BR112015010102B1 - Composto heterocíclico substituído por amida e composição farmacêutica que o compreende - Google Patents

Composto heterocíclico substituído por amida e composição farmacêutica que o compreende Download PDF

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Abstract

compostos heterocíclicos substituídos por amida úteis como moduladores de respostas de il-12, il-23 e/ou ifnalfa. a presente invenção refere-se a compostos tendo a seguinte fórmula i: i ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde r¹, r², r³, r4, e r5 são como definidos aqui, que são úteis na modulação de il-12, il-23 e/ou ifn(alfa), agindo-se em tyk-2 para causar a inibição da transdução de sinal.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] Esta invenção refere-se a compostos úteis na modulação deIL-12, IL-23 e/ou IFNα agindo-se sobre Tyk-2 para causar a inibição da transdução de sinal. Fornecidos aqui são os compostos heterocíclicos substituídos por amida, composições compreendendo tais compostos, e métodos de seu uso. A invenção também pertence às composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção que é útil para o tratamento de condições relacionadas à modulação de IL-12, IL-23 e/ou IFNα em um mamífero.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[0002] As citocinas heterodiméricas interleucina (IL)-12 e IL-23, que compartilham uma subunidade de p40 comum, são produzidas por células de apresentação de antígeno ativadas e são críticas na diferenciação e proliferação de células Th1 e Th17, duas linhagens de célula T efetoras que desempenham papéis fundamentais na autoimunidade. IL-23 é composta da subunidade p40 juntamente com uma única subunidade p19. IL-23, agindoatravés de um receptor heterodimérico composto de IL-23R e IL- 12Rβ1, é essencial para a sobrevivência e expansão de células Th17 que produzem citocinas pró-inflamatórias tais como IL-17A, IL-17F, IL-6 e TNF-α (McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372376 (2007)). Estas citocinas são críticas na mediação dapatobiologia de várias doenças autoimunes, incluindo artrite reumatoide, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, e lúpus. IL-12, além da subunidade p40 em comum com IL-23, contém uma subunidade p35 e age através de um receptor heterodimérico composto de IL-12Rβ1 e IL-12Rβ2. IL-12 é essencial para o desenvolvimento de célula Th1 e secreção de IFNY, uma citocina que desempenha um papel crítico na imunidade estimulando-se a expressão de MHC, mudança de classe de células B para subclasses de IgG, e a ativação de macrófagos (Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferongamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)).
[0003] A importância das citocinas contendo p40 na autoimunida- de é demonstrada pela descoberta que os camundongos deficientes em p40, p19, ou IL-23R são protegidos de doença em modelos de esclerose múltipla, artrite reumatoide, doença inflamatória do intestino, lúpus e psoríase, entre outras (Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of nefrite por lúpus in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independentemente of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoríase like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and antiinflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)).
[0004] Na doença humana, a alta expressão de p40 e p19 foi medida em lesões psoriáticas, e células Th17 foram identificadas em lesões ativas no cérebro de pacientes com MS e na mucosa intestinal de pacientes com doença de Crohn ativa (Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients com psoríase vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated com active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)). Os níveis de mRNA de p19, p40, e p35 em pacientes com SLE ativos mostraram da mesma forma ser significantemente mais altos em comparação com aqueles em pacientes com SLE inativos (Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic erythematosus lupus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)), e células T de pacientes com lúpus têm um fenótipo Th1 predominante (Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis ", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008)).
[0005] Além disso, estudos em associação de amplo genoma têm identificado vários locais associados com doenças inflamatórias e au- toimunes crônicas que codificam os fatores que funcionam nas séries de reação de IL-23 e IL-12. Estes genes incluem IL23A, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, JAK2, TYK2, STAT3, e STAT4 (Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways com other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association com susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)).
[0006] De fato, o tratamento anti-p40, que inibe igualmente IL-12 e IL-23, bem como terapias anti-p19 específicas de IL-23 mostraram ser eficazes no tratamento da autoimunidade em doenças incluindo psorí- ase, Doença de Crohn e artrite psoriática (Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Doença de Crohn Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients com moderate-to-severe Crohn’s disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)). Portanto, agentes que inibem a ação de IL-12 e IL-23 podem ser esperados ter benefício terapêutico em distúrbios autoimunes humanos.
[0007] O grupo Tipo I de interferonas (IFNs), que inclui os membros de IFNα bem como IFNβ, IFNε, IFNK and IFNw, agem através de um receptor de IFNα/β de heterodímero (IFNAR). IFNs tipo I têm múltiplos efeitos em ambos sistemas imunes inatos e adaptativos incluindo a ativação de ambas respostas imunes celulares e humorais bem como realçando a expressão e liberação de autoantígenos (Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)).
[0008] Em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (SLE), uma doença autoimune potencialmente fatal, níveis de soro aumentados de interferona (IFN)α (uma interferona tipo I) ou expressão aumentada de genes regulados por IFN tipo I (uma então chamada assinatura de IFNα) em células mononucleares sanguíneas periféricas e em órgãos afetados foram demonstrados na maioria dos pacientes (Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in lúpus eritematoso sistêmico blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004)), e vários estudos mostraram que níveis de IFNα de soro correlacionaram-se igualmente com ativi- dade e severidade da doença (Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic erythematosus lupus correlates with disease activity but not com antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)). Um papel direto para a IFNα na patobiologia do lúpus é evidenciado pela observação que a administração de IFNα aos pacientes com malignidades ou doenças virais pode induzir uma sín- drome tipo lúpus. Além disso, a deleção de IFNAR em camundongos propensos ao lúpus fornece a alta proteção da autoimunidade, gravidade da doença e mortalidade (Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003)), e estudos de associação de amplo genoma têm identificado locais associados com lúpus que codificam os fatores que funcionam na série de reação de interferona tipo I, incluindo IRF5, IKBKE, TYK2, e STAT4 (Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic erythematosus lupus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011)). Além do lúpus, há evidência que a ativação aberrante de series de reação mediadas por interferona tipo I é importante na patobiologia de outras doenças autoimunes tais como síndrome de Sjogren e escleroderma (Bâve, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjogren’s syndrome: a possível etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferonalpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity com lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)). Portanto, os agentes que inibem a ação de respostas à interferona tipo I podem ser esperados ter benefício terapêutico em distúrbios autoimunes humanos.
[0009] Tirosina quinase 2 (Tyk2) é uma membro da família de Janus quinase (JAK) das tirosina quinases não receptoras e tem mostrado ser crítica na regulação da cascata de transdução de sinal a jusante dos receptores para IL-12, IL-23 e interferonas tipo I em ambos camundongos (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo", PLoS One, 7:e39141 (2012)) and humans (Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity", Immunity, 25:745-755 (2006)). Tyk2 media a fosforilação induzida por receptor de membros da família de STAT de fatores de transcrição, um sinal essencial que leva à dimeri- zação de proteínas de STAT e a transcrição de genes pró- inflamatórios dependentes de STAT. Camundongos deficientes de Tyk2 são resistentes aos modelos experimentais de colite, psoríase e esclerose múltipla, demonstrando a importância da sinalização mediada por Tyk2 na autoimunidade e distúrbios relacionados (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL- 23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis", J. Immunol., 183:7539-7546 (2009)).
[0010] Em seres humanos, os indivíduos expressando uma variante inativa de Tyk2 são protegidos da esclerose múltipla e possivelmente outros distúrbios autoimunes (Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility", Brain, 134:693-703 (2011)). Estudos de associação de amplo genoma têm mostrado outras variantes de Tyk2 a ser associadas com distúrbios autoimunes tais como Doença de Crohn, psoríase, lú- pus eritematoso sistêmico, e artrite reumatoide, também demonstrando a importância de Tyk2 na autoimunidade (Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumathoid arthritis", Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012)).
[0011] Na visão das condições que podem beneficiarem-se por tratamento envolvendo a modulação de citocinas e/ou interferonas, novos compostos capazes de modular as citocinas e/ou interferonas, tais como IL-12, IL-23 e/ou IFNα, e métodos de usar estes compostos podem fornecer benefícios terapêuticos substanciais a uma ampla variedade de pacientes em necessidade dos mesmos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0012] A invenção é direcionada a compostos de Fórmula I, infra, que são úteis como moduladores de IL-12, IL-23 e/ou IFNα por inibição da transdução de sinal mediada por Tyk2.
[0013] A presente invenção também fornece processos e intermediários para preparar os compostos da presente invenção.
[0014] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção.
[0015] A presente invenção também fornece um método para a modulação de IL-12, IL-23 e/ou IFNα por inibição da transdução de sinal mediada por Tyk-2 compreendendo administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção.
[0016] A presente invenção também fornece um método para tratar doenças proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoimunes e inflamatórias, compreendendo administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção.
[0017] Uma modalidade preferida é um método para tratar distúrbios ou doenças inflamatórias e autoimunes. Para os propósitos desta invenção, um distúrbio ou doença inflamatória e autoimune inclui qualquer doença que tem um componente inflamatório ou autoimune.
[0018] Uma modalidade preferida alternada é um método para tratar doenças metabólicas, inclusive diabetes tipo 2 e aterosclerose.
[0019] A presente invenção também fornece o uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de cânceres.
[0020] A presente invenção também fornece os compostos da presente invenção para uso em terapia.
[0021] Estes e outros aspectos da invenção serão mencionados na forma expandida como a descrição continua.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES DA INVENÇÃO
[0022] Aqui é fornecida pelo menos uma entidade química selecionada a partir de compostos de fórmula I:
Figure img0001
ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou profármacos dos mesmos, em que:Y é N ou CR6; R1 é H, C1-3alquila ou C3-6cicloalquila, cada qual opcionalmente substituída por 0-7 R1a;R1a em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, deutério, F, Cl, Br ou CN;R2 é C1-6alquila, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 R2a ou um heterociclo de 5-14 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, cada grupo substituído com 0-4 R2a (com a finalidade de clareza, R2 é pretendido incluir grupos metila substituídos tal como -C(O)R2a);R2a em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, =O, halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - b b 11 11 11 11(CH2)rC(O)OR , -(CH2)rOC(O)R , CH2)rNR R , -(CH2)rC(O)NR R , - b c b c b 11 11(CH2)rNR C(O)R , -(CH2)rNR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0-3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila substituída com 0-3 Ra, C2-6 alquinila substituída com 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 Ra ou um -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros compreendendo átomos de carbono ou 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S(O)p substituídos com 0-2 Ra;R3 é C3-10 cicloalquila, C6-10 arila ou um heterociclo de 5-10 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, cada grupo substituído com 0-4 R3a;R3a em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, =O, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, - (CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, - 11 11 b c b c(CH2)rC(O)NR R , -(CH2)rNR C(O)R , -(CH2)rNR C(O)OR , -b 11 11 11 11 b c cNR C(O)NR R , -S(O)pNR R , -NR S(O)pR , -S(O)pR , C1-6 alquila substituída com 0-3 Ra, C2-6 alquenila substituída com 0-3 Ra, C2-6 al- quinila substituída com 0-3 Ra,C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-3 Ra ou um -(CH2)r-heterociclo de 5-10 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S(O)p substituídos com 0-3 Ra;ou dois R3a, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, combinam-se para formar um anel fundido em que o referido anel é selecionado a partir de fenila e um heterociclo compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S(O)p, cada anel fundido substituído com 0-3 Ra1;R4 e R5 são independentemente hidrogênio, C1-4 alquila substituída com 0-1 Rf, (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd ou um - (CH2)-heterociclo de 5-7 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S(O)p;R6 é hidrogênio, halo, C1-4alquila, C1-4haloalquila, OC1- 4haloalquila, OC1-4alquila, CN, NO2 ou OH;R11 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila substituída com 0-3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0-1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0-3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroáto- mos selecionados a partir de N, O, e S(O)p substituídos com 0-3 Rd;Ra e Ra1 em cada ocorrência são independentemente hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, - (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -11 11 11 11 b c(CH2)rNR R , -(CH2)rC(O)NR R , -(CH2)rNR C(O)R , -b c b 11 11 11 11 b c(CH2)rNR C(O)OR , -NR C(O)NR R , -S(O)pNR R , -NR S(O)pR , - S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0-3 Rf, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila substituída com 0-3 Ra, C2-6 alquinila substituída com 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S(O)p substituídos com 0-3 Rf; Rb é hidrogênio, C1-6 alquila substituída com 0-3 Rd, C1-6 ha- loalquila, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroáto- mos selecionados a partir de N, O, e S(O)p substituída com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd;Rc é C1-6 alquila substituída com 0-3 Rf, (CH2)r-C3-6 cicloal- quila substituída com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf;Rd em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf;Re em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila e (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rf;Rf independentemente em cada ocorrência é hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5-7 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S(O)p;p é 0, 1, ou 2; e r é 0, 1, 2, 3, ou 4.
[0023] Em outra modalidade, são fornecidos os compostos de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é -C(O)R2a; ou C1-6alquila, C3-6cicloalquila, fenila, pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, quinolinila ou pirrolopiridinila, cada grupo substituído por 0-4 grupos selecionados a partir de R2a.
[0024] Em uma modalidade alternativa, são fornecidos os compostos de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é -C(O)R2a; ou C1-6alquila, C3-6cicloalquila, ou fenila, cada grupo substituído por 0-4 grupos selecionados a partir de R2a.
[0025] Em ainda outra modalidade, são fornecidos os compostos de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R2 é pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, pirida- zinila, pirazinila, quinolinila ou pirrolopiridinila, cada grupo substituído por 0-4 grupos selecionados a partir de R2a.
[0026] Em outra modalidade, é fornecido um composto de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que ambos R4 e R5 são hidrogênio.
[0027] Em outra modalidade, é fornecido um composto de fórmula I, em que
Figure img0002
ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1 é H ou C 1-3alquila substituída por 0-7 R1a;R1a em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, deutério ou halogênio (preferivelmente H, D ou F);R2 é C1-6alquila, C3-6 cicloalquila, fenila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, quinolinila ou pirrolopiridinila, cada grupo substi-tuído por 0-4 grupos selecionados a partir de R2a;R2a em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, =O, halo, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, - C1-6alquila substituída com 0-3 Ra, C1-6 haloalquila, - (CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 Ra ou um - (CH2)r-heterociclo de 5-7 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S(O)p substituídos com 0-2 Ra; R3 é C3-10 cicloalquila, uma C6-10 arila, ou um heterociclo de 5-10 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, cada grupo substituído com 0-4 R3a;R3a em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - 11 11 11 11 b c 11 11(CH2)rNR R , -(CH2)rC(O)NR R , -(CH2)rNR C(O)R , -S(O)pNR R , -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0-3 Ra, C1-6 haloal- quila, a -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-3 Ra ou um -(CH2)r-heterociclo de 5-10 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S(O)p substituída com 0-3 Ra;ou dois R3a, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, combinam-se para formar um anel fundido em que aquele anel é selecionado a partir de fenila e um heterociclo de 5-7 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, S ou O, cada anel fundido substituído por 0-3 Ra1;R11 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila substituída com 0-3 Rf ou C3-10cicloalquila substituída com 0-1 Rf;Ra e Ra1 em cada ocorrência são independentemente hi-drogênio, =O, F, -(CH2)rORb ou C1-6alquila substituída com 0-3 Rf;Rb é hidrogênio, C1-6 alquila substituída com 0-3 Rd, C1-6 ha- loalquila, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroáto- mos selecionados a partir de N, O, e S(O)p substituída com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd;Rc é C1-6 alquila substituída com 0-3 Rf;Rd em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, halo (preferivelmente F), ou -OH; Rf em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, halo, CN, OH ou O(C1-6alquil);p é 0, 1 ou 2; er é 0, 1 ou 2.
[0028] Em uma modalidade alternativa,
Figure img0003
ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:R1 é H ou C 1-3alquila substituída por 0-7 R1a;R1a em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, deutério ou halogênio;R2 é -C(O)R2a; ou C1-6alquila, C3-6cicloalquila, fenila, pira- zolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, quinolinila ou pirrolopiridinila, cada grupo substituído por 0-4 grupos selecionados a partir de R2a;R2a em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, =O, halo, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(O)Rb, -NRbC(O)Rc, -C(O)ORb, - (CH2)rC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -C1-6alquila substituída com 0-3 Ra, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-1 Ra ou um -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S(O)p substituída com 0-2 Ra;R3 é C3-10 cicloalquila, a C6-10 arila, ou um heterociclo de 510 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S, cada grupo substituído com 0-4 R3a;R3a em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - 11 11 11 11 b c 11 11(CH2)rNR R , -(CH2)rC(O)NR R , -(CH2)rNR C(O)R , -S(O)pNR R , -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0-3 Ra, C1-6 haloal- quila, a -(CH2)r-carbociclo de 3-14 membros substituído com 0-3 Ra ou um -(CH2)r-heterociclo de 5-10 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S(O)p substituído com 0-3 Ra;ou dois R3a, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, combinam-se para formar um anel fundido em que aquele anel é selecionado a partir de fenila e um heterociclo de 5-7 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, S ou O, cada anel fundido substituído, quando a valência permite, por 0-3 Ra;R11 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C1-4 alquila substituída com 0-3 Rf ou C3-6cicloalquila substituída com 0-1 Rf;Ra em cada ocorrência é hidrogênio, =O, F, -(CH2)rORb ou C1-6alquila substituída com 0-3 Rf;Rb é hidrogênio, C1-6 alquila substituída com 0-3 Rd, C1-6 ha- loalquila, C3-6 cicloalquila substituída com 0-2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5-7 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroáto- mos selecionados a partir de N, O, e S(O)p substituída com 0-3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0-3 Rd;Rc é C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila, cada grupo substituído com 0-3 Rf;Rd em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, F, Cl, Br ou -OH;Rf em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, halo, CN, OH ou O(C1-6alquil);p é 0, 1 ou 2; er é 0, 1 ou 2.
[0029] Em outra modalidade, é fornecido um composto de fórmulaI tendo a estrutura:
Figure img0004
ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0030] Em modalidade alternativa, é fornecido um composto de fórmula I tendo a estrutura:
Figure img0005
ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0031] Em outra modalidade preferida, é fornecido um composto de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é pirazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, piri- dazinila, pirazinila ou quinolinila, cada grupo substituído com 0-3 R2a (modalidades especialmente preferidas são aquelas em que R2a é halo, CN ou fenila).
[0032] Em uma modalidade preferida alternativa, é fornecido um composto de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que R2 é -C(O)R2a; ou C1-6alquila, C3- 6cicloalquila ou fenila, cada grupo substituído com 0-3 R2a.
[0033] Em uma modalidade mais preferida, os compostos de fórmula (I), ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são fornecidos em que R2 é selecionado a partir de:
Figure img0006
Figure img0007
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[0034] Em outra modalidade preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é fenila, ciclopentila, ciclo-hexila, furanila, ou piranila, cada qual substituída com 0-4 R3a (preferivelmente, R3 é fenila substituída com 0-3 R3a).
[0035] Em ainda outra modalidade mais preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que:R3a em cada ocorrência independentemente é hidrogênio, Ph, CN, NH2, OCF3, ORb, halo, cicloalquila, C(O)NR11R11, b cbcb cS(O)2NR11R11, C(O)R , SOpR , NR SOpR , NR C(O)R , haloalquila, CN, heterociclo de 5-7 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, S ou O substituído com 0-3 Ra e C1-6 alquila substituída com 0-3 Ra; ouum R3a e um segundo R3a, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, combinam-se para formar um heterociclo de 57 membros fundido compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroá- tomos selecionados a partir de N, S ou O ou fenila;R11 em cada ocorrência independentemente é hidrogênio, C3-6 cicloalquila substituída com 0-3 Rf, ou C1-4alquila substituída com 0-1 Rf;Ra independentemente em cada ocorrência é C1-6 alquila substituída com 0-3 Rf, halo (F) ou ORb;Rb independentemente em cada ocorrência é hidrogênio, heterociclo de 5-7 membros compreendendo átomos de carbono e 1-4 heteroátomos selecionados a partir de N, S ou O substituído com 0-3 Rf, ou C1-6 alquila substituída com 0-3 Rd;Rd independentemente em cada ocorrência é F, Cl, Br ou OH;Rc independentemente em cada ocorrência é C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila, cada grupo substituído com 0-3 Rf substituída com 0-3 Rf;Rf independentemente em cada ocorrência é hidrogênio, halo ou OH; ep é 2.
[0036] Em outra modalidade preferida, é fornecido um composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente acei-
Figure img0009
tável do mesmo, em que R3 é R3aa é S(O)pRc, ORb, cloro, F, CN, NH2, C(O)NR11R11, NRb- SOpRc, NRbC(O)Rc, C1-6 alquila substituída com 0-3 Ra ou uma hetero- arila de 5 a 6 membros contendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S substituído com 0-3 R3a; (especialmente, R3aa é S(O)2Me ou OMe);R3ab, R3ac, ou R3ad são independentemente hidrogênio, Cl, F, Br, CN, ORb, C1-6 alquila substituída com 0-3 Ra; C(O)NR11R11, C(O)Rb, S(O)pRc, ou um heterociclo de 4-7 membros contendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S substituído com 0-3 Ra; (especialmente R3ab, R3ac, ou R3ad é independentemente, hidrogênio ou heterociclo de 5-6 membros contendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S substituído com 0-2 Ra;R11 em cada ocorrência independentemente é hidrogênio, ciclopropila substituída com 0-3 Rf ou C1-4alquila substituída com 0-3 Rf;Ra em cada ocorrência independentemente é C1-6 alquila substituída com 0-3 Rf, ORb ou halo;Rb em cada ocorrência independentemente é hidrogênio, C1-6 alquila substituída com 0-2 Rd ou um heterociclo de 5 a 7 membros contendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S;Rc em cada ocorrência independentemente é C1-6 alquila substituída com 0-3 Rf;Rd em cada ocorrência independentemente é F ou OH;Rf em cada ocorrência independentemente é halo ou OH; e p é 0-2.
[0037] Em uma modalidade preferida alternativa, é fornecido um composto de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, em que:R1 é CH3 ou CD3; R2 é -C(O)C3-6 cicloalquila substituída por 0-2 grupos sele-cionados a partir de C1-3alquila e halo; e
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grupo triazolila ou tetrazolila opcionalmente substituído com C1-6 alquila substituída por 0-4 grupos selecionados a partir de F, Cl, ou Br; e R3ac e R3ad são ambos hidrogênio.
[0038] Em uma outra modalidade alternativa, é fornecido um composto de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3aa é S(O)pRc ou C(O)NR11R11 (mais preferivelmente R3aa é SO2CH3).
[0039] Em uma outra modalidade, é fornecido um composto de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3aa é S(O)pRc ou C(O)NR11R11 (mais preferivelmente R3aa é SO2CH3 ou C(O)NH2).
[0040] Em uma outra modalidade alternativa, é fornecido um composto de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3aa é ORb. Mais preferivelmente, R3aa é OH, OMe, OCF3, OCHF2, OCH2F ou OEt. Ainda mais preferivelmente, R3aa é OMe.
[0041] Em uma modalidade mais preferida, é fornecido um composto de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R3 é selecionado a partir de:
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[0042] Em uma modalidade mais preferida, é fornecido um composto de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é H, CH3, C2H5, ciclopropila, CD3, ou CD2CD3 (preferivelmente CH3 ou CD3).
[0043] Em outra modalidade, é fornecido uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos de fórmula I e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0044] A presente invenção é da mesma forma direcionada às composições farmacêuticas úteis no tratamento de doenças associadas com a modulação de IL-12, IL-23 e/ou IFNα agindo-se sobre Tyk-2 para causar a inibição da transdução de sinal, compreendendo compostos de fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
[0045] A invenção também se refere a métodos de tratar doenças associadas com a modulação de IL-12, IL-23, e/ou IFNα, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I.
[0046] A presente invenção da mesma forma fornece processos e intermediários para preparar os compostos da presente invenção.
[0047] A presente invenção da mesma forma fornece um método para tratar doenças proliferativa, metabólica, alérgica, autoimune e in-flamatória (ou uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento destas doenças), compreendendo administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tra- tamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção.
[0048] A presente invenção da mesma forma fornece um método de tratar uma doença inflamatória ou autoimune (ou uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento destas doenças) compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula I.
[0049] A presente invenção da mesma forma fornece um método para tratar uma doença (ou uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento destas doenças), compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, em que a doença é artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), nefrite por lúpus, lúpus cutâneo, doença inflamatória do intestino, psoríase, Doença de Crohn, artrite psoriática, síndrome de Sjogren, escleroderma sistêmico, colite ulcerativa, doença de Grave, lúpus eritematoso discoide, Still de início na vida adulta, artrite idiopática juvenil de início sistêmico, gota, artrite gotosa, diabetes tipo 1, diabetes melito dependente de insulina, sepse, choque séptico, Shigelose, pancreatite (aguda ou crônica), glomerulo- nefrite, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, dermatite atópica, miastenia grave, pancreatite (aguda ou crônica), espondilite ancilosante, pênfigo vulgar, doença de Goodpasture, síndrome antifosfolipídica, tromboci- topenia idiopática, vasculite associada a ANCA, pênfigo, doença de Kawasaki, Polineuropatia Desmielinizante Inflamatória Crônica (CIDP), dermatomiosite, polimiosite, uveíte, síndrome de Guillain-Barre, infla-mação pulmonar autoimune, tireoidite autoimune, doença ocular infla-matória autoimune, e polineuropatia desmielinizante crônica.
[0050] A presente invenção da mesma forma fornece um método de tratar uma doença inflamatória ou autoimune (ou uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento das referidas doenças), compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de Fórmula I, em que a doença é se-lecionada dentre lúpus eritematoso sistêmico (SLE), nefrite por lúpus, lúpus cutâneo, Doença de Crohn, colite ulcerativa, diabetes tipo 1, psoríase, artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil de início sistêmico, espondilite ancilosante, e esclerose múltipla.
[0051] A presente invenção da mesma forma fornece um método para tratar uma artrite reumatoide (ou uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de artrite reumatoide, compreendendo administrar a um paciente em ne-cessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.
[0052] Além disso, a presente invenção da mesma forma fornece um método de tratar uma condição (ou uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de destas condições) compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, em que a condição é selecionada a partir de leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crônica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, tumores sólidos, neovascularização ocular, e hemangiomas infantis, linfoma de célula B, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, artrite psoriática, vasculites múltiplas, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), miastenia grave, rinite alérgica, esclerose múltipla (MS), rejeição ao transplante, diabetes Tipo I, nefrite membranosa, doença inflamatória do intestino, anemia hemolítica autoimune, tireoidite autoimune, doenças de aglutinina a frio e quente, síndrome de Evans, síndrome urêmica hemolítica/púrpura trombocitopênica trombótica (HUS/TTP), sarcoidose, síndrome de Sjogren, neuropatias periféricas, pênfigo vulgar e asma.
[0053] A presente invenção da mesma forma fornece um método de tratar uma doença mediada por IL-12, IL-23, e/ou IFNα (ou uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento destas doenças), compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de fórmula I.
[0054] A presente invenção da mesma forma fornece um método de tratar uma doença mediada por IL-12, IL-23 e/ou IFNα (ou uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento destas doenças), compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de fórmula I, em que a doença mediada por IL-12, IL-23 e/ou IFNα é uma doença modulada por IL-12, IL-23 e/ou IFNα.
[0055] A presente invenção da mesma forma fornece um método de tratar doenças, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I em combinação com outros agentes terapêuticos.
[0056] A presente invenção da mesma forma fornece os compostos da presente invenção para uso em terapia.
[0057] Em outra modalidade, compostos de fórmula I são selecionados a partir de compostos exemplificados ou combinações de compostos exemplificados ou outras modalidades aqui.
