EA028814B1 - АМИДЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОТВЕТОВ, ОПОСРЕДУЕМЫХ IL-12, IL-23 И/ИЛИ IFNα - Google Patents

АМИДЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОТВЕТОВ, ОПОСРЕДУЕМЫХ IL-12, IL-23 И/ИЛИ IFNα Download PDF

Info

Publication number
EA028814B1
EA028814B1 EA201590917A EA201590917A EA028814B1 EA 028814 B1 EA028814 B1 EA 028814B1 EA 201590917 A EA201590917 A EA 201590917A EA 201590917 A EA201590917 A EA 201590917A EA 028814 B1 EA028814 B1 EA 028814B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substituted
mmol
alkyl
hydrogen
compounds
Prior art date
Application number
EA201590917A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590917A1 (ru
Inventor
Райан М. Мослин
Дейвид С. Вайнштейн
Стефен Т. Вроблески
Джон С. Токарски
Амит КУМАР
Дуглас Г. Батт
Шуцюнь Линь
Чуньцзянь Лю
Стивен Х. Шпергель
Яньлэй Чзан
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49876960&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028814(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201590917A1 publication Critical patent/EA201590917A1/ru
Publication of EA028814B1 publication Critical patent/EA028814B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Соединение, характеризующееся общей формулой Iили его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где значения R, R, R, Rи Rопределены в настоящем документе, применимы для модулирования IL-12, IL-23 и/или IFNα путем воздействия на Tyk-2 для обеспечения ингибирования передачи сигналов.

Description

изобретение относится к соединениям, применимым для модулирования 1Ь-12, ГО-23 и/или ΙΡΝα путем воздействия на Тук-2 для обеспечения ингибирования передачи сигналов. В настоящем документе представлены амидзамещенные гетероциклические соединения, содержащие такие соединения композиции и способы их применения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению, которые применимы для лечения состояний, связанных с модулированием 1Ь-12, 1Ь-23 и/или ΙΡΝα у млекопитающих.
Уровень техники
Гетеродимерные цитокины интерлейкин (1Ь)-12 и 1Ь-23, которые имеют общую субъединицу р40, продуцируются активированными антиген-презентирующими клетками и являются особенно важными в дифференциации и пролиферации Тй1 и Тй17 клеток, двух эффекторных линиях Т-клеток, которые играют ключевую роль в аутоиммунитете. 1Ь-23 состоит из субъединицы р40 и уникальной субъединицы р19. 1Ь-23, действуя через гетеродимерный рецептор, состоящий из 1Ь-23К и ΙΡ-12Κβ1, является наиважнейшим для выживания и размножения Тй17 клеток, которые продуцируют провоспалительные цитокины, такие как 1Ь-17Л, 1Ь-17Р, 1Ь-б и ТОТ^а (МсСеасйу, М.1. е! а1., "Тйе Пик ЬсАуссп 1Ь-23 апй Тй17 се11тей1а!ей йпишпе раНо1од1ек"„ 8ешт. 1ттипо1, 19:372-376 (2007)). Такие цитокины являются важным связующим звеном в патобиологии целого ряда аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника и волчанку. По аналогии с 1Ь-23, в дополнение к субъединице р40 1Ь-12 содержит субъединицу р35 и действует через гетеродимерный рецептор, состоящий из ΙΡ-12Κβ1 и ΙΡ-12Κβ2. 1Ь-12 является наиважнейшим для развития Тй1 клетки и секреции ΙΡΝγ, цитокина, который играет ключевую роль в иммунитете, стимулируя экспрессию МНС, переключая классы В клеток на синтез подклассов Ι§0, и активируя макрофаги (Сгайе, 1.Л. е! а1., "йЦейеикш12 шйисек т1егГегоп-датта-йерепйеп1 к^йсйтд оТ ΙβΟ айоапйЪойу киЪс1акк", Еиг. 1. Iттиηо1, 26:12171221 (1996); 8сйгойег, К. е! а1., "ШегТегоп-датта: ап оуег\ае\у оТ к1дпа1к, тесйатктк апй Типсйопк", 1. Ьеикос. Бю1, 75(2): 163-189 (2004)).
Важность содержащих р40цитокинов в аутоиммунитете подтверждается открытием, что мыши, дефицитные по одному из р40, р19 или ΙΡ-23Κ, защищены от заболевания в моделях рассеянного склероза, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, волчанки и псориаза по сравнению с остальными (Куйапк, У.С. е! а1., "Си!йпд ейде: ГО-23 гесер!ог йейшепсу ргеуеШк Не йеуе1ортеп1 оТ 1ирик перйпйк ΐπ С57ВЬ/6-1рг/1рг тюе", 1. Iттипо1., 184:4605-4609 (2010); Нопд, К. е! а1., "ГО-12, тйерепйеп!1у оТ ΙΡΝ-датта, р1аук а сгиаа1 го1е ш Не ра1йодепек1к оТ а тигше ркопаЧк Пке ккш Фкогйег", 1. Iттипо1., 162:7480-7491 (1999); Ние, 8. е! а1., "йЦег1еикп1-23 йпуск шпа!е апй Т се11-тей1а!ей ш!екйпа1 шйаттайоп", 1. Ехр. Мей., 203:2473-2483 (2006); Сиа, Ό.Ι. е! а1., "Iπ!е^1еик^π-23 га!йег !йап т!ег1еикш-12 ίκ Не сгШса1 су!окше Тог аи!о1ттипе шйаттайоп оТ !йе Ъгат", №!иге, 421:744-748 (2003); Мигрйу, С.А. е! а1., "Όί\ΌΓдеп! рго- апй ап!1-шйатта!огу го1ек Тог ГО-23 апй ГО-12 ш ρίιιΙ аи!о1ттипе шйаттайоп", 1. Ехр. Мей., 198:1951-1957 (2003)).
Что касается заболеваний человека, то высокая экспрессия р40 и р19 была измерена в псориатических повреждениях, а Т117 клетки были обнаружены в активных повреждениях головного мозга у пациентов с рассеянным склерозом и в слизистой кишечника у пациентов с активной болезнью Крона (Ьсе, Е. е! а1., "ГОсгеакей ехргеккюп оТ ш!ег1еикш 23 р19 апй р40 ш 1екюпа1 ккш оТ райеп!к \\йй ркопаЧк уи1дайк", 1. Ехр. Мей, 199:125-130 (2004); Т/аПок, 1.8. е! а1., "Й11ег1еикЙ1-17 ргойисйоп ш сеп!га1 пегуоик кук!ет шй1!га!шд Т се11к апй дйа1 се11к ίκ аккота!ей \\йй асйуе ййеаке ш тиШр1е кскгоык", Ат. 1. Ра!йо1, 172:146-155 (2008)). Также было показано, что уровни мРНК р 19, р40 и р35 у пациентов с активной формой 8ЬЕ были существенно выше по сравнению с таковыми у пациентов с неактивной формой 8ЬЕ (Ниапд, X. е! а1., "Пукгеди1а!ей ехргеккюп оТ т!ег1еикт-23 апй ш!ег1еикт-12 киЪипйк ш кук!етю 1ирик егу!йета!окик ра!1еп!к", Мой. Кйеита!о1, 17:220-223 (2007)), а среди Т клеток у пациентов с волчанкой преобладает Тй1 фенотип (Тиса, М. е! а1., "Оуегехргеккюп оТ т!ег1еикт-12 апй Т йе1рег 1 ргейоттапсе ш 1ирик перйпйк", Сйп. Ехр. Iттиπо1, 154:247-254 (2008)).
Кроме того, полногеномные ассоциативные исследования определили ряд локусов, ассоциированных с хроническими воспалительными и аутоиммунными
заболеваниями, которые кодируют факторы, которые задействованы в метаболических путях ГО-23 и ГО-12. Такие гены включают в себя ГО23А, ГО12А, ГО12В, ГО12РВ1, ГО12ГОВ2, ГО23К, 1АК2, ТУК2, 8ТАТ3 и 8ТАТ4 (Реек, С’.\У. е! а1., "№\у ΙΒΌ депейск: соттоп ра!йгаук \уйй о!йег Фкеакек", Си!, 60:17391753 (2011); Тао, кН. е! а1., "Ме!а-апа1ук1к оТ ТУК2 депе ро1утогрЫктк аккошайоп \\йй киксерйЪййу !о аиЮиптипс апй шйатта!огу Фкеакек", Мо1. Вю1. Кер., 38:4663-4672 (2011); С1о, кН. е! а1., "Кесеп! шщдй!к 1п!о Не депейск оТ шйатта!огу Ьо\ус1 Фкеаке", Сакйоеп!его1оду, 140:1704-1712 (2011)).
Действительно было показано, что анти-р40 лечение, которое ингибирует как ГО-12, так и ГО-23, а также ГО-23-специфическое анти-р19 лечение, эффективно воздействуют на аутоиммунитет при заболеваниях, включающих в себя псориаз, болезнь Крона и псориатический артрит (кеопагйц С.Ь. е! а1., "РНОЕМХ 1 к!ийу щуекйда!огк. ЕТйсасу апй каГе1у оТ ик!ектитаЪ, а йитап ш!ег1еикт-12/23 топос1опа1
- 1 028814
апйЬобу, ίη ραΐίοηίδ \\ί!ΐι р8опа818: 76-\уеек ге8ик8 Ггот а гапбопи/еб. боиЬ1е-Ь1тб. р1асеЬо-соп!го11еб !па1 (ΡΗΟΕΝΙΧ 1)". Ьапсе!. 371:1665-1674 (2008); 8апбЬогп. V.! е! а1.. "и8!ектитаЬ Сгокп'8 П18еа8е 8!ибу Огоир. А гапбопи/еб !па1 оГ изЮкпштаЬ. а китап 1Шег1еик1 п-12/23 топос1опа1 апйЬобу. т раПеШз \\ί!ΐι тобега!е-!о-8еуеге Сгокп'8 б18еазе". Оа8!гоеп!его1оду. 135:1130-1141 (2008); ОойИеЬ. А. е! а1.. "и8!екпштаЬ. а китап пЦебеикт 12/23 топос1опа1 апкЬобу. Гог р8ог1аПс аг!кйй8: гапбопи/еб. боиЬ1е-Ькпб. р1асеЬосоп!го11еб. сго88оуег !па1". Ьапсе!;. 373:633-640 (2009)). Поэтому можно ожидать. что средства. которые ингибируют действие 1Ь-12 и 1Ь-23. будут иметь терапевтический эффект при аутоиммунных нарушениях человека.
Группа интерферонов I типа (ΙΕΝ8). которые включают представителей ΙΕΝα. а также ΙΡΝβ. ΙΡΝε. ΙΡΝκ и ΙΡΝω. действуют через гетеродимерный ΙΕΝα/β рецептор (ΙΡΝΑΚ). ΙΡΝ8 Ι типа характеризуются множественными эффектами как на врожденный. так и на приобретенный иммунитет. включая активацию как клеточного. так и гуморального иммунных ответов. а также усиление экспрессии и высвобождения аутоантигенов (На11. ЕС. е! а1.. "Туре Ι 1ШегГегоп8: стиша1 ратйшрап!8 ш б18еа8е атрНПсайоп ш аи!оштипку". №Н. Кеу. Ккеита!о1. 6:40-49 (2010)).
У пациентов с системной красной волчанкой (8ЬЕ). потенциально смертельным аутоиммунным заболеванием повышенные сывороточные уровни интерферона ΙΕΝα (интерферон Ι типа) или повышенная экспрессия ΙΕΝ-регулируемых генов Ι типа (так называемая ΙΕΝα сигнатура) в мононуклеарных клетках периферической крови и в задействованных органах были продемонстрированы у большинства пациентов (Беппек. Ь. е! а1.. "НцегГегоп апб дтапи1оро1е818 81дпа!ите8 ш 8у8!ет1с 1ири8 егу!кета!о8и8 Ь1ооб". 1. Ехр. Меб. 197:711-723 (2003); Ре!ег8оп. К.8. е! а1.. "Скагас!еп/айоп оГ ке!егодепеку ш !ке то1еси1аг ра!кодепе818 оГ 1ири8 перкпЙ8 Ггот 1гап8сг1рПопа1 ргой1е8 оГ 1а8ет-сар1игеб д1отегик". 1. Скп. Iηνе8ΐ. 113:1722-1733 (2004)). и некоторые исследования показали. что сывороточные уровни ΙΕΝα коррелируют как с активностью заболевания. так и с его тяжестью (Вепд!88оп. А.А. е! а1.. "Асйуайоп оГ !уре Ι иЦегГегоп 8у8!ет ш 8у81ет1с 1ири8 егу!кета!о8И8 согге1а!е8 \\ί!ΐι б18еа8е асйуку Ьи! по! укк ап!ие!гоупа1 апйЬоб1е8". Еири8. 9:664-671 (2000)). Прямая роль ΙΕΝα в патобиологии волчанки подтверждается наблюдением. что введение ΙΕΝα пациентам со злокачественными или вирусными заболеваниями может индуцировать волчаночный синдром. Кроме того. делеция IΕNΑК у мышей. предрасположенных к волчанке. обеспечивает надежную защиту от аутоиммунных реакций. тяжести и смертности этого заболевания (8апйадо-КаЬет. М.Ь. е! а1.. "Туре-Ι иЦегГегоп гесер!ог бейшепсу гебисе8 1ири8-Ике б18еа8е ш ΝΖΒ тюе". 1. Ехр. Меб.. 197:777-788 (2003)). и полногеномные ассоциативные исследования определили локус. ассоциированный с волчанкой. который кодирует факторы. задействованные в метаболическом пути интерферона Ι типа. включая ΙΚΕ5. ΙΚΒΚΕ. ΤΥΚ2 и 8ТАТ4 (Эепд. Υ. е! а1.. "ОепеОс 8И8серйЫ1ку !о 8у8!ет1с 1ири8 егу!кета!о8И8 ш !ке депотю ега". №1. Кеу. Ккеита!о1.. 6:683-692 (2010); 8апбНпд. ΕΚ. е! а1.. "А сапб|ба!е депе 81ибу оГ !ке !уре Ι иЦегГегоп ра!к\уау 1тркса!е8 ΙΚΒΚΕ апб Ш8 а8 Й8к 1ос1 Гог 8ЬЕ". Ет. 1. Нит. Оепе!. 19:479484 (2011)). В дополнение к волчанке. существует подтверждение. что аберрантная активация метаболических путей. опосредованных интерфероном Ι типа. важна в патобиологии других аутоиммунных заболеваний. таких как синдром Шегрена и склеродермия (Вауе. и. е! а1.. "Асйуайоп оГ !ке !уре Ι иЦегГегоп 8у8!ет щ рптагу 8.)бдгеп'8 8упбготе: а ро881Ь1е ейора!кодетс тескат8т". АйкпЙ8 Ккеит.. 52:1185-1195 (2005); Κίπι. Ό. е! а1.. Ппбисйоп оГ пЦегГегоп-а1рка Ьу 8с1егобегта 8ега сотаиипд аи!оапйЬоб1е8 !о !орок 8отега8е Ι: а88ошайоп оГ Ыдкег иЦегГегоп-а1рка асйуку укк 1ипд йЬто818". АйкйЙ8 Ккеит.. 58:2163-2173 (2008)). Поэтому можно ожидать. что средства. которые ингибируют опосредованные интерфероном Ι типа ответы. будут иметь терапевтический эффект при аутоиммунных нарушениях человека.
Тирозинкиназа 2 (Тук2) является представителем семейства нерецепторных тирозинкиназ. Гапи8киназ (1ΑΚ) и было показано. что она является ключевой в регулировании каскада передачи сигналов от рецепторов к ΙΕ-12. Ш-23 и интерферонам Ι типа как у мышей (Ыи/акг М. е! а1.. Ппуокетеп! оГ Туто8ше 1<та8е-2 ш Во!к !ке ΙΚ-12/ТП1 апб ΙΚ-23/ТП17 Ахе8 Ы У1уо". ί. ^типоф 187:181-189 (2011); Ргска1Мигрку. М. е! а1.. "ΤΥΚ2 кша8е асйуку 18 гесцигеб Гог Гипсйопа1 !уре Ι иЦегГегоп ге8роп8е8 ш у1уо". РЬо8 Опе. 7:е39141 (2012)). так и у людей (Мшед18Ы. Υ. е! а1.. "Нитап !уто8ше кта8е 2 бейшепсу теуеак ίΐ8 гецп181!е го1е8 ш ти1йр1е су!окте 81дпа18 туокеб т ита!е апб ассцпгеб пптипку". Пптипку. 25:745-755 (2006)). Тук2 опосредует рецептор-индуцированное фосфорилирование представителей семейства транскрипционных факторов 8ТАТ. важнейшего сигнала. который приводит к димеризации белков 8ТАТ и транскрипции 8ТАТ-зависимых провоспалительных генов. Мыши. дефицитные по Тук2. резистентны к экспериментальным моделям колита. псориаза и рассеянного склероза. демонстрируя важность Тук2опосредованной передачи сигнала при аутоиммунных реакциях и родственных нарушениях (Ыи/акг М. е! а1.. "Iηνо1νетеηΐ оГ Туто8те 1<апа8е-2 ш Во!к !ке [И- 12/Тк 1 апб ΙΚ-23/ТП17 Ахе8 к уко". ί. ΙππΗ^Ε. 187:181-189 (2011); Оуатаба. А. е! а1.. "Туго8те кта8е 2 р1ау8 сййса1 го1е8 ш !ке рабюдешс С.П4 Т се11 ге8роп8е8 Гог !ке беуе1ортеп! оГ е\рептеп!а1 аШопптипе епсерка1отуеИЙ8". ί. ^типок 183:7539-7546 (2009)).
Что касается людей. то субъекты с экспрессией неактивного варианта Тук2 защищены от рассеянного склероза и. возможно. от других аутоиммунных заболеваний (СоШипег. Ν. е! а1.. "Туто8те кша8е 2 уапап! шйиепсе8 Т 1утркосу!е ро1ап/а!юп апб ти1йр1е 8с1его818 8П8сер!|Ый!у". Вгат. 134:693-703 (2011)).
- 2 028814
Полногеномные ассоциативные исследования показали, что другие варианты Тук2 ассоциированы с аутоиммунными нарушениями, такими как болезнь Крона, псориаз, системная красная волчанка и ревматоидный артрит, дополнительно продемонстрировав важность Тук2 при аутоиммунных реакциях (ЕШидЬаи8, Ό. с1 а1., "СотЪшсй Лиа1у818 оГ Осиотс-Юйс ΛδδοοίαΙίοη ШиШсх Гог Стоки Э^са^с аий РюпакР 1йсийРюк 8суси 8кагсй 8и8ссрйЪййу ЬосГ', Ат. 1. Нит. ОсисГ, 90:636-647 (2012); ОгаЬат, Ό. с! а1., "А88ос1айои оГ ро1утогрк18т8 асгокк 1кс 1уго81ис кшакс дсис, ΤΥΚ2 ίη ИК 8ЬЕ ГатШск", Рксита1о1оду (ОхГогй), 46:927-930 (2007); Еугс, 8. с! а1., "Шдк-йсикйу дсисйс тарршд 1йсиййс8 исте кикссрйЪййу 1ос1 Гог гкситаЮ1й айкййк", Ыа1. ОсисГ, 44:1336-1340 (2012)).
Принимая во внимание состояния, при которых может наблюдаться польза от лечения путем модулирования цитокинов и/или интерферонов, новые соединения, способные модулировать цитокины и/или интерфероны, такие как 1Ь-12, 1Й-23 и/или ΙΡΝα, и способы применения таких соединений могут оказывать существенный терапевтический эффект у широкого ряда нуждающихся в этом пациентов.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, представленной ниже, которые применимы в качестве модуляторов 1Й-12, ГЬ-23 и/или ΙΡΝα путем ингибирования Тук2-опосредованной передачи сигналов.
Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным продуктам для получения соединений согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к способу модулирования 1Ь-12, 1Й-23 и/или ΙΡΝα путем ингибирования Тук-2-опосредованной передачи сигналов, включающему в себя введение нуждающемуся в таком лечении организму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения пролиферативных, метаболических, аллергических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, включающему в себя введение нуждающемуся в таком лечении организму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению.
Предпочтительный вариант осуществления представляет собой способ лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний или нарушений. В контексте настоящего изобретения воспалительное и аутоиммунное заболевание или нарушение включает в себя любое заболевание, имеющее воспалительный или аутоиммунный компонент.
Альтернативный предпочтительный вариант осуществления представляет собой способ лечения метаболических заболеваний, включая сахарный диабет 2 типа и атеросклероз.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений согласно настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения злокачественных опухолей.
Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно настоящему изобретению для применения в терапии.
Эти и другие характерные черты настоящего изобретения будут изложены в развернутом виде в последующем раскрытии изобретения.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении представлено по меньшей мере одно соединение, выбраннаое из соединений формулы I
или их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей или пролекарств, где
Υ представляет собой СК6;
К1 представляет собой Н, С^алкил или Сз-6циклоалкил, каждый необязательно замещенный 0-7 К1а;
К1а, в каждом случае независимо, представляет собой водород, дейтерий;
К2 представляет собой С(О)К2а или 5-14-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N и 8, причем каждая группа замещена 0-4 К2а;
К2а, в каждом случае независимо, представляет собой галоген, ΟΝ, -(СН2)ГОКЪ, -(СН2)ГС(О)КЪ, -(СН2)ГС(О)ОКЪ, -(СН2)^КЪС(О)Кс, С!-6алкил, замещенный 0-3 Ка, С1-6галогеналкил, -(СН2)Г 314-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ка, или -(СН2)Г 5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранные из N и О, замещенный 0-2 Ка;
К3 представляет собой С6-!0арил, замещенный 0-4 К3а;
К3а, в каждом случае независимо, представляет собой водород, ΟΝ, -(СН2)ГОКЪ, -(СН2)Г8КЪ,
- 3 028814
-(СН2)ГС(О)ОКЬ, -(СН2)ГС(О)ИК11К11, -8(О)рКс, С2-6алкинил или (СН2)г-5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)р, замещенный 0-3 К3;
К4 и К5 независимо представляют собой водород;
К6 представляет собой водород;
К11, в каждом случае независимо, представляет собой водород, С1-4алкил, замещенный 0-3 Кг, С3-10 циклоалкил;
Ка, в каждом случае независимо, представляет собой водород, Р, С1, Вг, (СН2)ГОКЬ, С1-6алкил, замещенный 0-3 К, С1-6галогеналкил;
Кь представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный 0-3 К4, С1-6 галогеналкил;
Кс представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-3 К, (СН2)г-С3-6циклоалкил, замещенный 0-3 Кг;
К4, в каждом случае независимо, представляет собой Р, С1, Вг;
К, в каждом случае независимо, представляет собой водород, галоген, ОН, О(С1-6 алкил); р равно 0, 1 или 2; г равно 0, 1, 2, 3 или 4.
Согласно еще одному варианту осуществления представлены соединения формулы I или их стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой пиразолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил или пирролопиридинил, причем каждая группа замещена 0-4 группами, выбранными из К2а.
Согласно альтернативному варианту осуществления представлено соединение
или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой Н или С1-3алкил, замещенный 0-7 К1а;
К1а, в каждом случае независимо, представляет собой водород или дейтерий;
К2 представляет собой С(О)К2а или пиразолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил или хинолинил, причем каждая группа замещена 0-4 К2а;
К2а, в каждом случае независимо, представляет собой галоген, ΟΝ, (СН2)ГОКЬ, -(СН2)ГС(О)КЬ,
-НКьС(О)Кс, -С(О)ОКЬ, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ка, или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν и О, замещенный 0-2 Ка;
К3 представляет собой С6-10арил, замещенный 0-4 К3а;
К3а, в каждом случае независимо, представляет собой водород, СН, -(СН2)ГОКЬ, -(СН2)Г8КЬ,
-(СН2)ГС(О)НК11К11, -8(О)рКс или - (СН2)г-5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8(О)р, замещенный 0-3 Ка;
К11, в каждом случае независимо, представляет собой водород, С14алкил, замещенный 0-3 К, или
С3-6циклоалкил;
Ка в каждом случае представляет собой водород, Р, -(СН2)ГОКЬ или С1-6алкил, замещенный 0-3 Кг;
Кь представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный 0-3 К4, С1-6галогеналкил;
Кс представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил, причем каждая группа замещена 0-3 Кг;
К4, в каждом случае независимо, представляет собой водород, Р, С1 или Вг;
К, в каждом случае независимо, представляет собой водород, галоген, ОН или О(С1-6алкил); р равно 0, 1 или 2;
г равно 0, 1 или 2.
Согласно другому варианту осуществления представлено соединение формулы I со структурой
или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.
Согласно альтернативному варианту осуществления представлено соединение формулы I со структурой
- 4 028814
или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления представлено соединение формулы I или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой пиразолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил или хинолинил, причем каждая группа замещена 0-3 К2а (особенно предпочтительными вариантами осуществления являются варианты, где К2а представляет собой галоген, ί','Ν или фенил).
Согласно альтернативному предпочтительному варианту осуществления представлено соединение формулы I или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой -С(О)К2а или С1-6алкил, С3-6циклоалкил или фенил, причем каждая группа замещена 0-3 К2а.
Согласно более предпочтительному варианту осуществления представлены соединения формулы (I) или их стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 выбран из
- 5 028814
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, фуранил или пиранил, причем каждый замещен 0-4 К3а (предпочтительно К3 представляет собой фенил, замещенный 0-3 К3а).
Согласно еще одному более предпочтительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где
К3а, в каждом случае независимо, представляет собой водород, РЬ, СН ΝΗ2, ОСР3, ОКЬ, галоген, циклоалкил, ^Ο)ΝΚηΚη, δ(Ο)2ΝΚ„Κ„, С(О)КЬ, 8ОрКс, ΝΚ 8(О.К. ΝΚ С(О)К. галогеналкил, ΟΝ, 5-7членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, замещенный 0-3 Ка, и С1-балкил, замещенный 0-3 Ка; или
первый К3а и второй К3а объединены вместе с атомами, к которым они присоединены, с формированием конденсированного 5-7-членного гетероцикла, содержащего атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, или фенила;
К11, в каждом случае независимо, представляет собой водород, С3-6циклоалкил, замещенный 0-3 К, или С1-4алкил, замещенный 0-1 Кг;
Ка, в каждом случае независимо, представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-3 К, галоген (Р) или
ОКЬ;
Кь, в каждом случае независимо, представляет собой водород, 5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, замещенный 0-3 Кг, или С1-6алкил, замещенный 0-3 К'1;
К'1, в каждом случае независимо, представляет собой Р, С1, Вг или ОН;
Кс, в каждом случае независимо, представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил, причем каждая группа замещена 0-3 Кг;
К, в каждом случае независимо, представляет собой водород, галоген или ОН; и р равно 2.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления представлено соединение формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль,
где К3 представляет собой
К3аа представляет собой 8(О)рКс, ОКЬ, хлор, Р, СН ΝΗ2, С(О)МК11К11, \К 8(1.1® \Н''С(О)Н\ С1-6 алкил, замещенный 0-3 Ка, или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенный 0-3 К3а; (в особенности К3аа представляет собой 8(О)2Ме или ОМе);
К3аЬ, К3ас или К3а' независимо представляют собой водород, С1, Р, Вг, СН ОКЬ, С1-6алкил, замещенный 0-3 Ка; С^КК11^1, С(О)КЬ, 8(О)рКс или 4-7-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома,
- 6 028814
выбранных из Ν, О и 8, замещенный 0-3 К3; (в особенности К3аЬ, К3ас или К3'"' независимо представляют собой водород или 5-6-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, замещенный 0-2 Ка);
К11, в каждом случае независимо, представляет собой водород, циклопропил, замещенный 0-3 Кг, или С1-4алкил, замещенный 0-3 Кг;
Ка, в каждом случае независимо, представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-3 К, ОКЬ или галогеном;
Кь, в каждом случае независимо, представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный 0-2 К', или 57-членный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8;
Кс, в каждом случае независимо. представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-3 Кг;
К', в каждом случае независимо, представляет собой Р или ОН;
Кг, в каждом случае независимо, представляет собой галоген или ОН; р равно 0-2.
Согласно альтернативному предпочтительному варианту осуществления представлено соединение формулы I или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где
К1 представляет собой СН3 или СЭ3;
К2 представляет собой -С(О)С3-6циклоалкил, замещенный 0-2 группами, выбранными из С1-3алкила
и галогена; и
К3 представляет собой
К3аЬ представляет собой триазолильную или тетразолильную группу, необязательно замещенную С1-6алкилом, замещенным 0-4 группами, выбранными из Р, С1 или Вг; и оба К3ас и К3а' представляют собой водород.
Согласно дополнительному альтернативному варианту осуществления представлено соединение формулы I или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3аа представляет собой 8(О)рКс или С(О)NК11К11 (более предпочтительно К3аа представляет собой 8О2СН3).
Согласно дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы I или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3аа представляет собой 8(О)рКс или ОДЛ11 (более предпочтительно К3аа представляет собой 8О2СН3 или С(О)NН2).
Согласно альтернативному дополнительному варианту осуществления представлено соединение формулы I или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3аа представляет собой ОКЬ. Более предпочтительно К3аа представляет собой ОН, ОМе, ОСР3, ОСНР2, ОСН2Р или ОЕ1. Еще более предпочтительно К3аа представляет собой ОМе.
Согласно более предпочтительному варианту осуществления представлено соединение формулы I, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где К3 выбран из
- 7 028814
- 8 028814
Согласно более предпочтительному варианту осуществления представлено соединение формулы I, или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой Н, СН3, С2Н5, циклопропил, СЭ3 или СО2СО3 (предпочтительно СН3 или СЭ3).
Согласно другому варианту осуществления представлена фармацевтическая композиция, содержащая одно или несколько соединений формулы I и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, применимым для лечения заболеваний, ассоциированных с модулированием 1Ь-12, 1Ь-23 и/или ΓΡΝα, путем воздействия на Тук-2 для обеспечения ингибирования передачи сигналов, содержащим соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые носители или разбавители.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболеваний, ассоциированных с модулированием 1Ь-12, 1Ь-23 и/или ΙΡΝα, включающим в себя введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой I.
Настоящее изобретение также относится к способам и промежуточным продуктам для получения соединений согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения пролиферативных, метаболических, аллергических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний (или к применению соединений согласно настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения таких заболеваний), включающему в себя введение нуждающемуся в таком лечении организму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания (или к применению соединений согласно настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения таких заболеваний), включающему в себя введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения (или к применению соединений согласно настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения таких заболеваний), включающему в себя введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, где заболевание представляет собой ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системную красную волчанку (8ЬЕ), волчаночный нефрит, кожную волчанку, воспалительное заболевание кишечника, псориаз, болезнь Крона, псориатический артрит, синдром Шёгрена, системную склеродермию, язвенный колит, болезнь Грейвса, дискоидную красную волчанку, приобретенную болезнь Стилла, ювенильный идиопатический артрит с системным началом, подагру, подагрический артрит, сахарный диабет 1 типа, инсулинзависимый сахарный диабет, сепсис, септический шок, шигеллез, панкреатит (острый или хронический), гломерулонефрит, аутоиммунный гастрит, сахарный диабет,
- 9 028814
аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную нейтропению, тромбоцитопению, атопический дерматит, миастению гравис, панкреатит (острый или хронический), анкилозирующий спондилит, обыкновенную пузырчатку, болезнь Гудпасчера, антифосфолипидный синдром, идипатическую тромбоцитопению, ЛЫСА-ассоциированный васкулит, пузырчатку, болезнь Кавасаки, хроническую воспалительную демиелинизурующую полинейропатию (СГОР), дерматомиозит, полимиозит, увеит, синдром ГийенаБарре, аутоиммунное легочное воспаление, аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунное воспалительное заболевание глаза и хроническую демиелинизурующую полинейропатию.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания (или к применению соединений согласно настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения упомянутых заболеваний), включающему в себя введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, где заболевание выбирают из системной красной волчанки (8ЬЕ), волчаночного нефрита, кожной волчанки, болезни Крона, язвенного колита, сахарного диабета 1 типа, псориаза, ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита с системным началом, анкилозирующего спондилита и рассеянного склероза.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения ревматоидного артрита (или к применению соединений согласно настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита), включающему в себя введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу лечения состояния (или к применению соединений согласно настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения таких состояний), включающему в себя введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, где состояние выбирают из острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, метастатической меланомы, саркомы Капоши, множественной миеломы, солидных опухолей, глазной неоваскуляризации и детской гемангиомы, Вклеточной лимфомы, системной красной волчанки (8ЬЕ), ревматоидного артрита, псориатического артрита, множественного васкулита, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (1ТР), миастении гравис, аллергического ринита, рассеянного склероза (М8), отторжения трансплантата, сахарного диабета I типа, мембранного нефрита, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного тиреоидита, болезней холодовых и тепловых агглютининов, синдрома Эванса, гемолитического уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры (НИ8/ТТР), саркоидоза, синдрома Шёгрена, периферических нейропатий, пузырчатки обыкновенной и бронхиальной астмы.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения ГБ-12-, ГВ-23- и/или ΣΡΝαопосредованного заболевания (или к применению соединений согласно настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения таких заболеваний), включающему в себя введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения ГО-12-, [Ц-23- и/или ΣΡΝαопосредованного заболевания (или к применению соединений согласно настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения таких заболеваний), включающему в себя введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, где ГО-12-, ГО-23-и/или ГОЫа-опосредованное заболевание представляет собой заболевание, модулируемое ГО-12, [Ц-23 и/или ГО№/.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболеваний, включающему в себя введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I в сочетании с другим терапевтическим средством.
Настоящее изобретение также относится к соединениям согласно настоящему изобретению для применения в терапии.
Согласно другому варианту осуществления, соединения формулы I выбирают из соединений, приведенных в качестве примера, или сочетаний соединений, приведенных в качестве примера, или других вариантов осуществления согласно настоящему документу.
Согласно другому варианту осуществления представлены соединения, характеризующиеся Κ40 <1000 нМ по крайней мере в одном из методов анализа, описанных ниже.
Настоящее изобретение может быть представлено в виде других специфических форм без отступления от существа и объема настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает в себя все сочетания предпочтительных аспектов и/или вариантов осуществления настоящего изобретения, упомянутых в настоящем документе. Следует понимать, что абсолютно все варианты осуществления настоящего изобретения могут находиться во взаимосвязи с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных более предпочтительных вариантов осуществления. Также следует понимать, что каждый отдельный элемент предпочтительных вариантов осуществления может быть сочетан с абсолютно всеми элементами любого варианта осуществления для описания дополни- 10 028814
тельного варианта осуществления.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Далее представлены определения терминов, используемых в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения. Если не указано иное, то начальное определение для группы или термина, представленных в настоящем документе, применяется к такой группе или термину по отдельности или как части другой группы по всему описанию и формуле изобретения.
Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь один или несколько центров асимметрии. Если не указано иное, то все хиральные (энантиомерные и диастереоизомерные) и рацемические формы соединений согласно настоящему изобретению включены в настоящее изобретение. У соединений также могут иметься несколько геометрических изомеров олефинов, ί'.'=Ν двойных связей и т.п., и все такие стабильные изомеры предусмотрены настоящим изобретением. Цис- и транс-геометрические изомеры соединений согласно настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть выделены в виде оптически активных или рацемических форм. В данной области техники хорошо известно, как получить оптически активные формы, например, при помощи расщепления рацемических форм или при помощи синтеза из оптически активных исходных веществ. Если конкретная стереохимия или изомерная форма не указаны особо, то изобретением предусмотрены все хиральные (энантиомерные и диастереоизомерные) и рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры.
Если любая переменная (например, К3) встречаются более одного раза в любой составляющей или формуле соединения, то ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если показано, что группа замещена 0-2 К3, то указанная группа может быть необязательно замещена группами К3 в количестве до двух, и К3 в каждом случае независимо выбирают из определения К3. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом кольца. Если заместитель включен без обозначения атома, через который такой заместитель связан с остатком соединения представленной формулы, то такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
В случаях, если в соединениях согласно настоящему изобретению содержатся атомы азота (например, амины), то они могут быть преобразованы в Ν-оксиды путем обработки окислителем (например, МСРВА и/или пероксид водорода) с получением других соединений согласно настоящему изобретению. Таким образом, предполагается, что все представленные и заявленные атомы азота охватывают как представленный азот, так и его Ν-оксидное (Ν^Θ) производное.
В соответствии с используемым в области техники правилом используют в структурных формулах в настоящем документе для обозначения связи, которая является точкой присоединения фрагмента или заместителя к ядру или структуре основной цепи.
Черта которая не стоит между двумя буквами или символами, означает точку присоединения заместителя. Например, -ί'.’ΘΝΗ2 присоединен через атом углерода.
Термин "необязательно замещенный" в отношении конкретного фрагмента соединения формулы I (например, необязательно замещенная гетероарильная группа) относится к фрагменту с 0, 1, 2 или несколькими заместителями. Например, "необязательно замещенный алкил" охватывает как "алкил", так и "замещенный алкил", определенный ниже. Специалистам в данной области техники следует понимать в отношении любой группы, содержащей один или несколько заместителей, что такие группы не предназначены для обозначения какого-либо замещения или схемы замещения, которые стерически неосуществимы, синтетически невозможны и/или по определению неустойчивы.
Используемый в настоящем документе термин "по меньшей мере одна химическая структурная единица" взаимозаменяем с термином "соединение".
Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин "алкил" или "алкилен" включает в себя насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью, содержащие указанное количество атомов углерода. Например, подразумевается, что "С1-10 алкил" (или алкилен) включает в себя С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9 и С10 алкильные группы. Кроме того, например, "С1-С6алкил" означает алкил с 1-6 атомами углерода. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными, так что один или несколько атомов водорода таких групп заменены другой химической группой. Пример алкильных групп включает в себя, без ограничения, метил (Ме), этил (Εΐ), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и т. п.
Подразумевается, что "алкенил" или "алкенилен" включает в себя углеводородные цепи неразветвленной или разветвленной конфигурации и содержит одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, которые могут встречаться в любой стабильной точке на протяжении цепи. Например, подразумевается, что "С2-6алкенил" (или алкенилен) включает в себя С2, С3, С4, С5 и С6 алкенильные группы.
- 11 028814
Примеры алкенила включают в себя, без ограничения, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2пропенил, 4-метил-3-пентенил и т.п.
Подразумевается, что "алкинил" или "алкинилен" включает в себя углеводородные цепи неразветвленной или разветвленной конфигурации и содержит одну или несколько тройных углерод-углеродных связей, которые могут возникать в любой стабильной точке на протяжении цепи. Например, подразумевается, что "С2-6алкинил" (или алкинилен) включает в себя С2, С3, С4, С5 и С6 алкинильные группы, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т. п.
Специалисту в данной области техники следует понимать, что в случае использования в настоящем документе обозначения "СО2", подразумевается, что оно относится к группе
В случае использования термина "алкил" вместе с другой группой, например как в термине "арилалкил", такая конфигурация определяет более конкретно по меньшей мере один из заместителей, который будет содержать замещенный алкил. Например, "арилалкил" относится к замещенной алкильной группе, определенной выше, в которой по меньшей мере один из заместителей представляет собой арил, такой как бензил. Таким образом, термин арил(С0-4)алкил включает в себя замещенный низший алкил, содержащий по меньшей мере один арильный заместитель, а также включает в себя арил, непосредственно связанный с другой группой, т.е. арил(С0)алкил. Термин "гетероарилалкил" относится к замещенной алкильной группе, определенной выше, в которой по меньшей мере один из заместителей представляет собой гетероарил.
При ссылке на замещенную алкенильную, алкинильную, алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу эти группы являются замещенными одним-тремя заместителями, определенными выше для замещенных алкильных групп.
