ES2702148T3 - Compuestos heterocíclicos sustituidos con amida útiles como moduladores de il-12, il-23 y/o ifn-alfa - Google Patents

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John S Tokarski
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Shuqun Lin
Chunjian Liu
Steven H Spergel
Yanlei Zhang
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Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente formula I:**Fórmula** o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmaceutico, en donde: Y es CR6; R1 se selecciona entre H y alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6, cada uno opcionalmente sustituido con 0-7 R1a; R1a es, en cada caso, independientemente hidrogeno, deuterio, F, Cl, Br o CN; R2 es:**Fórmula** R3 es cicloalquilo C3-10 o arilo C6-10, cada grupo sustituido con 0-4 R3a; R3a es, en cada caso, independientemente hidrogeno, =O, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, - (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11- - (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, - (CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o un -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituidos con 0-3 Ra; o dos R3a, junto con los atomos a los que estan unidos, se combinan para formar un anillo condensado en donde dicho anillo se selecciona entre fenilo y un heterociclo que contiene de 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p, cada anillo condensado se sustituye con 0-3 Ra1; R4 y R5 son independientemente hidrogeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-1 Rf, (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd o un -(CH2)-heterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p; R6 es hidrogeno, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, Ohaloalquilo C1-4, Oalquilo C1-4, CN, HO2 u OH; R11 es, en cada caso, independientemente hidrogeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Rf, CF3, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-1 Rf, (CH)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rd; Ra y Ra1 son, en cada caso, independientemente hidrogeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, - (CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRb C(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11 - -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rf; Rb es hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o -(CH2)rheterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0- 3 Rf o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd; Rc es alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, (CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf o (CH2)r-fenilo sustituido con 0- 3 Rf; Rd es, en cada caso, independientemente hidrogeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquilo C1-6 o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; Re se selecciona, en cada caso, independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; Rf independientemente en cada caso es hidrogeno, halo, CN, HO2, OH, cicloalquilo C3-6, CF3, O(alquilo C1-6) o un -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, H y S(O)p; p es 0, 1 o 2; y r es 0, 1, 2, 3 o 4.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos sustituidos con amida útiles como moduladores de il-12, il-23 y/o ifn-alfa
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos útiles para la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa que actúan en Tyk-2 para generar la inhibición de la transducción de señal. En el presente documento se proporcionan compuestos heterocíclicos sustituidos con amida, composiciones que comprenden estos compuestos y métodos de uso. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que es útil para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa en un mamífero.
Antecedentes de la invención
Las citocinas heterodiméricas interleucina (IL)-12 e IL-23, que comparten una unidad p40 en común, son producidas por células activadas que presentan antígenos y son esenciales para la diferenciación y proliferación de los linfocitos Th1 y Th17, dos linajes de linfocitos T efectores que tienen funciones clave en la autoinmunidad. IL-23 está compuesta por una subunidad p40 junto con una subunidad p19 única. IL-23, que actúa mediante un receptor heterodimérico compuesto por IL-23R e IL-12Rp1, es esencial para la supervivencia y expansión de linfocitos Th17 que producen citocinas proinflamatorias, tales como IL-17A, IL-17F, IL-6 y TNF-a (McGeachy, M. J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)). Estas citocinas son fundamentales en la mediación de la patobiología de varias enfermedades autoinmunitarias, que incluyen artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria y lupus. IL-12, además de la subunidad p40 que comparte con IL-23, contiene una subunidad p35 y actúa mediante un receptor heterodimérico compuesto por IL-12Rp1 e IL-12Rp2. IL-12 es esencial para el desarrollo de células Th1 y la secreción de IFNy, una citocina que tiene una función fundamental en la inmunidad mediante la estimulación de la expresión de MHC, el intercambio de clase de linfocitos B a las subclases de IgG y la activación de macrófagos (Gracie, J. A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)).
La importancia de las citocinas que contienen p40 en la autoinmunidad se demuestra por el descubrimiento de que los ratones con deficiencia de p40, p19 o IL-23R están protegidos contra enfermedades en los modelos de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, lupus y psoriasis, entre otras (Kyttaris, V. C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D. J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C. A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)).
En las enfermedades en seres humanos, se midió la elevada expresión de p40 y p19 en las lesiones psoriásicas, y se identificaron linfocitos Th17 en las lesiones activas en el cerebro de pacientes con EM y en la mucosa intestinal de pacientes con enfermedad de Crohn activa (Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J. S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)). También se demostró que los niveles de mARN de p19, p40 y p35 en pacientes con SLE activo son considerablemente superiores en comparación con los niveles en pacientes con SLE inactivo (Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)), y los linfocitos T de pacientes con lupus tienen un fenotipo Th1 predominante (Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008)).
Además, los estudios de asociación del genoma completo han identificado varios locus asociados a enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias crónicas que codifican factores que funcionan en las vías de IL-23 e IL-12. Estos genes incluyen IL23A, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, JAK2, TYK2, STAT3 y STAT4 (Lees, C. W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J. H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J. H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)).
De hecho, se ha demostrado que el tratamiento anti-p40, que inhibe IL-12 e IL-23, así como las terapias anti-p19 específicas de IL-23 son eficaces para el tratamiento de la autoinmunidad en enfermedades que incluyen psoriasis, enfermedad de Crohn y artritis psoriásica (Leonardi, C. L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W. J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)). Por lo tanto, se prevé que los agentes que inhiben la acción de IL-12 e IL-23tengan beneficios terapéuticos en los trastornos autoinmunitarios humanos.
El grupo de interferones tipo I (IFN), que incluye los miembros de IFNa y también IFNp, IFNe, IFNk e IFNw, actúa mediante un receptor de IFNa/p heterodímero (IFNAR). Los IFN tipo I tienen múltiples efectos en los sistemas inmunitarios innatos y adaptivos, que incluyen la activación de las respuestas inmunitarias celulares y humorales, así como la mejora de la expresión y la liberación de autoantígenos (Hall, J. C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)).
En pacientes con lupus eritematoso sistémico (SLE), se ha demostrado en la mayoría de ellos una enfermedad autoinmunitaria potencialmente mortal, un mayor nivel de interferón (IFN)-a en suero (interferón tipo I) o una mayor expresión de genes regulados por IFN tipo I (la denominada característica IFNa) en las células mononucleares de la sangre periférica y en los órganos infectados (Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K. S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004)), y varios estudios han demostrado que los niveles séricos de IFNa se corresponden con la actividad y gravedad de la enfermedad (Bengtsson, A. A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)). Se observa una función directa de IFNa en la patobiología del lupus ya que la administración de IFNa a pacientes con neoplasias malignas o enfermedades virales puede inducir un síndrome lúpico. Además, la eliminación de IFNAR en los ratones propensos al lupus proporciona una elevada protección contra la autoinmunidad, la gravedad de las enfermedades y la mortalidad (Santiago-Raber, M. L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003)), y los estudios de asociación del genoma completo han identificado locus asociados al lupus que codifican factores que funcionan en la vía del interferón tipo I, lo que incluye IRF5, IKBKE, TYK2 y STAT4 (Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J. K. et al., "A candidate gene study of the type 1 interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011)). Además del lupus, hay indicios de que la activación anómala de las vías mediadas por el interferón tipo I es importante en la patobiología de otras enfermedades autoinmunitarias, tales como el síndrome de Sjogren y la esclerodermia (Báve, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjogren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)). Por lo tanto, se prevé que los agentes que inhiben la acción de las respuestas del interferón tipo I tengan beneficios terapéuticos en los trastornos autoinmunitarios humanos.
La tirosina quinasa 2 (Tyk2) es un miembro de la familia de la quinasa Janus (JAK) de tirosinas quinasas no receptoras, y se ha demostrado que es esencial para la regulación de la cascada de transducción de señal corriente abajo de los receptores de IL-12, IL-23 e interferones tipo I en ambos ratones (Ishizaki, M. et al., “Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo" J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., “TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo" PLoS One, 7:e39141 (2012)) como en seres humanos (Minegishi, Y. et al., “Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity” Immunity, 25:745-755 (2006)). Tyk2 media la fosforilación inducida por el receptor de los miembros de la familia de factores de transcripción STAT, una señal esencial que genera la dimerización de proteínas STAT y la transcripción de genes proinflamatorios dependientes de STAT. Los ratones con deficiencia de Tyk2 son resistentes a los modelos experimentales de colitis, psoriasis y esclerosis múltiple, lo cual demuestra la importancia de la señalización mediada por Tyk2 en los trastornos autoinmunitarios y relacionados (Ishizaki, M. et al., “Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo” J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., “Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis” J. Immunol. 183:7539-7546 (2009)).
En los seres humanos, los individuos que expresan una variante inactiva de Tyk2 están protegidos contra la esclerosis múltiple y, posiblemente, otros trastornos autoinmunitarios (Couturier, N. et al., “Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility” Brain 134:693-703 (2011)). Los estudios de asociación del genoma completo han demostrado que otras variantes de Tyk2 están asociadas a los trastornos autoinmunitarios, tales como enfermedad de Crohn, psoriasis, lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide, lo cual también demuestra la importancia de Tyk2 en la autoinmunidad (Ellinghaus, D. et al., “Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci” Am. J. Hum. Genet.
90:636-647 (2012); Graham, D. et al. “Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families” Rheumatology (Oxford) 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al. “High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis” Nat. Genet. 44:1336-1340 (2012)).
En vista de las enfermedades que se pueden beneficiar mediante el tratamiento que incluye la modulación de citocinas y/o interferones, los nuevos compuestos capaces de modular las citocinas y/o los interferones, tales como IL-12, IL-23 y/o IFNa, y los métodos para usar estos compuestos pueden proporcionar beneficios terapéuticos considerables a una amplia variedad de pacientes que lo necesitan.
Sumario de la invención
La invención se refiere a compuestos de la invención, infra, que son útiles como moduladores de IL-12, IL-23 y/o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señal mediada por Tyk2.
La presente invención también proporciona procesos e intermedios para obtener los compuestos de la presente invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y al menos uno de los compuestos de la presente invención.
La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para uso en un método para la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señal mediada por Tyk-2, que comprende administrarle a un huésped que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención.
La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para uso en un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunitarias e inflamatorias, que comprende administrarle a un huésped que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención.
Una forma de realización preferida es un método para el tratamiento de enfermedades o trastornos inflamatorios y autoinmunitarios. A los fines de la presente invención, una enfermedad o un trastorno inflamatorio y autoinmunitario incluye cualquier enfermedad que tiene un componente inflamatorio o autoinmunitario.
Una forma de realización preferida alternativa es un método para el tratamiento de enfermedades metabólicas, que incluye diabetes tipo 2 y ateroesclerosis.
La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención para fabricar un medicamento para el tratamiento del cáncer.
La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención para usar en la terapia.
Estas y otras características de la invención se explicarán a continuación en forma extendida en la descripción. Descripción detallada de las formas de realización de la invención
El alcance de la invención se define en las reivindicaciones. Por lo tanto, la invención reivindicada se refiere a un compuesto que tiene la fórmula
Figure imgf000004_0001
o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde:
Y es CR6;
R1 se selecciona entre H y alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6, cada uno opcionalmente sustituido con 0-7 R1a;
R1a es, en cada caso, independientemente hidrógeno, deuterio, F, Cl, Br o CN;
R2 es:
Figure imgf000005_0001
R3 es cicloalquilo C3-10 o arilo C6-10, cada grupo sustituido con 0-4 R3a;
R3a es, en cada caso, independientemente hidrógeno, =O, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11 , -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NRnRn, -S(O)pNRnRn, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 alquenilo sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o un -(CH2)r-heterociclo de 5-10 que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra;
o dos R3a, junto con los átomos a los que están unidos, se combinan para formar un anillo condensado en donde dicho anillo se selecciona entre fenilo y un heterociclo que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, cada anillo condensado se sustituye con 0-3 Ra1;
R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-1 Rf, (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd o un -(CH2)-heterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; R6 es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, Ohaloalquilo C1-4, Oalquilo C1-4, CN, NO2 u OH;
R11 es, en cada caso, independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Rf, CF3, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-1 Rf, (CH)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rd;
Ra y Ra1 en cada caso, son independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NRnRn, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRb C(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11 , -S(O)pNRnRn, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R ;
Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd o -(CH2)rheterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0­ 3 R o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd;
Rc es alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, (CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf o (CH2)r-fenilo sustituido con 0­ 3 Rf;
Rd es, en cada caso, independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquilo C1-6 o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Re se selecciona, en cada caso, independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 R ;
Rf es, independientemente en cada caso hidrógeno, halo, CN, NH2, OH, cicloalquilo C3-6, CF3, O(alquilo C1-6) o un -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; p es 0, 1 o 2; y
r es 0, 1,2, 3 o 4.
Se desvela en el presente documento al menos una entidad química seleccionada de los compuestos de la fórmula I:
Figure imgf000006_0001
o tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, solvatos o profármacos de aquellos, en donde:
Y es N o CR6;
R1 es H, alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6, cada uno opcionalmente sustituido con 0-7 R1a;
R1a es, en cada caso, independientemente hidrógeno, deuterio, F, Cl, Br o CN;
R2 es alquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 R2a o un heterociclo de 5-14 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, cada grupo sustituido con 0-4 R2a (para mayor claridad, R2 pretende incluir grupos de metilo sustituido, tales como -C(O)R2a);
R2a es, en cada caso, independientemente hidrógeno, =O, halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, C1-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo sustituido con 0-3 Ra, C2-6 alquinilo sustituido con 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono o 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-2 Ra;
R3 es C3-10 cicloalquilo, C6-10 arilo o un heterociclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, cada grupo sustituido con 0-4 R3a;
R3a es, en cada caso, independientemente hidrógeno, =O, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - -S(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, C2-6 alquenilo sustituido con 0-3 Ra, C2-6 alquinilo sustituido con 0-3 Ra, C1-6 haloalquilo, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra;
o dos R3a, junto con los átomos a los que están unidos, se combinan para formar un anillo condensado, en donde el anillo se selecciona de fenilo y un heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, y cada anillo condensado se sustituye con 0-3 Ra1;
R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-1 Rf, (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p;
R6es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, Ohaloalquilo C1-4, Oalquilo C1-4, CN, NO2 u OH;
R11 es, en cada caso, independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Rf, CF3, a C3-10 cicloalquilo sustituido con 0-1 Rf, (CH)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Rd;
Ra y Ra1 son, en cada caso, independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rf;
Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o -(C H )r heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rf o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd;
Rc es alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, (CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf o (CH2)r-fenilo sustituido con 0­ 3 Rf;
Rd es, en cada caso, independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquilo C1-6 o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Re se selecciona, independientemente en cada caso, de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rf es, en cada caso, independientemente hidrógeno, halo, CN, NH2, OH, cicloalquilo C3-6, CF3, O(alquilo C1-6) o -(CH2)r-heteroarilo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p;
p es 0, 1 o 2; y
r es 0, 1,2, 3 o 4.
En otro aspecto, se desvelan compuestos de la fórmula I, o un estereoisómero o sal de aquellos aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es -C(O)R2a; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo o pirrolopiridinilo, cada grupo sustituido con 0-4 grupos seleccionados de R2a.
En otro aspecto alternativo, se desvelan compuestos de la fórmula I, o un estereoisómero o sal de aquellos aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es -C(O)R2a; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo, cada grupo sustituido con 0-4 grupos seleccionados de R2a.
Aun en otro aspecto, se desvelan compuestos de la fórmula I, o un estereoisómero o sal de aquellos aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es pirazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo o pirrolopiridinilo, cada grupo sustituido con 0-4 grupos seleccionados de R2a.
En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la fórmula I, o un estereoisómero o sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde tanto R4 como R5 son hidrógeno.
En otro aspecto, se desvelan un compuesto de la fórmula I, en donde
Figure imgf000007_0001
o una sal de los mismos aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde:
R1 es H o alquilo C1-3 sustituido con 0-7 R1a;
R1a es, en cada caso, independientemente hidrógeno, deuterio o halógeno (preferentemente H, D o F); R2 es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo o pirrolopiridinilo, cada grupo sustituido con 0-4 grupos seleccionados de R2a;
R2a es, en cada caso, independientemente hidrógeno, =O, halo, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, - alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, C1-6 haloalquilo, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-2 Ra;
R3 es C3-10 cicloalquilo, C6-10 arilo o heterociclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, cada grupo sustituido con 0-4 R3a;
R3a es, en cada caso, independientemente hidrógeno, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, C1-6 haloalquilo, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra;
o dos R3a, junto con los átomos a los que están unidos, se combinan para formar un anillo condensado, en donde el anillo se selecciona de fenilo y un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S u O, y cada anillo condensado sustituido con 0-3 Ra1;
R11 es, en cada caso, independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Rf o cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-1 Rf;
Ra y Ra1 son, en cada caso, independientemente hidrógeno, -=O, F, -(CH2)rORb o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf; Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o -(CH2)rheterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rf o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd;
Rc es alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf;
Rd es, en cada caso, independientemente hidrógeno, halo (preferentemente, F) u --OH;
Rf es, en cada caso, independientemente hidrógeno, halo, Cn , OH u O(alquilo C1-6);
p es 0, 1 o 2; y
r es 0, 1 o 2.
En un aspecto alternativo,
Figure imgf000008_0001
o una sal de los mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde:
R1 es H o alquilo C 1-3 sustituido con 0-7 R1a;
R1a es, en cada caso, independientemente hidrógeno, deuterio o halógeno;
R2 es -C(O)R2a; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo o pirrolopiridinilo, cada grupo sustituido con 0-4 grupos seleccionados de R2a;
R2a es, en cada caso, independientemente hidrógeno, =O, halo, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(O)Rb, -NRbC(O)Rc, -C(O)ORb, -(CH2)rC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, - alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, C1-6 haloalquilo, -(CH2)rcarbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-2 Ra;
R3 es C3-10 cicloalquilo, C6-10 arilo o heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, cada grupo sustituido con 0-4 R3a;
R3a es, en cada caso, independientemente hidrógeno, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, C1-6 haloalquilo, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra;
o dos R3a, junto con los átomos a los que están unidos, se combinan para formar un anillo condensado, en donde el anillo se selecciona de fenilo y un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S u O, y cada anillo condensado sustituido, cuando la valencia lo permite, con 0-3 Ra;
R11 es, en cada caso, independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Rf o cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-1 Rf;
Ra es, en cada caso, hidrógeno, =O, F, -(CH2)rORb o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf;
Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o -(CH2)rheterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rf o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd;
Rc es alquilo Ci-6 o cicloalquilo C3-6, cada grupo sustituido con 0-3 Rf;
Rd es, en cada caso, independientemente hidrógeno, F, Cl, Br u -OH;
Rf es, en cada caso, independientemente hidrógeno, halo, CN, OH u O(alquilo C1-6);
p es 0, 1 o 2; y
r es 0, 1 o 2.
En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la presente invención que tiene la estructura:
Figure imgf000009_0001
o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde:
R1 es H o alquilo C1-3 sustituido con 0-7 R1a;
R1a es, en cada caso, independientemente hidrógeno, deuterio o halógeno;
R3 es cicloalquilo C3-10 o un arilo C6-10, cada grupo sustituido con 0_4 R3a ,
R3a es, en cada caso, independientemente hidrógeno, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rNRnRn, -(CH2)rC(O)NRnRn, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, un -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o un -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra;
o dos R3a, junto con los átomos a los que están unidos, se combinan para formar un anillo condensado en donde ese anillo se selecciona entre fenilo y un heterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados N, S u O, cada anillo condensado se sustituye, si la valencia lo permite, con 0-3 Ra;
R11 es, en cada caso, independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Rf o cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-1 Rf;
Ra en cada caso es hidrógeno, =O, F, -(CH2)rORb o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf;
Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o -(CH2)rheterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0­ 3 Rf; o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd;
Rc es alquilo C1-6 sustituido o cicloalquilo C3-6, cada grupo sustituido con 0-3 Rf;
Rd es, en cada caso, independientemente hidrógeno, F, Cl, Br o -OH;
R es, en cada caso, independientemente hidrógeno, halo, CN, OH u O(alquilo C1-6);
p es 0, 1 o 2; y
r es 0, 1 o 2.
En un aspecto alternativo, se desvela un compuesto de la Fórmula I que tiene la estructura:
H ^ ^ R 3 O N
R
MH í N ^ R 22N N
IH
o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En otro aspecto, se desvela un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es pirazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo o quinolinilo, cada grupo sustituido con 0-3 R2a (las formas de realización de especial preferencia son aquellas en donde R2a es halo, CN o fenilo).
En un aspecto alternativo, se desvela un compuesto de la fórmula I, o una sal dele mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R2 es -C(O)R2a; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o fenilo, cada grupo sustituido con 0-3 R2a.
En los compuestos de la presente invención, o sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, R2 se selecciona de:
Figure imgf000011_0001
En otra forma de realización preferida, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R3 es fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, furanilo o piranilo, cada uno sustituido con 0-4 R3a. En una forma de realización preferida se proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R3 es fenilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno sustituido con 0-4 R3a (preferentemente, R3 es fenilo sustituido con 0-3 R3a).
Aun en otra forma de realización de mayor preferencia, se proporciona un compuesto de la presente invención o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde:
R3a es, en cada caso, independientemente hidrógeno, Ph, CN, NH2 , OCF3 , ORb, halo, cicloalquilo, C(O)NR11R11, S(O)2NRi i Ri i , C(O)Rb, SOpRc, NRbSOpRc, NRbC(O)Rc, haloalquilo, CN, heterociclo de 5-7 miembros que que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S u O sustituido con 0-3 Ra y alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra; o
un R3a y un segundo R3a, junto con los átomos a los que están unidos, se combinan para formar un heterociclo condensado de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S u O, o fenilo;
R11 es, en cada caso, independientemente, hidrógeno, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf o alquilo C1-4 sustituido con 0-1 Rf
Ra es, en cada caso, independientemente alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, halo (F) u ORb,
Rb es, en cada caso, independientemente hidrógeno, heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S u O sustituido con 0-3 Rf, o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd; Rd es, en cada caso, independientemente F, Cl, Br u OH;
Rc es, en cada caso, independientemente alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6 , cada grupo sustituido con 0-3 Rf, sustituido con 0-3 Rf,
Rf es, en cada caso, independientemente hidrógeno, halo u OH; y
p es 2.
En otra forma de realización preferida, se proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R3 es
Figure imgf000011_0002
R3aa es S(O)pRc, ORb, cloro, F, CN, NH2 , C(O)NR11R11, NRbSOpRc, NRbC(O)Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R3a; (en especial, R3aa es S(O)2Me u OMe)
R3ab, R3ac o R3ad son independientemente hidrógeno, Cl, F, Br, CN, ORb, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra; C(O)NR11R11, C(O)Rb, S(O)pRc o heterociclo de 4-7 miembros que contiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 Ra; (en especial, R3ab, R3ac o R3ad son independientemente hidrógeno o heterociclo de 5-6 miembros que contiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 Ra;
R11 es, en cada caso, independientemente hidrógeno, ciclopropilo sustituido con 0-3 Rf o alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Rf;
Ra es, en cada caso, independientemente alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, ORb o halo;
Rb es, en cada caso, independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd o heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
Rc es, en cada caso, independientemente alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf;
Rd es, en cada caso, independientemente F u OH,
Rf es, en cada caso, independientemente halo u OH; y
p es 0-2.
En un aspecto alternativo, se desvela un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde:
R1 es CH3 o CD3;
R2 es -C(O)cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 grupos seleccionados de alquilo C1-3 y halo; y
R3 es
Figure imgf000012_0001
en donde R3aa es -O(alquilo C1-3), R3ab es un grupo triazolilo o tetrazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 sustituido con 0-4 grupos seleccionados de F, Cl o Br; y R3ac y R3ad son ambos hidrógeno.
En otra forma de realización alternativa, se proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R3aa es S(O)pRc o C(O)NR11R11 (con mayor preferencia, R3aa es SO2CH3).
En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R3aa es S(O)pRc o C(O)NR11R11 (con mayor preferencia, R3aa es SO2CH3 o C(O)NH2).
En otra forma de realización alternativa, se proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R3aa es ORb. Con mayor preferencia, R3aa es OH, OMe, OCF3, OCHF2, OCH2F u OEt. Aun con mayor preferencia, R3aa es OMe.
En una forma de realización de mayor preferencia, se proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R3 se selecciona de:
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
En una forma de realización de mayor preferencia, se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o un estereoisómero o sal de aquel aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R1 es H, CH3, C2H5, ciclopropilo, CD3 o CD2CD3 (preferentemente, CH3 o CD3).
En otra forma de realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente invención y un vehículo o diluyente aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa, que actúan en Tyk-2 para generar la inhibición de la transducción de señal, que comprenden compuestos de la presente invención, o sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y vehículos o diluyentes aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
La invención también se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en métodos para el tratamiento de enfermedades asociadas a la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa, que comprende administrar a un paciente que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
La presente invención también proporciona procesos e intermedios para obtener los compuestos de la presente invención.
La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para el uso en un método de tratamiento de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunitarias e inflamatorias (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende administrarle a un huésped que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención.
La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para el uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende administrarle a un paciente que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para el uso en un método de tratamiento de una enfermedad (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende administrarle a un paciente que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I, en donde la enfermedad es artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis lúpica, lupus cutáneo, enfermedad intestinal inflamatoria, psoriasis, enfermedad de Crohn, artritis psoriásica, síndrome de Sjogren, esclerodermia sistémica, colitis ulcerosa, enfermedad de Graves, lupus eritematoso discoide, enfermedad de Still del adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa, diabetes tipo 1, diabetes mellitus insulinodependiente, sepsis, choque séptico, Shigellosis, pancreatitis (aguda o crónica), glomerulonefritis, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, miastenia grave, pancreatitis (aguda o crónica), espondilitis anquilosante, pénfigo vulgar, enfermedad de Goodpasture, síndrome antifosfolipídico, trombocitopenia idiopática, vasculitis asociada a ANCA, pénfigo, enfermedad de Kawasaki, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), dermatomiositis, polimiositis, uveitis, síndrome de Guillain-Barré, inflamación pulmonar autoinmunitaria, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad ocular inflamatoria autoinmunitaria y polineuropatía desmielinizante crónica.