[0058] Em outra modalidade, são compostos tendo uma IC50 < 1000 nM em pelo menos um dos ensaios descritos abaixo.
[0059] A presente invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem afastarem do espírito ou atributos essenciais dos mesmos. Esta invenção abrange todas as combinações de aspectos e/ou modalidades preferidas da invenção notados aqui. É entendido que qualquer e todas as modalidades da presente invenção podem ser empregadas em conjunção com qualquer outra modalidade ou modali-dades para descrever as modalidades mais preferidas aditionais. Deve da mesma forma ser entendido que cada elemento individual das mo-dalidades preferidas é por si próprio a modalidade preferida independente. Além disso, qualquer elemento de uma modalidade é pretendido ser combinado com qualquer e todos os outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0060] Os seguintes são definições de termos usados nesta espe-cificação e reivindicações anexas. A definição inicial fornecida para um grupo ou termo aplica-se aqui àquele grupo ou termo ao longo da es-pecificação e reivindicações, individualmente ou como parte de outro grupo, a menos que de outro modo indicado.
[0061] Compostos desta invenção podem ter um ou mais centros assimétricos. A menos que de outro modo indicado, todas as formas quirais (enantioméricas e diastereoméricas) e racêmicas dos compostos da presente invenção são incluídos na presente invenção. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas de C=N, e similares podem estar da mesma forma presentes nos compostos, e todos os tais isômeros estáveis são considerados na presente invenção. Isôme- ros cis e trans geométricos dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Os compostos presentes podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racêmicas. É bem conhecido na técnica como preparar as formas oticamente ativas, tal como por resolução de formas racêmicas ou por síntese de materiais de partida oticamente ativos. Todas as formas quirais, (enantioméricas e diaste- reoméricas) e racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura são planejadas, a menos que a estereoquímica específico ou forma de isômero seja especificamente indicada.
[0062] Quando qualquer variável (por exemplo, R3) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência. Desse modo, por exemplo, se um grupo é mostrado ser substituído com 0-2 R3, em seguida o referido grupo pode opcionalmente ser substituído com até dois grupos R3 e R3 em cada ocorrência é selecionado independentemente a partir da definição de R3. Da mesma forma, as combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[0063] Quando uma ligação a um substituinte é mostrada cruzar uma ligação que conecta dois átomos em um anel, em seguida tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo por meio do qual tal substi- tuinte é ligado ao restante do composto de uma determinada fórmula, em seguida tal substituinte pode ser ligado por meio de qualquer átomo em tal substituinte. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[0064] Nos casos em que há átomos de nitrogênio (por exemplo, aminas) em compostos da presente invenção, estes podem ser convertidos em N-óxidos por tratamento com um agente de oxidação (por exemplo, MCPBA e/ou peróxido de hidrogênios) para proporcionar outros compostos desta invenção. Desse modo, todos os átomos de ni- trogênio mostrados e reivindicados são considerados para abranger igualmente o nitrogênio mostrado e seu derivado de N-óxido (N^O).
[0065] De acordo com uma convenção usada na técnica,
Figure img0016
é usado nas fórmulas estruturais aqui para descreve a ligação que é o ponto de ligação da porção ou substituinte à estrutura de núcleo ou esqueleto.
[0066] Um traço "-" que não está entre letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, - CONH2 é ligado através do átomo de carbono.
[0067] O termo "opcionalmente substituído" em referência a uma porção particular do composto de Fórmula I (por exemplo, um grupo heteroarila opcionalmente substituída) refere-se a uma porção tendo 0, 1, 2, ou mais substituintes. Por exemplo, "alquila opcionalmente substituída” abrange igualmente "alquila” e "alquila substituída” como definido abaixo. Será entendido por aqueles versados na técnica, com respeito a qualquer grupo contendo um ou mais substituintes, que tais grupos não são pretendidos introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição que são estericamente impráticos, sinteticamente não praticável e/ou inerentemente instável.
[0068] Quando aqui usado, o termo "pelo menos uma entidade química" é intercambiável com o termo "um composto".
[0069] Quando aqui usado, o termo "alquila” ou "alquileno" é pretendido incluir igualmente grupos hidrocarboneto alifáticos saturados de cadeia ramificada e linear tendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, "C1-10 alquila” (ou alquileno), é pretendido incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, e C10 alquila. Adicionalmente, por exemplo, "C1-C6 alquila” denota alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquila podem ser não substituídos ou substituídos para que um ou mais de seus hidrogênios sejam substituídos por outro grupo químico. Grupos alquila exemplares incluem, porém não são limitados a, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n- propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila), e similares.
[0070] "Alquenila” ou "alquenileno" é pretendido incluir cadeias de hidrocarboneto de configuração linear ou ramificada e tendo uma ou mais ligações de carbono-carbono duplas que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2-6 alqueni- la” (ou alquenileno), é pretendido incluir grupos C2, C3, C4, C5, e C6 al- quenila. Exemplos de alquenila incluem, porém não são limitadas à, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 3- pentenila, 4-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 2-metil-2-propenila, 4-metil-3-pentenila, e similares.
[0071] "Alquinila” ou "alquinileno" é pretendido incluir cadeias de hidrocarboneto de configuração linear ou ramificada e tendo uma ou mais ligações de carbono-carbono triplas que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2-6 alquinila” (ou alquinileno), é pretendido incluir grupos C2, C3, C4, C5, e C6 alquini- la; tais como etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e similares.
[0072] Alguém versado no campo entenderá que, quando a designação "CO2" é usada aqui, isto é pretendido referir-se ao grupo O II
Figure img0017
[0073] Quando o termo "alquila” é usado juntamente com outro grupo, tal como em "arilalquila”, esta conjunção define com mais especificidade pelo menos um dos substituintes que a alquila substituída conterá. Por exemplo, "arilalquila” refere-se a um grupo alquila substituída como definido acima onde pelo menos um dos substituintes é uma arila, tal como benzila. Desse modo, o termo aril(C0-4)alquila inclui uma alquila inferior substituída tendo pelo menos um substituinte de arila e da mesma forma inclui uma arila diretamente ligado a outro grupo, isto é, aril(C0)alquila. O termo "heteroarilalquila” refere-se a um grupo alquila substituída como definido acima onde pelo menos um dos substituintes é uma heteroarila.
[0074] Quando referência é feita a um grupo alquenila, alquinila, alquileno, alquenileno, ou alquinileno substituído, estes grupos são substituídos com um a três substituintes como definido acima para grupos alquila substituídos.
[0075] O termo "alcóxi" refere-se a um átomo de oxigênio substituído por alquila ou alquila substituída, como definido aqui. Por exemplo, o termo "alcóxi” inclui o grupo -O-C1-6alquila tal como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi, 2- pentilóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, 2-hexóxi, 3-hexóxi, 3- metilpentóxi, e similares. "Alcóxi inferior” refere-se a grupos alcóxi tendo um a quatro carbonos.
[0076] Deve ser entendido que as seleções para todos os grupos, incluindo, por exemplo, alcóxi, tioalquila, e aminoalquila, será feito por alguém versado no campo para fornecer compostos estáveis.
[0077] O termo "substituído", quando aqui usado, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado não seja excedida. Quando um substi- tuinte é oxo, ou ceto, (isto é, =O) em seguida 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Substituintes de ceto não estão presentes em porções aromáticas. A menos que de outra maneira especificado, substi- tuintes são designados na estrutura de núcleo. Por exemplo, deve ser entendido que quando a (cicloalquil)alquila é listda como um possível substituinte, o ponto de ligação deste substituinte à estrutura de núcleo está na porção de alquila. As ligações duplas de anel, quando aqui usado, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos de anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N, ou N=N).
[0078] Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissí- veis apenas se tais combinações resultam em compostos estáveis ou intermediários sintéticos úteis. Um composto estável ou estrutura estável é pretendida para envolver um composto que é suficientemente forte para sobreviver o isolamento de uma mistura reacional a um grau útil de pureza, e a formulação subsequente em um agente terapêutico eficácia. É preferido que os compostos presentemente relacionados não contêm um grupo N-halo, S(O)2H, ou S(O)H.
[0079] O termo "cicloalquila” refere-se a grupos alquila ciclizados, incluindo sistemas de anel mono-, bi- ou poli-cíclicos. C3-7 cicloalquila é pretendida incluir grupos C3, C4, C5, C6, e C7 cicloalquila. Grupos ciclo- alquila exemplares incluem, porém não são limitadas à, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, norbornila, e similares. Quando aqui usado, "carbociclo" ou "resíduo carbocíclico" é pretendido para significar qualquer anel de 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-membros monocíclico ou bicíclico ou 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, ou 13-membros bicíclico ou tricícli- co estável, quaisquer dos quais podem ser saturados, parcialmente insaturados, insaturados ou aromáticos. Exemplos de tais carbociclos incluem, porém não são limitados à, ciclopropila, ciclobutila, ciclobute- nila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-heptenila, ciclo- heptila, ciclo-heptenila, adamantila, ciclo-octila, ciclo-octenila, ciclo- octadienila, [3.3.0]biciclo-octano, [4.3.0]biciclononano,[4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclo-octano, fluorenila, fenila, naftila, in-danila, adamantila, antracenila, e tetra-hidronaftila (tetralina). Como mostrado acima, anéis em ponte são da mesma forma incluídos na definição de carbociclo (por exemplo, [2.2.2]biciclo-octano). Carboci- clos preferidos, a menos que de outra maneira especificados, são ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e fenila. Quando o termo "carbociclo" é usado, é pretendido incluir "arila”. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos de carbono ligam dois átomos de carbono não adjacentes. Pontes preferidas são um ou dois átomos de carbono. É notado que uma ponte sempre converte um anel monocí- clico em um anel bicíclico. Quando um anel é ligado com ponte, os substituintes relacionados para o anel podem da mesma forma estar presentes na ponte.
[0080] O termo "arila” refere-se a grupos hidrocarboneto aromáticos monocíclicos ou bicíclicos tendo 6 a 12 átomos de carbono na porção do anel, tais como grupos fenila e naftila, cada qual dos quais pode ser substituído.
[0081] Por conseguinte, nos compostos de fórmula I, o termo "ci- cloalquila” inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, biciclo-octila, etc., bem como os seguintes sistemas de anel:
Figure img0018
e similares, que opcionalmente podem ser substituídos em quaisquer átomos disponíveis do(s) anel(éis). Grupos cicloalquila preferidos incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, e
Figure img0019
[0082] O termo "halo" ou "halogênio" refere-se a cloro, bromo, flúor e iodo.
[0083] O termo "haloalquila” significa uma alquila substituída tendo um ou mais substituintes de halo. Por exemplo, "haloalquila” inclui mono, bi, e trifluorometila.
[0084] O termo "haloalcóxi” significa um grupo alcóxi tendo um ou mais substituintes de halo. Por exemplo, "haloalcóxi” inclui OCF3.
[0085] Desse modo, exemplos de grupos arila incluem:
Figure img0020
(fluorenila) e similares, que opcionalmente podem ser substituídos em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível. Um grupo arila preferido é fenila opcionalmente substituída.
[0086] Os termos "heterociclo", "heterocicloalquila”, "heterociclo", "heterocíclico", ou "heterociclila” podem ser usados alternadamente e refere-se a grupos monocíclico de 3 a 7 membros substituídos e não substituídos, grupos bicíclicos de 7 a 11 membros, e grupos tricíclicos de 10 a 15 membros, em que pelo menos um dos anéis tenha pelo menos um heteroátomo (O, S ou N), o referido heteroátomo contendo anel preferivelmente tendo 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, S, e N. Cada anel de um tal grupo contendo um heteroá- tomo pode conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio contanto que o número total de he- teroátomos em cada anel seja quatro ou menos, e também contanto que o anel contenha pelo menos um átomo de carbono. Os átomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os átomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. Os anéis fundidos completando os grupos bicíclicos e tricíclicos podem conter apenas átomos de carbono e podem ser saturados, parcialmente saturados, ou completamente insaturados. O grupo heterociclo pode ser ligado em qualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível. Quando aqui usado, os termos "heterociclo", "heterocicloalquila”, "heterociclo", "heterocíclico", e "heterociclila” incluem grupos "heteroarila”, como de-finido abaixo.
[0087] Além dos grupos heteroarila descritos abaixo, grupos hete- rociclila monocíclicos exemplares incluem azetidinila, pirrolidinila, oxetanila, imidazolinila, oxazolidinila, isoxazolinila, tiazolidinila, isoti- azolidinila, tetra-hidrofuranoila, piperidila, piperazinila, 2- oxopiperazinila, 2-oxopiperidila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 1-piridonila, 4-piperidonila, tetra-hidropiranila, morfolinila, ti- amorfolinila, tiamorfolinila sulfóxido, tiamorfolinila sulfona, 1,3- dioxolano and tetra-hidro-1,1-dioxotienila e similares. Grupos heteroci- clos bicíclicos exemplares incluem quinuclidinila. Grupos heterociclila
Figure img0021
monocíclicos adicionais incluem
Figure img0022
[0088] O termo "heteroarila” refere-se a grupos monocíclicos de 5 ou 6 membros aromáticos substituídos e não substituídos, grupos bicí- clicos de 9 ou 10 membros, e grupos tricíclicos de 11 a 14 membros que têm pelo menos um heteroátomo (O, S ou N) em pelo menos um dos anéis, o referido anel contendo heteroátomo preferivelmente tendo 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados a partir de O, S, e N. Cada anel do grupo heteroarila contendo um heteroátomo pode conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio contanto que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menos e cada anel tenha pelo menos um átomo de carbono. Os anéis fundidos completando os grupos bicíclicos e tricícli- cos podem conter apenas átomos de carbono e podem ser saturados, parcialmente saturados, ou insaturados. Os átomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os átomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. Grupos heteroarila que são bicíclicos ou tricíclicos devem incluir pelo menos um anel completamente aromático, porém, o outro anel ou anéis fundidos podem ser aromáticos ou não aromáticos. O grupo heteroarila pode ser ligado em qualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível de qualquer anel. Quando a valência permite, se o referido outro anel é cicloalquila ou heterociclo, é adicionalmente opcionalmente substituído com =O (oxo).
[0089] Grupos heteroarila monocíclicos exemplares incluem pirroli- la, pirazolila, pirazolinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tia- diazolila, isotiazolila, furanila, tienila, oxadiazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila e similares.
[0090] Grupos heteroarila bicíclicos exemplares incluem indolila, benzotiazolila, benzodioxolila, benzoxazolila, benzotienila, quinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofuranila, chromonila, coumarinila, benzopiranila, cin- nolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridila, dihidroisoin- dolila, tetra-hidroquinolinila e similares.
[0091] Grupos heteroarila tricíclicos exemplares incluem carbazoli- la, benzindolila, fenantrolinila, acridinila, fenantridinila, xantenila e simi- lares.
[0092] Nos compostos de fórmula I, grupos heteroarila preferidosincluem:
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Figure img0024
e similares, que opcionalmente podem ser substituídos em qualquer átomo de carbono ou ni- trogênio disponível .
[0093] A menos que de outra maneira indicado, quando referência é feita a uma arila (por exemplo, fenila), cicloalquila (por exemplo, ci- clo-hexila), heterociclo (por exemplo, pirrolidinila, piperidinila, e morfo- linila) ou heteroarila (por exemplo, tetrazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, e furila) especificamente nomeado, a referência é pretendida incluir anéis tendo 0 a 3, preferivelmente 0 a 2, substituin- tes selecionados a partir daqueles relacionados acima para os grupos arila, cicloalquila, heterociclo e/ou heteroarila, quando apropriado.
[0094] O termo "carbociclila” ou "carbocíclico" refere-se a um anel monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado em que todos os átomos de todos os anéis são carbono. Desse modo, o termo inclui anéis de cicloalquila e arila. Carbociclos monocíclicos têm 3 a 6 átomos de anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos de anel. Carbociclos bicí- clicos têm 7 a 12 átomos de anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos de anel dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6]. Exemplos de carboci- clos mono e bicíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1- ciclopent-1-enila, 1-ciclopent-2-enila, 1-ciclopent-3-enila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hex-1-enila, 1-ciclo-hex-2-enila, 1-ciclo-hex-3-enila, fenila e naf- tila. O anel carbocíclico pode ser substituído caso em que os substi- tuintes são selecionados a partir daqueles relacionados acima para grupos cicloalquila e arila.
[0095] O termo "heteroátomos" incluirá oxigênio, enxofre e nitrogênio.
[0096] Quando o termo "insaturado" é usado aqui para referir-se a um anel ou grupo, o anel ou grupo pode ser completamente insaturado ou parcialmente insaturado.
[0097] Em toda a especificação, os grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos por alguém versado no campo para fornecer porções estáveis e compostos e compostos úteis como compostos farmaceuticamente aceitáveis e/ou compostos intermediários úteis na preparação de compostos farmaceuticamente aceitáveis.
[0098] Os compostos de fórmula I podem existir em uma forma livre (sem ionização) ou podem formar sais que estão da mesma forma dentro do escopo desta invenção. A menos que de outra maneira indicado, referência a um composto inventivo é entendida para incluir referência à forma livre e aos sais dos mesmos. O termo "sal(is)" denota sais ácidos e/ou básicos formados com ácidos e bases inorgânicos e/ou orgânicos . Além disso, o termo "sal(is)" pode incluir zwitterions (sais internos), por exemplo, quando um composto de fórmula I, contém igualmente uma porção básica, tal como uma amina ou uma piri- dina ou anel de imidazol, e uma porção ácida, tal como um ácido car- boxílico. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisio- logicamente aceitáveis) são preferidos, tal como, por exemplo, sais de metal e amina aceitáveis em que o cátion não contribui significativamente para a toxicidade ou atividade biológica do sal. Entretanto, outros sais podem ser úteis, por exemplo, em etapas de isolamento ou purificação que podem ser empregadas durante a preparação, e desse modo, são considerados dentro do escopo da invenção. Sais dos compostos da fórmula I podem ser formados, por exemplo, reagindo- se um composto da fórmula I com uma quantidade do ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como aquele em que o sal precipita ou em um meio aquoso seguido por liofilização.
[0099] Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos (tais como aqueles formados com ácido acético ou ácido trialoacético, por exemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspar- tatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digli- conatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, glicoeptanoa- tos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridra- tos (formados com ácido clorídrico), bromidratos (formados com brometo de hidrogênio), hidroiodetos, 2-hidroxietanossulfonatos, lactatos, maleatos (formados com ácido maleico), metanossulfonatos (formados com ácido metanossulfônico), 2-naftalenossulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, sucinatos, sulfatos (tais como aqueles formados com ácido sulfúrico), sulfonatos (tais como aqueles mencionados aqui), tartratos, tiocianatos, toluenossulfonatos tais como tosilatos, undecanoatos, e similares.
[00100] Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal de álcali tais como, sais de sódio, lítio e potássio; sais de metal alcalino terrosos tais como, sais de cálcio e magnésio; sais de bário, zinco, e alumínio; sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como, trialquilaminas tais como, trietilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-β-fenetilamina, 1-efenamina, N,N’-dibenziletileno-diamina, desidroabietilamina, N-etilpiperidina, benzila- mina, diciclo-hexilamina ou aminas e sais farmaceuticamente aceitáveis similares com aminoácidos tais como, arginina, lisina, e similares. Grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados com agentes tais como, haletos de alquila inferiores (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila), sulfatos de dialqui- la (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros. Sais preferidos incluem sais de monocloridrato, hidrogenossulfato, metanossulfonato, fosfato ou nitrato.
[00101] A frase “farmaceuticamente aceitável” é empregado aqui para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão, dentro do diagnóstico médico seguro, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma relação benefí- cio/risco razoável.
[00102] Quando aqui usado, “sais farmaceuticamente aceitáveis” referem-se a derivados dos compostos descritos em que o composto de origem é modificado preparando-se sais ácidos ou básicos dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, sais minerais ou de ácidos orgânicos de grupos básicos tais como, aminas; e sais de álcali ou orgânicos de grupos ácidos tais como, ácidos carboxílicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternários do composto de origem formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, e nítrico; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como, acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartá- rico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etanodissulfônico, oxálico, e isetiônico, e similares.
[00103] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem contendo uma porção básica ou ácida através de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequi- ométrica da base ou ácido apropriada em água ou em um solvente or-gânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são pre-feridos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), a descrição da qual está por este meio incorporada por referência.
[00104] Todos os estereoisômeros dos compostos da presente invenção são considerados, em mistura ou em forma pura ou substancialmente pura. Estereoisômeros podem incluir compostos que são isô- meros óticos por posse de um ou mais átomos quirais, bem como compostos que são isômeros óticos devido à rotação limitada em torno de uma ou mais ligações (atropisômeros). A definição dos compostos de acordo com a invenção abrange todos os possíveis estereoisôme- ros e suas misturas. Muito particularmente abrange as formas racêmi- cas, e os isômeros óticos isolados tendo a atividade especificada. As formas racêmicas podem ser solucionadas por métodos físicos, tal como, por exemplo, cristalização fracionária, separação ou cristalização de derivados diastereoméricos ou separação por cromatografia de coluna quiral. Os isômeros óticos individuais podem ser obtidos dos racematos dos métodos convencionais, tal como, por exemplo, formação de sal com um ácido oticamente ativo seguido por cristalização.
[00105] A presente invenção é pretendida incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos presentes. Isótopos incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico, porém, números de massa diferentes. Por meio de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem deutério e trício. Isótopos de carbono incluem 13C e 14C. Compostos isotopicamente rotulados da invenção geralmente podem ser preparados por técnicas convencionais conhe-cidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos aqui, usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar do reagente não rotulado de outro modo empregado.
[00106] Profármacos e solvatos dos compostos inventivos são da mesma forma considerados. O termo “profármaco” denota um composto que, na administração a um indivíduo, sofre conversão química por processos metabólicos ou químicos para produzir um composto da fórmula I, e/ou um sal e/ou solvato dos mesmos. Qualquer composto que será convertido in vivo para fornecer o agente bioativo (isto é, o composto para fórmula I) é um profármaco dentro do escopo e espírito da invenção. Por exemplo, compostos contendo um grupo carbóxi pode formar ésteres fisiologicamente hidrolisáveis que servem como pro- fármacos sendo hidrolisados no corpo para produzir os compostos de fórmula I per se. Tais profármacos são administrados preferivelmente oralmente visto que a hidrólise em muitos exemplos acontece principalmente sob a influência das enzimas digestivas. A administração parenteral pode ser usada onde o éster per se é ativo, ou naqueles exemplos onde a hidrólise acontece no sangue. Exemplos de ésteres fisiologicamente hidrolisáveis dos compostos de fórmula I incluem C1- 6alquilbenzila, 4-metoxibenzila, indanila, ftalila, metoximetila, C1- 6alcanoilóxi-C1-6alquila, por exemplo, acetoximetila, pivaloiloximetila ou propioniloximetila, C1-6alcoxicarbonilóxi-C1-6alquila, por exemplo, meto- xicarbonil-oximetila ou etoxicarboniloximetila, gliciloximetila, fenilgli- ciloximetila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metila e outros ésteres fisiologicamente hidrolisáveis bem conhecidos usados, por exemplo, nas técnicas de penicilina e cefalosporina. Tais ésteres podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas na técnica.
[00107] Várias formas de profármacos são bem conhecidas na técnica. Para exemplos de tais derivados de profármaco, veja:a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), e Wid- der, K. et al., eds., Metods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and De-velopment, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); ec) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992), cada dos quais está aqui incorporado por referência.
[00108] Compostos da fórmula I e sais dos mesmos podem existir em sua forma tautomérica, em que os átomos de hidrogênio são transpostos a outras partes das moléculas, e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são, por conseguinte, rearranjadas. Deve ser entendido que todas as formas tautoméricas, na medida em que elas possam existir, são incluídas dentro da invenção. Adicionalmente, os compostos inventivos podem ter trans e cis-isômeros.
[00109] Deve ser entendido também que os solvatos (por exemplo, hidratos) dos compostos de Fórmula I estão da mesma forma dentro do escopo da presente invenção. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.
UTILIDADE
[00110] Os compostos da invenção modulam as funções celulares estimuladas por IFNα e estimuladas por IL-23, incluindo a transcrição de gene. Outros tipos de funções celulares que podem ser moduladas pelos compostos da presente invenção incluem, porém não são limitados a, respostas estimuladas por IL-12.
[00111] Consequentemente, os compostos de fórmula I têm utilidade no tratando de condições associadas com a modulação da função de IL-23 ou IFNα, e particularmente a inibição seletiva da função de IL- 23, IL-12 e/ou IFNα, agindo-se sobre Tyk2 para mediar a transdução de sinal. Tais condições incluem doenças associadas à IL-23-, IL-12-, ou IFNα em que os mecanismos patogênicos são mediados por estas citocinas.
[00112] Quando aqui usado, os termos “tratando” ou “tratamento” abrange o tratamento de um estado de doença em um mamífero, par-ticularmente em um humano, e inclui: (a) prevenir ou retardar a ocor-rência do estado de doença em um mamífero, em particular, quando tal mamífero é predisposto ao estado de doença, porém, ainda não foi diagnosticado como tendo; (b) inibir o estado de doença, isto é, inter-romper seu desenvolvimento; e/ou (c) obter uma redução total ou parcial dos sintomas ou estado de doença, e/ou aliviar, melhorar, diminuir, ou curar a doença ou distúrbio e/ou seus sintomas.
[00113] Devido a sua atividade como moduladores de respostas celulares estimuladas por IL-23, IL-12 e IFNα, compostos de Fórmula I são úteis no tratamento de doenças associadas à IL-23, IL-12 ou IFNα incluindo, porém não limitadas à doenças inflamatórias tais como doença de Crohn, colite ulcerativa, asma, doença do enxerto versus hospedeiro, rejeição ao aloenxerto, doença pulmonar obstrutiva crônica; doenças autoimunes tais como doença de Grave, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus cutâneo, nefrite por lúpus, lúpus eritematoso discoide, psoríase; doenças autoinflamatórias incluindo CAPS, TRAPS, FMF, Still de início na vida adulta, artrite idiopática juvenil de início sistêmico, gota, artrite gotosa; doenças metabólicas incluindo diabetes tipo 2, aterosclerose, infarto miocárdico; distúrbios ósseos destrutivos tais como doença de reabsorção óssea, osteoartri- te, osteoporose, distúrbio ósseo relacionado ao mieloma múltiplo; dis- túrbios proliferativos tais como leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crônica; distúrbios angiogênicos tais como distúrbios an- giogênicos incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular, e he-mangiomas infantis; doenças infecciosas tais como sepse, choque séptico, e Shigelose; doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, doenças oncológicas e virais tais como melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mi- eloma múltiplo, e infecção por HIV e retinite por CMV, AIDS, respectivamente.