Термин "алкокси" относится к атому кислорода, замещенному алкилом или замещенным алкилом, определенным в настоящем документе. Например, термин "алкокси" включает в себя группу -О-С1-6алкил, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентилокси, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси и т.п. "Низший алкокси" относится к алкоксигруппам с одним-четырьмя атомами углерода.
Следует понимать, что выбор всех групп, включая, например, алкокси, тиоалкил и аминоалкил, будет сделан специалистом в данной области техники для обеспечения стабильных соединений.
Используемый в настоящем документе термин "замещенный" означает, что любой один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме или группе заменен с выбором из обозначенной группы, при условии непревышения нормальной валентности обозначенного атома. Если заместителем является оксо или кето (т.е. =О), то на атоме заменены атома 2 водорода. Кетозаместители не присутствуют в ароматических фрагментах. Если не указано иное, то заместители именуют в основной структуре. Например, понимают, что если в качестве возможного заместителя указан (циклоалкил)алкил, то точка присоединения этого заместителя к основной структуре находится в алкильной части. Используемые в настоящем документе двойные связи кольца представляют собой двойные связи, которые образованы между двумя смежными кольцевыми атомами (например, С=С, С=И или Ν=Ν).
Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям или применимым промежуточным продуктам синтеза. Подразумевается, что стабильное соединение или стабильная структура означает соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы сохраняться после выделения с приемлемой степенью чистоты из реакционной смеси и при включении в состав эффективного терапевтического средства. Предпочтительно, если эти перечисленные соединения не содержат Ν-галоген, §(О)2Н или §(О)Н-группу.
Термин "циклоалкил" относится к циклизованным алкильным группам, включая моно-, би- или полициклические кольцевые системы. Подразумевается, что С3-7циклоалкил включает в себя С3, С4, С5, С6 и С7 циклоалкильные группы. Пример циклоалкильных групп включает в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнил и т. п. Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин "карбоцикл" или "карбоциклический остаток" означает любое стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членное бициклическое или трициклическое кольцо, любое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан, [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, кольца с мостиковыми связями также включены в определение карбоцикла (например, [2.2.2]бициклооктан). Если не указано иное, то предпочтительные карбоциклы представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и фенил. В случае использования термина "карбоцикл" подразумевается, что он
- 12 028814
включает в себя "арил". Кольцо с мостиковыми связями возникает, если один или несколько атомов углерода связывают два не смежных атома углерода. Предпочтительные мостиковые связи представляют собой один или два атома углерода. Следует отметить, что мостиковая связь всегда преобразует моноциклическое кольцо в бициклическое кольцо. Если кольцо содержит мостиковые связи, то перечисленные для кольца заместители также могут присутствовать в мостиковой связи.
Термин "арил" относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородным группам с 6-12 атомами углерода в кольцевой части, таким как фенильные и нафтильные группы, каждая из которых может быть замещена.
Соответственно, в соединениях формулы I термин "циклоалкил" включает в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, бициклооктил и т.п., а также следующие кольцевые системы
и т.п., которые необязательно могут быть замещены по любому из доступных атомов кольца(колец). Предпочтительные циклоалкильные группы включают в себя циклопропил, циклопентил, циклогексил и
Термин "гало" или "галоген" относится к хлору, брому, фтору и йоду.
Термин "галогеналкил" означает замещенный алкил, содержащий один или несколько галогеновых заместителей. Например, "галогеналкил" включает в себя моно-, би- и трифторметил.
Термин "галогеналкокси" означает алкоксигруппу, содержащую один или несколько галогеновых заместителей. Например, "галогеналкокси" включает в себя ОСР3.
Таким образом, примеры арильных групп включают в себя
(флуоренил) и т.п., которые необязательно могут быть замещены по любому доступному атому углерода или азота. Предпочтительной арильной группой является необязательно замещенный фенил.
Термины "гетероцикл", "гетероциклоалкил", "гетероцикло", "гетероциклический" или "гетероциклил" могут использоваться взаимозаменяемо и относятся к замещенным и незамещенным 3-7-членным моноциклическим группам, 7-11-членным бициклическим группам и 10-15-членным трициклическим группам, в которых по меньшей мере одно из колец содержит по меньшей мере один гетероатом (О, δ или Ν), причем указанное содержащее гетероатом кольцо предпочтительно включает в себя 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, δ и Ν. Каждое кольцо такой группы, содержащее гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или менее, и, кроме того, при условии, что кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. Атомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и атомы азота могут быть необязательно кватернизованы. Конденсированные кольца, формирующие бициклические и трициклические группы, могут содержать только атомы углерода и могут быть насыщенными, частично насыщенными или полностью ненасыщенными. Гетероциклогруппа может быть присоединена по любому доступному атому азота или углерода. Используемые в настоящем документе термины "гетероцикл", "гетероциклоалкил", "гетероцикло", "гетероциклический" и "гетероциклил" включают в себя "гетероарильные" группы, определенные ниже.
В дополнение к описанным ниже гетероарильным группам типичные моноциклические гетероциклильные группы включают в себя азетидинил, пирролидинил, оксетанил, имидазолинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидил, пиперазинил, 2оксопиперазинил, 2-окспиперидил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 1-пиридонил, 4пиперидонил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинила сульфоксид, тиаморфолинила сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил и т.п. Типичные бициклические гетероциклогруппы включают в себя хинуклидинил. Дополнительные моноциклические гетероциклильные
- 13 028814
группы включают в себя
Термин "гетероарил" относится к замещенным и незамещенным ароматическим 5- или 6-членным моноциклическим группам, 9- или 10-членным бициклическим группам и 11-14-членным трициклическим группам, которые содержат по меньшей мере один гетероатом (О, δ или Ν) по меньшей мере в одном из колец, причем указанное содержащее гетероатом кольцо предпочтительно включает в себя 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, δ и Ν. Каждое кольцо гетероарильной группы, содержащей гетероатом, может содержать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце составляет четыре или менее, и каждое кольцо содержит по меньшей мере один атом углерода. Конденсированные кольца, формирующие бициклические и трициклические группы, могут содержать только атомы углерода и могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и атомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Гетероарильные группы, которые являются бициклическими или трициклическими, должны включать в себя по меньшей мере одно полностью ароматическое кольцо, а другое конденсированное кольцо или кольца могут быть ароматическими или неароматическими. Гетероарильная группа может быть присоединена по любому доступному атому азота или углерода любого кольца. Если указанное дополнительно кольцо представляет собой циклоалкил или гетероцикло, то оно дополнительно необязательно замещено =О (оксо), насколько это позволяет валентность.
Типичные моноциклические гетероарильные группы включают в себя пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и т. п.
Типичные бициклические гетероарильные группы включают в себя индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридил, дигидроизоиндолил, тетрагидрохинолинил и т. п.
Типичные трициклические гетероарильные группы включают в себя карбазолил, бензиндолил, фенантроллинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и т. п.
В соединениях формулы I предпочтительные гетероарильные группы включают в себя
которые могут быть необязательно замещены по любому доступному атому углерода или азота.
Если не указано иное, то при ссылке на конкретно поименованный арил (например, фенил), циклоалкил (например, циклогексил), гетероцикло (например, пирролидинил, пиперидинил и морфолинил) или гетероарил (например, тетразолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил и фурил) предусматривается, что ссылка включает в себя кольца с 0-3, предпочтительно 0-2 заместителями, выбранными из заместителей, перечисленных выше в соответствующих случаях для арильных, циклоалкильных, гетероцикло и/или гетероарильных групп.
Термин "карбоциклил" или "карбоциклический" относится к насыщенному или ненасыщенному моноциклическому или бициклическому кольцу, в котором все атомы всех колец являются атомами углерода. Таким образом, термин включает в себя циклоалкильные и арильные кольца. Моноциклические карбоциклы содержат от 3 до 6 кольцевых атомов, более типично 5 или 6 кольцевых атомов. Бициклические карбоциклы содержат от 7 до 12 кольцевых атомов, например, расположенных в виде бицикло [4,5],
[5.5] , [5,6] или [6,6] системы, или 9 или 10 кольцевых атомов, расположенных в виде бицикло [5,6] или
[6.6] системы. Примеры моно- и бициклических карбоциклов включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, фенил и нафтил. Карбоциклическое кольцо
- 14 028814
может быть замещенным, при этом заместители выбраны из заместителей, перечисленных выше для циклоалкильных и арильных групп.
"Гетероатомы" должны включать в себя кислород, серу и азот.
В случае использования в настоящем документе в отношении кольца или группы термин "ненасыщенный" кольцо или группа могут быть полностью ненасыщенными или частично ненасыщенными.
По всему описанию группы и их заместители могут быть выбраны специалистом в данной области техники для обеспечения стабильных фрагментов и соединений и соединений, применимых в качестве фармацевтически приемлемых соединений, и/или промежуточных соединений, применимых при получении фармацевтически приемлемых соединений.
Соединения формулы I могут существовать в свободной форме (без ионизации) или могут образовывать соли, которые также включены в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, то подразумевается, что ссылка на соединение согласно настоящему изобретению включает в себя ссылку на свободную форму соединения и на его соли. Термин "соль(и)" обозначает кислые и/или основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, термин "соль(и)" может включать в себя цвиттерионы (внутренние соли), например, если соединение формулы I содержит и фрагмент основания, такой как амин или пиридин или имидазольное кольцо, и фрагмент кислоты, такой как карбоновая кислота. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые (т. е. нетоксичные физиологически приемлемые) соли, такие как, например, приемлемые соли металлов и аминов, в которых катион существенно не усиливает токсичность или биологическую активность соли. Тем не менее, другие соли могут быть применимыми, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут проводиться в процессе получения, а потому рассматриваются в рамках объема настоящего изобретения. Соли соединений формулы I могут быть образованы, например, путем осуществления взаимодействия соединения формулы I с некоторым количеством кислоты или основания, например с эквивалентным количеством, в среде, например, в такой среде, в которой соль осаждается, или в водной среде, с последующей лиофилизацией.
Типичные кислотно-аддитивные соли включают в себя ацетаты (такие как образованные с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например трифторуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды (образованные с соляной кислотой), гидробромиды (образованные с бромоводородом), гидройодиды, 2гидроксиэтан-сульфонаты, лактаты, малеаты (образованные с малеиновой кислотой), метан-сульфонаты (образованные с метансульфоновой кислотой), 2-нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (которые образованы с серной кислотой), сульфонаты (упомянутые в настоящем документе), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и т.п.
Типичные основные соли включают в себя соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния; соли бария, цинка и алюминия; соли с органическими основаниями (например, органические амины), такие как триалкиламины, например триэтиламин, прокаин, дибензиламин, Ν-бензил-Р-фенэтиламин, 1-эфенамин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, дегидроабиэтиламин, Ν-этилпиперидин, бензиламин, дициклогексиламин или подобные фармацевтически приемлемые амины и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы агентами, такими как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды) и другие. Предпочтительные соли включают в себя моногидрохлориды, гидросульфаты, метансульфонаты, фосфаты или нитраты.
Выражение "фармацевтически приемлемый" используют в настоящем документе применительно к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках здравого медицинского суждения подходят для применения при контакте с тканями людей и животных без проявления избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск.
Используемые в настоящем документе "фармацевтически приемлемые соли" относятся к производным раскрытых соединений, причем исходное соединение модифицировано путем формирования его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включает в себя без ограничения соли неорганических или органических кислот основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислых групп, таких как карбоновые кислоты.
Фармацевтически приемлемые соли включают в себя традиционные нетоксичные соли или четвертичные соли аммония исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают в себя соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфамовая,
- 15 028814
фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изэтиновая, и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислый фрагмент, традиционными химическими способами. Обычно, такие соли могут быть получены путем осуществления взаимодействия свободных кислых или основных форм таких соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическим растворителе, или в их смеси; обычно предпочтительной является неводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей представлены в документе РепипдЮп'х Рйагтасеийса1 Зшепсек, 18ΐ1ι ЕДйюп, Маск РиЪйкЫпд Сотрапу, ЕаЧоп. РА (1990), раскрытие которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
Изобретением предусмотрены все стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению, будь то в смеси, в чистой форме или, по существу, в чистой форме. Стереоизомеры могут включать в себя соединения, которые представляют собой оптические изомеры вследствие содержания одного или нескольких хиральных атомов, а также соединения, которые представляют собой оптические изомеры в силу ограниченного вращения вокруг одной или нескольких связей (атропоизомеры). Определение соединений согласно настоящему изобретению охватывает все возможные стереоизомеры и их смеси. Оно конкретно включает в себя рацемические формы и выделенные оптические изомеры с конкретной активностью. Рацемические формы могут быть расщеплены физическими способами, такими как, например, фракционная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереоизомерных производных или разделение хиральной колоночной хроматографией. Отдельные оптические изомеры могут быть получены из рацематов традиционными способами, такими как, например, солеобразование с оптически активной кислотой с последующей кристаллизацией.
Подразумевается, что настоящее изобретение включает в себя все изотопы атомов, встречающиеся в соединениях согласно настоящему изобретению. Изотопы включают в себя такие атомы, которые харастеризуются тем же атомным числом, но различными массовыми числами. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают в себя дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают в себя 13С и 14С. Меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению обычно могут быть получены традиционными способами, известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными описанным в настоящем изобретении, с применением подходящего меченого изотопом реагента вместо используемого в других случаях немеченого реагента.
Изобретением также предусмотрены пролекарства и сольваты соединений согласно настоящему изобретению. Термин "пролекарство" обозначает соединение, которое при введении субъекту подвергается химическому преобразованию в ходе метаболических или химических процессов с получением соединения формулы I, и/или его соли, и/или сольвата. Любое соединение, которое будет преобразовано ш νίνο с получением биологически активного агента (т.е. соединения формулы I), является пролекарством в рамках объема и сущности настоящего изобретения. Например, содержащие карбоксигруппу соединения могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые служат в качестве пролекарств, гидролизуясь в организме с получением рег 5е соединений формулы I. Такие пролекарства предпочтительно вводят перорально, поскольку во многих случаях гидролиз возникает преимущественно под воздействием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано, если сложный эфир является активным рег 8е, или в случаях, когда гидролиз происходит в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы I включают в себя С1-6 алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, С1-балканоилокси-С1-балкил, например ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил, С1-6алкоксикарбонилокси-С1-6алкил, например метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры используют, например, применительно к пенициллинам и цефалоспоринам. Такие сложные эфиры могут быть получены традиционными способами, известными в данной области техники.
Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области техники. Для примеров таких производных пролекарств см. документы
a) ВипДдаагД, Н., еД., Оехщп οί РгоДгидк, Ε18еν^е^ (1985), апД ХУФДег К. е! а1., еД§., МеШоДк ш Еп/уто1оду, 112:309-396, АсаДетю Рге88 (1985);
b) ВипДдаагД, Н., Сйар1ег 5, «Оехщп апД АррйсаДоп οί РгоДгидк», КгокдаагД-Еагкеп, Р. е! а1., еД§., А Тех!Ъоок οί Эгид Ое51дп апД ^еνе1οртеηΐ, рр. 113-191, НагоооД АсаДетю РиЪЙ8Йег8 (1991); и
c) ВипДдаагД, Н., АДν. ЭгидОеПу. Κν., 8:1-38 (1992), каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки.
Соединения формулы I и их соли могут существовать в таутомерной форме, в которой атомы водорода перенесены в другие части молекул, и химические связи между атомами молекул последовательно
- 16 028814
перегруппированы. Следует понимать, что все таутомерные формы, в случае возможности их существования, включены в настоящее изобретение. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь транс- и цис-изомеры.
Кроме того, следует понимать, что сольваты (например, гидраты) соединений формулы I также находятся в рамках объема настоящего изобретения. Способы сольватации обычно известны в данной области техники.
Практическая ценность
Соединения согласно настоящему изобретению модулируют 1Ь-23-стимулируемые и ΙΡΝαстимулируемые клеточные функции, включая транскрипцию генов. Другие типы клеточных функций, которые можно модулировать соединениями согласно настоящему изобретению, включают в себя, без ограничения, 1Ь-12-стимулируемые ответы.
Соответственно, соединения формулы I имеют практическую ценность для лечения состояний, ассоциированных с модулированием функции 1Ь-23 или ΙΡΝα, и, в частности, с селективным ингибированием функции 1Ь-23, 1Ь-12 и/или ΙΡΝα, путем воздействия на Тук2 для опосредования передачи сигналов. Такие состояния включают в себя 1Ь-23-, 1Ь-12- или ΙΡΝα-ассоциированные заболевания, при которых патогенные механизмы опосредованы указанными цитокинами.
Используемые в настоящем документе термины "проведение лечения" или "лечение" включают лечение болезненного состояния у млекопитающего, в частности у человека, и включают в себя: (а) профилактику или отсрочку возникновения болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если такое млекопитающее предрасположено к такому болезненному состоянию, но его наличие пока еще не диагностировано; (Ь) ингибирование болезненного состояния, т.е. остановку его развития; и/или (с) достижение полного или частичного ослабления симптомов болезненного состояния, и/или облегчение, улучшение, уменьшение или излечение заболевания или нарушения и/или его симптомов.
В виду их активности в качестве модуляторов 1Ь-23-, 1Ь-12 и ΙΡΝα-стимулированных клеточных ответов, соединения формулы Ι применимы для лечения ΙΡ-23-, ΙΡ-12- или ΙΡΝα-ассоциированных заболеваний, включая без ограничения воспалительные заболевания, такие как болезнь Крона, язвенный колит, бронхиальная астма, реакция «трансплантат-против-хозяина», отторжение аллотрансплантата, хроническая обструктивная болезнь легких; аутоиммунные заболевания, такие болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, кожная волчанка, волчаночный нефрит, дискоидная красная волчанка, псориаз; аутовоспалительные заболевания, включая САР8, ТК.АР8, ΡΜΡ, приобретенную болезнь Стилла, ювенильный идиопатический артрит с системным началом, подагру, подагрический артрит; метаболические заболевания, включая сахарный диабет 2 типа, атеросклероз, инфаркт миокарда; деструктивные нарушения костей, такие как атрофия костной ткани, остеоартрит, остеопороз, нарушения костей, связанные с множественной миеломой; пролиферативные нарушения, такие как острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз; ангиогенные нарушения, такие как ангиогенные нарушения включая солидные опухоли, глазную неоваскуляризацию и детские гемангиомы; инфекционные заболевания, такие как сепсис, септический шок и шигеллез; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральные ишемии или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением, онкологические или вирусные заболевания, такие как метастатическая меланома, саркома Капоши, множественная миелома и ΗΙν инфекция и СМУ ретинит, АГО8, соответственно.
Более конкретно, конкретные состояния или заболевания, которые можно лечить соединениями согласно настоящему изобретению, включают в себя без ограничения панкреатит (острый или хронический), бронхиальную астму, аллергии, респираторный дистресс-синдром взрослых, хроническую обструктивную болезнь легких, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, кожную волчанку, волчаночный нефрит, дискоидную красную волчанку, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, сахарный диабет, аутоммунную гемолитическую анемию, аутоммунную нейтропению, тромбоцитопению, атопический дерматит, хронический активный гепатит, миастению гравис, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, реакцию «трансплантат-против-хозяина», воспалительную реакцию, индуцированную эндотоксином, туберкулез, атеросклероз, мышечную дегенерацию, кахексию, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагру, травматический артрит, артрит вследствие краснухи, острый синовит, заболевание β-клеток поджелудочной железы; заболевания, характеризующиеся массивной нейтрофильной инфильтрацией; ревматоидный спондилит, подагрический артрит и другие артритические состояния, церебральную малярию, хроническую обструктивную болезнь легких, силикоз, легочный саркоидоз, атрофию костной ткани, отторжение аллотрансплантата, лихорадку и миалгии в связи с инфекцией, вторичную кахексию вследствие инфекции, келоидное образование, образование рубцовой ткани, язвенный колит, лихорадку, грипп, остеопороз, остеоартрит, острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, метастатическую меланому, саркому Капоши, множественную миелому, сепсис, септический шок, и шигеллез; болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральные ишемии нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением; ангиогенные заболевание,
- 17 028814
включая солидные опухоли, глазную неоваскуляризацию, и детские гемангиомы; вирусные инфекции, включая острый инфекционный гепатит (включая гепатит А, гепатит В и гепатит С), ВИЧ-инфекцию и СМУ-ретинит, СПИД, АКС или злокачественную опухоль, и герпес; инсульт, ишемию миокарда, ишемию в ходе сердечных приступов, органную гипоксию, сосудистую гиперплазию, реперфузионное повреждение сердца и почек, тромбоз, гипертрофию сердца, агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, эндотоксемию и/или синдром токсического шока, состояния, ассоциированные с эндопероксидазой синтазой-2 простагландина, и пузырчатку обыкновенную. Предпочтительные способы лечения представляют собой способы, где состояние выбирают из болезни Крона, язвенного колита, отторжения аллотрансплантата, ревматоидного артрита, псориаза, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита и пузырчатки обыкновенной. Альтернативные предпочтительные способы лечения представляют собой способы, где состояние выбирают из ишемического реперфузионного повреждения, включая церебральное ишемическое реперфузионное повреждение, возникающее вследствие инсульта, и сердечное ишемическое реперфузионное повреждение, возникающее вследствие инфаркта миокарда. Другой предпочтительный способ лечения представляет собой способ, где состояние представляет собой множественную миелому.
Если в настоящем документе используются термины "ГО-23-, 1Ь-12- и/или ΙΡΝα-ассоциированное состояние" или "1Ь-23-, 1Ь-12- и/или ΙΡΝα-ассоциированное заболевание или нарушение", то каждый из них предназначен для охвата всех определенных выше состояний, как если бы повторенных во всех подробностях, а также любое другое состояние, зависимое от 1Ь-23, 1Ь-12 и/или ΙΡΝα.
Поэтому настоящее изобретение относится к способам лечения состояний, включающим в себя введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I или его соли. Термин "терапевтически эффективное количество" предполагает включение такого количества соединения согласно настоящему изобретению, которое эффективно, при введении его по отдельности или в сочетании, при ингибировании функции 1Ь-23, 1Ь-12 и/или ΙΡΝα и/или лечении заболеваний.
Способы лечения 1Ь-23-, 1Ь-12 и/или ΙΡΝα-ассоциированных состояний могут включать в себя введение соединений формулы Ι по отдельности или в сочетании друг с другом и/или с другими подходящими терапевтическими средствами, применимыми для лечения таких состояний. Соответственно, термин «терапевтически эффективное количество» также предполагает включение такого количества сочетания заявленных соединений, которое эффективно при ингибировании функции ГО-23, (И-12 и/или ΙΡΝα и/или лечении заболеваний, ассоциированных с ΙΕ-23, ГО-12 и/или ΙΡΝα.
Примеры таких других терапевтических средств включают кортикостероиды, ролипрам, калфостин, цитокин-супрессорные противовоспалительные лекарства (С8АГО), интерлейкин-10, глюкокортикоиды, салицилаты, оксид азота и другие иммуносупрессанты; ингибиторы ядерной транслокации, такие как деоксиспергуалин (ΌδΟ); нестероидные противовоспалительные лекарства (ΝδΑΙΌ) такие как ибупрофен, целекоксиб и рофекоксиб; стероиды, такие как преднизон или дексаметазон; противовирусные средства, такие как абакавир; антипролиферативные средства, такие как метотрексат, лефлуномид, ΡΚ506 (такролимус, ΡΚΟΟΚΑΡ®); противомалярийные средства, такие как гидроксихлорохин; цитотоксические лекарства, такие как азатиприн и циклофосфамид; ингибиторы ΤΝΡ-α, такие как тенидап, антиΤΝΡ-антитела или растворимый ΤΝΡ рецептор, и рапамицин (сиролимус или ΚΑΡΑΜυΝΕ®) или их производные.
В случае использования в сочетании с соединениями согласно настоящему изобретению приведенные выше другие терапевтические средства могут быть использованы, например, в количествах, которые указаны в РкукЮаик' ЭсГО РсГсгспес (ΡΌΚ), или иных количествах, определенных специалистом в данной области техники. В способах согласно настоящему изобретению такое(ие) другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) может(могут) быть введено(ы) до введения, одновременно с введением, или после введения исследуемых соединений. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, способным к воздействию на ГО-23-, ГО-12- или ΙΡΝα-ассоциированные состояния путем ингибирования Тук2-опосредованной передачи сигналов, включая ГО-23-, ГО-12- и/или ΙΡΝαопосредованные заболевания, описанные выше.
Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать другие описанные выше терапевтические средства и могут быть приготовлены, например, с использованием общепринятых твердых или жидких основ или разбавителей, а также фармацевтических добавок подходящего типа для желаемого варианта введения (например, наполнители, связующие вещества, консерванты, стабилизаторы, вкусоароматизаторы и т.п.), в соответствии с методиками, такими как методики, хорошо известные в области приготовления фармацевтических рецептур.
Соответственно, настоящее изобретение также включает в себя композиции, содержащие одно или несколько соединений формулы Ι и фармацевтически приемлемый носитель.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к среде, как правило, приемлемой в данной области техники для доставки биологически активных средств животным, в частности, млекопитающим. Фармацевтически приемлемые носители включают в композиции в соответствии с целым ря- 18 028814
дом факторов, находящихся в компетенции специалиста в данной области техники. Таковые включают в себя без ограничения тип и природу активного средства, включаемого в композицию; субъект, которому подлежит ввести композицию, содержащую средство; предполагаемый путь введения композиции; и целевые терапевтические показания. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя как водные, так и неводные жидкие среды, а также целый ряд твердых и полутвердых лекарственных форм. Такие носители могут включать целый ряд различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному средству, причем такие дополнительные ингредиенты включают в состав лекарственной формы по ряду причин, например, стабилизация активного ингредиента, связующие вещества, и т.п., хорошо известных специалистам в данной области техники. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, вовлеченных в их выбор, можно найти в ряде легкодоступных источников, таких как, например, РепипдЮпР Ркагтасеийса1 8с1спес5. 17-е изд. (1985), который включен во всей своей полноте в настоящий документ посредством ссылки.
Соединения формулы I могут быть введены посредством любых способов, подходящих для подлежащего лечению состояния, что может зависеть от необходимости в локализованном лечении или количества доставляемого лекарства. Местное введение, как правило, является предпочтительным для заболеваний, связанных с кожей, а системное лечение предпочтительно для злокачественных или предраковых состояний, хотя подразумеваются и другие способы доставки. Например, соединения могут быть доставлены перорально, как например, в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или жидких лекарственных форм, включая сиропы; местно, как, например, в форме растворов, суспензий, гелей или мазей; сублигвально; буккально; парентерально, как например, в виде подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекционной или инфузионной методики (например, в виде стерильных инъекционных водных или неводных растворов или суспензий); назально, как, например, посредством ингаляционного спрея; местно, как, например, в форме крема или мази; ректально, как, например, в форме суппозиториев; или липосомально. Могут вводиться стандартные лекарственные формы, содержащие нетоксичные, фармацевтически приемлемые основы или разбавители. Соединения могут вводиться в форме, подходящей для немедленного высвобождения или для замедленного высвобождения. Немедленное высвобождение или замедленное высвобождение может достигаться подходящими фармацевтическими композициями или, в частности, в случае замедленного высвобождения, устройствами, такими как подкожные импланты или осмотические помпы.
Типичные композиции для местного введения включают в себя местный носитель, такой как РЬЛ§Т1ВЛ§Е® (минеральное масло, желированное полиэтиленом).
Типичные композиции для перорального введения включают в себя суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания массы, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качества суспендирующего средства, метилцеллюлозу как усилитель вязкости и подсластители или вкусоароматизаторы, такие, которые известные в данной области техники; и таблетки немедленного высвобождения, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальция фосфат, крахмал, стеарат магния и/или лактозу, и/или другие наполнители, связующие вещества, разбавители, разрыхлители, разбавители и смазки, которые известны в данной области техники. Соединения согласно настоящему изобретению также могут доставляться перорально посредством сублингвального и/или буккального введения, например, в виде формованных, прессованных или лиофилизированных таблеток. Типичные композиции могут включать в себя быстрорастворяющиеся разбавители, такие как маннит, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. В такие лекарственные формы также могут быть включены высокомолекулярные наполнители, такие как целлюлозы (ЛУГСЕЬ®) или полиэтиленгликоли (РЕС); наполнитель для способствования адгезии к слизистой, такой как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), карбоксиметилцеллюлоза натрия (§СМС), и/или сополимер малеинового ангидрида (например, СЛЫТКЕ2®); и средства для контроля высвобождения, такие как полиакриловый сополимер (например, САКВОРОЬ 934®). Смазки, глиданты, вкусоароматизаторы, красители и стабилизаторы также могут быть добавлены для облегчения производства и применения.
Типичные композиции для назального аэрозоля или ингаляционного введения включают в себя растворы, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, ускорители абсорбции для усиления абсорбции и/или биодоступности и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие средства, которые известны в данной области техники.
Типичные композиции для парентерального введения включают в себя инъекционные растворы или суспензии, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные, парентерально приемлемые разбавители или растворители, такие как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия или другие подходящие средства, способствующие диспергированию, или увлажняющие и средства, способствующие суспендированию, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.
Типичные композиции для ректального введения включают в себя суппозитории, которые могут содержать, например, подходящие не вызывающие раздражения наполнители, такие как масло какао,
- 19 028814
сложные синтетические эфиры глицеридов или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но разжижаются и/или растворяются в прямой кишке, высвобождая лекарство.
Терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению может быть определено специалистом в данной области техники, и включает типичные величины дозировки для млекопитающего, составляющие приблизительно от 0,05 до 1000 мг/кг; 1-1000 мг/кг; 1-50 мг/кг; 5250 мг/кг; 250-1000 мг/кг массы тела активного соединения в сутки, которые могут быть введены в виде однократной дозы или в форме индивидуальных раздельных доз, например от 1 до 4 раз в сутки. Следует понимать, что конкретный уровень дозы и частота дозирования для каждого конкретного субъекта может варьировать и будет зависеть от целого ряда факторов, включая активность конкретно используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия такого соединения, вид, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион питания субъекта, способ и время введения, скорость выведения, сочетание лекарств и тяжесть конкретного состояния. Предпочтительные субъекты для лечения включают в себя животных, более предпочтительно виды млекопитающих, такие как люди и домашние животные, такие как собаки, кошки, лошади и т. п. Поэтому, при использовании в настоящем документе термина "пациент", этот термин предполагает включение всех субъектов, более предпочтительно видов млекопитающих, которые подвергаются модулированию 1Ь-23, 1Ь-12 и/или ΙΡΝαопосредованных функций.
Биологические методы анализа
Метод замещения зонда.
Метод замещения зонда проводится следующим образом.
В 385-луночном планшете тестируемые соединения вместе с рекомбинантно экспрессирующимся Ηίδ-меченым белком, соответствующим аминокислотам 575-869 Тук2 человека (последовательность представлена ниже), в количестве 2,5 нМ, 40 нМ (К)-Ю(1-(3-(8-метил-5-(метиламино)-8Н-имидазо[4,5Д]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)фенил)этил)-2-([3Н]метилсульфонил)бензамида (получение описано ниже) и 80 мкг/мл частиц Соррег Ηίδ-Тад для сцинтилляционного анализа сближения (Реткш Е1тег, Са!а1од #ΡΡΝΟ0095) в 50 мМ ΗΕΡΕδ, рН 7,5, содержащем 100 мкг/мл альбумина бычьей сыворотки и 5% ΌΜδΘ, инкубировали в течении 30 мин при комнатной температуре. Количество меченого зонда (получение описано ниже), связанного с Тук2, количественно оценивали счетом сцинтилляций и рассчитывали ингибирование тестируемым соединением в сравнении с лунками без ингибитора (0% ингибирования) и без Тук2 (100% ингибирования). Значение 1С50 определяли как концентрацию тестируемого соединения, необходимую для ингибирования связывания меченого образца на 50%.
Белковая последовательность рекомбинантной Шд-меченой Тук2 (575-869): ΜΟδδΗΗΗΗΗΗ δδΟΕΤνΚΕΟΟ ΙΙΜΝΙ.δΟΙ.δΙΊΙ Ρ\ΊΧ)ΡΕΓΙΌΡ δΗΡΟΟΟΤΗΤΝ УУЕОКЬКУЕО δΟΌΡΕΕΟΚΜΌΌΕΌΡΕνΡΟΚΌ ΡΟΟΡΡΡ\ΎΡΚ νΕΌΡδΗΗΌΙΑ ^ΑРΥΕΤΑδ^Μ δ^VδΗΤΗ^ΑР VΗΟVСVΚΟΡΕ ΝΙΜ ΥΙΈΥ\ΈΙ 1ΟΡΡΙ)\Λ\'ΡΡΡΕ ΡΟΙ Ι\Ρ\Ε\\\'Κ\1 \ΎΑ('ΧΧ.ΑδΑΕ δΥΕΕΝΚΝΕνΗ ΟΝΑΥΟΡΝΙΕΕ
ΑΚ^Ο^ΑΕΟΤδ ΡΡΙΚΕδΌΡΟνΟΕΟΑΕδΚΕΕΚ. \ΈΡΙΡ\ΥΕ.ΑΡΕ С^ΡΟΟΑNδ^δ ТА\ГОК\\'С,РС.А ТЕРРИХΌΟΕ ΑΡΡΟδΡδΡδΕ ΚΕΗРΥ^Κ^ΗΚ^ΡΕΡδСΡ^^Α Τ^Τδ^С^ΤΥΕ ΡΤ^ΚΡδРΚΤI^Κ^^ΤΚ^.
Получение меченого зонда, (Κ)-N-(1-(3-(8-метил-5-(метиламино)-8Η-имидазо[4,5-ά]тиазоло[5,4Ь]пиридин-2-ил)фенил)этил)-2-([3Н]метилсульфонил)бензамида, проводили, как описано ниже.
2-([3Н]Метилсульфонил)бензойная кислота. 2-Меркаптобензойную кислоту (2,3 мг, 0,015 ммоль) и карбонат цезия (2 мг, 0.006 ммоль) добавляли в круглодонную колбу емкостью 5 мл. Колбу подсоединяли к стеклянному вакуум-проводу с отверстиями и вводили безводный ΌΜΡ (0,5 мл) при перемешивании на магнитной мешалке. В реакционную колбу добавляли ампулу меченного тритием метилйодида (200 мКи, Ρе^к^η-Ε1те^ #3643419) и продолжали перемешивание при к.т. в течение 3 ч. Оперативным ВЭЖХанализом с радиометрическим определением обнаруживали 80% преобразования до желаемого продукта в сравнении с оригинальным стандартом. Без проведения очистки осуществляли взаимодействие неочищенного продукта с тСΡΒΑ (10 мг, 0,058 ммоль), предварительно растворенной в СЩС12 (1 мл), при комнатной температуре при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч и дополнительно добавляли тСΡΒΑ (10 мг, 0,058 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение приблизительно 24 ч и методом ВЭЖХ-анализа обнаруживали 35-40% преобразования до желаемого продуктасульфоната. Неочищенный продукт очищали методом полупрепаративной ВЭЖХ (Ьипа 5 мкм С18 (10x250 см); А: МеОН/Н2О = 15/85 (0,1% ТРА); В: МеОН; 270 нм; 0-8 мин 0% В 1 мл/мин; 8-10 мин 0% В 1-3 мл/мин; 10-55мин 0% В 3 мл/мин; 55-65мин 0-10% В 3 мл/мин; 65-75мин 10-50% В 3 мл/мин; 75-80 мин 50-100% В 3 мл/мин) с получением 81 мКи (радиохимический выход 40%) продукта, 2([3Н]метилсульфонил)бензойной кислоты, определенного по его совместному с оригинальным стандартом элюированию при проведении ВЭЖХ. Измеренная методом ВЭЖХ радиохимическая чистота составляла 99% (Ьипа 5 мкм С18 (4,6x150 см); А: Н2О (0,1%ТРА); В: МеОН; 1,2 мл/мин; 270 нм; 0-10 мин 20% В; 10-15 мин 20-100% В; 15-25 мин 100% В. Продукт растворяли в безводном ацетонитриле с получением конечного раствора с активностью 5,8 мКи/мл.
(Κ)-N-(1-(3-(8-Метил-5-(метиламино)-8Η-имидазо[4,5-ά]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)фенил)этил)-2([3Н]метилсульфонил)бензамид. В круглодонную колбу емкостью 5 мл, присоединенную к вакуум- 20 028814
проводу, добавляли раствор 2-([3Н]метилсульфонил)-бензойной кислоты (23,2 мКи) в ацетонитриле, и осторожно упаривали досуха. В колбу добавляли (К)-2-(3-(1-аминоэтил)фенил)-И,8-диметил-8Нимидазо[4,5-б]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-5-амин (полученный, как описано в \УО 2004/106293 и Оусктаи с1 а1., Вюогдашс апб МеФсша1 СДет1к1гу Ьейегк, 383-386 (2011)) (1,1 мг, 0,0033 ммоль) и РуВОР (2 мг, 0,0053 ммоль), растворенные в безводном ΌΜΡ (1,5 мл), а затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,010 мл). Конечный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Методом ВЭЖХ-анализа по времени удерживания (Ьииа 5 мкм С18 (4,6x150 см); А: Н2О (0,1% ТРА); В: МеОН; 1,2 мл/мин; 335 нм; 0-20 мин 50% В; 20-25 мин 50-100% В; 25-30 мин 100% В) обнаруживали приблизительно 20% преобразования до целевого продукта в сравнении с немеченым (К)-И-(1-(3-(8-метил-5(метиламино)-8Н-имидазо[4,5-й]тиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)фенил)этил)-2-(метилсульфонил)бензамидом. Неочищенную реакционную смесь очищали методом полупрепаративной ВЭЖХ (Ьииа 5 мкм С18 (10x250 см); А: МеОН/Н2О = 50/50 (0,1% ТРА); В: МеОН; 335 нм; 0-40 мин 0% В 3 мл/мин; 40-45 мин 0-100% В 3 мл/мин). Процедуру очистки проводили второй раз с получением в общей сложности 1,7 мКи (радиохимический выход 7%) целевого продукта с радиохимической чистотой 99,9%. Массспектрометрический анализ меченого тритием продукта (т/ζ М+Н 527,33) использовали для установления специфической активности при 80,6 Ки/ммоль.
Данные метода замещения зонда
Анализ Т-клеток КЙ225.
Т-клетки КЙ225 со стабильно интегрированным 8ТАТ-зависимым люциферазным репортером помещали в КРΜI (С|Ьсо). содержащую 10% термоинактивированной РВ8 (ОШсо) и 100 ед/мл Реи§Ггер (ОШсо). Затем клетки стимулировали либо 20 нг/мл человеческим рекомбинантным ГВ-23, либо 200 ед/мл человеческим рекомбинантным ШИа (РВЬ ПЧегГегопЗоигсе) в течение 5-6 ч. Экспрессию люциферазы измеряли с использованием ЗТЕАОУ-ОЬО® Ьисйегаке Аккау 8укГет (Рготеда) в соответствии с инструкциями производителя. Данные по ингибированию рассчитывали в сравнении с контрольными лунками без ингибитора, принятыми за 0% ингибирования, и контрольными лунками без стимулирования, принятыми за 100% ингибирования. Кривые дозовой зависимости строили для определения посредством анализа нелинейной регрессии концентрации, необходимой для ингибирования 50% клеточного ответа (Κ50).