La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para el uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende administrarle a un paciente que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I, en donde la enfermedad se selecciona de lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis lúpica, lupus cutáneo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diabetes tipo 1, psoriasis, artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, espondilitis anquilosante y esclerosis múltiple.
La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para el uso en un método de tratamiento de artritis reumatoide (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide), que comprende administrarle a un paciente que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
Además, la presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para el uso en un método de tratamiento de una afección (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas afecciones), que comprende administrarle a un paciente que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I, en donde la afección se selecciona de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles, linfoma de linfocitos B, lupus eritematoso sistémico (SLE), artritis reumatoide, artritis psoriásica, vasculitis múltiple, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), miastenia grave, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (EM), rechazo al trasplante, diabetes tipo 1, nefritis membranosa, enfermedad intestinal inflamatoria, anemia hemolítica autoinmunitaria, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad por aglutininas frías y calientes, síndrome de Evans, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica (HUS/TTP), sarcoidosis, síndrome de Sjogren, neuropatías periféricas, pénfigo vulgar y asma.
La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para el uso en un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IL-12, IL-23 y/o IFNa (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende administrarle a un paciente que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para el uso en un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IL-12, IL-23 y/o IFNa (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende administrarle a un paciente que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en donde la enfermedad mediada por IL-12, IL-23 y/o IFNa es una enfermedad modulada por IL-12, IL-23 y/o IFNa.
La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para el uso en un método de tratamiento de enfermedades, que comprende administrarle a un paciente que necesita ese tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I en combinación con otros agentes terapéuticos.
La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención para usar en terapia.
En otra forma de realización, los compuestos de la Fórmula I se seleccionan de los compuestos ejemplificados o de las combinaciones de los compuestos ejemplificados o de otras formas de realización del presente documento.
En otra forma de realización, se proporcionan compuestos que tienen un CI50< 1000 nM en al menos uno de los ensayos que se describen más adelante.
La presente invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
A continuación se indican las definiciones de los términos que se usan en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas. La definición inicial provista para un grupo o término en el presente documento se aplica a ese grupo o término en toda la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, en forma individual o como parte de otro grupo, a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos de esta invención pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos que se indique lo contrario, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas de los compuestos de la presente invención están incluidas en la presente invención. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos esos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los compuestos del presente documento se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica, se sabe cómo preparar formas ópticamente activas, por ejemplo, mediante la resolución de formas racémicas o mediante la síntesis de materiales de partida ópticamente activos. S e prevén todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas, así como todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la forma estereoquímica o isomérica.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R3) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición, en cada caso, es independiente de su definición en cada uno de los otros casos. Por lo tanto, por ejemplo, si un grupo se muestra sustituido con 0-2 R3, entonces, dicho grupo se puede sustituir opcionalmente con hasta dos grupos R3, y R3 en cada caso se selecciona independientemente de la definición de R3.
Además, las combinaciones de los sustituyentes y/o las variables se admiten solo si las combinaciones dan como resultado en compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el cual el sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula determinada, dicho sustituyente se puede unir a través de cualquier átomo en ese sustituyente. Las combinaciones de los sustituyentes y/o las variables se admiten solo si las combinaciones dan como resultado en compuestos estables.
En los casos en donde existen átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir a N-óxidos mediante el tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para obtener otros compuestos de esta invención. Por ello, se considera que todos los átomos de nitrógeno indicados y reivindicados incluyen el nitrógeno indicado y su derivado de N-óxido (N^O).
De acuerdo con una convención usada en la técnica,
Figure imgf000018_0001
se usa en fórmulas estructurales en el presente documento para representar el enlace que es el punto de unión de la porción o el sustituyente con el núcleo o la estructura principal.
Un guion “-” que no se encuentra entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión de un sustituyente.
Por ejemplo, -CONH2 se fija mediante el átomo de carbono.
La expresión "opcionalmente sustituido", con respecto a una porción particular del compuesto de la Fórmula I (por ejemplo, grupo heteroarilo opcionalmente sustituido), se refiere a una porción que tiene 0, 1, 2 o más sustituyentes.
Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca "alquilo" y "alquilo sustituido", como se definen más adelante.
Los expertos en la materia comprenderán, con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes, que estos grupos no pretenden introducir ninguna sustitución ni patrón de sustitución que sean estéricamente imprácticos, no viables desde el punto de vista de la síntesis y/o intrínsecamente inestables.
Como se usa en el presente documento, la expresión "al menos una entidad química" se usa de manera indistinta con la expresión "un compuesto."
Como se usan en el presente documento, los términos "alquilo" o "alquileno" incluyen grupos de hidrocarburo saturados alifáticos de cadena lineal o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono. Por ejemplo, “alquilo C1-10” (o alquileno) pretende incluir grupos alquilo Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C7, por ejemplo, “alquilo C1-C6” indica que el alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilos pueden ser no sustituidos o sustituidos, de modo que uno o más de sus hidrógenos son reemplazados por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, entre otros, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares.
"Alquenilo" o "alquenileno" incluyen cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen uno o más enlaces dobles de carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2-6" (o alquenileno) incluye grupos alquenilo C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, entre otros, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo y similares.
"Alquinilo" o "alquinileno" incluyen cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada que tienen uno o más enlaces triples de carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo
C2-6" (o alquinileno) incluye los grupos alquinilo C2 , C3, C4 , C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
Los expertos en la materia comprenderán que, cuando se usa la designación "CO2" en el presente documento, esta se refiere al grupo
Figure imgf000019_0001
Cuando el término "alquilo" se usa junto con otro grupo, tal como en "arilalquilo", esta combinación define, con mayor especificidad, al menos uno de los sustituyentes que contendrá el alquilo sustituido. Por ejemplo, "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido, como se definió anteriormente, en donde al menos uno de los sustituyentes es un arilo, tal como bencilo. Por ello, el término arilalquilo (C0-4) incluye un alquilo inferior sustituido que tiene al menos un sustituyente de arilo y también incluye un arilo unido directamente a otro grupo, es decir, arilalquilo (Co). El término, "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido, como se definió anteriormente, en donde al menos uno de los sustituyentes es un heteroarilo.
Cuando se hace referencia a un grupo alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno sustituido, estos grupos se sustituyen con 1 a 3 sustituyentes, como se definieron anteriormente para los grupos alquilo sustituido.
El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxígeno sustituido con alquilo o alquilo sustituido, como se define en el presente documento. Por ejemplo, el término "alcoxi" incluye el grupo -O-alquilo C1-6, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi y similares. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 carbonos.
Cabe destacar que las selecciones para todos los grupos, que incluyen, por ejemplo, alcoxi, tioalquilo y aminoalquilo, las realizará un experto en la materia para obtener compuestos estables.
El término “sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno o más hidrógenos en el átomo o grupo designados se reemplaza por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo o ceto (es decir, =O), se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en las porciones aromáticas. A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes se indican en la estructura nuclear. Por ejemplo, cabe destacar que cuando se enumera (cicloalquil)alquilo como posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura nuclear es la porción alquilo. Los enlaces dobles del anillo, como se usan en el presente documento, son enlaces dobles que se forman entre dos átomos del anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
Las combinaciones de los sustituyentes y/o las variables se admiten solo si las combinaciones dan como resultado compuestos estables o intermedios sintéticos útiles. Un compuesto estable o una estructura estable se refieren a un compuesto que es suficientemente potente para sobrevivir al aislamiento en una mezcla de reacción en grado útil de pureza, y la posterior formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos citados en el presente documento no contengan un grupo N-halo, S(O)2H ni S(O)H.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, que incluyen sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. cicloalquilo C3-7 incluye grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6 y C7. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares. Como se usan en el presente documento, "carbociclo" o "residuo carbocíclico" significan cualquier anillo monocíclico o bicíclico estable de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros, o cualquier anillo bicíclico o tricíclico de 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12 o 13 miembros; y cualquiera de ellos puede ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de carbociclos incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralin). Como se indicó anteriormente, los anillos en puente también se incluyen en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). A menos que se especifique lo contrario, los carbociclos preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo. Cuando se usa el término "carbociclo", este incluye "arilo". Un anillo con puente se produce cuando uno o más átomos de carbono se unen a dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Cabe destacar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo bicíclico. Cuando un anillo está en puente, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
El término “arilo” se refiere a grupos de hidrocarburos monocíclicos o bicíclicos aromáticos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como grupos fenilo y naftilo, cada uno de los cuales se puede sustituir.
En consecuencia, en los compuestos de la fórmula I, el término "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclooctilo, etc., así como los siguientes sistemas de anillos:
Figure imgf000020_0001
y similares, que se pueden sustituir opcionalmente en cualquiera de los átomos disponibles de los anillos. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
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Los términos "halo" o "halógeno" se refieren a cloro, bromo, fluoro y yodo.
El término "haloalquilo" significa un grupo sustituido que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalquilo" incluye mono-, bi- y trifluorometilo.
El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye OCF3.
Por ello, los ejemplos de grupos arilo incluyen:
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(fluorenilo) y similares, que se pueden sustituir opcionalmente en cualquiera de los átomos de carbono o nitrógeno disponibles. Un grupo arilo preferido es fenilo opcionalmente sustituido.
Los términos “heterociclo”, "heterocicloalquilo", "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclilo" se pueden usar de manera indistinta y se refieren a grupos monocíclicos de 3 a 7 miembros, grupos bicíclicos de 7 a 11 miembros y grupos tricíclicos de 10 a 15 miembros sustituidos y no sustituidos, en donde al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo (O, S o N), y dicho anillo que contiene el heteroátomo tiene preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo del grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de 1 a 4 átomos de nitrógeno, siempre que la cantidad total de heteroátomos en cada anillo sea 4 o menos, y siempre que el anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y de azufre se pueden oxidar opcionalmente, y los átomos de nitrógeno se pueden cuaternizar opcionalmente. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados o totalmente insaturados. El grupo heterociclo se puede unir a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible. Como se usan en el presente documento, los términos “heterociclo”, "heterocicloalquilo", "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclilo" incluyen grupos "heteroarilo", como se define más adelante.
Además de los grupos heteroarilo que se describen a continuación, los grupos heterociclilo monocíclicos de ejemplo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 1 -piridonilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilo sulfona, 1,3-dioxolano, tetrahidro-1,1-dioxotienilo y similares. Los grupos heterociclo bicíclicos de ejemplo incluyen quinuclidinilo. Otros grupos heterociclilo monocíclicos incluyen
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El término “heteroarilo” se refiere a grupos monocíclicos de 5 o 6 miembros o bicíclicos de 9 o 10 miembros, aromáticos sustituidos y no sustituidos, y a grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos; el anillo que contiene heteroátomos tiene preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o de 1 a 4 átomos de nitrógeno, siempre que la cantidad total de heteroátomos en cada anillo sea 4 o menos y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los átomos de nitrógeno y de azufre se pueden oxidar opcionalmente, y los átomos de nitrógeno se pueden cuaternizar opcionalmente. Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo totalmente aromático, pero los otros anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo se puede unir a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible de cualquier anillo. Cuando la valencia lo permita, si ese otro anillo es cicloalquilo o heterociclo, también se sustituye opcionalmente con =O (oxo).
Los grupos heteroarilo monocíclicos de ejemplo incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares.
Los grupos heteroarilo bicíclicos de ejemplo incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares.
Los grupos heteroarilo tricíclicos de ejemplo incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrollinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
En los compuestos de la fórmula I, los grupos heteroarilo preferidos incluyen:
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y similares, que se pueden sustituir opcionalmente en cualquiera de los átomos de carbono o nitrógeno disponibles.
A menos que se indique lo contrario, cuando se hace referencia a un arilo (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo) o heteroarilo (por ejemplo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo y furilo) específicamente, la referencia pretende incluir anillos que tienen de 0 a 3, preferentemente, de 0 a 2 sustituyentes seleccionados de los que se enumeraron anteriormente para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, según corresponda.
Los términos "carbocidilo" o "carbocídico" se refieren a un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, en donde todos los átomos de todos los anillos son carbono. Por ello, el término incluye anillos de cicloalquilo y arilo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos del anillo, en general, 5 o 6 átomos del anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos del anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos del anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de carbociclos monocíclicos y bicíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, fenilo y naftilo. El anillo carbocíclico puede ser sustituido, en cuyo caso los sustituyentes se seleccionan de los que se indicaron anteriormente para los grupos cicloalquilo y arilo.
El término “heteroátomos” incluye oxígeno, azufre y nitrógeno.
Cuando el término "insaturado" se usa en el presente documento para referirse a un anillo o a un grupo, el anillo o grupo puede ser completa o parcialmente insaturado.
A lo largo de la memoria descriptiva, el experto en la materia puede elegir grupos y sustituyentes de estos para obtener porciones y compuestos estables, y compuestos útiles como compuestos aceptables desde el punto de vista farmacéutico y/o compuestos intermedios útiles para obtener compuestos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre (sin ionización) o pueden formar sales que también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. A menos que se indique lo contrario, la referencia a un compuesto de la invención pretende incluir la referencia a la forma libre y a sus sales. El término "sal(es)" indica sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases orgánicas y/o inorgánicas. Además, el término "sal(es)" puede incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención contiene una porción básica, tal como una amina o un anillo de piridina o imidazol, y una porción ácida, tal como un ácido carboxílico. Se prefieren sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico (es decir, sales no tóxicas fisiológicamente aceptables), por ejemplo, sales de metal y de amina aceptables en donde el catión no contribuye considerablemente a la toxicidad ni a la actividad biológica de la sal. Sin embargo, otras sales también pueden ser útiles, por ejemplo, en las etapas de aislamiento o purificación que se pueden usar durante la preparación y, por ello, están contempladas dentro del alcance de la invención. Las sales de los compuestos de la presente invención se pueden formar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de la presente invención con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso, y la posterior liofilización.
Las sales de adición ácida de ejemplo incluyen acetatos (tales como los que se forman con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con bromuro de hidrógeno), yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los que se forman con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los que se mencionan en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos, tales como tosilatos, undecanoatos y similares.
Los ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales álcali, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio; sales de bario, cinc y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como trialquilaminas, tales como trietilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina, N,W'-dibenciletilen-diamina, dehidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas y sales similares aceptables desde el punto de vista farmacéutico con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Las sales preferidas incluyen sales de monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato o nitrato.
La frase "aceptable desde el punto de vista farmacéutico" se emplea en el presente documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio médico sensato, son adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin provocar excesiva toxicidad, irritación, reacción alérgica ni otros problemas o complicaciones proporcionales con una relación riesgo/beneficio razonable.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico" se refiere a derivados de los compuestos en donde el compuesto de origen es modificado mediante la preparación de sales ácidas o básicas de aquel. Los ejemplos de sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen, entre otras, sales de ácidos orgánicos o minerales de grupos básicos, tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos, tales como ácidos carboxílicos. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen las que se obtienen a partir de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas de ácidos orgánicos, tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isotónico y similares.
Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de la presente invención se pueden sintetizar del compuesto de origen que contiene una porción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. En general, las sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas básicas o ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o del ácido adecuados en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos, como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden hallar listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).
Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, ya sea mezclados o en forma pura o prácticamente pura. Los estereoisómeros pueden incluir compuestos que son isómeros ópticos mediante la posesión de uno o más átomos quirales, así como compuestos que son isómeros ópticos por la rotación limitada alrededor de uno o más enlaces (atropisómeros). La definición de los compuestos de acuerdo con la invención incluye todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas. En particular, incluye las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen actividad especificada. Las formas racémicas se pueden resolver por métodos físicos, tales como cristalización fraccional, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación mediante cromatografía de columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener de los racematos mediante los métodos convencionales, tales como, por ejemplo, la formación de sales con un ácido ópticamente activo y seguido de la cristalización.
Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de átomos que ocurren en estos compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A fin de brindar ejemplos generales y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Por lo general, los compuestos de la invención etiquetados de manera isotópica se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los que se describen en el presente documento, usando un reactivo adecuado etiquetado de manera isotópica en lugar de un reactivo no etiquetado.
También se contemplan los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco" indica un compuesto que, después de la administración a un sujeto, se somete a una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para obtener un compuesto de la presente invención y/o una sal y/o un solvato del mismo. Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de la presente invención) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. Por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que funcionan como profármacos que se hidrolizan en el cuerpo para obtener los compuestos de la presente invención por sí mismos. Preferentemente, tales profármacos se administran de manera oral, dado que la hidrólisis ocurre en muchos casos principalmente con la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral puede usarse cuando el éster per se está activo, o cuando la hidrólisis se produce en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de los compuestos de la presente invención incluyen alquilbencilo Ci -6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi Ci-6-alquilo Ci-6, por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxi Ci-6-alquilo Ci-6, por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables conocidos que se usan, por ejemplo, con la penicilina y cefalosporina. Tales ésteres se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas en la materia.
En la técnica, se conocen varias formas de profármacos. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, véase:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., capítulo 5, “Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); y
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992),
Los compuestos de la presente invención y sus sales pueden existir en su forma tautomérica, en donde los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas, y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se redisponen en consecuencia. Cabe destacar que todas las formas tautoméricas, en caso de que existan, están incluidas en la invención. Además, los compuestos de la invención pueden tener isómeros trans y cis.
Además, cabe destacar que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de la presente invención también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. En general, los métodos de solvatación son conocidos en la materia.
Utilidad
Los compuestos de la invención modulan las funciones celulares estimuladas por IL-23 y por IFNa, lo que incluye la transcripción génica. Otros tipos de funciones celulares que pueden ser moduladas por los compuestos de la presente invención incluyen, entre otros, respuestas estimuladas por IL-12.
En consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de afecciones asociadas a la modulación de la función de IL-23 o IFNa, en particular, la inhibición selectiva de la función de IL-23, IL-12 y/o IFNa que actúan en Tyk2 para mediar la transducción de señal. Estas afecciones incluyen enfermedades asociadas a IL-23, IL-12 o IFNa, en donde los mecanismos patogénicos son mediados por estas citocinas.
Como se usan en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una condición patológica en un mamífero, en particular, un ser humano, e incluyen: (a) prevenir o demorar la aparición de la enfermedad en un mamífero, en particular, cuando este mamífero tiene una predisposición a la enfermedad, pero aún no se le ha diagnosticado; (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) lograr la reducción total o parcial de los síntomas o de la enfermedad, y/o aliviar, mejorar, disminuir o curar la enfermedad o el trastorno y/o sus síntomas.
En vista de su actividad como moduladores de las respuestas celulares estimuladas por IL-23-, IL-12 e IFNa, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas a IL-23-, IL-12- o IFNa que incluyen, entre otras, enfermedades inflamatorias, tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad del injerto contra el huésped, rechazo al aloinjerto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunitarias, tales como enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, nefritis lúpica, lupus eritematoso discoide, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias, que incluyen CAPS, TRAPS, FMF, enfermedad de Still del adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa; enfermedades metabólicas, que incluyen diabetes tipo 2, ateroesclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructivos, tales como enfermedad de resorción ósea, osteoartritis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple; trastornos proliferativos, tales como leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica; trastornos angiogénicos, tales como tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas, tales como sepsis, choque séptico y Shigellosis; enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral o enfermedades neurodegenerativas causadas por lesiones traumáticas, enfermedades oncológicas y enfermedades virales, tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH, y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.
Más en particular, las afecciones o enfermedades específicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, entre otras, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria adulta, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, nefritis lúpica, lupus eritematoso discoide, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmunitaria, diabetes, anemia hemolítica autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad del injerto contra el huésped, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubeóla, sinovitis aguda, enfermedad de linfocitos p pancreática; enfermedades caracterizadas por la infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazo al aloinjerto, fiebre y mialgias debido a infecciones, caquexia secundaria a las infecciones, formación de queloides, formación de cicatrices tisulares, colitis ulcerosa, piresis, influenza, osteoporosis, osteoartritis, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, choque séptico y Shigellosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral o enfermedad neurodegenerativa causada por lesiones traumáticas; trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades virales, que incluyen infección por hepatitis aguda (que incluye hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por c Mv , SIDA, ARC o neoplasia maligna y herpes; apoplejía, isquemia de miocardio, isquemia en apoplejía y ataques cardíacos, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregabilidad plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome del choque tóxico, afecciones asociadas a la prostaglandina endoperoxidasa sintasa 2 y pénfigo vulgar. Los métodos de tratamiento preferidos son aquellos en donde la afección se selecciona de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo al aloinjerto, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. Los métodos de tratamiento preferidos alternativos son aquellos en los que la afección se selecciona de lesión por isquemia-reperfusión, que incluye lesión por isquemia-reperfusión cerebral derivada de apoplejía, y lesión por isquemia-reperfusión cardíaca derivada de infarto de miocardio. Otro método de tratamiento preferido es aquel en donde la afección es mieloma múltiple.
Cuando las expresiones "afección asociada a IL-23, IL-12 y/o IFNa" o " enfermedad o trastorno asociados a IL-23, IL-12 y/o IFNa" se usan en el presente documento, cada una pretende abarcar todas las afecciones antes identificadas como si se repitieran en su totalidad, así como cualquier otra afección que sea afectada por IL-23, IL-12 y/o IFNa.
La presente invención proporciona métodos para el tratamiento de estas afecciones, que comprenden administrarle a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la presente invención o una sal de este. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir la función de IL-23, IL-12 y/o IFNa y/o para tratar enfermedades.
Los métodos para el tratamiento de afecciones asociadas a IL-23-, IL-12- y/o IFNa pueden comprender administrar los compuestos de la presente invención solos o combinados entre sí y/u otros agentes terapéuticos adecuados útiles para el tratamiento de esas afecciones. En consecuencia, "cantidad terapéuticamente eficaz" también incluye una cantidad de la combinación de los compuestos reivindicados, que es eficaz para inhibir la función de IL-23, IL-12 y/o IFNa y/o para tratar enfermedades asociadas a IL-23, IL-12 y/o IFNa.
Los ejemplos de estos otros agentes terapéuticos incluyen corticoesteroides, rolipram, calphostin, fármacos antiinflamatorios supresores de citoquina (CSAID), Interleucina 10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxispergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAID), tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides, tales como prednisone o dexamethasone; agentes antivirales, tales como abacavir; agentes antiproliferativos, tales como methotrexate, leflunomide, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); agentes contra la malaria, tales como hidroxychloroquine; fármacos citotóxicos, tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-a, tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble y rapamicina (sirolimus o RAPAMUNE®) o derivados de estos.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se usan en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden emplear, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el manual de referencia para médicos Physicians' Desk Reference (p Dr) o según lo determine un experto en la materia. En los métodos de la presente invención, tales otros agentes terapéuticos se pueden administrar antes, durante o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas a IL-23, IL-12 o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señal mediada por Tyk2, incluidas las enfermedades mediadas por IL-23, IL-12 y/o IFNa, como se describieron anteriormente.
Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos, como se describe más adelante, y se pueden formular, por ejemplo, usando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, saborizantes, etc.) de acuerdo con las técnicas conocidas por las personas del oficio de nivel medio en el campo de la formulación farmacéutica.
En consecuencia, la presente invención también incluye composiciones que comprenden uno o más compuestos de la presente invención y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Un “vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico" se refiere a medios generalmente aceptados en el estado de la técnica para suministrar agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico se formulan de acuerdo con varios factores que se encuentran dentro del ámbito de las personas del oficio de nivel medio. Estos incluyen, entre otros, el tipo y la naturaleza del agente activo que se formula; el sujeto al que se le administra la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y las indicaciones terapéuticas. Los vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen medios líquidos acuosos y no acuosos, así como varias formas de dosificación sólidas y semisólidas. Tales vehículos pueden incluir varios ingredientes y aditivos diferentes, además del agente activo; estos ingredientes adicionales se incluyen en la formulación por varios motivos, por ejemplo, la estabilización del agente activo, los aglutinantes, etc., conocidos por las personas del oficio de nivel medio. Las descripciones de vehículos adecuados aceptables desde el punto de vista farmacéutico y los factores involucrados en su selección se pueden encontrar en diversas fuentes de fácil acceso, tales como Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición (1985).
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección que se trata, lo cual puede depender de la necesidad de tratamiento específico del sitio o de la cantidad de fármaco que debe administrarse. En general, si bien se contemplan otros modos de administración, se prefiere la administración tópica para las enfermedades cutáneas y el tratamiento sistemático para las afecciones cancerígenas o precancerígenas. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar en forma oral, por ejemplo, en forma comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o formulaciones líquidas, que incluyen jarabes; en forma tópica, por ejemplo, en forma de soluciones, suspensiones, geles o ungüentos; en forma sublingual; en forma bucal; en forma parenteral, por ejemplo, mediante técnicas de infusión o inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); en forma nasal, por ejemplo, mediante atomizador para inhalaciones; en forma tópica, por ejemplo, en forma de crema o ungüento; en forma rectal, por ejemplo, en forma de supositorios; o en forma liposómica. S e pueden administrar formulaciones de dosis unitarias que contienen diluyentes o vehículos no tóxicos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Los compuestos se pueden administrar en una forma adecuada para la liberación inmediata o la liberación extendida. La liberación inmediata o la liberación extendida se pueden lograr con composiciones farmacéuticas adecuadas o, en particular, en el caso de la liberación extendida, con dispositivos, tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.
Las composiciones de ejemplo para la administración tópica incluyen un vehículo tópico, tal como PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).
Las composiciones de ejemplo para la administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para generar volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad, y endulzantes o agentes saborizantes, tales como los que se conocen en el estado de la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, expansores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes, tales como los que se conocen en el estado de la técnica. Los compuestos de la invención también se pueden administrar en forma oral mediante la administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, por medio de comprimidos moldeados, comprimidos prensados o comprimidos liofilizados. Las composiciones de ejemplo pueden incluir diluyentes de rápida disolución, tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. En tales formulaciones también se pueden incluir excipientes de alto peso molecular, tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente auxiliar de la adhesión mucosa, tal como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sódica (SCMC) y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, GANTREZ®); y agentes para controlar la liberación, tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOL 934® ) . También se pueden añadir lubricantes, deslizantes, saborizantes, colorantes y estabilizantes para facilitar la fabricación y el uso.
