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 8)
    5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(4-클로로페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 9)
    5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 10)
    5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 11)
    3-(4-클로로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 12)
    3-(4-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 13)
    4-페닐카르복시아미노-3-(4-클로로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 14)
    4-페닐카르복시아미도-5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 15)
    4-페닐카르복시아미노-3-(4-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 16)
    3-(2-클로로페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 17)
    3-(2-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 18)
    3-(2-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 19)
    3-(2-클로로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 20)
    3-(2-클로로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 21)
    3-(2-클로로페닐)-4-(3-페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 22)
    5-벤조일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 23)
    5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 24)
    4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 25)
    5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 26)
    5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 27)
    4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 28)
    3-(4-클로로페닐-4-(펜에틸)카르복시아미노-5-(니코티노일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 29)
    4-페닐카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-[(4-피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸 (화합물번호 30)
    3-(퓨란-2-일)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 31)
    5-벤조일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-(퓨란-2-일)-1H-피라졸 (화합물번호 32)
    5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-3-(퓨란-2-일)-1H-피라졸 (화합물번호 33)
    3-(퓨란-2-일)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 34)
    3-(퓨란-2-일)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노)-1H-피라졸 (화합물번호 35)
    4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-(1-펜에틸)-1H-피라졸 (화합물번호 36)
    5-벤조일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-(1-펜에틸)-1H-피라졸 (화합물번호 37)
    4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-(1-펜에틸)-1H-피라졸 (화합물번호 38)
    4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(1-펜에틸)-1H-피라졸 (화합물번호 39)
    3-(3-클로로페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-프로파노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 40)
    5-(3-하이드록시벤조일)하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 41)
    3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐아세트아미노)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 42)
    3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐아세트아미노)-5-벤조일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 43)
    3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐아세트아미노)-5-페닐아세틸하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 44)
    3-(4-클로로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-펜탄카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 45)
    5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(4-클로로페닐)-4-펜탄카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 46)
    3-이소부틸-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 47)
    5-벤조일하이드라진카르보닐-3-이소부틸-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 48)
    3-이소부틸-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노1H-피라졸 (화합물번호 49)
    3-이소부틸-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 50)
    3-이소부틸-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 51)
    3-이소부틸-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 52)
    3-프로필-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 53)
    5-벤조일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-프로필-1H-피라졸 (화합물번호 54)
    5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-프로필-1H-피라졸 (화합물번호 55)
    5-벤조일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-3-프로필-1H-피라졸 (화합물번호 56)
    5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-3-프로필-1H-피라졸 (화합물번호 57)
    3-(4-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 58)
    3-(4-플루오로페닐)-5-벤조일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 59)
    3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 60)
    3-(4-플루오로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 61)
    3-(4-플루오로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 62)
    5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 63)
    5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 64)
    4-페닐카르복시아미노-3-(4-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 65)
    4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-(3-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 66)
    3-(3-플루오로벤질)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 67)
    5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(3-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 68)
    3-(3-플루오로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 69)
    3-(3-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 70)
    3-(3-플루오로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 71)
    4-페닐카르복시아미노-3-(3-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 72)
    4-페닐카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 73)
    3-(3-플루오로페닐)-4-페닐카르복시아미노-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 74)
    3-(2-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 75)
    3-(2-플루오로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 76)
    3-(2-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 77)
    3-(2-플루오로페닐)-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 78)
    3-(2-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 79)
    3-(2-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-이소니코티노일하이드라진카르보닐)-1H-피라졸 (화합물번호 80)
    4-페닐카르복시아미노-3-(2-플루오로페닐)-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 81)
    4-페닐카르복시아미노-3-(2-플루오로페닐)-5-벤조일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 82)
    5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸 (화합물번호 83)
    4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-3-(티오펜-2-일)-5-페닐아세틸하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 84)
    3-(티오펜-2-일)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 85)
    5-(3-하이드록시벤조일)하이드라진카르보닐-3-(티오펜-2-일)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 86)
    5-니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸 (화합물번호 87)
    5-이소니코티노일하이드라진카르보닐-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-3-(티오펜-2-일)-1H-피라졸 (화합물번호 88)
    4-부틸카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 89)
    5-벤조일하이드라진카르보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-페닐아세틸아미노-1H-피라졸 (화합물번호 90)
    3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-(프로파노일하이드라진카르보닐)-1H-피라졸 (화합물번호 91)