- 21 028814
Данные ингибирования Т-клеток КП225
Пример № П.-23 Κί(225 репортер (1С5П, мкМ) ΙΡΝα КИ225 репортер {Ю50, мкМ)
1 0,03 0,02
2 0,14 0,05
3 0,10 0,06
4 2,30 1,15
5 12,50 6,36
6 0,19 о,п
7 0,07 0,05
8 0,13 0,09
9 0,06 0,09
10 0,16 0,40
11 0,10 0,06
12 0,23 0,10
13 0,02 0,05
14 0,01 0,01
15 0,04 0,05
16 0,04 0,02
17 0,57 0,36
18 0,10 0,03
19 0,09 0,09
20 0,02 0,02
21 0,08 0,06
22 0,16 0,10
23 0,10 0,04
24 0,06 0,05
25 0,14 0,08
26 0,06 0,05
27 0,01 0,02
- 22 028814
28 0,42 0,61
29 0,14 0,08
30 0,02 0,01
31 0,08 0,09
32 0,07 0,05
33 0,66 0,40
34 0,19 0,17
35 0,21 0,04
36 0,11 0,03
37 0,54 0,08
38 0,17 0,10
39 0,34 0,13
40 0,08 0,12
41 0,16 0,19
42 0,15 0,26
43 0,46 0,07
44 0,25 0,10
45 0,42 0,31
46 0,20 0,06
47 0,05 0,02
48 0,33 0,11
49 0,56 0,22
50 0,31 0,49
51 0,04 0,02
52 0,01 9,21Е-03
54 0,04 0,02
55 0,02 0,02
56 7,01Е-03 5,45Е-03
57 6.01Е-03 6.48Е-03
58 0,02 8.59Е-03
- 23 028814
59 0,02 0,02
60 0,01 3.38Ε-Ο3
61 0,02 8.37Е-03
62 0,03 0,02
63 0,04 0,06
64 0,25 0,06
65 0,06 0,02
66 0,02 0,03
67 0,10 0,07
68 6,56Е-03 3.45Е-03
69 0,38 0,16
70 0,02 0,02
71 0,01 5.99Е-03
72 0,13 0,04
73 0,08 0,05
74 0,02 5.15Е-03
75 0,07 0,04
76 1,99Е-03 3.49Е-03
77 0,07 0,02
78 0,32 0,07
79 0,08 0,03
80 0,38 0,19
81 0,24 0,10
82 0,11 0,06
83 0,05 0,04
84 0,02 9.39Е-03
85 0,17 0,05
86 0,03 0,02
87 0,02 4Д0Е-ОЗ
88 0,02 9.97Е-03
- 24 028814
89 0,02 2,18Е-03
90 0,54 0,39
91 0,02 3,62Е-03
92 0,04 8,63Е-03
93 0,05 0,01
94 0,03 8,59Е-03
95 0,10 0,02
96 0,04 7,38Е-03
97 0,01 0,02
98 0,03 9.16Е-03
99 0,06 0,02
100 0,04 0,05
101 0,10 0,06
102 0,04 0,03
103 0,02 6,06Е-03
104 0,19 0,04
105 0,18 0,14
106 0,08 0,08
107 0,09 0,14
108 8.49Е-03 3,54Е-О3
109 0,01 7,13Е-03
НО 0,08 0,02
111 0,03 0,01
112 7,49Е-03 3,72Е-03
113 0,03 4,41Е-03
114 8,29Е-03 3,77Е-03
115 2.96Е-03 1,60Е-03
116 0,02 0,03
117 0,08 0,03
118 0,03 0,02
- 25 028814
119 0,01 7,37Ε-03
120 0,06 0,01
121 2,64Ε-03 2.33Ε-03
122 0,03 3,20Ε-03
123 5,90Ε-03 6,81Ε-03
124 0,70 0,49
125 0,17 0,43
126 0,04 0,03
127 0,03 0,02
128 6,08Ε-03 3,17Ε-03
129 0,02 0,01
130 9,70Ε-03 0,01
131 0,02 0,02
132 0,02 0,02
133 8,03Ε-03 3.81Ε-03
134 0,03 0,01
135 3.83Ε-03 1,40Ε-03
136 0,02 6,04Ε-03
137 0,01 6,92Ε-03
138 0,03 0,03
139 0,21 0,15
140 0,32 0,33
141 0,04 0,02
142 6,59Ε-03 4,30Ε-03
143 0,04 0,14
144 0,01 3.15Ε-Ο3
145 0,01 8,44Ε-03
146 0,01 5.33Ε-03
147 1,01Ε-03 4.42Ε-03
148 0,02 0,01
- 26 028814
.
149 0,17 0,05
150 0,02 0,01
151 0,02 0,02
152 0,13 0,03
155 0,15 0,03
154 0,59 0,43
155 0,03 0,03
156 0,04 0,01
157 0,23 0,15
158 0,01 0,02
159 0,11 0,08
160 0,41 0,31
161 0,21 0,21
162 0,12 0,06
163 0,04 0,03
164 0,30 0,17
165 0,34 0,23
166 0,27 0,21
167 0,31 0,33
168 0,10 0,08
169 0,04 0,03
170 0,23 0,39
171 0,05 0,13
172 5.45Е-03 6Д9Е-03
173 0,12 0,02
174 0,02 6.97Е-03
175 0,02 0,01
176 0,04 0,02
177 1.52Е-03 1.63Е-03
178 0,03 0,01
- 27 028814
179 0,45 0,14
180 0,06 0,02
181 0,04 0,02
182 0,19 0,08
183 0,03 3,67Е-03
184 6,41Е-03 7,20Е-03
185 0,28 0,12
186 0,17 0,08
187 0,05
188 0,12 0,05
189 0,15 0,03
190 0,02 0,02
191 0,01 8,63 Е-03
192 0,04 0,03
193 0,03 0,04
194 0,63 0,41
195 0,01 0,02
196 0,07 0,16
197 0,29 0,26
198 5,22Е-03 5.67Е-03
199 0,19 0,23
200 0,08 0,03
201 0,02 4.13Е-03
202 0,29 0,33
203 0,31 0,11
204 0,07 0,02
205 0,14 0,05
206 4,38Е-03 7Д2Е-04
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы различными способами, доступными специалистам в области органической химии. Общие схемы синтеза для получения соединений согласно настоящему изобретению описаны ниже. Указанные схемы являются иллюстративными и не предполагаются как ограничивающие возможные методики, которые могут быть использованы специалистом в данной области техники для получения соединений, раскрытых в настоящем документе. Специалистам в данной области техники будут очевидны различные способы получения соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, различные стадии синтеза могут проводиться в иной последовательности с целью получения целевого соединения или соединений. Примеры соединений согласно настоящему изобретению, полученных описанными в общих схемах способами, представлены в разделе с описанием способов получения и примеров, представленном далее в настоящем документе.
Схема 1
Сочетание соединения ΙΙ/ΙΙΙ с амином IV
На схеме 1 представлено получение указанных в заголовке соединений согласно настоящему изобретению (Ι) из промежуточного пиридазина (ΙΙ) или 1,2,4-триазина (ΙΙΙ) и амина (Ιν). Сочетание галогенпиридазина может быть осуществлено многими способами, известными для замещения 6галогенпиридазинов аминами. Они включают в себя, без ограничения, катализируемое палладием Νарилирование аминов и нуклеофильное замещение галогенида амином. Для осуществления сочетания могут быть использованы различные источники палладия, включая как соли палладия (ΙΙ) (например,
- 28 028814
диацетат палладия), так и нейтральный палладий (такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий или трис(дибензилиденацетон)дипалладий). Для такой трансформации подходит целый ряд лигандов катализатора, включая бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (ХайрЬок) и 2-(дициклогексилфосфино)-3,6диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (ВгеПРЬок), и многие другие, которые хорошо известны специалистам в области синтетической химии (см. §шту, Ό.δ. е! а1., СЬет. 8сЕ, 2:27-50 (2011)). Могут быть использованы различные основания (такие как карбонат калия, трет-бутоксид натрия, карбонат цезия и т. п.), а также целый ряд растворителей (таких как 1,4-диоксан, толуол и диметилацетамид и т. п.). Нуклеофильное замещение, как правило, возможно при повышенных температурах (обычно >100°С) в присутствии или в отсутствие кислого или основного катализатора. Нагревание может выполняться с применением либо микроволнового, либо обычного нагревания. В таких реакциях замещения амины наиболее часто, но не исключительно, являются алифатическими. В случае сульфид/сульфоксидтриазина (III), замещение осуществляется наилучшим образом с применением нуклеофильного замещения в условиях заданной температуры; вследствие повышенной электрофильности этого положения это возможно как для богатых электронами алифатических аминов, так и для более бедных электронами анилинов и родственных соединений.
Схема 2
Сочетание карбоновых кислот Υ/ΥΤ с амином VII
VI: Υ = Ν; Ζ = 8Ме/5О2Ме ц|. γ = Ν; Ζ = ЗМе/ЗО2Ме
На схеме 2 представлено получение амидов П/Ш из соответствующих карбоновых кислот (ν/νΕ) путем сочетания с амином (VII). Такое сочетание может осуществляться многими способами, известными для получения карбоксамидов. Например, конденсация кислоты с амином III) может осуществляться путем обработки карбоновой кислоты активирующим реагентом, таким как водорастворимый карбодиимид (БИС) в присутствии Ν-гидрокситриазола (НОА! или НОВ! или т.п.), и амином(Ш) в присутствии основания (предпочтительно, триэтиламин, диизопропил-этиламин и т.п.) в подходящем полярном апротонном растворителе (Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил, дихлорметан и т.п). В присутствии основания могут быть использованы альтернативные агенты присоединения - реагенты, которые соединяют активирующий реагент и гидрокситриазол, например гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония (ΗΆΤϋ) или гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (ВОР). Карбоновая кислота также может быть преобразована в хлорангидрид путем обработки подходящим хлорирующим агентом (тионилхлорид, оксалилхлорид и т.п.). По аналогии карбоновая кислота может быть преобразована во фторангидрид под действием фторирующего агента (такого как фторангидрид циануровой кислоты). Конденсация ацилгалогенида (хлорида или фторида) с амином III (обычно проводится в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, в апротонном растворителе) может затем обеспечить получение амида П/Ш.
Схема 3. Сапонификация сложных эфиров ШПДХ
На схеме 3 представлено получение кислот ν/Υ путем сапонификации сложного эфира ШПДХ. Сапонификация может быть выполнена с применением гидроксида натрия, лития или калия в водной среде с органическим сорастворителем, таким как метанол и/или тетрагидрофуран.
Схема 4
Сочетание хлоридов Х/ХЕ с амином XII
На схеме 4 представлено получение соединений ΥΕΠ/ΕΧ из хлоргетероциклов X/XI путем сочетания
- 29 028814
с амином (XII). В случае пиридазина X такое сочетание может быть выполнено путем нуклеофильного замещения с использованием либо сильных оснований (например, гексаметилдисилазид лития), либо слабых оснований (например, триэтиламин) в подходящем растворителе (тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид, и родственные соединения). Тщательный контроль хода реакции и подходящий выбор растворителя/основания гарантирует отсутствие проблем с региоселективностью и избыточным присоединением. В случае триазина XI, замещение проходит наилучшим образом при применении катализируемой палладием реакции Ν-арилирования, описанной ранее в литературе для того же соединения (XI) (см.: Саш1ег, Е. е1 а1., 8уп1ей, 472-474 (2006)).
Схема 5
На схеме 5 представлено получение соединения X, которое проводят способом, ранее описанным в заявке на выдачу патента США № 2004/0142930 А1 (см.: Уаша'а. К. е1 а1., "Ргерагайоп о£ Не!егосускс Сошроип'к а§ 8е1ес1Ае РНохркоШеЛегахе V IηЫЪ^ΐо^8", И8 2004/0142930 А1 (1и1у 22, 2004)).
Схема 6
Альтернативная стратегия, при которой сложный эфир диола XV преобразуется до дихлорамида XVII, представлена на схеме 6. Путем сапонификации соединения XV, которая может быть осуществлена с применением гидроксида натрия, лития или калия в водной среде с органическим сорастворителем, таким как метанол и/или тетрагидрофуран, получают соединения XVI. Следуя методике хлорирования, аналогичной описанной для получения соединения X, вещество нагревают с обратным холодильником в чистом оксихлориде фосфора (см. заявку на выдачу патента США № 2004/0142930 А1), но вместо гашения реакционной смеси добавлением воды к неочищенному продукту добавляют нуклеофильный амин (ЫНгК1), используемый либо в избытке, либо в присутствии третичного амина-основания (такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин), с получением соединения XVII.
Схема 7
На схеме 7 представлено альтернативное получение соединения II. При такой стратегии амин XII сочетают с дихлоридом XVII. Замещение дигалогенида наиболее часто проводят в присутствии сильного основания, такого как бис(триметилсилил)амид натрия или бис(триметилсилил)амид лития, но также допустимо, чтобы оно проводилось с применением слабого основания, такого как Ν,Νдиизопропилэтиламин (или родственного соединения), или в условиях повышенной температуры в отсутствие какого-либо основания, или в присутствии кислотного катализатора. Во всех случаях может быть использован целый ряд растворителей, включая тетрагидрофуран, диметилформамид и ^метил-2пирролидон. Вследствие повышенной реакционной способности 4 положения 4,6-дихлорпиридазинамида относительно 6 положения резонно полагать, что специалистом в области химического синтеза также могут приниматься во внимание альтернативные стратегии, включая катализируемое палладием Ν-арилирование аминов.
- 30 028814
Схема 8
На схеме 8 представлено получение соединения XI, которое может быть осуществлено способом, описанным ранее в заявке на выдачу патента США № 2002/0061865 А1 (см. Кгатег, ТВ. е1 а1., "Руп'о1па/ше5 ап' Руп'оруп'а/тек", И8 2002/0061865 А1 (Мау 23, 2002).).
Схема 9
Окисление боковых сульфидов
ХХП Υ - СН, Ζ - С1 XXIV Υ = СИ, Ζ = С1
ХХШ Υ = Ν,Ζ = 5Ме XXV Υ = Ν,Ζ = 5Ο2№
К5 = ациклические алифатические цепи с замещением или без него, амины с алифатическими заместителями, включая водород
На схеме 9 представлено, как боковые сульфиды могут быть окислены до соответствующих сульфонов или (в случае соединения XXII) до сульфоксида (не показано). Сульфид (ХХП/ХХШ) может быть окислен до сульфона (ХХШ/ХХУ) с применением окислителя, такого как вольфрамат натрия или 3хлорпербензойная кислота, в органическом растворителе, таком как дихлорметан или уксусная кислота. Частичное окисление соединения ХХП до сульфоксида (не показано), как правило, требует более мягких условий, таких как пероксид водорода в уксусной кислоте; тем не менее, возможно применение тех же условий, что и при направленном действии на сульфон при гашении реакционной смеси в соответствующее время. Для доступа к сульфоксиду в триазеновых группах сульфидная группа (Ζ) может быть замещена соединением VII (схема 2), а затем может быть выполнено частичное окисление, как описано выше.
Схема 10
Целый ряд анилинов, которые использовались на схеме 4 и схеме 7, был коммерчески доступным; тем не менее, некоторые не были доступны. Стратегия синтеза многих коммерчески недоступных анилинов описана на схеме 10. Коммерчески доступное соединение XXVI может быть преобразовано до эфира ХХ'УН путем синтеза эфира по Вильямсону. Получение эфира по Вильямсону является обычной методикой синтеза эфиров; реакция состоит из сочетания спирта и основания, такого как карбонат калия, гид- 31 028814
рид натрия, триэтиламин и целый ряд других, с последующим добавлением совместимого электрофила, такого как алифатическая, бензильная или аллильная функциональная группа, содержащая уходящую группу, причем наиболее часто добавляют галогенид, но мезилаты/тозилаты и другие группы также являются совместимыми. Реакцию обычно проводят в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид. Затем нитрогруппу соединения XXVII восстанавливают до амина (XXVIII) с применением гетерогенного катализатора, такого как палладий, цинк или железо, и источника водорода, такого как водород (газ), хлорид аммония или соляная кислота, причем указанные реакции обычно проводят в спиртовых растворителях. Борилирование арилбромида может быть выполнено с применением палладиевого катализа (см. Ыиуата. Т. с1 а1., 1. Огд. СНет.. 60:7508 (1995)); однако другим обычным подходом является обмен металл-галоген с последующей реакцией с электрофильным бораном. Сложный эфир бороновой кислоты (XXIX) может быть присоединен в реакции сочетания по Судзуки к целому ряду разнообразных арильных и гетероарильных галогенидов с применением целого ряда различных катализаторов, лигандов, оснований и растворителей. Одной традиционной комбинацией реагентов является дихлорид 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия в качестве катализатора, ортофосфат калия (в воде) в качестве основания, осуществление взаимодействия с арилбромидом с применением диоксана в качестве растворителя; однако существует целый ряд возможных комбинаций (для частичного описания см.: Вагбег, Т.Е. е! а1., I. Ат. СНет. δοο, 127:4685-4696 (2005); и М1уаига, Ν. е! а1., СНет. Кеу., 95:2457-2483 (1995)).
Схема 11
Альтернативное получение соединения I
Вг Вг
XXXII ХХХШ 1а
X = галогенид, ОН Υ = к2; Ν(Κ8)(Κ9)
ГС/К.9 - независимо Н, алифатическая группа, арил
На схеме 11 представлены средства, посредством которых в конце последовательности синтеза может быть введено разнообразие К7 ^а). При такой стратегии соединения XVII и XXVIII могут быть сочетаны, следуя тем же методикам, что и описанные на схеме 7. Промежуточное соединение XXX может быть преобразовано до первичного амина путем добавлении защищенного амина (или при нагревании, или путем катализируемого палладием Ν-арилирования) с последующим снятием защитных групп; например, 4-(метоксифенил)метанамин может быть введен в условиях строго контроля заданной температуры с последующим снятием защитных групп при помощи протонной кислоты (такой как трифторуксусная кислота) с получением соединения XXXI. Добавление соединения XXXII к свободному амину может быть выполнено с применением тех же методик, что и описанные на схеме 2. Преобразование до соединения Ф может быть выполнено с применением реакции сочетания по Судзуки, описанной на схеме 10, а также других стратегий кросс-сочетания, таких как кросс-сочетание по Стилле и Негиши (см.: δΐаηίοτίΗ, δ.Ρ., ТебаНебгои, 54:263-303 (1998)).
- 32 028814
Схема 12
На схеме 12 представлено, как некоторые гетероциклы могут образовываться непосредственно из карбонильной функциональной группы с образованием анилинов XII без применения реакции сочетания катализируемой металлом переходной валентности. Коммерчески доступное соединение XXXIV может быть преобразовано до эфира XXXV способами, описанными на схеме 10; по аналогии, соединение XXXVI может быть преобразовано до соединения XXXVII. Соединение XXXV может быть преобразовано до амида XXXVIII непосредственно с применением аммиака и гидроксида аммония в метаноле, или при помощи сапонификации и образования амида (описано на схемах 3 и 2 соответственно). Амид XXXVIII может быть преобразован до триазола путем образования амидина с применением реагентов, таких как Ν,Ν-диметилацетамид-диметилацеталь или Ν,Ν-диметилформамид-диметилацеталь, с последующим воздействием гидразина в присутствии уксусной кислоты. В качестве альтернативы тетразол X^ может быть получен из соединения XXXVIII путем осуществления взаимодействия с триазидохлорсиланом (образованным ίη 811и из тетрахлорсилана и азида натрия, см.: Е1-АЫ, А-А.8. е! а1., Те1таЬейгои Ье11., 38:1257-1260 (1997)). Гидразид X^I может быть преобразован до оксадиазола при помощи реакции конденсации с ортоформиатом или ортоацетатом в условиях контроля температуры или катализа кислотой, часто с применением ортоформиата/ортоацетата в качестве растворителя. В качестве альтернативы ацетовариант гидразида X^I может быть преобразован до тиазола под воздействием реагента сульфонирования, такого как реагент Лоуссона, с последующей конденсацией в условиях контроля температуры, обычно в полярном апротонном растворителе, таком как диоксан. Кетон XXXVII может быть преобразован до пиразола X^IV конденсацией с Ν,Ν-диметилацетамид-диметилацеталем или Ν,Νдиметилформамид-диметилацеталем (или родственным соединением) с последующей реакцией с гидразином в присутствии уксусной кислоты. В случаях соединений XXXIX, X^ и УМУ гетероцикл может далее вступать во взаимодействие с электрофилом, таким как органогалогениды, эпоксиды или активированные карбонильные формы (в основных условиях с применением неорганического основания, такого как карбонат калия, третичного амина, такого как триэтиламин, или сильного основания, такого как гидрид натрия), или с виниловыми эфирами, такими как этоксиэтен (в кислых условиях). Другие электрофилы, такие как силилгалогениды, могут быть также эффективны как потенциально и катализируемое палладием селективное Ν-арилирование. В конечном итоге, нитросоединения могут быть преобразованы до анилина XII путем восстановления с применением условий, подобных описанным на схеме 10. Этот перечень далеко не полностью исчерпывает список гетероциклов, доступных для обычных манипуляций с функциональными группами карбонильных фрагментов и их производных (таких как цианидов); см.
- 33 028814
документ Сагоп, §., Ргасйса1 ЗуйНейс Огдашс Сйеш151гу, 609-647 (2011) и приведенные в нем ссылки. Схема 13
На схеме 13 представлен синтез тиоварианта соединения XII В качестве исходного вещества используют коммерчески доступную кислоту ХЬУ1, которая может быть преобразована до сложного эфира путем нагревания с метанолом в присутствии протонной кислоты, а также целым рядом других способов, доступных для синтеза сложных эфиров из кислот, таких как образование галогенангидрида (описано на схеме 2) с последующим взаимодействием с метанолом. Замещение хлорида с получением соединения ХЬУШ может быть выполнено посредством нуклеофильного присоединения с применением тиометоксида натрия. Преобразование до функционализованного анилина ХЫХ проходит теми же методиками, которые представлены и описаны на схеме 12. Кроме того, конечный сульфидный продукт может быть окислен до сульфона с применением условий окисления, описанных на схеме 9.
Схема 14
На схеме 14 представлена другая форма конечного соединения 1а. При такой стратегии анилин Ь (полученный путем восстановления нитросоединения XXXV по аналогии со схемой 10) добавляют к дихлориду XVII с применением методик со схемы 7. Преобразование до соединения ЬП может быть выполнено с применением тех же методик, что и описанные на схеме 1. Путем сапонификации (описана на схеме 3) получают кислоту ЬШ. Кислота ЬШ может быть преобразована до различных гетероциклов с применением методик, описанных на схеме 12, или она может быть сочетана с амином с образованием амида Εν в качестве конечного продукта, как описано на схеме 2.
- 34 028814
Схема 15
На схеме 15 представлен другой вариант соединения ΧΙΙ, где анилин был замещен гетероциклом по связи углерод-азот. Используя в качестве исходного вещества коммерчески доступное соединение XXVI может применяться конденсация по Ульману (для недавнего обзора см. Мапшег, Ρ. е! а1., Апдеет. СЬет. Ιηΐ. Еб., 48:6954-6971 (2009)). Такую реакцию типично выполняют в присутствии соли меди (такой как оксид меди(Ц), неорганического основания (такого как карбонат цезия) и часто лиганда (хотя некоторые растворители, такие как ΌΜΡ, могут играть роль лиганда). Фенол ЬУ! может быть преобразован до эфира ЬУП с применением условий синтеза эфира по Вильямсону, описанных на схеме 10. Преобразование до анилина (ЬУШ) выполняют путем восстановления нитрогруппы, описанного на схеме 10.
Схема 16
Синтез анилинов ЫХ и ЬХП (варианты соединения ΧΙΙ)
На схеме 16 представлен синтез анилинов ЫХ и ЬХП. Для получения конечных алкинов ЫХ и ЬХ могут быть использованы сочетание по Соногашира соединений ХХУШ/ХХУП с этинилтриметилсиланом с последующим удалением силильной группы с применением слабого основания (такого как карбонат калия, в протонном растворителе, таком как метанол) или источника фторида (такого как фторид тетрабутиламмония или фторид калия). Сочетание по Соногашира выполняют с применением палладиевого катализатора (такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий), медного катализатора, такого как йодид медиД), и основания (обычно основания-амина, такого как триэтиламин или диизопропиламин) с применением либо основания в качестве растворителя, либо полярного растворителя, такого как диметилформамид; однако была проведена большая работа по проведению реакции с различными лигандами и добавками и даже в отсутствие катализаторов; см. СЫпеЬШа, К. е! а1., СЬет. Кеу. 107:874-923 (2007); СЫпеЬШа, К. е! а1., СЬет. 8ое. Кеу., 40:5084-5121 (2011). Анилин ЫХ может быть сочетан с соединением ХУЛ, как описано на схеме 7, а затем преобразован до целевого лиганда Ι, как описано на схеме 1, или дополнительно обработан с применением методик, описанных для соединения Ь-Х! (см. ниже). Соединение ЬХ может быть преобразовано до 1,2,3-триазола с применением циклоприсоединения по Хьюсгену ("клик-химия"). Такое взаимодействие проходит между алкином и азидом с применением медного катализатора (обычно сульфата меди(П)), восстановителя (такого как аскорбат натрия); реакция может проводиться в целом ряде растворителей/сорастворителей, включая воду, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран и толуол. Было проведена большая работа по описанию разнообразия и многоплановости такого циклоприсоединения, для обзора см. Ко1Ь, Н.С. е! а1., Апде\у. СЬет. Ιηΐ. Еб, 40:2004-2021 (2001), апб Ме1ба1, М. е! а1., СЬет. Кеу., 108:2952-3015 (2008). Если циклоприсоединение по Хьюсгену выполняют с удаляемой группой, такой как метилпивалат, то она может быть удалена и алкилирована при помощи триазола, как описано на схеме 12. В ином случае нитрогруппа может быть восстановлена, как описано на схеме 10, и соединение ЬХП может в дальнейшем взаимодействовать с соединением ХУП, как описано на схеме 7.
- 35 028814
Схема 17
На схеме 17 представлен синтез предпоследних соединений ЬХУ (преобразованных в заданные лиганды с применением методик сочетания, описанных на схеме 1). Промежуточное соединение ЬХШ (полученное с применением методик, описанных на схеме 16 и схеме 7) может быть преобразовано до изоксазола ЬХУ с применением [3+2]циклоприсоединения с нитрилоксидом (образованным ίη δίΐιι из Νгидроксиимидоилхлорида и слабого не нуклеофильного основания). Реакция может быть проведена термически в апротонных растворителях (таких как дихлорэтан), но в недавней работе была описана применимость катализаторов в такой реакции, см. Огсаап, δ. с1 а1., Лпдс\у. СНст. Ш:. Εά, 47:8285-8287 (2008).
Схема 18
На схеме 18 представлен синтез целевых соединений ЬХХ и ЬХХР Коммерчески доступное соединение ЬХУ! может быть преобразовано до анилина ЬХУШ, следуя стратегиям, представленным на схеме 10. Присоединение соединения ЬХУШ к соединению ХУН осуществляют методиками, описанными на схеме 7, с получением соединения ЬХРХ, которое может быть сочетано с аминами IV, следуя стратегиям, представленным на схеме 1. Преобразование цианосодержащего соединения ЬХХ до оксадиазола ЬХХД может быть проведено путем нуклеофильного присоединения гидроксиламина к цианиду, выполненного в основных условиях, обычно в полярном протонном растворителе, таком как вода или спирт, с последующим ацилированием и конденсацией с уксусным ангидридом, проводимым путем нагревания промежуточного соединения с уксусным ангидридом в полярном апротонном растворителе, таком как диоксан.
Примеры
Получение соединений формулы (I) и промежуточных продуктов, использованных при получении соединений формулы (I), может проводиться с использованием методик, представленных в последующих примерах, и родственных методик. Способы и условия, использованные в указанных примерах, и конкретные соединения, полученные в указанных примерах, не предназначены быть ограничивающими, а предназначены для демонстрации того, как соединения формулы (I) могут быть получены. Исходные вещества и реагенты, использованные в указанных примерах, в том случае, когда они не были получены в соответствии с методикой, описанной в настоящем документе, как правило, являются либо коммерче- 36 028814
ски доступными, либо представлены в химической литературе, либо могут быть получены с использованием методик, описанных в химической литературе.
В представленных примерах выражение "сушили и концентрировали", как правило, относится к осушению раствора в органическом растворителе либо над сульфатом натрия, либо над сульфатом магния, с последующим фильтрованием и удалением растворителя от фильтрата (как правило, в условиях пониженного давления и при температуре, подходящей для стабильности получаемого вещества). Колоночную хроматографию проводят на заполненных силикагелем картриджах с использованием аппарата для хроматографии среднего давления йсо (Те1ебупе Согрогайоп), элюируя указанным растворителем или смесью растворителей. Химические названия определеяли с использованием СкетЭгате И11га, версия 9,0,5 (СатЪйбде8ой). Использовали следующие сокращения:
ЫаНСО3 (водн.) = насыщенный водный бикарбонат натрия, солевой раствор = насыщенный водный хлорид натрия,
ЭСМ = дихлорметан,
ΌΙΕΑ = Ν,Ν-диизопропилэтиламин,
ЭМАР = 4-(ЮЮдиметиламино)пиридин,
ΌΜΡ = Ν,Ν-диметилформамид,
ЭМ8О = диметилсульфоксид,
ЕЭС = Ю(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорид,
ЕЮАс = этилацетат,
НОАТ = 1-гидрокси-7-азабензотриазол,
НОВТ = 1-гидроксибензотриазола гидрат,
к.т. = окружающая комнатная температура (как правило, приблизительно 20-25°С),
ТЕА = триэтиламин,
ТРА = трифторуксусная кислота,
ТНР = тетрагидрофуран.
Способы получения.
Способы получения, представленные ниже, приведены для синтеза реагентов, которые не были получены из коммерческих источников и использовались для получения соединений формулы I согласно настоящему изобретению. Все хиральные соединения, представленные в таблицах и на схемах, являются рацемическими, если не указано иное.
Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) с обращенной фазой проводили на жидкостных хроматографах 81итаШи 8А с использованием колонок УМС 85 ОЭ8 (20x100, 20x250 или 30x250 мм). Градиентное элюирование проводили смесями метанол (МеОН)/вода в присутствии 0,1% трифторуксусной кислоты (ТРА).
Способ проведения аналитической ВЭЖХ, использованный при характеризации соединений примеров.
Аналитическую ВЭЖХ проводили на жидкостных хроматографах 81ιίιη;·ι6ζιι БС10А8 с применением следующих способов.
Способ А (использован во всех случаях, если не указано иное).
Линейный градиент от 0 до 100% растворителя В в течение 4 мин, с удерживанием в течение 1 мин при 100% В.
Визуализация ультрафиолетом (ИУ) при 220 нм.
Колонка: УМС 85 ОЭ8 ВаШкйс 4,6x50 мм.
Скорость потока: 4 мл/мин.
Растворитель А: 0,2% фосфорной кислоты, 90% воды, 10% метанола.
Растворитель В: 0,2% фосфорной кислоты, 90% метанола, 10% воды.
Способ В.
Колонка: РНΕNΟΜΕNΕX® Йипа С 18(2), 4,6 х 50 мм х 5 мкм.
Подвижная фаза: (А) метанол/вода = 10/90; (В) метанол/вода = 90/10.
Буфер: 0,1% ТРА.
Диапазон градиента: 0-100% В.
Время градиента: 4 мин.
Скорость потока: 4 мл/мин.
Время анализа: 5 мин.
Детекция:
детектор 1: ИУ при 220 нм, детектор 2: М8(Е81+),
Детектор 3: ЕЬ8Э.
Способ С.
Колонка: \Уа1ег5 8ипРие С18, 4,6 х 50 мм х 5 мкм.
Подвижная фаза: (А) метанол/вода = 10/90; (В) метанол/вода = 90/10.
- 37 028814
Буфер: 0,1% ТРЛ.
Диапазон градиента: 0-100% В.
Время градиента: 4 мин.
Скорость потока: 4 мл/мин.
Время анализа: 5 мин.
Детекция:
детектор 1: ИУ при 220 нм,
детектор 2: Μδ(ΕδΙ+),
детектор 3: ΕΌδΌ.
Способ Ό.
Колонка: ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ® Ьипа С 18(2), 4,6 х 50 мм х 5 мкм.
Подвижная фаза: (А) метанол/вода = 10/90; (В) метанол/вода = 90/10. Буфер: 0,1% ТРА.
Диапазон градиента: 0-100% В.
Время градиента: 4 мин.
Скорость потока: 4 мл/мин.
Время анализа: 5 мин.
Детекция:
детектор 1: ИУ при 220 нм,
детектор 2: Μδ(ΕδΙ+),
детектор 3: ΕΡδΌ.
Способ Е.
Колонка: Аа1сг5 АссцШу ИРЬС ВЕН С18, 2,1 х 50 мм, частицы 1,7 мкм. Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5. Буфер: 10 мМ ацетат аммония.
Диапазон градиента: 0-100% В.
Время градиента: 3 мин.
Скорость потока: 1,11 мл/мин.
Время анализа: 4 мин.
Детекция:
детектор 1: ИУ при 220 нм,
детектор 2: Μδ(ΕδΙ+),
детектор 3: ΕΡδΌ.
Способ Р.
Колонка: Аа1ег5 διιηΡίΐΌ С18(4,6 х 150 мм), 3,5 мкм.
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5. Буфер: 0,1% ТРА.
Диапазон градиента: 0-100% В.
Время градиента: 12 мин.
Скорость потока: 4 мл/мин.
Время анализа: 15 мин.
Детекция:
детектор 1: ИУ при 220 нм,
детектор 2: ИУ при 254 нм.
Способ С.
Колонка: Аа1ег5 АссцШу ИРЬС ВЕН С18, 2,1 х 50 мм, частицы 1,7 мкм. Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5. Буфер: 0,05% ТРА.
Диапазон градиента: 0-100% В.
Время градиента: 3 мин.
Скорость потока: 1,11 мл/мин.
Время анализа: 4 мин.
Детекция:
детектор 1: ИУ при 220 нм,
Детектор 2: Μδ (ΕδΙ+),
детектор 3: ΕΌδΌ.
Способ Н.
Колонка: (ЖХ/МС) АксепДк Ε\ρΐΌ55 С18, 4,6 х 50 мм, частицы 2,7 мкм. Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5. Буфер: 10 мМ ацетат аммония.
Диапазон градиента: 0-100% В.
- 38 028814
Время градиента: 4 мин.
Скорость потока: 4 мл/мин.
Время анализа: 5 мин.
Детекция:
детектор 1: ИУ при 220 нм,
детектор 2: М8 (Ε8Ι+).
Способ I.
Колонка: \Уа1сг5 ХВпйдс С18, 4,6 х 50 мм, частицы 5 мкм.
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5.
Буфер: 0,05% ТРА.
Диапазон градиента: 0-100% В.
Время градиента: 4 мин.
Скорость потока: 4 мл/мин.
Время анализа: 5 мин.
Детекция:
детектор 1: ИУ при 220 нм,
детектор 2: М8 (Ε8Ι+).
Способ ί.
Колонка: (ЖХ/МС) ВЕН С18, 2,1 х 50 мм, частицы 1,7 мкм.
Подвижная фаза: (А) вода; (В) ацетонитрил.
Буфер: 0,05% ТРА.
Диапазон градиента: 2%-98% В (от 0 до 1 мин), 98% В (до 1,5 мин), 98%-2% В (до 1,6 мин). Время градиента: 1,6 мин.
Скорость потока: 0,8 мл/мин. ремя анализа: 2,2 мин.
Детекция:
детектор 1: ИУ при 254 нм,
детектор 2: М8 (ΕδΙ+).
Способ Κ.
Колонка: (ЖХ/МС) ВЕН С18, 3,0 х 50 мм, частицы 1,7 мкм.
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5.
Буфер: 10 мМ ацетат аммония.
Диапазон градиента: 0-100% В.
Время градиента: 1,8 мин.
Скорость потока: 1,2 мл/мин.
Время анализа: 4 мин.
Детекция:
детектор 1: ИУ при 220 нм,
детектор 2: М8 (Ε8Ι+).
Способ Ь.
Колонка: (ЖХ/МС) 8ииР1гс С18 2,1 х 30 мм, частицы 2,5 мкм.
Подвижная фаза: (А) метанол/вода = 10/90; (В) метанол/вода = 90/10.
Буфер: 0,1% ТРА.
Диапазон градиента: 0-100% В.
Время градиента: 2 мин.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Время анализа: 3 мин.
Детекция:
детектор 1: ИУ при 220 нм,
детектор 2: М8 (Ε8Ι+).
Способ М.
Колонка: (ЖХ/МС) 8ииР1гс С18 2,1 х 30 мм, частицы 3,5 мкм.
Подвижная фаза: (А) метанол/вода = 10/90; (В) метанол/вода = 90/10.
Буфер: 0,1% ТРА.
Диапазон градиента: 0-100% В.
Время градиента: 4 мин.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Время анализа: 5 мин.
Детекция:
детектор 1: ИУ при 220 нм,
детектор 2: М8 (Ε8Ι+).
- 39 028814
Способ Ν.
Колонка: \Уа1ег5 διιηΡίΐΌ С18 (3 х 150 мм), 3,5 мкм.
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5. Буфер: 0,05% ΤΡΑ.
Диапазон градиента: 0-100% В.
Время градиента: 12 мин.
Скорость потока: 0,5 мл/мин.
Время анализа: 15 мин.
Детекция:
детектор 1: υν при 220 нм,
детектор 2: υν при 254 нм.
Способ О.
Колонка: \Уа1ег5 8ипНге С18 (4,6 х 150 мм), 3,5 мкм.
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5. Буфер: 0,05% ΤΡΑ.
Диапазон градиента: 0-50% В (0-15 мин), 50-100% В (15-18 мин).
Время градиента: 18 мин.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Время анализа: 23 мин.
Детекция:
детектор 1: υν при 220 нм,
детектор 2: υν при 254 нм.
Способ Р.
Колонка: ХВгИде РБепу1 (4,6 х 150 мм), 3,5 мкм.
Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 5/95; (В) ацетонитрил/вода = 95/5. Буфер: 0,05% ΤΡΑ.
Диапазон градиента: 10-100% В.
Время градиента: 12 мин.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Время анализа: 15 мин.
Детекция:
детектор 1: υν при 220 нм,
детектор 2: υν при 254 нм.
Способ О.
Колонка: УМС СОМВВСКЕЕЫ® ΟΌδ-Α, 4,6 х 50 мм, 8-5.
Подвижная фаза: (А) метанол/вода = 10/90; (В) метанол/вода = 90/10. Буфер: 0,1% ΤΡΑ.
Диапазон градиента: 0-100% В.
Время градиента: 4 мин.
Скорость потока: 4 мл/мин.
Время анализа: 5 мин.
Детекция:
детектор 1: υν при 254 нм.
Способ К.
Колонка: (ЖХ/МС) ЛхсеШк Ехргезз С18, 2,1 х 50 мм, частицы 2,7 мкм. Подвижная фаза: (А) ацетонитрил/вода = 2/98; (В) ацетонитрил/вода = 98/2. Буфер: 10 мМ ацетат аммония.
Диапазон градиента: 0-100% В.
Время градиента: 1,7 мин.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Время анализа: 4 мин.
Детекция:
детектор 1: υν при 220 нм,
детектор 2: Μδ (ΕδΙ+).
- 40 028814
Стадия 1.
К охлажденной (0°С) смеси диэтил-1,3-ацетондикарбоксилата (12,4 мл, 68,3 ммоль) и триэтиламина (10,5 мл, 75 ммоль) в ацетонитриле (270 мл) порциями добавляли 4-ацетамидобензолсульфонилазид (16,74 г, 69,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, после чего твердые вещества удаляли путем фильтрования, промывали смесью гептаны/диэтиловый эфир = 1/1. Фильтрат концентрировали и повторно растворяли в смеси гептаны/диэтиловый эфир = 1/1. Суспензию перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и еще раз концентрировали фильтрат с получением неочищенного продукта Ш! (12,2 г, 50,8 ммоль).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 4,31 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,21 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 1,33 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Стадия 2.
Продукт Ш;1 (12,2 г, 50,8 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире (100 мл) и добавляли трифенилфосфин (14 г, 53,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем концентрировали в условиях вакуума. К остатку добавляли уксусную кислоту (100 мл) и воду (10 мл), сосуд оснащали обратным холодильником, нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч, а затем концентрировали в условиях вакуума. Неочищенный остаток очищали методом автоматизированной хроматографии (ЭСМ/МеОН). а затем титровали диэтиловым эфиром (х2) с получением продукта Щ:2 (5,25 г, 28,5 ммоль).