[00114] Mais particularmente, as condições ou doenças específicas que podem ser tratadas com os compostos inventivos incluem, sem limitação, pancreatite (aguda ou crônica), asma, alergias, síndrome da angústia respiratória do adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica, glomerulonefrite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus cutâneo, nefrite por lúpus, lúpus eritematoso discoide, escleroderma, tireoidite crônica, doença de Grave, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocitope- nia, dermatite atópica, hepatite ativa crônica, miastenia grave, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, doença do enxerto vs. hospedeiro, reação inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndrome de Reiter, gota, artrite traumática, artrite por rubéola, sinovite aguda, doença de célula β pan- creática; doenças caracterizadas por infiltração neutrófilo massiva; es- pondilite reumatoide, artrite gotosa e outras condições artríticas, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crônica, silicose, sarcoidose pulmonar, doença de reabsorção óssea, rejeições ao aloenxerto, febre e mialgias devido à infecção, caquexia secundária à infecção, formação de queloide, formação de tecido cicatrizante, colite ulcerativa, pi- rese, influenza, osteoporose, osteoartrite, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crônica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, sepse, choque séptico, e Shigelose; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática; distúrbios angiogê- nicos incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular, e hemangi-omas infantis; doenças virais incluindo infecção por hepatite aguda (in-cluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção por HIV e retinite por CMV, AIDS, ARC ou malignidade, e herpes; acidente vascular cerebral, isquemia miocárdica, isquemia em ataques cardíacos por acidente vascular cerebral, hipoxia orgânica [isto deve ser hipoxia], hiper- plasia vascular, lesão de reperfusão cardíaca e renal, trombose, hipertrofia cardíaca, agregação de plaqueta induzida por trombina, endotoxemia e/ou síndrome de choque tóxico, condições associadas com prostaglandina endoperoxidase sindase-2, e pênfigo vulgar. Métodos preferidos de tratamento são aqueles em que a condição é selecionada a partir de doença de Crohn, colite ulcerativa, rejeição ao aloenxer- to, artrite reumatoide, psoríase, espondilite ancilosante, artrite psoriáti- ca, e pênfigo vulgar. Alternativamente, métodos preferidos de tratamento são aqueles em que a condição é selecionada a partir de lesão de reperfusão/isquemia, incluindo lesão de reperfusões/isquemia cerebral originada de acidente vascular cerebral e lesão de reperfu- são/isquemia cardíaca originada de infarto miocárdico. Outro método preferido de tratamento é aquele em que a condição é mieloma múltiplo.
[00115] Quando os termos “condição associada à IL-23, IL-12 e/ou IFNα” ou “doença ou distúrbio associado à IL-23, IL-12 e/ou IFNα” são usados aqui, cada qual é pretendido abranger todas as condições identificadas acima como se repetido no comprimento, bem como qualquer outra condição que é afetada por IL-23, IL-12 e / ou IFNα.
[00116] A presente invenção desse modo fornece métodos para tratar tais condições, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade dos mesmos uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula I ou um sal do mesmo. “Quantidade terapeuticamente eficaz” é pretendido incluir uma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz quando administrado sozinho ou em combinação para inibir a função de IL-23, IL-12 e/ou IFNα e/ou tratar doenças.
[00117] Os métodos de tratar condições associadas à IL-23, IL-12 e/ou IFNα podem compreender a administração de compostos de Fórmula I sozinhos ou em combinação entre si e/ou outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento de tais condições. Consequentemente, “quantidade terapeuticamente eficaz” é da mesma forma pretendido incluir uma quantidade da combinação dos compostos reivindicados que é eficaz para inibir a função de IL-23, IL-12 e/ou IFNα e/ou tratar doenças associadas com IL-23, IL-12 e/ou IFNα.
[00118] Exemplares de tais outros agentes terapêuticos incluem corticosteroides, rolipram, calfostina, fármaco anti-inflamatórios su-pressivos de citocina (CSAIDs), Interleucina-10, glicocorticoides, salici- latos, óxido nítrico, e outros imunossupressores; inibidores de translo- cação nucleares, tal como, desoxispergualina (DSG); fármacos anti- inflamatórios não esteroides (NSAIDs) tais como, ibuprofeno, celecoxi- be e rofecoxibe; esteroides tal como, prednisona ou dexametasona; agentes antivirais tal como, abacavir; agentes antiproliferativos tais como, metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); an- timaláricos tal como, hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos tais como, azatiprina e ciclofosfamida; inibidores de TNF-α tal como tenidape, an-ticorpos anti-TNF ou receptor de TNF solúvel, e rapamicina (sirolimus ou RAPAMUNE®) ou derivados dos mesmos.
[00119] Os outros agentes terapêuticos anteriores, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser usados, por exemplo, nessas quantidades indicadas na Physicians' Desk Reference (PDR) ou como de outro modo determinado por alguém de experiência ordinária na técnica. Nos métodos da presente invenção, tal(ais) outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) antes, simultaneamente com, ou seguindo a administração dos compostos inventivos. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas capazes de tratar condições associadas à IL-23, IL-12 ou IFNα inibindo-se a transdução de sinal mediada por Tyk2, incluindo doenças mediadas por IL-23, IL-12 e/ou IFNα, como descrito acima.
[00120] As composições inventivas podem conter outros agentes terapêuticos como descrito acima e podem ser formuladas, por exemplo, empregando-se veículos ou diluentes líquidos ou sólidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de administração desejada (por exemplo, excipientes, aglutinantes, preservativos, estabilizadores, sabores, etc.) de acordo com as técnicas tais como, aquelas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica.
[00121] Consequentemente, a presente invenção também inclui composições compreendendo um ou mais, compostos de Fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00122] Um “veículo farmaceuticamente aceitável” refere-se a meios geralmente aceitos na técnica para a liberação de agentes biologi-camente ativos aos animais, em particular, mamíferos. Veículos far- maceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com vários fatores corretamente dentro da esfera daqueles de experiência ordinária na técnica. Estes incluem sem limitação o tipo e natureza do agente ativo a ser formulado; o indivíduo ao qual a composição contendo agente deve ser administrada; a rota planejada de administração da composição; e a indicação terapêutica a ser alvejada. Veículos farma- ceuticamente aceitáveis incluem meios líquidos aquosos e não aquosos, bem como uma variedade de formas de dosagem sólidas e se- missólidas. Tais veículos podem incluir vários ingredientes diferentes e aditivos além do agente ativo, tais ingredientes adicionais sendo inclu-ídos na formulação para uma variedade de razões, por exemplo, esta-bilização do agente ativo, aglutinantes, etc., bem conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica. Descrições de veículos farma- ceuticamente aceitáveis adequados, e fatores envolvidos em sua sele-ção, são encontrados em uma variedade de fontes facilmente disponíveis tal como, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Edição (1985) que está aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[00123] Os compostos de Fórmula I podem ser administrados por qualquer meio adequado para a condição a ser tratada que pode de-pender da necessidade pelo tratamento sítio-específico ou quantidade de fármaco a ser liberado. A administração tópica geralmente é preferida para doenças relacionadas à pele, e tratamento sistemático preferido para condições cancerosas ou pré-cancerosas, embora outros modos de liberação sejam considerados. Por exemplo, os compostos podem ser liberados oralmente, tal como, na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, ou formulações líquidas incluindo xaropes; topicamente, tal como, na forma de soluções, suspensões, géis ou unguentos; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como, por técnicas de infusão ou injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intrasternal (por exemplo, como soluções ou suspensões aq. ou não aq. injetáveis estéreis); nasalmente tal como, por spray de inalação; topicamente, tal como, na forma de um creme ou unguento; retalmente tal como, na forma de supositórios; ou lipossomicamente. Formulações de unidade de dosagem que contêm veículos ou diluen- tes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis podem ser administradas. Os compostos podem ser administrados em uma forma adequada para liberação imediata ou liberação prolongada. Liberação imediata ou liberação prolongada pode ser obtida com composições farmacêuticas adequadas ou, particularmente no caso de liberação prolongada, com dispositivos tais como implantes subcutâneos ou bombas osmóti- cas.
[00124] Composições exemplares para administração tópica incluem um veículo tópico tal como, PLASTIBASE® (óleo mineral gelificado com polietileno).
[00125] Composições exemplares para administração oral incluem suspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para conceder tamanho, ácido algínico ou alginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um realçador de viscosidade, e adoçantes ou agentes flavorizantes tais como aqueles conhecidos na técnica; e comprimidos de liberação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, amido, estearato de magnésio e/ou lactose e/ou outros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes tais como, aqueles conhecidos na técnica. Os compostos inventivos podem da mesma forma ser liberados oralmente por administração sublingual e/ou bucal, por exemplo, com comprimidos moldados, comprimidos ou secos por liofilização. Composições exemplares podem incluir diluente de rápida dissolução tais como, manitol, lactose, sacarose e/ou ciclo- dextrinas. Da mesma forma incluídos em tais formulações podem ser os excipientes de alto peso molecular tais como, celuloses (AVICEL®) ou polietileno glicóis (PEG); um excipiente para ajudar a adesão mucosal tais como, hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropilmetil celulose (HPMC), carboximetil celulose sódica (SCMC), e/ou copolímero de anidrido maleico (por exemplo, GANTREZ®); e agentes para controlar a liberação tal como copolímero poliacrílico (por exemplo, CARBOPOL 934®). Lubrificantes, deslizantes, sabores, agentes corantes e estabili-zadores podem da mesma forma ser adicionados para facilidade de fabricação e uso.
[00126] Composições exemplares para administração por aerossol nasal ou inalação incluem soluções que podem conter, por exemplo, álcool benzílico ou outros preservativos adequados, promotores de absorção para realçar a absorção e/ou biodisponibilidade, e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão tais como aqueles conhecidos na técnica.
[00127] Composições exemplares para administração parenteral incluem soluções ou suspensões injetáveis que podem conter, por exemplo, solventes ou diluentes parenteralmente aceitáveis, não tóxicos, adequados tais como, manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução de cloreto de sódio isotônica, ou outros agentes de dispersão ou umectação e de suspensão adequados, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos, e ácidos graxos, incluindo ácido oleico.
[00128] Composições exemplares para administração retal incluem supositórios que podem conter, por exemplo, excipientes não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeo sinté-ticos ou polietileno glicóis que são sólidos em temperaturas ordinárias, porém, liquidificam e/ou dissolvem na cavidade retal para liberar o fármaco.
[00129] A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção pode ser determinada por alguém de experiência ordinária na técnica, e inclui as quantidades de dosagem exemplares para um mamífero de cerca de 0,05 a 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg de peso corporal do composto ativo por dia que pode ser administrado em uma única dose ou na forma de doses divididas individuais, tal como, de 1 a 4 vezes por dia. Será entendido que o nível de dose específico e frequência de dosagem para qualquer indivíduo particular podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e duração de ação daquele composto, a espécie, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, o modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, e severidade da condição particular. Indivíduos preferidos para tratamento incluem animais, preferivelmente, espécies mamíferas tais como, humanos, e animais domésticos tais como, cachorros, gatos, cavalos, e similares. Desse modo, quando o termo “paciente” é aqui usado, este termo é pretendido incluir todos os indivíduos, preferivelmente espécies mamíferas das que são afetadas por modulação das funções mediadas por IL-23, IL-12 e/ou IFNα. ENSAIOS BIOLÓGICOS
Ensaio de Deslocamento de Sonda
[00130] O ensaio de deslocamento de sonda é conduzido como segue: Em uma placa de 385 cavidades, compostos teste juntamente com proteína rotulada por His recombinantemente expressa aos ami- noácidos 575-869 de Tyk2 humano (sequência mostrada abaixo) em 2,5 nM, 40 nM de ((R)-N-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5- d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2-([3H]metilsulfonil)benzamida) (preparação descrita abaixo) e 80 μg/mL de contas de ensaio de proximidade de cintilação de His-Tag de Cobre (Perkin Elmer, Catálogo #RPNQ0095) em 50 mM de HEPES, pH 7,5, contendo 100 μg/mL de albumina de soro bovina e 5% de DMSO foram incubados durante 30 minutos em temperatura ambiente. A quantidade de sonda radiorrotu- lada (preparação descrita abaixo) ligada a Tyk2 foi em seguida quantificada contando-se por cintilação, e a inibição pelo composto teste calculado por comparação às cavidades sem inibidor (0% de inibição) ou sem Tyk2 (100% de inibição). O valor de IC50 é definido como a con-centração de composto teste exigida para inibir a ligação da sonda ra- diorrotulada por 50%.Sequência de Proteína de Tyk2 rotulado por Hig recombinante (575869):MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHL- GQGTRTN VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQEL- RVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS PFIKLSDPGVGL- GALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEI- CFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL.
[00131] A preparação da sonda radiorrotulada, (R)-N-(1-(3-(8-metil- 5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2- ([3H]metilsulfonil)benzamida, foi realizada como descrito abaixo.
[00132] Ácido 2-([3H]metilsulfonil)benzoico: Ácido 2-mercapto- benzoico (2,3 mg, 0,015 mmol) e carbonato de césio (2 mg, 0,006 mmol) foram adicionados a um frasco de base arredondada de 5 mL. O frasco foi ligado a uma tubulação à vácuo de vidro com orifício e DMF anidrosa (0,5 mL) foi introduzida com agitação magnética. Uma ampola de iodeto de metila triciada (200 mCi, Perkin-Elmer lote 3643419) foi adicionada ao frasco de reação e a agitação foi mantida em ta durante 3h. A análise de HPLC em processo com detecção radi- ométrica indicou 80% de conversão ao produto desejado por comparação com padrão autêntico. Sem purificação, o produto cru foi reagido com mCPBA (10 mg, 0,058 mmol) pré-dissolvido em CH2Cl2 (1 mL) em temperatura ambiente com agitação. A reação foi agitada durante 7h e mCPBA adicional (10 mg, 0,058 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante aproximadamente 24h e análise de HPLC indicou 35- 40% de conversão ao produto de sulfonato desejado. O produto cru foi purificado por HPLC semipreparativa (Luna 5μm C18 (10x250 cm); A: MeOH/H2O=15/85(0,1% de TFA); B: MeOH; 270nm; 0-8 min 0% de B 1ml/min; 8-10min 0% de B 1-3ml/min; 10-55min 0% de B 3ml/min; 55-65min 0-10% de B 3ml/min; 65-75min 10-50% de B 3ml/min; 75-80min 50-100% de B 3ml/min) para produzir 81 mCi (40% de rendimento ra- dioquímica) de produto de ácido 2-([3H]metilsulfonil)benzoico identificado por sua co-eluição de HPLC com um padrão autêntico. A pureza radioquímica foi medida por HPLC a ser 99% (Luna 5μ C18 (4,6x150 cm); A: H2O (0,1% de TFA); B: MeOH; 1,2ml/min; 270nm; 0-10 min 20% de B; 10-15min 20-100% de B; 15-25 min 100% de B. O produto foi dissolvido em acetonitrila anidrosa para produzir uma atividade de solução final de 5,8 mCi/mL.
[00133] (R)-N-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2-([3H]metilsulfonil)benzamida: Uma solução de ácido 2-([3H]metilsulfonil)benzoico (23,2 mCi) em acetoni- trila foi adicionada a um frasco de base arredondada de 5 mL que foi em seguida ligado a uma linha à vácuo e cuidadosamente evaporado até a secura. (R)-2-(3-(1-Aminoetil)fenil)-N,8-dimetil-8H-imidazo[4,5- d]tiazolo[5,4-b]piridin-5-amina (preparado como descrito em WO 2004/106293 e Dickman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)) (1,1 mg, 0,0033 mmol) e PiBOP (2 mg, 0,0053 mmol) dissolvido em DMF anidroso (1,5 mL) foram adicionados ao frasco seguido por N,N-di-isopropiletilamina (0,010 mL). A solução clara resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18h. A análise de HPLC (Luna 5μ C18 (4,6x150 cm); A: H2O(0,1% de TFA); B: MeOH; 1,2ml/min; 335nm; 0-20min 50% de B; 20-25min 50-100% de B; 25-30min 100% de B) indicou uma conversão de aproximadamente 20% ao produto desejado por comparação de tempo de retenção a uma amostra de (R)-N-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H- imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2-(metilsulfonil)ben- zamida não radiorrotulada. A mistura reacional crua foi purificada por HPLC semipreparativa (Luna 5μ C18 (10x250 cm); A:MeOH/H2O=50/50(0,1% de TFA); B: MeOH; 335nm; 0-40min 0% de B 3ml/min; 40-45min 0-100% de B 3ml/min). A rotina de purificação foi realizada uma segunda vez para produzir um total de 1,7 mCi (7% de rendimento radiorrotulado) do produto desejado em 99,9% de pureza radioquímica. A análise espectral de massa do produto triciado (m/z M+H 527,33) foi usada para estabelecer a atividade específica em 80,6 Ci/mmol.Dados de Deslocamento de Sonda
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Ensaio de Célula T de Kit225
[00134] Células T de Kit225 com um repórter de luciferase dependente de STAT estavelmente integrado foram semeadas em RPMI (Gibco) contendo 10% de FBS inativado por calor (Gibco) e 100 U/mL de PenStrep (Gibco). As células foram em seguida estimuladas com 20 ng/mL de IL-23 recombinante humano ou 200 U/mL de IFNα re- combinante humana (PBL InterferonSource) durante 5-6 horas. Ex-pressão de Luciferase foi medida usando o Sistema de Ensaio de Luci ferase STEADY-GLO® (Promega) de acordo com as instruções do fa-bricante. Os dados de inibição foram calculados por comparação a ne-nhuma cavidade de controle de inibidor para 0% de inibição e cavidades de controle não estimuladas para 100% de inibição. As curvas de dose resposta foram geradas para determinar a concentração exigida para inibir 50% de resposta celular (IC50) quando derivada por análise de regressão não linear.Dados de Inibição de Célula T de Kit225 T
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MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
[00135] Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados por muitos métodos disponíveis por aqueles versados na técnica da química orgânica. Esquemas sintéticos gerais para preparar os compostos da presente invenção são descritos abaixo. Estes esque- mas são ilustrativos e não são pretendidos limitar as possíveis técnicas que alguém versado na técnica pode usar para preparar os compostos descritos aqui. Métodos diferentes para preparar os compostos da presente invenção ficarão evidentes para aqueles versados na técnica. Adicionalmente, as várias etapas na síntese podem ser realizadas em uma sequência alternada para produzir o composto ou compostos desejados. Exemplos de compostos da presente invenção preparados por métodos descritos nos esquemas gerais são produzidos nas preparações e seção de exemplos mencionados aqui a seguir.de II/III com amina IV
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[00136] Esquema 1 ilustra a preparação dos compostos título da invenção (I) da piridazina intermediária (II) ou 1,2,4-triazina (III) junta-mente com uma amina (IV). O acoplamento da halo-piridazina pode ser afetado por muitas maneiras conhecidas para obter o deslocamento de 6-halo-piridazinas por aminas. Isto inclui, porém não está limitado à N-arilação catalisada por paládio de aminas, e deslocamento nucleo- fílico do haleto pela amina. Uma variedade de fontes de paládio pode ser usada para afetar o acoplamento incluindo igualmente sais de pa- ládio(II) (por exemplo, diacetato de paládio) bem como paládio neutro (tal como tetracis trifenilfosfina paládio ou tris(dibenzilide- noacetona)dipaládio). Um grande número de ligantes de catalisador são adequados para esta transformação incluindo bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetilxanteno (Xantphos) e 2-(diciclo-hexilfosfino)-3,6-dimetóxi- 2‘,4‘,6‘-tri-i-propil-1,1‘-bifenila (BrettPhos) e muitos outros os quais aqueles versados na química sintética são familiares com (veja, Surry, D.S. et al., Chem. Sci., 2:27-50 (2011)). Uma variedade de bases pode ser empregado (tal como carbonato de potássio, terc-butóxido de sódio, carbonato de césio e similares) bem como vários solventes (tais como 1,4-dioxano, tolueno e dimetilacetamida e similares). O Deslocamento nucleofílico é geralmente possível em temperaturas elevadas (tipicamente >100 °C) na presença ou ausência de um catalisador de base ou ácido. O aquecimento pode ser realizado usando um aqueci-mento em micro-ondas ou convencional. As aminas são mais tipica-mente, porém não exclusivamente, alifáticas em tais deslocamentos. No caso do sulfeto/sulfóxido triazina (III) o deslocamento é melhor realizado usando deslocamento nucleofílico sob condições térmicas, devido à eletrofilicidade aumentada desta posição isto é possível igualmente para as aminas alifáticas ricas em elétron bem como as anilinas pobres em elétron e relacionadas.Esquema 2. Acoplamento de ácidos carboxílicos V/VI com amina VII
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[00137] Esquema 2 ilustra a preparação das amidas II/III dos ácidos carboxílicos correspondentes (V/VI) acoplando-se com uma amina (VII). Este acoplamento pode ser afetado por muitas maneiras conhecidas para preparar as carboxamidas. Por exemplo, a condensação do ácido com amina (III) pode ser realizada por tratamento do ácido car- boxílico com um reagente de ativação, tal como uma carbodiimida so- lúvel em água (EDC), na presença de um N-hidróxi triazol (HOAt ou HOBt, ou similares) e amina (III) na presença de base (preferivelmente trietilamina, di-isopropiletilamina, ou similares) em um solvente apróti- co polar apropriado (N,N-dimetilformamida, acetonitrila, diclorometano, ou similares). Reagentes de combinação alternativos, reagentes que combinam um reagente de ativação e um hidróxi triazol, tal como he- xafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N‘,N‘-tetrametilurônio (HATU) ou hexafluorofosfato de (benxotriazol-1-ilóxi)tris(dime- tilamino)fosfônio (BOP) podem ser usados na presença de uma base. O ácido carboxílico pode da mesma forma ser convertido em um cloreto ácido por tratamento com um agente de cloração apropriado (cloreto de tionila, cloreto de oxalila, ou similares). Similarmente, o ácido car- boxílico pode ser convertido em um fluoreto ácido na exposição a um agente de fluoração (tal como fluoreto cianúrico). A condensação do haleo de acila (cloreto ou fluoreto) com a amina III (tipicamente realizada na presença de uma base tal como piridina ou trietilamina em um solvente aprótico) pode em seguida fornecer a amida II/III.Esquema 3. Saponificação de ésters VIII/IX
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[00138] Esquema 3 ilustra a preparação de ácidos V/VI via saponifi- cação de éster VIII/IX. Saponificação pode ser abrangido usando hi-dróxido de sódio, lítio ou potássio sob condições aquosas com um cossolvente orgânico tal como metanol e/ou tetra-hidrofurano. Esquema 4. Acoplamento de cloretos X/XI com amina XII
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[00139] Esquema 4 ilustra a preparação de VIII/IX dos cloro- heterociclos X/XI via acoplamento com uma amina (XII). No caso de piridazina X este acoplamento pode ser abrangido usando o deslocamento nucleofílico, usando bases fortes (por exemplo, hexametildissili- azida de lítio) ou bases fracas (por exemplo, trietilamina) em um solvente apropriado (tetra-hidrofurano, acetonitrila, dimetilformamida e relacionados). A monitoração cuidadosa das reações progride e a seleção de solvente/base apropriada garante que a regiosseletividade e a superadição não são um preocupação. No caso de triazina XI o des-locamento é melhor realizado usando uma reação de N-arilação catali- zada por paládio como descrito previamente na literatura para o mesmo composto (XI) (veja: Garnier, E. et al., Synlett, 472-474 (2006)). Esquema 5. Preparação de X
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[00140] Esquema 5 ilustra a preparação de X, que foi realizada da maneira previamente descrita em US 2004/0142930 A1 (veja: Yama da, K. et al., "Preparation of Heterocyclic Compounds as Selective Phosphodiesterase V Inhibitors", US 2004/0142930 A1 (22 de Julho de 2004)).Esquema 6. Preparação de XVII
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[00141] Uma estratégia alternativa que converte o éster-diol XV em um dicloreto de amida XVII é resumido no Esquema 6. Saponificação de XV, que pode ser abrangido usando hidróxido de sódio, lítio ou potássio sob condições aquosas com um cossolvente orgânico tal como metanol e/ou tetra-hidrofurano, fornece XVI. Seguindo um procedimento de cloração análogo àquele descrito na preparação de X, o material é refluxado em oxicloreto de fósforo puro, veja US 2004/0142930 A1, porém, em vez de extinguir a reação com água, uma amina nucleofí- lica (NH2R1) usada em excesso ou na presença de uma base de amina terciária (tal como trietilamina ou di-isopropiletilamina) é adicionada ao produto cru para fornecer XVII.Esquema 7. Preparação de II
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[00142] Esquema 7 ilustra uma preparação alternativa de II. Nesta estratégia, a amina XII é acoplada ao dicloreto XVII. O deslocamento do haleto é mais frequentemente realizado na presença de uma base forte, tal como bis(trimetilsilil)amida de sódio ou bis(trimetilsilil)amida de lítio, porém, é da mesma forma concebível que possa ser realizado usando uma base fraca tal como N,N-di-isopropiletilamina (ou relacio-nada), ou sob condições térmicas elevadas na ausência de qualquer base, ou na presença de um catalisador ácido. Em todos os casos, vários solventes podem ser usados, incluindo tetra-hidrofurano, dime- tilformamida e N-metil-2-pirrolidona. Devido à reatividade aumentada da posição 4 em relação à posição 6 da 4,6-dicloropiridazina amida é razoável assumir que estratégias alternativas podem da mesma forma ser consideradas por alguém versado na técnica da síntese química, incluindo N-arilação catalisada por paládio de aminas.Esquema 8. Preparação de XI
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[00143] Esquema 8 ilustra a preparação de XI, que pode ser realizada da maneira previamente descrita em US 2002/0061865 A1 (veja: Kramer, J.B. et al., "Pyridotriazines and Pyridopyridazines", US 2002/0061865 A1 (May 23, 2002).).