Las composiciones de ejemplo para la administración por inhalación o aerosol nasal incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la absorción y/o biodisponibilidad, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes, tales como los que se conocen en la técnica.
Las composiciones de ejemplo para la administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes adecuados no tóxicos aceptables para la administración parenteral, tales como manitol, 1,3 butandiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro de sodio u otros agentes dispersantes, humectantes o de suspensión adecuados, que incluyen monoglicéridos y diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, que incluyen ácido oleico.
Las composiciones de ejemplo para la administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperatura ambiente, pero que se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
La cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención puede ser determinada por un experto en la materia e incluye cantidades de dosis de ejemplo para un mamífero de alrededor de 0,05 a 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5 250 mg/kg; 250-1000 mg/kg de peso corporal del compuesto activo por día, que se pueden administrar en una sola dosis o en la forma de dosis divididas individuales, tales como de 1 a 4 veces por día. Se comprenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto en particular pueden variar y dependerán de varios factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la especie, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la alimentación del sujeto, el modo y el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación farmacológica y la gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, con máxima preferencia, especies de mamíferos, tales como seres humanos, y animales domésticos, tales como perros, gatos, caballo y similares. Por ello, cuando se usa el término “paciente" en el presente documento, este incluye todos los sujetos, con mayor preferencia, especies de mamíferos, afectados por la modulación de las funciones mediadas por IL-23, IL-12 y/o IFNa.
Ensayos biológicos
Ensayo de desplazamiento de sonda
El ensayo de desplazamiento de sonda se lleva a cabo de la siguiente manera: En una placa de 385 cavidades, se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente los compuestos de prueba junto con la proteína etiquetada con His expresada en forma recombinante correspondiente a los aminoácidos 575-869 de Tyk2 humana (la secuencia que se muestra a continuación) a 2,5 nM, 40 nM de ((R)-N-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4 ,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2-([3H]metilsulfonil)benzamida) (la preparación que se describe a continuación) y 80 |jg/ml de perlas de ensayo de proximidad de centelleo His-Tag de cobre (Perkin Elmer, N.° de catálogo RPNQ0095) en 50 mM de HEPES, pH 7,5, que contenía 100 jg/ml de albúmina de suero bovino y 5 % de DMSO. La cantidad de compuesto de sonda radioetiquetada (la preparación se describe a continuación) unida a Tyk2 después se cuantificó mediante conteo por centelleo, y la inhibición por parte del compuesto de prueba se calculó mediante comparación con las cavidades sin inhibidor (0 % de inhibición) o sin Tyk2 (100 % de inhibición). El valor de CI50 se define como la concentración del compuesto de prueba necesario para inhibir la fijación de sonda radioetiquetada en un 50 %.
Secuencia de proteína de Tyk2 etiquetada con Hig recombinante(575-869):
MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN
VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA
LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE
RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS
PFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA
TLLEICFDGE APLQSRSPSE KEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE
PTQRPSFRTI LRDLTRL.
La preparación de la sonda radioetiquetada, (R)-W-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2-([3H]metilsulfonil)benzamida se llevó a cabo como se describe a continuación.
Ácido 2-([3H]metilsulfonil)benzoico: A un matraz de fondo redondo de 5 ml, se le añadieron ácido 2-mercaptobenzoico (2,3 mg, 0,015 mmol) y carbonato de cesio (2 mg, 0,006 mmol). El matraz se sujetó a una línea de vacío con lumbrera de vidrio, y se introdujo DMF anhidro (0,5 ml) con agitación magnética. Se añadió un embudo de yoduro de metilo titulado (200 mCi, Perkin-Elmer lote 3643419) al recipiente de reacción, y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis de HPLC en proceso con detección radiométrica indicó 80 % de conversión al producto deseado en comparación con el estándar auténtico. Sin purificación, el producto en bruto se hizo reaccionar con mCPBA (10 mg, 0,058 mmol) predisuelto en CH2Cl2 (1 ml) a temperatura ambiente con agitación. La reacción se agitó durante 7 h, y se añadió más mCPBA (10 mg, 0,058 mmol). La reacción se agitó durante aproximadamente 24 h, y el análisis de HPLC indicó 35-40 % de conversión al producto de sulfonato deseado. El producto en bruto se purificó mediante HPLC semipreparativa (Luna 5um C18 (10 X 250 cm); A: MeOH/H2O=15/85(0,1 % de TFA); B: MeOH; 270 nm; 0-8 min 0 % de B 1 ml/min; 8-10 min 0 % de B 1-3ml/min; 10-55 min 0 % de B 3 ml/min; 55-65 min 0-10 % de B 3 ml/min; 65-75 min 10-50 % de B 3 ml/min; 75-80 min 50-100 % de B 3 ml/min) para obtener 81 mCi (40 % de rendimiento radioquímico) de ácido 2-([3H]metilsulfonil)benzoico identificado mediante HPLC de coelución con un estándar auténtico. La pureza radioquímica medida mediante HPLC fue del 99 % (Luna 5u C18 (4,6 X 150 cm); A: H2O (0,1 % de TFA); B: MeOH; 1,2 ml/min; 270 nm; 0-10 min 20 % B; 10-15 min 20-100 % B; 15-25 min 100 % B. El producto se disolvió en acetonitrilo anhidro para obtener una actividad de solución final de 5,8 mCi/ml.
(R)-W-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2-([3H]metilsulfonil)benzamida: Una solución de ácido 2-([3H]metilsulfonil)benzoico (23,2 mCi) en acetonitrilo se añadió a un matraz de fondo redondo de 5 ml que después se unió a una línea de vacío y se evaporó cuidadosamente hasta secarse. Se añadieron (R)-2-(3-(1-aminoetil)fenil)-W,8-dimetil-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-5-amina (se preparó como se describió en WO 2004/106293 y Dyckman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)) (1,1 mg, 0,0033 mmol) y PyBOP (2 mg, 0,0053 mmol) disuelto en DMF anhidro (1,5 ml) al matraz, y después W,W-diisopropiletilamina (0,010 ml). La solución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El análisis de HPLC (Luna 5u C18 (4,6X150 cm); A: H2O (0,1 % de TFA); B: MeOH; 1,2 ml/min; 335 nm; 0-20 min 50 % B; 20-25 min 50-100 % B; 25-30 min 100 % B) indicó aproximadamente una conversión del 20 % al producto deseado mediante la comparación del tiempo de retención con una muestra de (R)-W-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2-(metilsulfonil)benzamida no radioetiquetada. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante HPLC semipreparativa (Luna 5u C18 (10X250 cm); A: MeOH/H2O=50/50(0,1 % de TFA); B: MeOH; 335 nm; 0-40 min 0 % de B 3 ml/min; 40-45 min 0-100 % de B 3 ml/min). La rutina de purificación se realizó una segunda vez para obtener un rendimiento total de 1,7 mCi (7 % de rendimiento radioquímico) del producto deseado en 99,9 % de pureza radioquímica. El análisis de espectrometría de masas del producto titulado (m/z M+H 527,33) se usó para establecer la actividad específica a 80,6 Ci/mmol.
Datos de des lazamiento de sonda
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Ensayo de linfocitos T Kit225
Los linfocitos T Kit225 con un indicador de luciferasa dependiente de STAT integrado en forma estable se plantaron en RPMI (GIBCO), que contenía 10 % de FBS (GIBCO) inactivado por calor y 100 U/ml de PenStrep (GIBCO). Las células después se estimularon con 20 ng/ml de IL-23 recombinante humano o 200 U/ml de IFNa recombinante humano (p Bl InterferonSource) durante 5-6 horas. La expresión de luciferasa se midió usando el sistema de ensayo de luciferasa STEADY-GLO® (PROMEGA®) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los datos de inhibición se calcularon mediante la comparación con cavidades de control sin inhibidor para 0 % de inhibición y cavidades de control no estimuladas para 100 % de inhibición. Las curvas de respuesta de dosis se generaron para determinar la concentración necesaria para inhibir 50 % de la respuesta celular (CI50) derivada del análisis de regresión no lineal.
Datos de inhibición de linfocitos T Kit225
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Métodos de preparación
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante varios métodos disponibles para los expertos en la materia de la química orgánica. Los esquemas de síntesis general para preparar los compuestos de la presente invención se describen a continuación. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que puede usar un experto en la materia para preparar los compuestos descritos en el presente documento. Los diferentes métodos para preparar los compuestos de la presente invención serán evidentes para los expertos en la materia. Además, las diversas etapas de las síntesis se pueden realizar en secuencias alternas para obtener los compuestos deseados. Los ejemplos de los compuestos de la presente invención preparados con los métodos descritos en los esquemas generales se proporcionan en la sección de preparaciones y ejemplos que se indica más adelante.
Esquema 1. Acoplamiento de ll/ll con amina IV
Figure imgf000032_0001
El Esquema 1 ilustra la preparación de los compuestos del título de la invención (I) del intermedio de piridazina (II) o 1,2,4-triazina (III) junto con una amina (IV). El acoplamiento de halo-piridazina puede verse afectado por muchas de las formas que, según se sabe, producen el desplazamiento de 6-halo-piridazinas por parte de las aminas. Esto incluye, por ejemplo, la W-arilación de aminas catalizadas por paladio, y el desplazamiento nucleofílico del haluro por parte de la amina. Se pueden usar diversas fuentes de paladio para alterar el acoplamiento, incluidas tanto las sales de paladio (II) (por ejemplo, diacetato de paladio) como paladio neutro (tal como tetraquis trifenilfosfina paladio o tris(dibencilidenacetona)dipaladio). Son varios los ligandos catalizadores que resultan adecuados para esta transformación, por ejemplo, bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantana (Xantphos) y 2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2’,4’,6’-tri-/-propil-1, 1 ’-bifenilo (BrettPhos) y muchos otros además de los que conocen los expertos en la química sintética (véase, Surry, D. S.; Buchwald. S. L. Chem. Sci. 2011, 2, 27-50). Se pueden usar diversas bases (tales como carbonato de potasio, terc-butóxido de sodio, carbonato de cesio y similares) así como una cantidad de disolventes (tales como 1,4-dioxano, tolueno, dimetilacetamida y similares). En general, el desplazamiento nucleofílico es posible a temperaturas elevadas (con frecuencia >100 °C) en presencia o ausencia de un catalizador ácido o básico. El calentamiento se puede lograr usando un microondas o calentamiento convencional. Con frecuencia, pero no siempre, las aminas son alifáticas en dichos desplazamientos. En el caso de sulfuro/sulfóxido de triazina (III), el desplazamiento se logra, preferentemente, usando el desplazamiento nucleofílico en condiciones térmicas; debido a la electrofilicidad de esta posición, esto es posible para las aminas alifáticas ricas en electrones y para las anilinas con deficiencia de electrones, y similares.
Esquema 2. Acoplamiento de ácidos carboxilicos V/VI con amina VII.
Figure imgf000032_0002
El Esquema 2 ilustra la preparación de las amidas M/MI de los ácidos carboxílicos correspondientes (V/VI) mediante el acoplamiento con una amina (VII). Este acoplamiento puede verse afectado de diversas maneras conocidas para preparar carboxamidas. Por ejemplo, la condensación de ácido con amina (III) se puede realizar mediante el tratamiento de ácido carboxílico con un reactivo de activación, tal como carbodiimida soluble en agua (EDC), en presencia de un N-hidroxitriazol (HOAt o HOBt, o similares) y amina (III) en presencia de una base (preferentemente, trietilamina, diisopropiletilamina o similares) en un disolvente aprótico polar adecuado (N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, diclorometano o similares). Los reactivos de combinación alternativa, reactivos que combinan un reactivo de activación con un hidroxitriazol, tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o hexafluorofosfato de (benxotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) se pueden usar en presencia de una base. El ácido carboxílico también se puede convertir en cloruro ácido mediante el tratamiento con un agente de clorinación (cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o similares). De manera similar, el ácido carboxílico se puede convertir en fluoruro de acilo tras la exposición a un agente de fluorinación (tal como fluoruro cianúrico). La condensación del haluro de acilo (cloruro o fluoruro) con la amina III (en general, realizada en presencia de una base, tal como piridina o trietilamina en un disolvente aprótico) puede después proporcionar la amida M/MI.
Esquema 3. Saponificación de ásteres VIII/IX.
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El Esquema 3 ilustra la preparación de ácidos V/VI mediante la saponificación de éster VIII/ IX. La saponificación se puede lograr usando hidróxido de sodio, litio o potasio en condiciones acuosas con un cosolvente orgánico, tal como metanol y/o tetrahidrofurano.
Esquema 4. Acoplamiento de cloruros X/XI con amina XII.
Figure imgf000033_0002
El Esquema 4 ilustra la preparación de VIII/ IX de los cloro-heterociclos X/XI a través del acoplamiento con una amina (XII). En el caso de piridazina X , este acoplamiento se puede lograr usando desplazamiento nucleofílico, con bases potentes (por ejemplo, hexametildisiliazida de litio) o bases débiles (por ejemplo, trietilamina) en un disolvente adecuado (tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida y similares). El cuidadoso control del progreso de las reacciones y la selección de un disolvente/una base adecuados garantizan que la regioselectividad y la sobreadición no impliquen preocupaciones mayores. En el caso de triazina XI, el desplazamiento se logra, preferentemente, usando una reacción de N-arilación catalizada por paladio, como se describió previamente en la bibliografía para el mismo compuesto (XI) (véase: Garnier, E.; Suzenet, F.; Poullain, D.; Lebret, B.; Guillaumet, G. Synlett 2006, 472-474).
Esquema. 5. Preparación de X
Figure imgf000033_0003
El Esquema 5 ilustra la preparación de X , que se llevó a cabo de la forma descrita previamente en US20040142930 A1 (véase: Yamada, K.; Matsuki, K.; Omori, K.; Kikkawa, K. Preparation of Heterocyclic Compounds as Selective Phosphodiesterase V Inhibitors. US 20040142930 A1, 22 de julio de 2004.).
Esquem a 6. Preparación de XVII
Figure imgf000034_0001
Una estrategia alternativa que convierte el éster-diol XV en dicloruro de amida XVII se describe en el Esquema 6. La saponificación de XV, que se puede obtener usando hidróxido de sodio, litio o potasio en condiciones acuosas con un cosolvente orgánico, tal como metanol y/o tetrahidrofurano, produce XVI. De acuerdo con un procedimiento de clorinación análogo al descrito en la preparación de X, el material se somete a reflujo en oxicloruro de fósforo puro, véase US 2004/0142930 A1, pero en lugar de inactivar la reacción con agua, se agrega una amina nucleofílica (NH2R1) usada en exceso o en presencia de una base de amina terciaria (tal como trietilamina o diisopropiletilamina) al producto en bruto para producir XVII.
Figure imgf000034_0002
El Esquema 7 ilustra una preparación alternativa de II. En esta estrategia, la amina XII se acopla al dicloruro XVII. El desplazamiento del dihaluro, con mayor frecuencia, se obtiene en presencia de una base potente, tal como bis(trimetilsilil)amida de sodio o bis(trimetilsilil)amida de litio, pero también puede ser posible que se obtenga usando una base débil, tal como N,N-diisopropiletilamina (o similar), o en condiciones térmicas elevadas en ausencia de cualquier base o en presencia de un catalizador ácido. En todos los casos, se pueden usar diversos disolventes, incluso tetrahidrofurano, dimetilformamida y N-metil-2-pirrolidona. Debido al aumento de reactividad de la posición 4 con respecto a la posición 6 de 4,6-dicloropiridazinamida, es razonable asumir que los expertos en la materia de la síntesis química también puedan concebir estrategias alternativas, incluida la N-arilación de aminas catalizada por paladio.
Esquema 8. Preparación de XI
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El Esquema 8 ilustra la preparación de XI, que se puede llevar a cabo de la forma descrita previamente en US20020061865 A1 (véase: Kramer, J. B.; Showalter, H. D. H. "Pyridotriazines and Pyridopyridazines", US 20020061865 A1,23 de mayo de 2002).
Esquema 9. Oxidación de sulfuros colgantes
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R5 = cadenas alifáticas acíclicas con o sin sustitución, aminas
que tienen sustituyentes alifáticos que incluyen hidrógeno
El Esquema 9 ilustra cómo los sulfuros colgantes se pueden oxidar a las sulfonas correspondientes o (en caso de XXII) al sulfóxido (no se ilustra). El sulfuro (XXII/XXIII) se puede oxidar a la sulfona (XXIV/XXV) usando un oxidante, tal como tungstato sódico o ácido 3-cloroperbenzoico en un disolvente orgánico, tal como diclorometano o ácido acético. En general, la oxidación parcial de XXII al sulfóxido (no se muestra) requiere más condiciones leves, tales como peróxido de hidrógeno en ácido acético; sin embargo, es posible usar las mismas condiciones que cuando se trata del direccionamiento a la sulfona si la reacción se inactiva en el momento adecuado. Para acceder al sulfóxido en la serie de triazenos, el grupo de sulfuro (Z) se puede desplazar mediante VII (Esquema 2), y la oxidación parcial se puede llevar a cabo como se describió anteriormente.
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003
Una gran cantidad de anilinas que se usaron en el Esquema 4 y el Esquema 7 se encontraban disponibles en el comercio; sin embargo, algunas no. Una estrategia A para la síntesis de varias anilinas que no se encontraban disponibles en el comercio se describe en el Esquema 10. Se puede convertir XXVI disponible en el comercio en el éter XXVII usando la síntesis de éter de Williamson. La formación de éter de Williamson es un protocolo común para la síntesis de éteres; la reacción consiste en la combinación de un alcohol con una base —tal como carbonato de potasio, hidruro de sodio, trietilamina o cualquier cantidad de otras, y después la adición de un electrófilo compatible, tal como un grupo funcional alifático, bencílico o alílico que tiene un grupo saliente— con mayor frecuencia, un haluro, pero también son compatibles mesilatos/tosilatos y otros grupos. Con frecuencia, la reacción se realiza en un disolvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida. El grupo nitro de XXVII después se reduce a la amina (XXVIII) usando un catalizador heterólogo, tal como paladio, cinc o hierro, y una fuente de hidrógeno, tal como hidrógeno (gas), cloruro de amonio o ácido clorhídrico; en general, dichas reacciones se llevan a cabo en disolventes de alcohol. La borilación del bromuro de arilo se puede lograr usando catálisis de paladio (véase Ishiyama, T.; Murata, N.; Miyaura, J. J. Org. Chem.1995, 60, 7508); sin embargo, otro enfoque posible es el intercambio de metalhalógeno y la posterior reacción de borano electrofílico. El éster borónico (XXIX) se puede acoplar mediante el acoplamiento de Suzuki a una amplia variedad de haluros de arilo y heteroarilo usando diferentes catalizadores, ligandos, bases y disolventes. Una combinación común de reactivos es dicloruro de 1,1'-bis(di-fercbutilfosfino)ferroceno paladio, como el catalizador, fosfato de potasio tribásico (en agua), como la base, y la reacción con un bromuro de arilo usando dioxano como el disolvente; sin embargo, existe una amplia cantidad de combinaciones posibles. Para obtener una descripción parcial, véase: Barder, T. E.; Walker, S. D.; Martinelli, J. R.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc., 127, 4685-4696 (2005); y Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev., 95, 2457-2483 (2005).
Esquem a 11. Preparación alternativa de I
Figure imgf000036_0001
X =Haluro. OH
Y = R ; N (R 0)(R *)
R /R independientem ente H, ahfatico, arilo
El Esquema 11 ilustra un medio mediante el cual se pueden realizar diversas introducciones en el R7 (la) en el extremo de la secuencia de síntesis. En este caso, XVII y XXVIII se pueden acoplar de acuerdo con los mismos procedimientos descritos en el Esquema 7. El Intermedio XXX se puede convertir en la amina primaria mediante la adición de una amina protegida (en condiciones de N-arilación catalizada por paladio térmicas o selectivas) y la posterior desprotección, por ejemplo, 4-metoxifenil)metanamina se puede introducir en condiciones térmicas estrictas y después se produce la desprotección con un ácido prótico (tal como ácido trifluoroacético) para proporcionar XXXI. La adición de XXXII a la amina libre se puede lograr usando las mismas técnicas descritas en el Esquema 2. La conversión a la se puede lograr usando la reacción de acoplamiento de Suzuki descrita en el Esquema 10, así como otras estrategias de acoplamiento cruzado, tales como los acoplamientos cruzados de Stille y Negishi (véase: Stanforth, S. P. Tetrahedron, 54, 263-303 (1998)).
Esquema 12. Sínmtesis alterna de anilinas XII
Figure imgf000037_0001
El Esquema 12 ilustra cómo algunos heterociclos se pueden construir directamente de la funcionalidad de carbonilo para obtener anilinas XII sin el uso de una reacción de acoplamiento catalizada por metales de transición. Se puede convertir XXXIV disponible en el comercio en el éter XXXV a través de las técnicas descritas en el Esquema 10, de manera similar, XXXVI se puede convertir en XXXVI. Se puede convertir XXXV en la amida XXXVIII directamente usando hidróxido de amonio y amoníaco en metanol, o mediante saponificación y formación de amida (descrita en los Esquemas 3 y 2, respectivamente). La amida XXXVIII se puede convertir en un triazol a través de la formación de la amidina usando reactivos, tales como N,N-dimetilacetamida dimetilacetal o N,N-dimetilformamida dimetilacetal y la posterior exposición a hidrazina en presencia de ácido acético. De manera alternativa, el tetrazol XL se puede preparar de XXXVIII mediante la reacción con triazidoclorosilano (generado in situ de tetraclorosilano y azida de sodio, véase: El-Ahl, A-A. S.; Emorsy, S. S.; Elbeheery, A. H.; Amer, F. A. Tet. Lett., 38, 1257-1260 (1997).). La hidrazida XLI se puede convertir en el oxadiazol mediante una reacción de condensación con un ortoformiato u ortoacetato en condiciones térmicas o catalizadas por ácido, con frecuencia, usando ortoformiato/ortoacetato como el disolvente. De manera alternativa, la variante acetato de hidrazida XLI se puede convertir en el tiazol mediante la exposición a un reactivo de sulfonación, tal como reactivo de Lawesson, y la posterior condensación en condiciones térmicas, en general, en un disolvente aprótico polar, tal como dioxano. La cetona XXXVII se puede convertir en el pirazol XLIV mediante la condensación con N,N-dimetilacetamida dimetilacetal o N,N-dimetilformamida dimetilacetal (o relacionada) y la posterior reacción con hidrazina en presencia de ácido acético. En los casos de XXXIX, XL y XLlV, el heterociclo también se puede hacer reaccionar con un electrófilo, tal como organohaluros, epóxidos o especies de carbonilo activado (en condiciones básicas usando una base inorgánica, tal como carbonato de potasio, una amina terciaria, tal como trietilamina, o una base fuerte, tal como hidruro de sodio) o con éteres de vinilo, tal como etoxieteno (en condiciones ácidas). Otros electrófilos, tales como haluros de sililo, también pueden ser exitosos como posiblemente una N-arilación catalizada por paladio selectiva. Por último, los compuestos nitro se pueden convertir en la anilina XII mediante la reducción usando condiciones similares a las descritas en el Esquema 10. Esta lista no es una colección exhaustiva de los heterociclos disponibles de las manipulaciones del grupo funcional común de porciones de carbonilo y sus derivados (tales como cianuros), véase: Caron, S.; Practical Synthetic Organic Chemistry, 609-647 (2011) y las referencias allí incluidas.
Esquema 13. Síntesis de tioanilinas XLIX
Figure imgf000038_0001
El Esquema 13 ilustra la síntesis de la variante tio de XII. Se comienza con el ácido XLVI, disponible en el comercio, que se puede convertir en el éster mediante el calentamiento con metanol en presencia de un ácido prótico, y también mediante diversas técnicas disponibles para la síntesis de ésteres de ácidos, tales como la formación del haluro ácido (descrita en el Esquema 2), y después se produce la reacción con metanol. El desplazamiento del cloruro para obtener XLVIII se puede lograr mediante la adición nucleofílica usando tiometóxido de sodio. La conversión a la anilina funcionalizada XLIX se lleva a cabo utilizando las mismas técnicas ilustradas y descritas en el Esquema 12. De manera adicional, el producto de sulfuro final se puede oxidar a la sulfona usando las condiciones de oxidación descritas en el Esquema 9.
Esquema 14. Síntesis de los compuestos LV finales
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0003
El Esquema 14 ilustra otra forma del compuesto final la. En este caso, la anilina L (producida mediante la reducción del compuesto nitro XXXV en forma análoga al Esquema 10) se agrega al dicloruro XVII usando las técnicas del Esquema 7. La conversión a Lll se puede lograr usando las mismas técnicas descritas en el Esquema 1. La saponificación (descrita en el Esquema 3) produce el ácido Llll. El ácido LIII se puede convertir en diversos heterociclos usando las técnicas descritas en el Esquema 12, o se puede acoplar a una amina para generar la amida LV como el producto final, como se describe en el Esquema 2.
Esquema 15. Síntesis de anilinas LVIII (variante de XII)
Figure imgf000039_0002
El Esquema 15 ilustra otra variante de XII, en donde la anilina se sustituyó con un heterociclo a través de un enlace carbono-nitrógeno. Se comienza con XXVI disponible en el comercio, y se puede usar la condensación de Ullmann (para obtener una reseña reciente, véase: Mannier, F.; Taillefer, M. Angew. Chem. Int. Ed., 48, 6954-6971 (2009)). Habitualmente, esta reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de cobre (tal como óxido de cobre (I)), una base inorgánica (tal como carbonato de cesio) y, con frecuencia, un ligando (aunque algunos disolventes, como DMF, pueden cumplir la función del ligando). El fenol LVI se puede convertir en el éter LVII usando las condiciones de éter de Williamson, como se describe en el Esquema 10. La conversión a la anilina (LVIII) se obtiene mediante la reducción del grupo nitro como se describe en el Esquema 10.