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 12,30 (ушир.с, 1Н), 10,59 (ушир.с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,51 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 1,47 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Время удерживания согласно ЖХ 0,52 [Д]. М§ (Е+) т/ζ: 185 (МН+).
Стадия 3.
В продуваемый азотом сосуд Шленка емкостью 350 мл с продуктом Щ:2 (3,77 г, 20,47 ммоль) добавляли оксихлорид фосфора (38 мл, 408 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали до 100°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли избыток оксихлорида фосфора в условиях вакуума. Неочищенное масло растворяли введением в хлороформ, снова концентрировали, а затем вливали в воду со льдом, промывая этилацетатом. Два слоя переносили в делительную воронку, разделяли и 3х экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенные органические слои дважды промывали водой и однократно солевым раствором (насыщенным водным хлоридом натрия), а затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, а затем очищали методом автоматизированной хроматографии (5-90% ЕЮЛс в гексанах) с получением продукта !п13 (3,64 г, 16,3 ммоль).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 7,70 (с, 1Н), 4,55 (кв.д, 1=7,1, 1,1 Гц, 2Н), 1,46 (тд, 1=7,2, 0,9 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,79 [I]. М§ (Е+) т/ζ: 221 (МН+).
Стадия 4.
Во флакон добавляли продукт Ш3 (100 мг, 0,45 ммоль), триэтиламин (0,19 мл, 1,36 ммоль) и ацетонитрил (0,5 мл), герметизировали и нагревали до 100°С в течение ночи. Затем удаляли растворитель в условиях вакуума и неочищенное вещество очищали методом хроматографии на силикагеле (0-50% ЕЮЛс в гексанах) с получением продукта Щ4 (65 мг, 0,20 ммоль). Необходимо отметить, что стереохимию в партиях верифицировали по кристаллической структуре продукта Ш4·.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 9,66 (ушир.с, 1Н), 7,39 - 7,33 (м, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 4,58 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 1,52 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,96 [Д]. М§ (Е+) т/ζ: 324
- 41 028814
(МН+).
Стадия 5.
Продукт Ιηΐ4 (65 мг, 0,20 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (ТНР, 2 мл) и добавляли гидроксид лития (2М в воде, 0,40 мл, 0,80 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре ТНР удаляли в условиях пониженного давления. Остаточный раствор разбавляли водой, а затем подкисляли добавлением 1М соляной кислоты. Продукт экстрагировали трижды этилацетатом, а затем объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Затем оставшуюся кислоту растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (ΌΜΡ, 0,9 мл) и добавляли дейтерометиламин (гидрохлорид, 16 мг, 0,23 ммоль, А1Фпск кат. № 176001, 99 атом.% Ό), триэтиламин (0,10 мл, 0,58 ммоль) и гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилурония (НАТи, 88 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин, а затем разбавляли водой (~15 мл) с получением бежевого осадка. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем гексанами, с получением продукта Ιηΐ5 (33 мг, 0,095 ммоль).
Ή-ЯМР (500 МГц, хлороформ-Ф) δ 10,69 (ушир.с, 1Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 7,38 - 7,28 (м, 2Н), 7,28 7,21 (м, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 1,26 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,97 [Д]. Μ8 (Е+) т/ζ: 312 (МН+).
Стадия 6.
Ιηΐ5 (52 мг, 0,17 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (1,7 мл) и добавляли пероксид водорода (30% водный раствор, 0,34 мл, 3,34 ммоль) и натрий вольфрамат дигидрат (55 мг, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, а затем добавляли воду и экстрагировали продукт этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, а затем очищали методом автоматизированной хроматографии (20%-100% ЕЮАс в гексанах) с получением продукта Ιηΐ6.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ф) δ 11,49 (с, 1Н), 8,20 (ушир.с, 1Н), 8,16 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,72 (тд, 1=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,50 - 7,43 (м, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 3,11 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,81 [I]. Μ8 (Е+) т/ζ: 344 (МН+).
В качестве альтернативы продукт Ιηΐ5 может быть получен следующим образом.
Стадия 1.
Продукт Ιηΐ1 (41,6 г, 182 ммоль) растворяли в диэтиловом эфире (300 мл) и добавляли трифенилфосфин (47,8 г, 182 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем концентрировали в условиях вакуума. К остатку добавляли уксусную кислоту (300 мл) и воду (30 мл), сосуд оснащали обратным холодильником и нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали, а затем растворяли в 1,2-дихлорэтане (300 мл) и повторно концентрировали. Полученную суспензию растворяли в ТНР (600 мл) и МеОН (200 мл), а затем порциями в течение 5 мин добавляли ЫОН (3М водн. 201 мл, 602 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали для удаления органических растворителей. Добавляли воду и 1М №ОН с получением гомогенного раствора (общий объем = 400 мл, рН ~12). Водный слой 2х промывали диэтиловым эфиром и 2х дихлорметаном. Добавляли концентрированную НС1 до рН ~7, а затем удаляли воду в условиях пониженного давления до объема ~50 мл, к этому объему при 0°С добавляли концентрированную НС1 до момента, пока суспензия не становилась плотно упакованным твердым веществом. Это твердое вещество фильтровали, промывали 1М НС1, а затем дихлорметаном. После сушки на воздухе (пропускание воздуха через вещество на фильтрующем слое) в течение ночи, твердое вещество сушили в течение 3-5 суток в условиях вакуума в эксикаторе над пентоксидом фосфора с получением 27,5 г (97%) продукта Ιηΐ7.
Ή-ЯМР (400 МГц, оксид дейтерия) δ 6,05 (с, 1Н). Время удерживания согласно ЖХ 6,27 [Ν]. Μ8 (Е+) т/ζ: 157 (МН+).
- 42 028814
Стадия 2.
Продукт Ιηΐ7 (10 г, 64,1 ммоль) помещали в круглодонную колбу емкостью 1 л и добавляли триэтиламин (8,9 мл, 64,1 ммоль), а затем оксихлорид фосфора (50 мл, 546 ммоль). Затем присоединяли холодильник с водяным охлаждением, оснащенный сушильной трубкой (размер стыка 24/40). Колбу помещали на масляную баню, находящуюся при комнатной температуре, и после однократной остановки самовозгонки, повышали температуру до 80°С. После достижения этой температуры и затихания энергичной конденсации температуру снова повышали до 110°С и проводили реакцию в течение 120 мин. Нагревание прекращали и оставляли реакционную смесь охлаждаться до ~90°С (температура масляной бани), после чего добавляли 200 мл безводного 1,2-дихлорэтана и концентрировали содержимое колбы в условиях пониженного давления. Опасались осаждения конденсата, содержащего оксихлорид фосфора. Таким образом, на бане со смесью этанол/лед при быстром перемешивании порциями медленно вливали все дистилляты. Затем к остатку добавляли 200 мл безводного 1,2-дихлорэтана, смесь обрабатывали ультразвуком, а затем концентрировали. В завершение, добавляли 300 мл безводного 1,2-дихлорэтана, вещество со стенок соскабливали в раствор, систему обрабатывали ультразвуком и перемешивали в течение ~10 мин, затем фильтровали через смоченный дихлорметаном СБЫТЕ®, слой промывали дихлорметаном до получения фильтрата в объеме ~800 мл. Этот фильтрат переносили в круглодонную колбу емкостью 2 л и удаляли растворитель. Затем остаток растворяли в ТНР (200 мл), добавляли дейтерометиламин (гидрохлорид, 2,26 г, 32 ммоль), а затем Ν,Ν'-диизопропилэтиламин (18 мл, 103 ммоль). Спустя 1 ч реакционную смесь концентрировали и адсорбировали остаток на СЕЫТЕ® с использованием дихлорметана. СЕЫТЕ® сушили и переносили на стеклофритту среднего размера, неочищенный продукт смывали с СЕЫТЕ® с использованием ЕЮАс, фильтрат повторно концентрировали, а затем реадсорбировали на СЕЫТЕ® с использованием дихлорметана. Затем это вещество очищали методом автоматизированной хроматографии с "сухим" способом нанесения образца. Чистые фракции объединяли с получением 4,56 г (33%) продукта Ιηΐ8.
1Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) δ 7,72 (с, 1Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,72 [А]. М8 (Е+) т/ζ: 209 (МН+).
Стадия 3.
Продукт Ιηΐ8 (3,19 г, 15,26 ммоль) растворяли в ТНР (100 мл) и добавляли 2-(метилтио)анилин (2,10 мл, 16,8 ммоль). К этому раствору при комнатной температуре по каплям добавляли
бис(триметилсилил)амид натрия (НаНМО8, 1М в ТНР, 38 мл, 38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем добавляли 22 мл 1М (водн.) НС1 для гашения реакционной смеси. Полученный гомогенный раствор вливали в быстроперемешиваемую воду (600 мл) с получением белого осадка. Суспензию перемешивали в течение 10 мин, а затем фильтровали, промывали водой, а затем гексанами. Порошок сушили и использовали далее как продукт Ιηΐ5.
Ή-ЯМР (400 МГц, ИМ8О-46) δ 10,76 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 7,47 - 7,41 (м, 2Н), 7,37 (тд, 1=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,32 - 7,25 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 2,46 (с, 3Н).
Пример 1
5-Фтор-4-метилпиридин-2-амин (22 мг, 0,18 ммоль) объединяли с продуктом Ιηΐ6 (15 мг, 0,044 ммоль). В сосуд добавляли диметилацетамид (ОМА, 0,5 мл), а затем трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (Рс42(4Ьа)3, 6,0 мг, 0,0065 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (ХайрЬок, 7,6 мг, 0,013 ммоль) и карбонат цезия (57 мг, 0,18 ммоль). Затем сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 145°С в течение 4,5 ч. Неочищенный продукт разбавляли ИМР и фильтровали, а затем очищали методом препаративной ВЭЖХ. Чистые фракции объединяли и концентрировали в условиях вакуума до объема приблизительно 2 мл, после чего добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия и перемешивали суспензию в течение 10 мин. Продукт экстрагировали этилацетатом (5х), объединенные органические слои промывали деионизованной водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаточное твердое вещество растворяли в смеси ацетонитрил/вода = 2/1, замораживали, а затем сушили на лиофильной сушке в течение ночи с получением соединения примера 1 (8,4 мг, 0,019 ммоль).
Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-4б) δ 8,21 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=8,0, 7,8 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,32 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,0, 7,8 Гц, 1Н), 3,09 (с, 3Н), 2,82 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,13 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,68 [1]. М8 (Е+) т/ζ: 434 (МН+).
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения соединения примера 1:
- 43 028814
Ν
Η
Пример Νο. К1 К2 Κΐ (мин) [Способ] т/ζ [М+Нр
2 Η 1.37 [Ε] 403
3 СНз 1 46 [Ε] 417
4 ^Ε1 Хг' 1.50 [Ε] 431
5 X" 1.54 [Α] 443
6 СОз X" 0.73 ρ] 420
7 СОз Ме 1 18 [Ε] 431
8 СОз Ν^'Ν лкЛ» 1 14 [Ε] 417
9 СНз ХЕ 1.28 417
10 СНз αΧ<ν 1.08 414
11 СНз 1.24 424
12 СНз ο 1 04 390
13 СНз χο 1 50 449
14 СНз XX» 1.30 413
15 СНз χχΐ 1.45 431
- 44 028814
16 СОз 1.30 [Е] 402
17 соз О 1.22 [Е] 393
18 н 6 25 [Ν] 417
19 (1>, 1.00 [Е] 417
20 СО; 1.45 [Е] 430
21 СЦз N 1.08 [Е] 431
22 СОз .ОМе Ν| 1.37 [Е] 432
23 СОз 1.46 [Е] 416
24 (Оз / Ν-Ν дЛЛ' 0.63 [Л 419
25 СО; лх 0.64 [Л 427
26 СЦз N %Г 1.51 [Е] 441
27 н Х5 5 58 [Ν] 385
28 СОз О „<р (±) V 1.08 [Е] 411
- 45 028814
29 СОз 1.21 [Е] 487
30 СОз 1 56 [Е] 416
31 СНз 10.61 [О] 399
32 СОз О 1.46 [Е] 460
33 СОз ν'"®, о 1 39 [Е] 444
34 СОз 1.04 [Е] 432
35 СОз ^Л^СЕз 1 64 [Е] 470
36 СОз Ν''''®, 1.54 [Е] 430
37 СОз ^Л-λθΕΙ 1.48 [Е] 446
38 СОз м'-'ТС ^Л^ОМе 1 31 [Е] 432
39 СОз Ν^Ν 1.02 [Е] 417
40 СОз Ν^Ν 1.13 [Е] 461
- 46 028814
41 СЭз ОМе Ν^Ν 1.15 [Е] 461
42 СЭз Ν^Ν ДД'ОМе 1.18 [Е] 433
43 СБз Ν^Ν ^ДД-ОМе 1.27 [Е] 447
44 СЭз 1.72 [Е] 475
45 СЭз Ν^-Ν | 1.59 [Е] 461
46 СЧз Ν^Ν ДД-Е1 1.25 [Е] 431
47 СЭз ηΈ АН 1.32 [Е] 445
48 СЭз А 1.18 [Е] 446
49 СЧз 0.96 [Е] 432
50 СЭз нА он 1.18 [Е] 460
51 СБз ν^ί 1.32 [Е] 446
ЫО^
Способ получения 3
Стадия 1.
2-Бром-6-нитрофенол (5,0 г, 22,9 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (3 мл), добавляли карбонат калия (4,75 г, 34,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. Затем добавляли йодметан (2,15 мл, 34,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь фильтровали, разбавляли этилацетатом и промывали солевым раствором (дважды) и водой (дважды). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением продукта !п19 (5,12 г, 96%). Время удерживания согласно ЖХ 0,92 [I].
Стадия 2.
Продукт !п19 (5,12 г, 22,1 ммоль) растворяли в этиловом спирте (150 мл) и воде (50 мл). К раствору добавляли цинк (5,77 г, 88 ммоль) и хлорид аммония (2,36 г, 44,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, фильтровали, а затем концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в этилацетате и трижды промывали водой, затем органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и собирали (4,3 г, 96%). Время удерживания согласно ЖХ 0,75 [I]. т/ζ: 201,8 (МН+).
Стадия 3.
Продукт ИЮ (2,0 г, 9,9 ммоль) растворяли в диоксане (40 мл) и продували сосуд азотом в течение 5 мин. Затем добавляли бис(пинаколато)дибор (3,77 г, 14,85 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфос- 47 028814
фино)ферроцен]дихлорпалладия(П) и дихлорметана (404 мг, 0,49 ммоль) и ацетат калия (2,91 г, 29,7 ммоль). Сосуд деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 100°С в течение 15 ч. Для гашения реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали продукт ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором (х3), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали методом автоматизированной хроматографии (элюировалось при ~40% этилацетата) с получением продукта ШШ (2,0 г, 81%).
’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7,12 (д, ί=7,3, 1,8 Гц, 1Н), 6,96 - 6,89 (м, 1Н), 6,88 - 6,83 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 1,37 (с, 12Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,65 [ί]. т/ζ: 250 (МН+).
Перемешанный раствор 2-бром-4-метилтиазола (201 мг, 1,13 ммоль), продукта Ш11 (309 мг, 1,24 ммоль) и дихлор-1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен-палладия (36,8 мг в диоксане (8 мл) деаэрировали путем барботирования смеси азотом в течение 5 мин. Затем добавляли ортофосфата калия (2М в воде, 1,69 мл, 3,39 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (75 мл), а затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали методом автоматизированной хроматографии с получением продукта Σηί12 (218 мг, 83%).
!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7,63 (д, ί=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,02 (т, >7,8 Гц, 1Н), 6,96 (д, >1,0 Гц, 1Н), 6,80 (д, >7,8, 1,5 Гц, 1Н), 3,88 (ушир.с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,53 (д, ί=1,0 Гц, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,65 [Д]. т/ζ: 221 (МН+).
Стадия 1.
Флакон с 2-бром-6-нитрофенолом (290 мг, 1,33 ммоль), 1Н-пиразолом (136 мг, 2,00 ммоль) и оксидом медиД) (190 мг, 1,33 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл) продували азотом в течение 5 мин. Затем добавляли карбонат цезия (867 мг, 2,66 ммоль), сосуд герметизировали и нагревали до 100°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и использовали далее без дополнительной очистки.
Стадия 2.
Неочищенный продукт, полученный на стадии 1, растворяли в ΌΜΡ (3 мл), добавляли карбонат калия (269 мг, 2,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. Затем добавляли йодметан (0,12 мл, 2,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Неочищенный продукт фильтровали, концентрировали и очищали методом автоматизированной хроматографии с получением 1-(2метокси-3-нитрофенил)-1Н-пиразола (115 мг, выход 39%). Время удерживания согласно ЖХ 1,34 [ί].
Стадия 3.
1-(2-Метокси-3-нитрофенил)-1Н-пиразол (230 мг, 1,05 ммоль) растворяли в этаноле (3 мл). К раствору добавляли цинк (274 мг, 4,2 ммоль), хлорид аммония (112 мг, 2,10 ммоль) и воду (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, фильтровали, концентрировали и очищали методом автоматизированной хроматографии с получением 2-метокси-3-(1Н-пиразол-1-ил)анилина (150 мг, выход 76%). Время удерживания согласно ЖХ 0,68 [ί]. 190 (МН+).
- 48 028814
Способ получения 6
Стадия 1.
Смесь 1-бром-2-метокси-3-нитробензола (577 мг, 2,487 ммоль), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) (175 мг, 0,249 ммоль) и йодида медиД) (189 мг, 0,995 ммоль) в ОМА (10 мл) в толстостенном сосуде перемешивали при комнатной температуре и деаэрировали путем барботирования ее осушенным азотом в течение 5 мин. Затем добавляли этинилтриметилсилан (1,757 мл, 12,43 ммоль) и бис(изопропил)амин (7,74 мл, 54,7 ммоль) и реакционную смесь сразу становилась желтым раствором. Затем сосуд герметизировали и помещали на нагретую до 105°С баню. Перемешивали при 105°С в течение ночи. После перемешивания в течение ночи выпаривали диизопропиламин и избыток ТМ8ацетилена, а затем разбавляли 150 мл этилацетата. Органический раствор однократно промывали смесью гидроксид аммония/нас. хлорид аммония = 1/1, однократно насыщенным хлоридом аммония, однократно 10% водным ЫС1 и однократно солевым раствором. Затем органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали, и наносили на колонку с 24 г силикагеля для очистки методом флэш-хроматографии, элюируя 0-100% ЕЮАс в гексанах. Получали ((2-метокси-3нитрофенил)этинил)триметилсилан (177 мг, выход 28%) в виде неочищенного коричневого масла.
Стадия 2.
Смесь ((2-метокси-3-нитрофенил)этинил)триметилсилана (177 мг, 0,710 ммоль) и карбоната калия (294 мг, 2,130 ммоль) в метаноле (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого реакционную смесь распределяли между ЕЮАс (50 мл) и водой (25 мл). Слои разделяли, водный слой однократно экстрагировали ЕЮАс, затем объединенные органические слои промывали насыщенным хлоридом аммония и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное масло наносили на колонку с 12 г силикагеля, а затем очищали методом флэш-хроматографии, элюируя 0-10% МеОН в дихлорметане. Получали 1-этинил-2метокси-3-нитробензол (74 мг, 0,397 ммоль, выход 55,9%) в виде коричневого масла.
Стадия 3.
Бензойную кислоту (2 мг, 0,016 ммоль), натриевую соль Ь-аскорбиновой кислоты (2 мг, 10,10 мкмоль) и сульфат меди(П) (2 мг, 0,013 ммоль) навешивали в небольшую колбу с 1-этинил-2-метокси-3нитробензолом (74 мг, 0,418 ммоль). Добавляли раствор азидометилпивалата (197 мг, 1,253 ммоль) в трет-бутиловом спирте (1,5 мл) и воде (1,5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Спустя 20 мин реакция завершалась. Реакционную смесь разбавляли 50 мл дихлорметана, промывали водой и однократно смесью вода/солевой раствор = 1/1. Органический слой сушили над сульфатом натрия, затем фильтровали, концентрировали и наносили на колонку с 12 г БЗСО для очистки методом флэшхроматографии, элюируя 0-100% ЕЮАс в гексанах. Получали (4-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил)метилпивалата (116 мг, 0,333 ммоль, выход 80%) в виде рыжеватого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8,27 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,06 - 7,01 (м, 1Н), 6,76 (д,
- 49 028814
1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 6,32 (с, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 1,20 (с, 9Н).
Стадия 4.
К раствору (4-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метилпивалата (76 мг, 0,227 ммоль) в метаноле (1 мл) и тетрагидрофурана (1,000 мл) добавляли гидроксид натрия (1н. в воде, 0,491 мл, 0,491 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре. Спустя 10 мин проводили снятие защитных групп. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением 0,75 мл 1М (водн.) НС1, а затем концентрировали до твердого вещества. Получали 4-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,3-триазол (50 мг, 0,204 ммоль, выход 90%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 5.
К раствору 4-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,3-триазола (50 мг, 0,227 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) порциями добавляли карбонат цезия (222 мг, 0,681 ммоль), а затем йодметан (0,031 мл, 0,500 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением воды (10 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, а затем сушили над сульфатом натрия. Вещество фильтровали, концентрировали и наносили на колонку с 12 г силикагеля для очистки методом флэш-хроматографии. Элюировали 0-100% ЕЮАс в гексанах. (Замечание: региохимию подтверждали методом кристаллографии).
Получали изомер А: 4-(2-метокси-3-нитрофенил)-1-метил-2Н-1,2,3-триазол (19 мг, 0,081 ммоль, выход 36%). Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8,04 (с, 1Н), 7,27 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,04 - 6,98 (м, 1Н), 6,78 (д, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 4,27 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н); и изомер В: 4-(2-метокси-3-нитрофенил)-2-метил-1Н1,2,3-триазол (6 мг, 0,026 ммоль, выход 11%). Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8,02 (с, 1Н), 7,62 - 7,58 (м, 1Н), 7,05 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 4,19 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н).
Стадия 6.
Изомер А: смесь 4-(2-метокси-3-нитрофенил)-1-метил-2Н-1,2,3-триазола (20 мг, 0,085 ммоль), цинка (55,8 мг, 0,854 ммоль) и хлорида аммония (45,7 мг, 0,854 ммоль) в ЕЮН (1 мл) и воде (0,143 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали водой (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 2-метокси-3-(1-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)анилина (16 мг, 0,074 ммоль, выход 87%). Это вещество использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.
Изомер В: Смесь 4-(2-метокси-3-нитрофенил)-1-метил-1Н-1,2,3-триазол (21 мг, 0,09 ммоль), цинка (58,6 мг, 0,897 ммоль) и хлорида аммония (48 мг, 0,897 ммоль) в ЕЮН (1 мл) и воде (0,143 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали водой (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)анилина (19 мг, 0,084 ммоль, выход 93%). Использовали как есть на следующей стадии.
Стадия 1.
2-Метокси-3-((триметилсилил)этинил)анилин (231 мг, 0,79 ммоль, выход 59%) получали непосредственно так же, как и описано в способе получения 6, используя 3-бром-2-метоксианилин (268 мг, 1,326 ммоль) в качестве исходного вещества вместо 1-бром-2-метокси-3-нитробензола.
Стадия 2.
Смесь 2-метокси-3-((триметилсилил)этинил)анилина (253 мг, 1,153 ммоль) и карбоната калия (478 мг, 3,46 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Спустя 30 мин реакция завершалась. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс (50 мл) и водой (25 мл). Слои разделяли и экстрагировали водный слой ЕЮАс, а затем промывали объединенные органические слои насыщенным хлоридом аммония и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем фильтровали и концентрировали. Полученное масло наносили на колонку с 12 г силикагеля, а затем очищали методом флэш-хроматографии, элюируя 0-10% МеОН в дихлорметане. Получали 3-этинил-2-метоксианилин (75 мг, 0,510 ммоль, выход 44,2%) в виде коричневого масла.
- 50 028814
Стадия 1.
К метил-2-гидрокси-3-нитробензоату (12 г, 60,9 ммоль) добавляли концентрированный (30-35%) водный гидроксид аммония (100 мл) и оставляли полученную оранжевую частичную суспензию перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали путем концентрирования в условиях вакуума с получением красно-оранжевого полутвердого вещества, к которому добавляли воду (~200 мл) и уксусную кислоту (~15 мл), перемешивали суспензию в течение 1-2 ч и фильтровали со сбором твердого вещества, которое промывали водой и сушили с получением 9,42 г (85%) бледно-желтого твердого вещества чистого продукта в виде. Время удерживания согласно ЖХ 0,59 мин [I].
Стадия 2.
К раствору 2-гидрокси-3-нитробензамида (1 г, 5,49 ммоль) в ΌΜΓ (10 мл) добавляли карбонат калия (2,276 г, 16,47 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 мин с получением оранжевой суспензии. Затем медленно добавляли 2-хлор-2,2-дифторуксусную кислоту (0,603 мл, 7,14 ммоль), вызывая некоторое вспенивание. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 5 мин, а затем нагревали до 100°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (~25 мл) и экстрагировали ΕΐΟАс (3 х 20 мл) и сушили объединенные экстракты над безводным сульфатом натрия. Экстракты концентрировали с получением неочищенного продукта в виде коричневой жидкости, содержащей остаточное количество ΌΜΛ. Неочищенный продукт растворяли введением в минимальное количество дихлорметана, наносили на картридж с 4 г силикагеля и элюировали ΕΐΟАс в гексанах в качестве элюента. Получали 0,58 г (46%) желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 8,12 (д, 1=8,0, 1,7 Гц, 1Η), 8,03 (ушир.с, 1Η), 7,87 (д, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Η), 7,80 (ушир.с, 1Η), 7,62 (т, 1=7,9 Гц, 1Η), 7,34 - 6,89 (м, 1Η).
Стадия 3.
Раствор 2-(дифторметокси)-3-нитробензамида (0,58 г, 2,498 ммоль) в ΕΐΟΗ (20 мл) барботировали азотом в течение нескольких минут, после чего добавляли Ρά/С (0,266 г, 0,125 ммоль), затем сосуд продували водородом, подаваемым из баллона, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ~2 ч в атмосфере водорода. Смесь барботировали азотом для удаления водорода, фильтровали смесь через СБЫТН®® и концентрировали полученный прозрачный, почти бесцветный фильтрат в условиях вакуума в течение ночи. Получали 503 мг светло-серого твердого вещества в качестве продукта. Вещество использовали как есть без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 7,11 - 7,04 (м, 1Η), 6,94 (д, 1=8,0, 1,7 Гц, 1Η), 6,90 - 6,85 (м, 1Η), 6,68 (т, 1=75,2 Гц, 1Η).
- 51 028814
Стадия 1.
К раствору метил-2-гидрокси-3-нитробензоата (10 г, 50,7 ммоль) в ΌΜΡ (100 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (14,02 г, 101 ммоль), затем добавляли метилйодид (6,34 мл, 101 ммоль) и нагревали полученную органическую смесь до 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли колотый лед (~100 мл), а затем воду до общего объема ~400 мл, индуцируя кристаллизацию желтого твердого вещества из раствора. Суспензию перемешивали в течение нескольких минут, а затем собирали при помощи вакуум-фильтрования, полученное изначально желтым твердое вещество промывали дополнительным количеством воды (~100 мл) до момента, пока все желтое окрашивание не оставалось в фильтрате, с получением почти белого твердого вещества на воронке. Частично высушенное на воздухе твердое вещество в воронке переносили в колбу и дополнительно сушили в условиях вакуума в течение ночи с получением 10,5 г (98%) желтого твердого вещества в качестве целевого продукта. Время удерживания согласно ЖХ 0,83 [I].
Стадия 2.
Метил-2-метокси-3-нитробензоат (11 г, 52,1 ммоль) растворяли в холодном растворе аммиака в метаноле (7н., 250 мл) и добавляли конц. водный гидроксид аммония (100 мл). Сосуд герметизировали и оставляли полученный раствор осторожно перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи (~17 ч). Реакционную смесь концентрировали на роторном вакуумном испарителе с использованием слегка подогретой водяной бани с получением водной суспензии продукта. Эту суспензию разбавляли дополнительным количеством воды (~300 мл) и кратко обрабатывали ультразвуком, затем собирали твердое вещество при помощи вакуум-фильтрования и промывали полученное желтое твердое вещество дополнительным количеством воды (~100 мл). Твердое вещество сушили на воздухе в воронке в течение нескольких часов, а затем в условиях вакуума с получением 7,12 г желтого твердого вещества чистого продукта в виде. Вторую партию продукта получали путем экстрагирования фильтрата ЕЕОАс (3 х 100 мл), с последующим промыванием экстрактов солевым раствором, сушкой над безводным сульфатом натрия, декантированием и концентрированием в условиях вакуума с получением дополнительно 1,67 продукта в виде желтого твердого вещества (суммарный выход 86%). Время удерживания согласно ЖХ 0,58 [I]. Μδ (Е+) т/ζ: 197 (МН+).
Стадия 3.
2-Метокси-3-нитробензамид (7,1 г, 36,2 ммоль) суспендировали в диметилформамиддиметилацетале (48,5 мл, 362 ммоль), и нагревали смесь до 95°С с получением прозрачного бледножелтого раствора. После нагревания при указанной температуре в течение ~30 мин реакционную смесь охлаждали и концентрировали на роторном вакуумном испарителе и дважды подвергали полученное желтое масло азеотропной перегонкой с 1,2-дихлорэтаном (порции по 40 мл) для гарантированного полного удаления любых остатков диметилформамид-диметилацеталя. Полученное таким образом неочищенное масло сразу же растворяли в 35 мл этанола и сразу же использовали на следующей стадии.
В отдельном сосуде получали смесь этанола (150 мл) и уксусную кислоту (АсОН, 35 мл) и охлаждали полученную смесь на бане со льдом. После охлаждения по каплям добавляли гидразина гидрат (17,59 мл, 362 ммоль). В этот момент времени полученный выше раствор, содержащий неочищенный аддукт с диметилформамид-диметилацеталем, по каплям в течение ~15 мин добавляли через канюлю к полученной ранее хорошо перемешанной ледяной смеси, содержащей гидразин. В процессе добавления в растворе образовывалось бледно-желтое твердое вещество. После завершения добавления полученную
- 52 028814
мутновато-желтую смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение ~4 ч. В этот момент времени реакционную смесь концентрировали на роторном вакуумном испарителе для удаления некоторого количества этанола, разбавляли дополнительным количеством воды и фильтровали для сбора твердого вещества. Твердое вещество промывали дополнительными порциями воды, сушили на воздухе в воронке, а затем в условиях вакуума с получением 5,5 г (69%) бледно-желтого твердого вещества в качестве целевого продукта. Время удерживания согласно ЖХ 0,62 [ί]. М8 (Ε+) т/ζ: 221 (МН+).
Стадия 4.
К раствору 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-4Н-1,2,4-триазола (1,76 г, 7,99 ммоль), диизопропилэтиламина (□[ΡΕΛ, основание Хунига, 1,954 мл, 11,19 ммоль) и Ν,Ν'-диметиламинопиридина (ОМАР, 0,098 г, 0,799 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре добавляли 2(триметилсилил)этоксиметилхлорид (8ΕМ-С1, 1,701 мл, 9,59 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали для удаления растворителя, добавляли воду и экстрагировали смесь ΕΐОАс (4 х 100 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде рыжеватого полутвердого вещества. Это вещество очищали методом хроматографии на силикагеле (гексаны/ΕΐОАс; 40 г колонка) с получением фракций, содержащих основной продукт. Эти фракции концентрировали с получением 1,26 г (45%) прозрачного масла в качестве целевого продукта (1,26 г, 3,60 ммоль, выход 45%) в виде смеси региоизомеров (приблизительно 2:3). Время удерживания согласно ВЭЖХ = 3,44 и 3,53 мин. ЖХ/МС (т+1) = 351. Основной изомер: 'Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 8,34 (с, 2Н), 8,25 (д, ί=7,8, 1,7 Гц, 2Н), 7,82 (д, ί=8,0, 1,7 Гц, 2Н), 7,31 (т, ί=8,0 Гц, 2Н), 5,59 (с, 4Н), 3,96 (с, 7Н), 3,76 - 3,71 (м, 5Н), 1,02 - 0,92 (м, 4Н), 0,01 (с, 9Н).
Стадия 5.
К суспензии 3 -(2-метокси-3-нитрофенил)-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазола (1,26 г, 3,60 ммоль) в ΕΐОН (50 мл) добавляли Рй/С (10% на угле) (0,115 г, 0,108 ммоль). Сосуд деаэрировали и заполняли подаваемым из баллона водородом в течение 4 ч. В этот момент времени баллон удаляли, реакционную смесь продували азотом, а затем фильтровали через слой СРПТР® для удаления катализатора и концентрировали полученный прозрачный бесцветный фильтрат с получением 1,12 г (97%) продукта в виде прозрачного масла, которое отверждалось при отстаивании. Анализ методами ВЭЖХ и ЖХ/МС обнаруживал ~2:3 смесь региоизомеров. Время удерживания согласно ВЭЖХ = 2,70 мин (основной) и 3,01 мин (минорный).
Стадия 1.
Раствор 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-4Н-1,2,4-триазола (2,23 г, 10,13 ммоль), полученного на стадии 3 способа получения 9, в ЭМЕ (20 мл) обрабатывали карбонатом калия (4,20 г, 30,4 ммоль). После охлаждения полученной смеси на бане со льдом шприцем по каплям медленно в течение 2 мин добавляли раствор йодметана (0,855 мл, 13,67 ммоль) в ОМЕ (5 мл). После завершения добавления баню со льдом удаляли и оставляли реакционную смесь нагреваться до к. т. После перемешивания при комнатной температуре в течение ~4 ч методом ЖХ/МС полное преобразование до беспримесной смеси региоизомеров продуктов в соотношении ~2:1 соответственно. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом и разбавляли водой (~50 мл), смесь экстрагировали ΕΐОАс (3 х 40 мл) и промывали объединенные экстракты 10% водн. ЫС1 (2 х 20 мл), водой (20 мл), а затем солевым раствором, после чего концентрировали с получением 2,17 г (91%) неочищенного продукта в виде желтого масла, которое отверждалось до желтого твердого вещества при отстаивании. Это неочищенное вещество объединяли с другой партией дополнительного неочищенного продукта (~0,45 г), полученной ранее в аналогичной реакции, и вещество очищали методом сверхкритической жидкостной хроматографии (8ЕС) для разделения изомеров (усло- 53 028814
вия проведения: колонка = хиральная Ю 3х25ст, 5 мкм; температура колонки = 35°С; скорость потока = 200 мл/мин; подвижная фаза = СО2/МеОН = 80/20; алгоритм введения = друг за другом (2,3 мин/цикл), 2,5 мл/введение; конц. образца (мг/мл): 60 мг/мл; длина волны детектора = 220 нм) с получением 1,87 г (65%) основного изомера в виде бледно-желтого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8,50 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=7,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,74 [I]. М8 (Е+) т/ζ: 235 (МН+).
Стадия 2.
Раствор 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1-метил-1Н-1,2,4-триазола (1,87 г, 7,98 ммоль) в Е!ОН (50 мл) барботировали азотом в течение нескольких минут, после чего добавляли 5% Рб-С (0,850 г, 0,399 ммоль), затем в течение нескольких минут барботировали подаваемым из баллона водородом, а затем оставляли смесь перемешиваться в атмосфере подаваемого из баллона водорода в течение 1,5 ч при к.т. Затем смесь барботировали азотом для дезактивации катализатора, фильтровали смесь через слой СЕЫТЕ®, промывая дополнительными количествами Е!ОН, и концентрировали полученный прозрачный бесцветный фильтрат, содержащий продукт, в условиях вакуума с получением бесцветного масла. Это вещество подвергали азеотропной перегонке с двумя порциями безводного толуола (каждая ~25 мл) с получением не совсем белого твердого вещества, которое дополнительно сушили в условиях вакуума с получением 1,5 г (92%) сыпучего твердого вещества чистого продукта в виде.
’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8,09 (с, 1Н), 7,35 (д, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,00 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 3,94 (ушир.с, 2Н), 3,78 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,44 [Д]. М8 (Е+) т/ζ: 205 (МН+).
Способ получения 11
Стадия 1.
Получали с использованием методики, ранее описанной для стадии 3 способа получения 9, путем замены диметилформамид-диметилацеталя 1,1-диметокси-\Щ-диметилэтанамином с получением 1,32 г (74%) продукта, 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-5-метил-4Н-1,2,4-триазола в виде темного твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8,45 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,42 - 7,33 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,58 [А]. М8 (Е+) т/ζ: 235 (МН+).
Стадия 2.
Получали с использованием методики, ранее описанной для стадии 5 способа получения 9, с получением 0,97 г (86%) продукта в виде прозрачного масла, которое отверждалось при отстаивании (не охарактеризовано).
Стадия 1.
Азид натрия (497 мг, 7,65 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (5,0 мл) при комнатной температуре, добавляли тетрахлорид кремния (0,322 мл, 2,80 ммоль) и реакционная смесь становилась молочнобелой. В этот момент времени в виде твердого вещества добавляли амид-субстрат (500 мг, 2,55 ммоль) и
- 54 028814
нагревали смесь в атмосфере азота при 75 °С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и после обработки ультразвуком твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили на фильтре с получением 556 мг (99%) желтого твердого вещества в качестве целевого продукта. Время удерживания согласно ЖХ 0,65 [I]. Μδ (Е+) т/ζ: 222 (МН+).
Стадия 2.
К раствору 5-(2-метокси-3-нитрофенил)-2Н-тетразола (535 мг, 2,419 ммоль) в ΌΜΡ (1,0 мл) добавляли йодметан (0,303 мл, 4,84 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали на бане со льдом, разбавляли водой (~100 мл) и экстрагировали раствор ΕΐΟΑс (3 х 100 мл). Объединенные экстракты промывали 10% водн. ЫС1 (2 х 40 мл), водой (40 мл), а затем солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, после чего концентрировали с получением 0,6 г смеси (~3:1) региоизомеров неочищенного продукта в виде желтого масла. Это вещество очищали методом δΡС для расщепления региоизомеров. Основной региоизомер представлял собой продукт, элюируемый первым (условия: колонка = 45 х 25см, 5 мкм; температура колонки = 40°С; скорость потока = 250 мл/мин; подвижная фаза = СО2/МеОН = 70/30; алгоритм введения = друг за другом (2,5 мин/цикл), 1,0 мл/введение; конц. образца (мг/мл) = 60; длина волны детектора = 220 нм).
Основной региоизомер (372 мг, выход 65%). 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8,35 - 8,26 (м, 1Н), 7,98 - 7,85 (м, 1Н), 7,44 - 7,32 (м, 1Н), 4,48 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,79 [I]. Μδ (Е+) т/ζ: 236 (МН+).
Минорный региоизомер (139 мг, выход 24%). 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8,11 (д, 1=8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,46 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 3,68 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,70 [I]. Μδ (Е+) т/ζ: 236 (МН+).
Стадия 3.
Раствор 5-(2-метокси-3-нитрофенил)-2-метил-2Н-тетразола (0,37 г, 1,573 ммоль) в ЕЮН (10 мл) барботировали азотом в течение нескольких минут, после чего добавляли 5% Ρά-С (10% на угле) (0,084 г, 0,079 ммоль), затем барботировали подаваемым из баллона водородом в течение нескольких минут, а оставляли смесь перемешиваться в атмосфере подаваемого из баллона водорода в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем смесь барботировали азотом для дезактивации катализатора и фильтровали смесь через фильтр Μίΐΐίροκ 45μ, промывая дополнительными количествами ЕЮН, и концентрировали полученный прозрачный бесцветный фильтрат, содержащий продукт, в условиях вакуума с получением бесцветного масла. После дополнительного концентрирования в условиях вакуума получали твердое вещество и подвергали это вещество азеотропной перегонке с двумя порциями безводного толуола (каждая~25 мл), а затем дополнительно сушили в условиях вакуума с получением 0,286 г (89%) чистого продукта в виде бесцветного масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7,41 (д, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,05 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 4,44 (с, 3Н), 3,98 (ушир.с, 2Н), 3,81 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,54 [I]. Μδ (Е+) т/ζ: 206 (МН+).