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R5 = cadeias alifáticas acíclicas com ou sem substituição, aminas suportando substituintes alifáticos incluindo hidrogênio
[00144] Esquema 9 ilustra como os sulfetos pendentes podem ser oxidados às sulfonas correspondentes ou (no caso de XXII) o sulfóxido (não ilustrado). O sulfeto (XXII/XXIII) pode ser oxidado à sulfona (XXIV/XXV) usando um oxidante tal como tungstato de sódio ou ácido 3-cloroperbenzoico em um solvente orgânico tal como diclorometano ou ácido acético. A oxidação parcial de XXII ao sulfóxido (não mostrado) geralmente requer condições mais suaves tal como peróxido de hidrogênio em ácido acético; entretanto, é possível usar as mesmas condições como quando alvejando a sulfona se extingue a reação no tempo apropriado. Para acessar o sulfóxido na série de triazeno, o grupo sulfeto (Z) pode ser deslocado por VII (Esquema 2) e em seguida a oxidação parcial pode ser realizada como descrito acima.Esquema 10. Síntese de anilinas XII
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[00145] Um grande número das anilinas que foram empregadas no Esquema 4 e Esquema 7 foi comercialmente disponibilizado; entretanto, alguns não. A estratégia para a síntese de muitas anilinas não comercialmente disponibilizadas é descrita no Esquema 10. O XXVI comercialmente disponível pode ser convertido ao éter XXVII usando a sínte de éter de Williamson. A formação do éter de Williamson é um protocolo comum para a síntese de éteres, a reação consiste na combinação de um álcool e uma base -tal como carbonato de potássio, hidreto de sódio, trietilamina, ou qualquer número de outros, seguido pela adição de um eletrófilo compatível, tal como um grupo funcional alifático, benzílico ou alílico representando um grupo de saída -mais geralmente um haleto, porém, mesilatos/tosilatos e outros grupos são da mesma forma compatíveis, é adicionado. A reação é tipicamente conduzida em um solvente aprótico polar tal como tetra-hidrofurano ou dimetilformamida. O grupo nitro de XXVII é em seguida reduzido a uma amina (XXVIII) usando um catalisador heterogêneo tal como paládio, zinco ou ferro e uma fonte de hidrogênio tal como hidrogênio (gás), cloreto de amônio ou ácido clorídrico, tais reações são tipicamente conduzidas em solventes alcoólicos. A borilação do brometo de arila pode ser abrangida usando catálise de paládio (veja, Ishiyama, T. et al., J. Org. Chem., 60:7508 (1995)); entretanto, troca de halogênio de metal seguido por reação com borano eletrofílico é outro método comum. O éster borônico (XXIX) pode ser acoplado via o acoplamento de Suzuki a uma ampla variedade de haletos de arila e heteroarila usando vários catalisadores, ligantes, bases e solventes diferentes. Uma combinação comum de reagentes é dicloreto de 1,1‘-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno paládio, como o catalisador, fosfato de potássio tribásico (em água), como a base, reagindo com um brometo de arila usando dioxano como o solvente; entretanto, um grande número de combinações potenciais existem, para uma descrição parcial veja: Barder, T.E. et al., J. Am. Chem. Soc., 127:4685-4696 (2005); e Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 95:2457-2483 (1995).Esquema 11. Preparação alternativa de I
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[00146] Esquema 11 ilustra um meio pelo qual a diversidade no R7 (Ia) pode ser introduzida no final da sequência sintética. Nesta estratégia XVII e XXVIII podem ser acoplados seguindo os mesmos procedimentos descritos no Esquema 7. Intermediário XXX pode ser convertido à amina primária via a adição de uma amina protegida (via condições de N-arilação catalisadas por paládio seletivas, ou térmicas) seguido por desproteção, por exemplo, 4-(metoxifenil)metanamina pode ser introduzida sob condições estritamente térmicas seguido por desproteção com um ácido prótico (tal como, ácido trifluoroacético) para fornecer XXXI. A adição de XXXII à amina livre pode ser abrangida usando as mesmas técnicas descritas no Esquema 2. A conversão em Ia pode ser abrangida usando a reação de acoplamento de Suzuki como descrito no Esquema 10, bem como outras estratégias de acoplamento cruzado tais como acoplamentos cruzados de Stille e Negis- hi (veja: Stanforth, S.P., Tetrahedron, 54:263-303 (1998)).Esquema 12. Síntese alternativa de anilinas XII
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[00147] Esquema 12 ilustra como alguns heterociclos podem ser construídos diretamente da funcionalidade de carbonila para obter anilinas XII sem o uso de uma reação de acoplamento catalisada por metal de transição. O XXXIV comercialmente disponível pode ser convertido ao éter XXXV via as técnicas descritas no Esquema 10, similarmente XXXVI pode ser convertido em XXXVII. XXXV pode ser convertido em uma amida XXXVIII diretamente usando amônia e hidróxido de amônio em metanol, ou via saponificação e formação de amida (descrita nos Esquemas 3 e 2 respectivamente). A amida XXXVIII pode ser convertida em um triazol via a formação da amidina usando reagentes tal como N,N-dimetilacetamida dimetil acetal ou N,N-dimetilformamida dimetil acetal seguido por exposição à hidrazina na presença de ácido acético. Alternativamente, o tetrazol XL pode ser preparado de XXXVIII por reação com triazidoclorossilano (gerado in situ de tetraclo- rossilano e azida de sódio, veja: El-Ahl, A-A.S. et al., Tetrahedron Lett., 38:1257-1260 (1997).). A hidrazida XLI pode ser convertida ao oxadiazol via uma reação de condensação com um ortoformiato ou ortoace- tato sob condições catalisadas por ácido ou térmicas, frequentemente usando o ortoformiato/ortoacetato como o solvente. Alternativamente, a aceto variante de hidrazida XLI pode ser convertido ao tiazol por exposição a um reagente de sulfonilação tal como reagente de Lawesson e em seguida condensação sob condições térmicas, tipicamente em solvente aprótico polar tal como dioxano. A cetona XXXVII pode ser convertido ao pirazol XLIV por condensação com N,N-dimetilace- tamida dimetil acetal ou N,N-dimetilformamida dimetil acetal (ou relacionada) seguido por reação com hidrazina na presença de ácido acético. Nos casos de XXXIX, XL, e XLIV o heterociclo pode também ser reagido com um eletrófilo tal como organo-haletos, epóxidos ou espécie de carbonila ativada (sob condições básicas usando uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, uma amina terciária tal como trietilamina, ou uma base forte tal como hidreto de sódio) ou com vinil éteres tal como etoxieteno (sob condições ácidas). Outros eletrófi- los tal como silil haletos seriam da mesma forma bem sucedidamente como potencialmente uma N-arilação catalisada por paládio seletiva. Finalmente, os compostos de nitro podem ser convertidos à anilina XII via redução usando condições similares àquelas descritas no Esquema 10. Esta lista está longe de uma coleção exaustiva dos heteroci- clos disponíveis das manipulações do grupo funcional comum de porções de carbonila e seus derivados (tais como, cianetos) veja: Caron, S., Practical Synthetic Organic Chemistry, 609-647 (2011) e Referência nisto.Esquema 13. Síntese de tioanilinas XLIX
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[00148] Esquema 13 ilustra a síntese da tio-variante de XII. Começando do ácido comercialmente disponível XLVI, que pode ser convertido ao éster via aquecimento com metanol na presença de um ácido prótico, bem como por qualquer número de técnicas disponíveis para a síntese de ésteres de ácidos, tal como formação do haleto ácido (descrito no Esquema 2) seguido por reação com metanol. O deslocamento do cloreto para fornecer XLVIII pode ser abrangido via adição nu- cleofílica usando tiometóxido de sódio. A conversão à anilina funciona- lizada XLIX segue as mesmas técnicas ilustradas e descritas no Esquema 12. Adicionalmente, o produto de sulfeto final pode ser oxidado à sulfona usando as condições de oxidação descritas no Esquema 9. Esquema 14. Síntese de compostos finais LV
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[00149] Esquema 14 ilustra outra forma do composto final Ia. Nesta estratégia, a anilina L (feita via redução do composto de nitro XXXV por analogia ao Esquema 10) é adicionada ao dicloreto XVII usando as técnicas do Esquema 7. A conversão para LII pode ser abrangida usando as mesmas técnicas descritas no Esquema 1. Saponificação (descrita no Esquema 3) fornece o ácido LIII. O ácido LIII pode ser convertido em vários heterociclos usando as técnicas descritas no Esquema 12, ou pode ser acoplado com uma amina para gerar a amida LV como o produto final como descrito no Esquema 2.Esquema 15. Síntese de anilinas LVIII (variante de XII)
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[00150] Esquema 15 ilustra outra variante de XII, onde a anilina foi substituída com um heterociclo via uma ligação de carbono-nitrogênio. Começando de XXVI comercialmente disponível, uma condensação de Ullmann (para uma revisão recente veja: Mannier, F. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 48:6954-6971 (2009)) pode ser usada. Esta reação é tipicamente realizada na presença de um sal de cobre (tal como óxido de cobre(I)), uma base inorgânica (tal como carbonato de césio) e frequentemente um ligante (embora alguns solventes tal como DMF possam tomar o papel do ligande). O fenol LVI pode ser convertido ao éter LVII usando as condições de éter de Williamson como descrito no Esquema 10. A conversão a uma anilina (LVIII) é realizada por redução do grupo nitro como descrito no Esquema 10.Esquema 16. Síntese de anilinas LIX e LXII (variantes de XII)
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[00151] Esquema 16 descreve a síntese de anilinas LIX e LXII. O acoplamento de Sonogashira de XXVIII/XXVII com etiniltrimetilsilano seguido por remoção do grupo silila usando uma base leve (tal como carbonato de potássio em um solvente prótico tal como metanol) ou uma fonte de fluoreto (tal como fluoreto de tetrabutilamônio ou fluoreto de potássio) pode ser usado para fornecer as alcinas terminais LIX e LX. O acoplamento de Sonogashira é realizado usando um catalisador de paládio (tal como tetracis trifenilfosfina paládio), um catalisador de cobre tal como iodeto de cobre(I) iodide, e uma base (tipicamente uma base de amina tal como trietilamina ou di-isopropilamina) usando a base como o solvente ou um solvente polar tal como dimetilformamida; entretanto, muito trabalho foi feito conduzindo a reação com ligantes e aditivos diferentes e ainda na ausência dos catalisadores, veja: Chinchilla, R. et al., Chem. Rev. 107:874-923 (2007); Chinchilla, R. et al., Chem. Soc. Rev., 40:5084-5121 (2011). A anilina LIX pode ser acoplada em XVII como descrito no Esquema 7 e em seguida convertida ao ligante alvo I como descrito no Esquema 1 ou também elaborado usando as técnicas descritas para LXI (para seguir). LX pode ser convertido ao 1,2,3-triazol usando a cicloadição de Huisgen (ou "química Click"). Esta reação é conduzida entre uma alcina e uma azida usando um catalisador de cobre (geralmente sulfato de cobre(II)), um agente de redução (tal como ascorbato de sódio), a reação pode ser conduzida em vários solventes/cossolventes incluindo água, álcool terc- butílico, tetra-hidrofurano e tolueno. Muito trabalho foi feito descrevendo a variedade e versatilidade desta cicloadição, para revisões veja: Kolb, H.C. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 40:2004-2021 (2001), e Mel- dal, M. et al., Chem. Rev., 108:2952-3015 (2008). Se a cicloadição de Huisgen é realizada com um grupo removível tal como pivalato de me- tila, este pode ser removido e o triazol alquilado como descrito no Esquema 12. De outra maneira, o grupo nitro pode ser reduzido como descrito no Esquema 10 e LXII pode ser usado adiante para reagir com XVII como descrito no Esquema 7. Esquema 17. Síntese de LXV
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[00152] Esquema 17 ilustra a síntese dos penúltimos compostos LXV (convertidos em ligantes alvo usando os procedimentos de acoplamento descritos no Esquema 1). Intermediário LXIII (preparado usando as técnicas descritas no Esquema 16 e Esquema 7) pode ser convertido ao isoxazol LXV usando uma cicloadição [3+2] com um óxido de nitrila (formado in situ de um cloreto de N-hidroxiimidoíla e uma base não nucleofílica suave). A reação pode ser conduzida termica- mente em solventes apróticos (tal como dicloroetano), porém, trabalho recente tem descrito a utilidade de catalisadores na reação, veja: Grecian, S. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 47:8285-8287 (2008).Esquema 18. Síntese de LXXI
Figure img0052
[00153] Esquema 18 ilustra a síntese de compostos alvo LXX e LXXI. LXVI comercialmente disponível pode ser convertido à anilina LXVIII seguindo as estratégias resumidas no Esquema 10. A adição de LXVIII em XVII segue as técnicas descritas no Esquema 7 para fornecer LXIX que pode ser acoplado em aminas IV seguindo as estratégias descritas no Esquema 1. A conversão do LXX contendo ciano ao oxadiazol LXXI pode ser abrangida via a adição nucleofílica de hidroxi- lamina ao cianeto, realizado sob condições básicas tipicamente em um solvente prótico polar tal como água ou álcool, seguido por acilação e condensação com anidrido acético, feito aquecendo o intermediário com anidrido acético em um solvente aprótico polar tal como, dioxano. EXEMPLOS
[00154] Preparação de compostos de Fórmula (I), e intermediários usados na preparação de compostos de Fórmula (I), podem ser prepa-rados usando procedimentos mostrados nos seguintes Exemplos e procedimentos relacionados. Os métodos e condições usados nestes exemplos, e os compostos atuais preparados nestes Exemplos, não são pretendidos para ser limitantes, porém são pretendidos para demonstrar como os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados. Materiais de partida e reagentes usados nestes exemplos, quando não preparados por um procedimento aqui descrito, geralmente são comercialmente disponibilizados, ou são relatados na literatura química, ou podem ser preparados usando procedimentos descritos na literatura química.
[00155] Nos Exemplos dados, a frase “secado e concentrado” geralmente refere-se à secagem de uma solução em um solvente orgânico em sulfato de sódio ou sulfato de magnésio, seguido por filtração e remoção do solvente do filtrado (geralmente sob pressão reduzida e a uma temperatura adequada à estabilidade do material a ser preparado). A cromatografia de coluna foi realizada com cartuchos de sílica- gel pré-acondicionados usando um mecanismo de cromatografia de média pressão Isco (Teledyne Corporation), eluindo com o solvente ou mistura solvente indicada. Os nomes químicos foram determinados usando ChemDraw Ultra, versão 9.0.5 (CambridgeSoft). As abreviações seguintes são usadas:NaHCO3 (aq) = bicarbonato de sódio aquoso saturado salmoura = cloreto de sódio aquoso saturadoDCM = diclorometanoDIEA = N,N-di-isopropiletilaminaDMAP = 4-(N,N-dimetilamino)piridinaDMF = N,N-dimetilformamidaDMSO = dimetil sulfóxidoEDC = cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida EtOAc = acetato de etilaHOAT = 1-hidróxi-7-azabenzotriazolHOBT = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol ta = temperatura ambiente (geralmente cerca de 20-25 °C)TEA = trietilaminaTFA = ácido trifluoroacéticoTHF = tetra-hidrofurano
Preparações
[00156] As preparações apresentadas abaixo são para a síntese de reagentes que não foram obtidos a partir de fontes comerciais e foram empregadas para a preparação de compostos de fórmula I da invenção. Todos os compostos quirais nas Tabelas e Esquemas são racê- micos, a menos que de outro modo especificado.
[00157] Cromatografia líquida de alto desempenho preparativa de fase reversa (“HPLC”) foi realizada com cromatografias líquidas Shi- madzu 8A usando colunas YMC S5 ODS (20 x 100, 20 x 250 ou 30 x 250 milímetros (“mm”)). A eluição de gradiente foi realizada com misturas de metanol (“MeOH”) / água na presença de ácido trifluoroacético a 0,1% (“TFA”).
Método de HPLC Analítica Empregado na Caracterização dos Exemplos
[00158] A HPLC analítica foi realizada em cromatografias líquidas Shimadzu LC10AS usando os métodos seguintes:Método A (usado em todos os casos, a menos que de outro modo in-dicado):Gradiente linear de 0 a 100% de solvente B durante 4 minutos (“min”), com 1 minuto (“min”) mantido a 100% de BVisualização por ultravioleta (“UV”) a 220 nanômetros (“nm”)Coluna: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mmTaxa de fluxo: 4 mililitros (“mL”) / minSolvente A: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de água, 10% demetanol, Solvente B: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de metanol, 10% de água, Método B:Coluna: PHENOMENEX® Luna C18(2), 4,6 x 50 mm x 5 μmFase Móvel: (A) 10:90 metanol:água; (B) 90:10 meta- nol:águaTampão: TFA a 0,1%Faixa de Gradiente: 0-100% de BTempo de Gradiente: 4 minTaxa de Fluxo: 4 mL/minTempo de Análise: 5 minDetecção:Detector 1: UV a 220 nmDetector 2: MS(ESI+)Detector 3: ELSDMétodo C:Coluna: Waters SunFire C18, 4,6 x 50 mm x 5 μmFase Móvel: (A) 10:90 metanol:água; (B) 90:10 meta- nol:águaTampão: TFA a 0,1%Faixa de gradiente: 0-100% de BTempo de gradiente: 4 minTaxa de fluxo: 4 mL/minTempo de análise: 5 minDetecção:Detector 1: UV a 220 nmDetector 2: MS(ESI+)Detector 3: ELSD Método D:Coluna: PHENOMENEX® Luna C18(2), 4,6 x 50 mm x 5 μmFase Móvel: (A) 10:90 metanol:água; (B) 90:10 meta- nol:águaTampão: TFA a 0,1%Faixa de Gradiente: 0-100% de BTempo de Gradiente: 4 minTaxa de Fluxo: 4 mL/minTempo de Análise: 5 minDetecção:Detector 1: UV a 220 nmDetector 2: MS(ESI+)Detector 3: ELSDMétodo E:Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, par-tículas de 1,7 μmFase Móvel: (A) 5:95 acetonitrila:água; (B) 95:5 acetonitri- la:águaTampão: acetato de amônio a 10 mMFaixa de Gradiente: 0-100% de BTempo de Gradiente: 3 minTaxa de Fluxo: 1,11 mL/minTempo de Análise: 4 minDetecção:Detector 1: UV a 220 nmDetector 2: MS(ESI+)Detector 3: ELSDMétodo F:Coluna: Waters SunFire C18 (4,6 x 150 mm), 3,5 μm Fase Móvel: (A) 5:95 acetonitrila:água; (B) 95:5 acetonitri- la:águaTampão: TFA a 0,1%Faixa de Gradiente: 0-100% de BTempo de Gradiente: 12 minTaxa de Fluxo: 4 mL/minTempo de Análise: 15 minDetecção:Detector 1: UV a 220 nmDetector 2: UV a 254 nmMétodo G:Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, par-tículas de 1,7 μmFase Móvel: (A) 5:95 acetonitrila:água; (B) 95:5 acetonitri- la:águaTampão: TFA a 0,05%Faixa de Gradiente: 0-100% de BTempo de Gradiente: 3 minTaxa de Fluxo: 1,11 mL/minTempo de Análise: 4 minDetecção:Detector 1: UV a 220 nmDetector 2: MS(ESI+)Detector 3: ELSDMétodo H:Coluna: (LCMS) Ascentis Express C18, 4,6 x 50 mm, partí-culas de 2,7 μmFase Móvel: (A) 5:95 acetonitrila:água; (B) 95:5 acetonitri- la:águaTampão: acetato de amônio a 10 mM Faixa de Gradiente: 0-100% de BTempo de Gradiente: 4 minTaxa de Fluxo: 4 mL/minTempo de Análise: 5 minDetecção:Detector 1: UV a 220 nmDetector 2: MS(ESI+)Método I:Coluna: Waters XBridge C18, 4,6 x 50 mm, partículas de 5 μmFase Móvel: (A) 5:95 acetonitrila:água; (B) 95:5 acetonitri- la:águaTampão: TFA a 0,05%Faixa de Gradiente: 0-100% de BTempo de Gradiente: 4 minTaxa de Fluxo: 4 mL/minTempo de Análise: 5 minDetecção:Detector 1: UV a 220 nmDetector 2: MS(ESI+)Método J:Coluna: (LCMS) BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μmFase Móvel: (A) água; (B) acetonitrilaTampão: TFA a 0,05%Faixa de Gradiente: 2%-98% de B (0 a 1 min) 98% de B (a1,5 min) 98%-2% de B (a 1,6 min)Tempo de Gradiente: 1,6 minTaxa de Fluxo: 0,8 mL/minTempo de Análise: 2,2 min Detecção:Detector 1: UV a 254 nmDetector 2: MS(ESI+)Coluna: (LCMS) BEH C18, 3,0 x 50 mm, partículas de 1,7Fase Móvel: (A) 5:95 acetonitrila:água; (B) 95:5 acetonitri-Tampão: acetato de amônio a 10 mMFaixa de Gradiente: 0-100% de BTempo de Gradiente: 1,8 minTaxa de Fluxo: 1,2 mL/minTempo de Análise: 4 minDetecção:Detector 1: UV a 220 nmDetector 2: MS(ESI+)Coluna: (LCMS) SunFire C18 2,1 x 30 mm, partículas deFase Móvel: (A) 10:90 metanol:água; (B) 90:10 meta-Tampão: TFA a 0,1%Faixa de Gradiente: 0-100% de BTempo de Gradiente: 2 minTaxa de Fluxo: 1 mL/minTempo de Análise: 3 minDetecção:Detector 1: UV a 220 nmDetector 2: MS(ESI+) Coluna: (LCMS) SunFire C18 2,1 x 30 mm, partículas de 3,5 μmFase Móvel: (A) 10:90 metanol:água; (B) 90:10 meta- nol:águaTampão: TFA a 0,1%Faixa de Gradiente: 0-100% de BTempo de Gradiente: 4 minTaxa de Fluxo: 1 mL/minTempo de Análise: 5 minDetecção:Detector 1: UV a 220 nmDetector 2: MS(ESI+)Método N:Coluna: Waters SunFire C18 (3 x 150 mm), 3,5 μmFase Móvel: (A) 5:95 acetonitrila:água; (B) 95:5 acetonitri- la:águaTampão: TFA a 0,05%Faixa de Gradiente: 0-100% de BTempo de Gradiente: 12 minTaxa de Fluxo: 0,5 mL/minTempo de Análise: 15 minDetecção:Detector 1: UV a 220 nmDetector 2: UV a 254 nmMétodo O:Coluna: Waters SunFire C18 (4,6 x 150 mm), 3,5 μmFase Móvel: (A) 5:95 acetonitrila:água; (B) 95:5 acetonitri- la:água Faixa de Gradiente: 0-50% de B (0-15 min) 50-100% de B (15-18 min)Tempo de Gradiente: 18 minTaxa de Fluxo: 1 mL/minTempo de Análise: 23 minDetecção:Detector 1: UV a 220 nmDetector 2: UV a 254 nmMétodo P:Coluna: XBridge phenyl (4,6 x 150 mm), 3,5 μmFase Móvel: (A) 5:95 acetonitrila:água; (B) 95:5 acetonitri- la:águaTampão: TFA a 0,05%Faixa de Gradiente: 10-100% de BTempo de Gradiente: 12 minTaxa de Fluxo: 1 mL/minTempo de Análise: 15 minDetecção:Detector 1: UV a 220 nmDetector 2: UV a 254 nmMétodo Q:Coluna: YMC COMBISCREEN® ODS-A, 4,6 x 50 mm, S-5Fase Móvel: (A) 10:90 metanol:água; (B) 90:10 meta- nol:águaTampão: TFA a 0,1%Faixa de Gradiente: 0-100% de BTempo de Gradiente: 4 minTaxa de Fluxo: 4 mL/minTempo de Análise: 5 minDetecção: Detector 1: UV a 254 nmMétodo R:Coluna: (LCMS) Ascentis Express C18, 2,1 x 50 mm, partí-culas de 2,7 μmFase Móvel: (A) 2:98 acetonitrila:água; (B) 98:2 acetonitri-la:águaTampão: acetato de amônio a 10 mMFaixa de Gradiente: 0-100% de BTempo de Gradiente: 1,7 minTaxa de Fluxo: 1 mL/minTempo de Análise: 4 min Detecção:Detector 1: UV a 220 nmDetector 2: MS(ESI+)
Figure img0053
Etapa 1
[00159] Em uma mistura resfriada (0 °C) de 1,3-acetonadicar- boxilato de dietila (12,4 mL, 68,3 mmol) e trietilamina (10,5 mL, 75 mmol) em acetonitrila (270 mL) foi adicionado 4- acetamidobenzenossulfonilazida (16,74 g, 69,7 mmol) em porções. A reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 1 hora, no ponto em que os sólidos foram removidos por filtração, enxaguando com 1:1 heptanos:dietil éter. O filtrado foi concentrado e em seguida redissolvido em 1:1 heptanos:dietil éter. A suspensão foi agitada durante 30 minutos, filtrada, e o filtrado concentrado mais uma vez para fornecer o produto cru Int1 (12,2 g, 50,8 mmol). 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 4,31 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,21 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 1,33 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H).Etapa 2
[00160] Int1 (12,2 g, 50,8 mmol) foi dissolvido em dietil éter (100 mL) e trifenilfosfina (14 g, 53,5 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo. À lama residual foram adicionados ácido acético (100 mL) e água (10 mL), o vaso foi equipado com um condensador e aquecido em refluxo durante 6 horas, e em seguida concentrado em vácuo. A lama crua foi purificada por cromatografia automatizada (DCM/MeOH) e em seguida por titulação com dietil éter (x2) para fornecer Int2 (5,25 g, 28,5 mmol). 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 12,30 (br. s., 1H), 10,59 (br. s., 1H), 6,31 (s, 1H), 4,51 (q, J=7,0 Hz, 2H), 1,47 (t, J=7,2 Hz, 3H). LC tempo de retenção 0,52 [J]. MS(E+) m/z: 185 (MH+).Etapa 3
[00161] Em um frasco de Schlenk purgado com nitrogênio de 350 mL contendo Int2 (3,77 g, 20,47 mmol) foi adicionado oxicloreto de fósforo (38 mL, 408 mmol). O vaso foi selado e aquecido a 100 °C duran- te 3,5 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, e o oxi- cloreto de fósforo em excesso foi removido em vácuo. O óleo cru foi dissolvido em clorofórmio, reconcentrado e em seguida vertido em água gelada, enxaguando com acetato de etila. As duas camadas foram transferidas para um funil separador, separado, e a camada aquosa extraída 3x com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e uma vez com salmoura (cloreto de sódio aquoso saturado) e em seguida secadas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas e em seguida purificadas por croma- tografia automatizada (5-90% de EtOAc:hexanos), fornecendo Int3 (3,64 g, 16,3 mmol). 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 7,70 (s, 1H), 4,55 (qd, J=7,1, 1,1 Hz, 2H), 1,46 (td, J=7,2, 0,9 Hz, 3H). LC tempo de retenção 0,79 [J]. MS(E+) m/z: 221 (MH+).Etapa 4
[00162] Um frasconete foi equipado com Int3 (100 mg, 0,45 mmol), trietilamina (0,19 mL, 1,36 mmol) e acetonitrila (0,5 mL), selado e aquecido a 100 °C durante a noite. O solvente foi em seguida removido sob vácuo, e o material cru purificado por cromatografia em sílica- gel (0% a 50% de EtOAc:hexanos) para fornecer Int4 (65 mg, 0,20 mmol). Note que a regioquímica da série foi verificada por uma estrutura de cristal de Int4. 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 9,66 (br. s., 1H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,58 (q, J=7,1 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,52 (t, J=7,2 Hz, 3H). LC tempo de retenção 0,96 [J]. MS(E+) m/z: 324 (MH+).Etapa 5
[00163] Int4 (65 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (THF, 2 mL) e hidróxido de lítio (2 M em água, 0,40 mL, 0,80 mmol) foi adicionado. Depois de agitar 30 min em temperatura ambiente, o THF foi removido sob pressão reduzida. A solução residual foi diluída com água e em seguida acidificada com ácido clorídrico a 1 M. O produto foi extraído três vezes com acetato de etila e em seguida as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O ácido residual foi em seguida dissolvido em N,N- dimetilformamida (DMF, 0,9 mL) e deuterometilamina (HCl salgam, 16 mg, 0,23 mmol, Aldrich, catálogo número 176001, 99 átomo% de D), trietilamina (0,10 mL, 0,58 mmol) e hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU, 88 mg, 0,23 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 90 minutos e em seguida diluída com água (~15 mL) resultando em um precipitado bege. O precipitado foi coletado por filtração, enxaguando com água e em seguida hexanos para fornecer Int5 (33 mg, 0,095 mmol). 1H RMN (500MHz, clorofórmio-d) δ 10,69 (br. s., 1H), 8,20 (br. s., 1H), 7,38 - 7,28 (m, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 1,26 (s, 3H). LC tempo de retenção 0,97 [J]. MS(E+) m/z: 312 (MH+).Etapa 6
[00164] Int5 (52 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em ácido acético (1,7 mL) e peróxido de hidrogênio (solução aquosa a 30%, 0,34 mL, 3,34 mmol) e di-hidrato de tungstato de sódio (55 mg, 0,17 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos e em seguida água foi adicionada, e o produto foi extraído com acetato de etila (x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas e em seguida purificadas por cromatografia automatizada (20%- 100% de EtOAc:hexanos) para fornecer Int6. 1H RMN (400MHz, cloro- fórmio-d) δ 11,49 (s, 1H), 8,20 (br. s., 1H), 8,16 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (td, J=7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,11 (s, 3H). LC tempo de retenção 0,81 [J]. MS(E+) m/z: 344 (MH+).Alternativamente Int5 pode ser preparado como segue:Preparação 2
Figure img0054
Etapa 2Etapa 1
[00165] Int1 (41,6 g, 182 mmol) foi dissolvido em dietil éter (300 mL) e trifenilfosfina (47,8 g, 182 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo. À lama residual foram adicionados ácido acético (300 mL) e água (30 mL), o vaso foi equipado com um condensador e aquecido em refluxo durante 6 horas. A reação foi concentrada e em seguida dissolvida em 1,2-dicloroetano (300 mL) e reconcentrado. A suspensão resultante foi dissolvida em THF (600 mL) e MeOH (200 mL) e em seguida LiOH (3M aq. 201 mL, 602 mmol) foi adicionado em porções durante 5 minutos. Depois de agitar durante a noite, a reação foi concentrada para remover os solventes orgânicos. Foram adicionados água e NaOH a 1 M para gerar uma solução homogênea (volume total = 400 mL, pH ~12). A camada aquosa foi lavada 2x com dietil éter e 2x com diclorometano. HCl concentrado foi adicionado até o pH ~7 e em seguida a água foi removida sob pressão reduzida, deixando um volume de ~50 mL, a isto foi adicionado, a 0 °C, HCl concentrado até que a suspensão tornou-se um sólido densamente acondicionado. Este sólido foi filtrado, enxaguando com HCl a 1 M e em seguida diclorome- tano. Depois de secar à ar (extraindo o ar pelo material na almofada filtrante) durante a noite, o sólido foi secado durante 3-5 dias sob vácuo em um dessecador em pentóxido fosforoso fornecendo 27,5 g (97%) de Int7. 1H RMN (400MHz, óxido de deutério) δ 6,05 (s, 1H). LC tempo de retenção 6,27 [N]. MS(E+) m/z: 157 (MH+).Etapa 2
[00166] Int7 (10 g, 64,1 mmol) foi colocado em um 1L de RBF e trie- tilamina (8,9 mL, 64,1 mmol) foi adicionada, seguido por oxicloreto de fósforo (50 mL, 546 mmol). Um condensador resfriado por água equipado com um tubo de secagem (tamanho da união 24/40) foi em seguida ligado. O frasco foi colocado em um banho de óleo em temperatura ambiente e uma vez que o autorrefluxo cessou, a temperatura foi elevada para 80 °C. Uma vez que a temperatura foi alcançada e o refluxo vigoroso baixou, a temperatura foi elevada novamente para 110 °C, e a reação continuou durante 120 minutos. O aquecimento foi interrompido, e a reação permitida resfriar a ~90 °C (temperatura de banho de óleo), no ponto em que 200 mL de 1,2-dicloroetano anidroso foram adicionados, e o frasco foi concentrado sob pressão reduzida. Foi tomada precaução na remoção do condensado, que continha oxicloreto fosforoso. Desse modo, todos os destilados foram vertidos lentamente e em porções em um banho de etanol/gelo rapidamente agitado. A seguir, 200 mL de 1,2-dicloroetano anidroso foram adicionados ao resíduo, e a mistura sonicada e em seguida concentrada. Finalmente, 300 mL de 1,2-dicloroetano anidroso foram adicionados, e as laterais do vaso foram raspadas no licor, o sistema foi sonicado e agitado durante ~10 minutos, e em seguida filtrado por CELITE® acondicionado com diclorometano, e a almofada enxaguada com diclorometano até que o volume de filtrado total fosse ~800 mL. Isto foi transferido para 2 L de RBF, e o solvente foi removido. A seguir, o resíduo foi dissolvido em THF (200 mL), deuterometilamina (sal de HCl, 2,26 g, 32 mmol) foi em seguida adicionado, seguido por N,N’-di-isopropiletilamina (18 mL, 103 mmol). Depois de 1 hora, a reação foi concentrada, e o resíduo adsor- vido em CELITE® usando diclorometano. A CELITE® foi secada e transferida em uma frita de vidro de médio grau, o produto cru foi esti-mulado da CELITE® usando EtOAc, e o filtrado reconcentrado, e em seguida readsorvido em CELITE® usando diclorometano. Este material pode ser em seguida purificado usando cromatografia automatizada com carregamento seco. As frações puras foram combinadas para fornecer 4,56 g (33%) de Int8. 1H RMN (500MHz, clorofórmio-d) δ 7,72 (s, 1H). LC tempo de retenção 0,72 [A]. MS(E+) m/z: 209 (MH+).Etapa 3
[00167] Int8 (3,19 g, 15,26 mmol) foi dissolvido em THF (100 mL) e 2-(metiltio)anilina (2,10 mL, 16,8 mmol) foi adicionado. A esta solução em temperatura ambiente foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de sódio (NaHMDS, 1 M em THF, 38 mL, 38 mmol) gota a gota. A reação foi agitada durante 15 minutos, e em seguida 22 mL de HCl a 1 M (aq.) foram adicionados para extinguir a reação. A solução homogênea re-sultante foi vertida em água rapidamente agitada (600 mL) resultando em um precipitado branco. A suspensão foi agitada durante 10 minutos, e em seguida filtrada, enxaguando com água e em seguida hexa- nos. O pó foi secado e continuado como Int5. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,37 (td, J=7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 2,46 (s, 3H).Exemplo 1
Figure img0055
[00168] 5-Fluoro-4-metilpiridin-2-amina (22 mg, 0,18 mmol) foi combinado com Int6 (15 mg, 0,044 mmol). Ao vaso foi adicionado dimetila- cetamida (DMA, 0,5 mL) seguido por tris(dibenzilidenoace- tona)dipaládio(0) (Pd2(dba)3, 6,0 mg, 0,0065 mmol), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos, 7,6 mg, 0,013 mmol) e carbonato de césio (57 mg, 0,18 mmol). O vaso foi em seguida evacuado e outra vez carregado com nitrogênio três vezes e em seguida aquecido a 145 °C durante 4,5 horas. O produto cru foi diluído com DMF e filtrado, e em seguida purificado usando HPLC preparativa. As frações puras foram agrupadas e concentradas em vácuo até um volume de cerca de 2 mL, no ponto em que, bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado, e a suspensão agitada durante 10 minutos. O produto foi extraído com acetato de etila (x5), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água desionizada, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O sólido residual foi dissolvido em 2:1 acetonitrila:água, congelado e em seguida secado durante a noite em um liofilizador para fornecer 1 (8,4 mg, 0,019 mmol). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H), 7,88 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=8,0, 7,8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=8,0, 7,8 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,82 (d, J=4,8 Hz, 3H), 2,13 (s, 3H). LC tempo de retenção 0,68 [J]. MS(E+) m/z: 434 (MH+).