Esquem a 16. Síntesis de anilinas LIX y LXII (variantes de XII)
Figure imgf000040_0001
El Esquema 16 describe la síntesis de las anilinas LIX y LXII. Se puede usar un acoplamiento de Sonogashira de XXVIM/XXVN con etiniltrimetilsilano y la posterior eliminación del grupo sililo usando una base leve (tal como carbonato de potasio en un disolvente prótico, tal como metanol) o una fuente de fluoruro (tal como fluoruro de tetrabutilamonio o fluoruro de potasio), para obtener los alquinos terminales LIX y LX. El acoplamiento de Sonogashira se lleva a cabo usando un catalizador de paladio (tal como tetraquis trifenilfosfina paladio), un catalizador de cobre, tal como yoduro de cobre (I), y una base (habitualmente, una base de amina, tal como trietilamina o diisopropilamina) usando la base como el disolvente o un disolvente polar, tal como dimetilformamida; sin embargo, se ha trabajado exhaustivamente llevando a cabo la reacción con diferentes ligandos y aditivos, incluso en ausencia de los catalizadores, véase: Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Rev., 107, 874-923 (2007); Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Soc. Rev., 40, 5084-5121 (2011). La anilina LIX se puede acoplar a XVII, como se describe en el Esquema 7, y después convertir al ligando diana I, como se describe en el Esquema 1 o se puede elaborar usando las técnicas descritas para LXI (seguimiento). Se puede convertir LX en el 1,2,3-triazol usando la cicloadición de Huisgen (o “química clic"). Esta reacción se lleva a cabo entre un alquino y una azida usando un catalizador de cobre (habitualmente sulfato de cobre (II)), y un agente reductor (tal como ascorbato de sodio), la reacción se puede llevar a cabo en diversos disolventes/cosolventes, por ejemplo, agua, alcohol de terc-butilo, tetrahidrofurano y tolueno. Se ha trabajado exhaustivamente en la descripción de la variedad y versatilidad de esta cicloadición; para obtener reseñas, véase: Kolb, H. C.; Finn, M. G.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed., 40, 2004-2021 (2001), y Meldal, M. et al.; Chem. Rev., 108, 2952-3015 (2008). Si la cicloadición de Huisgen se lleva a cabo con un grupo que se puede retirar, tal como pivalato de metilo, este se puede eliminar, y el triazol se puede alquilar como se describe en el Esquema 12. De lo contrario, el grupo nitro se puede reducir, como se describe en el Esquema 10, y LXII se puede usar después para que reaccione con XVII, como se describe en el Esquema 7.
Esquema 17. Síntesis de LXV
Figure imgf000040_0002
El Esquema 17 ilustra la síntesis de los penúltimos compuestos LXV (convertidos en ligandos diana usando los procedimientos de acoplamiento descritos en el Esquema 1). El Intermedio LXIII (preparado usando las técnicas descritas en el Esquema 16 y el Esquema 7) se puede convertir en el isoxazol LXV usando una cicloadición [3+2] con un óxido de nitrilo (formado in situ de un cloruro de N-hidroxiimidoilo y una base no nucleofílica leve). La reacción se puede llevar a cabo térmicamente en disolventes apróticos (tal como dicloroetano), pero los trabajos recientes han descrito la utilidad de los catalizadores en la reacción, véase: Grecian, S.; Fokin, V. V. Angew. Chem. Int. Ed., 47, 8285-8287 (2008).
Esquema 18. Síntesis de LXXI
Figure imgf000041_0001
El Esquema 18 ilustra la síntesis de los compuestos diana LXX y LXXI. Se puede convertir LXVI, disponible en el comercio, en la anilina LXVIII de acuerdo con las estrategias descritas en el Esquema 10. La adición de LXVIII a XVII se realiza de acuerdo con las técnicas descritas en el Esquema 7 para obtener LXIX, que se puede acoplar con IV según las estrategias descritas en el Esquema 1. La conversión de LXX que contiene ciano al oxadiazol LXXI se puede lograr a través de la adición nucleofílica de hidroxilamina al cianuro, que se realiza en condiciones básicas, en general, en un disolvente prótico polar, tal como agua o alcohol, y después acilación y condensación con anhídrido acético, que se lleva a cabo mediante el calentamiento del intermedio con anhídrido acético en un disolvente aprótico polar
Ejemplos
La preparación de los compuestos de la Fórmula (I), y los intermedios usados para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I=, se puede realizar usando los procedimientos que se muestran en los siguientes Ejemplos y procedimientos relacionados. Los métodos y las condiciones usadas en estos ejemplos, y los compuestos propiamente dichos preparados en estos Ejemplos, no son limitativos, sino que tienen como fin demostrar cómo se pueden preparar los compuestos de la Fórmula (I). Los materiales de partida y los reactivos usados en estos ejemplos, cuando no se preparan mediante un procedimiento descrito en el presente documento, en general, están disponibles en el comercio o se informan en la bibliografía química, o se pueden preparar usando los procedimientos descritos en la bibliografía química.
En los Ejemplos, la frase "se secó y se concentró", en general, se refiere al secado de una solución en un disolvente orgánico, ya sea en sulfato de sodio o sulfato de magnesio, y la posterior filtración y eliminación del disolvente del filtrado (en general, a presión reducida y a una temperatura adecuada para la estabilidad del material que se prepara). La cromatografía de columna se realizó con cartuchos de gel de sílice preenvasados usando un aparato de cromatografía de presión media Isco (Teledyne Corporation), que se eluyó con el disolvente o la mezcla de disolvente indicados. Los nombres químicos se determinaron usando ChemDraw Ultra, versión 9.0.5 (CambridgeSoft). Se usaron las siguientes abreviaturas:
NaHCO3 (ac.) = bicarbonato de sodio acuoso saturado
salmuera = cloruro de sodio acuoso saturado
DCM = diclorometano
DIEA = N,N-diisopropiletilamina
DMAP = 4-(N,N-dimetilamino)piridina
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = sulfóxido de dimetilo
EDC = clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
EtOAc = acetato de etilo
HOAT = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBT = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
ta = temperatura ambiente (en general, alrededor de 20-25 °C)
TEA = trietilamina
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
Preparaciones
Las preparaciones indicadas a continuación son para la síntesis de reactivos que no se obtuvieron de fuentes comerciales y se usaron para la preparación de compuestos de la fórmula I de la invención. Todos los compuestos quirales en las tablas y los esquemas son racémicos, a menos que se indique lo contrario.
La cromatografía de líquidos preparativa de alto rendimiento (“HPLC”) de fase inversa se llevó a cabo con cromatógrafos de líquidos Shimadzu 8A usando columnas YMC S5 ODS (20 x 100, 20 x 250 o 30 x 250 milímetros (“mm”)). El gradiente de elución se realizó con mezclas de metanol (“MeOH”)/agua en presencia de 0,1 % de ácido trifluoroacético (“TFA”).
Método de HPLC analítica que se usa en la caracterización de ejemplos
La HPLC analítica se realizó en cromatógrafos líquidos Shimadzu LC10AS usando los siguientes métodos:
Método A (Usado en todos los casos, a menos que se indique lo contrario):
Gradiente lineal de 0 a 100 % de disolvente B durante 4 minutos (“min”), con 1 minuto (“min”) de retención a 100 % de B.
Visualización ultravioleta (“UV”) a 220 nanómetros (“nm”)
Columna: YMC S5 ODS Ballistic 4,6 x 50 mm
Caudal: 4 mililitros (“ml”)/min
Disolvente A: 0,2 % de ácido fosfórico, 90 % de agua, 10 % de metanol
Disolvente B: 0,2 % de ácido fosfórico, 90 % de metanol, 10 % de agua
Método B:
Columna: Phenomenex Luna C18(2), 4,6 x 50 mm x 5 um
Fase móvil: (A) 10:90 metanol:agua; (B) 90:10 metanol:agua
Amortiguador: 0,1 % de TFA
Rango de gradiente: 0-100 % de B
Tiempo de gradiente: 4 min
Caudal: 4 ml/min
Tiempo de análisis: 5 min
Detección:
Detector 1: UV a 220 nm
Detector 2: EM (IEN+)
Detector 3: ELSD
Método C:
Columna: Waters SunFire C18, 4,6 x 50 mm x 5 um
Fase móvil: (A) 10:90 metanol:agua; (B) 90:10 metanol:agua
Amortiguador: 0,1 % de TFA
Rango de gradiente: 0-100 % de B
Tiempo de gradiente: 4 min
Caudal: 4 ml/min
Tiempo de análisis: 5 min
Detección:
Detector 1: UV a 220 nm
Detector 2: EM (IEN+)
Detector 3: ELSD
Método D:
Columna: Phenomenex Luna C18(2), 4,6 x 50 mm x 5 um
Fase móvil: (A) 10:90 metanol:agua; (B) 90:10 metanol:agua
Amortiguador: 0,1 % de TFA
Rango de gradiente: 0-100 % de B
Tiempo de gradiente: 4 min
Caudal: 4 ml/min
Tiempo de análisis: 5 min
Detección:
Detector 1: UV a 220 nm
Detector 2: EM (IEN+)
Detector 3: ELSD
Método E:
Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 |jm Fase móvil: (A) 5:95 acetonitrilo:agua; (B) 95:5 acetonitrilo:agua
Amortiguador: 10 mM de acetato de amonio
Rango de gradiente: 0-100 % de B
Tiempo de gradiente: 3 min
Caudal: 1,11 ml/min
Tiempo de análisis: 4 min
Detección:
Detector 1: UV a 220 nm
Detector 2: EM (IEN+)
Detector 3: ELSD
Método F:
Columna: Waters Sunfire C18 (4,6 x 150 mm), 3,5 jm
Fase móvil: (A) 5:95 acetonitrilo:agua; (B) 95:5 acetonitrilo:agua
Amortiguador: 0,1 % de TFA
Rango de gradiente: 0-100 % de B
Tiempo de gradiente: 12 min
Caudal: 4 ml/min
Tiempo de análisis: 15 min
Detección:
Detector 1: UV a 220 nm
Detector 2: UV a 254 nm
Método G:
Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm Fase móvil: (A) 5:95 acetonitrilo:agua; (B) 95:5 acetonitrilo:agua
Amortiguador: 0,05 % de TFA
Rango de gradiente: 0-100 % de B
Tiempo de gradiente: 3 min
Caudal: 1,11 ml/min
Tiempo de análisis: 4 min
Detección:
Detector 1: UV a 220 nm
Detector 2: EM (IEN+)
Detector 3: ELSD
Método H:
Columna: (CLEM) Ascentis Express C18, 4,6 x 50 mm, partículas de 2,7 jm Fase móvil: (A) 5:95 acetonitrilo:agua; (B) 95:5 acetonitrilo:agua
Amortiguador: 10 mM de acetato de amonio
Rango de gradiente: 0-100 % de B
Tiempo de gradiente: 4 min
Caudal: 4 ml/min
Tiempo de análisis: 5 min
Detección:
Detector 1: UV a 220 nm
Detector 2: EM (IEN+)
Método I:
Columna: Waters Xbridge C18, 4,6 x 50 mm, partículas de 5 |jm
Fase móvil: (A) 5:95 acetonitrilo:agua; (B) 95:5 acetonitrilo:agua
Amortiguador: 0,05 % de TFA
Rango de gradiente: 0-100 % de B
Tiempo de gradiente: 4 min
Caudal: 4 ml/min
Tiempo de análisis: 5 min
Detección:
Detector 1: UV a 220 nm
Detector 2: EM (IEN+)
Método J:
Columna: (CLEM) BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm
Fase móvil: (A) agua; (B) acetonitrilo
Amortiguador: 0,05 % de TFA
2 %-98 % de B (0 a 1 min) 98 % de B (a 1,5 min) 98 %-2 % de B (a 1,6 Rango de gradiente: min)
Tiempo de gradiente: 1,6 min
Caudal: 0,8 ml/min
Tiempo de análisis: 2,2 min
Detección:
Detector 1: UV a 254 nm
Detector 2: EM (IEN+)
Método K:
Columna: (CLEM) BEH C18, 3,0 x 50 mm, partículas de 1,7 jm
Fase móvil: (A) 5:95 acetonitrilo:agua; (B) 95:5 acetonitrilo:agua
Amortiguador: 10 mM de acetato de amonio
Rango de gradiente: 0-100 % de B
Tiempo de gradiente: 1,8 min
Caudal: 1,2 ml/min
Tiempo de análisis: 4 min
Detección:
Detector 1: UV a 220 nm
Detector 2: EM (IEN+)
Método L:
Columna: (CLEM) Sunfire C182,1 x 30 mm, partículas de 2,5 jm
Fase móvil: (a ) 10:90 metanol:agua; (B) 90:10 metanol:agua
Amortiguador: 0,1 % de TFA
Rango de gradiente: 0-100 % de B
Tiempo de gradiente: 2 min
Caudal: 1 ml/min
Tiempo de análisis: 3 min
Detección:
Detector 1: UV a 220 nm
Detector 2: EM (IEN+)
Método M:
Columna: (CLEM) Sunfire C182,1 x 30 mm, partículas de 3,5 |jm Fase móvil: (a ) 10:90 metanol:agua; (B) 90:10 metanol:agua Amortiguador: 0,1 % de TFA
Rango de gradiente: 0-100 % de B
Tiempo de gradiente: 4 min
Caudal: 1 ml/min
Tiempo de análisis: 5 min
Detección:
Detector 1: UV a 220 nm
Detector 2: EM (IEN+)
Método N:
Columna: Waters Sunfire C18 (3 x 150 mm), 3,5 jm Fase móvil: (A) 5:95 acetonitrilo:agua; (B) 95:5 acetonitrilo:agua Amortiguador: 0,05 % de TFA
Rango de gradiente: 0-100 % de B
Tiempo de gradiente: 12 min
Caudal: 0,5 ml/min
Tiempo de análisis: 15 min
Detección:
Detector 1: UV a 220 nm
Detector 2: UV a 254 nm
Método O:
Columna: Waters Sunfire C18 (4,6 x 150 mm), 3,5 jm
Fase móvil: (A) 5:95 acetonitrilo:agua; (B) 95:5 acetonitrilo:agua Amortiguador: 0,05 % de TFA
Rango de gradiente: 0-50 % de B (0-15 min) 50-100 % de B (15-18 min) Tiempo de gradiente: 18 min
Caudal: 1 ml/min
Tiempo de análisis: 23 min
Detección:
Detector 1: UV a 220 nm
Detector 2: UV a 254 nm
Método P:
Columna: Xbridge phenyl (4,6 x 150 mm), 3,5 jm
Fase móvil: (A) 5:95 acetonitrilo:agua; (B) 95:5 acetonitrilo:agua Amortiguador: 0,05 % de TFA
Rango de gradiente: 10-100 % de B
Tiempo de gradiente: 12 min
Caudal: 1 ml/min
Tiempo de análisis: 15 min
Detección:
Detector 1: UV a 220 nm
Detector 2: UV a 254 nm
Método Q:
Columna: YMC Combiscreen ODS-A, 4,6 x 50 mm, S-5
Fase móvil: (A) 10:90 metanol:agua; (B) 90:10 metanol:agua Amortiguador: 0,1 % de TFA
Rango de gradiente: 0-100 % de B
Tiempo de gradiente: 4 min
Caudal: 4 ml/min
Tiempo de análisis: 5 min
Detección:
Detector 1: UV a 254 nm
Método R:
Columna: (CLEM) Ascentis Express C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 2,7 |jm Fase móvil: (A) 2:98 acetonitrilo:agua; (B) 98:2 acetonitrilo:agua Amortiguador: 1o mM de acetato de amonio
Rango de gradiente: 0-100 % de B
Tiempo de gradiente: 1,7 min
Caudal: 1 ml/min
Tiempo de análisis: 4 min
Detección:
Detector 1: UV a 220 nm
Detector 2: EM (IEN+)
Preparación 1
Figure imgf000046_0001
Etapa 1
A una mezcla enfriada (0 °C) de 1,3-acetondicarboxilato de dietilo (12,4 ml, 68,3 mmol) y trietilamina (10,5 ml, 75 mmol) en acetonitrilo (270 ml), se le añadió 4-acetamidobencensulfonilazida (16,74 g, 69,7 mmol) en porciones. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, momento en el cual los sólidos se retiraron mediante filtración y se enjuagaron con 1:1 de heptanos:dietiléter. El filtrado se concentró y después se volvió a disolver en 1:1 heptanos:dietiléter. La suspensión se agitó durante 30 minutos, se filtró, y el filtrado se concentró una vez más para producir el producto en bruto Int 1 (12,2 g, 50,8 mmol). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 54,31 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,21 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 1,33 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Etapa 2
El Int 1 (12,2 g, 50,8 mmol) se disolvió en dietiléter (100 ml), y se añadió trifenilfosfina (14 g, 53,5 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. A la pasta residual se le añadieron ácido acético (100 ml) y agua (10 ml), el recipiente se equipó con un condensador, se calentó a reflujo durante 6 horas, y después se concentró al vacío. La pasta en bruto se purificó mediante cromatografía automatizada (DCM/MeOH) y después mediante titulación con dietiléter (x2) para obtener el Int 2 (5,25 g, 28,5 mmol). RMN 1H (400 MHz, cloroformo d) 512,30 (s a, 1H), 10,59 (s a, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,51 (q, J=7,0 Hz, 2H), 1,47 (t, J= 7,2 Hz, 3H). Tiempo de retención de CL 0,52 JJ]. EM (E+) m/z: 185 (MH+).
Etapa 3
A un matraz Schlenk de 350 ml purgado con nitrógeno que contenía el Int 2 (3,77 g, 20,47 mmol), se le añadió oxicloruro de fósforo (38 ml, 408 mmol). El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante 3,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el oxicloruro de fósforo en exceso se retiró al vacío. El aceite en bruto se disolvió en cloroformo, se volvió a concentrar, después se vertió en agua helada y se enjuagó con acetato de etilo. Las dos capas se transfirieron a una ampolla de decantación, se separaron, y la capa acuosa se extrajo 3x con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera (cloruro de sodio acuoso saturado), después se secaron en sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía automatizada (5-90 % EtOAc:hexanos), para producir el Int 3 (3,64 g, 16,3 mmol). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,70 (s, 1H), 4,55 (qd, J=7,1, 1,1 Hz, 2h ), 1,46 (td, J=7,2, 0,9 Hz, 3H). Tiempo de retención de CL 0,79 [J]. EM (E+) m/z: 221 (MH+).
Etapa 4
Un vial se equipó con el Int 3 (100 mg, 0,45 mmol), trietilamina (0,19 ml, 1,36 mmol) y acetonitrilo (0,5 ml), se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante la noche. El disolvente después se retiró al vacío, y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 % a 50 % EtOAc:hexanos) para obtener el Int 4 (65 mg, 0,20 mmol). Cabe destacar que la regioquímica de la serie se verificó mediante una estructura de cristal del Int 4. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 59,66 (s a, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,58 (q, J=7,1 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,52 (t, J=7,2 Hz, 3H). Tiempo de retención de CL 0,96 [J]. EM (E+) m/z: 324 (MH+).
Etapa 5
El Int 4 (65 mg, 0,20 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (THF, 2 ml), y se añadió hidróxido de litio (2 M en agua, 0,40 ml, 0,80 mmol). Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, el THF se retiró a presión reducida. La solución residual se diluyó con agua y después se acidificó con ácido clorhídrico 1 M. El producto se extrajo tres veces con acetato de etilo, y después las capas orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El ácido residual después se disolvió en N,N-dimetilformamida (DMF, 0,9 ml), y se añadieron deuterometilamina (sal de HCl, 16 mg, 0,23 mmol, Aldrich, número de catálogo 176001, 99 % de atómico D), trietilamina (0,10 ml, 0,58 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N ’-tetrametiluronio (HATU, 88 mg, 0,23 mmol). La reacción se agitó durante 90 minutos y después se diluyó con agua (~15 ml), lo que produjo un precipitado de color beis. El precipitado se recolectó mediante filtración, se enjuagó con agua y después con hexanos para obtener el Int 5 (33 mg, 0,095 mmol). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 510,69 (s a, 1H), 8,20 (s a, 1H), 7,38 -7,28 (m, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 1,26 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 0,97 [J]. EM (E+) m/z: 312 (MH+).
Etapa 6
El Int 5 (52 mg, 0,17 mmol) se disolvió en ácido acético (1,7 ml), y se añadieron peróxido de hidrógeno (30 % de solución acuosa, 0,34 ml, 3,34 mmol) y tungstato de sodio dihidrato (55 mg, 0,17 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, después se añadió agua, y el producto se extrajo con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía automatizada (20 %-100 % EtOAc:hexanos) para obtener el Int 6. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 511,49 (s, 1H), 8,20 (s a, 1H), 8,16 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (td, J=7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1h), 7,15 (s, 1H), 3,11 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 0,81 JJ]. EM (E+) m/z: 344 (MH+).
De manera alternativa, el Int 5 se puede preparar de la siguiente forma:
Preparación 2
Figure imgf000048_0001
Etapa 1
El Int 1 (41,6 g, 182 mmol) se disolvió en dietiléter (300 ml), y se añadió trifenilfosfina (47,8 g, 182 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. A la pasta residual se le añadieron ácido acético (300 ml) y agua (10 ml), el recipiente se equipó con un condensador, se calentó a reflujo durante 6 horas. La reacción se concentró, después se disolvió en 1,2-dicloroetano (300 ml) y se volvió a concentrar. La suspensión resultante se disolvió en THF (600 ml), y se añadieron MeOH (200 ml) y después LiOH (3 M acuoso 201 ml, 602 mmol) en porciones durante 5 minutos. Después de la agitación durante la noche, la reacción se concentró para eliminar los disolventes orgánicos. Se añadieron agua y NaOH 1 M para generar una solución homogénea (volumen total = 400 ml, pH ~12). La capa acuosa se lavó 2x con dietiléter y 2x con diclorometano. Se añadió HCl concentrado hasta pH ~7, y después el agua se retiró a presión reducida, para obtener un volumen de ~ 50 ml, a esto se le añadió, a 0 °C, HCl concentrado hasta que la suspensión se volvió un sólido densamente envasado. Este sólido se filtró, se enjuagó con HCl 1 M y después con diclorometano. Después de secarse al aire (extracción de aire a través del material en la lecho de filtro) durante la noche, el sólido se secó durante 3-5 días al vacío en un desecador en pentóxido de fósforo, para proporcionar 27,5 g (97 %) del Int 7. RMN 1H (400 MHz, óxido de deuterio) 56,05 (s, 1H). Tiempo de retención de CL 6,27 [N]. EM (E+) m/z: 157 (MH+).
Etapa 2
El Int 7 (10 g, 64,1 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo de 1 l, se añadió trietilamina (8,9 ml, 64,1 mmol), y después oxicloruro de fósforo (50 ml, 546 mmol). Después se unió un condensador enfriado con agua, equipado con un tubo de secado (24/40 de tamaño de junta). El matraz se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y, una vez que terminó el autorreflujo, la temperatura se elevó a 80 °C. Cuando se alcanzó esa temperatura y el reflujo vigoroso disminuyó, la temperatura se elevó nuevamente a 110 °C, y la reacción se ejecutó durante 120 minutos. El calentamiento se interrumpió, y la reacción se enfrió a ~90 °C (temperatura de baño de aceite), momento en el cual se añadieron 200 ml de 1,2-dicloroetano anhidro, y el matraz se concentró a presión reducida. La eliminación del condensado se realizó con precaución, debido a que contenía oxicloruro de fósforo. Por ende, todos los destilados se vertieron lentamente y en porciones en un baño de etanol/hielo con agitación rápida. Después, se añadieron 200 ml de 1,2-dicloroetano anhidro al residuo, y la mezcla se sometió a ultrasonido y después se concentró. Por último, se añadieron 300 ml de 1,2-dicloroetano anhidro, y los lados del recipiente se rasparon en el licor, el sistema se sometió a ultrasonido y se agitó durante ~10 minutos, después se filtró a través de CELITE® envasado con diclorometano, y la almohadilla se enjuagó con diclorometano hasta que el volumen de filtrado total fue de ~800 ml. Esto se transfirió a un matraz de fondo redondo de 2 l, y el disolvente se retiró. Después, el residuo se disolvió en THF (200 ml), se añadió deuterometilamina (sal de HCl, 2 , 2 6 g, 32 mmol), y después N,N’-diisopropiletilamina (18 ml, 103 mmol). Después de 1 hora, la reacción se concentró, y el residuo se adsorbió en CELITE® usando diclorometano. El CELITe® se secó y se transfirió a una frita de vidrio de grado medio, el producto en bruto se purgó del CELITE® usando EtOAc, el filtrado se volvió a concentrar y después se volvió a adsorber en CELITE® con diclorometano. Este material después se purificó usando cromatografía automatizada con carga seca. Las fracciones puras se combinaron para proporcionar 4,56 g (33 %) del Int 8. RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 57,72 (s, 1H). Tiempo de retención de CL 0,72 [A]. EM (E+) m/z: 209 (MH+).
Etapa 3
El Int 8 (3,19 g, 15,26 mmol) se disolvió en THF (100 ml), y se añadió 2-(metiltio)anilina (2,10 ml, 16,8 mmol). A esta solución a temperatura ambiente, se añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio (NaHMDS, 1 M en THF, 38 ml, 38 mmol) por goteo. La reacción se agitó durante 15 minutos, y después se añadieron 22 ml de HCl 1 M (acuoso) para inactivar la reacción. La solución homogénea resultante se vertió en agua (600 ml) con rápida agitación, lo que dio como resultado un precipitado de color blanco. La suspensión se agitó durante 10 minutos, se filtró, se enjuagó agua y después con hexanos. El polvo se secó y se usó como el Int 5. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,76 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,37 (td, J=7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo 1
Figure imgf000049_0001
añadió dimetilacetamida (DMA, 0,5 ml) y después tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (Pd2dba3, 6,0 mg, 0,0065 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos, 7,6 mg, 0,013 mmol) y carbonato de cesio (57 mg, 0,18 mmol). El recipiente se evacuó, se volvió a llenar con nitrógeno tres veces y después se calentó a 145 °C durante 4,5 horas. El producto en bruto se diluyó con DMF, se filtró y después se purificó usando HPLC preparativa. Las fracciones puras se agruparon y se concentraron al vacío a un volumen de alrededor de 2 ml, momento en el cual se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la suspensión se agitó durante 10 minutos. El producto se extrajo con acetato de etilo (x5), las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua desionizada, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El sólido residual se disolvió en 2:1 acetonitrilo:agua, se congeló y después se secó en un liofilizador durante la noche para obtener 1 (8,4 mg, 0,019 mmol). RMN 1H (500 MHz, DMsO-d6) 58,21 (s, 1H), 7,88 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=8,0, 7,8 Hz, 1h), 7,63 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=8,0, 7,8 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,82 (d, J=4,8 Hz, 3H), 2,13 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 0,68 [J]. EM (E+) m/z: 434 (MH+).