Соответствующий минорный региоизомер восстанавливали сходным образом с получением 119 мг (98%) соответствующего анилина. Время удерживания согласно ЖХ 0,52 [I]. Μδ (Е+) т/ζ: 206 (МН+).
Стадия 1.
Смесь 2-гидрокси-3-нитробензойной кислоты (1,0 г, 5,46 ммоль), йодметана (1,02 мл, 16,4 ммоль) и карбоната калия (3,02 г, 21,8 ммоль) в ΌΜΡ (25 мл) нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли водой со льдом [100 мл] при энергичном перемешивании, а затем фильтровали. Твердый продукт сушили с получением 0,962 г белого твердого продукта (выход 83%).
!Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 8,12 (д, 1=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 2,22 [Α]. Μδ (Е+) т/ζ: 212 (МН+).
Стадия 2.
Перемешанный раствор метил-2-метокси-3-нитробензоата (0,962 г, 4,56 ммоль) в метаноле (10 мл) нагревали до 75°С. По каплям добавляли 1,0н. (водн.) гидроксид натрия (9,57 мл, 9,57 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 75°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали для удаления метанола. Остаток подкисляли добавлением 1н. (водн.) раствора
- 55 028814
НС1 до рН ~1, перемешивали и фильтровали. Твердый остаток сушили на воздухе с получением 0,841 г белого твердого продукта (выход 94%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ 8,06 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,78 мин [А].
Стадия 3.
Смесь 2-метокси-3-нитробензойной кислоты (0,841 г, 4,27 ммоль), трет-бутилкарбазата (0,677 г, 5,12 ммоль), гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (ВОР) (1,52 г, 5,12 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,892 мл, 5,12 ммоль) в ЭМР (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума. Остаток распределяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный экстракт разделяли и концентрировали. Остаток растирали с холодной водой. В осадок выпадало белое твердое вещество. Смесь фильтровали. Твердый остаток сушили на воздухе с получением 1,12 г не совсем белого твердого продукта (выход 84%). Время удерживания согласно ЖХ 0,77 [1]. М8 (Е+) т/ζ: 312 (МН+).
Стадия 4.
К перемешанному раствору трет-бутил-2-(2-метокси-3-нитробензоил)гидразин-карбоксилата (1,10 г, 3,53 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (0,787 мл, 10,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в условиях вакуума с последовательными добавлениями дихлорметана для выпаривания остаточного ТРА с получением 0,730 г рыжеватого твердого продукта (выход 98%). Время удерживания согласно ЖХ 0,70 [А]. М8 (Е+) т/ζ: 212 (МН+).
Стадия 5.
Перемешанный раствор 2-метокси-3-нитробензогидразида (0,050 г, 0,237 ммоль) и триметилортоацетата (0,603 мл, 4,74 ммоль) нагревали при 105°С в течение ночи. Методом ЖХ/МС обнаруживали полное преобразование до целевого продукта. Реакционную смесь концентрировали в условиях высокого вакуума для удаления избытка реагента/растворителя. Неочищенный остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Этилацетатный экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 0,049 г продукта в виде вязкой рыжеватой жидкости (выход 88%). Время удерживания согласно ЖХ 0,75 [1]. М8 (Е+) т/ζ: 236 (МН+).
Стадия 6.
Смесь 2-(2-метокси-3-нитрофенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазола (0,510 г, 2,168 ммоль), цинка (1,418 г, 21,68 ммоль) и хлорида аммония (1,160 г, 21,68 ммоль) в метаноле (25 мл) и ТНР (8,33 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой СЕЫТЕ®. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума. Остаток растворяли в 100 мл этилацетата, промывали водой и солевым раствором, фильтровали, сушили и концентрировали с получением 0,412 г продукта в виде рыжеватого твердого вещества (выход 93%). Время удерживания согласно ЖХ 0,58 [1]. М8 (Е+) т/ζ: 206 (МН+).
Способ получения 14
Стадия 1.
К перемешанному раствору 2-метокси-3-нитробензойной кислоты (850 мг, 4,31 ммоль) в ЭМР (9 мл) добавляли ацетогидразид (639 мг, 8,62 ммоль), диизопропилэтиламин (1,506 мл, 8,62 ммоль) и ВОР (1907 мг, 4,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем добавляли воду для выделения неочищенного продукта реакции. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, а затем петролейным эфиром, с получением №-ацетил-2-метокси-3нитробензогидразида (750 мг, выход 67%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ 10,31 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 1,92 (с, 3Н).
Стадия 2.
К раствору №-ацетил-2-метокси-3-нитробензо гидразида (500 мг, 1,975 ммоль) в диоксане (20 мл)
- 56 028814
добавляли реагент Лавессона (2,00 г, 4,94 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 110°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и распределяли между водой и этилацетатом. Два слоя разделяли и трижды экстрагировали водный слой этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 10% раствором бикарбоната натрия, а затем солевым раствором. Затем органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле с получением 2-(2-метокси-3-нитрофенил)-5-метил-1,3,4тиадиазола (400 мг, выход 60%). Время удерживания согласно ЖХ 1,92 [К]. М§ (Е+) т/ζ: 252 (МН+).
Стадия 3.
К перемешанному раствору 2-(2-метокси-3-нитрофенил)-5-метил-1,3,4-тиадиазола (50 мг, 0,199 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли 10% палладий на угле (212 мг, 0,199 ммоль), и поддерживали в атмосфере водорода с давлением 10 ρκί при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через СЕЫТЕ® и концентрировали органический слой в условиях вакуума досуха. Неочищенный остаток очищали методом автоматизированной хроматографии с получением целевого 2метокси-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)анилина (35 мг, выход 43%). Время удерживания согласно ЖХ 1,63 [К]. М8 (Е+) т/ζ: 222 (МН+).
Пример 52
Стадия 1.
К раствору 2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (10,26 г, 50,2 ммоль) и продукта Щ:8 (10,5 г, 50,2 ммоль) в ТНР (120 мл) с использованием капельной воронки с уравненным давлением по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (ЫНМЭ§, 1М в ТНР, 151 мл, 151 ммоль). Реакцию проводили в течение 10 мин после завершения добавления, а затем гасили добавлением НС1 (1 М водн., 126 мл, 126 ммоль). Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе до удаления большей части ТНР и в сосуде преобладал осадок. Затем добавляли воду (~500 мл), суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин и перемешивали в течение 15 мин. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, а затем сушили на воздухе в течение 30 мин. Порошок собирали и растворяли в дихлорметане. Органический слой промывали водой и солевым раствором, а затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением продукта (12,5 г, выход 66%) (использовали далее как есть). Ή-ЯМР (400 МГц, НМ8О-й6) δ 11,11 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,18 [Е]. М8 (Е+) т/ζ: 377 (МН+).
Стадия 2.
Продукт т;13 (2,32 г, 6,16 ммоль) и циклопропанкарбоксамид (1,048 г, 12,31 ммоль) растворяли в диоксане (62 мл) и добавляли Рй2(йЬа)3 (564 мг, 0,616 ммоль), XаηίρЬо5 (534 мг, 0,924 ммоль) и карбонат цезия (4,01 г, 12,3 ммоль). Сосуд трижды деаэрировали (заполняя обратно азотом), а затем герметизировали и нагревали до 130°С в течение 140 мин. Реакционную смесь фильтровали через СЕЫТЕ® (элюируя этилацетатом) и концентрировали (в меньшем масштабе это вещество может быть затем очищено методом препаративной ВЭЖХ). Неочищенный продукт адсорбировали на СЕЫТЕ® с использованием дихлорметана, сушили и очищали методом автоматизированной хроматографии (100% ЕЮЛс) с получением соединения примера 52 (1,22 г, выход 46%).
Ή-ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ 10,99 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=0,5 Гц, 2Н), 7,81 (д, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,33 - 7,20 (м, 7Н), 4,01 (д, 1=0,3 Гц, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 1,73 1,60 (м, 1Н), 1,16 - 1,06 (м, 2Н), 0,97 - 0,84 (м, 2Н). Время удерживания согласно ЖХ 6,84 [Ν]. М8 (Е+) т/ζ: 426 (МН+).
- 57 028814
Пример 53
К гомогенному раствору соединения примера 52 (50 мг, 0,12 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли НС1 (1М водн., 0,13 мл, 0,13 ммоль), приводя к пожелтению раствора. Гомогенный раствор концентрировали, а затем дважды повторно концентрировали из дихлорметана для удаления остаточной воды, приводя к получению белого порошка. Порошок суспендировали в дихлорметане и обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин, затем порошок собирали путем фильтрования, промывали дихлорметаном с получением соответствующего гидрохлорида (38 мг, выход 70%).
Ή-ЯМР (500 МГц, хлороформ-Д) δ 12,02 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,57 (ушир.с, 1Н), 7,52 - 7,46 (м, 1Н), 7,36 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 2,05 - 1,95 (м, 1Н), 1,16 - 1,09 (м, 2Н), 1,03 (д, 1=7,4, 3,6 Гц, 2Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,62 [1]. Μδ (Е+) т/ζ: 426 (МН+).
Сравнить с ЯМР исходного соединения в виде свободного основания: 1Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-Д) δ 10,99 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=0,5 Гц, 2Н), 7,81 (д, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,33 - 7,20 (м, 7Н), 4,01 (д, 1=0,3 Гц, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 1,73 - 1,60 (м, 1Н), 1,16 - 1,06 (м, 2Н), 0,97 - 0,84 (м, 2Н).
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения соединения примера 52. Анилин, использованный в каждом случае, получали в соответствии с номером способа получения или по аналогии с ним, как указано в каждой графе таблицы:
К1
О NN
- 58 028814
Пример Νο. Способ получения Νο. К1 κ2 Κΐ (мин) [Способ] т/ζ [Μ+Η]+
54 4 / Г" ύν ме°СС<' ο 1 44 [Ε] 425
55 4 / ΓΝ' ме0Л ΛΑ 1.82 [Ε] 466
56 10 / АЧ ΝγΝ А ΛΑ 1.49 [Ε] 467
57 4 / Ν—Ν Ν^Ν λΜχ 1 44 [Ε] 463
58 4 / ΓΝ' Α-Ν меосс^ νΆ ΛΑ 1.63 [Ε] 434
59 4 / Ν—Ν МеО^Х^ Ν<γΡ ΛΑ 1.76 [Ε] 466
60 10 / Γ", ΝγΝ Α / Ν-Ν ΛΑ 1.28 [Ε] 452
61 4 / Ν—Ν ν^Α ΛΑ 1.57 [Ε] 434
62 10 / ί~Ν> ΝγΝ “/5 Ν^Ν , 1.58 [Ε] 508
63 4 / Ν—Ν Ι,ϊ Α ο 1.42 [Ε] 425
64 5 υΑ ο Αν 1.45 [Ε] 411
65 5 ο Α νΑ ΛΑ 1.58 [Ε] 420
66 5 Ο Α ν"Ά ΛΑ 1.86 [Ε] 452
- 59 028814
67 4 ί=( ΗΝ^Ν Ά Ο Ά 1.18 [Ε] 425
68 10 / ΝγΝ Ά Ν'^Ν 1 26[Ε] 464
69 4 Λ ο Ή 2.29 [Α] 437
70 4 Α ΝγΝ “Α ο Ή 2.07 [А] 423
71 4 Α ΝγΝ Э0 Ν^νΡ 2.15 [Α] 450
72 4 νΑ меосс^ Ο Ή 1.86 [Α] 422
73 4 1.86 [Ε] 451
74 4 Ν'ΧΖϊΑι Ο ме°СС^ ν^/ 2.35 [Α] 450
75 4 Ο ме°х5 ο Ά 2.35 [Α] 423
76 10 / ί~Ν' ΝγΝ Ά ν'Α, ΉΜ 1.29 [Ε] 435
77 4 МеО^Х 1 76 [Α] 449
78 4 Α ме°СС^ ο Ά 2.11 [Α] 423
- 60 028814
79 4 [И 1 35 [Ε] 450
80 *СЭз заменяли на СНз* 4 МеО^Д. 11.14 [0] 462
81 *СБз заменяли на СНз* 4 Гч мео^Х νΓχ 6 64 [Ρ] 448
82 4 ГГ ΝγΝ “Г о Ά 2.42 [Α] 437
83 4 гг ΝγΝ "Г гм 2.36 [Α] 464
84 10 / ί~Ν> ΝγΝ Г ΓΓγ°Η 1.09 [Ε] 479
85 4 / Ν-Ν / Ν-Ν ΓΓ 1.41 [Ε] 451
86 4 .Ν. ме°Си^ ο Ή 2.65 [Α] 423
87 10 / ΝγΝ го Ν^Ν ^А^^ОМе 1.14 [Ε] 494
88 10 / ί~Ν' ΝγΝ "Г Ν^Ν ^ΑτΑΟΜθ 1.27 [Ε] 466
89 4 ,Ν. π Ιγ^Ν меосс^ 1 43 [Ε] 450
90 *СБз заменяли на СНз* 4 ''^ν мео^^к ο Ά 7.04 [Ρ] 439
- 61 028814
- 62 028814
103 10 / /Г"' ΝγΝ X Ν^Ν ΑΑ 1 04 [Ε] 450
104 4 А 5γΝ X / Ν-Ν X- 1 68 [Ε] 468
105 4 /=\ δγΝ X ο X 1.44 [Ε] 428
106 4 /=\ 3γΝ ΜωΛ 1 X 1 76 [Ε] 469
107 4 ί=\ X / Ν-Ν XX 1.43 [Ε] 454
108 10 / ζ^Ν. ΝγΝ X Ν^Ν ΑΑ 1.19 [Ε] 464
109 10 / /г*\ γ X Ν^Ν ΑΑ 1 14 [Ε] 450
НО 10 / /Г"' ΝγΝ X Ν'"'Χ| ΑχΑχ/0Η 1 09 [Ε] 465
111 4 X ΝγΝ X / Ν-Ν 2.16 [Α] 435
112 4 Α X νΧ Αχν 2.03 [Α] 433
113 4 Α X νΧΑ Α^ν 2.18 [Α] 447
114 10 / γ X -ОМе Ν^Ν Χχ 1.08 [Ε] 494
115 10 / γ X Ν^Ν ΑΑ 1 23 [Ε] 478
- 63 028814
116 4 Л А о Ή 2.62 [Α] 441
117 4 "}=\ 3γΝ А 1.83 [Ε] 451
118 4 А А Ν^Ν 1.94 [Α] 433
119 4 А ΝγΝ А Ν^Ν 2.03 [Α] 447
120 10 / ί~Νν ΝγΝ А он 1.16 [Ε] 493
121 4 А ΝγΝ А Ν^Ν 2.09 [Α] 461
122 4 А А „1>к / N 2.06 [Α] 447
123 4 А А ,Ν N 1.96 [Α] 433
124 4 ^=\ 5γΝ А ν-Ά αα 2.03 [Ε] 483
125 Коммерчес источник Ме0-А ХУ ο сА 1 ΔΛ ΓΡΊ X . 345
126 4 /5-¾ меосс^ ο Ή 1 54 [Ε] 428
127 10 / /Г", ΝγΝ А νΑ αΧ 1.53 [Ε] 479
128 10 / Г". ΝγΝ А 1.45 [Ε] 463
- 64 028814
129 4 /8_й ме°ССУ Ν'^<Ρ XX 1 89 [Ε] 469
130 4 /5_й меоссу Ν^Ν χυχ 1.51 [Ε] 466
131 4 меоссу / Ν-Ν ΑΧ- 1.53 [Ε] 454
132 4 /5л\ Υ Μβ0>Λι ΧΑ 1.68 [Ε] 437
133 10 / /Г"' γ у Ν,Υ Α^ΌΜθ 1.32 [Ε] 465
134 10 / /Г". γ У Ν^Ν 0 1.30 [Ε] 533
135 10 / ί“Νν γ у Ν''Χι ΧΧΧ^χΟΜβ 1.30 [Ε] 479
136 6 / Ν—Ν ό ΜβΟ^Τ. X) Ο 1.42 [Ε] 426
137 6 / Ν-Ν Vм МеО-Т. Ν^Ν ΧΧΑ 1.43 [Ε] 464
138 6 \ Ν-Ν / " МеОхХ\ χΌ ο 1 24 [Ε] 426
139 7 X ο 1.66 [Ε] 369
140 8 ο^νη2 τ,ύ ΝγΡ χΟΙ 1.37 [Ε] 465
141 11 Учн γ ‘"Α ο *4 1 11 [Ε] 426
142 11 Υν>η γ Э0 νΥΡ 1.43 [Ε] 467
- 65 028814
143 12 Ν=Ν Ν'γ'Ν- ο Ή 1.26 [Ε] 427
144 12 / Ν—Ν γ" “,Ό ιΑν 0.63 [I] 465
145 12 Ν=Ν Νγ'Ν- 1.37 [Ε] 436
146 12 / Ν—Ν и » ΝγΝ ο 1.30 [Ε] 427
147 12 / Ν—Ν 4 ' ΝγΝ “ίό 1.43 [Ε] 436
148 11 Учн ΝγΝ 70 / Ν-Ν 1 09 [Ε] 452
149 13 ν=^ Ν'γ° ο Ή 1.29 [Ε] 427
150 13 гУ Νγ° ΐύ Ν/νΡ 1.63 [Ε] 468
151 13 /"У Νγ° 1.34 [Ε] 436
152 13 гУ Νγθ / Ν-Ν 131 [Ε] 453
153 13 ,Ν=</ Νγθ 70 Ν^Ν 1.19 [Ε] 465
154 *СОз заменяли на СНз* 14 /"У Νγ3 7Ό ο Ή 1.92 [Κ] 440
- 66 028814
155 *СО3 заменяли на СН3* 14 Υ 2.01 [Κ] 449
156 *СОз заменяли на СНз* 13 Νγ° 2.04 [Κ] 433
157 4 МеО. ®,. ίί он 1.50 [Ε] 481
158 4 η ΝγΝ Ν^Ν 2.02 [Α] 447
159 4 / Ο Υ 1.19 [Ε] 425
160 4 "ί ο 1.53 [Ε] 442
161 4 МеО^Х Υ „V 1.51 [Ε] 468
К раствору продукта Ιπΐ8 (200 мг, 0,957 ммоль) и этил-3-амино-2-метоксибензоата (187 мг, 0,957 ммоль) в ТНР (9 мл) при комнатной температуре по каплям в течение 1 мин добавляли ЫНМП8 (1М в ТНР, 2,392 мл, 2,392 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (2 мл). Смесь распределяли между ΕΐОАс (40 мл) и насыщенным раствором хлорида аммония (40 мл). Органический слой
- 67 028814
промывали солевым раствором (40 мл), сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением твердого остатка, который очищали на картридже с 12 г силикагеля ШСО, элюируя градиентом 0-100% ЕЮАс в гексанах. Чистые фракции концентрировали с получением этил-3-((6-хлор-3-(тридейтерометилкарбамоил)пиридазин-4-ил)амино)-2-метоксибензоата (301 мг, 0,818 ммоль, выход 86%) в виде рыжеватого твердого вещества. Время удерживания согласно ЖХ 2,28 мин [Ц]. Μδ (ΕδΡ) т/ζ: 368,2/370,2 (МН+), паттерн хлора.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ДД δ 11,11 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 4,33 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 1,33 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Стадия 2.
Смесь этил-3-((6-хлор-3-(тридейтерометилкарбамоил)пиридазин-4-ил)амино)-2-метоксибензоата (240 мг, 0,653 ммоль), циклопропанкарбоксамида (111 мг, 1,305 ммоль), РД2(ДЪа)3 (59,8 мг, 0,065 ммоль), Хап!рНо8 (76 мг, 0,131 ммоль) и Ск2СО3 (850 мг, 2,61 ммоль) в диоксане (5 мл) деаэрировали путем барботирования смеси азотом в течение 5 мин. Реакционный сосуд герметизировали и нагревали до 130°С в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между ЕЮАс (50 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (30 мл), объединенные органические слои сушили (Ν;·ι2δΟ.·ι) и концентрировали с получением полутвердого вещества, которое очищали на картридже с 24 г силикагеля ШСО, элюируя градиентом 0-100% ЕЮАс в гексанах. Чистые фракции концентрировали с получением этил-3-((6-(циклопропанкарбоксамидо)-3-(тридейтерометилкарбамоил)пиридазин-4-ил)амино)-2-метоксибензоата (115 мг, 0,276 ммоль, выход 42,3%) в виде рыжеватого твердого вещества. Использовали как есть. Время удерживания согласно ЖХ 2,02 мин [Ц]. Μδ (ЕЗБ) т/ζ: 417,5 (МН+).
Стадия 3.
Смесь этил-3-((6-(циклопропанкарбоксамидо)-3-(тридейтерометилкарбамоил)пиридазин-4-ил)амино)-2-метоксибензоата (114 мг, 0,274 ммоль) и 1М №ЮН (1,369 мл, 1,369 ммоль) в МеОН (2,5 мл) и ТНР (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и корректировали до рН ~1 добавлением 1н. НС1. Смесь экстрагировали ЕЮАс (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили (МдЗО4) и концентрировали с получением 3-((6-(циклопропанкарбоксамидо)-3-(тридейтерометилкарбамоил)пиридазин-4-ил)амино)-2-метоксибензойной кислоты (74 мг, 0,191 ммоль, выход 69,6%) в виде желтого твердого вещества. Использовали как есть. Время удерживания согласно ЖХ 1,55 мин [Ц]. Μδ (ЕЗГ) т/ζ: 389,3 (МН+).
Стадия 4.
Смесь 3-((6-(циклопропанкарбоксамидо)-3-(тридейтерометилкарбамоил)пиридазин-4-ил)амино)-2метоксибензойной кислоты (73 мг, 0,188 ммоль), гидроксибензотриазола (НОВ!) (34,5 мг, 0,226 ммоль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕЭС) (43,2 мг, 0,226 ммоль) в ΌΜΡ (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В этот момент времени добавляли (Ζ)-Ν'гидроксиацетимидамид (13,92 мг, 0,188 ммоль) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь распределяли между Е!ОАс (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой промывали водой (2 х 20 мл) и солевым раствором (20 мл). После сушки Ща^Ок и фильтрования органический слой концентрировали с получением (Ζ)-4-((3-((((1аминоэтилиден)амино)окси)карбонил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)тридейтерометилпиридазин-3-карбоксамида (57 мг, 0,128 ммоль, выход 68,2%) в виде светло-желтого масла. Использовали как есть. Время удерживания согласно ЖХ 1,65 мин [Ц]. Μδ (ЕЗЮ) т/ζ: 445,4 (МН+).
Пример 162
К раствору (Ζ) -4-((3 -((((1 -аминоэтилиден)амино)окси)карбонил)-2-метоксифенил)амино)-6(циклопропанкарбоксамидо)-^тридейтерометилпиридазин-3-карбоксамида (51 мг, 0,115 ммоль) в этаноле (3 мл) добавляли тригидрат ацетата натрия (39,1 мг, 0,287 ммоль) в виде раствора в воде (0,5 мл) и нагревали полученную смесь до 80°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и промывали полученное твердое вещество водой и Е!ОН. Твердое вещество растирали с Е!ОН при нагревании и обработке ультразвуком и перемешивали в течение ночи. Путем фильтрования и очистки получали 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)фенил)амино)-^тридейтерометилпиридазин-3-карбоксамид (10 мг, 0,022 ммоль, выход
- 68 028814
18,80%) в виде светло-желтого твердого вещества. Время удерживания согласно ЖХ 2,05 мин [Ц]. М8 (Е8к) т/ζ: 427,4 (МН+).
’Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11,36 (с, 1Н), 11,06 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,79 (ддд, 6=17,6, 8,0, 1,4 Гц, 2Н), 7,42 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,16 - 2,02 (м, 1Н), 0,89 - 0,68 (м, 4Н).
Стадия 1.
Смесь продукта Ιη!14 (120 мг, 0,326 ммоль), пиридин-2-амина (61,4 мг, 0,653 ммоль), Рб2(бЬа)3 (29,9 мг, 0,033 ммоль), Хап1рЬо5 (37,8 мг, 0,065 ммоль) и С§2СО3 (425 мг, 1,305 ммоль) в диоксане (2,5 мл) деаэрировали путем барботирования смеси азотом в течение 5 мин. Реакционный сосуд герметизировали и нагревали до 130°С в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяли между Е!ОАс (50 мл) и водой (50 мл). Водный слой экстрагировали Е!ОАс (30 мл), объединенные органические слои сушили Ща28О4) и концентрировали с получением этил-2-метокси-3-((3(тридейтерометилкарбамоил)-6-(пиридин-2-иламино)пиридазин-4-ил)амино)бензоата (139 мг, 0,327
ммоль, выход 99%) в виде желтого твердого вещества. Попытки очистки продукта были безуспешными, поэтому содержащая продукт смесь использовалась в неочищенном виде. Время удерживания согласно ЖХ 2,13 мин [Ц]. М8 (Е8Г) т/ζ: 426,4 (МН+).
Стадия 2.
Смесь продукта Ιη!18 (92 мг, 0,232 ммоль) и 1н. №ОН (1,634 мл, 1,634 ммоль) в МеОН (3 мл) и ТНР (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Органические растворители удаляли в условиях вакуума, разбавляли остаток 20 мл воды, рН корректировали до ~1 добавлением 1н. НС1, и экстрагировали полученную смесь Е!ОАс (2 х 50 мл) и Е!ОАс/ТНР (1/1, 50 мл). После сушки Ща28О4) и фильтрования органический слой концентрировали с получением продукта Ιη!19 (92 мг, 0,232 ммоль, выход 70,9%) в виде желтого твердого вещества. Использовали как есть. Время удерживания согласно ЖХ 1,88 мин [Ц]. М8(Е8Г+) т/ζ: 398,3 (МН+).
Стадия 3.
Смесь 2-метокси-3-((3-(тридейтерометилкарбамоил)-6-(пиридин-2-иламино)пиридазин-4-ил)амино) бензойной кислоты (90 мг, 0,226 ммоль), НОВ! (41,6 мг, 0,272 ммоль) и ЕОС (52,1 мг, 0,272 ммоль) в ОМЕ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В этот момент времени добавляли (2)-№-гидроксиацетимидамид (16,78 мг, 0,226 ммоль), и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между Е!ОАс (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой промывали 10% раствором ЫС1 (2 х 20 мл) и солевым раствором (20 мл). После сушки Ща28О4) и фильтрования органический слой концентрировали с получением продукта Ιη!20 (69 мг, 0,152 ммоль, выход 67,2%) в виде светло-желтого твердого вещества. Использовали как есть. Время удерживания согласно ЖХ 1,88 мин [Ц]. М8 (Е8Е) т/ζ: 454,4 (МН+).
Пример 163
К раствору продукта Ιη!20 (68 мг, 0,150 ммоль) в этаноле (3 мл) добавляли тригидрат ацетата натрия (51,1 мг, 0,375 ммоль) в виде раствора в воде (0,5 мл) и нагревали полученную смесь до 80°С в течение
- 69 028814
30 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали и промывали осадок на фильтре водой, а затем ΕΐΘΗ. Путем сушки получали 4-((2-метокси-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол5-ил)фенил)амино)-Ютридейтерометил-6-(пиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамид (12 мг, 0,026 ммоль, выход 17,55%) в виде белого твердого вещества. Время удерживания согласно ЖХ 2,23 мин [О]. Μδ (ΕδΙ+) т/ζ: 436,4 (МН+).
’Η-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) δ 11,09 (с, 1Η), 10,19 (с, 1Η), 9,12 (с, 1Η), 8,27 - 8,13 (м, 2Н), 7,95 7,87 (м, 1Η), 7,79 (д, 1=7,9, 1,3 Гц, 1Η), 7,74 - 7,65 (м, 1Η), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Η), 7,47 (т, 1=8,0 Гц, 1Η), 6,93 (д, 1=6,4, 5,1 Гц, 1Η), 3,82 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н).
Пример 164
К раствору продукта Ιηΐ19 (40 мг, 0,1 ммоль) и 2-метоксиэтанамина (10,4 мг, 0,128 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл) добавляли гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (ВОР, 45 мг, 0,10 ммоль) и Ν,Ν'-диизопропилэтиламин (0,064 мл, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем фильтровали через микропористый фильтр и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 164 (4,4 мг, выход 10,5%).
’Η-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΘ-ά6) δ 10,97 (с, 1Η), 10,18 (с, 1Η), 9,10 (с, 1Η), 8,37 (т, 1=5,2 Гц, 1Η), 8,25 8,15 (м, 2Н), 7,73 - 7,65 (м, 2Н), 7,56 (д, 1=7,9 Гц, 1Η), 7,39 - 7,34 (м, 1Η), 7,33 - 7,26 (м, 1Η), 6,96 - 6,90 (м, 1Η), 3,74 (с, 3Н), 3,53 - 3,42 (м, 4Н), 3,29 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,28 [Е]. Μδ (Ε+) т/ζ: 455 (МН+).
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному для получения соединения примера 164:
н
н
Пример Νο. к. Κι (мин) [Способ] т/ζ [М+Н]+
165 1.32 [Е] 437
166 он 1.23 [Е] 469
167 1.89 [Е] 481
168 ОН 1.27 [Е] 483
169 1.18 [Е] 411
170 1.21 [Е] 455
171 Ухр, 1,08 [Е] 479
- 70 028814
Пример 172
κι
Продукт Ιηΐ21 (полученный способом, аналогичным описанному в примере 164) (30 мг, 0,076 ммоль) суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде-диметилацетале (ОМР-ЭМА, 1,5 мл, 11,2 ммоль) и нагревали до 110°С. Реакцию проводили в течение 30 минут, а затем смесь сушили, после чего добавляли уксусную кислоту (0,12 мл) и этанол (0,6 мл) с получением прозрачного раствора. К этому раствору добавляли гидразингидрат (0,024 мл, 0,76 ммоль), и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. Раствор фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 172 (2,5 мг, выход 7,5%).
Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-с16) δ 11,01 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,26 - 8,15 (м, 2Н), 7,73 7,65 (м, 2Н), 7,57 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,37 (ушир.с, 1Н), 6,92 (д, 1=6,7, 5,5 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,16 [Е]. М8 (Е+) т/ζ: 421 (МН+).
Стадия 1.
Продукт Ιηΐ 8 (311 мг, 1,486 ммоль) и 2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4триазол-3-ил)анилин (способ получения 9, 500 мг, 1,560 ммоль) растворяли в ТНР (2 мл) и при комнатной температуре по каплям в течение ~5 мин шприцем добавляли ЬНМЭ8 (1М в ТНР) (3,71 мл, 3,71 ммоль), вызывая слегка экзотермичную реакцию. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего методом ЖХ/МС обнаруживали завершение реакции и расходование исходного вещества. Добавляли колотый лед, а затем насыщенный водный хлорид аммония до достижения рН ~7. Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем экстрагировали ЕЮАс (3 х 80 мл), объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 730 мг рыжеватого твердого вещества в качестве целевого продукта в виде смеси региоизомеров. Время удерживания согласно ВЭЖХ = 3,67 и 3,78 мин. М8 (Е+) т/ζ: 493 (МН+).
Стадия 2.
Смесь 8ЕМ-защищенного субстрата (420 мг, 0,852 ммоль), циклопропанкарбоксамида (145 мг, 1,704 ммоль), Хап1р1ю5 (99 мг, 0,170 ммоль) и карбоната цезия (833 мг, 2,56 ммоль) в диоксане (3 мл) барботировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли Ра2(аЪа)3 (54,9 мг, 0,06 ммоль) и помещали реакционную смесь в предварительно нагретое до 130°С нагревательное устройство на 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между ЕЮАс и водой, и разделяли слои. Водную часть экстрагировали ЕЮАс, объединенные экстракты промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением рыжеватого масла, которое очищали методом хроматографии на силикагеле (гексаны/ЕЮАс; колонка с 12 г силикагеля) с получением 383 мг (83%) рыжеватого полутвердого вещества в качестве целевого продукта в виде смеси региоизомеров. Время удерживания согласно ВЭЖХ = 3,62 мин. М8 (Е+) т/ζ: 542,6 (МН+).
- 71 028814
Пример 173
К раствору субстрата (383 мг, 0,707 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли ΤΡΑ (1,089 мл, 14,14 ммоль), смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре, затем концентрировали для удаления ΤΡΑ и распределяли полученный остаток между ΕΐΟΑс и водой. Слои разделяли и водную часть экстрагировали дополнительным количеством ΕΐΟΑс, объединенные органические слои промывали водн. нас. бикарбонатом натрия, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 290 мг рыжеватого полутвердого вещества в качестве соединения примера 173. Часть этого вещества очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением аналитического образца для тестирования.
!Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 11,33 (ушир.с, 1Н), 10,98 (ушир.с, 1Н), 9,16 (ушир.с, 1Н), 8,22 - 8,01 (м, 2Н), 7,86 - 7,65 (м, 1Н), 7,57 (ушир.с, 1Н), 7,39 - 7,17 (м, 1Н), 3,67 (ушир.с, 3Н), 2,06 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 0,87 - 0,73 (м, 4Н).). Время удерживания согласно ЖХ 1,05 [Е]. Μδ (Е+) т/ζ: 412 (МН+).
Пример 174
К суспензии соединения примера 173 (50 мг, 0,085 ммоль) и карбоната калия (47,0 мг, 0,340 ммоль) в ΌΜΡ (0,3 мл) при комнатной температуре добавляли йодэтан (19,90 мг, 0,128 ммоль) и оставляли полученную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 ч. Наблюдали смесь двух региоизомеров; тем не менее, указанные региоизомеры обычно разделимы методом препаративной ВЭЖХ (исключения отмечены в таблице). Определение структуры проводили путем анализа 1Н-ЯМР в сравнении с соединениями с известной региохимией (путем синтеза или по кристаллической структуре). Неочищенную реакционную смесь разбавляли ΌΜδΟ и подвергали очистке методом ВЭЖХ с обращенной фазой с получением фракций, содержащих основной продукт. Путем концентрирования и сушки в условиях вакуума получали 6,4 мг (17%) соединения примера 174 в виде твердого вещества.
!Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 11,29 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,26 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 2,04 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 1,44 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,88 - 0,75 (м, 4Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,30 [Е]. Μδ (Е+) т/ζ: 440 (МН+).
Следующие соединения примеров получали с использованием условий, аналогичных описанным для получения соединения примера 173 и соединения примера 174:
- 72 028814
Пример Νο. К1 κ2 Κι (мин) [Способ] /η': [Μ+Η]+
175 Р /—ΐ !Г*\ ΝγΝ ιΛΡ ο 1.21 [Ε] 458
176 (в виде смеси региоизомеров) Р / ( г" р ΝγΝ лр 1.08 [Ε] 1.12 [Ε] 476
177 ΝγΝ ,0 1.38 [Ε] 449
178 /=1 ΝγΝ- 1.30 [Ε] 435
179 /=1 ΝγΝ-- Ο 1.18 [Ε] 426
180 /=1 ΝγΝ- Ν'®/ 1.53 [Ε] 467
Примеры 181 и 182
Стадия 1.
К раствору 4,6-дихлор-Н-тридейтерометилпиридазин-3-карбоксамида (способ получения 2, 700 мг, 3,35 ммоль) и 2-метокси-3-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (способ получения 11, 752 мг, 3,68
- 73 028814
ммоль) в ТНР (10 мл) по каплям добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1М в ТНР, 11,7 мл, 11,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем гасили добавлением 1н. НС1 до рН ~2. Суспензию перемешивали в течение 1 ч при 0°С, фильтровали и промывали водой с получением промежуточного продукта в виде коричневого твердого вещества (832 мг, выход 66%). Время удерживания согласно ЖХ 0,53 [Д]. М8 (Е+) т/ζ: 377 (МН+).
Стадия 2.
К раствору полученного выше промежуточного продукта (60 мг, 0,16 ммоль) в ΌΜΡ (0,5 мл) добавляли карбонат калия (22 мг, 0,16 ммоль), а затем йодметан (0,013 мл, 0,21 ммоль) в 0,1 мл ΌΜΡ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, фильтровали и концентрировали. Региоизомеры не разделяли. Ή-ЯМР только основной региоизомер (400 МГц, метанол-й4) δ 7,75 (д, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,38 - 7,32 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н).
Стадия 3.
Смесь региоизомеров (18 мг, 0,046 ммоль), полученную в результате описанного выше метилирования, растворяли в диоксане (0,4 мл) вместе с циклопропанкарбоксамидом (7,8 мг, 0,092 ммоль), XаηίрНок (5,3 мг, 0,009 ммоль) и карбонатом цезия (30 мг, 0,092 ммоль). Суспензию барботировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли Рй(йЬа)3 (8,4 мг, 0,009 ммоль), сосуд герметизировали, а затем нагревали до 130°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали, разбавляли ΌΜ8Ο и очищали методом препаративной ВЭЖХ (выделяя по отдельности два региоизомера).
Соединение примера 181 (10,9 мг, выход 43%)
Ή-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11,33 (с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,13 - 1,98 (м, 1Н), 0,86 - 0,78 (м, 4Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,94 [Е]. М§ (Е+) т/ζ: 440 (МН+).
Соединение примера 182 (1,9 мг, выход 7,4%)
Ή-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11,34 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,38 - 7,21 (м, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 3,42 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,06 (ушир.с, 1Н), 0,88 - 0,72 (м, 4Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,22 [Е]. М§ (Е+) т/ζ: 440 (МН+).
Следующие соединения примеров получали с использованием условий, аналогичных описанным для получения соединения примера 181 и соединения примера 182:
- 74 028814
Пример Νο. К1 к2 Кт (мин) [Способ] т/ζ [М+Н]+
183 У"7 ΝγΝ “У (•Ум 0.84 [Е] 478
184 "“У 1.23 [Е] 478
Способ получения 18
Стадия 1.
К суспензии 1Н-пиразола (10 г, 147 ммоль) в воде (150 мл) при комнатной температуре одной порцией добавляли ΝΒ8 (26,1 г, 147 ммоль). Реакционная смесь становилась молочно-белой, и ее оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ~24 ч. Реакционную смесь экстрагировали Е(ОЛс (2 х 100 мл). Объединенные ЕЮАс экстракты промывали водным №282С3 и солевым раствором, затем сушили над №28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 21,5 г (100%) светло-рыжеватого масла, которое отверждалось при отстаивании. Время удерживания согласно ВЭЖХ = 0,87 мин.
Стадия 2.
К раствору 4-бром-1Н-пиразола (21,6 г, 147 ммоль) в дихлорметане (400 мл) добавляли раствор НС1 (4н. в диоксане) (2,204 мл, 8,82 ммоль) и этоксэтен (12,72 г, 176 ммоль). Спустя 30 мин реакционную смесь гасили добавлением водного NаНСО3 (30 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и разделяли два слоя. Органический слой промывали водой, сушили над №28О4 и концентрировали в условиях пониженного давления досуха с получением неочищенного продукта (28 г). Это вещество очищали методом хроматографии на силикагеле с использованием градиента ЕЮАс в гексанах с получением после концентрирования 13,2 г (41%) продукта в виде прозрачного масла.
- 75 028814
’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-') δ 7,61 (с, 1Η), 7,47 (с, 1Η), 5,48 (кв, '=5,9 Гц, 1Η), 3,53 - 3,41 (м, 1Η), 3,35 (д.кв., '=9,5, 7,0 Гц, 1Η), 1,68 - 1,62 (м, 3Н), 1,21 - 1,12 (м, 3Н).
Стадия 3.