[00169] Os Exemplos seguintes foram preparados de uma maneira similar ao produto do Exemplo 1:
Figure img0056
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Figure img0059
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Etapa 1
[00170] 2-Bromo-6-nitrofenol (5,0 g, 22,9 mmol) foi dissolvido em DMF (3 mL), carbonato de potássio (4,75 g, 34,4 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada durante 30 minutos. A seguir, iodometano (2,15 mL, 34,4 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada durante a noite. A reação crua foi filtrada, diluída com acetato de etila e lavada com salmoura (duas vezes) e água (duas vezes). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer Int9 (5,12 g, 96%). LC tempo de retenção 0,92 [J].Etapa 2
[00171] Int9 (5,12 g, 22,1 mmol) foi dissolvido em álcool etílico (150 mL) e água (50 mL). A isto foram adicionados zinco (5,77 g, 88 mmol) e cloreto de amônio (2,36 g, 44,1 mmol). A reação foi agitada durante 1 hora, filtrada e em seguida concentrada. O material cru foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água três vezes, a camada orgânica foi em seguida secada em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e coletada (4,3 g, 96%). LC tempo de retenção 0,75 [J]. m/z: 201,8 (MH+). Etapa 3
[00172] Int10 (2,0 g, 9,9 mmol) foi dissolvido em dioxano (40 mL), e o vaso purgado com nitrogênio durante 5 minutos. A seguir, bis(pinacolato)diborano (3,77 g, 14,85 mmol), complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano (404 mg, 0,49 mmol) e acetato de potássio (2,91 g, 29,7 mmol) foram adici-onados. O frasco foi evacuado e outra vez carregado com nitrogênio, e em seguida aquecido a 100 °C durante 15 horas. Foi adicionada água para extinguir a reação, e o produto foi em seguida extraído com EtO- Ac. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (x3), secadas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas e purificadas usando cromatografia automatizada (eluir a ~40% de acetato de etila) para fornecer Int11 (2,0 g, 81%). 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 7,12 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,37 (s, 12H). LC tempo de retenção 0,65 [J]. m/z: 250 (MH+).Preparação 4
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[00173] Uma mistura agitada de 2-bromo-4-metiltiazol (201 mg, 1,13 mmol), Int11 (309 mg, 1,24 mmol) e dicloreto de 1,1’-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno paládio (36,8 mg em dioxano (8 mL) foi desga- seificada borbulhando-se nitrogênio pela mistura durante 5 minutos. Subsequentemente, fosfato de potássio tribásico (2M em água, 1,69 mL, 3,39 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional aquecida a 100 °C durante uma hora. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (75 mL) e em seguida secada em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por cromatogra- fia automatizada, fornecendo Int12 (218 mg, 83%). 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 7,63 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,02 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J=1,0 Hz, 1H), 6,80 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 3,88 (br. s., 2H), 3,80 (s, 3H), 2,53 (d, J=1,0 Hz, 3H). LC tempo de retenção 0,65 [J]. m/z: 221 (MH+).
Figure img0063
Etapas 1 e 2Etapa 1
[00174] Um frasconete contendo 2-bromo-6-nitrofenol (290 mg, 1,33 mmol), 1H-pirazol (136 mg, 2,00 mmol) e óxido de cobre(I) (190 mg, 1,33 mmol) em DMF (3 mL) foi purgado com nitrogênio durante 5 minutos. Carbonato de césio (867 mg, 2,66 mmol) foi em seguida adicionado, e o vaso foi selado e aquecido a 100 °C durante a noite. A reação foi filtrada, concentrada e continuada sem outra purificação.Etapa 2
[00175] O produto cru da Etapa 1 foi dissolvido em DMF (3 mL), carbonato de potássio (269 mg, 2,0 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada durante 30 minutos. A seguir, iodometano (0,12 mL, 2,0 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada durante 2 horas. O produto cru foi filtrado, concentrado e purificado por cromatografia automatizada, fornecendo 1-(2-metóxi-3-nitrofenil)-1H-pirazol (115 mg, 39% de rendimento). LC tempo de retenção 1,34 [J].Etapa 3
[00176] 1-(2-Metóxi-3-nitrofenil)-1H-pirazol (230 mg, 1,05 mmol) foi dissolvido em etanol (3 mL). A isto foram adicionados zinco (274 mg, 4,2 mmol), cloreto de amônio (112 mg, 2,10 mmol) e água (1 mL). A reação foi agitada durante 2 horas, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia automatizada para fornecer 2-metóxi-3-(1H-pirazol- 1-il)anilina (150 mg, 76% de rendimento). LC tempo de retenção 0,68 [J]. 190 (MH+). Etapa 5 Isômero A Isômero B
Figure img0064
Etapa 1
[00177] Uma mistura de 1-bromo-2-metóxi-3-nitrobenzeno (577 mg, 2,487 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (175 mg, 0,249 mmol) e iodeto de cobre(I) (189 mg, 0,995 mmol) em DMA (10 mL) em um vaso de pressão foi agitada em temperatura ambiente e desgasei- ficada borbulhando-se nitrogênio seco por isto durante 5 minutos. Em seguida, etiniltrimetilsilano (1,757 mL, 12,43 mmol) e bis(isopro- pil)amina (7,74 mL, 54,7 mmol) foram adicionados, e a mistura reacio- nal tornou-se uma solução amarela imediatamente. O vaso foi em seguida selado e colocado em um banho a 105 °C morno. Agitado durante a noite a 105 °C. Depois de agitar durante a noite, di-isopropilamina e o TMS-acetileno em excesso foram evaporados, em seguida diluídos com 150 mL de acetato de etila. A solução orgânica foi lavada uma vez com 1:1 hidróxido de amônio:cloreto de amônio sat., uma vez com cloreto de amônio saturado, uma vez com LiCl aquoso a 10% e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e carregada em uma coluna em sílica-gel de 24 g para purificação por cromatografia flash, eluindo com 0-100% de EtOAc em hexanos. Proporcionou-se ((2-metóxi-3- nitrofenil)etinil)trimetilsilano (177 mg, 28% de rendimento) como um óleo marrom impuro.Etapa 2
[00178] Uma mistura de ((2-metóxi-3-nitrofenil)etinil)trimetilsilano (177 mg, 0,710 mmol) e carbonato de potássio (294 mg, 2,130 mmol) em metanol (7 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. No ponto em que, a reação foi dividida entre EtOAc (50mL) e água (25mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com cloreto de amônio saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O óleo resultante foi carregado em uma coluna em sílica-gel de 12 g, em seguida purificada por cromatografia flash, eluindo com 010% de MeOH em diclorometano. Proporcionou-se 1-etinil-2-metóxi-3- nitrobenzeno (74 mg, 0,397 mmol, 55,9% de rendimento) como um óleo marrom.Etapa 3
[00179] Ácido benzoico (2 mg, 0,016 mmol), sal de sódio de ácido L-ascórbico (2 mg, 10,10 μmol) e sulfato de cobre(II) (2 mg, 0,013 mmol) foram todos pesados no frasco pequeno contendo 1-etinil-2- metóxi-3-nitrobenzeno (74 mg, 0,418 mmol). Uma solução de azidopi- valato de metila (197 mg, 1,253 mmol) em álcool terc-butílico (1,5 mL) e água (1,5 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 20 minutos, a reação foi concluída. A reação foi diluída com 50mL de diclorometano, lavada com água, e uma vez com 1:1 água:salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, em seguida filtrada, concentrada e carregada em uma coluna ISCO de 12 g para purificação por cromatografia flash, eluindo com 0-100% de EtOAc em hexanos. Proporcionou-se pivalato de (4-(2-metóxi-3- nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metila (116 mg, 0,333 mmol, 80% de rendimento) como um sólido castanho. 1H RMN (400MHz, clorofórmio- d) δ 8,27 (s, 1H), 7,59 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 6,76 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,20 (s, 9H).Etapa 4
[00180] Em uma solução de pivalato de (4-(2-metóxi-3-nitrofenil)- 1H-1,2,3-triazol-1-il)metila (76 mg, 0,227 mmol) em metanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1,000 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (1N em água, 0,491 mL, 0,491 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 10 minutos, a desproteção foi concluída. A reação foi neutralizada com 0,75 mL de HCl a 1M (aq.), e em seguida concentrada até um sólido. Proporcionou-se 4-(2-metóxi-3-nitrofenil)- 1H-1,2,3-triazol (50 mg, 0,204 mmol, 90% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.Etapa 5
[00181] Em uma solução de 4-(2-metóxi-3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol (50 mg, 0,227 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado carbonato de césio em porções (222 mg, 0,681 mmol), seguido por iodometano (0,031 mL, 0,500 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi extinguida com água (10mL) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, em seguida secadas em sulfato de sódio. O material foi filtrado, concentrado e carregado em uma coluna em sílica de 12 g para purificação por cromatografia flash. Eluiu-se com 0-100% de EtOAc em he- xanos. (Nota: regioquímica foi confirmada por cristalografia).
[00182] Proporcionou-se o isômero A: 4-(2-Metóxi-3-nitrofenil)-1- metil-2H-1,2,3-triazol (19 mg, 0,081 mmol, 36% de rendimento).1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 8,04 (s, 1H), 7,27 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,04 - 6,98 (m, 1H), 6,78 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 4,27 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).Isômero B: 4-(2-Metóxi-3-nitrofenil)-2-metil-1H-1,2,3-triazol (6 mg, 0,026 mmol, 11% de rendimento). 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 8,02 (s, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,05 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).Etapa 6
[00183] Isômero A: Uma mistura de 4-(2-metóxi-3-nitrofenil)-1-metil- 2H-1,2,3-triazol (20 mg, 0,085 mmol), zinco (55,8 mg, 0,854 mmol) e cloreto de amônio (45,7 mg, 0,854 mmol) em EtOH (1 mL) e água (0,143 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi em seguida diluída com diclorometano (50 ml) e filtrada. O filtrado foi lavado com água (50 ml), secado em sulfato de sódio e concentrado para proporcionar 2-metóxi-3-(1-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)anilina (16 mg, 0,074 mmol, 87% de rendimento). Isto foi usado sem outra purificação na próxima etapa.
[00184] Isômero B: Uma mistura de 4-(2-metóxi-3-nitrofenil)-1-metil- 1H-1,2,3-triazol (21 mg, 0,09 mmol), zinco (58,6 mg, 0,897 mmol) e cloreto de amônio (48 mg, 0,897 mmol) em EtOH (1 mL) e água (0,143 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi em seguida diluída com diclorometano (50 ml) e filtrada. O filtrado foi lavado com água (50 ml), secado em sulfato de sódio e concentrado para proporcionar 2-metóxi-3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)anilina (19 mg, 0,084 mmol, 93% de rendimento). Usado como está na próxima etapa. Preparação 7
Figure img0065
Etapa 1
[00185] 2-Metóxi-3-((trimetilsilil)etinil)anilina (231mg, 0,79 mmol, 59% de rendimento) foi preparado exatamente da mesma maneira como a Preparação 6, substituindo 3-bromo-2-metoxianilina (268mg, 1,326 mmol) como o material de partida em lugar de 1-bromo-2- metóxi-3-nitrobenzeno.Etapa 2
[00186] Uma mistura de 2-metóxi-3-((trimetilsilil)etinil)anilina (253 mg, 1,153 mmol) e carbonato de potássio (478 mg, 3,46 mmol) em metanol (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois de 30 minutos, a reação foi concluída. A reação foi dividida entre EtOAc (50mL) e água (25 mL). As camadas foram separadas, e a camada aquosa extraída com EtOAc, em seguida as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amônio saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, em seguida filtrada e concentrada. O óleo resultante foi carregado em uma coluna em sílica-gel de 12 g, e em seguida purificado por cromatogra- fia flash, eluindo com 0-10% de MeOH em diclorometano. Proporcionou-se 3-etinil-2-metoxianilina (75 mg, 0,510 mmol, 44,2% de rendimento) como um óleo marrom.Preparação 8
Figure img0066
Etapa 1
[00187] Hidróxido de amônio aquoso concentrado (30-35%) (100 mL) foi adicionado a metil 2-hidróxi-3-nitrobenzoato (12 g, 60,9 mmol), e a suspensão parcial laranja resultante foi permitida agitar durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi preparada por concentração sob vácuo para produzir uma semissólido laranja avermelhado ao qual foram adicionados água (~200 mL) e ácido acético (~15 mL), e a suspensão foi agitada durante 1-2 horas e filtrada para coletar o sólido, que foi enxaguado com água e secado para proporcionar 9,42 g (85%) de um sólido amarelo pálido como o produto puro. LC tempo de retenção 0,59 minuto [J].Etapa 2
[00188] Em uma solução de 2-hidróxi-3-nitrobenzamida (1 g, 5,49 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (2,276 g, 16,47 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min, produzindo uma suspensão laranja. Ácido 2-cloro-2,2- difluoroacético (0,603 mL, 7,14 mmol) foi em seguida lentamente adicionado causando um pouco de efervescência. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante um adicional de 5 minutos, e em seguida aquecida a 100 °C durante ~1h. A reação foi em seguida res- friada em temperatura ambiente, diluída com água (~25 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL), e os extratos combinados foram secados em sulfato de sódio anidroso. Os extratos foram concentrados para produzir o produto cru como um líquido marrom contendo DMA residual. O produto cru foi dissolvido em uma quantidade mínima de diclorometa- no e foi carregado em um cartucho de sílica-gel de 4 g e foi eluído com EtOAc/hexanos como o eluente. Proporcionou-se 0,58 g (46%) de um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (dd, J=8,0, 1,7 Hz, 1H), 8,03 (br. s., 1H), 7,87 (dd, J=7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (br. s., 1H), 7,62 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,34 - 6,89 (m, 1H).Etapa 3
[00189] Uma solução de 2-(difluorometóxi)-3-nitrobenzamida (0,58 g, 2,498 mmol) em EtOH (20 mL) foi pulverizada com nitrogênio durante alguns minutos antes de adicionar Pd/C (0,266 g, 0,125 mmol), em seguida o frasco foi purgado com gás de hidrogênio usando um balão, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante ~2 h sob hi-drogênio. A mistura foi pulverizada com nitrogênio para remover o hi-drogênio, e a mistura foi filtrada por CELITE®, e o filtrado claro, quase incolor resultante foi concentrado sob vácuo durante a noite. Proporci-onou-se 503 mg de um sólido de cor cinza claro como o produto. O material foi usado no estado em que se encontra sem qualquer outra purificação. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 7,11 - 7,04 (m, 1H), 6,94 (dd, J=8,0, 1,7 Hz, 1H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 6,68 (t, J=75,2 Hz, 1H). Preparação 9
Figure img0067
Etapa 1
[00190] Em uma solução de 2-hidróxi-3-nitrobenzoato de metila (10 g, 50,7 mmol) em DMF (100 mL) em temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio (14,02 g, 101 mmol) seguido por adição de iodeto de metila (6,34 mL, 101 mmol), e a mistura laranja resultante foi aquecida a 60 °C durante 1 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, e em seguida gelo moído (~100 mL) foi adicionado, seguido por água até um volume total de ~400 mL fazendo com que um sólido amarelo cristalize-se a partir da solução. A suspensão foi agitada durante alguns minutos e em seguida coletada por filtração à vácuo, e o sólido inicialmente amarelo resultante foi enxaguado com água adicional (~100 mL) até que toda a cor amarela foi enxaguada no filtrado, produzindo um sólido esbranquiçado no funil. O sólido parcialmente secado à ar em funil foi em seguida transferido para um frasco e também secado sob vácuo durante a noite para proporcionar 10,5 g (98%) de um sólido amarelo como o produto desejado. LC tempo de retenção 0,83 [J].Etapa 2
[00191] 2-metóxi-3-nitrobenzoato de metila (11 g, 52,1 mmol) foi dissolvido em uma solução fria de amônia em metanol (7N, 250 mL) e hidróxido de amônio aquoso conc. (100 mL) foi adicionado. O frasco foi selado, e a solução resultante foi permitida agitar suavemente durante a noite em temperatura ambiente (~17 h). A mistura reacional foi concentrada no rotovap usando um banho de água ligeiramente morno para produzir uma suspensão aquosa do produto. Esta suspensão foi diluída com água adicional (~300 mL) e foi brevemente sonicada, em seguida o sólido foi coletado por filtração à vácuo, e o sólido amarelo resultante foi enxaguado com água adicional (~100 mL). O sólido foi secado a ar no funil durante várias horas, em seguida sob vácuo para proporcionar 7,12 g de um sólido amarelo como o produto puro. Uma segunda cultura de produto foi obtida extraindo o filtrado com EtOAc (3 x 100 mL) seguido por lavagem dos extratos com salmoura, secando em sulfato de sódio anidroso, decantando e concentrando sob vácuo para proporcionar 1,67 g de produto adicional como um sólido amarelo (86% de rendimento combinado total). LC tempo de retenção 0,58 [J]. MS(E+) m/z: 197 (MH+).Etapa 3
[00192] 2-Metóxi-3-nitrobenzamida (7,1 g, 36,2 mmol) foi suspensa em dimetil formamida dimetil acetal (48,5 mL, 362 mmol), e a mistura foi aquecida a 95 °C produzindo uma solução amarela clara, pálida. Depois de aquecer durante ~30 min a esta temp., a reação foi resfriada e concentrada no rotovap, e o óleo amarelo resultante foi azeotro- pado duas vezes com 1,2-dicloroetano (porções de 40 mL) para assegurar a remoção completa de qualquer dimetil formamida dimetil acetal residual. O óleo cru desse modo obtido foi imediatamente dissolvido em 35 mL de etanol e foi imediatamente usado na etapa seguinte.