    3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐아세틸)아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 92)
    3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐아세틸)아미도-5-페닐아세틸하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 93)
    3-(2-플루오로페닐)-4-(3-페닐프로필)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 94)
    3-(2-플루오로페닐)-4-(3-페닐프로필)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카르보닐-1H-피라졸 (화합물번호 95)
    5-(2-클로로벤조일)하이드라진카보닐-4-(2-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 96)
    5-(4-클로로벤조일)하이드라진카보닐-4-(2-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 97)
    5-(4-클로로벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 98)
    5-(2-클로로벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 99)
    5-(3-클로로벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 100)
    5-(4-클로로벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 101)
    5-(3-메톡시벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸-2-일}-(화합물번호 102)
    5-(4-메톡시벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 103)
    5-(3-플루오로벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 104)
    5-(4-플루오로벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 105)
    5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 106)
    5-(4-메틸벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-나이트로페닐)카르복시아미노-3-페닐-1H-피라졸 (화합물번호 107)
    3-(2-플루오로페닐)-4-(3-페닐프로필)카르복시아미노-5-(4-벤질아세틸)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 108)
    4-(3-시클로헥실메틸)카르복시아미노-5-(4-펜아세틸)하이드라진카보닐-3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 109)
    5-(니코티노일)하이드라진카보닐4-(3-페닐에틸)카르복시아미노-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 110)
    5-(4-벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-페닐에틸)카르복시아미노-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 111)
    3-(4-플루오로페닐)-5-(4-펜아세틸)하이드라진카보닐-4-(3-페닐에틸)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 112)
    5-(4-트리메틸페닐아세틸)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-페닐에틸)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 113)
    4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-5-(4-트리메틸페닐아세틸)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 114)
    4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-5-(4-메톡시벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 115)
    4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-5-(4-트리플루오로메틸벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 116)
    4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 117)
    4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-5-(4-플루오로벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 118)
    4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-5-(4-클로로벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 119)
    5-(벤조일)하이드라진카보닐-4-(3-메톡시벤질)카르복시아미노-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 (화합물번호 120)
    3-(티오펜-2-일)-5-(펜아세틸)하이드라진카보닐-4-(3-펜틸)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 121)
    5-(메틸벤조일)하이드라진카보닐-3-(티오펜-2-일)-4-(3-펜틸)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 122)
    5-(메톡시벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 123)
    5-(메틸벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 124)
    5-(벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 125)
    5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-펜에틸)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 126)
    5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-3-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-1H-피라졸 (화합물번호 127)
    3-(4-클로로페닐-4-(펜에틸)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 128)
    3-(4-클로로페닐-4-(펜에틸)카르복시아미노-5-펜아세틸하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 129)
    3-(4-클로로페닐-4-(3-메톡시페닐아세틸)카르복시아미노-5-(4-트리메틸벤조일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 130)
    3-(3-클로로페닐-4-(3-메틸페닐아세틸)카르복시아미노-5-(니코티노일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 131)
    3-(3-클로로페닐-4-(3-메틸페닐아세틸)카르복시아미노-5-(벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 132)
    3-(3-클로로페닐-4-페닐카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 133)
    3-(3-클로로페닐)-4-페닐카르복시아미노-5-펜아세틸하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 134)
    3-(4-시클로헥실페닐)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 135)
    3-(4-시클로헥실페닐)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 136)
    3-(4-클로로페닐)-4-(시클로헥실아세틸페닐)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 137)
    3-(4-클로로페닐)-4-(3-시클로헥실아세틸)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 138)
    3-(4-클로로페닐)-4-(3-시클로헥실아세틸)카르복시아미노-5-니코티노일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 139)
    3-(4-클로로페닐)-4-(3-펜아세틸)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 140)
    3-(4-클로로페닐)-4-(3-시클로헥실아세틸)카르복시아미노-5-벤조일하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 141)
    3-(4-클로로페닐)-4-(펜틸)카르복시아미노-5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 142)
    3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐아세틸)카르복시아미노-5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 143)
    3-(3-클로로페닐)-4-(페닐)카르복시아미노-5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 144)
    3-(4-클로로페닐)-4-(벤질)카르복시아미노-5-(펜아세틸)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 145)
    3-(페닐에틸)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 146)
    3-(3-클로로페닐)-4-(3-메틸페닐)카르복시아미노-5-(3-메틸벤조일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 147)
    3-(페닐에틸)-4-(3-니트로페닐)카르복시아미노-5-(펜아세틸)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 148)
    3-(페닐에틸)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-(메틸벤조일)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 149)
    3-(페닐에틸)-4-(3-메톡시페닐)카르복시아미노-5-(펜아세틸)하이드라진카보닐-1H-피라졸 (화합물번호 150)
    중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체 또는 약제학적 허용 가능한 이의 염이 유효성분으로 함유된 것임을 특징으로 하는 항암제용 약제조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항의 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체 또는 약제학적 허용 가능한 이의 염이 유효성분으로 함유된 것임을 특징으로 하는 항암제.
  7. 하기 화학식 5로 표시되는 아미노피라졸 에스테르 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 아실 화합물을 반응시킨 후에, 가수분해하여 하기 화학식 7로 표시되는 4-아실아미노-파라졸-5-카르복시산으로 전환하는 과정, 및
    하기 화학식 7로 표시되는 4-아실아미노-파라졸-5-카르복시산과 상기 화학식 8로 표시되는 아실 하이드라진 화합물을 커플링 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체로 전환하는 과정
    을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 5-아실하이드라진카르보닐-3,4-디치환 피라졸 유도체의 제조방법 :
    Figure 112007084554164-PAT00007
    상기 반응식에서, R1, R2, 및 R3은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고, L은 할로겐, 알콕시기, 설포네이트기, 포스페이트기 중에서 선택된 이탈기이다.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은
    하기 화학식 3으로 표시되는 디케토 옥심 화합물을 하이드라진 수화물과 반 응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 4-니트로소-1H-피라졸 화합물으로 전환하는 과정, 및
    하기 화학식 4로 표시되는 4-니트로소-1H-피라졸 화합물을 환원하여 하기 화학식 5로 표시되는 아미노피라졸 에스테르 화합물으로 전환하는 과정
    을 포함하는 과정을 수행하여 제조된 것을 특징으로 하는 제조방법 :
    Figure 112007084554164-PAT00008
    상기 반응식에서, R1은 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
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