В высушенный в печи флакон при комнатной температуре загружали раствор изопропилмагния/хлорида лития (1,0М в ТНР) (6,32 мл, 8,22 ммоль), к этому раствору по каплям добавляли 4-бром-1(1-этоксиэтил)-1Н-пиразол (1,00 г, 4,56 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение ~16 ч. Полученный раствор затем охлаждали до -20°С, шприцем добавляли 2метокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,731 г, 10,95 ммоль) и оставляли полученную смесь нагреваться до времени удерживания. Спустя 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасили добавлением водн. нас. хлорида аммония (15 мл), вызывающего выпадение осадков. После разбавления дополнительным количеством воды (~20 мл) смесь экстрагировали гексанами (2 х 140 мл) и промывали объединенные экстракты водн. нас. бикарбонатам натрия, солевым раствором, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1,20 г (99%) продукта в виде бесцветного масла.
Стадия 4.
В реакционный флакон с 3-бром-2-метоксианилином (0,30 г, 1,485 ммоль) и 1-(1-этоксиэтил)-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразолом (0,435 г, 1,633 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 2М водный фосфат калия (1,485 мл, 2,97 ммоль) и дезоксигенировали полученную смесь путем барботирования смеси аргоном в течение ~5 мин. Затем добавляли Р'С12('рр£) (0,033 г, 0,045 ммоль) и нагревали смесь при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли Е(ОАс (100 мл), промывали водой, а затем солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Полученный осушенный раствор фильтровали и концентрировали с получением черного масла, которое очищали методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиентного элюирования этилацетатом в гексанах. Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали в условиях вакуума с получением 3-(1-(1-этоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-метоксианилина (355 мг, 1,358 ммоль, выход 91%) в виде масла, которое отверждалось при отстаивании. Время удерживания согласно ВЭЖХ = 1,58 мин и М8 (т+1) = 262,1.
Стадия 5.
Способом получения, ранее описанным в примере 52, получали 530 мг (98%) продукта в виде рыжеватого твердого вещества.
Стадия 6.
Способом получения, ранее описанным в примере 52, получали 390 мг (94%) продукта в виде твердого вещества.
Пример 185
К раствору субстрата (способ получения 18) (390 мг, 0,808 ммоль) в диоксане при комнатной температуре добавляли концентрированную водн. НС1 (0,682 мл, 8,08 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, остаток обрабатывали водн. нас. бикарбонатом натрия, перемешивали в течение 2 ч, полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали водой и сушили с получением 320 мг (96%) соединения примера 185 в виде рыжеватого твердого вещества. Аналитически чистый образец получали методом препаративной ВЭЖХ.
’Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-'6) δ 13,07 (ушир.с, 1Н), 11,25 (с, 1Н), 10,89 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,09 - 7,96 (м, 2Н), 7,46 (д, '=7,3 Гц, 1Н), 7,26 (д, '=7,3 Гц, 1Н), 7,21 - 7,12 (м, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 2,08 1,97 (м, 1Н), 0,89 - 0,73 (м, 4Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,33 [Е]. т/ζ: 411 (МН+).
- 76 028814
Пример 186
К суспензии субстрата примера 185 (25 мг, 0,061 ммоль) и 1-бром-2-фторэтана (15,47 мг, 0,122 ммоль) в ΌΜΡ (0,3 мл) при комнатной температуре добавляли 1-бром-2-фторэтан (15,47 мг, 0,122 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и при 60°С дополнительно в течение 3 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли ΌΜδΟ и подвергали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением фракций, содержащих целевой продукт, которые концентрировали в условиях вакуума с получением 2,5 мг соединения примера 186.
!Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 11,29 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,23 - 7,14 (м, 1Н), 4,91 - 4,70 (м, 2Н), 4,61 - 4,36 (м, 2Н), 3,57 (с, 3Н), 2,05 (ушир.с, 1Н), 0,94 - 0,69 (м, 4Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,42 [Е]. т/ζ: 457 (МН+).
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному в примере 186:
н'
Пример Νο. К1 в.2 К.1 (мин) [Способ] т/ζ [М+Н]+
187 Р Ν—ΝΖ V о 1.51 [Е] 475
188 /-СР, Ν-Ν V лг о 1.62 [Е] 493
189 ОН V о 1.37 [Е] 483
- 77 028814
Пример 190
Стадия 1.
В небольшой колбе 6-хлор-4-((3-этинил-2-метоксифенил)амино)-Ы-метилпиридазин-3-карбоксамид (полученный способом получения 7) (25 мг, 0,078 ммоль) объединяли с бензойной кислотой (2 мг, 0,016 ммоль), Ь-аскорбатом натрия (2 мг, 0,0010 ммоль) и сульфатом меди(П) (2 мг, 0,013 ммоль). Последовательно объединяли раствор 2-азидопропана (6,65 мг, 0,078 ммоль) в трет-бутиловом спирте (0,5 мл) и воде (0,5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой (х1) и смесью воды и солевого раствора (1/1). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали методом автоматизированной хроматографии с получением 6-хлор-4-((3-(1-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-4ил)-2-метоксифенил)амино)-Ы-тридейтерометилпиридазин-3-карбоксамида (24 мг, выход 72,0%). Время удерживания согласно ЖХ 0,87 [1]. М8 (Е+) т/ζ: 405 (МН+).
Стадия 2.
Смесь 6-хлор-4-((3 -(1-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-метоксифенил)амино)-Ы-тридейтерометилпиридазин-3-карбоксамида (24 мг, 0,059 ммоль), циклопропанкарбоксамида (10,1 мг, 0,119 ммоль) и Хап1р1ю5 (6,9 мг, 0,012 ммоль) деаэрировали путем барботирования азотом в течение 5 мин. Затем добавляли карбонат цезия (77 мг, 0,24 ммоль) и Ра(аЪа)3 (5,4 мг, 0,0059 ммоль), реакционную смесь герметизировали и нагревали до 130°С в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным водным хлоридом аммония и солевым раствором, а затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт повторно растворяли в ЭМР и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 190 (15,4 мг, 57%).
Ή-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-с16) δ 11,32 (с, 1Н), 10,97 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,33 - 7,26 (м, 1Н), 4,91 (дт, 1=13,5, 6,7 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 2,11 - 2,02 (м, 1Н), 1,56 (д, 1=6,7 Гц, 6Н), 0,88 - 0,77 (м, 4Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,48 [Е]. т/ζ: 454 (МН+).
Пример 191
- 78 028814
Стадия 1.
(4-(3-((6-Хлор-3-(тридейтерометилкарбамоил)пиридазин-4-ил)амино)-2-метоксифенил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил)метилпивалат (118 мг, 0,235 ммоль, выход 79%) получали способом, идентичным описанному для стадии 1 соединения примера 190, за исключением замены 1-этинил-2-метокси-3-нитробензола 6-хлор-4-((3-этинил-2-метоксифенил)амино)-Ы-тридейтерометилпиридазином (95 мг, 0,297 ммоль). Время удерживания согласно ЖХ 0,98 [I]. т/ζ: 477 (МН+).
Стадия 2.
(4-(3-((6-Хлор-3-(тридейтерометилкарбамоил)пиридазин-4-ил)амино)-2-метоксифенил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил)метилпивалат (22 мг, 0,046 ммоль), ХаЫрЬок (5,3 мг, 0,009 ммоль) и 2,6диметилпиримидин-4-амин (11 мг, 0,092 ммоль) объединяли в диоксане (1,5 мл). Раствор деаэрировали путем барботирования азотом в течение 5 мин, а затем добавляли карбонат цезия (60 мг, 0,18 ммоль) и Рб(бЬа)3 (4,2 мг, 0,0046 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали до 125°С в течение 1 ч, после чего разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным хлоридом аммония и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали на финальной стадии как есть. Время удерживания согласно ЖХ 0,77 [Д]. т/ζ: 564 (МН+).
Стадия 3.
(4-(3-((6-((2,6-Диметилпиримидин-4-ил)амино)-3-(тридейтерометилкарбамоил)пиридазин-4ил)амино)-2-метоксифенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метилпивалат (23 мг, 0,041 ммоль) растворяли в ТНР (0,5 мл) и добавляли гидроксид натрия (1М водный, 0,098 мл, 0,098 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем нейтрализовывали добавлением 0,11 мл 1М (водн.) НС1. Полученный раствор концентрировали, повторно растворяли в ЭМЕ. фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 191 (1,8 мг, выход 9,2%).
’Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ 11,05 (ушир.с, 2Н), 10,50 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,38 (ушир.с, 1Н), 8,32 - 8,14 (м, 1Н), 7,99 - 7,76 (м, 1Н), 7,61 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,16 [Е]. т/ζ: 450 (МН+).
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному в примере 191:
NN N
Пример Νο К2 Кх (мин) [Способ] ηιζ [М+Нр
192 О 1.12 [Е] 412
193 / Ν-Ν 1.17 [Е] 438
191.
Соединение примера 192 получали способом, аналогичным описанному для соединения примера
!Н-ЯМР (500 МГц, ПМ8О-бб) δ 10,98 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 2,06 (т, 1=4,7 Гц, 1Н), 0,90 - 0,69 (м, 4Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,12 [Е]. т/ζ: 412 (МН+).
- 79 028814
Пример 194
Стадия 1.
К раствору 6-хлор-4-((3-этинил-2-метоксифенил)амино)-М-тридейтерометил-пиридазина (полученный способом получения 7) (48 мг, 0,150 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1,5 мл) и (2)-Νгидроксиацетимидоилхлорида (84 мг, 0,9 ммоль) добавляли триэтиламин (0,252 мл, 1,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 65°С. Разбавляли 50 мл дихлорметана, промывали хлоридом аммония и смесью вода/солевой раствор (1/1). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт наносили на колонку с 12 г силикагеля, а затем очищали методом флэш-хроматографии, элюируя 0-100% Е!ОАс в гексанах. Получали 6-хлор-4-((2-метокси-3-(3метилизоксазол-5-ил)фенил)амино)-Ы-тридейтерометилпиридазин-3-карбоксамид (41 мг, 0,109 ммоль, выход 72,5%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 11,02 (с, 1Н), 8,27 (ушир.с, 1Н), 7,87 (д, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,44 7,31 (м, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н).
Стадия 2.
6-Хлор-4-((2-метокси-3-(3-метилизоксазол-5-ил)фенил)амино)-Х-тридейтерометилпиридазин-3карбоксамид (40 мг, 0,106 ммоль), Хап!рйок (12 мг, 0,021 ммоль) и циклопропанкарбоксамид (18 мг, 0,21 ммоль) объединяли в диоксане (1 мл). Раствор деаэрировали путем барботирования азотом в течение 5 мин, а затем добавляли карбонат цезия (138 мг, 0,42 ммоль) и Рй(йЪа)3 (9,7 мг, 0,011 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали до 125°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, затем концентрировали непосредственно на СЕЫТЕ® и очищали методом автоматизированной хроматографии. Полученное вещество требовало дополнительной очистки (препаративная ВЭЖХ), после чего получали соединение примера 194 (18 мг, выход 38%).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 11,12 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,17 (ушир.с, 1Н), 7,75 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,35 - 7,30 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 1,71 - 1,63 (м, 1Н), 1,17 - 1,11 (м, 2Н), 0,99 - 0,93 (м, 2Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,83 [1]. т/ζ: 426 (МН+).
- 80 028814
Стадия 1.
Суспензию 1-(2-гидрокси-3-нитрофенил)этанона (1,00 г, 5,52 ммоль) и карбоната калия (3,05 г, 22,08 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем по каплям добавляли йодметан (1,03 мл, 16,56 ммоль), а затем перемешивали в течение ночи (~16 ч) при к.т. Дополнительно добавляли йодметан (1,03 мл, 16,56 ммоль) и дополнительно нагревали реакционную смесь до 50°С в течение 48 ч. Добавляли ледяную воду, смесь экстрагировали ЕЮЛс (3 х 80 мл), объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1,05 г (97%) продукта в виде рыжеватого масла (не охарактеризовано).
Стадия 2.
Раствор кетона-субстрата (1 г, 5,12 ммоль) в 1,1-диметокси^^-диметилметанамине (12,21 г, 102 ммоль) нагревали до 80°С в течение 2 ч, а затем с обратным холодильником (температура масляной бани 120°С) еще в течение 2 ч. Реакционную смесь слегка охлаждали и концентрировали на роторном вакуумном испарителе для удаления диметилформамиддиметилацеталя. Полученное красновато-оранжевое масло растворяли в толуоле (~10 мл) и повторно концентрировали в условиях вакуума и повторяли этот процесс еще раз для того, чтобы убедиться в полном удалении какого-либо остаточного диметилформамиддиметилацеталя. Затем полученное красновато-оранжевое масло растворяли в этаноле (4 мл) и АсОН (4 мл) и охлаждали на бане со льдом, после чего добавляли гидразин (в виде моногидрата) (0,482 мл, 7,69 ммоль). Давали нагреться до комнатной температуры, а затем нагревали полученный раствор до 80°С в течение 30 мин, после чего охлаждали и концентрировали на роторном испарителе. Полученное вещество разбавляли водой (~25 мл), что вызывало образование масла в растворе. Смесь охлаждали на бане со льдом, обрабатывали ультразвуком, а затем энергично перемешивали, что в конечном итоге заставляло масло отверждаться. После энергичного перемешивания в течение ночи твердое вещество собирали при помощи вакуум-фильтрования, промывали водой и оставляли сушиться на воздухе в воронке, а затем в условиях вакуума в течение ночи с получением 1,05 г (93%) 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-пиразола в виде бледно-желтого твердого вещества. Время удерживания согласно ЖХ 0,76 [Д]. т/ζ: 220 (МН+).
Стадия 3.
К раствору 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-пиразола (100 мг, 0,456 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре добавляли этоксиэтен (39,5 мг, 0,547 ммоль), а затем НС1 (4н. в диоксане) (6,84 мкл, 0,027 ммоль) и перемешивали полученный прозрачный желтый раствор при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали в условиях вакуума с получением продукта в виде красного масла. Это масло очищали путем растворения в минимальном количестве дихлорметана и наносили на картридж с силикагелем (4 г), элюируя стандартным градиентом ЕЮЛс в гексанах. Основной УФ-активный продукт собирали около 30% ЕЮЛс в гексанах и концентрировали фракции в условиях вакуума с получением 104 мг (78%) чистого продукта в виде прозрачного бледно-желтого масла. Вещество использовали как есть в следующей реакции. Время удерживания согласно ЖХ 0,96 [Д]. т/ζ: 292 (МН+).
Стадия 4.
Раствор 1-(1-этоксиэтил)-3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-пиразола (104 мг, 0,357 ммоль) барботировали азотом в течение нескольких минут, после чего добавляли Рй/С (38,0 мг, 0,018 ммоль), а затем барботировали водородом, подаваемым из баллона. Оставляли перемешиваться в атмосфере подаваемого из баллона водорода при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего методом ЖХ/МС обнаруживали завершение реакции. Реакционную смесь барботировали азотом и фильтровали смесь через фильтр МННроге для удаления катализатора. Полученный фильтрат концентрировали в условиях вакуума, подвергали азеотропной перегонке с толуолом, а затем сушили в условиях вакуума в течение ночи с получением 90 мг (96%) чистого продукта в виде прозрачного бледно-желтого масла. Вещество использовали как есть без дополнительной очистки. Время удерживания согласно ЖХ 0,67 [Д]. т/ζ: 262 (МН+).
Стадия 5.
3-(1-(1-Этоксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-метоксианилин (90 мг, 0,344 ммоль) и 4,6-дихлор-^й3метилпиридазин-3-карбоксамид (68,6 мг, 0,328 ммоль) растворяли в ТНР (2 мл) при комнатной температуре и охлаждали полученный раствор на бане со льдом, после чего по каплям в течение ~1 мин добавляли шприцем ЫНМО§ (1М в ТНР) (0,820 мл, 0,820 ммоль). После завершения добавления баню со льдом удаляли и оставляли реакционную смесь перемешиваться при комнатной температуре в течение ~15 мин. Реакционную смесь гасили добавлением нескольких капель МеОН, раствор концентрировали, полученное масло растворяли в минимальном количестве дихлорметана (~1,5 мл), наносили на картридж с 4 г силикагеля и элюировали ЕЮЛс в гексанах в качестве элюента. Получали 134 мг (94%) продукта в виде бледно-желтого полутвердого вещества. Использовали как есть без дополнительной очистки. Время удерживания согласно ЖХ 0,98 [Д]. т/ζ: 434 (МН+).
Стадия 6.
Смесь субстрата (134 мг, 0,309 ммоль), циклопропанкарбоксамида (52,6 мг, 0,618 ммоль), XаηΐρЬо5 (35,7 мг, 0,062 ммоль) и карбоната цезия (302 мг, 0,926 ммоль) в диоксане (2 мл) барботировали азотом в течение нескольких минут, после чего добавляли Рй(йЬа)3 (56,6 мг, 0,062 ммоль) и нагревали с обратным
- 81 028814
холодильником с использованием предварительно нагретой до 120°С масляной бани. Оставляли нагреваться с обратным холодильником всего в течение ~4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между \\ц1ег (~8 мл) и ЕЮАс (20 мл). Водную часть экстрагировали дополнительным количеством ЕЮЛс (2 х 10 мл), объединенные экстракты промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, декантировали и концентрировали в условиях вакуума с получением содержащей неочищенный продукт смеси в виде желтого липкого полутвердого вещества. Это вещество растворяли в минимальном количестве дихлорметана (~2 мл), наносили на картридж с 4 г силикагеля и элюировали ЕЮЛс в гексанах с использованием стандартного элюирующего градиента. Получали продукт (112 мг, 75%) в виде желтого полутвердого вещества. Время удерживания согласно ЖХ
К субстрату (способ получения 19, 112 мг, 0,232 ммоль) добавляли ЕЮН (1,5 мл) с получением тонкодисперсной суспензии. Затем к смеси при комнатной температуре добавляли НС1 (2,5М в ЕЮН) (1 мл, 2,500 ммоль) с получением прозрачного желтого раствора. После перемешивания при комнатной температуре всего в течение ~2 ч раствор концентрировали в условиях вакуума с получением желтого масла, которое растворяли в МеОН и повторно концентрировали, повторяли этот процесс еще дважды. К полученному маслу добавляли диэтиловый эфир, обрабатывали смесь ультразвуком, что заставляло некоторую часть вещества отверждаться на стенках сосуда. Вещество концентрировали с получением желтого полутвердого вещества, которое сушили в условиях высокого вакуума с получением желтого твердого вещества. Этот образец суспендировали в воде (~3 мл) и добавляли насыщенный водный бикарбоната натрия (~1 мл). Полученную суспензию обрабатывали ультразвуком в течение нескольких минут с получением тонкодисперной суспензии продукта, который собирали при помощи вакуум-фильтрования, затем сушили на воздухе в воронке, затем полученное влажное твердое вещество суспендировали в МеОН и концентрировали, а затем сушили в течение ночи в условиях вакуума с получением 65 мг (67%) соединения примера 195 в виде тонкодисперсного бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 11,30 (ушир.с, 1Н), 10,97 (ушир.с, 1Н), 9,12 (ушир.с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,82 (ушир.с, 1Н), 7,72 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,63 - 7,34 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,75 (ушир.с, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 2,14 - 2,01 (м, 1Н), 0,94 - 0,74 (м, 4Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,70 [I]. т/ζ: 411 (МН+).
Пример 196
Соединение примера 195 (35 мг, 0,085 ммоль) и карбонат цезия (83 мг, 0,256 ммоль) смешивали в ΌΜΡ (0,3 мл), добавляли 2,2-диметилоксиран (12,30 мг, 0,171 ммоль), а затем нагревали полученную смесь при 60°С в течение ночи (~16 ч). Смесь охлаждали, растворяли в ΌΜδΟ, фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ. Если не указано иное (см. табл. ниже), то основной и минорный региоизомеры (результат однозначного параллельного синтеза типичных примеров) выделяли и характеризовали по отдельности, содержащие основной продукт фракции объединяли и сушили на центрифужном испарителе с получением 30,2 мг соединения примера 196.
Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 11,32 (с, 1Н), 10,97 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 2,05 (ушир.с, 1Н), 1,09 (с, 6Н), 0,89 - 0,72 (м, 4Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,47 [Е]. т/ζ: 483 (МН+).
Следующие соединения примеров получали способом, аналогичным описанному в примере 196:
- 82 028814
Р'
Пример Νο. К1 К2 Ш (мин) [способ] т/ζ [М+Н]+
197 9-с, ч/\Р хс 1.79 [Е] 466
198 Смесь региоизомер ОВ СН3 φ сн3 Ν^Ν ААн, 1.49 [Е] 463
199 9-с„, ч/ν' X 1 64 [Е] 434
Пример 200
Соединение примера 200 получали способом, аналогичным описанному для соединения примера 195, путем использования 1,1-диметокси-№^-диметилэтанамина вместо 1,1-диметокси-^№ диметилметанамина на стадии 3. Получали соединение примера 200 в виде рыжеватого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-'4) δ 7,82 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 1,96 - 1,83 (м, 1Н), 1,24 - 1,07 (м, 4Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,67 [1]. т/ζ: 425 (МН+).
Пример 201
Стадия 1.
Продукт Σηΐ7 (1,14 г, 7,3 ммоль) помещали в круглодонную колбу емкостью 500 мл и добавляли триэтиламин (1,02 мл, 7,3 ммоль), а затем оксихлорид фосфора (9 мл, 97 ммоль). Затем присоединяли обратный холодильник с водяным охлаждением, оснащенный сушильной трубкой (размер стыка 24/40). Колбу помещали на масляную баню, находящуюся при комнатной температуре, однократно останавливали самовозгонку и повышали температуру до 80°С. После достижения этой температуры и затихания
- 83 028814
энергичной конденсации температуру снова повышали до 110°С и проводили реакцию в течение 120 мин. Нагревание прекращали и оставляли реакционную смесь охлаждаться до ~90°С (температура масляной бани), после чего добавляли 20 мл безводного 1,2-дихлорэтана и концентрировали содержимое колбы на роторном испарителе, сначала в условиях обычного вакуума, а затем с использованием масляного насоса. Следует отметить, что упариваемое вещество содержит РОС13 и должно удаляться осторожно, и в этом случае все дистилляты вливали в быстро перемешиваемую баню со смесью этанол/льда. Затем добавляли 20 мл безводного 1,2-дихлорэтана, смесь обрабатывали ультразвуком, а затем концентрировали. В завершение добавляли 30 мл безводного 1,2-дихлорэтана, вещество со стенок соскабливали в раствор, систему обрабатывали ультразвуком и перемешивали в течение ~10 мин и концентрировали. Это вещество суспендировали в 20 мл дихлорметана. Раствор гидроксида аммония в дихлорметане получали путем трехкратного экстрагирования ХН4ОН дихлорметаном. Этот ХН4ОН раствор постепенно добавляли к промежуточному продукту до тех пор, пока методом ЖХ/МС не подтверждали полное преобразование. Реакционную смесь концентрировали, а затем повторно растворяли (большая часть черного остатка оставалась на стенках колбы) в ОСМ и декантировали в чистую колбу. Этот раствор адсорбировали на СЕЫТЕ®, сушили и очищали методом автоматизированной хроматографии с получением 4,6дихлорпиридазин-3-карбоксамида (405 мг, выход 29%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-бб) δ 8,47 (с, 1Н), 8,40 - 8,03 (м, 2Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,45 [I]. М8(Е+) т/ζ: 192 (МН+).
Стадия 2.
4,6-Дихлорпиридазин-3-карбоксамид (160 мг, 0,833 ммоль) и 2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4триазол-3-ил)анилин (получение описано ранее) (170 мг, 0,833 ммоль) растворяли в ТНР (2 мл). К раствору добавляли ЫНМЭ§ (1М в ТНР, 2,5 мл, 2,5 ммоль) в течение 10 мин. Спустя еще 10 мин реакция завершалась, добавляли 1 мл 1М НС1 (водный), а затем большую часть ТНР удаляли в условиях вакуума (до преобладания осадка). К раствору добавляли воду (~50 мл) и обрабатывали смесь ультразвуком. Суспензию фильтровали, промывали водой, а затем сушили с получением 6-хлор-4-((2-метокси-3-(1-метил1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-карбоксамида (260 мг, 82%).
Ή-ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ 10,71 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,07 (ушир.с, 1Н), 7,93 (д, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,30 - 7,27 (м, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 5,64 (ушир.с, 1Н), 4,03 (д, 1=0,5 Гц, 3Н), 3,79 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,68 [I]. Μδ (Е+) т/ζ: 360 (МН+).
Стадия 3.
6-Хлор-4-((2-метокси-3 -(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3 -ил)фенил)амино)пиридазин-3 -карбоксамид (7 5 мг, 0,21 ммоль) и циклопропанкарбоксамид (53 мг, 0,62 ммоль) растворяли в диоксане (2,6 мл). К раствору добавляли Рб(бЬа)3 (19 мг, 0,02 ммоль), ХаШрЬок (18 мг, 0,031 ммоль) и карбонат цезия (136 мг, 0,42 ммоль). Сосуд трижды деаэрировали/заполняли азотом, а затем нагревали до 130°С в течение 90 мин. Неочищенное вещество суспендировали в горячем дихлорметане и адсорбировали на СЕЫТЕ®, СЕЫТЕ® сушили и очищали вещество методом автоматизированной хроматографии. После хроматографии собранный продукт суспендировали в горячем дихлорметане, охлаждали, а затем фильтровали, промывали дихлорметаном, а затем метанолом и путем сбора оставшегося порошка получали соединение примера 201 (10 мг, выход 12%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ 11,30 (с, 1Н), 11,03 (с, 1Н), 8,60 - 8,47 (м, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 2,08 (квинт, 1=6,2 Гц, 1Н), 0,89 - 0,75 (м, 4Н). Время удерживания согласно ЖХ 0,59 [I]. Μδ (Е+) т/ζ: 409 (МН+).
Стадия 1.
Смесь 2-гидрокси-3-нитробензонитрила (500 мг, 3,05 ммоль), йодметана (0,381 мл, 6,09 ммоль) и карбоната калия (1263 мг, 9,14 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Дополнительно добавляли карбонат калия (1263 мг, 9,14 ммоль) и йодметан (0,381 мл, 6,09 ммоль) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь вливали в ~150 мл
- 84 028814
смеси вода/10% ЫС1 (1/1). Полученную суспензию фильтровали. осадок на фильтре промывали водой и сушили с получением 740 мг 2-метокси-3-нитробензонитрила в виде не совсем белого твердого вещества. Сушку продолжали в условиях высокого вакуума в течение 7 ч с получением 2-метокси-3нитробензонитрила (540 мг. 3.03 ммоль. выход 99%) в виде светло-желтого твердого вещества.
'Н-ЯМР (400 МГц. ЭМ8О-б6) δ 8.28 (д. 1=8.3. 1.7 Гц. 1Н). 8.18 (д. 1=7.8. 1.7 Гц. 1Н). 7.51 (т. 1=8.0 Гц. 1Н). 4.08 (с. 3Н).
Стадия 2.
Смесь 2-метокси-3-нитробензонитрила (540 мг. 3.03 ммоль) и дигидрата хлорида олова(П) (2736 мг. 12.12 ммоль) в Е!ОАс (30 мл) нагревали до 80°С в течение 1.5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли 30 мл Е!ОАс и промывали 2.5н. №ОН (3x30 мл). водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл). После сушки (Мд8О4) и фильтрования органический слой концентрировали с получением 3-амино-2-метоксибензонитрила (255 мг. 1.721 ммоль. выход 56.8%) в виде оранжевого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц. ЭМ8О-б6) δ 7.00 - 6.94 (м. 2Н). 6.84 (д. 1=5.3. 4.0 Гц. 1Н). 5.43 (с. 2Н). 3.80 (с.
3Н).
Стадия 3.
К раствору 4.6-дихлор-Ы-тридейтерометилпиридазин-3-карбоксамида (325 мг. 1.555 ммоль) и 3амино-2-метоксибензонитрила (255 мг. 1.721 ммоль) в тетрагидрофуране (14 мл) при комнатной температуре по каплям в течение 1 мин добавляли бис(триметилсилил)амид лития (ЬШМО8. 1М в ТНЕ. 3.89 мл. 3.89 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (2 мл). Смесь распределяли между Е!ОАс (40 мл) и насыщенным раствором хлорида аммония (40 мл). Органический слой промывали солевым раствором (40 мл). сушили Ща28О4) и концентрировали с получением твердого остатка. который очищали на картридже с 24 г силикагеля КСО. элюируя градиентом 0-100% Е!ОАс в гексанах. Чистые фракции концентрировали с получением частично очищенного продукта. который растирали с эфиром и сушили с получением 6-хлор-4-((3-циано-2-метоксифенил)амино)-Х-тридейтерометилпиридазин-3-карбоксамида (385 мг. 1.200 ммоль. выход 77%) в виде рыжеватого твердого вещества. Время удерживания согласно ЖХ 2.16 мин [Ц]. М8 (Е8К) т/ζ: 321.2/323.3 (МН+). паттерн хлора.
'ίί-ЯМР (400 МГц. ОМ8О-б6) δ 11.10 (с. 1Н). 9.39 (ушир.с. 1Н). 7.87 (д. 1=7.9 Гц. 1Н). 7.67 (д. 1=7.7 Гц. 1Н). 7.35 (т. 1=7.9 Гц. 1Н). 7.22 (с. 1Н). 3.91 (с. 3Н).
Смесь 6-хлор-4-((3 -циано-2-метоксифенил)амино)-Х-тридейтерометилпиридазин-3-карбоксамида (240 мг. 0.748 ммоль). циклопропанкарбоксамида (127 мг. 1.496 ммоль). аддукта Рб(бЬа)3 с хлороформом (77 мг. 0.075 ммоль). Хап!рко8 (87 мг. 0.150 ммоль) и С82СО3 (975 мг. 2.99 ммоль) в диоксане (5 мл) деаэрировали путем барботирования смеси азотом в течение 5 мин. Реакционный сосуд герметизировали и нагревали до 130°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь фильтровали горячей (~90°С) через СЕЫТЕ® и промывали осадок на фильтре Е!ОАс (100 мл). Фильтрат концентрировали и растирали остаток с МеОН. Путем фильтрования и очистки получали 4-((3-циано-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-Х-тридейтерометилпиридазин-3-карбоксамид (215 мг. 0.582 ммоль. выход 78%) в виде рыжеватого твердого вещества. Небольшое количество 4-((3-циано-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-Х-тридейтерометилпиридазин-3-карбоксамида (20 мг. 0.054 ммоль) растворяли в ЭМ8О. Затем вещество очищали методом препаративной ЖХ/МС с получением 4-((3-циано-2метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-Н-тридейтерометилпиридазин-3-карбоксамида (4.5 мг. 0.012 ммоль. выход 22%).
'ίί-ЯМР (500 МГц. ОМ8О-б6) δ 11.37 (с. 1Н). 10.97 (с. 1Н). 9.16 (с. 1Н). 8.03 (с. 1Н). 7.77 (д. 1=7.7 Гц. 1Н). 7.60 (д. 1=7.7 Гц. 1Н). 7.35 (т. 1=7.9 Гц. 1Н). 3.90 (с. 3Н). 2.06 (ушир.с. 1Н). 0.98 - 0.62 (м. 4Н). Время удерживания согласно ЖХ 1.39 мин [Е]. М8 (Е8С) т/ζ: 370 (МН+).
- 85 028814
Стадия 1.
К 2-хлор-3-нитробензойной кислоте (2 г, 9,9 ммоль), растворенной в метиловом спирте (10 мл), добавляли серную кислоту (конц., 0,53 мл, 9,9 ммоль) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 12 ч.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем гасили добавлением воды. Добавляли этилацетат, разделяли слои, органический слой промывали солевым раствором, а затем сушили над сульфатом натрия. Неочищенный продукт (2 г, выход 92%) концентрировали и использовали далее.
!Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) δ 8,22 (д, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Η), 8,07 (д, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Η), 7,72 (т, 1=8,0 Гц, 1Η), 3,91 (с, 3Н).
Стадия 2.
К охлажденному (0°С) раствору тиометоксида натрия (1,50 г, 21,3 ммоль) в ТИР (40 мл) добавляли метил-2-хлор-3-нитробензоат (2 г, 9,3 ммоль) в виде раствора в ТЧР (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем гасили добавлением воды. Продукт экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением продукта (1 г, выход 47%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) δ 8,05 (д, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Η), 7,90 (д, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Η), 7,69 (т, 1=8,0 Гц, 1Η), 3,91 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н).
Стадия 3.
В сосуд с метил-2-(метилтио)-3-нитробензоатом (1 г, 4,4 ммоль), хлоридом аммония (2,82 г, 52,8 ммоль) и цинком (3,45 г, 52,8 ммоль) добавляли метанол (15 мл) и ΈΗΡ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем фильтровали через СРРЛТР®. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (ΕΐΟΑс/петролейный эфир) с получением метил-3-амино-2(метилтио)бензоата (500 мг, выход 52%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) δ 7,11 (д, 1=8,0, 0,8 Гц, 1Η), 6,84 (д, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Η), 6,61 (д, 1=7,2,
1,2 Гц, 1Η), 3,80 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н).
Стадия 4.
К раствору метил-3-амино-2-(метилтио)бензоата (479 мг, 2,43 ммоль) и 4,6-дихлор-Ю метилпиридазин-3-карбоксамида (500 мг, 2,43 ммоль) в ΈΗΡ (20 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид натрия (1М в ΈΗΡ, 6,1 мл, 6,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем гасили добавлением 1,5М (водн.) ΗΟ. Продукт экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (ΕΐΟΑс/петролейный эфир) с получением метил-3-((6-хлор-3-(метилкарбамоил)пиридазин-4-ил)амино)2-(метилтио)бензоата (250 мг, выход 25%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά6) δ 11,30 (с, 1Η), 9,40 (д, 1=4,8 Гц, 1Η), 7,30 (д, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Η), 7,53 (т, 1=8,0, 1Η), 7,40 (д, 1=7,2, 1,2 Гц, 1Η), 7,28 (с, 1Η), 3,87 (с, 3Н), 2,86 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,26 (с, 3Н).
Стадия 5.
В толстостенной пробирке емкостью 10 мл метил-3-((6-хлор-3-(метилкарбамоил)пиридазин-4ил)амино)-2-(метилтио)бензоат (250 мг, 0,68 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл) и продували сосуд азотом в течение 10 мин. Затем добавляли пиридин-2-амин (128 мг, 1,36 ммоль), Хап1рВо8 (59 мг, 0,10 ммоль), Ρά(ά^)3 (62 мг, 0,068 ммоль) и карбонат цезия (444 мг, 1,36 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через СРЫТН®. элюируя этилацетатом. К этилацетату добавляли воду, разделяли слои, водный слой экстрагировали этилацетатом, затем объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили
- 86 028814
над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле с получением продукта (200 мг, выход 59%). Время удерживания согласно ЖХ 2,15 [К]. М8 (Ε+) т/ζ: 425 (МН+).
Пример 203
Стадия 1.
К раствору метил-3-((3-(метилкарбамоил)-6-(пиридин-2-иламино)пиридазин-4-ил)амино)-2(метилтио)бензоата (50 мг, 0,118 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли гидразингидрат (0,058 мл, 1,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч, а затем концентрировали с получением неочищенного твердого вещества. Твердое вещество промывали петролейным эфиром и этилацетатом с получением 4-((3-(гидразинкарбонил)-2-(метилтио)фенил)амино)-Ы-метил-6-(пиридин-2иламино)пиридазин-3-карбоксамида (45 мг, выход 81%). Время удерживания согласно ЖХ 1,80 [К]. М8 (Ε+) т/ζ: 425 (МН+).
Стадия 2.
В колбу с 4-((3-(гидразинкарбонил)-2-(метилтио)фенил)амино)-Ы-метил-6-(пиридин-2-иламино) пиридазин-3-карбоксамидом (45 мг, 0,106 ммоль) и трифторуксусной кислотой (ТРА, 0,016 мл, 0,21 ммоль) добавляли триметилортоацетат (0,68 мл, 5,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 95°С в течение 30 мин, а затем концентрировали. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения примера 203 (13 мг, выход 27%).
!Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 11,27 (с, 1Н), 10,24 (с, 1Н), 9,15 (д, Д=4,8 Гц, 1Н), 8,19 (м, 1Н), 7,90 (д, ί=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,73 (м, 2Н), 7,68 (м, 2Н), 6,94 (м, 1Н), 2,86 (д, ί=4,8 Гц, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 2,03 [К]. М8 (Ε+) т/ζ: 449 (МН+).
Пример 204
Стадия 1.
Метил-3-((3-(метилкарбамоил)-6-(пиридин-2-иламино)пиридазин-4-ил)амино)-2-(метилтио)бензоат (150 мг, 0,353 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и ТНР (5 мл), а затем добавляли гидроксид лития (85 мг, 3,53 ммоль) в воде (2,5 мл). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем подкисляли до рН ~2 добавлением НС1. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования с получением 3 -((3 -(метилкарбамоил)-6-(пиридин-2-иламино)пиридазин-4-ил)амино)-2-(метилтио)бензойной кислоты (110 мг, выход 64,5%). Время удерживания согласно ЖХ 1,62 [К]. М8 (Ε+) т/ζ: 411 (МН+).
Стадия 2.
К раствору 3-((3-(метилкарбамоил)-6-(пиридин-2-иламино)пиридазин-4-ил)амино)-2-(метилтио) бензойной кислоты (25 мг, 0,061 ммоль), ΕΩΟ (17,5 мг, 0,091 ммоль) и НОВ! (14 мг, 0,091 ммоль) в ЭМР (3 мл) добавляли раствор аммиака (0,044 мл, 0,61 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали продукт этилацетатом. Органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и очищали методом хроматографии на силикагеле с получением 4-((3-карбамоил-2-(метилтио)фенил)амино)-Ы-метил-6-(пиридин- 87 028814
2-иламино)пиридазин-3-карбоксамида (20 мг, выход 72%). Время удерживания согласно ЖХ 1,82 [К]. Μδ (Е+) т/ζ: 410 (МН+).
Стадия 3.
Раствор 4-((3 -карбамоил-2-(метилтио)фенил)амино)-^метил-6-(пиридин-2-иламино)пиридазин-3карбоксамида (25 мг, 0,061 ммоль), растворенного в Ν,Ν-диметилформамиддиметилацетале (2 мл), нагревали 80°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, поглощали уксусной кислотой (0,5 мл) и объединяли с гидразином (0,1 мл, 0,061 ммоль). Эту смесь перемешивали при 95°С в течение 1 ч, а затем добавляли воду для гашения реакционной смеси. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 204 (8 мг, выход 30%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-Д6) δ 11,19 (с, 1Н), 10,20 (с, 1Н), 9,12 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,68 (м, 2Н), 7,36 (м, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 2,86 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,18 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,86 [К]. Μδ (Е+) т/ζ: 434 (МН+).
Пример 205
К раствору ^метил-4-((2-(метилтио)-3-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(пиридин-2иламино)пиридазин-3-карбоксамида (15 мг, 0,035 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл) добавляли карбонат калия (14,3 мг, 0,10 ммоль), а затем йодметан (0,0026 мл, 0,042 ммоль) в ΌΜΡ (0,4 мл). Реакцию проводили в течение 15 мин при комнатной температуре, а затем разбавляли смесь водой. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 205 (4 мг, выход 25%) (выделяли в виде единственного региоизомера).
Ή-ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-Д6) δ 11,15 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н), 9,10 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,19 (м, 2Н), 7,72 (м, 2Н), 7,68 (м, 2Н), 7,55 (м, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 2,86 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,21 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,95 [К]. Μδ (Е+) т/ζ: 448 (МН+).
Стадия 1.
К суспензии 2-метокси-3-нитробензамида (способ получения 9, 500 мг, 2,55 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли пиридин (0,62 мл, 7,65 ммоль), а затем трифторуксусный ангидрид (0,72 мл, 5,1 ммоль). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем гасили добавлением воды. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и очищали методом хроматографии на силикагеле с получением 2метокси-3-нитробензонитрила (310 мг, выход 68%). Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,03 (д, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,20 (с, 3Н).