[00193] Em um frasco separado foi preparada uma mistura de eta- nol (150 mL) e ácido acético (AcOH, 35 mL), e a solução resultante foi resfriada em um banho de gelo. Uma vez resfriada, hidrato de hidrazi- na (17,59 mL, 362 mmol) foi adicionado gota a gota. Neste momento, a solução contendo o aduzido de dimetil formamida dimetil acetal cru como preparado acima foi transferida gota a gota durante ~15 min por cânula na mistura gelada bem agitada previamente preparada contendo a hidrazina. Durante a adição, um sólido amarelo pálido formou-se na solução. Depois que a adição foi concluída, a mistura amarela turva resultante foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitar du-rante ~4 h. A mistura reacional neste momento foi concentrada no ro- tovap para remover um pouco de etanol, diluída com água adicional e filtrada para coletar o sólido. O sólido foi lavado com porções adicionais de água, secado à ar no funil, em seguida sob vácuo para proporcionar 5,5 g (69%) de um sólido amarelo pálido como o produto desejado. LC tempo de retenção 0,62 [J]. MS(E+) m/z: 221 (MH+).Etapa 4
[00194] Em uma solução de 3-(2-metóxi-3-nitrofenil)-4H-1,2,4-triazol (1,76 g, 7,99 mmol), di-isopropiletilamina (DIPEA, base de Hunig, 1,954 mL, 11,19 mmol) e N,N’-dimetilaminopiridina (DMAP, 0,098 g, 0,799 mmol) em diclorometano (25 mL) em temperatura ambiente foi adicionado cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEM-Cl, 1,701 mL, 9,59 mmol), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi em seguida concentrada para remover o solvente, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 4). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio anidroso, filtrados e concentrados para proporcionar um semissólido castanho como o produto cru. Este material foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hex/EtOAc; coluna de 40 g) para proporcionar frações que contêm o produto principal. Estas frações foram concentradas para proporcionar 1,26 g (45%) de um óleo claro como o produto desejado (1,26 g, 3,60 mmol, 45% de rendimento) como uma mistura 2:3 aparente de regioisômeros. HPLC TR = 3,44 e 3,53 min. LCMS (m+1) = 351. Isômero principal: 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 8,34 (s, 2H), 8,25 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 2H), 7,82 (dd, J=8,0, 1,7 Hz, 2H), 7,31 (t, J=8,0 Hz, 2H), 5,59 (s, 4H), 3,96 (s, 7H), 3,76 - 3,71 (m, 5H), 1,02 - 0,92 (m, 4H), 0,01 (s, 9H).Etapa 5
[00195] Em uma suspensão de 3-(2-metóxi-3-nitrofenil)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol (1,26 g, 3,60 mmol) em EtOH (50 mL) foi adicionado Pd/C (10% em carbono) (0,115 g, 0,108 mmol). O frasco foi evacuado e abastecido com gás de hidrogênio a partir de um balão durante 4 horas. Neste momento, o balão foi removido e a reação foi estimulada com nitrogênio, em seguida filtrada por uma almofada de CELITE® para remover o catalisador, e o filtrado incolor claro resultante foi concentrado para proporcionar 1,12 g (97%) do produto como um óleo claro que solidificou em repouso. A análise por HPLC e LCMS indicou uma mistura ~2:3 de regioisômeros. Pico de HPLC TR = 2,70 min (principal) e 3,01 min (secundário).Preparação 10
Figure img0068
Etapa 2Etapa 1
[00196] Uma solução de 3-(2-metóxi-3-nitrofenil)-4H-1,2,4-triazol da Etapa 3 da Preparação 9 (2,23 g, 10,13 mmol) em DMF (20 mL) foi tratada com carbonato de potássio (4,20 g, 30,4 mmol). Depois de res-friar a mistura resultante em um banho de gelo, uma solução de iodo-metano (0,855 mL, 13,67 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada gota a gota lentamente por seringa durante 2 min. Depois que a adição foi concluída, o banho de gelo foi removido, e a mistura reacional foi per-mitida aquecer em ta. Depois de agitar em temperatura ambiente durante ~4 h, a análise por LCMS indicou conversão completa e limpa para a mistura regioisomérica de produtos em relação ~2:1, respectivamente. A reação foi resfriada em um banho de gelo e foi diluída com água (~50 mL), e a solução foi extraída com EtOAc (3 x 40 mL), e os extratos combinados foram lavados com LiCl aq. a 10% (2 x 20 mL), água (20 mL), em seguida salmoura antes de concentrar para proporcionar 2,17 g (91%) de um óleo amarelo como o produto cru, que solidificou em repouso até um sólido amarelo. Este material cru foi combinado com outra batelada de produto cru adicional (~0,45 g) a partir de uma reação similar anterior, e o material foi purificado por cromatogra- fia de fluido supercrítica (SFC) para solucionar os isômeros (Condições: coluna = IC 3x25cm quiral, 5 μm; temp. de coluna = 35 °C; taxa de fluxo = 200 mL/min; fase móvel = CO2/MeOH = 80/20; programa de injeção = empilhado (2,3 min/ciclo), 2,5 ml/por injeção; conc. do amos- trador (mg/mL): 60 mg/mL; comprimento de onda do detector = 220 nm) para proporcionar 1,87 g (65%) do isômero principal como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ 8,50 (s, 1H), 8,11 (dd, J=7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). LC tempo de retenção 0,74 [J]. MS(E+) m/z: 235 (MH+).Etapa 2
[00197] Uma solução de 3-(2-metóxi-3-nitrofenil)-1-metil-1H-1,2,4- triazol (1,87 g, 7,98 mmol) em EtOH (50 mL) foi pulverizada com nitrogênio durante alguns minutos antes de adicionar Pd-C a 5% (0,850 g, 0,399 mmol) seguido por pulverização com hidrogênio a partir de um balão durante alguns minutos, em seguida permitindo a mistura agitar sob um balão de hidrogênio durante 1,5h em ta. A mistura foi em seguida pulverizada com nitrogênio para desativar o catalisador, e a mistura foi filtrada por uma almofada de CELITE® lavando com quantidades adicionais de EtOH, e o filtrado claro, incolor resultante contendo o produto foi concentrado sob vácuo para proporcionar um óleo incolor. Este material foi azeotropado com duas porções de tolueno seco (~25 mL cada) para proporcionar um sólido esbranquiçado, que também foi secado sob vácuo para proporcionar 1,5 g (92%) de um sólido branco de fluxo livre como o produto puro. 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 8,09 (s, 1H), 7,35 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,00 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (br. s., 2H), 3,78 (s, 3H). LC tempo de retenção 0,44 [J]. MS(E+) m/z: 205 (MH+).Preparação 11
Figure img0069
Etapa 1
[00198] Preparada usando o procedimento previamente descrito na Etapa 3 da Preparação 9 substituindo dimetil formamida dimetil acetal com 1,1-dimetóxi-N,N-dimetiletanamina para proporcionar 1,32 g (74%) do produto, 3-(2-metóxi-3-nitrofenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol como um sólido escuro. 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 8,45 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,53 (s, 3H). LC tempo de retenção 1,58 [A]. MS(E+) m/z: 235 (MH+).Etapa 2
[00199] Preparada usando o procedimento previamente descrito na Etapa 5 da Preparação 9 para proporcionar 0,97 g (86%) do produto como um óleo claro que solidificou em repouso (não caracterizado) Preparação 12
Figure img0070
Etapa 1
[00200] Azida de sódio (497 mg, 7,65 mmol) foi suspensa em ace- tonitrila (5,0 mL) em temperatura ambiente, tetracloreto de silício (0,322 mL, 2,80 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional tornou-se branco lácteo. O substrato de amida (500 mg, 2,55 mmol) foi adicionado como sólido neste momento, e a mistura foi aquecida sob nitrogênio a 75 °C durante 4 h. A reação foi em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente e agitada durante a noite. Água (50 mL) foi adicionada e depois da sonicação, o sólido foi coletado por filtração, enxaguado com água e secado no filtro para proporcionar 556 mg (99%) de um sólido amarelo como o produto desejado. LC tempo de retenção 0,65 [J]. MS(E+) m/z: 222 (MH+).Etapa 2
[00201] Em uma solução de 5-(2-metóxi-3-nitrofenil)-2H-tetrazol (535 mg, 2,419 mmol) em DMF (1,0 mL) foi adicionado iodometano (0,303 mL, 4,84 mmol), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3h. A reação foi resfriada em um banho de gelo e diluída com água (~100 mL), e a solução foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com LiCl aq. a 10% (2 x 40 mL), água (40 mL), em seguida salmoura, em seguida secados em sulfato de sódio antes de concentrar para proporcionar 0,6 g de um óleo amarelo como o produto cru como uma mistura ~3:1 de regioisô- meros. Este material foi purificado por SFC para solucionar os regioi- sômeros. O regioisômero principal foi o primeiro produto eluído (Condições: coluna = célula 45x25cm, 5 μm; temp. de coluna = 40 °C; taxa de fluxo = 250 mL/min; fase móvel = CO2/MeOH = 70/30; programa de injeção = empilhado (2,5 min/ciclo), 1,0 ml/por injeção; conc. do amos- trador (mg/mL) = 60; comprimento de onda do detector = 220 nm).
[00202] Regioisômero principal (372 mg, 65% de rendimento). 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 8,35 - 8,26 (m, 1H), 7,98 - 7,85 (m, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 1H), 4,48 (s, 3H), 3,99 (s, 3H). LC tempo de retenção 0,79 [J]. MS(E+) m/z: 236 (MH+).
[00203] Regioisômero secundário (139 mg, 24% de rendimento). 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 8,11 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,68 (s, 3H). LC tempo de retenção 0,70[J]. MS(E+) m/z: 236 (MH+).Etapa 3
[00204] Uma solução de 5-(2-metóxi-3-nitrofenil)-2-metil-2H-tetrazol (0,37 g, 1,573 mmol) em EtOH (10 mL) foi pulverizada com nitrogênio durante alguns minutos antes de adicionar Pd-C a 5% (10% em Carbono) (0,084 g, 0,079 mmol) seguido por pulverização com hidrogênio a partir de um balão durante alguns minutos, em seguida deixar a mistura agitar sob um balão de hidrogênio durante 1,5 h em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida pulverizada com nitrogênio para desativar o catalisador, e a mistura foi filtrada por filtro de 45 μ Millipore lavando com quantidades adicionais de EtOH, e o filtrado claro, incolor resultante contendo o produto foi concentrado sob vácuo para proporcionar um óleo incolor. Depois de concentrar também sob vácuo, foi obtido um sólido e este material foi azeotropado com duas porções de tolueno seco (~25 mL cada), em seguida também secado sob vácuo para proporcionar 0,286 g (89%) de um óleo incolor como o produto puro. 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 7,41 (dd, J=7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,05 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 4,44 (s, 3H), 3,98 (br. s., 2H), 3,81 (s, 3H). LC tempo de retenção 0,54 [J]. MS(E+) m/z: 206 (MH+).
[00205] O regioisômero secundário correspondente foi reduzido de uma maneira similar fornecendo 119 mg (98%) da anilina correspondente. LC tempo de retenção 0,52 [J]. MS(E+) m/z: 206 (MH+).Preparação 13
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Etapa 1
[00206] Uma mistura de ácido 2-hidróxi-3-nitrobenzoico (1,0 g, 5,46 mmol), iodometano (1,02 mL, 16,4 mmol) e carbonato de potássio (3,02 g, 21,8 mmol) em DMF (25 mL) foi aquecida a 50 °C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, em seguida diluída com gelo-água [100 mL] com agitação vigorosa, em seguida filtrada. O produto sólido foi secado para produzir 0,962 g de produto sólido branco (83% de rendimento). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H). LC tempo de retenção 2,22 [A]. MS(E+) m/z: 212 (MH+).Etapa 2
[00207] Uma solução agitada de 2-metóxi-3-nitrobenzoato de metila (0,962 g, 4,56 mmol) em metanol (10 mL) foi aquecida a 75 °C. Hidróxido de sódio a 1,0 N (aq.) (9,57 mL, 9,57 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura reacional aquecida a 75 °C durante quinze minutos. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada para remover o solvente de metanol. O resíduo foi acidificado com solução de HCl a 1N (aq.) para pH ~1, agitado e filtrado. O resíduo sólido foi secado à ar para produzir 0,841 g de produto sólido branco (94% de rendimento). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,01 (dd, J=7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,40 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H). LC tempo de retenção 1,78 min [A].Etapa 3
[00208] Uma mistura de ácido 2-metóxi-3-nitrobenzoico (0,841 g, 4,27 mmol), carbazato de terc-butila (0,677 g, 5,12 mmol), hexafluoro- fosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (BOP) (1,52 g, 5,12 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,892 ml, 5,12 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. O extrato de acetato de etila foi separado e concentrado. O resíduo foi triturado com água fria. Um sólido branco precipitou. A mistura foi filtrada. O resíduo sólido foi secado à ar para produzir 1,12 g de produto sólido esbranquiçado (84% de rendimento). LC tempo de retenção 0,77 [J]. MS(E+) m/z: 312 (MH+).Etapa 4
[00209] Ácido trifluoroacético (0,787 mL, 10,60 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de terc-butil 2-(2-metóxi-3-nitrobenzoil) hidrazi- nacarboxilato (1,10 g, 3,53 mmol) em diclorometano (10 mL) em tem-peratura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo com adições repetidas de diclorometano para evaporar TFA residual para produzir 0,730 g de produto sólido castanho. (Rendimento 98%). LC tempo de retenção 0,70 [A]. MS(E+) m/z: 212 (MH+).Etapa 5
[00210] Uma mistura agitada de 2-metóxi-3-nitrobenzoidrazida (0,050 g, 0,237 mmol) e trimetilortoacetato (0,603 ml, 4,74 mmol) foi aquecida a 105 °C durante a noite. LC-MS indicou conversão completa ao produto desejado. A mistura reacional foi concentrada sob alto vácuo para remover reagente/solvente em excesso. O resíduo cru dividido entre acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio saturada. O extrato de acetato de etila foi secado em sulfato de sódio e concen-trado para produzir 0,049 g de produto como um líquido castanho viscoso (rendimento 88%). LC tempo de retenção 0,75 [J]. MS(E+) m/z: 236 (MH+).Etapa 6
[00211] Uma mistura de 2-(2-metóxi-3-nitrofenil)-5-metil-1,3,4- oxadiazol (0,510 g, 2,168 mmol), zinco (1,418 g, 21,68 mmol) e cloreto de amônio (1,160 g, 21,68 mmol) em metanol (25 mL) e THF (8,33 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaci- onal foi diluída com acetato de etila e filtrada por uma almofada de CELITE®. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de acetato de etila e lavado com água e salmoura, filtrado, secado e concentrado para produzir 0,412 g de produto como um sólido castanho (rendimento 93%). LC tempo de retenção 0,58 [J]. MS(E+) m/z: 206 (MH+).Preparação 14
Figure img0072
Etapa 1
[00212] Em uma solução agitada de ácido 2-metóxi-3-nitrobenzoico (850 mg, 4,31 mmol) em DMF (9 mL), acetoidrazida (639 mg, 8,62 mmol), di-isopropiletilamina (1,506 mL, 8,62 mmol) e BOP (1907 mg, 4,31 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida foi adicionada água para precipitar o produto cru. O sólido foi filtrado, lavado com água e em seguida com éter de petróleo para produzir N’-acetil-2- metóxi-3-nitrobenzoidrazida (750 mg, 67% de rendimento). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,01 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,92 (s, 3H).Etapa 2
[00213] Em uma solução de N’-acetil-2-metóxi-3-nitrobenzoidrazida (500 mg, 1,975 mmol) em dioxano (20 mL) foi adicionado reagente de Lawesson (2,00 g, 4,94 mmol), e a reação foi aquecida a 110 °C durante 12 horas. A reação foi em seguida resfriada em temperatura ambiente e concentrada e dividida entre água e acetato de etila. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio a 10% seguida por salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica-gel para fornecer 2-(2-metóxi-3-nitrofenil)-5-metil-1,3,4-tiadiazol (400 mg, 60% de rendimento). LC tempo de retenção 1,92 [R]. MS(E+) m/z: 252 (MH+).Etapa 3
[00214] Em uma solução agitada de 2-(2-metóxi-3-nitrofenil)-5- metil-1,3,4-tiadiazol (50 mg, 0,199 mmol) em metanol (1 mL), paládio em carbono a 10% (212 mg, 0,199 mmol) foi adicionado e mantido sob atmosfera de hidrogênio de 0,70 kg/cm2 (10 psi) em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada por CELITE®, e a camada orgânica foi concentrada sob vácuo até a secura. O resíduo cru foi purificado por cromatografia automatizada para adquirir o 2- metóxi-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)anilina desejado (35 mg, 43% de rendimento). LC tempo de retenção 1,63 [R]. MS(E+) m/z: 222 (MH+).Exemplo 52
Figure img0073
Etapa 1
[00215] Em uma solução de 2-metóxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)anilina (10,26 g, 50,2 mmol) e Int8 (10,5 g, 50,2 mmol) em THF (120 mL) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (LiHMDS, 1M em THF, 151 mL, 151 mmol) gota a gota usando uma funil de adição equalizado por pressão. A reação foi conduzida durante 10 minutos, depois da conclusão da adição e em seguida extinguida com HCl (1M aq., 126 mL, 126 mmol). A reação foi concentrada em um evaporador giratório até a maior parte do THF tenha sido removido e um precipitado prevaleça por todo o vaso. Água (~500 mL) foi em seguida adicionada, e a suspensão sonicada durante 5 minutos e agitada durante 15 min. O sólido foi filtrado, enxaguando com água e em seguida secado à ar durante 30 minutos. O pó foi coletado e dissolvido em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e em seguida se- cada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o produto (12,5 g, 66% de rendimento) (continuado no estado em que se encontra). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,72 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,29 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H). LC tempo de retenção 1,18 [E]. MS(E+) m/z: 377 (MH+).Etapa 2
[00216] Int13 (2,32 g, 6,16 mmol) e ciclopropanocarboxamida (1,048 g, 12,31 mmol) foi dissolvido em dioxano (62 mL) e Pd2(dba)3 (564 mg, 0,616 mmol), Xantphos (534 mg, 0,924 mmol) e carbonato de césio (4,01 g, 12,3 mmol) foram adicionados. O vaso foi evacuado três vezes (recarregando com nitrogênio) e em seguida selado e aquecido a 130 °C durante 140 minutos. A reação foi filtrada por CELITE® (elu- indo com acetato de etila) e concentrada (em menor escala este material pode, em seguida ser purificado usando HPLC preparativa). O produto cru foi adsorvido em CELITE® usando diclorometano, secado e purificado usando cromatografia automatizada (100% de EtOAc) para fornecer o exemplo 52 (1,22 g, 46% de rendimento). 1H RMN (500MHz, clorofórmio-d) δ 10,99 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 (d, J=0,5 Hz, 2H), 7,81 (dd, J=7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 7H), 4,01 (d, J=0,3 Hz, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,73 - 1,60 (m, 1H), 1,16 - 1,06 (m, 2H), 0,97 - 0,84 (m, 2H). LC tempo de retenção 6,84 [N]. MS(E+) m/z: 426 (MH+).Exemplo 53
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[00217] Em uma solução homogênea do Exemplo 52 (50 mg, 0,12 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado HCl (1M aq., 0,13 mL, 0,13 mmol) resultando na solução que torna-se amarela. A solução homogênea foi concentrada e em seguida reconcentrada a partir de diclorometano duas vezes para remover água residual, resultando em um pó branco. O pó foi suspenso em diclorometano e sonicado durante 15 minutos, o pó foi em seguida coletado por meio de filtração, enxaguando com diclorometano para fornecer o sal de HCl correspondente (38 mg, 70% de rendimento). 1H RMN (500MHz, clorofórmio-d) δ 12,02 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (br. s., 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,16 - 1,09 (m, 2H), 1,03 (dd, J=7,4, 3,6 Hz, 2H). LC tempo de retenção 0,62 [J]. MS(E+) m/z: 426 (MH+).
[00218] Comparar a RMN da base livre de origem: 1H RMN (500MHz, clorofórmio-d) δ 10,99 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 (d, J=0,5 Hz, 2H), 7,81 (dd, J=7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 7H), 4,01 (d, J=0,3 Hz, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,73 - 1,60 (m, 1H), 1,16 - 1,06 (m, 2H), 0,97 - 0,84 (m, 2H).
[00219] Os Exemplos seguintes foram preparados de uma maneira similar ao produto do Exemplo 52. A anilina usada em cada caso foi preparada seguindo o número de preparação, ou de uma maneira similar a isto, como denotado para cada entrada:
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Etapa 1
[00220] Em uma solução de Int8 (200 mg, 0,957 mmol) e 3-amino- 2-metoxibenzoato de etila (187 mg, 0,957 mmol) em THF (9 mL) em temperatura ambiente gota a gota foi adicionado durante 1 minuto, Li- HMDS (1M em THF, 2,392 mL, 2,392 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi extinguida com solução de cloreto de amônio saturada (2 ml). A mistura foi dividida entre EtOAc (40 ml) e solução de cloreto de amônio saturada (40 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (40 ml), secada (Na2SO4) e concentrada para proporcionar um resíduo sólido, que foi purificado em um cartucho de sílica-gel ISCO de 12 gm, eluin- do com um gradiente de 0-100% de EtOAc/hex. As frações puras foram concentradas para proporcionar 3-((6-cloro-3-(trideuterome- tilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxibenzoato de etila (301 mg, 0,818 mmol, 86% de rendimento) como um sólido castanho. LC tempo de retenção 2,28 minutos [Q]. MS(ESI+) m/z: 368,2/370,2 (MH+), padrão de cloro. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 7,76 (dd, J=7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,33 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,33 (t, J=7,0 Hz, 3H).Etapa 2
[00221] Uma mistura de 3-((6-cloro-3-(trideuterometilcarba- moil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxibenzoato de etila (240 mg, 0,653 mmol), ciclopropanocarboxamida (111 mg, 1,305 mmol), Pd2(dba)3 (59,8 mg, 0,065 mmol), Xantphos (76 mg, 0,131 mmol) e Cs2CO3 (850 mg, 2,61 mmol) em dioxano (5 mL) foi desgaseificada borbulhando-se nitrogênio pela mistura durante 5 minutos. O vaso de reação foi selado e aquecido a 130 °C durante 8 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre EtOAc (50 ml) e água (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml), e os orgâ- nicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados para pro-porcionar um semissólido, que foi purificado em um cartucho de sílica- gel ISCO de 24 gm, eluindo com um gradiente de 0-100% de EtO- Ac/hex. As frações puras foram concentradas para proporcionar 3-((6- (ciclopropanocarboxamido)-3-(tridueterometilcarbamoil)piridazin-4- il)amino)-2-metoxibenzoato de etila (115 mg, 0,276 mmol, 42,3% de rendimento) como um sólido castanho. Usado no estado em que se encontra. LC tempo de retenção 2,02 minutos [Q]. MS(ESI+) m/z: 417,5 (MH+).Etapa 3
[00222] Uma mistura de 3-((6-(ciclopropanocarboxamido)-3- (trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxibenzoato de etila (114 mg, 0,274 mmol) e NaOH, 1M (1,369 mL, 1,369 mmol) em MeOH (2,5 mL) e THF (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 h. A reação foi diluída com água (10 ml), e o pH foi ajustado em ~1 com HCl a 1N. A mistura foi extraída com EtOAc (30 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml), secada (MgSO4) e concentrada para proporcionar ácido 3-((6-(ciclopropanocarboxamido)- 3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxibenzoico (74 mg, 0,191 mmol, 69,6% de rendimento) como um sólido amarelo. Usado no estado em que se encontra. LC tempo de retenção 1,55 minutos [Q]. MS(ESI+) m/z: 389,3 (MH+).Etapa 4
[00223] Uma mistura de ácido 3-((6-(ciclopropanocarboxamido)-3- (trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxibenzoico (73 mg, 0,188 mmol), hidroxibenzotriazol (HOBt) (34,5 mg, 0,226 mmol) e 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (43,2 mg, 0,226 mmol) em DMF (1,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Neste momento, (Z)-N’-hidroxiacetimidamida (13,92 mg, 0,188 mmol) foi adicionado, e a agitação foi continuada em temperatu- ra ambiente durante 1,5 h. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc (20 ml) e solução de bicarbonato de sódio saturada (20 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml) e salmoura (20 ml). Depois da secagem (Na2SO4) e filtração, a camada orgânica foi concentrada para proporcionar (Z)-4-((3-((((1-aminoetilideno)amino)óxi)carbonil)-2- metoxifenil)amino)-6-(ciclopropanocarboxamido)-N- trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (57 mg, 0,128 mmol, 68,2% de rendimento) como um óleo amarelo claro. Usado no estado em que se encontra. LC tempo de retenção 1,65 minutos [Q]. MS(ESI+) m/z: 445,4 (MH+).Exemplo 162
Figure img0093
[00224] Em uma solução de (Z)-4-((3-((((1-aminoetilideno)ami- no)óxi)carbonil)-2-metoxifenil)amino)-6-(ciclopropanocarboxamido)-N- trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (51 mg, 0,115 mmol) em eta- nol (3 mL) foi adicionado tri-hidrato de acetato de sódio (39,1 mg, 0,287 mmol) como uma solução em água (0,5 mL), e a mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 20 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada, e o sólido resultante foi lavado com água e EtOH. O sólido foi triturado com EtOH com aquecimento e sonicação e durante a noite agitação. Filtração e secagem proporcionaram 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((2-metóxi-3-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)amino)-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida (10 mg, 0,022 mmol, 18,80% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LC tempo de retenção 2,05 minutos [Q]. MS(ESI+) m/z: 427,4 (MH+). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,36 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,79 (ddd, J=17,6, 8,0, 1,4 Hz, 2H), 7,42 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,16 - 2,02 (m, 1H), 0,89 - 0,68 (m, 4H).Preparação 16
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Etapa 1
[00225] Uma mistura de Int14 (120 mg, 0,326 mmol), piridin-2- amina (61,4 mg, 0,653 mmol), Pd2(dba)3 (29,9 mg, 0,033 mmol), Xan- tphos (37,8 mg, 0,065 mmol) e Cs2CO3 (425 mg, 1,305 mmol) em dioxano (2,5 mL) foi desgaseificada borbulhando-se nitrogênio pela mistura durante 5 minutos. O vaso de reação foi selado e aquecido a 130 °C durante 8 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre EtOAc (50 ml) e água (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml), e os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados para proporcionar 2- metóxi-3-((3-(trideuterometilcarbamoil)-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-4- il)amino)benzoato de etila (139 mg, 0,327 mmol, 99% de rendimento) um sólido amarelo. Tentativas para purificar foram malsucedidas, e a mistura de produto crua foi assumida no estado em que se encontra. LC tempo de retenção 2,13 minutos [Q]. MS(ESI+) m/z: 426,4 (MH+). Etapa 2
[00226] Uma mistura de Int18 (92 mg, 0,232 mmol) e NaOH, NaOH a 1N (1,634 mL, 1,634 mmol) em MeOH (3 mL) e THF (1 mL) foi agitado em temperatura ambiente durante 22 h. Os solventes orgânicos foram removidos em vácuo, e o resíduo foi diluído com 20 ml de água, o pH foi ajustado em ~1 com HCl a 1N, e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml) e EtOAc:THF, 1:1 (50 ml). Depois de secagem (Na2SO4) e filtração, a camada orgânica foi concentrada para proporcionar Int19 (92 mg, 0,232 mmol, 70,9% de rendimento) como um sólido amarelo. Usado no estado em que se encontra. LC tempo de retenção 1,88 minuto [Q]. MS(ESI+) m/z: 398,3 (MH+).Etapa 3
[00227] Uma mistura de ácido 2-metóxi-3-((3- (trideuterometilcarbamoil)-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-4-il)amino)benzoico (90 mg, 0,226 mmol), HOBt (41,6 mg, 0,272 mmol) e EDC (52,1 mg, 0,272 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Neste momento, (Z)-N’- hidroxiacetimidamida (16,78 mg, 0,226 mmol) foi adicionado, e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc (20 ml) e solução de bicarbonato de sódio saturada (20 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de LiCl a 10% (2 x 20 ml) e salmoura (20 ml). Depois de secagem (Na2SO4) e filtração, a camada orgânica foi concentrada para proporcionar Int20 (69 mg, 0,152 mmol, 67,2% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Usado no estado em que se encontra. LC tempo de retenção 1,88 minuto [Q]. MS(ESI+) m/z: 454,4 (MH+).Exemplo 163
Figure img0095
[00228] Em uma solução de Int20 (68 mg, 0,150 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionado tri-hidrato de acetato de sódio (51,1 mg, 0,375 mmol) como uma solução em água (0,5 mL), e a mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 30 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada, e a massa filtrante foi lavada com água, seguido por EtOH. A secagem proporcionou 4-((2-metóxi-3- (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)amino)-N-trideutero-metil-6-(piridin-2- ilamino)piridazina-3-carboxamida (12 mg, 0,026 mmol, 17,55% de rendimento) como um sólido branco. LC tempo de retenção 2,23 minutos [Q]. MS(ESI+) m/z: 436,4 (MH+). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,27 - 8,13 (m, 2H), 7,95 - 7,87 (m, 1H), 7,79 (dd, J=7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,74 - 7,65 (m, 1H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=6,4, 5,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).Exemplo 164
Figure img0096
[00229] Em uma solução de Int19 (40 mg, 0,1 mmol) e 2- metoxietanamina (10,4 mg, 0,128 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (BOP, 45 mg, 0,10 mmol) e N,N’-di-isopropiletilamina (0,064 mL, 0,37 mmol). A reação foi agitada durante 10 minutos, e em seguida filtrada por um filtro de micropore e purificada por HPLC preparativa para fornecer 164 (4,4 mg, 10,5% de rendimento). 1H RMN (500MHz, DMSO- d6) δ 10,97 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,37 (t, J=5,2 Hz, 1H), 8,25 - 8,15 (m, 2H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,56 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,53 - 3,42 (m, 4H), 3,29 (s, 3H). LC tempo de retenção 1,28 [E]. MS(E+) m/z: 455 (MH+).