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al producto del Ejemplo 1:
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0003
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Preparación 3
Figure imgf000053_0001
Etapa 1
Se disolvió 2-bromo-6-nitrofenol (5,0 g, 22,9 mmol) en DMF (3 ml), se añadió carbonato de potasio (4,75 g, 34,4 mmol), y la reacción se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió yodometano (2,15 ml, 34,4 mmol), y la reacción se agitó durante la noche. La reacción en bruto se filtró, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con salmuera (dos veces) y agua (dos veces). La capa orgánica se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el Int 9 (5,12 g, 96 %). Tiempo de retención de CL 0,92 [J].
Etapa 2
El Int 9 (5,12 g, 22,1 mmol) se disolvió en alcohol etílico (150 ml) y agua (50 ml). A esto se le añadieron cinc (5,77 g, 88 mmol) y cloruro de amonio (2,36 g, 44,1 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora, se filtró y después se concentró. El material en bruto se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua tres veces; después la capa orgánica se secó en sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se recolectó (4,3 g, 96 %). Tiempo de retención de CL 0,75 [J]. m/z: 201,8 (MH+).
Etapa 3
El Int 10 (2,0 g, 9,9 mmol) se disolvió en dioxano (40 ml), y el recipiente se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Después se añadieron bis(pinacolato)diborona (3,77 g, 14,85 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio (II) con diclorometano (404 mg, 0,49 mmol) y acetato de potasio (2,91 g, 29,7 mmol). El matraz se evacuó, se volvió a llenar con nitrógeno y se calentó a 100 °C durante 15 horas. Se añadió agua para inactivar la reacción, y el producto se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (x3), se secaron en sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía automatizada (elución a ~40 % de acetato de etilo) para obtener el Int 11 (2,0 g, 81 %). RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 5 7,12 (dd, J=7,3, 1,8 Hz, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,37 (s, 12H). Tiempo de retención de CL 0,65 [J]. m/z: 250 (MH+).
Preparación 4
Figure imgf000053_0002
Una mezcla agitada de 2-bromo-4-metiltiazol (201 mg, 1,13 mmol), Int 11 (309 mg, 1,24 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis(di-íerc-butilfosfino)ferroceno paladio (36,8 mg) en dioxano (8 ml) se desgasificó con burbujeo de nitrógeno a través de la mezcla durante 5 minutos. Posteriormente, se añadió fosfato de potasio tribásico (2 M en agua, 1,69 ml, 3,39 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (75 ml), después se secó en sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía automatizada para obtener el Int 12 (218 mg, 83 %). RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 57,63 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,02 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J=1,0 Hz, 1H), 6,80 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 3,88 (s a, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,53 (d, J=1,0 Hz, 3H). Tiempo de retención de CL 0,65 [J]. m/z: 221 (MH+).
Preparación 5
Figure imgf000054_0001
Etapa 1
Un vial que contenía 2-bromo-6-nitrofenol (290 mg, 1,33 mmol), IH-pirazol (136 mg, 2,00 mmol) y óxido de cobre (I) (190 mg, 1,33 mmol) en DMF (3 ml) se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Después se añadió carbonato de cesio (867 mg, 2,66 mmol), y el recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante la noche. La reacción se filtró, se concentró y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2
El producto en bruto de la Etapa 1 se disolvió en DMF (3 ml), se añadió carbonato de potasio (269 mg, 2,0 mmol), y la reacción se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió yodometano (0,12 ml, 2,0 mmol), y la reacción se agitó durante 2 horas. El producto en bruto se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía automatizada, para obtener 1-(2-metoxi-3-nitrofenil)-1H-pirazol (115 mg, 39 % de rendimiento). Tiempo de retención de CL 1,34 [J]. Etapa 3
Se disolvió 1-(2-metoxi-3-nitrofenil)-1H-pirazol (230 mg, 1,05 mmol) en etanol (3 ml). A esto se le añadieron cinc (274 mg, 4,2 mmol), cloruro de amonio (112 mg, 2,10 mmol) y agua (1 ml). La reacción se agitó durante 2 horas, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía automatizada para obtener 2-metoxi-3-(1H-pirazol-1-il)anilina (150 mg, 76 % de rendimiento). Tiempo de retención de CL 0,68 [J]. 190 (MH+).
Preparación 6
Figure imgf000054_0002
Etapa 1 Etapa 2
Figure imgf000054_0003
Figure imgf000054_0004
Sapa 3 Etapa 4
Figure imgf000054_0005
Figure imgf000054_0006
Isómero A Isómero B Etapa 6 Isómero A Isómero B
Etapa 1
Una mezcla de 1-bromo-2-metoxi-3-nitrobenceno (577 mg, 2,487 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(II) (175 mg, 0,249 mmol) y yoduro de cobre (I) (189 mg, 0,995 mmol) en DMA (10 ml) en un vial a presión se agitó a temperatura ambiente y se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno seco a través de él durante 5 minutos. Después se añadieron etiniltrimetilsilano (1,757 ml, 12,43 mmol) y bis(isopropil)amina (7,74 ml, 54,7 mmol), y la mezcla de reacción se tornó inmediatamente en una solución amarilla. Después el recipiente se cerró herméticamente y se colocó en un baño caliente a 105 °C. Se agitó a 105 °C durante la noche. Después de agitar durante la noche, la diisopropilamina y el exceso de TMS-acetileno se evaporaron, y después se diluyó con 150 ml de acetato de etilo. La solución orgánica se lavó una vez con 1:1 de hidróxido de amonio:cloruro de amonio saturado, una vez con cloruro de amonio saturado, una vez con 10 % de LiCl acuoso y una vez con salmuera. Después la capa orgánica se secó en sulfato de sodio, se filtró, se concentró, se cargó en una columna de gel de sílice de 24 g para la purificación mediante cromatografía ultrarrápida, que se eluyó con 0-100 % de EtOAc en hexanos. Se obtuvo ((2-metoxi-3-nitrofenil)etinil)trimetilsilano (177 mg, 28 % de rendimiento) como un aceite impuro de color pardo.
Etapa 2
Una mezcla de ((2-metoxi-3-nitrofenil)etinil)trimetilsilano (177 mg, 0,710 mmol) y carbonato de potasio (294 mg, 2,130 mmol) en metanol (7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. En ese momento, la reacción se dividió en EtOAc (50 ml) y agua (25 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo una vez con EtOAc; después las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de amonio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El aceite resultante se cargó en una columna de gel de sílice de 12 g, después se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, que se eluyó con 0-10 % de MeOH en diclorometano. Se obtuvo 1-etinil-2-metoxi-3-nitrobenceno (74 mg, 0,397 mmol, 55,9 % de rendimiento) como un aceite de color pardo.
Etapa 3
Se pesaron ácido benzoico (2 mg, 0,016 mmol), sal de sodio de ácido L-ascórbico (2 mg, 10,10 |jmol) y sulfato de cobre (II) (2 mg, 0,013 mmol) en el pequeño matraz que contenía 1-etinil-2-metoxi-3-nitrobenceno (74 mg, 0,418 mmol). Se añadió una solución de pivalato de azidometilo (197 mg, 1,253 mmol) en alcohol de terc-butilo (1,5 ml) y agua (1,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, la reacción se completó. La reacción se diluyó con 50 ml de diclorometano, se lavó con agua y una vez con 1:1 agua:salmuera. La capa orgánica se secó en sulfato de sodio, después se filtró, se concentró y se cargó en una columna ISCO de 12 g para la purificación mediante cromatografía ultrarrápida, que se eluyó con 0-100 % de EtOAc en hexanos. Se obtuvo pivalato de (4-(2-metoxi-3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metilo (116 mg, 0,333 mmol, 80 % de rendimiento) como un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,27 (s, 1H), 7,59 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 6,76 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,20 (s, 9H)
Etapa 4
A una solución de pivalato de (4-(2-metoxi-3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metilo (76 mg, 0,227 mmol) en metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1,000 ml), se le añadió hidróxido de sodio (1 N en agua, 0,491 ml, 0,491 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se completó la desprotección. La reacción se neutralizó con 0,75 ml de HCl 1 M (acuoso), y después se concentró hasta obtener un sólido. Se obtuvo 4-(2-metoxi-3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol (50 mg, 0,204 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido de color blanquecino.
Etapa 5
A una solución de 4-(2-metoxi-3-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol (50 mg, 0,227 mmol) en DMF (2 ml), se le añadió en porciones carbonato de cesio (222 mg, 0,681 mmol) y después yodometano (0,031 ml, 0,500 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se secaron en sulfato de sodio. El material se filtró, se concentró y se cargó en una columna de sílice de 12 g para su purificación mediante cromatografía ultrarrápida. Se eluyó con 0-100 % de EtOAc en hexanos.(Nota: la regioquímica se confirmó mediante cristalografía) Se obtuvo el Isómero A: 4-(2-metoxi-3-nitrofenil)-1-metil-2H-1,2,3-triazol (19 mg, 0,081 mmol, 36 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,04 (s, 1H), 7,27 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,04 - 6,98 (m, 1H), 6,78 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 4,27 (s, 3H), 3,70 (s, 3H)
Isómero B: 4-(2-metoxi-3-nitrofenil)-2-metil-1H-1,2,3-triazol (6 mg, 0,026 mmol, 11 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,02 (s, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,05 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,70 (s, 3H)
Etapa 6
Isómero A: Una mezcla de 4-(2-metoxi-3-nitrofenil)-1-metil-2H-1,2,3-triazol (20 mg, 0,085 mmol), cinc (55,8 mg, 0,854 mmol) y cloruro de amonio (45,7 mg, 0,854 mmol) en EtOH (1 ml) y agua (0,143 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después la reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (50 ml), se secó en sulfato de sodio y se concentró para obtener 2-metoxi-3-(1-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)anilina (16 mg, 0,074 mmol, 87 % de rendimiento). Se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Isómero B: Una mezcla de 4-(2-metoxi-3-nitrofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol (21 mg, 0,09 mmol), cinc (58,6 mg, 0,897 mmol) y cloruro de amonio (48 mg, 0,897 mmol) en EtOH (1 ml) y agua (0,143 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después la reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (50 ml), se secó en sulfato de sodio y se concentró para obtener 2-metoxi-3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)anilina (19 mg, 0,084 mmol, 93 % de rendimiento). Se usó en la siguiente etapa en el estado en que se encontraba.
Preparación 7
Figure imgf000056_0001
Etapa 1
Se preparó 2-metoxi-3-((trimetilsilil)etinil)anilina (231 mg, 0,79 mmol, 59 % de rendimiento) exactamente de la misma manera que la Preparación 6, utilizando 3-bromo-2-metoxianilina (268 mg, 1,326 mmol) como material de inicio en lugar de 1-bromo-2-metoxi-3-nitrobenceno.
Etapa 2
Una mezcla de 2-metoxi-3-((trimetilsilil)etinil)anilina (253 mg, 1,153 mmol) y carbonato de potasio (478 mg, 3,46 mmol) en metanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de 30 minutos, la reacción se completó. La reacción se dividió en EtOAc (50 ml) y agua (25 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc; después las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de amonio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó en sulfato de sodio, después se filtró y se concentró. El aceite resultante se cargó en una columna de gel de sílice de 12 g, después se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, que se eluyó con 0-10 % de MeOH en diclorometano. Se obtuvo 3-etinil-2-metoxianilina (75 mg, 0,510 mmol, 44,2 % de rendimiento) como un aceite de color pardo.
Preparación 8
Figure imgf000056_0002
Etapa 1
Se añadió hidróxido de amonio acuoso (100 ml) concentrado (30-35 %) a 2-hidroxi-3-nitrobenzoato de metilo (12 g, 60,9 mmol), y la suspensión parcial naranja resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se preparó concentrándola al vacío para obtener un semisólido rojo anaranjado al que se añadieron agua (~ 200 ml) y ácido acético (~ 15 ml); la suspensión se agitó durante 1-2 horas y se filtró para recolectar el sólido, que se enjuagó con agua y se secó para obtener 9,42 g (85 %) de un sólido de color amarillo pálido como el producto puro. Tiempo de retención de CL 0,59 minutos [J].
Etapa 2
A una solución de 2-hidroxi-3-nitrobenzamida (1 g, 5,49 mmol) en DMF (10 ml), se le añadió carbonato de potasio (2,276 g, 16,47 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min para obtener una suspensión naranja. Después se añadió lentamente ácido 2-doro-2,2-difluoroacético (0,603 ml, 7,14 mmol), lo que produjo cierta efervescencia. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos más y después se calentó a 100 °C durante ~ 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (~ 25 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), y los extractos combinados se secaron en sulfato de sodio anhidro. Los extractos se concentraron para obtener el producto en bruto como un líquido de color pardo que contenía DMA residual. El producto en bruto se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano, se cargó en un cartucho de gel de sílice de 4 g y se eluyó con EtOAc/hexanos como eluyente. Se obtuvieron 0,58 g (46 %) de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 58,12 (dd, J=8,0, 1,7 Hz, 1H), 8,03 (s a, 1H), 7,87 (dd, J=7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (s a, 1H), 7,62 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,34 - 6,89 (m, 1H).
Etapa 3
Una solución de 2-(difluorometoxi)-3-nitrobenzamida (0,58 g, 2,498 mmol) en EtOH (20 ml) se roció con nitrógeno durante unos pocos minutos antes de añadir Pd/C (0,266 g, 0,125 mmol), después el matraz se purgó con gas de hidrógeno usando un globo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ~ 2 h en hidrógeno. La mezcla se roció con nitrógeno para eliminar el hidrógeno, se filtró a través de CELITE®, y el filtrado transparente prácticamente incoloro resultante se concentró al vacío durante la noche. Se obtuvieron 503 mg de un sólido de color gris claro como el producto. El material se usó en el estado en que se encontraba sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 57,11 - 7,04 (m, 1H), 6,94 (dd, J=8,0, 1,7 Hz, 1H), 6,90 - 6,85 (m, 1H), 6,68 (t, J=75,2 Hz, 1H).
Preparación 9
Figure imgf000057_0001
Etapa 1
A una solución de 2-hidroxi-3-nitrobenzoato de metilo (10 g, 50,7 mmol) en DMF (100 ml) a temperatura ambiente, se le añadió carbonato de potasio (14,02 g, 101 mmol) y después yoduro de metilo (6,34 ml, 101 mmol), y la mezcla naranja resultante se calentó a 60 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió hielo picado (~ 100 ml) y después agua hasta obtener un volumen total de ~ 400 ml, lo cual produjo la cristalización de un sólido de color amarillo de la solución. La suspensión se agitó durante unos pocos minutos, después se recolectó mediante filtración al vacío, y el sólido resultante inicialmente de color amarillo se enjuagó con más agua (~ 100 ml) hasta que todo el color amarillo se enjuagó en el filtrado, lo que generó un sólido prácticamente de color blanco en el embudo. El sólido secado parcialmente al aire en el embudo se transfirió a un matraz y se siguió secando al vacío durante la noche para obtener 10,5 g (98 %) de un sólido de color amarillo como el producto deseado. Tiempo de retención de CL 0,83 [J].
Etapa 2
Se disolvió 2-metoxi-3-nitrobenzoato de metilo (11 g, 52,1 mmol) en una solución fría de amoníaco en metanol (7 N, 250 ml), y se añadió hidróxido de amonio acuoso concentrado (100 ml). El matraz se cerró herméticamente, y la solución resultante se agitó suavemente a temperatura ambiente durante la noche (~ 17 h). La mezcla de reacción se concentró en un evaporador giratorio usando un baño de agua levemente caliente para obtener una suspensión acuosa del producto. Esta suspensión se diluyó con más agua (~ 300 ml) y se sometió brevemente a ultrasonido; después el sólido se recolectó mediante filtración al vacío, y el sólido de color amarillo resultante se enjuagó con más agua (~100 ml). El sólido se secó al aire en el embudo durante varias horas y después al vacío para obtener 7,12 g de un sólido de color amarillo como el producto puro. Se obtuvo un segundo cultivo del producto extrayendo el filtrado con EtOAc (3 x 100 ml) y después lavando los extractos con salmuera, secándolos en sulfato de sodio anhidro, decantándolos y concentrándolos al vacío para obtener 1,67 g de producto adicional como un sólido de color amarillo (86 % de rendimiento combinado total). Tiempo de retención de CL 0,58 [J]. EM (E+) m/z: 197 (MH+).
Etapa 3
Se suspendió 2-metoxi-3-nitrobenzamida (7,1 g, 36,2 mmol) en dimetilformamida-dimetilacetal (48,5 ml, 362 mmol), y la mezcla se calentó a 95 °C para obtener una solución de color amarillo pálido transparente. Después del calentamiento durante ~ 30 min a esta temperatura, la reacción se enfrió y se concentró en el evaporador giratorio, y el aceite de color amarillo resultante se sometió a azeotropía dos veces con 1,2-dicloroetano (porciones de 40 ml) para garantizar la eliminación por completo de la dimetilformamida-dimetilacetal residual. El aceite en bruto obtenido de esta manera se disolvió de inmediato en 35 ml de etanol y se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
En un matraz diferente, se preparó una mezcla de etanol (150 ml) y ácido acético (AcOH, 35 ml), y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo. Una vez enfriada, se añadió por goteo hidrato de hidrazina (17,59 ml, 362 mmol). En ese momento, la solución que contenía el aducto de dimetilformamida-dimetilacetal crudo preparado anteriormente se transfirió por goteo durante ~ 15 min mediante una cánula a la mezcla helada bien agitada previamente preparada que contenía la hidrazina. Durante la adición, se formó un sólido de color amarillo pálido en la solución. Una vez que se completó la adición, la mezcla turbia amarilla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante ~ 4 h. En ese momento, la mezcla de reacción se concentró en el evaporador giratorio para eliminar parte del etanol, se diluyó con más agua y se filtró para recolectar el sólido. El sólido se lavó con porciones adicionales de agua, se secó al aire en el embudo y después al vacío para obtener 5,5 g (69 %) de un sólido de color amarillo pálido como el producto deseado. Tiempo de retención de CL 0,62 [J]. EM (E+) m/z: 221 (MH+).
Etapa 4
A una solución de 3-(2-metoxi-3-nitrofenil)-4H-1,2,4-triazol (1,76 g, 7,99 mmol), diisopropiletilamina (DIPEA, base de Hunig, 1,954 ml, 11,19 mmol) y N,N'-dimetilaminopiridina (DMAP, 0,098 g, 0,799 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente, se le añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM-Cl, 1,701 ml, 9,59 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró para eliminar el disolvente, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml x 4). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener un semisólido de color castaño como el producto en bruto. Este material se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Hex/EtOAc; columna de 40 g) para obtener las fracciones que contenían el producto principal. Estas fracciones se concentraron para obtener 1,26 g (45 %) de un aceite transparente como el producto deseado (1,26 g, 3,60 mmol, 45 % de rendimiento) como una mezcla de regioisómeros 2:3 aparente. HPLC TR = 3,44 y 3,53 min. CLEM (m+1) = 351. Isómero principal: RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,34 (s, 2H), 8,25 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 2H), 7,82 (dd, J=8,0, 1,7 Hz, 2H), 7,31 (t, J=8,0 Hz, 2H), 5,59 (s, 4H), 3,96 (s, 7H), 3,76 - 3,71 (m, 5H), 1,02 - 0,92 (m, 4H), 0,01 (s, 9H).
Etapa 5
A una suspensión de 3-(2-metoxi-3-nitrofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol (1,26 g, 3,60 mmol) en EtOH (50 ml), se le añadió Pd/C (10 % sobre carbono) (0,115 g, 0,108 mmol). El matraz se evacuó y se le suministró gas de hidrógeno desde un globo durante 4 h. En ese momento, el globo se retiró, y la reacción se purgó con nitrógeno, después se filtró a través de una lecho de CELITE® para eliminar el catalizador, y el filtrado incoloro transparente resultante se concentró para obtener 1,12 g (97 %) del producto como un aceite transparente que se solidificó en reposo. El análisis de HPLC y CLEM indicó una mezcla de regioisómeros ~ 2:3. TR pico de HPLC = 2,70 min (principal) y 3,01 min (secundario).
Preparación 10
Figure imgf000059_0001
Etapa 1
Una solución de 3-(2-metoxi-3-nitrofenil)-4H-1,2,4-triazol de la Etapa 3 de la Preparación 9 (2,23 g, 10,13 mmol) en DMF (20 ml) se trató con carbonato de potasio (4,20 g, 30,4 mmol). Después de enfriar la mezcla resultante en un baño de hielo, se añadió lentamente por goteo una solución de yodometano (0,855 ml, 13,67 mmol) en DMF (5 ml) a través de una jeringa durante 2 min. Después de que se completó la reacción, se retiró el baño de hielo, y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante ~ 4 h, el análisis de CLEM indicó la conversión completa y pura a la mezcla regioisomérica de los productos en una relación de ~ 2:1, respectivamente. La reacción se enfrió en un baño de hielo, se diluyó con agua (~ 50 ml), la solución se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml), y los extractos combinados se lavaron con 10 % de LiCl acuoso (2 x 20 ml), agua (20 ml) y después salmuera antes de concentrarla para obtener 2,17 g (91 %) de un aceite de color amarillo como el producto en bruto que se solidificó hasta obtener un sólido de color amarillo en reposo. Este material en bruto se combinó con otro lote de producto en bruto adicional (~ 0,45 g) de una reacción similar previa, y el material se purificó mediante cromatografía de fluido supercrítico (SFC) para resolver los isómeros (Condiciones: columna = IC 3 x 25 cm quiral, 5 um; temp. de columna = 35 °C; caudal = 200 ml/min; fase móvil = CO2/MeOH = 80/20; programa de inyección = apilado (2,3 min/ciclo), 2,5 ml/por inyección; conc. del muestreador (mg/ml) :60 mg/ml; longitud de onda del detector = 220 nm) para obtener 1,87 g (65 %) del isómero principal como un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, metanold4) 58,50 (s, 1H), 8,11 (dd, J=7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 0,74 [J]. EM (E+) m/z: 235 (MH+).
Etapa 2
Una solución de 3-(2-metoxi-3-nitrofenil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol (1,87 g, 7,98 mmol) en EtOH (50 ml) se roció con nitrógeno durante unos pocos minutos antes de añadir 5 % de Pd/C (0,850 g, 0,399 mmol) y después se roció con hidrógeno desde un globo durante unos pocos minutos; después la mezcla se agitó en un globo de hidrógeno durante 1, 5 h a temperatura ambiente. La mezcla se roció con nitrógeno para desactivar el catalizador, se filtró a través de una lecho de CELITE® que se lavó con cantidades adicionales de EtOH, y el filtrado incoloro transparente resultante que contenía el producto se concentró al vacío para obtener un aceite incoloro. Este material se sometió a azeotropía con dos porciones de tolueno seco (~ 25 ml cada una) para obtener un sólido blancuzco que se secó al vacío para obtener 1,5 g (92 %) de un sólido de color blanco de flujo libre como el producto puro. RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 58,09 (s, 1H), 7,35 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,00 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s a, 2H), 3,78 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 0,44 [J]. EM (E+) m/z: 205 (MH+).
Preparación 11
Figure imgf000060_0001
Etapa 1
Se preparó usando el procedimiento descrito previamente en la Etapa 3 de la Preparación 9 reemplazando dimetilformamida-dimetilacetal por 1,1-dimetoxi-N,N-dimetiletanamina para obtener 1,32 g (74 %) del producto, 3-(2-metoxi-3-nitrofenil)-5-metil-4H-1,2,4-triazol como un sólido de color oscuro. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,45 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,53 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 1,58 [A]. EM (E+) m/z: 235 (MH+).
Etapa 2
Se preparó usando el procedimiento descrito previamente en la Etapa 5 de la Preparación 9 para obtener 0,97 g (86 %) del producto como un aceite transparente que se solidificó en reposo (no caracterizado)
Preparación 12
Figure imgf000060_0002
Etapa 1
Se suspendió azida de sodio (497 mg, 7,65 mmol) en acetonitrilo (5,0 ml) a temperatura ambiente, se añadió tetracloruro de silicio (0,322 ml, 2,80 mmol), y la mezcla de reacción se tornó de color blanco lechoso. En ese momento, se añadió el sustrato de amida (500 mg, 2,55 mmol) como un sólido, y la mezcla se calentó en nitrógeno a 75 °C durante 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió agua (50 ml) y, después del ultrasonido, el sólido se recolectó mediante filtración, se enjuagó con agua y se secó en el filtro para obtener 556 mg (99 %) de un sólido de color amarillo como el producto deseado. Tiempo de retención de CL 0,65 [J]. EM (E+) m/z: 222 (MH+).
Etapa 2
A una solución de 5-(2-metoxi-3-nitrofenil)-2H-tetrazol (535 mg, 2,419 mmol) en DMF (1,0 ml), se le añadió yodometano (0,303 ml, 4,84 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo, se diluyó con agua (~ 100 ml), y la solución se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con 10 % de LiCl acuoso (2 x 40 ml), agua (40 ml) y después salmuera, y se secaron en sulfato de sodio antes de concentrarlos para obtener 0,6 g de un aceite de color amarillo como el producto en bruto, como una mezcla de regioisómeros ~ 3:1. Este material se purificó mediante SFC para resolver los regioisómeros. El regioisómero principal fue el producto que se eluyó primero (Condiciones: columna = celda 45 x 25 cm, 5 um; temp.
de columna = 40 °C; caudal = 250 ml/min; fase móvil = CO2/MeOH = 70/30; programa de inyección = apilado (2,5 min/ciclo), 1,0 ml/por inyección; conc. del muestreador (mg/ml)= 60; longitud de onda del detector = 220 nm).
Regioisómero principal (372 mg, 65 % de rendimiento)
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,35 - 8,26 (m, 1H), 7,98 - 7,85 (m, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 1H), 4,48 (s, 3H), 3,99 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 0,79 [J]. EM (E+) m/z: 236 (MH+).
Regioisómero secundario (139 mg, 24 % de rendimiento)
RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,11 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,68 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 0,70JJ]. EM (E+) m/z: 236 (MH+).
Etapa 3
Una solución de 5-(2-metoxi-3-nitrofenil)-2-metil-2H-tetrazol (0,37 g, 1,573 mmol) en EtOH (10 ml) se roció con nitrógeno durante unos pocos minutos antes de añadir 5 % de Pd/C (10 % sobre carbono) (0,084 g, 0,079 mmol) y después se roció con hidrógeno desde un globo durante unos pocos minutos; después la mezcla se agitó en un globo de hidrógeno durante 1, 5 h a temperatura ambiente. La mezcla se roció con nitrógeno para desactivar el catalizador, se filtró a través de un filtro Millipore de 45 |j que se lavó con cantidades adicionales de EtOH, y el filtrado incoloro transparente resultante que contenía el producto se concentró al vacío para obtener un aceite incoloro. Después de la concentración al vacío, se obtuvo un sólido; este material se sometió a azeotropía con dos porciones de tolueno seco (~ 25 ml cada una) y después se continuó con el secado al vacío para obtener 0,286 g (89 %) de un aceite incoloro como el producto puro. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,41 (dd, J=7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,05 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 4,44 (s, 3H), 3,98 (s a, 2H), 3,81 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 0,54 [J]. EM (E+) m/z: 206 (MH+).
El regioisómero secundario correspondiente se redujo de manera similar para obtener 119 mg (98 %) de la anilina correspondiente. Tiempo de retención de CL 0,52 [J]. EM (E+) m/z: 206 (m H+).
Preparación 13
Figure imgf000061_0001
Etapa 1
Una mezcla de ácido 2-hidroxi-3-nitrobenzoico (1,0 g, 5,46 mmol), yodometano (1,02 ml, 16,4 mmol) y carbonato de potasio (3,02 g, 21,8 mmol) en DMF (25 ml) se calentó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua helada [100 ml] con agitación vigorosa y después se filtró. El producto sólido se secó para obtener 0,962 g del producto sólido de color blanco (83 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 58,12 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 2,22 [A]. EM (E+) m/z: 212 (MH+).
Etapa 2
Una solución agitada de 2-metoxi-3-nitrobenzoato de metilo (0,962 g, 4,56 mmol) en metanol (10 ml) se calentó a 75 °C. Se añadió por goteo hidróxido de sodio 1,0 N (acuoso) (9,57 ml, 9,57 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para eliminar el disolvente de metanol. El residuo se acidificó con solución de HCl 1 N (acuoso) a pH ~1, se agitó y se filtró. El residuo sólido se secó al aire para obtener 0,841 g del producto sólido de color blanco (94 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 58,06 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,01 (dd, J=7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,40 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 1,78 min [A].
Etapa 3
Una mezcla de ácido 2-metoxi-3-nitrobenzoico (0,841 g, 4,27 mmol), carbazato de ferc-butilo (0,677 g, 5,12 mmol), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) (1,52 g, 5,12 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,892 ml, 5,12 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se dividió en acetato de etilo y agua. El extracto de acetato de etilo se separó y se concentró. El residuo se trituró con agua fría. Se precipitó un sólido de color blanco. La mezcla se filtró. El residuo sólido se secó al aire para obtener 1,12 g del producto sólido blancuzco (84 % de rendimiento). Tiempo de retención de CL 0,77 [J]. EM (E+) m/z: 312 (MH+).
Etapa 4
Se añadió ácido trifluoroacético (0,787 ml, 10,60 mmol) a una solución agitada de 2-(2-metoxi-3-nitrobenzoil)hidracincarboxilato de ferc-butilo (1,10 g, 3,53 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío con adiciones repetidas de diclorometano, a fin de evaporar el TFA residual para obtener 0,730 g de un producto sólido de color tostado. (98 % de rendimiento). Tiempo de retención de CL 0,70 [A]. EM (E+) m/z: 212 (MH+).
Etapa 5
Una mezcla agitada de 2-metoxi-3-nitrobenzohidrazida (0,050 g, 0,237 mmol) y trimetilortoacetato (0,603 ml, 4,74 mmol) se calentó a 105 °C durante la noche. La CL-EM indicó la conversión completa en el producto deseado. La mezcla de reacción se concentró en alto vacío para eliminar el reactivo/disolvente en exceso. El residuo en bruto se dividió en acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. El extracto de acetato de etilo se secó en sulfato de sodio y se concentró para obtener 0,049 g de producto como un líquido viscoso de color castaño (88 % de rendimiento). Tiempo de retención de CL 0,75 [J]. EM (E+) m/z: 236 (MH+).
Etapa 6
Una mezcla de 2-(2-metoxi-3-nitrofenil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (0,510 g, 2,168 mmol), cinc (1,418 g, 21,68 mmol) y cloruro de amonio (1,160 g, 21,68 mmol) en metanol (25 ml) y t Hf (8,33 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de una lecho de CELITE®. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 100 ml de acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se filtró, se secó y se concentró para obtener 0,412 g de producto como un sólido de color castaño (93 % de rendimiento). Tiempo de retención de CL 0,58 [J]. EM (E+) m/z: 206 (MH+).
Preparación 14
Figure imgf000062_0001
Etapa 1
A una solución agitada de ácido 2-metoxi-3-nitrobenzoico (850 mg, 4,31 mmol) en DMF (9 ml), se le añadieron acetohidrazida (639 mg, 8,62 mmol), diisopropiletilamina (1,506 ml, 8,62 mmol) y BOP (1907 mg, 4,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se añadió agua para que el producto en bruto precipitara. El sólido se filtró, se lavó con agua y después con éter de petróleo para obtener N'-acetil-2-metoxi-3-nitrobenzohidrazida (750 mg, 67 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)5 10,31 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,01 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,40 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,92 (s, 3H).
Etapa 2
A una solución de N'-acetil-2-metoxi-3-nitrobenzohidrazida (500 mg, 1,975 mmol) en dioxano (20 ml), se le añadió reactivo de Lawesson (2,00 g, 4,94 mmol), y la reacción se calentó a 110 °C durante 12 horas. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se dividió en agua y acetato de etilo. Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de bicarbonato de sodio al 10 % y después con salmuera. La capa orgánica se secó en sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 2-(2-metoxi-3-nitrofenil)-5-metil-1,3,4-tiadiazol (400 mg, 60 % de rendimiento). Tiempo de retención de Cl 1,92 [R]. EM (E+) m/z: 252 (MH+).
Etapa 3
A una solución agitada de 2-(2-metoxi-3-nitrofenil)-5-metil-1,3,4-tiadiazol (50 mg, 0,199 mmol) en metanol (1 ml), se le añadió 10 % de paladio sobre carbono (212 mg, 0,199 mmol) y se mantuvo en una atmósfera de hidrógeno de 0,07 MPa (10 psi) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE®, y la capa orgánica se concentró al vacío hasta secarse. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía automatizada para obtener la 2-metoxi-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)anilina deseada (35 mg, 43 % de rendimiento). Tiempo de retención de CL 1,63 [R]. EM (E+) m/z: 222 (MH+).
Ejemplo 52
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Etapa 1
A una solución de 2-metoxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)anilina (10,26 g, 50,2 mmol) e Int 8 (10,5 g, 50,2 mmol) en THF (120 ml), se le añadió por goteo bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS, 1 M en THF, 151 ml, 151 mmol) usando una ampolla de decantación con la misma presión. La reacción se ejecutó durante 10 minutos después de que se completó la adición y después se inactivó con HCl (1 M acuoso, 126 ml, 126 mmol). La reacción se concentró en un evaporador giratorio hasta que la mayoría de la THF se había eliminado y un precipitado permanecía en el recipiente. Después se añadió agua (~500 ml), y la suspensión se sometió a ultrasonido durante 5 minutos y se agitó durante 15 min. El sólido se filtró, se enjuagó con agua y se secó al aire durante 30 minutos. El polvo se recolectó y se disolvió en diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el producto (12,5 g, 66 % de rendimiento) (se usó en la siguiente etapa en el estado en que se encontraba). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 511,11 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,72 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,29 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 1,18 [E]. EM (E+) m/z: 377 (MH+).
Etapa 2
Se disolvieron el Int 13 (2,32 g, 6,16 mmol) y ciclopropancarboxamida (1,048 g, 12,31 mmol) en dioxano (62 ml), y se añadieron Pd2dba3 (564 mg, 0,616 mmol), Xantphos (534 mg, 0,924 mmol) y carbonato de cesio (4,01 g, 12,3 mmol). El recipiente se evacuó tres veces (se volvió a llenar con nitrógeno), después se cerró herméticamente y se calentó a 130 °C durante 140 minutos. La reacción se filtró a través de CELITE® (que se eluyó con acetato de etilo) y se concentró (en menor escala, este material después podría purificarse mediante HPLC preparativa). El producto en bruto se adsorbió en CELITE® usando diclorometano, se secó y se purificó mediante cromatografía automatizada (100 % de EtOAc) para obtener el Ejemplo 52 (1,22 g, 46 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 510,99 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 (d, J=0,5 Hz, 2H), 7,81 (dd, J=7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 7H), 4,01 (d, J=0,3 Hz, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,73 - 1,60 (m, 1H), 1,16 - 1,06 (m, 2H), 0,97 - 0,84 (m, 2h ). Tiempo de retención de CL 6,84 [N]. EM (E+) m/z: 426 (MH+).
Ejemplo 53
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A una solución homogénea del Ejemplo 52 (50 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (3 ml), se añadió HCl (acuoso 1 M, 0,13 ml, 0,13 mmol), lo que dio como resultado una solución que se volvió de color amarilla. La solución homogénea se concentró y se volvió a concentrar de diclorometano dos veces para retirar el agua residual, lo que dio como resultado un polvo blanco. El polvo se suspendió en diclorometano, se sometió a ultrasonido durante 15 minutos, después se recolectó mediante filtración Y se enjuagó con diclorometano para obtener la sal de HCl correspondiente (38 mg, 70 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 512,02 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (s a, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,05 - 1,95 (m, 1H), 1,16 - 1,09 (m, 2H), 1,03 (dd, J=7,4, 3,6 Hz, 2h ). Tiempo de retención de CL 0,62 [J]. EM (E+) m/z: 426 (MH+). Comparación con la r Mn de base libre de origen: RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 510,99 (s, 1 h), 8,63 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 (d, J=0,5 Hz, 2H), 7,81 (dd, J=7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 7H), 4,01 (d, J=0,3 Hz, 3h), 3,82 (s, 3H), 1,73 - 1,60 (m, 1H), 1,16 - 1,06 (m, 2H), 0,97 - 0,84 (m, 2H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al producto del Ejemplo 52: La anilina utilizada en cada caso se preparó de acuerdo con el número de preparación o de manera similar a él, según se indicó en cada entrada.
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Preparación 15
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Etapa 1
A una solución del Int 8 (200 mg, 0,957 mmol) y 3-amino-2-metoxibenzoato de etilo (187 mg, 0,957 mmol) en THF (9 ml) a temperatura ambiente, se le añadió por goteo durante 1 minuto, LiHMDS (1 M en THF, 2,392 ml, 2,392 mmol).
La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (2 ml). La mezcla se dividió en EtOAc (40 ml) y solución saturada de cloruro de amonio (40 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (40 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para obtener un residuo sólido que se purificó en un cartucho gel de sílice ISCO de 12 g, que se eluyó con un gradiente 0-100 % de EtOAc/Hex. Las fracciones puras se concentraron para obtener 3-((6-cloro-3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxibenzoato de etilo (301 mg, 0,818 mmol, 86 % de rendimiento) como un sólido de color castaño. Tiempo de retención de CL 2,28 minutos [Q]. EM (IEN+) m/z: 368,2/370,2 (MH+), patrón de cloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,11 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 7,76 (dd, J=7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,33 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,33 (t, J=7,0 Hz, 3H).
Etapa 2
Una mezcla de 3-((6-cloro-3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxibenzoato de etilo (240 mg, 0,653 mmol), ciclopropancarboxamida (111 mg, 1,305 mmol), Pd2(dba)3 (59,8 mg, 0,065 mmol), Xantphos (76 mg, 0,131 mmol) y Cs2CO3 (850 mg, 2,61 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó mediante el burbujeo de nitrógeno a través de la mezcla durante 5 minutos. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó 130 °C durante 8 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió en EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para obtener un semisólido que se purificó en un cartucho de gel de sílice ISCO de 24 g, que se eluyó con un gradiente de 0-100 % EtOAc/Hex. Las fracciones puras se concentraron para obtener 3-((6-(ciclopropancarboxamido)-3-(tridueterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxibenzoato de etilo (115 mg, 0,276 mmol, 42,3 % de rendimiento) como un sólido de color castaño. Se usaron en el estado en que se encontraban. Tiempo de retención de CL 2,02 minutos [Q]. EM (IEN+) m/z: 417,5 (MH+).
Etapa 3
Una mezcla de 3-((6-(ciclopropancarboxamido)-3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxibenzoato de etilo (114 mg, 0,274 mmol) y NaOH, 1 M (1,369 ml, 1,369 mmol) en MeOH (2,5 ml) y THF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. La reacción se diluyó con agua (10 ml), y el pH se ajustó a ~1 con HCl 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó (MgSO4) y se concentró para obtener ácido 3-((6-(ciclopropancarboxamido)-3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxibenzoico (74 mg, 0,191 mmol, 69,6 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo. Se usaron en el estado en que se encontraban. Tiempo de retención de CL 1,55 minutos [Q]. EM (IEN+) m/z: 389,3 (MH+).
Etapa 4
Una mezcla de ácido 3-((6-(ciclopropancarboxamido)-3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxibenzoico (73 mg, 0,188 mmol), hidroxibenzotriazol (HOBt) (34,5 mg, 0,226 mmol) y 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (43,2 mg, 0,226 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. En ese momento, se añadió (Z)-N'-hidroxiacetimidamida (13,92 mg, 0,188 mmol), y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se dividió en EtOAc (20 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). Después de secarse (Na2SO4) y filtrarse, la capa orgánica se concentró para obtener (Z)-4-((3-((((1-aminoetiliden)amino)oxi)carbonil)-2-metoxifenil)amino)-6-(ciclopropancarboxamido)-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida (57 mg, 0,128 mmol, 68,2 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo claro. Se usaron en el estado en que se encontraban. Tiempo de retención de CL 1,65 minutos [Q]. EM (IEN+) m/z: 445,4 (MH+).
Ejemplo 162
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A una solución de (Z)-4-((3-((((1-aminoetiliden)amino)oxi)carbonil)-2-metoxifenil)amino)-6-(ciclopropancarboxamido)-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida (51 mg, 0,115 mmol) en etanol (3 ml), se le añadió acetato de sodio trihidrato (39,1 mg, 0,287 mmol) como una solución en agua (0,5 ml), y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, y el sólido resultante se lavó con agua y EtOH. El sólido se trituró con EtOH con calentamiento y ultrasonido, y se agitó durante la noche. La filtración y el secado produjeron 6-(ciclopropancarboxamido)-4-((2-metoxi-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)amino)-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida ( l0 mg, 0,022 mmol, 18,80 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. Tiempo de retención de CL 2,05 minutos [Q]. EM (IEN+) m/z: 427,4 (MH+). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,36 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,79 (ddd, J=17,6, 8,0, 1,4 Hz, 2H), 7,42 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,16 - 2,02 (m, 1H), 0,89 - 0,68 (m, 4H).
Preparación 16
Figure imgf000081_0001
Etapa 1
Una mezcla del Int 14 (120 mg, 0,326 mmol), piridin-2-amina (61,4 mg, 0,653 mmol), Pd2(dba)3 (29,9 mg, 0,033 mmol), Xantphos (37,8 mg, 0,065 mmol) y Cs2CO3 (425 mg, 1,305 mmol) en dioxano (2,5 ml) se desgasificó mediante el burbujeo con nitrógeno a través de la mezcla durante 5 minutos. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó 130 °C durante 8 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió en EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para obtener 2-metoxi-3-((3-(trideuterometilcarbamoil)-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-4-il)amino)benzoato de etilo (139 mg, 0,327 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo. Los intentos de purificación no fueron exitosos, y la mezcla del producto en bruto se utilizó en la siguiente etapa en el estado en que se encontraba. Tiempo de retención de CL 2,13 minutos [Q]. EM (IEN+) m/z: 426,4 (MH+).
Etapa 2
Una mezcla del Int 18 (92 mg, 0,232 mmol) y NaOH, NaOH 1 N (1,634 ml, 1,634 mmol) en MeOH (3 ml) y THF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Los disolventes orgánicos se retiraron al vacío, y el residuo se diluyó con 20 ml de agua, el pH se ajustó a ~1 con HCl 1 N, y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y EtOAc:THF, 1:1 (50 ml). Después del secado (Na2SO4) y la filtración, la capa orgánica se concentró para obtener el Int 19 (92 mg, 0,232 mmol, 70,9 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo. Se usaron en el estado en que se encontraban. Tiempo de retención de CL 1,88 minutos [Q]. EM (IEN+) m/z: 398,3 (MH+).
Etapa 3
Una mezcla de ácido 2-metoxi-3-((3-(trideuterometilcarbamoil)-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-4-il)amino)benzoico (90 mg, 0,226 mmol), HOBt (41,6 mg, 0,272 mmol) y EDC (52,1 mg, 0,272 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. En ese momento, se añadió (Z)-N'-hidroxiacetimidamida (16,78 mg, 0,226 mmol), y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se dividió en EtOAc (20 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). La capa orgánica se lavó con 10 % de solución de LiCl (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). Después del secado (Na2SO4) y la filtración, la capa orgánica se concentró para obtener el Int 20 (69 mg, 0,152 mmol, 67,2 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. Se usaron en el estado en que se encontraban. Tiempo de retención de CL 1,88 minutos [Q]. EM (IEN+) m/z: 454,4 (MH+).
Ejemplo 163
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A una solución del Int 20 (68 mg, 0,150 mmol) en etanol (3 ml), se le añadió acetato de sodio trihidrato (51,1 mg, 0,375 mmol) como una solución en agua (0,5 ml), y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 30 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, y la torta de filtro se lavó con agua y después con EtOH. El secado produjo 4-((2-metoxi-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)amino)-N-trideutero-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-3-carboxamida (12 mg, 0,026 mmol, 17,55 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. Tiempo de retención de CL 2,23 minutos [Q]. EM (IEN+) m/z: 436,4 (MH+). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 511,09 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,27 - 8,13 (m, 2H), 7,95 - 7,87 (m, 1H), 7,79 (dd, J=7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,74 - 7,65 (m, 1H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 1 h), 7,47 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=6,4, 5,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,46 (s, 3h).
Ejemplo 164:
Figure imgf000082_0002
A una solución del Int 19 (40 mg, 0,1 mmol) y 2-metoxietanamina (10,4 mg, 0,128 mmol) en DMF (1 ml), se le añadieron hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP, 45 mg, 0,10 mmol) y N,N’-diisopropiletilamina (0,064 ml, 0,37 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos, después se filtró a través de un filtro de microporos y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 164 (4,4 mg, 10,5 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,97 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,37 (t, J=5,2 Hz, 1H), 8,25 - 8,15 (m, 2H), 7,73 -7,65 (m, 2H), 7,56 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 1H), 3,74 (s, 3h), 3,53 -3,42 (m, 4h ), 3,29 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 1,28 [E]. EM (E+) m/z: 455 (MH+).
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al producto del Ejemplo 164:
Figure imgf000083_0002
Ejemplo 172:
Figure imgf000083_0001
El Int 21 (preparado de manera similar al Ejemplo 164) (30 mg, 0,076 mmol) se suspendió en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA, 1,5 ml, 11,2 mmol) y se calentó a 110 °C. La reacción se ejecutó durante 30 minutos y después se secó, momento en el cual se añadieron ácido acético (0,12 ml) y etanol (0,6 ml), lo cual produjo una solución transparente. A esta solución se añadió hidrato de hidrazina (0,024 ml, 0,76 mmol), y la reacción se agitó durante 30 minutos. La solución se filtró y se purificó usando HPLC preparativa para obtener 172 (2,5 mg, 7,5 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,01 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,26 - 8,15 (m, 2H), 7,73 -7,65 (m, 2H), 7,57 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,37 (s a, 1H), 6,92 (dd, J=6,7, 5,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 1,16 [E]. EM (E+) m/z: 421 (MH+).
Preparación 17
Etapa 1
El Int 8 (311 mg, 1,486 mmol) y 2-metoxi-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)anilina (Preparación 9, 500 mg, 1,560 mmol) se disolvieron en THF (2 ml), y se añadió por goteo LHMDS (1 M en THF) (3,71 ml, 3,71 mmol) mediante jeringa a temperatura ambiente durante ~ 5 minutos, lo que causó una leve exotermia. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, momento en el cual la CLEM mostró que la reacción se había completado y que el material de inicio se había consumido. Se añadió hielo picado y, después, cloruro de amonio acuoso saturado, hasta que se obtuvo un pH ~ 7. La mezcla se agitó durante 30 min, después se extrajo con EtOAc (80 ml x 3), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener 730 mg del sólido de color castaño como el producto deseado como una mezcla de regioisómeros. HPLC Tr = 3,67 y 3,78 min. EM (E+) m/z: 493 (MH+).
Etapa 2
Una mezcla del sustrato protegido con SEM (420 mg, 0,852 mmol), ciclopropancarboxamida (145 mg, 1,704 mmol), Xantphos (99 mg, 0,170 mmol) y carbonato de cesio (833 mg, 2,56 mmol) en dioxano (3 ml) se roció con nitrógeno durante 5 minutos, después se añadió Pd2(dba)3 (54,9 mg, 0,06 mmol), y la reacción se colocó en un bloque de calentamiento a 130 °C previamente calentado durante 1 h. La reacción se enfrió y se dividió en EtOAc y agua, y las capas se separaron. La porción acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener un aceite de color castaño que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (Hex/EtOAc; columna de 12 g) para obtener 383 mg (83 %) de un semisólido de color castaño como el producto deseado como una mezcla de regioisómeros. HPLC TR = 3,62 min. EM (E+) m/z: 542,6 (MH+).
Ejemplo 173
Figure imgf000084_0001
A una solución del sustrato (383 mg, 0,707 mmol) en diclorometano (2 ml), se le añadió TFA (1,089 ml, 14,14 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se concentró para retirar el TFA, y el residuo resultante se dividió en EtOAc y agua. Las capas se separaron, la porción acuosa se extrajo con EtOAc adicional, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener 290 mg de un semisólido de color castaño como el Ejemplo 173. Una porción de este material se purificó mediante HPLC preparativa para obtener una muestra analítica para su evaluación. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 511,33 (s a, 1H), 10,98 (s a, 1H), 9,16 (s a, 1H), 8,22 - 8,01 (m, 2H), 7,86 - 7,65 (m, 1H), 7,57 (s a, 1H), 7,39 - 7,17 (m, 1H), 3,67 (s a, 3H), 2,06 (d, J=4,9 Hz, 1H), 0,87 - 0,73 (m, 4H). ). Tiempo de retención de CL 1,05 [E]. EM (E+) m/z: 412 (MH+).
Ejemplo 174
Figure imgf000084_0002
A la suspensión del Ejemplo 173 (50 mg, 0,085 mmol) y carbonato de potasio (47,0 mg, 0,340 mmol) en DMF (0,3 ml) a temperatura ambiente, se le añadió yodoetano (19,90 mg, 0,128 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se observó una mezcla de dos regioisómeros; sin embargo, en general, estos podían separarse mediante HPLC preparativa (las excepciones se indican en la Tabla). La asignación estructural se realizó mediante el análisis de RMN 1H, en comparación con los compuestos con regioquímica conocida (mediante síntesis o estructura de cristal). La mezcla de reacción en bruto se diluyó con DMSO y se sometió a purificación mediante HPLC de fase inversa para obtener fracciones que contenían el producto principal. La concentración y el secado al vacío produjeron 6,4 mg (17 %) de un sólido como el Ejemplo 174. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,29 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,65 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,6 Hz, 1H), 4,26 (q, J=7,3 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,04 (d, J=4,9 Hz, 1H), 1,44 (t, J=7,3 Hz, 3H), 0,88 - 0,75 (m, 4H). Tiempo de retención de CL 1,30 [E]. EM (E+) m/z: 440 (MH+).
Los siguientes ejemplos se prepararon usando condiciones similares a las descritas para la preparación del Ejemplo 173 y del Ejemplo 174.
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0002
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Ejemplos 181 y 182
Figure imgf000086_0001
Etapa 1
A una solución de 4,6-didoro-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida (Preparación 2, 700 mg, 3,35 mmol) y 2-metoxi-3-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)anilina (Preparación 11, 752 mg, 3,68 mmol) en THF (10 ml), se le añadió por goteo bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF, 11,7 ml, 11,7 mmol). La reacción se agitó durante 15 minutos y después se inactivó con HCl 1 N a pH ~2. La suspensión se agitó durante 1 hora a 0 °C, se filtró y se enjuagó con agua para obtener el intermedio como un sólido de color pardo (832 mg, 66 % de rendimiento). Tiempo de retención de CL 0,53 [J]. EM (E+) m/z: 377 (MH+).
Etapa 2
A una solución del intermedio anterior (60 mg, 0,16 mmol) en DMF (0,5 ml), se le añadió carbonato de potasio (22 mg, 0,16 mmol) y después yodometano (0,013 ml, 0,21 mmol) en 0,1 ml de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se filtró y se concentró. Los regioisómeros no se separaron. RMN 1H del regioisómero principal únicamente (400 MHz, metanol-d4) 57,75 (dd, J=7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).
Etapa 3
La mezcla de regioisómeros obtenida de la metilación anterior (18 mg, 0,046 mmol) se disolvió en dioxano (0,4 ml) junto con ciclopropancarboxamida (7,8 mg, 0,092 mmol), Xantphos (5,3 mg, 0,009 mmol) y carbonato de cesio (30 mg, 0,092 mmol). La suspensión se roció con nitrógeno durante 5 minutos, después se añadió Pd2dba3 (8,4 mg, 0,009 mmol), el recipiente se cerró herméticamente y después se calentó a 130 °C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se filtró, se diluyó con DMSO y se purificó mediante HPLC preparativa (aislando los dos regioisómeros por separado).
181 (10,9 mg, 43 % de rendimiento)
Figure imgf000087_0001
RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,33 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,62 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,9 Hz, 1h), 3,84 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,13 - 1,98 (m, 1H), 0,86 - 0,78 (m, 4H). Tiempo de retención de CL 0,94 [E]. EM (E+) m/z: 440 (MH+).
182 (1,9 mg, 7,4 % de rendimiento)
Figure imgf000087_0002
RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 511,34 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,62 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,38 -7.21 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,06 (s a, 1h), 0,88 - 0,72 (m, 4H). Tiempo de retención de CL 1.22 [E]. EM (E+) m/z: 440 (MH+).
Los siguientes ejemplos se prepararon usando condiciones similares a las descritas para la preparación del Ejemplo 181 y del Ejemplo 182.
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Preparación 18
Figure imgf000090_0001
A una suspensión de IH-pirazol (10 g, 147 mmol) en agua (150 ml) a temperatura ambiente, se le añadió NBS (26,1 g, 147 mmol) en una porción. La reacción se tornó de color blanco lechoso y se agitó a temperatura ambiente durante ~ 24 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos combinados de EtOAc se lavaron con Na2S2O3 acuoso y salmuera, después se secaron en Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener 21,5 g (100 %) de un aceite de color castaño claro que se solidificó en reposo. TR pico de HPLC = 0,87 min.
Etapa 2
A la solución de 4-bromo-1 H-pirazol (21,6 g, 147 mmol) en diclorometano (400 ml), se le añadió una solución de HCl (4 N en dioxano) (2,204 ml, 8,82 mmol) y etoxieteno (12,72 g, 176 mmol). Después de 30 min, la reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso (30 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, se secó en Na2SO4 y se concentró a presión reducida hasta secarse para obtener el producto en bruto (28 g). Este material se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de disolvente de EtOAc en hexanos para obtener, después de la concentración, 13,2 g (41 %) del producto como un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,61 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,48 (q, J= 5,9 Hz, 1H), 3,53 - 3,41 (m, 1H), 3,35 (dq, J=9,5, 7,0 Hz, 1H), 1,68 - 1,62 (m, 3H), 1,21 - 1,12 (m, 3H).
Etapa 3
En un vial secado en el horno se colocó una solución de isopropilmagnesio/domro de litio (1,0 M en THF) (6,32 ml, 8,22 mmol) a temperatura ambiente, y a esta solución se le añadió por goteo 4-bromo-1-(1-etoxietil)-1H-pirazol (1,00 g, 4,56 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante ~ 16 h. La solución resultante se enfrió a -20 °C, se añadió 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,731 g, 10,95 mmol) con una jeringa, y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 h a temperatura ambiente, la reacción se inactivó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (15 ml), lo provocó la formación de un precipitado de color blanco. Después de diluirla con más agua (~ 20 ml), la mezcla se extrajo con hexanos (140 ml x 2), y los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, después se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener 1,20 g (99 %) del producto como un aceite incoloro.
Etapa 4
A un vial de reacción cargado con 3-bromo-2-metoxianilina (0,30 g, 1,485 mmol) y 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0,435 g, 1,633 mmol) en dioxano (2 ml), se le añadió fosfato de potasio acuoso 2 M (1,485 ml, 2,97 mmol), y la mezcla resultante se desoxigenó mediante el burbujeo de argón a través de la mezcla durante ~ 5 min. Después se añadió PdCh(dppf) (0,033 g, 0,045 mmol), y la mezcla se calentó a 110 °C durante 3 h. La reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua y después con salmuera, y se secó en sulfato de sodio. La solución seca resultante se filtró y se concentró para obtener un aceite negro que se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida en gel de sílice usando una elución de gradiente de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío para obtener 3-(1-(1-etoxietil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoxianilina (355 mg, 1,358 mmol, 91 % de rendimiento) como un aceite que se solidificó en reposo. Tr pico de HPLC = 1,58 min y EM (m+1) = 262,1
Etapa 5
Se preparó como se describió previamente en el Ejemplo 52 para obtener 530 mg (98 %) de un sólido de color castaño como el producto.
Etapa 6
Se preparó como se describió previamente en el Ejemplo 52 para obtener 390 mg (94 %) de un sólido como el producto.
Ejemplo 185
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A una solución del sustrato (Preparación 18) (390 mg, 0,808 mmol) en dioxano a temperatura ambiente, se le añadió HCl ac. concentrado (0,682 ml, 8,08 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Después la reacción se concentró, y el residuo se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se agitó durante 2 h, y el sólido obtenido se recolectó mediante filtración, se enjuagó con agua y se secó para obtener 320 mg (96 %) de un sólido de color castaño como el Ejemplo 185. Se preparó una muestra analíticamente pura usando HPLC preparativa. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,07 (s a, 1H), 11,25 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 - 7,96 (m, 2H), 7,46 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,08 - 1,97 (m, 1H), 0,89 - 0,73 (m, 4H). Tiempo de retención de CL 1,33 [E]. m/z: 411 (MH+).
Ejem plo 186
Figure imgf000092_0001
A la suspensión del sustrato del Ejemplo 185 (25 mg, 0,061 mmol) y 1-bromo-2-fluoroetano (15,47 mg, 0,122 mmol) en DMF (0,3 ml) a temperatura ambiente, se le añadió 1-bromo-2-fluoroetano (15,47 mg, 0,122 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y a 60 °C durante 3 h más. La mezcla de reacción en bruto se diluyó con DMSO y se sometió a HPLC de fase inversa para obtener fracciones que contenían el producto deseado, que se concentraron al vacío para obtener 2,5 mg del Ejemplo 186. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,29 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 1H), 4,91 -4,70 (m, 2H), 4,61 - 4,36 (m, 2h ), 3,57 (s, 3h ), 2,05 (s a, 1H), 0,94 - 0,69 (m, 4H). Tiempo de retención de CL 1,42 [E]. m/z: 457 (MH+).
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 186.
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000092_0003
Ejem plo 190
Figure imgf000093_0001
Se combinaron 6-cloro-4-((3-etinil-2-metoxifenil)amino)-N-metilpiridazin-3-carboxamida (preparada en la Preparación 7) (25 mg, 0,078 mmol) y ácido benzoico (2 mg, 0,016 mmol), sal de sodio de ácido L-ascórbico (2 mg, 0,0010 mmol) y sulfato de cobre (II) (2 mg, 0,013 mmol) en un matraz pequeño. Posteriormente se añadió una solución de 2-azidopropano (6,65 mg, 0,078 mmol) en alcohol de terc-butilo (0,5 ml) y agua (0,5 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con agua (x1) y con una mezcla 1:1 de solución de agua y salmuera. La capa orgánica se secó en sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía automatizada para obtener 6-cloro-4-((3-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metoxifenil)amino)-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida (24 mg, 72,0 % de rendimiento). Tiempo de retención de CL 0,87 [J]. EM (E+) m/z: 405 (MH+).
Etapa 2
Una mezcla de 6-cloro-4-((3-(1-isopropil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metoxifenil)amino)-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida (24 mg, 0,059 mmol), ciclopropancarboxamida (10,1 mg, 0,119 mmol) y Xantphos (6,9 mg, 0,012 mmol) se desgasificó rociándola con nitrógeno durante 5 minutos. Después se añadieron carbonato de cesio (77 mg, 0,24 mmol) y Pd2(dba)3 (5,4 mg, 0,0059 mmol), la reacción se cerró herméticamente y se calentó a 130 °C durante 60 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera, después se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto en bruto se volvió a disolver en DMF y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 190 (15,4 mg, 57 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 511,32 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 4,91 (dt, J=13,5, 6,7 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,11 - 2,02 (m, 1H), 1,56 (d, J=6,7 Hz, 6H), 0,88 - 0,77 (m, 4H). Tiempo de retención de CL 1,48 [E]. m/z: 454 (Mh ).
Ejem plo 191
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Etapa 1
Se preparó pivalato de (4-(3-((6-doro-3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)metilo (118 mg, 0,235 mmol, 79 % de rendimiento) de manera idéntica a la Etapa 1 del Ejemplo 190, excepto que se sustituyó 1-etinil-2-metoxi-3-nitrobenceno con 6-cloro-4-((3-etinil-2-metoxifenil)amino)-N-trideuterometilpiridazina (95 mg, 0,297 mmol). Tiempo de retención de CL 0,98 [J]. m/z: 477 (MH+).
Etapa 2
Se combinaron pivalato de (4-(3-((6-doro-3-(trideuterometNcarbamoN)piridazin-4-N)amino)-2-metoxifenN)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)metilo (22 mg, 0,046 mmol), Xantphos (5,3 mg, 0,009 mmol) y 2,6-dimetilpirimidin-4-amina (11 mg, 0,092 mmol) en dioxano (1,5 ml). La solución se desgasificó rociándola con nitrógeno durante 5 minutos, y después se añadieron carbonato de cesio (60 mg, 0,18 mmol) y Pd2dba3 (4,2 mg, 0,0046 mmol). El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 125 °C durante 1 hora, después de lo cual se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, cloruro de amonio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el producto en bruto, que se utilizó en la etapa final en el estado en que se encontraba. Tiempo de retención de CL 0,77 [J]. m/z: 564(m H+).
Etapa 3
Se disolvió pivalato de (4-(3-((6-((2,6-dimetilpirimidin-4-il)amino)-3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metilo (23 mg, 0,041 mmol) en t Hf (0,5 ml), y se añadió hidróxido de sodio (acuoso 1 M, 0,098 ml, 0,098 mmol) se añadió. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se neutralizó con 0,11 ml de HCI 1 M (acuoso). La solución resultante se concentró, se volvió a disolver en DMF, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el Ejemplo 191 (1,8 mg, 9,2 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 511,05 (s a, 2H), 10,50 (s, 1H), 9,16 (s, 1h), 8,38 (s a, 1H), 8,32 - 8,14 (m, 1H), 7,99 - 7,76 (m, 1H), 7,61 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 1,16 [E]. m/z: 450 (MH+).
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 191.
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0004
El Ejemplo 192 se preparó de manera similar al Ejemplo 191.
Figure imgf000095_0002
RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,98 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,29 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,06 (t, J=4,7 Hz, 1H), 0,90 - 0,69 (m, 4H). Tiempo de retención de CL 1,12 [E]. m/z: 412 (MH+).
Ejemplo 194
Figure imgf000095_0003
Etapa 1
A una solución de 6-cloro-4-((3-etinil-2-metoxifenil)amino)-N-trideuterometilpiridazina (obtenido usando la Preparación 7) (48 mg, 0,150 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml) y cloruro de (Z)-N-hidroxiacetimidoílo (84 mg, 0,9 mmol), se le añadió trietilamina (0,252 ml, 1,8 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a 65 °C. Se diluyó con 50 ml de diclorometano, se lavó con cloruro de amonio y 1:1 de agua:salmuera. La capa orgánica se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto en bruto se colocó en una columna de gel de sílice de 12 g y después se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, que se eluyó con 0-100 % de EtOAc en hexanos. Se obtuvo 6-cloro-4-((2-metoxi-3-(3-metilisoxazol-5-il)fenil)amino)-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida (41 mg, 0,109 mmol, 72,5 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 11,02 (s, 1H), 8,27 (s a, 1H), 7,87 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,31 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Etapa 2
Se combinaron 6-cloro-4-((2-metoxi-3-(3-metilisoxazol-5-il)fenil)amino)-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida (40 mg, 0,106 mmol), Xantphos (12 mg, 0,021 mmol) y ciclopropancarboxamida (18 mg, 0,21 mmol) en dioxano (1 ml). La solución se desgasificó rociándola con nitrógeno durante 5 minutos, y después se añadieron carbonato de cesio (138 mg, 0,42 mmol) y Pd2dba3 (9,7 mg, 0,011 mmol). El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 125 °C durante 1 hora. La reacción se diluyó con diclorometano, después se concentró directamente en CELITE® y se purificó mediante cromatografía automatizada. El material resultante requería de purificación adicional (HPLC preparativa) antes de obtener 194 (18 mg, 38 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 11,12 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (s a, 1H), 7,75 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,78 (s, 3h), 2,40 (s, 3H), 1,71 - 1,63 (m, 1H), 1,17 - 1,11 (m, 2H), 0,99 - 0,93 (m, 2H). Tiempo de retención de CL 0,83 [J]. m/z: 426 (MH+).
Preparación 19
Figure imgf000097_0001
Una suspensión de 1-(2-hidroxi-3-nitrofenil)etanona (1,00 g, 5,52 mmol) y carbonato de potasio (3,05 g, 22,08 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se añadió por goteo yodometano (1,03 ml, 16,56 mmol) y se agitó durante la noche (~ 16 h) a temperatura ambiente. Se añadió más yodometano (1,03 ml, 16,56 mmol), y la reacción se calentó a 50 °C durante 48 h más. Se añadió agua helada, la mezcla se extrajo con EtOAc (80 ml x 3), y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener 1,05 g (97 %) de un aceite de color castaño como producto (no caracterizado).
Etapa 2
Se calentó una solución del sustrato de cetona (1 g, 5,12 mmol) en 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (12,21 g, 102 mmol) a 80 °C durante 2 h y después a reflujo (temperatura del baño de aceite, 120 °C) durante 2 h más. La reacción se enfrió levemente y se concentró en el evaporador giratorio para retirar dimetilformamida-dimetilacetal. El aceite de color rojizo-anaranjado resultante se disolvió en tolueno (~ 10 ml) y se volvió a concentrar al vacío; este proceso se repitió una vez más para asegurar la eliminación completa de cualquier dimetilformamida-dimetilacetal residual. El aceite rojizo-anaranjado resultante se disolvió en etanol (4 ml) y AcOH (4 ml) y se enfrió en un baño de hielo antes de añadir hidrazina (como monohidrato) (0,482 ml, 7,69 mmol). Se calentó a temperatura ambiente, y la solución resultante se calentó a 80 °C durante 30 minutos antes de enfriarla y concentrarla en el evaporador giratorio. El material resultante se diluyó con agua (~ 25 ml), lo que generó la formación de un aceite de la solución. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se sometió a ultrasonido y después se agitó vigorosamente, lo que finalmente hizo que el aceite se solidificara. Después de agitar vigorosamente durante la noche, el sólido se recolectó mediante filtración al vacío, se enjuagó con agua y se secó al aire en el embudo y, después, al vacío durante la noche para obtener 1,05 g (93 %) de un sólido de color amarillo pálido como 3-(2-metoxi-3-nitrofenil)-1H-pirazol. Tiempo de retención de CL 0,76 [J]. m/z: 220 (MH+).
Etapa 3
A una solución de 3-(2-metoxi-3-nitrofenil)-1H-pirazol (100 mg, 0,456 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente, se le añadió etoxieteno (39,5 mg, 0,547 mmol) y después HCl (4 N en dioxano) (6,84 |jl, 0,027 mmol), y la solución resultante de color amarillo transparente se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío para obtener el producto como un aceite rojo. Este aceite se purificó disolviéndolo en una cantidad mínima de diclorometano, se colocó en un cartucho de gel de sílice (4 g) y se eluyó con un gradiente estándar de EtOAc en hexanos. El producto activo por UV principal se recolectó a una concentración cercana al 30 % de EtOAc en hexanos, y las fracciones se concentraron al vacío para obtener 104 mg (78 %) de un amarillo pálido transparente como el producto puro. El material se usó en la siguiente reacción en el estado en que se encontraba. Tiempo de retención de CL 0,96 [J]. m/z: 292 (MH+).
Etapa 4
Una solución de 1-(1-etoxietil)-3-(2-metoxi-3-nitrofenil)-1H-pirazol (104 mg, 0,357 mmol) se roció con nitrógeno durante algunos minutos antes de añadir Pd/C (38,0 mg, 0,018 mmol) y después se roció con gas hidrógeno desde un globo. Se agitó en un globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1,5 h, momento en el cual el análisis de CLEM indicó que la reacción estaba completa. La reacción se roció con nitrógeno, y la mezcla se filtró a través de un filtro Millipore para retirar el catalizador. El filtrado resultante se concentró al vacío, se sometió a azeotropía con tolueno y después se secó al vacío durante la noche para obtener 90 mg (96 %) de un aceite de color amarillo pálido transparente como el producto puro. El material se usó en el estado en que se encontraba sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL 0,67 [J]. m/z: 262 (MH+).
Etapa 5
Se disolvieron 3-(1-(1-etoxietil)-1H-pirazol-3-il)-2-metoxianilina (90 mg, 0,344 mmol) y 4,6-dicloro-N-cfe-metilpiridazin-3-carboxamida (68,6 mg, 0,328 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente, y la solución resultante se enfrió en un baño de hielo, momento en el cual se añadió LiHMDS (1 M en THF) (0,820 ml, 0,820 mmol) por goteo mediante una jeringa durante ~ 1 min. Después de que se completó la adición, el baño de hielo se retiró, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante ~ 15 min. La reacción se inactivó con algunas gotas de MeOH, la solución se concentró, y el aceite resultante se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano (~ 1,5 ml), se colocó en un cartucho de gel de sílice de 4 g y se eluyó con EtOAc/Hexanos como eluyente. Se obtuvieron 134 mg (94 %) del producto como un semisólido de color amarillo pálido. Se usó en el estado en que se encontraba sin purificación adicional. Tiempo de retención de CL 0,98 [J]. m/z: 434 (MH+).
Etapa 6
Una mezcla del sustrato (134 mg, 0,309 mmol), ciclopropancarboxamida (52,6 mg, 0,618 mmol), Xantphos (35,7 mg, 0,062 mmol) y carbonato de cesio (302 mg, 0,926 mmol) en dioxano (2 ml) se roció con nitrógeno durante algunos minutos antes de añadirle Pd2(dba)3 (56,6 mg, 0,062 mmol) y calentarla a reflujo usando un baño de aceite a 120 °C precalentado. Se continuó a reflujo durante un total de ~ 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió en agua (~ 8 ml) y EtOAc (20 ml). La porción acuosa se extrajo con EtOAc adicional (2 x 10 ml), y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio anhidro, se decantaron y se concentraron al vacío para obtener un semisólido de color amarillo pegajoso como la mezcla del producto en bruto. Este material se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano (~ 2 ml), se colocó en un cartucho de gel de sílice de 4 g y se eluyó con EtOAc en hexanos usando una elución de gradiente estándar. Se obtuvo el producto (112 mg, 75 %) de un semisólido de color amarillo como producto. Tiempo de retención de CL 0,84 [J]. m/z: 483 (MH+).
Ejem plo 195
Figure imgf000099_0001
Al sustrato (Preparación 19, 112 mg, 0,232 mmol), se le añadió EtOH (1,5 ml), lo que produjo una suspensión fina. A esta mezcla a temperatura ambiente, se añadió HCl (2,5 M en EtOH) (1 ml, 2,500 mmol) para obtener una solución de color amarillo transparente. Después de agitar a temperatura ambiente durante un total de ~ 2 h, la solución se concentró al vacío para obtener un aceite de color amarillo que se disolvió en MeOH y se volvió a concentrar; este proceso se repitió dos veces más. Se añadió dietiléter al aceite resultante, y la mezcla se sometió a ultrasonido, lo que provocó que parte del material se solidificara en los costados del matraz. El material se concentró para obtener un semisólido de color amarillo, que se secó en alto vacío para obtener un sólido de color amarillo. Esta muestra se suspendió en agua (~ 3 ml), y se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (~ 1 ml). La suspensión resultante obtenida se sometió a ultrasonido durante algunos minutos, lo que produjo una suspensión fina del producto, que se recolectó mediante filtración al vacío, después se secó al aire en el embudo, se suspendió el sólido húmedo resultante en MeOH, se concentró y después se secó durante la noche al vacío para obtener 65 mg (67 %) de un sólido fino color amarillo pálido como Ejemplo 195. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,30 (s a, 1H), 10,97 (s a, 1H), 9,12 (s a, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,82 (s a, 1H), 7,72 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,34 (m, 2H), 7,23 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,75 (s a, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,14 - 2,01 (m, 1H), 0,94 - 0,74 (m, 4H). Tiempo de retención de CL 0,70 [J]. m/z: 411 (MH+).
Ejemplo 196
Figure imgf000099_0002
El Ejemplo 195 (35 mg, 0,085 mmol) y carbonato de cesio (83 mg, 0,256 mmol) se mezclaron en DMF (0,3 ml), se añadió 2,2-dimetiloxirano (12,30 mg, 0,171 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 60 °C durante la noche (~ 16 h). La mezcla se enfrió, se disolvió en DMSO, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa. A menos que se indique (tabla a continuación), los regioisómeros principales y secundarios (asignación de una síntesis paralela inequívoca de ejemplos representativos) se aislaron y se caracterizaron por separado que contenían el producto principal, se combinaron y se secaron mediante evaporación centrífuga para obtener 30,2 mg del Ejemplo 196. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 511,32 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,22 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 2,05 (s a, 1H), 1,09 (s, 6H), 0,89 - 0,72 (m, 4H). Tiempo de retención de CL 1,47 [E]. m/z: 483 (Mh ).
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al Ejemplo 196:
Figure imgf000100_0001
Ejemplo 200
Figure imgf000100_0002
El Ejemplo 200 se preparó de manera similar al Ejemplo 195 usando 1,1-dimetoxi-N,N-dimetiletanamina en lugar de 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina en la Etapa 3. Se obtuvo el Ejemplo 200 como un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 57,82 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,96 - 1,83 (m, 1H), 1,24 - 1,07 (m, 4H). Tiempo de retención de CL 0,67 [J]. m/z: 425 (MH+).
Ejem plo 201:
Figure imgf000101_0001
Etapa 1
El Int 7 (1,14 g, 7,3 mmol) se colocó en un matraz de fondo redondo de 500 ml, se añadió trietilamina (1,02 ml, 7,3 mmol) y después oxicloruro de fósforo (9 ml, 97 mmol). Después se unió un condensador enfriado con agua, equipado con un tubo de secado (24/40 de tamaño de junta). El matraz se colocó en un baño de aceite a temperatura ambiente y, una vez que terminó el autorreflujo, la temperatura se elevó a 80 °C. Cuando se alcanzó esa temperatura y el reflujo vigoroso disminuyó, la temperatura se elevó nuevamente a 110 °C, y la reacción se ejecutó durante 120 minutos. El calentamiento se detuvo, y la reacción se enfrió a ~ 90 °C (temperatura del baño de aceite), momento en el cual se añadieron 20 ml de 1,2-dicloroetano anhidro, y el matraz se concentró en el evaporador giratorio, primero al vacío doméstico y después en una bomba de aceite. Debe tenerse en cuenta que el material evaporado contiene POCb y se debe manipular cuidadosamente; en este caso, todos los destilados se vertieron en un baño de etanol/hielo agitado rápidamente. Después, se añadieron 20 ml de 1,2-dicloroetano anhidro, y la mezcla se sometió a ultrasonido y después se concentró. Finalmente, se añadieron 30 ml de 1,2-dicloroetano anhidro, y los costados del recipiente se rasparon en el licor, el sistema se sometió a ultrasonido, se agitó durante ~10 minutos y después se concentró. Esto se suspendió en 20 ml de diclorometano. Se preparó una solución de hidróxido de amonio en diclorometano extrayendo NH4OH acuoso con diclorometano tres veces. Se añadió gradualmente esta solución de NH4OH al intermedio hasta que la CLEM confirmó que la conversión se había completado. La reacción se concentró, después se "volvió a disolver" (la mayor parte del crudo negro permaneció adherido a los costados del matraz) en DCM y se decantó en un matraz limpio. Esto se absorbió en CELITE®, se secó y se purificó mediante cromatografía automatizada para obtener 4,6-dicloropiridazin-3-carboxamida (405 mg, 29 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,47 (s, 1H), 8,40 -8,03 (m, 2H). Tiempo de retención de CL 0,45 [J]. EM (E+) m/z: 192 (MH+).
Etapa 2
Se disolvieron 4,6-dicloropiridazin-3-carboxamida (160 mg, 0,833 mmol) y 2-metoxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)anilina (preparación descrita anteriormente) (170 mg, 0,833 mmol) en THF ( 2 ml). A esto se le añadió LiHMDS (1 M en THF, 2,5 ml, 2,5 mmol) durante c. 10 minutos. Después de otros 10 minutos, la reacción se completó, se añadió 1 ml de HCl 1 M (acuoso), y después la mayor parte de THF se retiró al vacío (hasta que prevaleció un precipitado). A esto se añadió agua (~50 ml), y la suspensión se sometió a ultrasonido. La suspensión se filtró, se enjuagó con agua y después se secó, lo que produjo 6-cloro-4-((2-metoxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)piridazin-3-carboxamida (260 mg, 82 %). RMN 1H (500 MHz, cloroformo-d) 510,71 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,07 (s a, 1H), 7,93 (dd, J=7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,64 (s a, 1H), 4,03 (d, J=0,5 Hz, 3H), 3,79 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 0,68 [J]. EM (E+) m/z: 360 (MH+).
Etapa 3
Se disolvieron 6-cloro-4-((2-metoxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)piridazin-3-carboxamida (75 mg, 0,21 mmol) y ciclopropancarboxamida (53 mg, 0,62 mmol) en dioxano (2,6 ml). A esto se le añadieron Pd2dba3 (19 mg, 0,02 mmol), Xantphos (18 mg, 0,031 mmol) y carbonato de cesio (136 mg, 0,42 mmol). El recipiente se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces, y después se calentó a 130 °C durante 90 minutos. El material en bruto se suspendió en diclorometano caliente y se absorbió en CELITE®; el CELITE® se secó, y el material se purificó mediante cromatografía automatizada. Después de la cromatografía, el producto recolectado se suspendió en diclorometano caliente, se enfrió, después se filtró, se enjuagó con diclorometano y después con metanol, y se recolectó el polvo residual, lo que produjo 201 (10 mg, 12 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,30 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 8,60 - 8,47 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,66 (dd, J=7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,94 (s, 3h), 3,71 (s, 3H), 2,08 (quin, J=6,2 Hz, 1H), 0,89 - 0,75 (m, 4H). Tiempo de retención de CL 0,59 [J]. EM (E+) m/z: 409 (MH+).
Preparación 20
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Etapa 1
Una mezcla de 2-hidroxi-3-nitrobenzonitrilo (500 mg, 3,05 mmol), yodometano (0,381 ml, 6,09 mmol) y carbonato de potasio (1263 mg, 9,14 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron más carbonato de potasio (1263 mg, 9,14 mmol) y yodometano (0,381 ml, 6,09 mmol), y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se vertió en ~150 ml de agua:10 % de LiCl, 1:1. La suspensión resultante se filtró, la torta de filtro se lavó con agua y se secó para obtener 740 mg de 2-metoxi-3-nitrobenzonitrilo como un sólido blancuzco. El secado continuó en alto vacío durante 7 h para obtener 2-metoxi-3-nitrobenzonitrilo (540 mg, 3,03 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,28 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1H), 8,18 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H).
Etapa 2
Una mezcla de 2-metoxi-3-nitrobenzonitrilo (540 mg, 3,03 mmol) y cloruro de estaño (II), dihidrato (2736 mg, 12,12 mmol) en EtOAc (30 ml) se calentó a 80 °C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 30 ml de EtOAc y se lavó con NaOH 2,5 N (3 x 30 ml), agua (30 ml) y salmuera (30 ml). Después del secado (MgSO4) y la filtración, la capa orgánica se concentró para obtener 3-amino-2-metoxibenzonitrilo (255 mg, 1,721 mmol, 56,8 % de rendimiento) como un sólido de color naranja. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,00 - 6,94 (m, 2H), 6,84 (dd, J=5,3, 4,0 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
Etapa 3
A una solución de 4,6-dicloro-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida (325 mg, 1,555 mmol) y 3-amino-2-metoxibenzonitrilo (255 mg, 1,721 mmol) en tetrahidrofurano (14 ml) a temperatura ambiente, se le añadió por goteo bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS, 1 M en THF, 3,89 ml, 3,89 mmol) durante 1 minuto. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de cloruro de amonio (2 ml). La mezcla se dividió en EtOAc (40 ml) y solución saturada de cloruro de amonio (40 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (40 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para obtener un residuo sólido que se purificó en un cartucho gel de sílice ISCO de 24 g, que se eluyó con un gradiente 0-100 % EtOAc/Hex. Las fracciones puras se concentraron para obtener un producto parcialmente purificado que se trituró con éter y se secó para obtener 6-cloro-4-((3-ciano-2-metoxifenil)amino)-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida (385 mg, 1,200 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido de color castaño. Tiempo de retención de CL 2,16 minutos [Q]. EM (IEN+) m/z: 321,2/323,3 (MH+), patrón de cloro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 511,10 (s, 1H), 9,39 (s a, 1H), 7,87 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 3,91 (s, 3H).
Ejem plo 202
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Una mezcla de 6-doro-4-((3-ciano-2-metoxifenil)amino)-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida (240 mg, 0,748 mmol), ciclopropancarboxamida (127 mg, 1,496 mmol), Pd2(dba)3, aducto de cloroformo (77 mg, 0,075 mmol), Xantphos (87 mg, 0,150 mmol) y Cs2CO3 (975 mg, 2,99 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó mediante el burbujeo de nitrógeno a través de la mezcla durante 5 minutos. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó 130 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró caliente (~90 °C) a través de CELITE®, y la torta de filtro se lavó con EtOAc (100 ml). El filtrado se concentró, y el residuo se trituró con MeOH. La filtración y el secado produjeron 4-((3-ciano-2-metoxifenil)amino)-6-(ciclopropancarboxamido)-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida (215 mg, 0,582 mmol, 78 % de rendimiento) como un sólido de color castaño. Una pequeña cantidad de 4-((3-ciano-2-metoxifenil)amino)-6-(ciclopropancarboxamido)-N-trideutero-metilpiridazin-3-carboxamida (20 mg, 0,054 mmol) se disolvió en DMSO. El material se purificó adicionalmente mediante CL/EM preparativa para obtener 4-((3-ciano-2-metoxifenil)amino)-6-(ciclopropancarboxamido)-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida (4,5 mg, 0,012 mmol, 22 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 511,37 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,06 (s a, 1H), 0,98 - 0,62 (m, 4H). Tiempo de retención de CL 1,39 minutos [E]. EM (IEN+) m/z: 370 (MH+).
Preparación 21
Figure imgf000103_0002
Se añadió ácido sulfúrico (conc. 0,53 ml, 9,9 mmol) a ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico (2 g, 9,9 mmol), se disolvió en alcohol de metilo (10 ml),y la reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se inactivó con agua. Se añadió acetato de etilo, las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó en sulfato de sodio. El producto en bruto (2 g, 92 % de rendimiento) se concentró y se utilizó en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 58,22 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,72 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
Etapa 2
A una solución enfriada (0 °C) de tiometóxido de sodio (1,50 g, 21,3 mmol) en THF (40 ml), se le añadió 2-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (2 g, 9,3 mmol) como una solución en THF (20 ml). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se inactivó con agua. El producto se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener el producto (1 g, 47 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,05 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,69 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Etapa 3
A un recipiente que contenía 2-(metiltio)-3-nitrobenzoato de metilo (1 g, 4,4 mmol), cloruro de amonio (2,82 g, 52,8 mmol) y cinc (3,45 g, 52,8 mmol), se le añadieron metanol (15 ml) y THF (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se filtró a través de CELITE®. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc : éter de petróleo) para obtener 3-amino-2(metiltio)benzoato de metilo (500 mg, 52 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 57,11 (dd, J=8,0, 0,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,61 (dd, J=7,2, 1,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Etapa 4
A una solución de 3-amino-2-(metiltio)benzoato de metilo (479 mg, 2,43 mmol) y 4,6-dicloro-N-metilpiridazin-3-carboxamida (500 mg, 2,43 mmol) en THF (20 ml), se le añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio (1 M en THF, 6,1 ml, 6,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se inactivó con HCI 1,5 M (acuoso). El producto se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc : éter de petróleo) para obtener 3-((6-cloro-3-(metilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-(metiltio)benzoato de metilo (250 mg, 25 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 511,30 (s, 1H), 9,40 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,53 (t, J=8,0, 1H), 7,40 (dd, J=7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,28 (s, 1h), 3,87 (s, 3h), 2,86 (d, J=4,8 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H).
Etapa 5
En un tubo a presión de 10 ml, se disolvió 3-((6-cloro-3-(metilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-(metiltio)benzoato de metilo (250 mg, 0,68 mmol) en dioxano (2 ml), y el recipiente se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. A continuación, se añadieron piridin-2-amina (128 mg, 1,36 mmol), Xantphos (59 mg, 0,10 mmol), Pd2dba3 (62 mg, 0,068 mmol) y carbonato de cesio (444 mg, 1,36 mmol). El recipiente se cerró herméticamente y se calentó en el microondas a 120 °C durante 2,5 horas. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE®, que se eluyó con acetato de etilo. Se añadió agua al acetato de etilo, las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y después las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se purificaron usando cromatografía en gel de sílice para obtener el producto (200 mg, 59 % de rendimiento). Tiempo de retención de CL 2,15 [R]. EM (E+) m/z: 425 (MH+).
Ejemplo 203
Figure imgf000104_0001
Etapa 1
Se añadió hidrato de hidrazina (0,058 ml, 1,18 mmol) a una solución de 3-((3-(metilcarbamoil)-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-4-il)amino)-2-(metiltio)benzoato de metilo (50 mg, 0,118 mmol) en etanol (2 ml). La reacción se agitó a 100 °C durante 12 horas y después se concentró para obtener un sólido crudo. El sólido se lavó con éter de petróleo y acetato de etilo para obtener 4-((3-(hidracincarbonil)-2-(metiltio)fenil)amino)-N-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-3-carboxamida (45 mg, 81 % de rendimiento). Tiempo de retención de CL 1,80 [R]. EM (E+) m/z: 425 (MH+).
Etapa 2
En un matraz que contenía 4-((3-(hidracincarbonil)-2-(metiltio)fenil)amino)-N-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-3-carboxamida (45 mg, 0,106 mmol) y ácido trifluoroacético (TFA, 0,016 ml, 0,21 mmol), se añadió ortoacetato de trimetilo (0,68 ml, 5,3 mmol). La reacción se calentó a 95 °C durante 30 minutos y después se concentró. El producto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 203 (13 mg, 27 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 511,27 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 9,15 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,90 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 2,86 (d, J=4,8 Hz, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 2,03 [R]. EM (E+) m/z: 449 (MH+).
Ejemplo 204
Figure imgf000105_0001
Se disolvió 3-((3-(metilcarbamoil)-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-4-il)amino)-2-(metiltio)benzoato de metilo (150 mg, 0,353 mmol) en metanol (5 ml) y THF (5 ml), y después se añadió hidróxido de litio (85 mg, 3,53 mmol) en agua (2,5 ml). La reacción se ejecutó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se acidificó a pH ~2 mediante HCl. El sólido resultante se recolectó mediante filtración para obtener ácido 3-((3-(metilcarbamoil)-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-4-il)amino)-2-(metiltio)benzoico (110 mg, 64,5 % de rendimiento). Tiempo de retención de CL 1,62 [R]. EM (E+) m/z: 411 (MH+).
Etapa 2
A una solución de ácido 3-((3-(metilcarbamoil)-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-4-il)amino)-2-(metiltio)benzoico (25 mg, 0,061 mmol), EDC (17,5 mg, 0,091 mmol) y HOBt (14 mg, 0,091 mmol) en DMF (3 ml), se le añadió una solución de amoníaco (0,044 ml, 0,61 mmol), y la reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió agua a la reacción, y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice para obtener 4-((3-carbamoil-2-(metiltio)fenil)amino)-N-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-3-carboxamida (20 mg, 72 % de rendimiento). Tiempo de retención de CL 1,82 [R]. EM (E+) m/z: 410 (MH+).
Etapa 3
Una solución de 4-((3-carbamoil-2-(metiltio)fenil)amino)-N-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-3-carboxamida (25 mg, 0,061 mmol) disuelta en NN-dimetilformida dimetilacetal (2 ml) se calentó a 80 °C durante 3 horas. La reacción se concentró, se absorbió en ácido acético (0,5 ml) y se combinó con hidrazina (0,1 ml, 0,061 mmol). Esta mezcla se agitó a 95 °C durante 1 hora, y después se añadió agua para inactivar la reacción. El producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se purificaron mediante HPLC preparativa para obtener 204 (8 mg, 30 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,19 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 9,12 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,19 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 2,86 (d, J=4,8 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 1,86 [R]. EM (E+) m/z: 434 (MH+).
Ejemplo 205
Figure imgf000106_0001
A una solución de N-metil-4-((2-(metiltio)-3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-3-carboxamida (15 mg, 0,035 mmol) en DMF (1 ml), se le añadió carbonato de potasio (14,3 mg, 0,10 mmol) y después yodometano (0,0026 ml, 0,042 mmol) en d Mf (0,4 ml). La reacción se ejecutó 15 minutos a temperatura ambiente y después se diluyó con agua. El producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y purificaron mediante HPLC preparativa para obtener 205 (4 mg, 25 % de rendimiento) (aislado como un solo regioisómero). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,15 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 9,10 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,86 (d, J=4,8 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 1,95 [R]. EM (E+) m/z: 448 (MH+).
Preparación 22
Figure imgf000106_0002
Etapa 1
A una suspensión de 2-metoxi-3-nitrobenzamida (de la Preparación 9, 500 mg, 2,55 mmol) en dioxano (20 ml), se le añadió piridina (0,62 ml, 7,65 mmol) y después anhídrido trifluoroacético (0,72 ml, 5,1 mmol). La reacción se ejecutó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se inactivó con agua. El producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se purificaron usando cromatografía en gel de sílice para obtener 2-metoxi-3-nitrobenzonitrilo (310 mg, 68 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 58,03 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,32 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,20 (s, 3H).
Etapa 2
A un recipiente que contenía metil 2-metoxi-3-nitrobenzonitrilo (300 mg, 1,684 mmol), cloruro de amonio (1,08 g, 20,2 mmol) y cinc (1,32 g, 20,2 mmol), se le añadieron metanol (8 ml) y THF (3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se filtró a través de CELITE. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc : éter de petróleo) para obtener 3-amino-2-metoxibenzonitrilo (219 mg, 88 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 56,93 (m, 3H), 4,02 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 1,67 [R]. EM (E+) m/z: 149 (MH+).
Etapa 3
A una solución de 3-amino-2-metoxibenzonitrilo (180 mg, 1,213 mmol) y 4,6-dicloro-N-metilpiridazin-3-carboxamida (250 mg, 1,21 mmol) en THF (6 ml), se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF, 3,6 ml, 3,6 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se inactivó con HCI 1,5 M (acuoso). El producto se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc : éter de petróleo) para obtener 6-cloro-4-((3-ciano-2-metoxifenil)amino)-N-metilpiridazin-3-carboxamida (220 mg, 57 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 11,04 (s, 1H), 8,26 (bs, 1H), 7,54 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,23 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,06 (d, J=4,2 Hz, 3H).
Etapa 4
En un tubo a presión de 10 ml, se disolvió 6-cloro-4-((3-ciano-2-metoxifenil)amino)-N-metilpiridazin-3-carboxamida (200 mg, 0,629 mmol) en dioxano (8 ml), y el recipiente se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. A continuación, se añadieron piridin-2-amina (71,1 mg, 0,755 mmol), Xantphos (72,8 mg, 0,13 mmol), Pd2dba3 (58 mg, 0,063 mmol) y carbonato de cesio (410 mg, 1,26 mmol). El recipiente se cerró herméticamente y se calentó en el microondas a 110 °C durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE, que se eluyó con acetato de etilo. Se añadió agua al acetato de etilo, las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y después las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se purificaron usando cromatografía en gel de sílice para obtener 4-((3-ciano-2-metoxifenil)amino)-N-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-3-carboxamida (070 mg, 29 % de rendimiento). Tiempo de retención de CL 2,64 [R]. EM (E+) m/z: 376 (MH+).
Ejemplo 206
Figure imgf000107_0001
Una solución de 4-((3-ciano-2-metoxifenil)amino)-N-metil-6-(piridin-2-ilamino)piridazin-3-carboxamida (50 mg, 0,133 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (27,8 mg, 0,400 mmol) y bicarbonato de sodio (33,6 mg, 0,400 mmol) en MeOH (3 ml) se sometió a reflujo durante 6 h. El análisis de la mezcla cruda reveló que el material de inicio estaba intacto. A continuación, se le añadió 8-hidroxiquinolina (19,33 mg, 0,133 mmol) en agua (3 ml), y la reacción se calentó a 75 °C durante 3 h, lo que dio como resultado la conversión completa en el intermedio. La reacción se concentró y se disolvió en dioxano, y se añadió anhídrido acético (0,013 ml, 0,133 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 15 horas y después se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 206 (7 mg, 12 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,04 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 9,12 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,81 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,57 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,86 (d, J=4,8 Hz, 3H), 2,69 (s, 3H). Tiempo de retención de CL 6,82 [P]. EM (E+) m/z: 433 (MH+).
6-etilpirimidin-4-amina
Figure imgf000108_0001
Una solución de 6-vinilpirimidin-4-amina (preparada de acuerdo con el procedimiento de la solicitud de patente PCT WO 2012/035039, Ejemplo 8, etapa 2; l0o mg, 0,825 mmol) en metanol (5 ml) se trató con 20 % de hidróxido de paladio sobre carbono (50 mg, 0,071 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 21,25 h. La mezcla se filtró a través de CELITE, los sólidos se enjuagaron con metanol, y los filtrados combinados se concentraron al vacío para obtener 6-etilpirimidin-4-amina como un sólido ceroso blanco (94 mg, 92 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 58,25 (d, J=1,1 Hz, 1H), 6,65 (s a, 2H), 6,29 - 6,19 (m, 1H), 2,46 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,14 (t, J=7,6 Hz, 3H).
6-etil-2-metilpirimidin-4-amina
Figure imgf000108_0002
Etapa 1
Una mezcla de 6-cloro-2-metilpirimidin-4-amina (300 mg, 2,09 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (386 mg, 2,51 mmol) y carbonato de sodio (886 mg, 8,36 mmol) en 1,4-dioxano (9,0 ml) y agua (0,9 ml) se burbujeó con argón con ultrasonidos durante 1 min. La mezcla se trató con fefragu/s(trifenilfosfin)paladio (169 mg, 0,146 mmol), y el recipiente se cerró herméticamente y se sometió a 5 ciclos de evacuación-llenado con argón. La mezcla se agitó en un bloque de calentamiento a 100 °C durante 16,5 h, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de columna (Isco Combiflash Companion, 24 g de gel de sílice, 20-100 % acetato de etilo-hexano, 8 min, después isocrático) para obtener 2-metil-6-vinilpirimidin-4-amina como un sólido de color blanco (189 mg, 67 % de rendimiento). Espectro de masa m/z 271, (2M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 56,71 (s a, 2H), 6,54 (dd, J=17,2, 10,6 Hz, 1H), 6,26 - 6,20 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,53 - 5,40 (m, 1H), 2,31 (s, 3H).
Etapa 2
Una solución de 2-metil-6-vinilpirimidin-4-amina (100 mg, 0,740 mmol) en metanol (5 ml) se trató con 20 % de hidróxido de paladio sobre carbono (50 mg, 0,071 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 15,25 h. La mezcla se filtró a través de CELITE, y los sólidos se enjuagaron con metanol. El filtrado se concentró al vacío para obtener 6-etil-2-metilpirimidin-4-amina como un sólido ceroso blanco (101 mg, rendimiento cuantitativo). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 56,54 (s a, 2H), 6,07 (s, 1H), 2,42 (q, J=7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,13 (t, J=7,6 Hz, 3H).
N-(6-Amino-2-metilpirimidin-4-il)ciclopropancarboxamida:
Figure imgf000108_0003
Etapa 1
Una mezcla de terc-butiléster del ácido (6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)-b/s-carbámico (preparado de acuerdo con el procedimiento de la solicitud de patente PCT WO 2012/066061, Ejemplo 24, etapa 1; 250 mg, 0,727 mmol), ciclopropancarboxamida (93 mg, 1,09 mmol), Xantphos (42 mg, 0,073 mmol) y carbonato de cesio (474 mg, 1,45 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se sometió a ultrasonido mientras se burbujeaba con argón durante 1 min. La mezcla se trató con Pd2(dba)3 (33 mg, 0,036 mmol), y el recipiente se cerró herméticamente y se sometió a 5 ciclos de evacuación-llenado con argón. La mezcla se agitó en un bloque de calentamiento a 80 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y dividió en agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía de columna (Isco Combiflash Companion, 40 g de gel de sílice, 0-40 % acetato de etilo-hexano, 14 min, después isocrático) para obtener ferc-butiléster del ácido (6-ciclopropancarbonilamino-2-metilpirimidin-4-il)-b/s-carbámico como un sólido vidrioso blancuzco (182 mg, 64 % de rendimiento). Espectro de masa m/z 393, (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58,24 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,57 - 1,49 (s m, 19H), 1,20 - 1,11 (m, 2H), 0,99 - 0,89 (m, 2H).
Etapa 2
Una solución de ferc-butiléster del ácido (6-ciclopropancarbonilamino-2-metilpirimidin-4-il)-bis-carbámico (179 mg, 0,455 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con ácido trifluoroacético (2 ml) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2,25 h. La solución se concentró al vacío, y el residuo se dividió en acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio y se concentró al vacío para obtener N-(6-amino-2-metilpirimidin-4-il)ciclopropancarboxamida como un sólido de color castaño (90 mg, rendimiento cuantitativo). Espectro de masa m/z 193, (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,50 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,62 (s a, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,04 - 1,90 (m, 1H), 0,79 (s, 2H), 0,77 (s, 2H).
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
, 7,61 (d, J=7,7 Hz,
Figure imgf000113_0001
H), 8,22
H), 8,48
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula I:
Figure imgf000118_0001
o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde:
Y es CR6;
R1 se selecciona entre H y alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6, cada uno opcionalmente sustituido con 0-7 R1a; R1a es, en cada caso, independientemente hidrógeno, deuterio, F, Cl, Br o CN;
R2 es:
Figure imgf000118_0002
Figure imgf000119_0001
R3 es cicloalquilo C3-10 o arilo C6-10, cada grupo sustituido con 0-4 R3a;
R3a es, en cada caso, independientemente hidrógeno, =O, halo, OCF3 , CF3 , CHF2, CN, NO2 , -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbocido de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o un -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituidos con 0-3 Ra;
o dos R3a, junto con los átomos a los que están unidos, se combinan para formar un anillo condensado en donde dicho anillo se selecciona entre fenilo y un heterociclo que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p, cada anillo condensado se sustituye con 0-3 Ra1;
R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-1 Rf, (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd o un -(CH2)-heterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; R6 es hidrógeno, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, Ohaloalquilo C1-4, Oalquilo C1-4, CN, NO2 u OH;
R11 es, en cada caso, independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Rf, CF3 , cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-1 Rf, (CH)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rd;
Ra y Ra1 son, en cada caso, independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3 , CF3 , CHF2 , CN, NO2 , -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRb C(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11 , -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rf;
Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o -(CH2)rheterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0­ 3 Rf o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd;
Rc es alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, (CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf o (CH2)r-fenilo sustituido con 0­ 3 Rf;
Rd es, en cada caso, independientemente hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3 , CF3 , CN, NO2 , -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, alquilo C1-6 o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Re se selecciona, en cada caso, independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rf independientemente en cada caso es hidrógeno, halo, CN, NH2 , OH, cicloalquilo C3-6, CF3 , O(alquilo C1-6) o un -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; p es 0, 1 o 2; y
r es 0, 1,2, 3 o 4.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R4 y R5 son hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 que tiene la siguiente fórmula:
Figure imgf000120_0001
o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde:
R1 es H o alquilo C1-3 sustituido con 0-7 R1a;
R1a es, en cada caso, independientemente hidrógeno, deuterio o halógeno;
R3 es cicloalquilo C3-10 o un arilo C6-10, cada grupo sustituido con 0-4 R3a;
R3a es, en cada caso, independientemente hidrógeno, halo, OCF3 , CF3, CHF2 , CN, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, un -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o un -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra;
o dos R3a, junto con los átomos a los que están unidos, se combinan para formar un anillo condensado en donde ese anillo se selecciona entre fenilo y un heterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, S o O, cada anillo condensado se sustituye, si la valencia lo permite, con 0-3 Ra;
R11 es, en cada caso, independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Rf o cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-1 Rf;
Ra es en cada caso hidrógeno, =O, F, -(CH2)rORb o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf;
Rb es hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o -(CH2)rheterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituidos con 0-3 Rf; o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd;
Rc es alquilo C1-6 sustituido o cicloalquilo C3-6, cada grupo sustituido con 0-3 Rf;
Rd es, en cada caso, independientemente hidrógeno, F, Cl, Br o -OH;
Rf es, en cada caso, independientemente hidrógeno, halo, CN, OH u O(alquilo C1-6);
p es 0, 1 o 2; y
r es 0, 1 o 2.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R es fenilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada grupo sustituido con 0-4 R3a.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde:
R3a es, en cada caso, independientemente hidrógeno, Ph, CN, NH2 , OCF3 , ORb, halo, cicloalquilo, C(O)NR11R11, S(O)2NRi i Ri i , C(O)Rb, SOpRc, NRbSOpRc, NRbC(O)Rc, haloalquilo, CN, heterociclo de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S u O sustituidos con 0-3 Ra y alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra; o un R3a y un segundo R3a, junto con los átomos a los que están unidos, se combinan para formar un heterociclo condensado de 5-7 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S u O o fenilo;
R11 es, en cada caso, independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf o alquilo C1-4 sustituido con 0-1 Rf;
Ra es, en cada caso, independientemente alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, halo (F) u ORb,
Rb es, en cada caso, independientemente hidrógeno, heterociclo de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, S u O sustituidos con 0-3 Rf, o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd;
Rd es, en cada caso, independientemente F, Cl, Br u OH;
Rc es, en cada caso, independientemente alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6 , cada grupo sustituido con 0-3 Rf, Rf es, en cada caso, independientemente hidrógeno, halo u OH; y
p es 2.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde:
Figure imgf000121_0001
R3aa es S(O)pRc, ORb, cloro, F, CN, NH2 , C(O)NR11R11, NRbSOpRc, NRbC(O)Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0­ 3 R3a;
R3ab, R3ac o R3ad son independientemente hidrógeno, Cl, F, Br, CN, ORb, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra; C(O)NR11R11, C(O)Rb, S(O)pRc o heterociclo de 4-7 miembros que contiene de 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 Ra;
R11 es, en cada caso, independientemente hidrógeno, ciclopropilo sustituido con 0-3 Rf o alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Rf;
Ra es, en cada caso, independientemente alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, ORb o halo;
Rb es, en cada caso, independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd o heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S;
Rc es, en cada caso, independientemente alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf;
Rd es, en cada caso, independientemente F u OH,
Rf es, en cada caso, independientemente halo u OH; y
p es 0-2.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R3aa es S(O)pRc o C(O)NR11R11.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R3aa es ORb.9*
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R3 es:
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0002
10
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
10. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
Figure imgf000125_0002
11. Un compuesto de la reivindicación 1, que es una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de:
Figure imgf000126_0001
12. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un vehículo o diluyente aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
13. Un compuesto que comprende una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria.
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