Стадия 2.
В сосуд с метил-2-метокси-3-нитробензонитрилом (300 мг, 1,684 ммоль), хлоридом аммония (1,08 г,
- 88 028814
20.2 ммоль) и цинком (1,32 г, 20,2 ммоль) добавляли метанол (8 мл) и ТНР (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем фильтровали через СЕЫТЕ®. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/петролейный эфир) с получением 3-амино-2-метоксибензонитрила (219 мг, выход 88%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,93 (м, 3Н), 4,02 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 1,67 [К]. М8 (Е+) т/ζ: 149 (МН+).
Стадия 3.
К раствору 3-амино-2-метоксибензонитрила (180 мг, 1,213 ммоль) и 4,6-дихлор-М-метилпиридазин3-карбоксамида (250 мг, 1,21 ммоль) в ТНР (6 мл) добавляли бис(триметилсилил)амид лития (1М в ТНР, 3,6 мл, 3,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем гасили добавлением 1,5М (водн.) НС1. Продукт экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/петролейный эфир) с получением 6-хлор-4-((3-циано-2-метоксифенил)амино)-Х-метилпиридазин-3-карбоксамида (220 мг, выход 57%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 11,04 (с, 1Н), 8,26 (ушир.с, 1Н), 7,54 (д, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,0,
1.2 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 3,06 (д, 1=4,2 Гц, 3Н).
Стадия 4.
В толстостенной пробирке емкостью 10 мл 6-хлор-4-((3-циано-2-метоксифенил)амино)-Хметилпиридазин-3-карбоксамид (200 мг, 0,629 ммоль) растворяли в диоксане (8 мл), и продували сосуд азотом в течение 10 мин. Затем добавляли пиридин-2-амин (71,1 мг, 0,755 ммоль), XаηίρЬо8 (72,8 мг, 0,13 ммоль), Рй(йЬа)3 (58 мг, 0,063 ммоль) и карбонат цезия (410 мг, 1,26 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 1 часа. Затем, реакционную смесь фильтровали через СЕЫТЕ®, элюируя этилацетатом. К этилацетату добавляли воду, разделяли слои, водный слой экстрагировали этилацетатом, затем объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали методом хроматографии на силикагеле с получением 4-((3 -циано-2-метоксифенил)амино)-Х-метил-6-(пиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамида (070 мг, выход 29%). Время удерживания согласно ЖХ 2,64 [К]. М8 (Е+) т/ζ: 376 (МН+).
Пример 206
Раствор 4-((3-циано-2-метоксифенил)амино)-Х-метил-6-(пиридин-2-иламино)пиридазин-3-карбоксамида (50 мг, 0,133 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (27,8 мг, 0,400 ммоль) и бикарбоната натрия (33,6 мг, 0,400 ммоль) в МеОН (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Анализ неочищенной смеси обнаруживал, что исходное вещество оставалось в неизменном виде. Затем добавляли 8-гидроксихинолин (19,33 мг, 0,133 ммоль) в воде (3 мл) и нагревали реакционную смесь при 75°С в течение 3 ч, приводя к полному преобразованию до промежуточного продукта. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в диоксане и добавляли уксусный ангидрид (0,013 мл, 0,133 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 15 ч, а затем очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением соединения примера 206 (7 мг, выход 12%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6) δ 11,04 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 9,12 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,19 (м, 1Н), 7,81 (д, 1=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,68 (м, 2Н), 7,57 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 2,86 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 2,69 (с, 3Н). Время удерживания согласно ЖХ 6,82 [Р]. М8 (Е+) т/ζ: 433 (МН+).
6-Этилпиримидин-4-амин
Ν^Ν
Раствор 6-винилпиримидин-4-амина (полученного в соответствии с методикой, представленной в заявке согласно РСТ на выдачу патента \УО 2012/035039, пример 8, стадия 2; 100 мг, 0,825 ммоль) в метаноле (5 мл) обрабатывали 20% гидроксидом палладия на угле (50 мг, 0,071 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 21,25 ч. Смесь фильтровали через СЕЫТЕ®, твердые вещества промывали метанолом и концентрировали объединенные фильтраты в ус- 89 028814
ловиях вакуума с получением 6-этилпиримидин-4-амина в виде белого восковидного твердого вещества (94 мг, выход 92%).
’Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-'6) δ8,25 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 6,65 (ушир.с, 2Н), 6,29 - 6,19 (м, 1Н), 2,46 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,14 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
6-Этил-2-метилпиримидин-4-амин
Ме
Ν^Ν
η,μΗΗ'*
Стадия 1.
Смесь 6-хлор-2-метилпиримидин-4-амина (300 мг, 2,09 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2диоксаборолана (386 мг, 2,51 ммоль) и карбоната натрия (886 мг, 8,36 ммоль) в 1,4-диоксане (9,0 мл) и воде (0,9 мл) барботировали аргоном в условиях обработки ультразвуком в течение 1 мин. Смесь обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием (169 мг, 0,146 ммоль), сосуд герметизировали, и осуществляли 5 циклов деаэрирования/заполнения аргоном. Смесь перемешивали на нагревательном устройстве при 100°С в течение 16,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Остаток подвергали колоночной хроматографии (Нсо СотЬШакЬ® Сотратоп®, 24 г силикагеля, 20-100% этилацетат в гексане в течение 8 мин, затем изократическое элюирование) с получением 2-метил-6-винилпиримидин-4-амина в виде белого твердого вещества (189 мг, выход 67%). Масс-спектр т/ζ 271, (2М+Н)+.
’Н-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-'6) δ 6,71 (ушир.с, 2Н), 6,54 (д, '=17,2, 10,6 Гц, 1Н), 6,26 - 6,20 (м, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 5,53 - 5,40 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н).
Стадия 2.
Раствор 2-метил-6-винилпиримидин-4-амина (100 мг, 0,740 ммоль) в метаноле (5 мл) обрабатывали 20% гидроксидом палладия на угле (50 мг, 0,071 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 15,25 ч. Смесь фильтровали через СБЫТЕ® и промывали твердые вещества метанолом. Фильтрат концентрировали в условиях вакуума с получением 6-этил-2-метилпиримидин-4-амина в виде белого восковидного твердого вещества (101 мг, количественный выход). 1НЯМР (400 МГц, ЭМ8О-'6) δ 6,54 (ушир.с, 2Н), 6,07 (с, 1Н), 2,42 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 1,13 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
N-(6-Амино-2-метилпиримидин-4-ил)циклопропанкарбоксамид
Стадия 1.
Смесь сложного трет-бутилового эфира (6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)-бис-карбаминовой кислоты (полученного в соответствии с методикой, представленной в заявке согласно РСТ на выдачу патента XV О 2012/066061, пример 24, стадия 1; 250 мг, 0,727 ммоль), циклопропанкарбоксамида (93 мг, 1,09 ммоль), Хап1р1ю5 (42 мг, 0,073 ммоль) и карбоната цезия (474 мг, 1,45 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) обрабатывали ультразвуком при барботировании аргоном в течение 1 мин. Смесь обрабатывали Р'('Ьа)3 (33 мг, 0,036 ммоль), сосуд герметизировали и осуществляли 5 циклов деаэрирования/заполнения аргоном. Смесь перемешивали на нагревательном устройстве при 80°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума. Остаток подвергали колоночной хроматографии (Бсо СотЫйакЬ® Сотратоп®, 40 г силикагеля, 0-40% этилацетат в гексане в течение 14 мин, затем изократическое элюирование) с получением сложного трет-бутилового эфира (6-циклопропанкарбониламино-2метилпиримидин-4-ил)-бис-карбаминовой кислоты в виде не совсем белого стекловидного твердого вещества (182 мг, выход 64%). Масс-спектр т/ζ 393, (М+Н)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-') δ 8,24 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 1,57 - 1,49 (5 + т, 19Н), 1,20 - 1,11 (м, 2Н), 0,99 - 0,89 (м, 2Н).
Стадия 2.
Раствор сложного трет-бутилового эфира (6-циклопропанкарбониламино-2-метилпиримидин-4-ил)бис-карбаминовой кислоты (179 мг, 0,455 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2 мл) и оставляли отстаиваться при комнатной температуре в течение 2,25 ч. Раствор концентрировали в условиях вакуума и распределяли остаток между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в условиях вакуума с получением N-(6-амино-2-меτилпиримидин-4-ил)циклопропанкарбоксамида в виде рыжеватого твердого вещества (90 мг, количественный выход). Масс-спектр т/ζ 193, (М+Н)+.
- 90 028814
Ή-ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά6) δ 10,50 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 6,62 (ушир.с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,04 - 1,90 (м, 1Н), 0,79 (с, 2Н), 0,77 (с, 2Н).
Соединение Щ-ЯМР (метанол-64 означает СОСЬ/МеОО~ 1/1, если не указано иное); по мере необходимости в ЭМ8О-6б спектрах использовали подавление сигналов воды
2 Щ-ЯМР (500 МГц, метанол-04) δ 8,30 (ушир.с, 1Н), 8,09 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,00 (ушир.с, 1Н), 7,88 - 7,83 (м, 1Н), 7,77 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,51 7,39 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,13 (с, ЗН)
3 Щ-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,28 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,79 - 7,74 (м, 1Н), 7,48 - 7,40 (м, 2Н), 7,28 (д, 1=8,9, 3,5 Гц, 1Н), 3,14 (с, ЗН), 3,03 (с, ЗН)
4 Щ-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,24 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,87 - 7,82 (м, 1Н), 7,79 - 7,75 (м, 1Н), 7,50 7,40 (м, 2Н), 7,30 (д, 1=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 3,51 (кв, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,14 (с, ЗН), 1,30 (т, 1=7,2 Гц, ЗН)
5 Щ-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,22 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,86 - 7,80 (м, 1Н), 7,79 - 7,72 (м, 1Н), 7,48 7,40 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=8,9, 3,5 Гц, 1Н), 3,14 (с, ЗН), 2,94 (тг, 1=7,2, 3,7 Гц, 1Н), 0,93 - 0,84 (м, 2Н), 0,77 - 0,63 (м, 2Н)
6 Щ-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-бб) δ 11,05 (с, 1Н), 10,22 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,867,79 (м, 2Н), 7,72 - 7,63 (м, 2Н), 7,45 (т, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,18 (с, ЗН)
7 Щ-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,63 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,90 - 7,84 (м, 1Н), 7,79 (тд, 1=7,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,50 - 7,42 (м, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 3,14 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН)
8 Ν/Α
9 Щ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-бб) δ 11,10 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 9,10 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,89 7,82 (м, 2Н), 7,81 (с, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,64 (д, 1=9,2, 4,0 Гц, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 3,20 (с, ЗН), 2,86 (д, 1=4,8 Гц, ЗН)
10 Щ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-бб) δ 11,09 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 9,14 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,88 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,83 (м, ЗН), 7,49 (м, 1Н), 3,20 (с, ЗН), 2,86 (д, 1=4,8 Гц, ЗН), 2,40 (с, ЗН)
11 Щ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-бб) δ 11,09 (с, 1Н), 10,53 (с, 1Н), 9,21 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 3,19 (с, ЗН), 2,86 (д, 1=4,8 Гц, ЗН)
12 Щ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-бб) δ 11,38 (с, 1Н), 11,09 (с, 1Н), 9,13 (д, 1=9,2, 4,4 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,71 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 3,17 (с, ЗН), 2,85 (д, 1=4,8 Гц, ЗН), 2,07 (м, 1Н), 0,81 (м, 4Н)
13 Щ-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-6б) δ 11,03 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 9,19 (м, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,01 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,81 (м, ЗН), 7,68 (м, 1Н), 7,46 (м, ЗН), 3,20 (с, ЗН), 2,86 (д, 1=4,8 Гц, ЗН)
14 Щ-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-бб) δ 11,05 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 9,09 (д, 1=9,6, 4,8 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,97 (м, 2Н), 7,82 (м, 2Н), 7,45 (м, 2Н), 6,77 (д, 1=4,8, 0,8 Гц), 3,18 (с, ЗН), 2,85 (д, 1=4,8 Гц, ЗН), 2,27 (с, ЗН)
15 Ν/Α
16 Щ-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,39 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,79 - 7,72 (м, 1Н), 7,70 - 7,64 (м, 1Н), 7,42 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,97 6,88 (м, 1Н), 3,14 (с, ЗН)
17 Щ-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-бб) δ 11,39 (с, 1Н), 11,10 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,13 - 8,04 (м, 1Н), 8,01 - 7,90 (м, 1Н), 7,80 - 7,74 (м, 1Н), 7,73 7,67 (м, 1Н), 7,46 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,17 (с, ЗН), 2,16- 1,92 (м, 1Н), 0,88 - 0,63 (м, 4Н)
18 Щ-ЯМР (500 МГц, метанол-64) δ 8,10 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,00 (ушир.с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,76 (ушир.с, 2Н), 7,52 (ушир.с, 2Н), 7,06 (ушир.с, 1Н), 3,12 (ушир с, ЗН), 2,31 (ушир с, ЗН)
- 91 028814
19 ’Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,12 (с, ΙΗ), 10,41 (с, ΙΗ), 9,11 (с, ΙΗ), 8,08 - 7,91 (м, 2Н), 7,88 - 7,70 (м, 4Н), 7,56 - 7,36 (м, 2Н), 3,21 (с, ЗН), 2,56 - 2,45 (м, ЗН)
20 Ν/Α
21 Ν/Α
22 ’Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο-ύ6) δ 11,08 (с, 1Н), 10,15 (ушир.с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,02 - 7,92 (м, 1Н), 7,89 - 7,73 (м, 4Н), 7,53 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,49 - 7,38 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,18 (с, ЗН)
23 ’Н-ЯМР (500 МГц, метанол-04) δ 8,16 - 8,05 (м, 2Н), 7,82 - 7,75 (м, 1Н), 7,75 - 7,69 (м, 1Н), 7,52 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,97 (ушир.с, 1Н),3,15(с, ЗН), 2,41 (с, ЗН)
24 ’Н-ЯМР (500 МГц, метанол-04) δ 8,04 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,74 - 7,66 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,42 - 7,33 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 3,60 (с, ЗН), 3,08 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН)
25 ’Н-ЯМР (500 МГц, метанол-ск) δ 8,45 (ушир.с, 1Н), 8,13 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,88 - 7,67 (м, 2Н), 7,58 - 7,45 (м, 4Н), 7,29 (ушир.с, 1Н), 3,16 (с, ЗН)
26 ’Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-06) δ 11,11 (с, 1Н), 10,65 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,90 - 7,83 (м, 2Н), 7,83 - 7,78 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,47 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,18 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН)
27 ’Н-ЯМР (500 МГц, метанол-04) δ 8,48 - 8,42 (м, 1Н), 8,19 (д, 1=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,97 (ддд, 1=8,5, 7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,92 - 7,84 (м, 1Н), 7,78 (д, 1=7,9, 1,0 Гц, 1Н), 7,67 (тд, 1=7,8, 1,1 Гц, 1Н), 7,27 (ддд, 1=7,3, 5,3, 0,7 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 3,22 (с, ЗН)
28 ’Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,44 (с, 1Н), 11,12 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,82 - 7,76 (м, 1Н), 7,75 7,70 (м, 1Н), 7,47 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,07 - 4,81 (м, 1Н), 3,18 (с, ЗН), 2,26 (дт, 1=13,7, 7,2 Гц, 1Н), 1,71 - 1,50 (м, 1Н), 1,17 (ддт, 1=12,5, 9,0, 6,3 Гц, 1Н)
29 ’Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,04 (с, 1Н), 9,95 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,86 - 7,76 (м, ЗН), 7,56 - 7,47 (м, 1Н), 7,46 - 7,39 (м, 2Н), 3,78 - 3,69 (м, 4Н), 3,17 (с, ЗН), 3,08 - 3,00 (м, 4Н)
30 ’Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-с1б) δ 11,03 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н), 9,03 (ушир.с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=3,7 Гц, 2Н), 7,66 - 7,38 (м, 2Н), 7,15 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,17 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН)
31 ’Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ά6)Π δ 11,06 (с, 1Н), 10,20 (с, 1Н), 9,08 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,17 - 8,07 (м, 2Н), 7,98 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,88 - 7,78 (м, 2Н), 7,72 - 7,64 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,48 - 7,41 (м, 1Н), 6,90 (д, 1=6,7, 5,2 Гц, 1Н), 3,18 (с, ЗН), 2,85 (д, 1=4,8 Гц, ЗН)
32 ’Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ύ6)Π δ 11,07 (с, 1Н), 10,67 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,86 - 7,79 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=8,5 Гц 1Н), 7,49 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,17 (с, ЗН)
33 ’Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,06 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,81 (ушир.с, 2Н), 7,47 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 3,17 (с, ЗН), 2,58 (с, ЗН)
34 ’Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ά6) δ 11,03 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,06 - 8,00 (м, 2Н), 7,97 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=3,7 Гц, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,45 (дт, 1=7,9, 4,0 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 5,46 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,48 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 3,16 (с, ЗН)
35 ’Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,06 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,41 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,84 7,78 (м, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 7,50 - 7,44 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 3,17 (с, ЗН)
- 92 028814
36 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,11 (с, ΙΗ), 10,65 (ушир.с, ΙΗ), 9,06 (с, ΙΗ), 8,13 (д, 1=4,9 Гц, ΙΗ), 8,00 (д, 1=7,3 Гц, ΙΗ), 7,87 - 7,78 (м, 2Н), 7,60 (ушир.с, 1Н), 7,51 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,29 (ушир.с, 1Н), 6,96 (ушир.с, 1Н), 3,20 (с, ЗН), 2,63 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,18 (т, 1=7,3 Гц, ЗН)
37 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ 11,09 (с, 1Н), 10,76 (ушир.с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,87 - 7,76 (м, 2Н), 7,51 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,43 (ушир.с, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 6,76 (ушир.с, 1Н), 4,15 (кв, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,20 (с, ЗН), 1,36 (т, 1=7,0 Гц, ЗН)
38 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,10 (с, 1Н), 10,88 (ушир.с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,86 - 7,76 (м, 2Н), 7,52 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,36 (ушир.с, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 6,80 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,20 (с, ЗН)
39 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ 11,33 (с, 1Н), 10,99 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 9,07 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,79 (д, 1=2,6, 1,6 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,57 (ддд, 1=7,9, 6,8, 1,5 Гц, 2Н), 7,45 - 7,28 (м, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 2,16-2,02 (м, 1Н), 0,87-0,76 (м, 4Н)
39 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,10 (с, 1Н), 10,64 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,34 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=4,3 Гц, 2Н), 7,51 (дт, 1=8,1, 4,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 3,19 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН)
40 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,09 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,22 (ушир.с, 1Н), 8,01 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=3,7 Гц, 2Н), 7,50 (дт, 1=8,1, 4,2 Гц, 1Н), 7,34 (ушир.с, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 3,19 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН)
41 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,07 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,11 (ушир.с, 1Н), 8,01 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,87 - 7,75 (м, 2Н), 7,56 7,45 (м, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,19 (с, ЗН), 3,17 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН)
42 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-όβ) δ 11,09 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,87 - 7,78 (м, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 7,48 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,19 (с, ЗН)
43 Ή-ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ-άό) δ 11,08 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,88 - 7,76 (м, 2Н), 7,56 - 7,43 (м, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,19 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН)
44 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,05 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,87 - 7,76 (м, 2Н), 7,54 - 7,44 (м, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 5,30 - 5,16 (м, 1Н), 3,18 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 1,26 (д, 1=6,1 Гц, 6Н)
45 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ά6) δ 11,06 (ушир.с, 1Н), 10,36 (ушир.с, 1Н), 9,10 (ушир.с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,87 - 7,73 (м, ЗН), 7,47 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 5,31 - 5,14 (м, 1Н), 3,18 (с, ЗН), 1,29 (д, 1=6,1 Гц, 6Н)
46 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,12 (с, 1Н), 10,52 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,88 - 7,79 (м, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,48 (т, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,19 (с, ЗН), 2,64 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н), 1,20 (т, 1=7,6 Гц, ЗН)
47 Ή-ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ-άό) δ 11,06 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,82 (с, 2Н), 7,58 - 7,42 (м, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 3,17 (с, ЗН), 2,56 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 1,16 (т, 1=7,6 Гц, ЗН)
48 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ά6)δ 11,15 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,89 - 7,77 (м, 2Н), 7,57 - 7,41 (м, ЗН), 7,07 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,74 (кв, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,59 (ушир.с, 1Н), 3,21 (с, ЗН), 1,32 (д, 1=6,4 Гц, ЗН)
49 Ή-ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ-άό) δ 11,05 (с, 1Н), 10,19 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=3,7 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,51 - 7,43 (м, 2Н), 4,41 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,41 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 3,17 (с, ЗН)
- 93 028814
50 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМЗО-сЬ) δ 11,06 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=3,4 Гц, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,48 - 7,41 (м, 1Н), 6,97 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 3,18 (с, ЗН), 1,39 (с, 6Н)
51 Ή-ЯМР (500 МГц, ИМЗОМб) δ 11,14 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,88 - 7,78 (м, 2Н), 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,51 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 6,97 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 3,34 (с, ЗН), 3,21 (с, ЗН)
54 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜ3Ο-δ&) δ 11,30 (с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,58 (с, ЗН), 2,12 - 2,02 (м, 1Н), 0,89 - 0,74 (м, 4Н)
55 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,02 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,78 (ушир.с, 2Н), 7,68 (л, 1=7,4 Ги, 1Н), 7,57 (ушир.с, 1Н>, 7,48 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,61 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН)
56 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-с1б) δ 11,05 (с, 1Н), 10,40 (ушир.с, 1Н), 9,12 (ушир.с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,76 - 7,57 (м, ЗН), 7,51 (ушир.с, 1Н), 7,33 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН)
57 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ύό) δ 10,98 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н>, 8,17 (с, 1Н), 8,03 - 7,83 (м, 2Н), 7,44 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 7,31 - 7,16 (м, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 3,89 (с, 6Н), 3,16(с, 6Н)
58 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМЗО-ск) δ 11,11 (с, 1Н), 10,84 (ушир.с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,30 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,84 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,49 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,09 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,63 (с, ЗН)
59 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-аб) δ 10,93 (ушир.с, 1Н), 10,05 (ушир.с, 1Н), 9,08 (ушир.с, 1Н), 8,22 - 8,01 (м, 1Н), 7,90 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,39 (ушир.с, 1Н), 7,23 (ушир.с, 1Н), 3,89 (ушир.с, ЗН), 3,16 (д, 1=4,0 Гц, ЗН), 2,25 (ушир.с, ЗН)
60 Ή-ЯМР (500 МГц, ПМЗО-с1б) δ 10,94 (с, 1Н), 9,69 (ушир.с, 1Н), 8,99 (ушир.с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,81 (ушир.с, 1Н), 7,61 (д, 1=11,9, 8,2 Гц, 2Н), 7,30 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,95 (ушир.с, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН), 3,59 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН)
61 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 10,95 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,26 - 8,07 (м, ЗН), 7,92 (с, 1Н), 7,69 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 7,23 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,97 - 6,85 (м, 1Н), 3,89 (д, 1=2,4 Гц, ЗН), 3,60 (с, ЗН)
62 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜ30-(Μ δ 11,01 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,29 (ушир.с, 1Н), 7,66 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,31 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,64 (ушир.с, 1Н), 5,25 (дт, 1=12,4, 6,1 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 1,27 (д, 1=6,1 Гц, 6Н)
63 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,30 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,22 - 7,14 (м, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 2,06 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 0,86-0,74 (м, 4Н)
64 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜ3Ο-δ0 δ 11,36 (с, 1Н), 11,04 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,25 - 8,14 (м, 2Н), 7,78 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,51-7,42 (м, 2Н), 7,36 7,28 (м, 1Н), 6,56 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,45 (с, ЗН), 2,08 (квинт, 1=6,1 Гц, 1Н), 0,87-0,76 (м, 4Н)
65 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМЗО-сЬ) δ 11,17 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,30 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,85 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,72 (ушир.с, 1Н), 7,59 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,46 - 7,35 (м, ЗН), 7,09 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1Н)
- 94 028814
66 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-сЦ) δ 11,08 (с, ΙΗ), 10,25 (ушир.с, ΙΗ), 9,13 (с, ΙΗ), 8,22 (д, 1=2,4 Гц, ΙΗ), 8,11 (с, ΙΗ), 7,85 (с, ΙΗ), 7,78 (с, ΙΗ), 7,67 - 7,53 (м, 2Η), 7,48 - 7,41 (м, ΙΗ), 7,40 - 7,34 (м, ΙΗ), 6,57 (с, ΙΗ), 2,26 (с, ЗН)
67 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ώ,) δ 11,30 (с, ΙΗ), 10,94 (ушир.с, 2Η), 9,12 (с, 2Н), 8,10 (с, 2Н), 7,38 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,24 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 2,88 (с, ЗН), 2,05 (ушир.с, 2Н), 1,89 (с, ЗН), 0,90 - 0,74 (м, 4Н)
68 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,04 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 7,33 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 2,65 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,21 (т, 1=7,6 Гц, ЗН)
69 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ύ6ΠΠ δ 11,33 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,57 (ддд, 1=18,4, 7,8, 1,4 Гц, 2Н), 7,44 - 7,30 (м, 2Н), 3,47 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 2,14 - 2,04 (м, 1Н), 0,79 - 0,64 (м, 2Н)
70 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,31 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,95 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,55 7,49 (м, 2Н), 7,31 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,68 (с, ЗН), 2,08 (квинт, 1=6,1 Гц, 1Н), 0,90 - 0,74 (м, 4Н)
71 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜ3Ο-ά6) δ 10,94 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,96 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,74 - 7,65 (м, ЗН), 7,58 - 7,45 (м, 2Н), 7,42 - 7,33 (м, 1Н), 3,70 (с, ЗН)
72 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άόίΠ δ 11,30 (с, 1Н), 10,97 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,77 - 8,65 (м, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,91 - 7,86 (м, 1Н), 7,86 - 7,82 (м, 1Н), 7,52 (тд, 1=8,0, 1,6 Гц, 2Н), 7,39 (ддд, 1=7,2, 4,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,30 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,47 (с, ЗН), 2,16 - 2,00 (м, 1Н), 0,83 (д, 1=6,1 Гц, 4Н)
73 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,08 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,84 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,65 - 7,53 (м, 2Н), 7,47 - 7,29 (м, ЗН), 7,07 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН)
74 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,01 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н), 9,17 - 9,06 (м, 2Н), 8,83 - 8,76 (м, 1Н), 8,66 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,78 - 7,65 (м, ЗН), 7,55 (д, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,48 - 7,37 (м, 1Н), 3,54 (с, ЗН)
75 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,33 (с, 1Н), 10,99 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 9,07 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,79 (д, 1=2,6, 1,6 Гц, 1Н), 8,65 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,57 (ддд., 1=7,9, 6,8, 1,5 Гц, 2Н), 7,44 - 7,29 (м, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 2,19-2,02 (м, 1Н), 0,91-0,76 (м, 4Н)
76 Ή-ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ-ύό) δ 11,00 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,28 - 8,13 (м, 2Н), 7,77 - 7,53 (м, 4Н), 7,32 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,98 - 6,86 (м, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН)
77 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 10,99 (с, 1Н), 10,20 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,80 - 8,63 (м, 1Н), 8,18 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,93 - 7,82 (м, 2Н), 7,75 - 7,67 (м, 2Н), 7,62 (д, 1=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,43 - 7,33 (м, 2Н), 3,50 (с, ЗН)
78 Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ύ6) δ 11,33 (с, 1Н), 10,99 (с, 1Н), 9,25 (д, 1=5,0, 1,7 Гц, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=8,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,6, 5,1 Гц, 1Н), 7,59 (ддд, 1=11,5, 7,9, 1,5 Гц, 2Н), 7,41 -7,34 (м, 1Н), 3,47 (с, ЗН), 2,09 (квинт, 1=6,2 Гц, 1Н), 0,83 (д, 1=6,2 Гц, 4Н)
79 Ή-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-άβ) δ 10,98 (с, 1Н), 10,22 (с, 1Н), 9,25 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=8,4, 5,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=6,1 Гц, ЗН), 7,55 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,49 - 7,38 (м, 1Н), 3,56 - 3,41 (м, ЗН)
80 Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ύό) δ 11,02 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 9,10 (м, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,63 (м, 1Н), 7,56 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 3,48 (с, ЗН), 2,85 (д, 1=4,8 Гц, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН)
- 95 028814
81 Ή-ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ύό) δ 11,01 (с, ΙΗ), 10,18 (с, ΙΗ), 10,49 (ушир.с, ΙΗ), 9,14 (м, ΙΗ), 8,23 (д, 1=4,4 Гц, ΙΗ), 8,18 (с, ΙΗ), 7,89 (ушир.с, ΙΗ), 7,78 (τ, 1=3,6 Гц, ΙΗ), 7,63 (д, 1=8,0 Гц ΙΗ), 7,56 (м, ΙΗ), 7,49 (м, ΙΗ), 7,33 (μ, ΙΗ), 7,00 (м, ΙΗ), 3,72 (с, ЗН), 2,88 (д, 3=4,4 Гц, ЗН), 2,70 (с, ЗН)
82 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,31 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,78 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,32 - 7,26 (м, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 2,08 (квинт, 1=6,1 Гц, 1Н), 0,82 (д, 1=5,9 Гц, 4Н)
83 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ύ6)Π δ 10,93 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,78 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,19 (т, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,75 7,61 (м, ЗН), 7,47 (д, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,41 - 7,28 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН)
84 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ80-4б)П δ 10,98 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,25 - 8,05 (м, 2Н), 7,71 - 7,56 (м, ЗН), 7,30 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 5,41 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 4,67 (ушир.с, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 1,31 (д, 1=6,4 Гц, ЗН)
85 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 10,92 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,77 (ушир.с, 1Н), 7,39 (д, 3=7,7 Гц, 2Н), 7,21 (т, 3=7,7 Гц, 1Н), 5,95 (ушир с, 1Н), 3,90 (с, 4Н), 3,58 (д, ί=11,4 Гц, 6Н), 2,19 (с, ЗН)
86 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 0 0,33 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,31 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,89 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=5,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 2,09 (квинт, 1=6,2 Гц, 1Н), 0,87 0,77 (м, 4Н)
87 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,04 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,38 (ушир.с, 1Н), 7,67 (д, 3=7,7 Гц, 2Н), 7,45 - 7,23 (м, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН)
88 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,07 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,14 (ушир.с, 1Н), 7,70 (д, 3=7,7 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,39 (ушир.с, 1Н), 7,33 (т, 3=7,7 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 2,50 (ушир.с, ЗН), 2,45 (с, ЗН),
89 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,01 (ушир.с, 1Н), 10,23 (ушир.с, 1Н), 9,31 (ушир.с, 1Н), 9,11 (ушир.с, 1Н), 8,89 (д, 3=4,4 Гц, 1Н), 8,18 (ушир.с, 1Н), 8,04 - 7,91 (м, 2Н), 7,76 - 7,61 (м, 4Н), 7,43 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,56 (с, ЗН)
90 Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-0б) δ 11,33 (с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 10,49 (ушир.с, 1Н), 9,18 (м, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,61 (д, 1= 8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1= 8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 2,87(д, 1=4,8 Гц, ЗН), 2,51 (с, ЗН) 2,08 (м, 1Н), 0,81 (м, 4Н)
91 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 10,95 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,96 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=5,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,78 7,64 (м, 2Н), 7,57 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,55 - 7,44 (м, 2Н), 7,40 - 7,27 (м, 1Н), 6,92 (д, 1=6,7, 5,3 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН)
92 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 10,91 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,95 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 7,80 (ушир.с, 1Н), 7,69 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,51 (т, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,37 - 7,26 (м, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 3,59 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН)
93 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 10,94 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 7,95 - 7,72 (м, 2Н), 7,65 (д, 3=7,7 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,26 (т, 3=7,7 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 5,96 (ушир.с, 1Н), 3,92 (с, 4Н), 3,59 (с, 6Н), 2,20 (с, ЗН)
94 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ 11,04 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,49 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,72 7,60 (м, ЗН), 7,35 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН)
- 96 028814
95 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άΟα δ 11,34 (с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,32 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 2,06 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 0,85 -0,77 (м, 4Н)
96 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,00 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,89 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,24 - 8,11 (м, 2Н), 8,01 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,79 - 7,63 (м, ЗН), 7,56 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,97 - 6,87 (м, 1Н), 3,57 (с, ЗН)
97 ‘Н-ЯМР (500 МГц, Г>\1Х0-ск) δ 11,02 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=7.7 Гц, 1Н), 7,46 - 7,29 (м, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 2,44 (д, .1-7 7 Гц, 9Н)
98 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМЗО-ск) δ 11,01 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,64 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,32 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 5,26 (дт, 1=12,2, 6,2 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 1,30 (д, 1=6,1 Гц, 6Н)
99 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ5О-с16) δ 11,07 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,14 (ушир.с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=14,5, 7,7 Гц, 2Н), 7,36 - 7,23 (м, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,80 - 3,70 (м, 4Н), 3,31 (ушир.с, 1Н), 3,23 (ушир.с, 2Н), 2,33 (с, ЗН)
100 Ή-ЯМР (500 МГц, ВМ8О-4б) δ 10,90 (с, 1Н), 9,69 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,68 (ушир.с, 1Н), 7,61 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,35 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,94 (ушир.с, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН)
101 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,32 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 2,05 (т, 1=4,7 Гц, 1Н), 0,88 0,72 (м, 4Н)
102 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δό) δ 11,05 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,18 (ушир.с, 1Н), 7,90 (ушир.с, 1Н), 7,73 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=16,7, 7,9 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,24 7,00 (м, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН)
103 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-4б) δ 11,05 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,44 - 8,32 (м, 2Н), 7,68 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 7,33 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН)
104 Ή-ЯМР (500 МГц, ΒΜ8Ο-ά6)δ 11,02 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,46 - 7,31 (м, 2Н), 5,91 (с, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН)
105 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ύο) δ 11,34 (с, 1Н), 10,98 (с, 1Н), 9,16 (ушир.с, 2Н), 8,45 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,34 - 7,24 (м, 1Н), 3,62 (с, ЗН), 2,07 (ушир.с, 1Н), 0,90 0,67 (м, 4Н)
106 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δέ) δ 11,11 (с, 1Н), 9,17 (д, 1=11,4 Гц, 2Н), 8,47 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 7,45 - 7,32 (м, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН)
107 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,10 (с, 1Н), 9,28 - 8,99 (м, 2Н), 8,47 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,58 - 7,43 (м, 2Н), 7,35 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,92 (ушир.с, 1Н), 3,72 - 3,53 (м, 6Н), 2,20 (с, ЗН)
108 Ή-ЯМР (500 МГц, ОМЗО-ск) δ 11,07 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,14 (ушир.с, 1Н), 7,70 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,39 (ушир.с, 1Н), 7,33 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 2,50 (ушир.с, ЗН), 2,45 (с, ЗН)
109 ‘Н-ЯМР (500 МГц, Γ)ΜδΟ-ίΙ(,) δ 11,04 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Η), 8,59 (д, >13,8 Гц, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 7,65 (д, >7 4 Гц, 2Η), 7,60 (с, 1Н), 7,34 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН)
- 97 028814
по 1Н-ЯМР (500 МГц, ΟΜδΟ-άό) δ 11,13 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,29 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,39 - 7,30 (м, 2Н), 7,24 (ушир.с, 1Н), 7,11 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 3,52 (ушир.с, 1Н)
111 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-с1б) δ 10,91 (с, 1Н), 9,78 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,95 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 7,74 (ушир.с, 1Н), 7,69 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,56 - 7,44 (м, ЗН), 7,40 - 7,28 (м, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН)
112 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΜδΟ-άβ) δ 10,98 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 9,02 - 8,92 (м, ЗН), 8,22 (д, 1=2,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,56 - 7,48 (м, 2Н), 7,43 7,31 (м, 1Н), 3,70 (с, ЗН)
113 1Н-ЯМР (500 МГц, ОМ5О-скШ δ 10,96 (с, 1Н), 10,31 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,96 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 8,91 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,55 - 7,45 (м, 2Н), 7,35 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН)
114 1Н-ЯМР (500 МГц, ОМЗО-Нб) δ 11,06 (с, 1Н), 10,59 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,22 (ушир.с, 1Н), 7,67 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,40 - 7,25 (м, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 3,26 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН)
115 1Н-ЯМР (500 МГц, ИМЗО-Нб) δ 11,10 (с, 1Н), 10,56 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,48 (ушир.с, 1Н), 7,73 (д, 1=7,7, 3,4 Гц, 2Н), 7,38 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 4,02 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 2,64 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,46 (с, ЗН), 1,24 (т, 1=7,4 Гц, ЗН)
116 1Н-ЯМР (500 МГц, ОМ8О-с1б)П δ 11,31 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 9,04 (с, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 7,59 (д, 1=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,67 (с, ЗН), 2,08 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 0,88 - 0,75 (м, 4Н)
117 1Н-ЯМР (500 МГц, ΟΜδΟ-ύό) δ 10,94 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,13 (ушир.с, 2Н), 8,00 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,72 - 7,65 (м, 2Н), 7,65 7,50 (м, 2Н), 7,36 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,91 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН)
118 1Н-ЯМР (400 МГц, ПМ5О-с1б)а δ 11,00 (с, 1Н), 10,59 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,96 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 8,71 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,48 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,77 - 7,62 (м, 2Н), 7,58 - 7,47 (м, 2Н), 7,42 - 7,33 (м, 1Н), 3,70 (с, ЗН)