[00230] Os Exemplos seguintes foram preparados de uma maneira similar ao produto do Exemplo 164:
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Exemplo 172
[00231] Int21 (preparado de uma maneira similar ao Exemplo 164) (30 mg, 0,076 mmol) foi suspenso em N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA, 1,5 mL, 11,2 mmol) e aquecido a 110 °C. A reação foi conduzida durante 30 minutos, e em seguida secada, no ponto em que ácido acético (0,12 mL) e etanol (0,6 mL) foram adicionados, fornecendo uma solução clara. A esta solução foi adicionado hidrato de hidrazina (0,024 mL, 0,76 mmol), e a reação foi agitada durante 30 minutos. A solução foi filtrada e purificada usando HPLC preparativa para fornecer 172 (2,5 mg, 7,5% de rendimento). 1H RMN (500MHz, DMSO- d6) δ 11,01 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,26 - 8,15 (m, 2H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,57 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,37 (br. s., 1H), 6,92 (dd, J=6,7, 5,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H). LC tempo de retenção 1,16 [E]. MS(E+) m/z: 421 (MH+).Preparação 17
[00232] Int 8 (311 mg, 1,486 mmol) e 2-metóxi-3-(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)anilina (Preparação 9, 500mg, 1,560 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e LHMDS (1 M emTHF) (3,71 mL, 3,71 mmol) foi adicionado gota a gota por seringa em temperatura ambiente durante ~5 minutos, causando uma leve exo- termia. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min, ao que LCMS mostrou que a reação foi concluída e o material de partida foi consumido. Foi adicionado gelo moído, seguido por cloreto de amônio aquoso saturado até que o pH ~7 fosse obtido. A mistura foi agitada durante 30 min, em seguida extraída com EtOAc (80 mL x 3), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para proporcionar 730 mg de sólido castanho como o produto desejado como uma mistura de regioisômeros. HPLC TR = 3,67 e 3,78 min. MS(E+) m/z: 493 (MH+).Etapa 2
[00233] Uma mistura do substrato protegido por SEM (420 mg, 0,852 mmol), ciclopropanocarboxamida (145 mg, 1,704 mmol), Xan- tphos (99 mg, 0,170 mmol) e carbonato de césio (833 mg, 2,56 mmol) em dioxano (3 mL) foi pulverizada com nitrogênio durante 5 minutos, em seguida Pd2(dba)3 (54,9 mg, 0,06 mmol) foi adicionado, e a reação foi colocada em um bloco de aquecimento a 130 °C preaquecido durante 1 h. A reação foi resfriada e dividida entre EtOAc e água, e as camadas foram separadas. A porção aquosa foi extraída com EtOAc, e os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para proporcionar óleo castanho, que foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (hex/EtOAc; 12 g coluna) para proporcionar 383 mg (83%) de um se- missólido castanho como o produto desejado como uma mistura de regioisômeros. HPLC TR = 3,62 min. MS(E+) m/z: 542,6 (MH+).Exemplo 173
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[00234] À solução do substrato (383 mg, 0,707 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado TFA (1,089 mL, 14,14 mmol), e a misturafoi permitida agitar durante a noite em temperatura ambiente, em seguida concentrada para remover o TFA, e o resíduo resultante foi dividido entre EtOAc e água. As camadas foram separadas, e a porçãoaquosa foi extraída com EtOAc adicional, e os orgânicos combinadosforam lavados com bicarbonato de sódio sat. aq., salmoura, secados162/237em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para proporcionar 290mg de um semissólido castanho como o Exemplo 173. Uma porçãodeste material foi purificada usando HPLC preparativa para forneceruma amostra analítica para teste. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ11,33 (br. s., 1H), 10,98 (br. s., 1H), 9,16 (br. s., 1H), 8,22 - 8,01 (m,2H), 7,86 - 7,65 (m, 1H), 7,57 (br. s., 1H), 7,39 - 7,17 (m, 1H), 3,67 (br.s., 3H), 2,06 (d, J=4,9 Hz, 1H), 0,87 - 0,73 (m, 4H).). LC tempo de retenção 1,05 [E]. MS(E+) m/z: 412 (MH+).
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[00235] À suspensão do Exemplo 173 (50 mg, 0,085 mmol) e carbonato de potássio (47,0 mg, 0,340 mmol) em DMF (0,3 mL) em temperatura ambiente foi adicionado iodoetano (19,90 mg, 0,128 mmol), ea mistura resultante foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 3 h. Uma mistura de dois regioisômeros foi vista; entretanto, estes foram tipicamente separáveis por HPLC preparativa (exceções notadas na tabela). A tarefa estrutural foi feita por análise de 1H RMNcomparada aos compostos com regioquímica conhecida (por sínteseou estrutura de cristal). A mistura reacional crua foi diluída com DMSOe submetida à purificação por HPLC de fase reversa para proporcionarfrações que contêm o produto principal. Concentração e secagem sobvácuo proporcionaram 6,4 mg (17%) de um sólido como o Exemplo174. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 11,29 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 9,10(s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,65 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,50 (d,163/237J=6,7 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,6 Hz, 1H), 4,26 (q, J=7,3 Hz, 2H), 3,70 (s,3H), 2,04 (d, J=4,9 Hz, 1H), 1,44 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,88 - 0,75 (m, 4H).LC tempo de retenção 1,30 [E]. MS(E+) m/z: 440 (MH+).
[00236] Os Exemplos seguintes foram preparados usando condi-ções similares como descrito para a preparação do Exemplo 173 e
Figure img0101
Figure img0102
[00237] Em uma solução de 4,6-dicloro-N-trideuterometilpiridazina- 3-carboxamida (Preparação 2, 700 mg, 3,35 mmol) e 2-metóxi-3-(5- metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)anilina (Preparação 11, 752 mg, 3,68 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M em THF, 11,7 mL, 11,7 mmol) gota a gota. A reação foi agitada durante 15 minutos e em seguida extinguida com HCl a 1N em pH ~2. A suspensão foi agitada durante 1 hora a 0 °C, filtrada e enxaguada com água para proporcionar o intermediário como um sólido marrom (832 mg, 66% de rendimento). LC tempo de retenção 0,53 [J]. MS(E+) m/z: 377 (MH+).Etapa 2
[00238] Em uma solução do intermediário anterior (60 mg, 0,16 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado carbonato de potássio (22 mg, 0,16 mmol) seguido por iodometano (0,013 mL, 0,21 mmol) em 0,1 mL DMF. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, filtrada e concentrada. Os regioisômeros não foram separados. 1H RMN regioisômero principal apenas (400MHz, metanol-d4) δ 7,75 (dd, J=7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).Etapa 3
[00239] A mistura de regioisômeros obtida a partir da metilação anterior (18 mg, 0,046 mmol) foi dissolvida em dioxano (0,4 mL) juntamente com ciclopropanocarboxamida (7,8 mg, 0,092 mmol), Xantphos (5,3 mg, 0,009 mmol) e carbonato de césio (30 mg, 0,092 mmol). A suspensão foi pulverizada com nitrogênio durante 5 minutos e em seguida Pd2(dba)3 (8,4 mg, 0,009 mmol) foi adicionado, o vaso selado, e em seguida aquecido a 130 °C durante 1 hora. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a reação foi filtrada, diluída com DMSO e purifi- cada usando HPLC preparativa (isolando os dois regioisômeros sepa-radamente).181 (10,9 mg, 43% de rendimento):
Figure img0103
[00240] 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 11,33 (s, 1H), 10,96 (s, 1H),9,12 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,62 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,13 - 1,98 (m, 1H), 0,86 - 0,78 (m, 4H). LC tempo de retenção 0,94 [E]. MS(E+) m/z: 440 (MH+).182 (1,9 mg, 7,4% de rendimento):
Figure img0104
[00241] 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 11,34 (s, 1H), 10,94 (s, 1H),9,13 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,62 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,21 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,06 (br. s., 1H), 0,88 - 0,72 (m, 4H). LC tempo de retenção 1,22 [E]. MS(E+) m/z: 440 (MH+).
[00242] Os Exemplos seguintes foram preparados usando condições similares como descrito para a preparação do Exemplo 181 e Exemplo 182:
Figure img0105
Figure img0106
Etapa 1
[00243] Em uma suspensão de 1H-pirazol (10 g, 147 mmol) em água (150 mL) em temperatura ambiente foi adicionado NBS (26,1 g, 147 mmol) em uma porção. A reação tornou-se branco lácteo e foi permitida agitar em temperatura ambiente durante ~24 h. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com Na2S2O3 aquoso e salmoura, em seguida secados em Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar um óleo castanho claro como 21,5 g (100%) de um óleo castanho claro, que solidificou-se em repouso. Pico de HPLC TR = 0,87 min.Etapa 2
[00244] À solução de 4-bromo-1H-pirazol (21,6 g, 147 mmol) em diclorometano (400 mL) foi adicionado uma solução de HCl (4 N em dioxano) (2,204 mL, 8,82 mmol) e etoxieteno (12,72 g, 176 mmol). Depois de 30 min, a reação foi extinguida com NaHCO3 aquoso (30 mL), agitada em temperatura ambiente durante 1h, e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água, secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida até a secura para proporcionar o produto cru (28 g). Este material foi purificado por croma- tografia em sílica-gel usando um gradiente de solvente de EtOAc em hexanos para proporcionar depois da concentração, 13,2 g (41%) do produto como um óleo claro. 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 7,61 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,48 (q, J=5,9 Hz, 1H), 3,53 - 3,41 (m, 1H), 3,35 (dq, J=9,5, 7,0 Hz, 1H), 1,68 - 1,62 (m, 3H), 1,21 - 1,12 (m, 3H).Etapa 3
[00245] Em um frasconete secado ao forno, foi carregada uma solução de isopropil magnésio / cloreto de lítio (1,0 M em THF) (6,32 ml, 8,22 mmol) em temperatura ambiente, e a esta solução foi adicionado 4-bromo-1-(1-etoxietil)-1H-pirazol (1,00 g, 4,56 mmol) gota a gota, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante ~16 h. A solução resultante foi em seguida resfriada a -20 °C e 2-metóxi- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,731 g, 10,95 mmol) foi adicionado por meio de seringa, e a mistura resultante foi permitida aquecer em ta. Depois de 2h em temperatura ambiente, a reação foi extinguida por adição de cloreto de amônio sat. aq. (15 mL) fazendo com que se forme um precipitado branco. Depois de diluir com água adicional (~20 mL), a mistura foi extraída com hexanos (140 mL x 2), e os extratos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio sat. aq., salmoura, em seguida secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados para proporcionar 1,20 g (99%) do produto como um óleo incolor.Etapa 4
[00246] Em um frasconete de reação carregado com 3-bromo-2- metoxianilina (0,30 g, 1,485 mmol) e 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,435 g, 1,633 mmol) em dioxano (2 ml) foi adicionado fosfato de potássio aquoso a 2 M (1,485 ml, 2,97 mmol), e a mistura resultante foi desoxigenada por borbulha- mento de argônio pela mistura durante ~5 min. PdCl2(dppf) (0,033 g, 0,045 mmol) foi em seguida adicionado, e a mistura foi aquecida a 110 °C durante 3h. A reação foi resfriada, diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água, em seguida salmoura e secada em sulfato de sódio. A solução secada resultante foi filtrada e concentrada para proporcionar um óleo preto, que foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash em sílica-gel usando uma eluição de gradiente de acetato de etila em hexanos. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo para proporcionar 3-(1-(1-etoxietil)-1H-pirazol-4-il)-2- metoxianilina (355 mg, 1,358 mmol, 91% de rendimento) como um óleo que solidificou em repouso. Pico de HPLC TR = 1,58 min e MS (m+1) = 262,1.Etapa 5
[00247] Preparação como previamente descrito no Exemplo 52 para proporcionar 530 mg (98%) de um sólido castanho como o produto.Etapa 6
[00248] Preparação como previamente descrito no Exemplo 52 para proporcionar 390 mg (94%) de um sólido como o produto.Exemplo 185
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[00249] À solução do substrato (Preparação 18) (390 mg, 0,808 mmol) em dioxano em temperatura ambiente foi adicionado HCl aq. concentrado (0,682 mL, 8,08 mmol), e a mistura resultante foi agitada durante 1h. A reação foi em seguida concentrada, e o resíduo foi tratado com bicarbonato de sódio sat. aq., agitado durante 2h, e o sólido obtido foi coletado por filtração e enxaguado com água e secado para proporcionar 320 mg (96%) de um sólido castanho como o Exemplo 185. Uma amostra analiticamente pura foi preparada usando HPLC preparativa. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 13,07 (br. s., 1H), 11,25 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 - 7,96 (m, 2H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,08 - 1,97 (m, 1H), 0,89 - 0,73 (m, 4H). LC tempo de retenção 1,33 [E]. m/z: 411 (MH+).Exemplo 186
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[00250] À suspensão do substrato Exemplo 185 (25 mg, 0,061 mmol) e 1-bromo-2-fluoroetano (15,47 mg, 0,122 mmol) em DMF (0,3 mL) em temperatura ambiente foi adicionado 1-bromo-2-fluoroetano (15,47 mg, 0,122 mmol) agitado em temperatura ambiente durante 3 h e 60 °C durante um 3 h adicionais. A mistura reacional crua foi diluída com DMSO e submetida à HPLC de fase reversa para proporcionar frações que contêm o produto desejado, que foram concentradas sob vácuo para proporcionar 2,5 mg do Exemplo 186. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 11,29 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 4,91 - 4,70 (m, 2H), 4,61 - 4,36 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,05 (br. s., 1H), 0,94 - 0,69 (m, 4H). LC tempo de retenção 1,42 [E]. m/z: 457 (MH+).
[00251] Os Exemplos seguintes foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 186:
Figure img0109
Figure img0110
Etapa 1
[00252] 6-Cloro-4-((3-etinil-2-metoxifenil)amino)-N-metilpiridazina-3- carboxamida (preparado na Preparação 7) (25 mg, 0,078 mmol) foi combinado com ácido benzoico (2 mg, 0,016 mmol), sal de sódio de ácido L-ascórbico (2 mg, 0,0010 mmol) e sulfato de cobre(II) (2 mg, 0,013 mmol) em um frasco pequeno. Uma solução de 2-azidopropano (6,65 mg, 0,078 mmol) em álcool terc-butílico (0,5 mL) e água (0,5 mL) foi subsequentemente adicionada, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi diluída com diclorometano (50 mL), lavada com água (x1) e com uma mistura 1:1 de água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por meio de cromatografia automatizada para fornecer 6-cloro-4-((3-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metoxifenil)amino)-N-trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (24 mg, 72,0% de rendimento). LC tempo de retenção 0,87 [J]. MS(E+) m/z: 405 (MH+).Etapa 2
[00253] Uma mistura de 6-cloro-4-((3-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4- il)-2-metoxifenil)amino)-N-trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (24 mg, 0,059 mmol), ciclopropanocarboxamida (10,1 mg, 0,119 mmol) e Xantphos (6,9 mg, 0,012 mmol) foi desgaseificada por pulverização com nitrogênio durante 5 minutos. Carbonato de césio (77 mg, 0,24 mmol) e Pd2(dba)3 (5,4 mg, 0,0059 mmol) foram em seguida adicionados, a reação foi selada e aquecida a 130 °C durante 60 minutos. A reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, cloreto de amônio aquoso saturado e salmoura, e em seguida secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto cru foi redissolvido em DMF e purificado por HPLC preparativa para fornecer 190 (15,4 mg, 57%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 11,32 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 4,91 (dt, J=13,5, 6,7 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,11 - 2,02 (m, 1H), 1,56 (d, J=6,7 Hz, 6H), 0,88 - 0,77 (m, 4H). LC tempo de retenção 1,48 [E]. m/z: 454 (MH+).Exemplo 191
Figure img0111
Etapa 1
[00254] Pivalato de (4-(3-((6-Cloro-3-(trideuterometilcarba- moil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metila (118 mg, 0,235 mmol, 79% de rendimento) foi preparado da maneira idêntica à Etapa 1 do Exemplo 190, a não ser que substituindo 6-cloro-4-((3- etinil-2-metoxifenil)amino)-N-trideuterometilpiridazina (95 mg, 0,297 mmol) no lugar de 1-etinil-2-metóxi-3-nitrobenzeno. LC tempo de retenção 0,98 [J]. m/z: 477 (MH+).Etapa 2
[00255] Pivalato de (4-(3-((6-Cloro-3-(trideuterome- tilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1- il)metila (22 mg, 0,046 mmol), Xantphos (5,3 mg, 0,009 mmol) e 2,6- dimetilpirimidin-4-amina (11 mg, 0,092 mmol) foram combinados em dioxano (1,5 mL). A solução foi desgaseificada por pulverização com nitrogênio durante 5 minutos e em seguida carbonato de césio (60 mg, 0,18 mmol) e Pd2(dba)3 (4,2 mg, 0,0046 mmol) foram adicionados. O vaso foi selado e aquecido a 125 °C durante 1 hora, depois que foi di-luído com acetato de etila, lavado com água, cloreto de amônio saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para proporcionar o produto cru, que foi continuado para a etapa final no estado em que se encontra. LC tempo de retenção 0,77 [J]. m/z: 564(MH+).Etapa 3
[00256] Pivalato de (4-(3-((6-((2,6-Dimetilpirimidin-4-il)amino)-3- (trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil)-1H-1,2,3- triazol-1-il)metila (23 mg, 0,041 mmol) foi dissolvido em THF (0,5 mL) e hidróxido de sódio (1 M aquoso, 0,098 mL, 0,098 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e em seguida neutralizada com 0,11 mL de HCl a 1 M (aq.). A solução resultante foi concentrada, redissolvida em DMF, filtrada e purificada usando HPLC preparativa para fornecer o Exemplo 191 (1,8 mg, 9,2% de rendimento). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (br. s., 2H), 10,50 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,38 (br. s., 1H), 8,32 - 8,14 (m, 1H), 7,99 - 7,76 (m, 1H), 7,61 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). LC tempo de retenção 1,16 [E]. m/z: 450 (MH+).
[00257] Os Exemplos seguintes foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 191:
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Figure img0113
[00258] O Exemplo 192 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 191.
Figure img0114
[00259] 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 9,14 (s, 1H),8,25 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,29 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,06 (t, J=4,7 Hz, 1H), 0,90 - 0,69 (m, 4H). LC tempo de retenção 1,12 [E]. m/z: 412 (MH+).Exemplo 194
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Etapa 1
[00260] Em uma solução de 6-cloro-4-((3-etinil-2-metoxife- nil)amino)-N-trideuterometilpiridazina (obtida usando a Preparação 7) (48 mg, 0,150 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,5 mL) e cloreto de (Z)-N- hidroxiacetimidoíla (84 mg, 0,9 mmol) foi adicionado trietilamina (0,252 mL, 1,8 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a 65 °C. Diluída com 50 mL de diclorometano, lavada com cloreto de amônio e 1:1 água:salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto cru foi carregado em uma coluna em sílica-gel de 12 g, e em seguida purificado por cromatografia flash, elu- indo com 0-100% de EtOAc em hexanos. Proporcionou-se 6-cloro-4- ((2-metóxi-3-(3-metilisoxazol-5-il)fenil)amino)-N- trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (41 mg, 0,109 mmol, 72,5% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 11,02 (s, 1H), 8,27 (br. s., 1H), 7,87 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,31 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).Etapa 2
[00261] 6-Cloro-4-((2-metóxi-3-(3-metilisoxazol-5-il)fenil)amino)-N- trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (40 mg, 0,106 mmol), Xan- tphos (12 mg, 0,021 mmol) e ciclopropanocarboxamida (18 mg, 0,21 mmol) foram combinados em dioxano (1 mL). A solução foi desgaseifi- cada por pulverização com nitrogênio durante 5 minutos e em seguida carbonato de césio (138 mg, 0,42 mmol) e Pd2(dba)3 (9,7 mg, 0,011 mmol) foram adicionados. O vaso foi selado e aquecido a 125 °C durante 1 hora. A reação foi diluída com diclorometano e em seguida concentrada diretamente em CELITE® e purificada usando cromato- grafia automatizada. O material resultante requereu purificação adicional (HPLC preparativa) antes de fornecer 194 (18 mg, 38% de rendimento). 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 11,12 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (br. s., 1H), 7,75 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,71 - 1,63 (m, 1H), 1,17 - 1,11 (m, 2H), 0,99 - 0,93 (m, 2H). LC tempo de retenção 0,83 [J]. m/z: 426 (MH+).
Figure img0116
Etapa 1
[00262] Uma suspensão de 1-(2-hidróxi-3-nitrofenil)etanona (1,00 g, 5,52 mmol) e carbonato de potássio (3,05 g, 22,08 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, em seguida iodometano (1,03 mL, 16,56 mmol) foi adicionado gota a gota seguido por agitação durante a noite (~16 h) em ta. Iodometano adicional (1,03 mL, 16,56 mmol) foi adicionado, e a reação foi aquecida a 50 °C durante um 48 h adicionais. Água gelada foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc (80 mL x 3), e os extratos combinados foram la-vados com salmoura, secados em sulfato de sódio, filtrados e concen-trados para proporcionar 1,05 g (97%) de um óleo castanho como o produto (não caracterizado).Etapa 2
[00263] Uma solução do substrato de cetona (1 g, 5,12 mmol) em 1,1-dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina (12,21 g, 102 mmol) foi aquecida a 80 °C durante 2 h, em seguida em refluxo (temp. de banho de óleo a 120 °C) durante um adicional de 2 h. A reação foi resfriada ligeiramente e concentrada no rotovap para remover o dimetil formamida dimetil acetal. O óleo laranja avermelhado resultante foi dissolvido em tolueno (~10 mL) e reconcentrado sob vácuo, e este processo foi repetido mais uma vez para assegurar a remoção completa de qualquer dimetil for- mamida dimetil acetal residual. O óleo laranja avermelhado resultante foi dissolvido, em seguida em etanol (4 mL) e AcOH (4 mL) e resfriado em um banho de gelo antes de adicionar hidrazina (como um monoi- drato) (0,482 mL, 7,69 mmol). Deixar amornar em temperatura ambiente, em seguida a solução resultante foi aquecida a 80 °C durante 30 minutos antes de resfriar e concentrar no rotovap. O material resultante foi diluído com água (~25 mL), que fez um óleo se formar a partir da solução. A mistura foi resfriada em um banho de gelo, sonicada, e em seguida agitada vigorosamente, que eventualmente fez o óleo solidificar. Depois de agitar vigorosamente durante a noite, o sólido foi coletado por filtração à vácuo, enxaguado com água e permitido secar à ar no funil, em seguida sob vácuo durante a noite para proporcionar 1,05 g (93%) de um sólido amarelo pálido como 3-(2-metóxi-3-nitrofenil)- 1H-pirazol. LC tempo de retenção 0,76 [J]. m/z: 220 (MH+).Etapa 3
[00264] À solução de 3-(2-metóxi-3-nitrofenil)-1H-pirazol (100 mg, 0,456 mmol) em diclorometano (1 mL) em temperatura ambiente foi adicionado etoxieteno (39,5 mg, 0,547 mmol) seguido por HCl (4 N em dioxano) (6,84 μl, 0,027 mmol), e a solução amarela clara resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi em seguida concentrada em vácuo para proporcionar o produto como um óleo vermelho. Este óleo foi purificado dissolvendo-se em um mínimo de diclorometano e carregando-se em um cartucho de sílica-gel (4 g) e eluindo com um gradiente padrão de EtOAc em hexanos. O produto ativo por UV principal foi coletado perto da concentração de 30% de EtOAc em hexanos, e as frações foram concentradas sob vácuo para proporcionar 104 mg (78%) de um óleo de amarelo pálido claro como o produto puro. O material usado no estado em que se encontra na próxima reação. LC tempo de retenção 0,96 [J]. m/z: 292 (MH+).Etapa 4
[00265] Uma solução de 1-(1-etoxietil)-3-(2-metóxi-3-nitrofenil)-1H- pirazol (104 mg, 0,357 mmol) foi pulverizada com nitrogênio durante alguns minutos antes de adicionar Pd/C (38,0 mg, 0,018 mmol) seguido por pulverização com gás de hidrogênio de um balão. Deixar agitar sob um balão de hidrogênio em temperatura ambiente durante 1,5 h, ao que a análise por LCMS indicou a conclusão da reação. A reação foi pulverizada com nitrogênio, e a mistura foi filtrada por um filtro Millipore para remover o catalisador. O filtrado resultante foi concentrado sob vácuo e azeotropado com tolueno, em seguida secado durante a noite sob vácuo para proporcionar 90 mg (96%) de um óleo amarelo claro, pálido como o produto puro. O material foi usado no estado em que se encontra sem qualquer outra purificação. LC tempo de retenção 0,67 [J]. m/z: 262 (MH+).Etapa 5
[00266] 3-(1-(1-Etoxietil)-1H-pirazol-3-il)-2-metoxianilina (90 mg, 0,344 mmol) e 4,6-dicloro-N-d3-metilpiridazina-3-carboxamida (68,6 mg, 0,328 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) em temperatura ambi- ente, e a solução resultante foi resfriada em um banho de gelo, ao que LiHMDS (1 M em THF) (0,820 mL, 0,820 mmol) foi adicionado gota a gota por meio de seringa durante ~1 min. Depois que adição foi con-cluída, o banho de gelo foi removido, e a reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante ~15 min. A reação foi extinguida com algumas gotas de MeOH, e a solução foi concentrada, e o óleo resultante foi dissolvido em uma quantidade mínima de diclorometano (~1,5 mL) e foi carregado em um cartucho de sílica-gel de 4 g e eluído com EtOAc/hexanos como o eluente. Proporcionou-se 134 mg (94%) do produto como um semissólido amarelo pálido. Foi usado no estado em que se encontra sem qualquer outra purificação. LC tempo de retenção 0,98 [J]. m/z: 434 (MH+).Etapa 6
[00267] Uma mistura do substrato (134 mg, 0,309 mmol), ciclopro- panocarboxamida (52,6 mg, 0,618 mmol), Xantphos (35,7 mg, 0,062 mmol) e carbonato de césio (302 mg, 0,926 mmol) em dioxano (2 mL) foi pulverizada com nitrogênio durante alguns minutos antes de adicionar Pd2(dba)3 (56,6 mg, 0,062 mmol) e aquecer em refluxo usando um banho de óleo a 120 °C preaquecido. Deixar continuar em refluxo durante um total de ~4 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e dividida entre água (~8 mL) e EtOAc (20 mL). A porção aquosa foi extraída com EtOAc adicional (2 x 10 mL), e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio anidroso, decantados e concentrados sob vácuo para proporcionar um semissó- lido pegajoso amarelo como a mistura de produto crua. Este material foi dissolvido em uma quantidade mínima de diclorometano (~2 mL) e foi carregado em um cartucho de sílica-gel de 4 g e foi eluído com EtOAc em hexanos usando um eluição de gradiente padrão. Proporcionou-se o produto (112 mg, 75%) de um semissólido amarelo como o produto. LC tempo de retenção 0,84 [J]. m/z: 483 (MH+). Exemplo 195
Figure img0117
[00268] Ao substrato (Preparação 19, 112 mg, 0,232 mmol) foi adi-cionado EtOH (1,5 mL) produzindo uma suspensão fina. A esta mistura em temperatura ambiente foi em seguida adicionado HCl (2,5 M em EtOH) (1 mL, 2,500 mmol) produzindo uma solução clara, amarela. Depois de agitar em temperatura ambiente durante ~2h totais, a solução foi concentrada sob vácuo para produzir um óleo amarelo, que foi dissolvido em MeOH e reconcentrada e repetindo este processo mais duas vezes. Dietil éter foi adicionado ao óleo resultante, e a mistura foi sonicada, que fez um pouco do material solidificar nas laterais do frasco. O material foi concentrado para produzir um semissólido amarelo, que foi secado sob alto vácuo para produzir um sólido amarelo. Esta amostra foi suspensa em água (~3 mL) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (~1 mL) foi adicionado. A suspensão resultante obtida foi so- nicada durante alguns minutos, produzindo uma suspensão fina do produto, que foi coletada por filtração à vácuo, seguido por secagem à ar no funil, em seguida suspensão do sólido úmido resultante em MeOH e concentração, em seguida secagem durante a noite sob vácuo para proporcionar 65 mg (67%) de um sólido amarelo pálido fino como o Exemplo 195. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,30 (br. s., 1H), 10,97 (br. s., 1H), 9,12 (br. s., 1H), 8,16 (s, 1H), 7,82 (br. s., 1H), 7,72 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,34 (m, 2H), 7,23 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,75 (br. s., 1H), 3,59 (s, 3H), 2,14 - 2,01 (m, 1H), 0,94 - 0,74 (m, 4H). LC tempo de retenção 0,70 [J]. m/z: 411 (MH+). Exemplo 196
Figure img0118
[00269] O Exemplo 195 (35 mg, 0,085 mmol) e carbonato de césio (83 mg, 0,256 mmol) foram misturados em DMF (0,3 mL) e 2,2- dimetiloxirano (12,30 mg, 0,171 mmol) foi adicionado, seguido por aquecimento da mistura resultante durante a noite a 60 °C durante (~16 h). A mistura foi resfriada, dissolvida em DMSO, filtrada e purificada por meio de HPLC preparativa. A menos que notados (tabela abaixo), os regioisômeros principal e secundário (designação de síntese paralela não ambígua de exemplos representativos) foram isolados e caracterizados separadamente contendo o produto principal, foram combinados e secados por meio de evaporação centrífuga para pro-porcionar 30,2 mg do Exemplo 196. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 11,32 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,22 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 2,05 (br. s., 1H), 1,09 (s, 6H), 0,89 - 0,72 (m, 4H). LC tempo de retenção 1,47 [E]. m/z: 483 (MH+).
[00270] Os Exemplos seguintes foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 196:
Figure img0119
Exemplo 200
[00271] O Exemplo 200 foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 195 usando 1,1-dimetóxi-N,N-dimetiletanamina no lugar de 1,1-dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina na Etapa 3. Proporcionou-se o Exemplo 200 como um sólido castanho. 1H RMN (400MHz, metanol- d4) δ 7,82 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,96 - 1,83 (m, 1H), 1,24 - 1,07 (m, 4H). LC tempo de retenção 0,67 [J]. m/z: 425 (MH+).Exemplo 201
Figure img0120
Etapa 1
[00272] Int7 (1,14 g, 7,3 mmol) foi colocado em um RBF de 500 mL e trietilamina (1,02 mL, 7,3 mmol) foi adicionada, seguido por oxiclore- to de fósforo (9 mL, 97 mmol). Um condensador resfriado por água equipado com um tubo de secagem (tamanho da união 24/40) foi em seguida ligado. O frasco foi colocado em um banho de óleo em tempe-ratura ambiente, e uma vez que o autorrefluxo cessou, a temperatura foi elevada para 80 °C. Uma vez que temperatura foi alcançada, e o refluxo vigoroso baixou, a temperatura foi elevada novamente para 110 °C, e a reação continuada durante 120 minutos. O aquecimento foi interrompido, e a reação permitida resfriar a ~90 °C (temperatura de banho de óleo), no ponto em que 20 mL de 1,2-dicloroetano anidroso foram adicionados, e o frasco foi concentrado no rotoevaporador, primeiro sob vácuo local e em seguida sob bomba de óleo. Note que o material evaporado contém POCl3 e deve ser descartado cuidadosamente, neste caso, todos os destilados foram vertidos em um banho de etanol/gelo rapidamente agitado. A seguir, 20 mL de 1,2- dicloroetano anidroso foram adicionados, e a mistura sonicada e em seguida concentrada. Finalmente, 30 mL de 1,2-dicloroetano anidroso foram adicionados e as laterais do vaso raspadas no licor, o sistema foi sonicado e agitado durante ~10 minutos e concentrado. Este foi suspenso em 20 mL de diclorometano. Uma solução de hidróxido de amônio em diclorometano foi preparada extraindo NH4OH aquoso com diclorometano três vezes. Esta solução de NH4OH foi adicionada gra-dualmente ao intermediário, até que LCMS confirmou a conversão completa. A reação foi concentrada e em seguida “redissolvida” (a maior parte de um cru preto permaneceu aderida às laterais do frasco) em DCM e decantada em um frasco limpo. Isto foi absorvido em CE- LITE®, secado e purificado por cromatografia automatizada para produzir 4,6-dicloropiridazina-3-carboxamida (405 mg, 29% de rendimento). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1H), 8,40 - 8,03 (m, 2H). LC tempo de retenção 0,45 [J]. MS(E+) m/z: 192 (MH+).Etapa 2
[00273] 4,6-Dicloropiridazina-3-carboxamida (160 mg, 0,833 mmol) e 2-metóxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)anilina (preparação previamente descrita) (170 mg, 0,833 mmol) foram dissolvidos em THF (2 mL). A isto foi adicionado LiHMDS (1M em THF, 2,5 mL, 2,5 mmol) em aproximadamente 10 minutos. Depois de uns 10 minutos adicionais, a reação foi concluída, 1 mL de HCl a 1 M (aquoso) foi adicionado e em seguida a maior parte do THF foi removida em vácuo (até que um pre-cipitado prevaleceu). A isto foi adicionada água (~50 mL), e a suspensão sonicou. A suspensão foi filtrada, enxaguando com água, e em seguida secada fornecendo 6-cloro-4-((2-metóxi-3-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)amino)piridazina-3-carboxamida (260 mg, 82%). 1H RMN (500MHz, clorofórmio-d) δ 10,71 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,07 (br. s., 1H), 7,93 (dd, J=7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,64 (br. s., 1H), 4,03 (d, J=0,5 Hz, 3H), 3,79 (s, 3H). LC tempo de retenção 0,68 [J]. MS(E+) m/z: 360 (MH+). Etapa 3
[00274] 6-Cloro-4-((2-metóxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)piridazina-3-carboxamida (75 mg, 0,21 mmol) e ciclopro- panocarboxamida (53 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em dioxano (2,6 mL). A isto foram adicionados Pd2(dba)3 (19 mg, 0,02 mmol), Xan- tphos (18 mg, 0,031 mmol) e carbonato de césio (136 mg, 0,42 mmol). O vaso foi evacuado e outra vez carregado com nitrogênio três vezes e em seguida aquecido a 130 °C durante 90 minutos. O material cru foi suspenso em diclorometano quente e absorvido em CELITE®, a CE- LITE® foi secada, e o material foi purificado por cromatografia automa-tizada. Depois da cromatografia, o produto coletado foi suspenso em diclorometano quente, resfriado e em seguida filtrado, enxaguando com diclorometano e em seguida metanol, coletando o pó residual para fornecer 201 (10 mg, 12% de rendimento). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,30 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 8,60 - 8,47 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,66 (dd, J=7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,08 (quin, J=6,2 Hz, 1H), 0,89 - 0,75 (m, 4H). LC tempo de retenção 0,59 [J]. MS(E+) m/z: 409 (MH+).Preparação 20
Figure img0121
Etapa 1
[00275] Uma mistura de 2-hidróxi-3-nitrobenzonitrila (500 mg, 3,05 mmol), iodometano (0,381 mL, 6,09 mmol) e carbonato de potássio (1263 mg, 9,14 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Carbonato de potássio adicional (1263 mg, 9,14 mmol) e iodometano (0,381 mL, 6,09 mmol) foram adicionados, e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 24 h. A reação foi vertida em ~150 ml de água: 10% de LiCl, 1:1. A suspensão resultante foi filtrada, a massa filtrante foi lavada com água e secada para proporcionar 740 mg de 2-metóxi-3-nitrobenzonitrila como um sólido esbranquiçado. A secagem foi continuada sob alto vácuo durante 7 h para proporcionar 2-metóxi-3-nitrobenzonitrila (540 mg, 3,03 mmol, 99% de rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1H), 8,18 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H).Etapa 2
[00276] Uma mistura de 2-metóxi-3-nitrobenzonitrila (540 mg, 3,03 mmol) e di-hidrato de cloreto de estanho (II) (2736 mg, 12,12 mmol) em EtOAc (30 mL) foi aquecido a 80 °C durante 1,5 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com 30 ml de EtOAc e lavada com NaOH a 2,5N (3 x 30 ml), água (30 ml) e salmoura (30 ml). Depois de secagem (MgSO4) e filtração, a camada orgânica foi concentrada para proporcionar 3-amino-2- metoxibenzonitrila (255 mg, 1,721 mmol, 56,8% de rendimento) como um sólido laranja. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7,00 - 6,94 (m, 2H), 6,84 (dd, J=5,3, 4,0 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).Etapa 3
[00277] Em uma solução de 4,6-dicloro-N-trideuterometilpiridazina- 3-carboxamida (325 mg, 1,555 mmol) e 3-amino-2-metoxibenzonitrila (255 mg, 1,721 mmol) em tetra-hidrofurano (14 mL) em temperatura ambiente foi adicionado gota a gota durante 1 minuto, bis(trimetilsilil)amida de lítio (LiHMDS, 1M em THF, 3,89 mL, 3,89 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi extinguida com solução de cloreto de amônio saturada (2 ml). A mistura foi dividida entre EtOAc (40 ml) e solução de cloreto de amônio saturada (40 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (40 ml), secada (Na2SO4) e concentrada para proporcionar um resíduo sólido, que foi purificado em um cartucho de sílica-gel ISCO de 24 gm, eluindo com um gradiente de 0-100% de EtOAc/hex. As frações puras foram concentradas para proporcionar um produto parcialmente purificado, que foi triturado com éter e secadas para proporcionar 6-cloro-4-((3-ciano-2-metoxifenil)amino)-N- trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (385 mg, 1,200 mmol, 77% de rendimento) como um sólido castanho. LC tempo de retenção 2,16 minutos [Q]. MS(ESI+) m/z: 321,2/323,3 (MH+), padrão de cloro. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 9,39 (br. s., 1H), 7,87 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 3,91 (s, 3H).Exemplo 202
Figure img0122
[00278] Uma mistura de 6-cloro-4-((3-ciano-2-metoxifenil)amino)-N- trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (240 mg, 0,748 mmol), ciclo- propanocarboxamida (127 mg, 1,496 mmol), Pd2(dba)3, aduzido de clorofórmio (77 mg, 0,075 mmol), Xantphos (87 mg, 0,150 mmol) e Cs2CO3 (975 mg, 2,99 mmol) em dioxano (5 mL) foi desgaseificada borbulhando-se nitrogênio pela mistura durante 5 minutos. O vaso de reação foi selado e aquecido a 130 °C durante 1,5 h. A mistura reacio- nal foi filtrada quente (~90 °C) por CELITE®, e a massa filtrante foi la-vada com EtOAc (100 ml). O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi triturado com MeOH. Filtração e secagem proporcionaram 4-((3-ciano- 2-metoxifenil)amino)-6-(ciclopropanocarboxamido)-N- trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (215 mg, 0,582 mmol, 78% de rendimento) como um sólido castanho. Uma pequena quantidade de 4- ((3-ciano-2-metoxifenil)amino)-6-(ciclopropanocarboxamido)-N- trideutero-metilpiridazina-3-carboxamida (20 mg, 0,054 mmol) foi dis-solvida em DMSO. O material foi também purificado por meio de LC/MS preparativa para proporcionar 4-((3-ciano-2-metoxifenil)amino)- 6-(ciclopropanocarboxamido)-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida (4,5 mg, 0,012 mmol, 22% de rendimento). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 11,37 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,06 (br. s., 1H), 0,98 - 0,62 (m, 4H). LC tempo de retenção 1,39 minuto [E]. MS(ESI+) m/z: 370 (MH+).Preparação 21
Figure img0123
Etapa 1
[00279] Ácido sulfúrico (conc. 0,53 mL, 9,9 mmol) foi adicionado a ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico (2 g, 9,9 mmol) foi dissolvido em álcool metílico (10 mL), e a reação aquecida em refluxo durante 12 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e em seguida extinguida com água. Acetato de etila foi adicionado, e as camadas foram separadas, a camada orgânica foi lavada com salmoura e em seguida secada em sulfato de sódio. O produto cru (2 g, 92% de rendimento) foi concentrado e continuado. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,72 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).Etapa 2
[00280] Em uma solução resfriada (0 °C) de tiometóxido de sódio (1,50 g, 21,3 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado 2-cloro-3- nitrobenzoato de metila (2 g, 9,3 mmol) como uma solução em THF (20 mL). A reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e em seguida extinguida com água. O produto foi extraído com ace- tato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer o produto (1 g, 47% de rendimento). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,69 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).Etapa 3
[00281] Em um vaso contendo 2-(metiltio)-3-nitrobenzoato de metila (1 g, 4,4 mmol), cloreto de amônio (2,82 g, 52,8 mmol) e zinco (3,45 g, 52,8 mmol) foram adicionados metanol (15 mL) e THF (5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida filtrada por CELITE®. O produto cru foi purificado por meio de croma- tografia em sílica-gel (EtOAc: éter de petróleo) para fornecer 3-amino- 2(metiltio)benzoato de metila (500 mg, 52% de rendimento). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7,11 (dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,61 (dd, J=7,2, 1,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).Etapa 4
[00282] Em uma solução de 3-amino-2-(metiltio)benzoato de metila (479 mg, 2,43 mmol) e 4,6-dicloro-N-metilpiridazina-3-carboxamida (500 mg, 2,43 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de sódio (1M em THF, 6,1 mL, 6,1 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida extinguida com HCl a 1,5 M (aq.). O produto foi extraído usando acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (EtOAc: éter de petróleo) para fornecer 3-((6-cloro-3-(metilcarba- moil)piridazin-4-il)amino)-2-(metiltio)benzoato de metila (250 mg, 25% de rendimento). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,30 (s, 1H), 9,40 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,53 (t, J=8,0, 1H), 7,40 (dd, J=7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,86 (d, J=4,8 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H).Etapa 5
[00283] Em um tubo de pressão de 10 mL, 3-((6-cloro-3- (metilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-(metiltio)benzoato de metila (250 mg, 0,68 mmol) foi dissolvido em dioxano (2 mL), e o vaso purgado com nitrogênio durante 10 minutos. A seguir, piridin-2-amina (128 mg, 1,36 mmol), Xantphos (59 mg, 0,10 mmol), Pd2(dba)3 (62 mg, 0,068 mmol) e carbonato de césio (444 mg, 1,36 mmol) foram adicionados. O vaso foi selado e aquecido no micro-ondas a 120 °C durante 2,5 horas. A seguir, a mistura reacional foi filtrada através de CELITE® eluindo com acetato de etila. Foi adicionada água ao acetato de etila, e as camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila e em seguida as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas e purificadas usando cromatografia em sílica-gel para fornecer o produto (200 mg, 59% de rendimento). LC tempo de retenção 2,15 [R]. MS(E+) m/z: 425 (MH+).Exemplo 203
Figure img0124
[00284] Hidrato de hidrazina (0,058 mL, 1,18 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-((3-(metilcarbamoil)-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-4- il)amino)-2-(metiltio)benzoato de metila (50 mg, 0,118 mmol) em etanol (2 mL). A reação foi agitada a 100 °C durante 12 horas e em seguida concentrada para fornecer um sólido cru. O sólido foi lavado com éter de petróleo e acetato de etila para proporcionar 4-((3-(hidrazina- carbonil)-2-(metiltio)fenil)amino)-N-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridazina- 3-carboxamida (45 mg, 81% de rendimento). LC tempo de retenção 1,80 [R]. MS(E+) m/z: 425 (MH+).Etapa 2
[00285] Em um frasco contendo 4-((3-(hidrazinacarbonil)-2- (metiltio)fenil)amino)-N-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxamida (45 mg, 0,106 mmol) e ácido trifluoroacético (TFA, 0,016 mL, 0,21 mmol) foi adicionado ortoacetato de trimetila (0,68 mL, 5,3 mmol). A reação foi aquecida a 95 °C durante 30 minutos e em seguida concentrada. O produto foi purificado usando HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 203 (13 mg, 27% de rendimento). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,27 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,15 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,90 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 2,86 (d, J=4,8 Hz, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). LC tempo de retenção 2,03 [R]. MS(E+) m/z: 449 (MH+).Exemplo 204
Figure img0125
Etapa 1
[00286] 3-((3-(metilcarbamoil)-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-4- il)amino)-2-(metiltio)benzoato de metila (150 mg, 0,353 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e THF (5 mL) e em seguida hidróxido de lítio (85 mg, 3,53 mmol) em água (2,5 mL) foi adicionado. A reação foi conduzida em temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida acidificada em pH ~2 usando HCl. O sólido resultante foi coletado por meio de filtração para fornecer ácido 3-((3-(metilcarbamoil)-6-(piridin-2- ilamino)piridazin-4-il)amino)-2-(metiltio)benzoico (110 mg, 64,5% de rendimento). LC tempo de retenção 1,62 [R]. MS(E+) m/z: 411 (MH+).Etapa 2
[00287] Em uma solução de ácido 3-((3-(metilcarbamoil)-6-(piridin- 2-ilamino)piridazin-4-il)amino)-2-(metiltio)benzoico (25 mg, 0,061 mmol), EDC (17,5 mg, 0,091 mmol) e HOBt (14 mg, 0,091 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado solução de amônia (0,044 mL, 0,61 mmol), e a reação agitada durante 2 horas. Foi adicionada água à reação, e o produto extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e purificadas usando cromatografia em sílica-gel para fornecer 4-((3- carbamoil-2-(metiltio)fenil)amino)-N-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxamida (20 mg, 72% de rendimento). LC tempo de retenção 1,82 [R]. MS(E+) m/z: 410 (MH+).Etapa 3
[00288] Uma solução de 4-((3-carbamoil-2-(metiltio)fenil)amino)-N- metil-6-(piridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxamida (25 mg, 0,061 mmol) dissolvida em N,N-dimetilformamida dimetilacetal (2 mL) foi aquecida a 80 °C durante 3 horas. A reação foi em seguida concentrada e apreendida em ácido acético (0,5 mL) e combinada com hidrazina (0,1 mL, 0,061 mmol). Esta mistura foi agitada a 95 °C durante 1 hora e em seguida foi adicionada água para extinguir a reação. O produto foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e purificadas usando HPLC preparativa para fornecer 204 (8 mg, 30% de rendimento). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 9,12 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,19 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 2,86 (d, J=4,8 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H). LC tempo de retenção 1,86 [R]. MS(E+) m/z: 434 (MH+). Exemplo 205
Figure img0126
[00289] Em uma solução de N-metil-4-((2-(metiltio)-3-(4H-1,2,4- triazol-3-il)fenil)amino)-6-(piridin-2-ilamino)piridazina-3-carboxamida (15 mg, 0,035 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado carbonato de potássio (14,3 mg, 0,10 mmol) e em seguida iodometano (0,0026 mL, 0,042 mmol) em DMF (0,4 mL). A reação foi conduzida durante 15 minutos em temperatura ambiente e em seguida diluída com água. O produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e purificadas usando HPLC preparativa para fornecer 205 (4 mg, 25% de rendimento) (isolado como um único regioisômero). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 9,10 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,86 (d, J=4,8 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H). LC tempo de retenção 1,95 [R]. MS(E+) m/z: 448 (MH+).
Figure img0127
Etapa 1
[00290] Em uma suspensão de 2-metóxi-3-nitrobenzamida (a partir da Preparação 9, 500 mg, 2,55 mmol) em dioxano (20 mL) foi adicionado piridina (0,62 mL, 7,65 mmol) seguido por anidrido trifluoroacéti- co (0,72 mL, 5,1 mmol). A reação foi conduzida em temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida extinguida com água. O produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e purificadas usando cromatografia em sílica-gel para fornecer 2-metóxi-3- nitrobenzonitrila (310 mg, 68% de rendimento). 1H RMN (400MHz, CDCl3). 8,03 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,32 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,20 (s, 3H).Etapa 2
[00291] Em um vaso contendo metil 2-metóxi-3-nitrobenzonitrila (300 mg, 1,684 mmol), cloreto de amônio (1,08 g, 20,2 mmol) e zinco (1,32 g, 20,2 mmol) foram adicionados metanol (8 mL) e THF (3 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em se- guida filtrada por CELITE®. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (EtOAc: éter de petróleo) para fornecer 3- amino-2-metoxibenzonitrila (219 mg, 88% de rendimento). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 6,93 (m, 3H), 4,02 (s, 3H). LC tempo de retenção 1,67 [R]. MS(E+) m/z: 149 (MH+).Etapa 3
[00292] Em uma solução de 3-amino-2-metoxibenzonitrila (180 mg, 1,213 mmol) e 4,6-dicloro-N-metilpiridazina-3-carboxamida (250 mg, 1,21 mmol) em THF (6 mL) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M em THF, 3,6 mL, 3,6 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida extinguida com HCl a 1,5 M (aq.). O produto foi extraído usando acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (EtOAc: éter de petróleo) para fornecer 6-cloro-4-((3-ciano-2-metoxifenil)amino)-N-metilpiridazina-3- carboxamida (220 mg, 57% de rendimento). 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 11,04 (s, 1H), 8,26 (bs, 1H), 7,54 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,23 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,06 (d, J=4,2 Hz, 3H).Etapa 4
[00293] Em um tubo de pressão de 10 mL, 6-cloro-4-((3-ciano-2- metoxifenil)amino)-N-metilpiridazina-3-carboxamida (200 mg, 0,629 mmol) foi dissolvido em dioxano (8 mL), e o vaso purgado com nitrogênio durante 10 minutos. A seguir, piridin-2-amina (71,1 mg, 0,755 mmol), Xantphos (72,8 mg, 0,13 mmol), Pd2(dba)3 (58 mg, 0,063 mmol) e carbonato de césio (410 mg, 1,26 mmol) foram adicionados. O vaso foi selado e aquecido no micro-ondas a 110 °C durante 1 hora. A seguir, a mistura reacional foi filtrada através de CELITE® eluindo com acetato de etila. Foi adicionada água ao acetato de etila, e as ca- madas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila e em seguida as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas, concentra- das e purificadas usando cromatografia em sílica-gel para fornecer 4- ((3-ciano-2-metoxifenil)amino)-N-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridazina-3- carboxamida (070 mg, 29% de rendimento). LC tempo de retenção 2,64 [R]. MS(E+) m/z: 376 (MH+).Exemplo 206
Figure img0128
[00294] Uma soIução de 4-((3-ciano-2-metoxifeniI)amino)-N-metiI-6- (piridin-2-iIamino)piridazina-3-carboxamida (50 mg, 0,133 mmoI), cIori- drato de hidroxiIamina (27,8 mg, 0,400 mmoI) e bicarbonato de sódio (33,6 mg, 0,400 mmoI) em MeOH (3 mL) foi refIuxada durante 6 h. A anáIise da mistura crua reveIou que o materiaI de partida foi intato. A seguir, 8-hidroxiquinoIina (19,33 mg, 0,133 mmoI) em água (3 mL) foi adicionada, e a reação aquecida a 75 °C durante 3 h, resultando na conversão compIeta ao intermediário. A reação foi concentrada e dissolvida em dioxano e anidrido acético (0,013 mL, 0,133 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida a 90 °C durante 15 horas, e em seguida purificada usando HPLC preparativa para fornecer 206 (7 mg, 12% de rendimento). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,12 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,81 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,57 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J=8,0Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,86 (d, J=4,8 Hz, 3H), 2,69 (s, 3H). LC tempo de retenção 6,82 [P]. MS(E+) m/z: 433 (MH+). 6-Etilpirimidin-4-amina
Figure img0129
[00295] Uma solução de 6-vinilpirimidin-4-amina (preparada de acordo com o procedimento do Pedido de Patente PCT WO 2012/035039, Exemplo 8, Etapa 2; 100 mg, 0,825 mmol) em metanol (5 mL) foi tratada com hidróxido de paládio em carbono a 20% (50 mg, 0,071 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 21,25 h. A mistura foi filtrada por CE- LITE®, os sólidos foram enxaguados com metanol, e os filtrados combinados foram concentrados sob vácuo para fornecer 6-etilpirimidin-4- amina como um sólido ceroso branco (94 mg, 92% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J=1,1 Hz, 1H), 6,65 (br. s., 2H), 6,29 - 6,19 (m, 1H), 2,46 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,14 (t, J=7,6 Hz, 3H).6-Etil-2-metilpirimidin-4-amina
Figure img0130
Etapa 1
[00296] Uma mistura de 6-cloro-2-metilpirimidin-4-amina (300 mg, 2,09 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (386 mg, 2,51 mmol) e carbonato de sódio (886 mg, 8,36 mmol) em 1,4-dioxano (9,0 mL) e água (0,9 mL) foi borbulhada com argônio com sonicação durante 1 min. A mistura foi tratada com tetracis(trifenilfosfina)paládio (169 mg, 0,146 mmol), e o vaso foi selado e submetido a 5 ciclos eva- cuar-encher com argônio. A mistura foi agitada em um bloco de aquecimento a 100 °C durante 16,5 h foi em seguida resfriada em temperatura ambiente, diluída duas vezes com água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentrado sob vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (Isco Combiflash Companion, sílica-gel 24 g, 20-100% de acetato de etila-hexano, 8 min, em seguida isocrática) para fornecer 2-metil-6-vinilpirimidin-4-amina como um sólido branco (189 mg, 67% de rendimento). Espectro de massa m/z 271, (2M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,71 (br. s., 2H), 6,54 (dd, J=17,2, 10,6 Hz, 1H), 6,26 - 6,20 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,53 - 5,40 (m, 1H), 2,31 (s, 3H).Etapa 2
[00297] Uma solução de 2-metil-6-vinilpirimidin-4-amina (100 mg, 0,740 mmol) em metanol (5 mL) foi tratada com hidróxido de paládio em carbono a 20% (50 mg, 0,071 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante 15,25 h. A mistura foi filtrada por CELITE®, e os sólidos foram enxaguados com metanol. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer 6-etil- 2-metilpirimidin-4-amina como um sólido ceroso branco (101 mg, rendimento quantitativo). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,54 (br. s., 2H), 6,07 (s, 1H), 2,42 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,13 (t, J=7,6 Hz, 3H).N-(6-amino-2-metilpirimidin-4-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0131
Etapa 1
[00298] Uma mistura de terc-butil éster de ácido (6-cloro-2- metilpirimidin-4-il)-bis-carbâmico (preparado de acordo com o procedimento de Pedido de Patente PCT WO 2012/066061, Exemplo 24, Etapa 1; 250 mg, 0,727 mmol), ciclopropanocarboxamida (93 mg, 1,09 mmol), Xantphos (42 mg, 0,073 mmol) e carbonato de césio (474 mg, 1,45 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi sonicada ao mesmo tempo que borbulhando com argônio durante 1 min. A mistura foi tratada com Pd2(dba)3 (33 mg, 0,036 mmol), e o vaso foi selado e submetido a cin- co ciclos evacuar-encher com argônio. A mistura foi agitada em um bloco de aquecimento a 80 °C durante 16 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e dividida entre água e acetato de etila. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (Isco Combiflash Companion, 40 g sílica-gel, 0-40% de acetato de etila-hexano, 14 min, em seguida isocrática) para fornecer terc-butil éster de ácido (6-ciclopropanocarbonilamino-2-metilpirimidin-4-il)-bis- carbâmico como um sólido vítreo esbranquiçado (182 mg, 64% de rendimento). Espectro de massa m/z 393, (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8,24 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,57 - 1,49 (s + m, 19H), 1,20 - 1,11 (m, 2H), 0,99 - 0,89 (m, 2H).Etapa 2
[00299] Uma solução de terc-butil éster de ácido (6- ciclopropanocarbonilamino-2-metilpirimidin-4-il)-bis-carbâmico (179 mg, 0,455 mmol) em diclorometano (2 mL) foi tratada com ácido trifluo- roacético (2 mL) e deixada repousar em temperatura ambiente durante 2,25 h. A solução foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para fornecer N-(6-amino-2-metilpirimidin-4-il)ciclopropanocarboxamida como um sólido castanho (90 mg, rendimento quantitativo). Espectro de massa m/z 193, (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,62 (br. s., 2H), 2,24 (s, 3H), 2,04 - 1,90 (m, 1H), 0,79 (s, 2H), 0,77 (s, 2H). Composto 1H RMN (metanol-d4 equipara-se a CDCl3:MeOD ~1:1 a menos que de outro modo notado) Ocasionalmente su-pressão de água é usada em espectros de DMSO-d6
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Claims (6)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a seguinte estrutura:
Figure img0167
2. Composto, caracterizado pelo fato de que é um sal farmaceuticamente aceitável de um composto possuindo a seguinte estrutura:
Figure img0168
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma inflamatória ou autoimune.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o sal farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 2, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma inflamatória ou autoimune.
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