119 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-сЦ) δ 10,98 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,96 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 8,59 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,55 - 7,47 (м, 2Н), 7,41 - 7,32 (м, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН)
120 1Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ύΰ) δ 10,99 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 9,10 (ушир.с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=17,2, 7,7 Гц, 2Н), 7,31 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 1,40 (с, 6Н)
121 1Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 10,99 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,95 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,58 7,47 (м, 2Н), 7,35 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН)
122 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ύό) δ 10,98 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,96 (д, 1=5,1 Гц, 2Н), 7,99 - 7,91 (м, 2Н), 7,69 (д, 1=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,56 - 7,45 (м, ЗН), 7,32 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,71 (с, ЗН)
123 Ή-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 10,99 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,96 (д, 1=4,8 Гц, 2Н), 8,81 (д, 1=4,6, 1,3 Гц, 1Н), 8,07 - 7,96 (м, 2Н), 7,70 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=9,0, 4,6 Гц, 1Н), 7,55 - 7,49 (м, 2Н), 7,32 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,71 (с, ЗН)
124 ‘Н-ЯМР (500 МГц, ОМ5С|-с1„ | δ 10,96 (с, 1Н), 9,15 (ушир.с, 1Н), 8,11 7,96 (м, 2Н), 7,79 - 7,51 (м, 4Н), 7,37 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН)
125 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,21 (с, 1Н), 10,59 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,22 - 7,16 (м, 1Н), 7,15 - 7,11 (м, 1Н), 6,99 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 2,11 - 1,89 (м, 1Н), 0,88 0,70 (м, 4Н)
- 98 028814
126 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-сЦ) δ 11,33 (с, ΙΗ), 11,00 (с, ΙΗ), 9,25 - 9,07 (м, 2Η), 8,24 - 8,11 (м, 2Η), 8,01 - 7,87 (м, 2Η), 7,45 (д, 1=7,7 Гц, ΙΗ), 7,30 (τ, 1=7,9 Гц, ΙΗ), 3,63 (с, ЗН), 2,07 (д, 1=5,4 Гц, ΙΗ), 0,90 - 0,69 (м, 4Н)
127 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ 10,95 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=12,6, 7,9 Гц, 2Н), 7,30 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,56 - 6,52 (м, 1Н), 4,06 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 3,73 (с, ЗН), 1,33 (т, 1=6,9 Гц, ЗН)
128 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο-ά6)Π δ 11,11 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,51 (ушир.с, 1Н), 7,33 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,26 (ушир.с, 1Н), 7,02 (д, 1=4,7 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 2,65 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,19 (т, 1=7,4 Гц, ЗН)
129 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο-ά6)Π δ 11,06 (с, 1Н), 9,22 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,74 (ушир.с, 1Н), 7,55 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,36 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН)
130 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,01 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,36 (ушир.с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН)
131 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,14 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,02 - 7,87 (м, 1Н), 7,54 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,36 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 2,21 (с, 4Н)
132 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,00 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,26 - 8,13 (м, ЗН), 7,90 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,75 - 7,66 (м, 1Н), 7,61 - 7,50 (м, 2Н), 7,35 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,99 - 6,85 (м, 1Н), 3,65 (с, ЗН)
133 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-сЦ) δ 11,06 (с, 1Н), 9,07 (ушир с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,47 - 7,25 (м, 2Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,90 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН)
134 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ύ6) δ 11,00 (с, 1Н), 10,87 (с, 1Н), 10,53 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,40 (ушир.с, 1Н), 7,94 (ушир.с, 1Н), 7,66 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,31 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 2,07 - 1,91 (м, 1Н), 0,83 (д, 1=4,7 Гц, 4Н)
135 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-сЦ) δ 11,11 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,26 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,51 (ушир.с, 1Н), 7,42 - 7,29 (м, 2Н), 7,02 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 3,35 (с, ЗН)
136 Ή-ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ-ύό) δ 11,33 (с, 1Н), 11,00 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=16,2 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,23 (с, ЗН), 3,64 (с, ЗН), 2,11 - 2,01 (м, 1Н), 0,88 - 0,73 (м, 4Н)
137 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ά6)Π δ 10,99 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 4,21 (с, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН)
138 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ά6)Π δ 11,32 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,13 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН), 2,07 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 0,88-0,71 (м, 4Н)
139 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,33 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,48 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,21 7,15 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 2,07 (ушир.с, 1Н), 0,86 - 0,78 (м, 4Н)
140 Ή-ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ-ύό) δ 10,85 (с, 1Н), 10,08 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,73 - 7,56 (м, 4Н), 7,49 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 2,25 (с, ЗН)
- 99 028814
141 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο-ύ6) δ 13,86 - 13,54 (м, 1Η), 11,31 (ушир.с, 1Н), 10,95 (ушир.с, 1Н), 9,12 (ушир.с, 1Н), 8,12 (ушир.с, 1Н), 7,83 7,60 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=18,3 Гц, 1Н), 7,26 (ушир.с, 1Н), 3,68 (ушир с, ЗН), 2,45 -2,25 (м, ЗН), 2,10-1,98 (м, 1Н), 0,91-0,71 (м, 4Н)
142 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-όβ) δ 10,95 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 9,09 (ушир.с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,97 - 7,85 (м, 1Н), 7,62 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 7,33 (ушир.с, 1Н), 3,69 (ушир.с, ЗН), 2,24 (с, ЗН)
143 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ύό) δ 11,37 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 9,15 (ушир.с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,41 (ушир.с, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 2,07 (ушир.с, 1Н), 0,91 0,69 (м, 4Н)
144 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,06 (ушир.с, 1Н), 9,13 (ушир.с, 1Н), 8,37 (ушир.с, 1Н), 7,83 - 7,64 (м, 2Н), 7,40 (ушир.с, 1Н), 7,11 (ушир.с, 1Н), 4,45 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 2,40 - 2,24 (м, 6Н)
145 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ά6)δ 11,13 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,30 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,93 - 7,71 (м, ЗН), 7,54 - 7,32 (м, ЗН), 7,10 - 7,02 (м, 1Н), 3,99 (с, ЗН)
146 Ή-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-0б) δ 11,34 (с, 1Н), 11,01 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,45 (с, ЗН), 3,73 (с, ЗН), 2,07 (ушир.с, 1Н), 0,90 - 0,76 (м, 4Н)
147 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-όβ) δ 11,03 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,33 - 8,11 (м, 2Н), 7,77 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,71 - 7,63 (м, 2Н), 7,56 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,45 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН)
148 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ώ,) δ 11,21 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,79 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 2,90 (с, ЗН), 2,74 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН)
149 Ή-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,36 (с, 1Н), 11,05 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,69 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 7,39 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 2,08 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 0,89 - 0,73 (м, 4Н)
150 ’Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-дб) δ 11,04 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,98 - 7,86 (м, 2Н), 7,78 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,70 - 7,58 (м, 2Н), 7,49 - 7,38 (м, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН)
151 ’Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-άβ) δ 11,07 (с, 1Н), 10,20 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,26 - 8,14 (м, 2Н), 7,83 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,73 - 7,68 (м, 1Н), 7,66 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,47 - 7,41 (м, 1Н), 6,96 - 6,90 (м, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН)
152 ’Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,05 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,95 (ушир.с, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,58 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН)
153 ’Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ά6)Π δ 11,10 (с, 1Н), 10,53 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 2,68 - 2,59 (м, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,31-2,13 (м, ЗН)
154 ’Н-ЯМР:400 ΜΓυ(ϋΜδΟ-ά6) δ =11,33 (с, 1 Н), 10,96 (с, 1 Н), 9,20 (кв, 1 = 4,7 Гц, 1 Н), 8,10 - 8,06 (м, 2 Н), 8,08 (д, 1 = 9,5 Гц, 2 Н), 7,63 (д, 1 = 1,5, 8,0 Гц, 1 Н), 7,39 (т, 1 = 8,0 Гц, 1 Н), 3,74 (с, 3 Н), 2,87 (д, 1 = 4,8 Гц, 3 Н), 2,79 (с, 3 Н), 2,13 - 2,03 (м, 1 Н), 0,87 - 0,77 (м, 4 Н)
155 ’Н-ЯМР:400 ΜΓπφΜδΟ-άό) δ = 11,04 - 10,99 (с, 1 Н), 10,53 (с, 1 Н), 9,16 (кв, 1 = 4,5 Гц, 1 Н), 8,22 (д, 1 = 4,0 Гц, 1 Н), 8,12 (д, 1 = 1,4, 7,9 Гц, 1 Н), 7,83 - 7,72 (м, 1 = 1,4 Гц, 3 Н), 7,50 - 7,41 (м, 2 Н), 7,04 - 6,99 (м, 1 = 6,0 Гц, 1 Н), 3,78 (с, 3 Н), 2,88 (д, 1 = 4,8 Гц, 3 Н), 2,80 (с, 3 Н)
156 ‘Н-ЯМР 400 ΜΓυφΜδΟ-άό) δ = 11,14 - 11,09 (с, 1 Н), 10,54 (с, 1Н), 9,14 (д, 1 = 4,8 Гц, 1 Н), 8,26 (д, 1 = 4,6 Гц, 1 Н), 7,85 - 7,76 (м, 8,0 Гц, 3 Н), 7,71 (д, 1 = 1,4, 7,9 Гц, 1 Н), 7,52 - 7,43 (м, 2 Н), 7,02 (т, 1 = 6,1 Гц, 1 Н), 3,80 (с, 3 Н), 2,87 (д, 1 = 4,8 Гц, 3 Н), 2,61 (с, 3 Н)
157 ’Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,13 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8.33 - 8,18 (м, 2Н), 8,00 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,46 7,28 (м, ЗН), 7,10 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,76 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,68 (с, ЗН), 1.33 (д, 1=6,4 Гц, ЗН)
- 100 028814
158 ‘Н-ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ά6)Π δ 11,00 (с, 1Н), 10,59 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,35 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,78 7,70 (м, 1Н), 7,55 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,36 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН)
159 отсутствует
160 ‘Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-<1б) δ 11,34 (с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,32 - 7,19 (м, 1Н), 3,61 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 2,17 - 1,96 (м, 1Н), 0,93 - 0,69 (м, 4Н)
161 ‘Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 10,92 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,73 (ушир.с, 1Н), 7,55 (д, 1=19,0, 7,9 Гц, 2Н), 7,36 - 7,25 (м, 1Н), 5,94 (ушир.с, 1Н), 3,63 (с, ЗН), 3,56 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН)
165 ‘Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-<1б) δ 10,96 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,74 7,68 (м, 1Н), 7,65 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,29 - 7,24 (м, 1Н), 7,23 - 7,19 (м, 1Н), 6,96 - 6,89 (м, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 2,91 - 2,81 (м, 1Н), 0,75 - 0,65 (м, 2Н), 0,59 - 0,50 (м, 2Н)
166 ‘Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-с1б)П δ 10,98 (с, 1Н), 10,19 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,26 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,75 7,65 (м, 2Н), 7,55 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,96 - 6,87 (м, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,27 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,16 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 1,15 (с, 6Н)
167 ‘Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-δό) δ 10,96 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,30 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,73 7,67 (м, 1Н), 7,66 (д, 1=6,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,31 7,23 (м, 2Н), 6,96 - 6,88 (м, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,25 (кв, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,16 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 1,56 - 1,46 (м, 2Н), 1,37 - 1,18 (м, 6Н), 0,90 - 0,82 (м, ЗН)
168 ‘Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ά6) δ 10,95 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,38 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,24 - 8,16 (м, 2Н), 7,73 - 7,64 (м, 2Н), 7,55 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,36 - 7,32 (м, 1Н), 7,31 - 7,26 (м, 1Н), 6,95 - 6,90 (м, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,16 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 1,67 - 1,60 (м, 2Н), 1,14 (с, 6Н)
169 ‘Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-сЦ) δ 10,98 (с, 1Н), 10,33 (ушир.с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 8,30 - 8,15 (м, 2Н), 8,06 (ушир.с, 1Н), 7,81 - 7,70 (м, 1Н), 7,66 (д, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,35 - 7,31 (м, 1Н), 7,31 7,26 (м, 1Н), 7,00 - 6,93 (м, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 2,80 (д, 1=4,4 Гц, ЗН)
170 ‘Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ά6) δ 10,97 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,26 - 8,13 (м, 2Н), 7,74 - 7,62 (м, 2Н), 7,56 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,36 - 7,24 (м, 2Н), 6,97 - 6,87 (м, 1Н), 4,15 - 4,03 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 3,50 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 1,68 (т, 1=6,4 Гц, 2Н)
171 ‘Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,01 (с, 1Н), 10,19 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,97 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,76 7,67 (м, 2Н), 7,55 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,37 - 7,29 (м, 2Н), 6,97 - 6,84 (м, 1Н), 4,13 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 3,73 (с, ЗН)
175 ‘Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ά6) δ 11,34 (с, 1Н), 10,99 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,97 - 4,74 (м, 2Н), 4,67 - 4,50 (м, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 2,06 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 0,92 - 0,66 (м, 4Н)
176 (только основной региоизомер) ‘Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,31 (с, 1Н), 10,97 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,34 - 7,24 (м, 1Н), 6,66 - 6,29 (м, 1Н), 4,82 (тд, 1=15,3, 3,0 Гц, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 2,14-1,96 (м, 1Н), 0,89-0,70 (м, 5Н)
177 ‘Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-ά6) δ 10,98 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,75 - 7,60 (м, ЗН), 7,56 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,99 - 6,83 (м, 1Н), 4,27 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 1,45 (т, 1=7,2 Гц, ЗН)
- 101 028814
178 ’Н-ЯМР (500 МГц, ИМ5О-дб) δ 11,04 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,23 - 8,19 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,79 (д, 1=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 7,74 - 7,67 (м, 1Н), 7,56 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=7,3, 1,2 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=6,7, 5,5 Гц, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 3,47 (с, ЗН)
179 ’Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,36 (с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 7,64 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,39 7,33 (м, 1Н), 7,33 - 7,28 (м, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,42 (с, ЗН), 2,07 (ушир.с, 1Н), 0,88-0,77 (м, 4Н)
180 ’Н-ЯМР (500 МГц, ЭМ5О-дб) δ 11,01 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=17,1 Гц, 2Н), 7,93 (д, 1=4,3 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН)
183 ’Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ 11,42 (ушир с, 1Н), 11,05 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 8,12 (ушир.с, 1Н), 7,66 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,39 (ушир.с, 1Н), 7,30 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,73 (с, ЗН), 2,45 (д, 1=6,1 Гц, 6Н)
184 ’Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άό) δ 11,28 (ушир.с, 1Н), 11,11 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,18 (ушир.с, 1Н), 7,77 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,65 (с, ЗН), 3,47 (ушир.с, ЗН), 2,51 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН)
187 ’Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-дб) δ 11,29 (с, 1Н), 10,93 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,23 - 7,15 (м, 1Н), 6,61 - 6,20 (м, 1Н), 4,77 - 4,56 (м, 2Н), 3,57 (с, ЗН), 2,05 (ушир.с, 1Н), 0,91 - 0,68 (м, 4Н)
188 ’Н-ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ-ύό) δ 11,31 (с, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,15 - 8,04 (м, 2Н), 7,48 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,25 - 7,14 (м, 1Н), 5,20 (кв, 1=9,2 Гц, 2Н), 3,57 (с, ЗН), 2,06 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 0,87 - 0,69 (м, 4Н)
189 ’Н-ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ-дб) δ 11,31 (с, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,45 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,22 - 7,16 (м, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 2,04 (ушир.с, 1Н), 1,08 (с, 6Н), 0,86 - 0,71 (м, 4Н
192 ’Н-ЯМР (500 МГц, ΌΜδΟ-ύό) δ 10,98 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,63 (с, ЗН), 2,06 (т, 1=4,7 Гц, 1Н), 0,90 - 0,69 (м, 4Н)
193 ’Н-ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ-άό) δ 11,14 (с, 1Н), 9,08 (ушир.с, 1Н), 8,28 (ушир.с, 1Н), 7,86 (ушир.с, 1Н), 7,55 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,36 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,92 (ушир.с, 1Н), 3,67 (с, ЗН), 3,61 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН)
197 ’Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άόίΠ δ 11,12 (с, 1Н), 10,68 (ушир.с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,82 (т, >7,9 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,05 (т, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,40 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,41 (ушир.с, ЗН)
198 (только основной региоизомер) ’Н-ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ-дб) δ 11,01 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 9,12 (ушир.с, 2Н), 8,39 (ушир.с, 1Н), 7,81 - 7,63 (м, 2Н), 7,53 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,15 - 7,05 (м, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,61 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,34 - 2,24 (м, ЗН)
199 ’Н-ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-сЦ) δ 11,16 (ушир.с, 1Н), 9,14 (ушир.с, 1Н), 8,18 (ушир.с, 1Н), 7,66 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,52 (ушир.с, 1Н), 7,43 (ушир.с, 1Н), 7,37 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,22 (ушир.с, 1Н), 6,40 (ушир.с, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,40 (ушир.с, ЗН), 2,29 (ушир.с, ЗН)

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, характеризующееся следующей формулой I:
    - 102 028814
    К5 I
    или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где
    Υ представляет собой СК6;
    К1 представляет собой Н, С1-Залкил или С3-6циклоалкил, каждый необязательно замещенный 0-7 К1а;
    К1а, в каждом случае независимо, представляет собой водород, дейтерий;
    К2 представляет собой -С(О)К2а; или 5-14-членный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν и δ, причем каждая группа замещена 0-4 К2а;
    К2а, в каждом случае независимо, представляет собой галоген, СП -(ΌΗΧΟΚ^ -ΗΗΧ^Ο)!3, -(ΌΗ2)!Ο(Ο)ΟΚ\ -(ΌΗ2)ΓΝΚ^(Ο)Κ°, С1-6алкил, замещенный 0-3 Ка, С1-6галогеналкил, -(СН2)г-3-14членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ка, или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν и О, замещенный 0-2 Ка;
    К3 представляет собой С6-!0арил, замещенный 0-4 К3а;
    К3а, в каждом случае независимо, представляет собой водород, СН -(ΟΗ2)·ΟΚ\ -ΗΗ2)ΓδΚ\ -(ΌΗ2),Ο(Ο)ΟΚ\ -ΗΗ^,Ο^ΝΚ11^1, -δ(Ο)ρΚ°, С2-6алкинил или -(СН2)г-5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и δ(Ο)ρ„ замещенный 0-3 Ка;
    К4 и К5 независимо представляют собой водород;
    К6 представляет собой водород;
    К11, в каждом случае независимо, представляет собой водород, С1-4алкил, замещенный 0-3 Кг, С3.10 циклоалкил;
    Ка, в каждом случае независимо, представляет собой водород, Р, С1, Вг, -ΠΗΧΟ!3, С1-6алкил, замещенный 0-3 К, С1-6галогеналкил;
    КЬ представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный 0-3 К3, С1-6галогеналкил;
    Кс представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-3 К, (СН2)г-С3-6циклоалкил, замещенный 0-3 Кг;
    К3, в каждом случае независимо, представляет собой Р, С1, Вг;
    К, в каждом случае независимо, представляет собой водород, галоген, ОН, О(С1-6алкил); р равно 0, 1 или 2; и г равно 0, 1, 2, 3 или 4.
  2. 2. Соединение по п.1 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой -С^)^^ или пиразолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил или хинолинил, причем каждая группа замещена 0-4 К2а.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, характеризующееся следующей формулой:
    или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой Н или С1-3алкил, замещенный 0-7 К1а;
    К1а, в каждом случае независимо, представляет собой водород или дейтерий;
    К2 представляет собой -С^)^^ или пиразолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил или хинолинил, причем каждая группа замещена 0-4 К2а;
    К2а, в каждом случае независимо, представляет собой галоген, СН -(СΗ2)ΓΟΚЬ, -(СΗ2)ΓС(Ο)ΚЬ,
    -МК’С^Н, -С(Ο)ΟΚЬ, -(СН2)г-3-14-членный карбоцикл, замещенный 0-1 Ка, или -(СН2)г-5-7-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν и О, замещенный 0-2 Ка;
    К3 представляет собой С6-!0арил, замещенный 0-4 К3а;
    К3а, в каждом случае независимо, представляет собой водород, СИ -(СΗ2)ΓΟΚЬ, -(СΗ2)гδΚЬ,
    -(СΗ2)ΓС(Ο)НΚ11Κ11, ^(Ο)^ или -(СН2)г-5-10-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и δ(Ο)^ замещенный 0-3 Ка;
    К11, в каждом случае независимо, представляет собой водород, С1-4алкил, замещенный 0-3 Кг, или
    С3-6циклоалкил;
    Ка в каждом случае представляет собой водород, Р, -(СΗ2)ΓΟΚЬ или С1-6алкил, замещенный 0-3 Кг;
    КЬ представляет собой водород, С1-6алкил, замещенный 0-3 К3, С1-6галогеналкил;
    Кс представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил, причем каждая группа замещена 0-3 Кг;
    К3, в каждом случае независимо, представляет собой водород, Р, С1 или Вг;
    - 103 028814
    К, в каждом случае независимо, представляет собой водород, галоген, ОН или О(С1-6алкил); р равно 0, 1 или 2 и г равно 0, 1 или 2.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой пиразолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил или хинолинил, причем каждая группа замещена 0-3 К2а.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-3 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой -С(О)К2а.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-3 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3 представляет собой фенил, замещенный 0-4 К3а.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль,
    где 3а Ь 11 11 с
    К3а, в каждом случае независимо, представляет собой водород, СН, ОКЬ, С(О)НК7 8 * * 11К11, 8ОрКс или 57-членный гетероцикл, содержащий атомы углерода и 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, 8 или О, замещенный 0-3 Ка;
    - 104 028814
    К11, в каждом случае независимо, представляет собой водород, С3-6циклоалкил или С^алкил, замещенный 0-1 КГ;
    Ка, в каждом случае независимо, представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-3 КГ, Р или ОКЪ;
    КЪ, в каждом случае независимо, представляет собой водород или С1-6алкил, замещенный 0-3 Кй;
    Кй, в каждом случае независимо, представляет собой Р, С1 или Вг;
    Кс, в каждом случае независимо, представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил, причем каждая группа замещена 0-3 КГ;
    КГ, в каждом случае независимо, представляет собой водород, галоген или ОН и р равно 2.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8 или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где К3 представляет собой
    - 105 028814
  10. 10. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания, содержащая терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  11. 11. Способ лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9.
EA201590917A 2012-11-08 2013-11-07 АМИДЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОТВЕТОВ, ОПОСРЕДУЕМЫХ IL-12, IL-23 И/ИЛИ IFNα EA028814B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261723840P 2012-11-08 2012-11-08
PCT/US2013/068846 WO2014074661A1 (en) 2012-11-08 2013-11-07 AMIDE-SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS MODULATORS OF IL-12, IL-23 AND/OR IFN ALPHα RESPONSES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590917A1 EA201590917A1 (ru) 2015-09-30
EA028814B1 true EA028814B1 (ru) 2018-01-31

Family

ID=49876960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590917A EA028814B1 (ru) 2012-11-08 2013-11-07 АМИДЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОТВЕТОВ, ОПОСРЕДУЕМЫХ IL-12, IL-23 И/ИЛИ IFNα

Country Status (38)

Country Link
US (6) US9505748B2 (ru)
EP (3) EP2922846B1 (ru)
JP (3) JP6407159B2 (ru)
KR (1) KR102195194B1 (ru)
CN (1) CN104884454B (ru)
AR (1) AR094452A1 (ru)
AU (4) AU2013341186B2 (ru)
BR (1) BR112015010102B1 (ru)
CA (1) CA2890981C (ru)
CL (1) CL2015001231A1 (ru)
CY (2) CY1121188T1 (ru)
DK (2) DK3495358T3 (ru)
EA (1) EA028814B1 (ru)
ES (2) ES2914793T3 (ru)
FI (1) FIC20230028I1 (ru)
FR (1) FR23C1030I1 (ru)
HK (1) HK1215255A1 (ru)
HR (2) HRP20220766T1 (ru)
HU (3) HUE059409T2 (ru)
IL (1) IL238610A0 (ru)
LT (3) LT2922846T (ru)
MA (1) MA38072A1 (ru)
MX (2) MX2015005731A (ru)
MY (2) MY194668A (ru)
NL (1) NL301238I2 (ru)
NZ (1) NZ708859A (ru)
PE (1) PE20150944A1 (ru)
PH (1) PH12015501004A1 (ru)
PL (2) PL3495358T3 (ru)
PT (2) PT3495358T (ru)
RS (2) RS63328B1 (ru)
SG (3) SG11201503399XA (ru)
SI (2) SI3495358T1 (ru)
TR (1) TR201820824T4 (ru)
TW (1) TWI605041B (ru)
UY (1) UY35126A (ru)
WO (1) WO2014074661A1 (ru)
ZA (1) ZA201504052B (ru)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2914793T3 (es) * 2012-11-08 2022-06-16 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterocíclicos sustituidos con amida, útiles como moduladores de la respuesta de IL-12, IL-23 y/o IFN-alfa
SG11201503395TA (en) 2012-11-08 2015-05-28 Bristol Myers Squibb Co ALKYL AMIDE-SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS USEFUL IN THE MODULATION OF IL-12, IL-23 AND/OR IFNα
TWI582077B (zh) 2013-11-07 2017-05-11 必治妥美雅史谷比公司 作爲ＩＬ－１２、ＩＬ－２３及／或ＩＦＮα反應調節劑之經烷基－醯胺取代之吡啶化合物
ES2702126T3 (es) 2013-12-10 2019-02-27 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de imidazopiridazina útiles como moduladores de respuestas a IL-12, IL-23 y/o IFN alfa
US9834548B2 (en) 2014-02-14 2017-12-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyridazine compounds as JAK inhibitors
PT3380465T (pt) * 2015-11-26 2020-10-23 Novartis Ag Derivados de diamino piridina
JP7082130B2 (ja) 2016-10-14 2022-06-07 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
US10647713B2 (en) 2016-10-21 2020-05-12 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
EP3555111B1 (en) 2016-12-13 2022-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Phosphine oxide alkyl amide substituted heteroaryl compounds as modulators of il-12, il-23, and/or ifn alpha responses
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
US10336752B2 (en) 2017-03-08 2019-07-02 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors, uses, and methods for production thereof
US10899745B2 (en) 2017-03-30 2021-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of 6-(cyclopropaneamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide
EA202091269A1 (ru) * 2017-11-21 2020-08-07 Бристол-Маерс Сквибб Компани Сульфон-, пиридин-, алкил-, амид-замещенные гетероарильные соединения
JP6557436B1 (ja) 2018-03-12 2019-08-07 アッヴィ・インコーポレイテッド チロシンキナーゼ２媒介性シグナル伝達の阻害剤
ES2944733T3 (es) * 2018-03-22 2023-06-23 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterocíclicos que comprenden piridina, útiles como moduladores de las respuestas a IL-12, IL-23 y/o IFN alfa
US11613529B2 (en) 2018-05-31 2023-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-D3) pyridazine-3-carboxamide
TWI721483B (zh) 2018-07-13 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物
GB201816369D0 (en) 2018-10-08 2018-11-28 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
WO2020081508A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2020086616A1 (en) 2018-10-22 2020-04-30 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Tyk2 inhibitors and uses thereof
AU2019373203A1 (en) * 2018-10-30 2021-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds for the treatment of conditions related to the modulation of IL-12, IL-23 and/or IFN-alpha
AU2019389025A1 (en) 2018-11-30 2021-06-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
CA3126034A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
JP2022524279A (ja) * 2019-01-28 2022-05-02 江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司 ピリダジン系誘導体阻害剤、その製造方法及び使用
CN111484480B (zh) * 2019-01-29 2023-08-11 上海翰森生物医药科技有限公司 一种多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CA3128014A1 (en) * 2019-01-30 2020-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Amide-disubstituted pyridine or pyridazine compounds
MX2021013317A (es) 2019-04-30 2022-01-18 Celgene Corp Terapias de combinacion que comprenden inhibidores de apremilast y tyk2.
US11357775B2 (en) 2019-04-30 2022-06-14 Celgene Corporation Combination therapies comprising apremilast and Tyk2 inhibitors
JP2022536489A (ja) 2019-06-12 2022-08-17 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ６－（シクロプロパンカルボキサミド）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキサミドの結晶性塩形態
US20230167082A1 (en) * 2019-07-16 2023-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs in the modulation of interleukin
EP4007757A4 (en) * 2019-08-01 2023-07-19 Integral Biosciences Pvt. Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUND AS KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2021050964A1 (en) 2019-09-13 2021-03-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
BR112022004550A2 (pt) * 2019-09-18 2022-05-31 Bristol Myers Squibb Co Formas de dosagem para inibidores de tyk2
WO2021129467A1 (zh) * 2019-12-27 2021-07-01 苏州科睿思制药有限公司 一种bms-986165晶型及其制备方法和用途
WO2021143430A1 (zh) * 2020-01-19 2021-07-22 苏州科睿思制药有限公司 一种bms-986165盐酸盐晶型及其制备方法和用途
WO2021143498A1 (zh) * 2020-01-19 2021-07-22 苏州科睿思制药有限公司 一种Deucravacitinib的晶型及其制备方法和用途
US20230159520A1 (en) * 2020-02-26 2023-05-25 Beigene, Ltd. Tyk-2 inhibitor
BR112022017440A2 (pt) * 2020-03-11 2022-10-18 Beijing Innocare Pharma Tech Co Ltd Compostos heterocíclicos para inibir atividades de tyk2
WO2021204626A1 (en) * 2020-04-06 2021-10-14 Almirall, S.A. Aryl and heteroaryl-carboxamide substituted heteroaryl compounds as tyk2 inhibitors
GB202005114D0 (en) 2020-04-07 2020-05-20 Sareum Ltd Crystalline Forms of a Pharmaceutical Compound
CN113563309A (zh) * 2020-04-28 2021-10-29 浙江海正药业股份有限公司 吡啶类衍生物及其制备方法和用途
WO2021222153A1 (en) * 2020-04-28 2021-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide or n-(methyl-d3)-nicotinamide compounds as il-12, il-23 and/or ifnalpha modulators
CN113735836B (zh) * 2020-05-28 2023-05-30 江苏先声药业有限公司 哒嗪类化合物及其应用
CN113735837B (zh) * 2020-05-28 2023-09-01 江苏先声药业有限公司 哒嗪类化合物及其用途
CN113773262A (zh) * 2020-06-09 2021-12-10 江苏先声药业有限公司 哒嗪类化合物
CN115667246A (zh) * 2020-07-24 2023-01-31 上海翰森生物医药科技有限公司 一种哒嗪类衍生物自由碱的晶型及其制备方法和应用
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
WO2022021684A1 (zh) * 2020-07-31 2022-02-03 苏州科睿思制药有限公司 一种bms-986165盐酸盐晶型csv及其制备方法和用途
CA3192982A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Umesh KESTUR Dosage forms for tyk2 inhibitors comprising swellable cores
WO2022083649A1 (zh) * 2020-10-20 2022-04-28 杭州领业医药科技有限公司 哒嗪衍生物的晶型
CN116490501A (zh) * 2020-11-12 2023-07-25 上海睿跃生物科技有限公司 酪氨酸激酶2(tyk2)降解化合物和使用方法
TW202227430A (zh) * 2020-11-17 2022-07-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 含氮雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN116547276A (zh) * 2020-12-08 2023-08-04 正大天晴药业集团股份有限公司 含酰胺基和杂环烷基的tyk2抑制剂化合物
WO2022165141A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Crystal form of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide
US20230091528A1 (en) 2021-02-02 2023-03-23 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
AU2022216810A1 (en) 2021-02-02 2023-08-24 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
TW202233600A (zh) * 2021-02-06 2022-09-01 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 含聯環的ｔｙｋ２抑制劑化合物、藥物組合物及其用途
JP2024508794A (ja) 2021-02-19 2024-02-28 スドー バイオサイエンシーズ リミテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
WO2022187856A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
JP2024510274A (ja) * 2021-03-16 2024-03-06 アンルイ バイオメディカル テクノロジー （グァンヂョウ） カンパニー リミテッド アミノヘテロアリール化合物および組成物
WO2022212181A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Crystal forms of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide
US20240182429A1 (en) * 2021-03-30 2024-06-06 Zhejiang Wenda Pharma Technology Ltd. Heterocyclic compound as tyk2 pseudokinase domain inhibitor, synthetic method, and use
CN115197196B (zh) * 2021-04-06 2024-06-18 扬子江药业集团有限公司 Tyk2抑制剂及其用途
AU2022268464A1 (en) 2021-05-04 2023-12-21 Shanghai Zheye Biotechnology Co. Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic pyridine compound
WO2022241173A1 (en) 2021-05-14 2022-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic compounds
WO2022241175A1 (en) 2021-05-14 2022-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic compounds
JP2024518556A (ja) 2021-05-14 2024-05-01 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換ヘテロ環化合物
MX2023013445A (es) 2021-05-14 2023-12-14 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterociclicos sustituidos.
WO2022253335A1 (zh) * 2021-06-02 2022-12-08 南京明德新药研发有限公司 含磺酰基的芳基类化合物及其应用
WO2022268119A1 (zh) * 2021-06-22 2022-12-29 南京明德新药研发有限公司 亚磺酰亚胺类化合物及其应用
CN117794911A (zh) * 2021-07-15 2024-03-29 南京明德新药研发有限公司 含硫/磷的芳基类化合物及其应用
EP4387968A1 (en) * 2021-08-20 2024-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Crystal forms of 6-(cyclopropanecarboxamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide
TW202313035A (zh) * 2021-08-21 2023-04-01 美商傳達治療有限公司 Ｊａｋ２抑制劑及其使用方法
AU2022350509A1 (en) 2021-09-23 2024-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating hair-loss disorders with tyk2 inhibitors
WO2023055901A2 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Methods for determining responsiveness to tyk2 inhibitors
IL312330A (en) 2021-10-25 2024-06-01 Kymera Therapeutics Inc TYK2 joints and their uses
WO2023076515A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Topical formulations of deucravacitinib
WO2023102085A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Teva Czech Industries S.R.O. Solid state forms of deucravacitinib, deucravacitinib hcl and process for preparation of deucravacitinib and intermediates
CA3240888A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Tyk2 inhibitors and compositions and methods thereof
WO2023108536A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Tyk2 inhibitors and compositions and methods thereof
EP4206196A1 (en) 2021-12-29 2023-07-05 Almirall S.A. Pyrimidine substituted derivatives as tyk2 inhibitors
CN116693449A (zh) * 2022-03-04 2023-09-05 上海致根医药科技有限公司 用作tyk2抑制剂的化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2023231997A1 (zh) * 2022-05-31 2023-12-07 上海华汇拓医药科技有限公司 一种哒嗪类化合物、其制备方法和用途
WO2024020221A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Arvinas Operations, Inc. Modulators of tyk2 proteolysis and associated methods of use
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024102683A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic compounds
WO2024127363A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Alembic Pharmaceuticals Limited Tyk2 pseudokinase ligands and uses thereof
CN116284040B (zh) * 2023-01-05 2024-05-28 华润医药研究院（深圳）有限公司 含氮杂环类化合物及其医药用途
CN116162093B (zh) * 2023-04-25 2023-06-23 中南大学湘雅医院 一种tyk2抑制剂化合物及其用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000076980A1 (fr) * 1999-06-10 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques azotes ou leurs sels
EP1184376A1 (en) * 1999-06-09 2002-03-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel heterocyclic carboxamide derivatives
WO2013047813A1 (ja) * 2011-09-30 2013-04-04 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
WO2013104573A1 (en) * 2012-01-10 2013-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazine amide compounds and their use as syk inhibitors
WO2013171690A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Novartis Ag Monocyclic heteroaryl cycloalkyldiamine derivatives
WO2013192049A2 (en) * 2012-06-22 2013-12-27 Portola Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazine-6-carboxamide kinase inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4622047B2 (ja) * 1999-06-09 2011-02-02 アステラス製薬株式会社 新規なヘテロ環カルボキサミド誘導体
US7273868B2 (en) 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
CA2356544C (en) 2000-10-03 2006-04-04 Warner-Lambert Company Pyridotriazines and pyridopyridazines
EA011686B1 (ru) 2002-07-15 2009-04-28 Уайт Способ модуляции развития и функций т-клеток-хелперов
US7176214B2 (en) 2003-05-21 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo-fused oxazolo[4,5-β]pyridine and imidazo-fused thiazolo[4,5-β]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2011113802A2 (en) * 2010-03-17 2011-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
WO2012035039A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
CN103313987A (zh) 2010-11-19 2013-09-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡啶化合物以及它们作为tyk2抑制剂的用途
EP2909174A1 (en) * 2012-10-19 2015-08-26 F. Hoffmann-La Roche AG Inhibitors of syk
ES2914793T3 (es) * 2012-11-08 2022-06-16 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterocíclicos sustituidos con amida, útiles como moduladores de la respuesta de IL-12, IL-23 y/o IFN-alfa
MX2015005272A (es) 2012-11-08 2015-07-14 Squibb Bristol Myers Co Compuestos de piridilo sustituidos con alquilamida utiles como moduladores de las respuestas de interleucina 12 (il-12), interleucina 23 (il-23) y/o interferon alfa (ifnalfa).
SG11201503395TA (en) 2012-11-08 2015-05-28 Bristol Myers Squibb Co ALKYL AMIDE-SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS USEFUL IN THE MODULATION OF IL-12, IL-23 AND/OR IFNα
TWI582077B (zh) 2013-11-07 2017-05-11 必治妥美雅史谷比公司 作爲ＩＬ－１２、ＩＬ－２３及／或ＩＦＮα反應調節劑之經烷基－醯胺取代之吡啶化合物
US10899745B2 (en) 2017-03-30 2021-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of 6-(cyclopropaneamido)-4-((2-methoxy-3-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)amino)-N-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1184376A1 (en) * 1999-06-09 2002-03-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel heterocyclic carboxamide derivatives
WO2000076980A1 (fr) * 1999-06-10 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques azotes ou leurs sels
WO2013047813A1 (ja) * 2011-09-30 2013-04-04 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
WO2013104573A1 (en) * 2012-01-10 2013-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazine amide compounds and their use as syk inhibitors
WO2013171690A1 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Novartis Ag Monocyclic heteroaryl cycloalkyldiamine derivatives
WO2013192049A2 (en) * 2012-06-22 2013-12-27 Portola Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazine-6-carboxamide kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017201076B2 (en) 2018-11-15
MX2015005731A (es) 2015-09-16
CL2015001231A1 (es) 2015-08-28
AU2018267545B2 (en) 2020-04-02
DK3495358T3 (da) 2022-05-23
US9505748B2 (en) 2016-11-29
CA2890981C (en) 2022-07-05
US20200071315A1 (en) 2020-03-05
US20180265504A1 (en) 2018-09-20
FIC20230028I1 (fi) 2023-08-28
US20170022192A1 (en) 2017-01-26
JP6407159B2 (ja) 2018-10-17
ZA201504052B (en) 2017-11-29
PT2922846T (pt) 2018-12-19
EP3495358B8 (en) 2022-06-08
RS63328B1 (sr) 2022-07-29
TWI605041B (zh) 2017-11-11
US10526321B2 (en) 2020-01-07
PE20150944A1 (es) 2015-06-20
UY35126A (es) 2014-05-30
HUE041750T2 (hu) 2019-05-28
EP3495358B1 (en) 2022-04-27
ES2702148T3 (es) 2019-02-27
TW201422593A (zh) 2014-06-16
JP2016506369A (ja) 2016-03-03
SI2922846T1 (sl) 2019-04-30
HRP20220766T1 (hr) 2022-09-16
ES2914793T3 (es) 2022-06-16
SI3495358T1 (sl) 2022-06-30
JP2020002157A (ja) 2020-01-09
US20220356180A1 (en) 2022-11-10
USRE47929E1 (en) 2020-04-07
TR201820824T4 (tr) 2019-01-21
AU2020203967A1 (en) 2020-07-16
BR112015010102B1 (pt) 2022-02-08
SG10201706985UA (en) 2017-10-30
LT2922846T (lt) 2018-12-10
AU2017201076A1 (en) 2017-03-09
CY2023017I2 (el) 2024-02-16
JP2018154636A (ja) 2018-10-04
EP2922846A1 (en) 2015-09-30
FR23C1030I1 (fr) 2023-10-13
WO2014074661A1 (en) 2014-05-15
MY175448A (en) 2020-06-29
NZ708859A (en) 2018-11-30
LTPA2023523I1 (ru) 2023-09-11
DK2922846T3 (en) 2019-01-21
US11021475B2 (en) 2021-06-01
MY194668A (en) 2022-12-12
US20150299183A1 (en) 2015-10-22
NL301238I2 (nl) 2023-10-04
AU2020203967B2 (en) 2020-10-22
KR20150081339A (ko) 2015-07-13
MX2020003156A (es) 2020-07-29
US10000480B2 (en) 2018-06-19
CY2023017I1 (el) 2023-11-15
CA2890981A1 (en) 2014-05-15
RS58187B1 (sr) 2019-03-29
MA38072A1 (fr) 2016-07-29
HUS2300025I1 (hu) 2023-08-28
BR112015010102A2 (pt) 2017-07-11
HK1215255A1 (zh) 2016-08-19
LT3495358T (lt) 2022-05-25
AU2018267545A1 (en) 2018-12-13
KR102195194B1 (ko) 2020-12-24
PH12015501004B1 (en) 2015-07-27
EP2922846B1 (en) 2018-10-03
PT3495358T (pt) 2022-06-02
EP4071144A1 (en) 2022-10-12
AU2013341186B2 (en) 2017-03-30
JP6585231B2 (ja) 2019-10-02
CY1121188T1 (el) 2020-05-29
SG11201503399XA (en) 2015-05-28
HRP20181937T1 (hr) 2019-01-25
SG10201706897TA (en) 2017-09-28
EA201590917A1 (ru) 2015-09-30
AU2013341186A1 (en) 2015-07-02
CN104884454A (zh) 2015-09-02
PH12015501004A1 (en) 2015-07-27
EP3495358A1 (en) 2019-06-12
HUE059409T2 (hu) 2022-11-28
IL238610A0 (en) 2015-06-30
PL2922846T3 (pl) 2019-03-29
CN104884454B (zh) 2017-11-28
PL3495358T3 (pl) 2022-06-27
AR094452A1 (es) 2015-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018267545B2 (en) Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
EP2922841B1 (en) Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
EP3066078B1 (en) Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifnalpha responses

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM