BR112021007861A2 - compostos heterocíclicos substituídos por amida - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS SUBSTITUÍDOS POR AMIDA. A presente Invenção refere-se aos compostos tendo a seguinte fórmula I: ou um estereoisômero ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde R1, R2, R3, R4, e R5 são como definidos no presente documento, são úteis na modulação de IL-12, IL-23 e/ou IFNa, agindo sobre Tyk-2 para causar a inibição da transdução de sinal.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTOS HETEROCÍCLICOS SUBSTITUÍDOS POR AMIDA".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório nor- te americano nº 62/752414, depositado em 30 de outubro de 2018, a descrição do qual é incorporada no presente documento por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente Invenção refere-se aos compostos úteis na mo- dulação de IL-12, IL-23 e/ou IFNα agindo-se sobre a Tyk-2 para causar inibição da transdução de sinal. São fornecidos no presente documen- to compostos heterocíclicos substituídos por amida, composições compreendendo tais compostos, e métodos de seu uso. A invenção também pertence a composições farmacêuticas contendo contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção que são úteis que são úteis para o tratamento de condições relacionais à modulação de IL-12, IL-23 e/ou IFNα em um mamífero.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] As interleucinas citocinas heterodiméricas (IL)-12 e IL-23, que compartilham uma subsunidade p40 comum, são produzidas por células que apresentam antígeno ativado e são fundamentais na dife- renciação e proliferação de células Th1 e Th17, duas linhagens de cé- lulas T efetoras que apresentam papéis fundamentais na autoimunida- de. A IL-23 é composta da subunidade p40 juntamente com uma su- bunidade única p19. A IL-23, que age por meio de um receptor hetero- dimérico composto de IL-23R e IL-12Rβ1, é essencial para a subrevi- vência e expansão das células Th17 que produzem citocinas pró- inflamatórias tais como IL-17A, IL-17F, IL-6 e TNF-α (McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune patho- logies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)). Estas citocinassão fun-
damentais na mediação da patobiologia de várias doenças autoimu- nes, incluindo artrite reumatoide, esclerose múltipla, doença intestinal inflamatória, e lúpus. IL-12, além da subunidade p40 em comum com IL-23, contém uma subunidade p35 e age por meio de um receptor he- terodimérico composto de IL-12Rβ1 e IL-12Rβ2. IL-12 é essencial para o desenvolvimento de célula Th1 e secreção de IFNγ, uma citocina que apresenta um papel fundamental na imunidade estimulando-se a expressão de MHC, mudança de classe de células B para subclasses de IgG, e a ativação de macrófagos (Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and func- tions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)).
[004] A importância das citocinas contendo p40 na autoimunida- de é demonstrada pela descoberta de que camundongos deficientes de p40, p19, ou IL-23R são protegidas da doença em modelos de es- clerose múltipla, artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória, lú- pus e psoríase, entre outros (Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of nefrite do lúpus in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoríase like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti- inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflamma- tion", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)).
[005] Em doença humana, a alta expressão de p40 e p19 foi me-
dida em lesões psoriáticas, e as células Th17 foram identificadas em lesões ativas no cérebro de pacientes de MS e na mucosa intestinal de pacientes com doença de Crohn ativa (Lee, E. et al., "Increased ex- pression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients com psoríase vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated com active disease in esclerose múl- tipla", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)). Os níveis de mRNA de p19, p40, e p35 em pacientes de SLE ativo foram também mostrados ser significativamente mais altos em comparação com aqueles em pacien- tes de SLE inativo (Huang, X. et al., "Dysregulated expression of inter- leukin-23 and interleukin-12 subunits in lúpus eritematoso sistêmico patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)), e as células T de pa- cientes de lupus tem um fenótipo de Th1 predominante (Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in nefrite do lúpus", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008)).
[006] Além dissso, amplos estudos de associação de genoma identificaram vários locais associais com doenças autoimunes que co- dificam fatores que funcionam nas series de reações de IL-23 e IL-12. Estes genes incluem IL23A, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, JAK2, TYK2, STAT3, E STAT4 (Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways com other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms associa- tion com susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of doença intestinal inflamatória", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)).
[007] De fato, o tratamento anti-P40, que inibe tanto IL-12 quanto IL23, bem como as terapias anti p-19 específicas de IL-23 mostraram- se eficazes no tratamento de autoimunidade em doenças que incluem psoríase, Doença de Crohn e artrite psoriática (Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients com psoría- se: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo- controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sand- born, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn’ Disease Study Group. A ran- domized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients com moderate-to-severe Crohn’s Disease", Gas- troenterology, 135:1130 a 1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinu- mab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic ar- thritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)). Consequentemente, pode-se esperar que os agentes que inibem a ação de IL-12 e IL-23 tenham benefícios terapêuticos em distúrbios autoimunes humanos.
[008] O grupo Tipo I de interferons (IFNs), que inclui os membros de IFNα, bem como IFNβ, IFNε, IFNκ e IFNω, agem por meio de um receptor de IFNα/β de heterodímero (IFNAR). Os IFNs Tipo I têm múl- tiplos efeitos em ambos os sistemas imunes inatos e adaptativos que incluem ativação de ambas as respostas imunes celulares e humorais, bem como relace da expressão e liberação de autoantígenos (Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplifica- tion in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)).
[009] Em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (SLE), uma doença autoimune potencialmente fatal, níveis de soro aumentados de interferon (IFN)α (um interferon de tipo I) ou expressão aumentada de genes regulados por IFN de tipo I (uma assinatura chamada IFNα) em células mononucleares sanguíneas periféricas e em órgãos afetados foi demonstrada na maioria dos pacientes (Bennett, L. et al., "Interfe- ron and granulopoiesis signatures in lúpus eritematoso sistêmico blo- od", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Charac-
terization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of nefrite do lúpus from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J.
Clin.
Invest., 113:1722-1733 (2004)), e vários estudos mostraram que os níveis de IFNα séricos correlacionam-se tanto com a atividade da do- ença quanto com sua gravidade (Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates com disease activity but not com antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)). Um papel direto para o IFNα na patologia de lúpus é evidenciada pela observação de que a administração de IFNα a pa- cientes com doenças malignas ou virais pode induzir uma síndrome tipo lúpus.
Além disso, a deleção do IFNAR em camundongos propen- sos ao lúpus fornece alta proteção de autoimunidade, gravidade da doença e mortalidade (Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J.
Exp.
Med., 197:777-788 (2003)), e amplos estudos de associação de ge- noma identificaram locais associados com lúpus que codificam fatores que funcionam na série de reações de interferon do tipo I, incluindo IRF5, IKBKE, TYK2, E STAT4 (Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat.
Rev.
Rheu- matol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur.
J.
Hum.
Genet., 19:479-484 (2011)). Na adição ao lúpus, há evidência de que a atividade aberrante das séries de reação medi- adas por interferon do tipo I é importante na patologia de outras doen- ças autoimunes tais como síndrome e escleroderma de Sjögren (Båve, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjögren’s Syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera contendo autoantibodies to topoisomerase I: associ- ation of higher interferon-alpha activity com lung fibrosis", Arthritis
Rheum., 58:2163-2173 (2008)). Consequentemente, pode-se esperar que os agentes que inibem a ação de respostas de interferon de tipo I tenham benefício terapêutico em distúrbios autoimunes humanos.
[0010] A Tirosina cinase 2 (Tyk2) é um membro da família de Ja- nus cinase (JAK) de tirosina cinases não receptoras e foi mostrada ser fundamental na regulação da cascata de transdução de sinal a jusante de receptores para IL-12, IL-23 e interferons do tipo I interferons em ambos os camundongos (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immu- nol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase acti- vity is required for functional type I interferon responses in vivo", PLoS One, 7:e39141 (2012)) e seres humanos (Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine Kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cyto- kine signals involved in innate and acquired immunity", Immunity, 25:745-755 (2006)). A Tyk2 media a fosforilação induzida por receptor de membros da família de STAT de fatores de transcrição, um sinal essencialque leva à dimerização das proteínas de STAT e à trancrição de genes pró-inflamatórios dependents de STAT. Os camundongos deficientes de Tyk2 são resistentes aos modelos experimentais de coli- te, psoríase e esclerose múltipla, demonstrando a importância de sina- lização mediada por Tyk2 na autoimunidade e distúrbios relacionados (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL- 12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the patho- genic CD4 T cell responses for the development of experimental au- toimmune encephalomyelitis", J. Immunol., 183:7539-7546 (2009)).
[0011] Em seres humanos, os indivíduos que expressam uma va- riante inativa de Tyk2 são protegidos de esclerose múltipla e, possi- velmente, outros distúrbios autoimunes (Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple scle-
rosis susceptibility", Brain, 134:693-703 (2011)). Amplos estudos de associação de genoma mostraram outras variantes de Tyk2 a serem associadas com distúrbios autoimunes tais como Doença de Crohn, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, e artrite reumatoide, também demonstrando a importância de Tyk2 na autoimunidade (Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., "As- sociation of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis", Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012)).
[0012] Em vista das condições que podem se beneficiar com tra- tamento que envolve a modulação de citocinas e/ou interferons, novos compostos capazes de modularem citocinas e/ou interferons, tais co- mo IL-12, IL-23 e/ou IFNα, e os métodos de usar estes compostos po- dem fornecer benefícios terapêuticos substanciais a uma ampla varie- dade de pacientes com necessidade dos mesmos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0013] A presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula I, infra, que são úteis como moduladores de IL-12, IL-23 e/ou IFNα ini- bindo-se a transdução de sinal mediada por Tyk2.
[0014] A presente invenção também fornece processos e interme- diários para preparar os compostos da presente invenção.
[0015] A presente invenção também fornece composições farma- cêuticas compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção.
[0016] A presente invenção também fornece um método para a modulação de IL-12, IL-23 e/ou IFNα inibindo-se transdução de sial mediada por Tyk-2 compreendendo administração a um hospedeiro,
com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção.
[0017] A presente invenção também fornece um método para tra- tar doenças proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoimunes e infla- matórias, compreendendo administração a um hospedeiro, com ne- cessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente efi- caz de pelo menos um dos compostos da presente invenção.
[0018] Uma modalidade preferida é um método para tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes ou doenças. Para os propósitos desta invenção, uma doença ou distúrbio inflamatório e autoimmune inclui qualquer doença que tem um componente inflamatório ou autoi- mune.
[0019] A presente invenção também fornece o uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de cânceres.
[0020] A presente invenção também fornece os compostos da pre- sente invenção para uso em terapia.
[0021] Estes e outros aspectos da Invenção serão estabelecidos na forma expandida conforme a descrição continua.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES DA INVENÇÃO
[0022] Em um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula (I) R6 5
R R7 R4
O N 1
R N
H X R2
N N R3
I em que X é N ou CH;
R1 é H, CD3, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é H, -C(O)R2a; C1-6 alqula, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 R2a ou um heterociclo de 5 a 12 mem- bros substtuído com 0 a 4 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r- carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R3 é H, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R4 é H, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R5 é C1-4 alquila substituída com 0 a 1 R5a, C1-4 alcóxi subs- tituído com 0 a 1 R5a, (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 R5a ou um - (CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros ; R5a é independentemente, em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-3 alquila ou (CH2)r-fenila; R6 é um -(CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 R6a; R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r- carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra;
R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros ; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0023] Em um segundo aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula R6 R5 R7 R4
O N 1
R N
H X R2
N N R3
I em que X é N ou CH; R1 é H, CD3, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é H, -C(O)R2a; C1-6 alquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 R2a ou um heterociclo de 5 a 12 mem- bros substituído com 0-4 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r- carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R3 é H, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R4 é H ou C1-3 alquila; R5 é C1-4 alquila substituída com 0 a 1 R5a, C1-4 alcóxi subs- tituído com 0 a 1 R5a, (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 R5a ou um - (CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros ; R5a é independentemente, em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-3 alquila ou (CH2)r-fenila;
R6 é um -(CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 R6a; R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r- carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio,
F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros ; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0024] Em um terceiro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula R6 5
R R7 R4
O N 1
R N
H X R2
N N R3
I em que X é N ou CH; R1 é H, CD3, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é H, -C(O)R2a; C1-6 alquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 R2a ou um heterociclo de 5 a 12 mem- bros substituído com 0-4 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-
carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R3 é H, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R4 é H ou C1-3 alquila; R5 é C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; R5a é independentemente, em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-3 alquila ou (CH2)r-fenila; R6 é um -(CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 R6a; R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r- carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf;
Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros ; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0025] Em um 4º aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula R6 R5 R7 R4
O N D3 C
N
H X R2
N N R3 em que X é N ou CH; R2 é H, -C(O)R2a; C1-6 alquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 R2a ou um heterociclo de 5 a 12 mem- bros substituído com 0-4 R2a;
R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r- carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R3 é H, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R4 é H ou C1-3 alquila; R5 é C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi, R5a é independentemente, em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-3 alquila ou (CH2)r-fenila; R6 é um -(CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 R6a; R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r- carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br,
OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros ; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0026] Em um 5º aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula
R6 R5 R7 R4
O N D3 C
N
H X R2
N N
H em que X é N ou CH; R2 é H, -C(O)R2a; C1-6 alquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 R2a ou um heterociclo de 5 a 12 mem- bros substituído com 0-4 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r- carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R4 é H ou C1-3 alquila; R5 é C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi, R5a é independentemente, em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-3 alquila ou (CH2)r-fenila; R6 é um -(CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 R6a; R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a
3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r- carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros ;
p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0027] Em um 6º aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula R6 H3CO R7 R4
O N D3 C
N
H X R2
N N
H em que X é N ou CH; R2 é H, -C(O)R2a; C1-6 alquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 R2a ou um heterociclo de 5 a 12 mem- bros substituído com 0-4 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r- carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R4 é H ou C1-3 alquila; R6 é um -(CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 R6a; R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, - (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -
S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r- carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r-
heterociclo de 5 a 7 membros ; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0028] Em um 7ª aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula R6 H3CO R7 R4
O N D3 C
N
H X R2
N N
H em que X é N ou CH; R2 é H, -C(O)R2a; C1-6 alquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 R2a ou um heterociclo de 5 a 12 mem- bros substituído com 0-4 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R4 é H ou C1-3 alquila; R6 é um triazol, oxadiazol, tiazol, oxazol ou pirazol substitu- ído com 0 a 3 R6a; R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc,
-(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio,
halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros ; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0029] Em um 8º aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula R6 H3CO R7 R4
O N D3 C
N
H X R2
N N
H em que X é N ou CH; R2 é H, -C(O)-ciclopropila, -C(O)-CH2-ciclopropila, piridina, piridazina, pirazol, triazol ou piperazina, todos os quais, exceto o grupo H, podem ser substituídos com 0 a 3 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R4 é H ou C1-3 alquila; R6 é um triazol, oxadiazol, tiazol, oxazol ou pirazol substitu- ído com 0 a 3 R6a; R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -
(CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf;
Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros ; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0030] Em um 9º aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula R6 R5 R7 R4
O N 1
R N
H N R2
N N R3 em que R1 é H, CD3, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é H, -C(O)R2a; C1-6 alquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 R2a ou um heterociclo de 5 a 12 mem- bros substituído com 0-4 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R3 é H, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R4 é H, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R5 é C1-4 alquila substituída com 0 a 1 R5a, C1-4 alcóxi subs- tituído com 0 a 1 R5a, (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 R5a ou um -
(CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros ; R5a é independentemente, em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-3 alquila ou (CH2)r-fenila; R6 é um -(CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 R6a; R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd;
Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros ; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0031] Em um 10ª aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula R6 H3CO
O HN N D3C
N
H N R2
N N
H em que R2 é H, -C(O)-ciclopropila, -C(O)-CH2-ciclopropila, piridina, piridazina, pirazol, triazol ou piperazina, todos os quais, exceto o grupo H, podem ser substituídos com 0 a 3 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al-
quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R4 é H ou C1-3 alquila; R6 é um triazol, oxadiazol, tiazol, oxazol ou pirazol substitu- ído com 0 a 3 R6a; R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd;
Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros ; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0032] Em um 11º aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula R6 R5 R7 R4
O N 1
R N
H R2
N N R3 em que R1 é H, CD3, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é H, -C(O)R2a; C1-6 alquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 R2a ou um heterociclo de 5 a 12 mem- bros substituído com 0-4 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -
S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R3 é H, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R4 é H, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R5 é C1-4 alquila substituída com 0 a 1 R5a, C1-4 alcóxi subs- tituído com 0 a 1 R5a, (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 R5a ou um - (CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros ; R5a é independentemente, em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-3 alquila ou (CH2)r-fenila; R6 é um -(CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 R6a; R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra;; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11,
-(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros ; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0033] Em um 12º aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula R6 H3CO
O HN N D3C
N
H R2
N N
H em que
R2 é H, -C(O)-ciclopropila, -C(O)-CH2-ciclopropila, piridina, piridazina, pirazol, triazol ou piperazina, todos os quais, exceto o grupo H, podem ser substituídos com 0 a 3 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R4 é H ou C1-3 alquila; R6 é um triazol, oxadiazol, tiazol, oxazol ou pirazol substitu- ído com 0 a 3 R6a; R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11,
-(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros ; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0034] Em outro aspecto, é fornecido um composto selecionado dos exemplos exemplificados dentro do escopo do primeiro aspecto, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0035] Em outro aspecto, é fornecido um compostos selecionado de qualquer lista de subconjunto de compostos dentro do escopo de qualquer dos aspectos acima.
[0036] Em outro aspecto, é fornecido um composto (convenção de nomeclatura da IUPAC) selecionado de
6-ciclopropanoamido-4-{[2-metóxi-3-(5-{1-[(2- metoxietil)carbamoil]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)]amino}-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, 6-ciclopropanoamido-4-[(2-metóxi-3-{5-[1-(morfolin-4-il)-1- oxopentan-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil))amino]-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, 6-ciclopropanoamido-4-{[2-metóxi-3-(5-{1-[(2-metoxietil) carbamoil]butil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)]amino}-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, N-[(1R,2R)-2-(terc-butóxi)-1-{5-[3-({6-ciclopropanoamido-3- [(2H3)metilcarbamoil]piridazin-4-il}amino)-2-metoxifenil)]-1,2,4- oxadiazol-3-il}propil]carbamato de terc-butila, 6-ciclopropanoamido-4-[(3-{3-[(1R,2R)-1-acetamido-2- hidroxipropil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metoxifenil))amino]-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, N-[(1R,2R)-1-{5-[3-({6-ciclopropanoamido-3- [(2H3)metilcarbamoil]piridazin-4-il}amino)-2-metoxifenil)]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-hidroxipropil]carbamato de metila, 6-ciclopropanoamido-4-[(3-{3-[(1R,2R)-2-hidróxi-1- propanamidopropil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metoxifenil))amino]-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, N-[(1R)-2-(terc-butóxi)-1-{5-[3-({6-ciclopropanoamido-3- [(2H3)metilcarbamoil]piridazin-4-il}amino)-2-metoxifenil)]-1,2,4- oxadiazol-3-il}etil]carbamato de terc-butila, 6-ciclopropanoamido-4-[(3-{3-[(1R)-2-hidróxi-1- propanamidoetil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metoxifenil))amino]-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, 6-ciclopropanoamido-4-[(3-{3-[(1R)-1-acetamido-2- hidroxietil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metoxifenil))amino]-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida,
Acetato de (2R)-2-{5-[3-({6-ciclopropanoamido-3- [(2H3)metilcarbamoil]piridazin-4-il}amino)-2-metoxifenil)]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-acetamidoetila, 6-ciclopropanoamido-4-[(3-{3-[(1R)-2-hidróxi-1-(2- metoxiacetamido)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metoxifenil))amino]-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, 6-ciclopropanoamido-4-[(3-{3-[(1S,2S)-1-acetamido-2- hidroxipropil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metoxifenil))amino]-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, 6-ciclopropanoamido-4-[(3-{3-[(1S,2S)-2-hidróxi-1-(2- metoxiacetamido)propil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metoxifenil))amino]-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, N-[(1S,2S)-2-(terc-butóxi)-1-{5-[3-({6-ciclopropanoamido-3- [(2H3)metilcarbamoil]piridazin-4-il}amino)-2-metoxifenil)]-1,2,4- oxadiazol-3-il}propil]carbamato de terc-butila, 6-ciclopropanoamido-4-[(3-{3-[(1S,2S)-2-hidróxi-1- propanamidopropil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metoxifenil))amino]-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, N-[(1S)-2-(terc-butóxi)-1-{5-[3-({6-ciclopropanoamido-3- [(2H3)metilcarbamoil]piridazin-4-il}amino)-2-metoxifenil)]-1,2,4- oxadiazol-3-il}etil]carbamato de terc-butila, ou 6-ciclopropanoamido-4-[(3-{3-[(1S)-1-acetamido-2- hidroxietil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metoxifenil))amino]-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0037] Em outra modalidade, é fornecido uma composição farma- cêutica que compreende um ou mais compostos de fórmula I e um ve- ículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0038] A presente invenção é também direcionada a composições farmacêuticas úteis no tratamento de doenças associadas com a mo-
dulação de IL-12, IL-23 e/ou IFNα agindo sobre Tyk-2 para causar a inibição da transdução de sinal, compreendendo compostos de fórmu- la I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A invenção refere-se a métodos de tratamento de doenças associadas com a modulação de IL-12, IL-23, e/ou IFNα, compreendendo adminis- tração a um paciente, com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I.
[0039] A presente invenção também fornece processos e interme- diários para preparar os compostos da presente invenção.
[0040] A presente invenção também fornece um método para tra- tar doenças proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoimunes e infla- matórias (ou uso dos compostos da presente invenção para a fabrica- ção de um medicamento para o tratamento destas doenças), compre- endendo administração a um hospedeiro, com necessidade de tal tra- tamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção.
[0041] A presente invenção também fornece um método de trata- mento de uma doença inflamatória ou autoimune (ou uso dos compos- tos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento destas doenças) compreendendo administração a um paciente, com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.
[0042] A presente invenção também fornece um método para tra- tamento de uma doença (ou uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento destas doen- ças), compreendendo administração a um paciente, com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, em que a doença é artrite reumatoide, escle-
rose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), nefrite do lúpus, lú- pus cutâneo, doença intestinal inflamatória, psoríase, Doença de Crohn, artrite psoriática, síndrome de Sjögren, esclerodermia sistêmi- ca, colite ulcerativa, doença de Graves, lúpus eritematoso discoide, Stills de início adulto, artrite idiopática de início juvenil sistêmica, gota, artrite gotosa, doabetes do tipo I, diabetes melitus dependente de insu- lina, sepse, choque séptico, Shigelose, pancreatite (aguda ou crônica), glomerulonefrite, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica au- toimune, neuropenia autoimune, trombocitopenia, dermatite atópica, miastenia grave, pancreatite (aguda ou crônica), espondilite anquilo- sante, pênfico vulgar, doença de Goodpasture, síndrome antiantifosfo- lipídeo, trombocitopenia idiopática, vasculite associada ao ANCA, pên- figo, doença de Kawasaqui, Polineuropatia Desmielinizante Inflamató- ria Crônica (CIDP), dermatomiosite, polimiosite, uveíte, síndrome de Guillain-Barre, inflamação pulmonar autoimune, tiroidite autoimune, doença ocular inflamatória autoimune, e polineuropatia desmielinizante crônica.
[0043] A presente invenção também fornece um método de trata- mento de uma doença inflamatória ou autoimune (ou uso dos compos- tos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de referida doença), compreendendo administração a um paciente, com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, em que a doença é selecionada de lúpus eritematoso sistêmico (SLE), nefrite do lúpus, lúpus cutâneo, Doença de Crohn, colite ulcerativa, doabetes do tipo I, psoríase, artrite reumatoide, artrite idiopática de início juvenil sistêmi- ca, espondilite anquilosante, e esclerose múltipla.
[0044] A presente invenção também fornece um método para tra- tamento de artrite reumatoide ou o uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de artrite reumatoide, compreendendo administração a um paciente, com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.
[0045] Além disso, a presente invenção também fornece um méto- do de tratamento de uma condição (ou uso dos compostos da presen- te invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento destas condições) compreendendo administração a um paciente, com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, em que a condição é seleciona- da de leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crônica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, tumores sólidos, neovascularização ocular, e hemangiomas infantis, linfoma de célula B, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, artrite psoriática, vasculites múltiplas, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), miastenia grave, rinite alérgica, esclerose múltipla (MS), rejeição a transplante, diabetes Tipo I, nefrite membranosa, doença intestinal inflamatória, anemia hemolítica autoimune, tiroidite autoimune, doença de aglutinina fria e quente, síndrome de Evans, síndrome urêmica he- molítica/púroura trombocitopênica trombótica (HUS/TTP), sarcodoise, síndrome de Sjögren, neuropatias periféricas, pênfico vulgar e asma.
[0046] A presente invenção também fornece um método de trata- mento de uma doença mediada por IL-12, IL-23 e/ou IFNα (ou uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamen- to para o tratamento destas doenças), compreendendo administração a um paciente, com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.
[0047] A presente invenção também fornece um método de trata- mento de uma doença mediada por IL-12, IL-23 e/ou IFNα (ou uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamen- to para o tratamento destas doenças), compreendendo administração a um paciente, com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, em que a do- ença mediada por IL-12, IL-23 e/ou IFNα é uma doença modulada por IL-12, IL-23 e/ou IFNα.
[0048] A presente invenção também fornece um método de trata- mento de doenças, compreendendo administração a um paciente, com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I em combinação com outros agen- tes terapêuticos.
[0049] A presente invenção também fornece os compostos da pre- sente invenção para uso em terapia.
[0050] Em outra modalidade, os compostos de fórmula I são sele- cionados de compostos exemplificados ou combinações de compostos exemplificados ou outras modalidades no presente documento.
[0051] Em outra modalidade, são compostos tendo um IC50 < 1000 nM em pelo menos um dos ensaios descritos abaixo.
[0052] A presente invenção pode ser incorporada em outras for- mas específicas sem afastamento do espírito ou atributos essenciais da mesma. Esta Invenção abrange todas as combinações de aspectos preferidos e/ou modalidades da invenção observadas no presente do- cumento. Entende-se que qualquer e todas as modalidades da presen- te invenção podem ser tomadas em conjunto com quaisquer outra mo- dalidade ou modalidades para descrever as modalidades mais preferi- das adicionais. Deve-se também entender que cada elemento indivi- dual das modalidades preferidas é sua própria modalidade preferida independente. Além disso, qualquer elemento de uma modalidade destina-se a ser combinado com qualquer e todos os outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.
DETALHE DA INVENÇÃO
[0053] O seguintes são definições de termos usados nesta especi-
ficação e reivindicaçõea anexas. A definição incial fornecida para um grupo ou termo no presente documento aplica-se àquele grupo ou termo ao longo das especificação e reivindicações, individualmente ou como parte de outro grupo, a menos que de outro modo indicado.
[0054] Os compostos desta invenção podem ter um ou mais cen- tros assimétricos. A menos que de outro modo indicado, todas as for- mas quirais (enantioméricas e diastereoméricas) e racêmicas de com- postos da presente invenção estão incluídas na presente invenção. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas de C=N, e similares podem estar presentes nos compostos, e todos tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Os isômeros cis- e trans-geométricos dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Os presentes compostos podem ser isolados em formas opticamente ativas e racêmicas. É bem conhecido na técni- ca como preparar formas opticamente ativas, tal como por resolução ou por síntese de materiais opticamente ativosos. Tais formas quirais (enantioméricas e diastereoméricas) e formas racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura são destinadas, a menos que a estereoquímica específica ou forma de isômero seja es- pecificamente indicada.
[0055] Quando qualquer variável (por exemplo, R3) ocorrer mais do que uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um compos- to, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência. Desse modo, por exemplo, se um grupo é mostrado ser substituído com 0 a 2 R3, em seguida o referido grupo pode opcionalmente ser substituído com até dois R3 grupos e R3 em cada ocorrência é selecionado indepnedentemente da definição de R3. Além disso, as combinações de substituintes e/ou variáveis são per- missíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos está-
veis.
[0056] Quando uma ligação a um substituinte é mostrada atraves- sar uma ligação que conecta dois átomos em um anel, em seguida tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo sobre o anel. Quando um substituinte é listado sem a indicação do átomo por meio de qual tal substituinte é ligado ao resto do composto de uma determinada fórmula, em seguida tal substituinte pode ser ligado por meio de qual- quer átomo em tal substituinte. As combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[0057] Nos casos em que existem átomos de nitrogênio (por exemplo, aminas) sobre compostos da presente invenção, estes po- dem ser convertidos em N-óxidos por tratamento com um agente oxi- dante (por exemplo, MCPBA e/ou peróxido de hidrogênio) para forne- cer os outros compostos desta invenção. Desse modo, todos os áto- mos de nitrogênio mostrados e reivindados são considerados abranger tanto o nitrogênio mostrado quanto seu derivado de N-óxido (NO).
[0058] De acordo com a invenção usada na técnica, é usado em formulas estruturais no presente documento para descrever a liga- ção que é o ponto de ligação da porção ou substituinte ao núcleo ou estrutura esqueleto.
[0059] Um traço "-" que não está entre as duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de ligação para um substitnte. Por exemplo, -CONH2 é ligado através do átomo de carbono.
[0060] O termo "opcionalmente substituído" em referência a uma porção particular do composto de fórmula I (por exemplo, um grupo heteroarila opcionalmente substituído) refere-se a uma porção tendo 0, 1, 2, ou mais substituintes. Por exemplo, "alquila opcionalmente substi- tuída" abrange tanto "alquila" quanto "alquila substituída", como defini- do abaixo. Entender-se-, por aqueles por aqueles versados na técnica,
em relação a qualquer grupo que contêm um ou mais substituintes, que tais grupos não são destinados a introduzirem qualquer substitição ou padrões de substituição que são estericamente impraticáveis, sinte- ticamente, inviáveis e/ou inerentemente instáveis.
[0061] Como uado no presente documento, o termo "pelo menos uma entidade química" é intercambiável com o termo "um composto".
[0062] Como usado no presente documento, o termo "alquila" ou "alquileno" é destinado a incluir ambos os grupos hidrocarboneto alifá- tico saturado de cadeia linear ou ramificada tendo o Número especifi- cado de átomos de carbono. Por exemplo, "C1-10 alquila" (ou alquile- no), é destinado a incluir C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, e C10 grupos alquila. Além disso, por exemplo, "C1-C6 alquila" indica alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquila podem ser insubstituídos ou substituídos, de modo que um ou mais de seus hidrogênios sejam substituídos por outro grupo químico. Os grupos alquila exemplares cinluem, porém não são limitados a, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila), e simi- lares.
[0063] "Alquenila" ou "alquenileno" é destinado a incluir cadeias de hidrcarbonetos de configuração linear ou ramificada e tendo uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2-6 alqueni- la" (ou alquenileno), é destinada a incluir grupos C2, C3, C4, C5, e C6 alquenila. Os exemplos de alquenila incluem, porém não são limitados a, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 2-metil-2-propenila, 4-metil-3-pentenila, e similares.
[0064] "Alquinila" ou "alquinileno" é destinado a incluir cadeias de hidrcarbonetos de configuração linear ou ramificada e tendo uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono que podem ocorrer em qual- quer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2-6 alquinila" (ou alquinileno) é destinada a incluir grupos C2, C3, C4, C5, e C6 alquini- la; tal como etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e similares.
[0065] Alguém versado no campo entenderá que, quando a desig- nação "CO2" é usada no presente documento, esta é destinada a se
O referir ao grupo group C O .
[0066] Quando o termo "alquila" é usado junto com outro grupo, tal como em "arilalquila", esta conjugação define com mais especificidade pelo menos um dos substituintes que a alquila substituída conterá. Por exemplo, "arilalquila" refere-se a um grupo alquila substituído , como definido acima, em que pelo menos um dos substituintes é uma arila, tal como benzila. Desse modo, o termo aril(C0-4)alquila inclui uma al- quila inferior substituída tendo pelo menos um substituinte de arila e também inclui uma arila diretamente ligada a outro grupo, isto é, aril(C0)alquila. O termo "heteroarilalquila" refere-se a um grupo alquila substituída, como definido acima em que pelo menos um dos substi- tuintes é uma heteroarila.
[0067] Quando a referência é feita a um grupo grupo alquenila, alquinila, alquileno, alquenileno, ou alquinileno substituído, estes gru- pos são substituídos com um a três substituintes, como definido acima, por grupos alquila substituída.
[0068] O termo "alcóxi" refere-se a um átomo de oxigênio substitu- ído por alquila ou alquila substituída, como definido no presente docu- mento. Por exemplo, o termo "alcóxi" inclui o grupo -O-C1-6alquila tal como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc- butóxi, pentóxi, 2-pentilóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, 2-hexóxi, 3- hexóxi, 3-metilpentóxi, e similares. "Alcóxi inferior" refere-se a grupos alcóxi tendo um a quatro átomos.
[0069] Deve-se entender que as seleções para todos os grupos,
incluindo, por exemplo, alcóxi, tioalquila, e aminoalquila, serão feitas por alguém versado no campo para fornecer compostos estáveis.
[0070] O termo "substituinte", como usado no presente documen- to, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, com a condição de que a valência normal de átomo designado não seja ex- cedida. Quando um substituinte é oxo, ou ceto, (isto é, =O) em seguida 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Os substituintes ceto não estão presentes em porções aromáticas. A menos que de outro modo especificados, os substituintes são nomeados na estrutura núcleo. Por exemplo, deve-se entender que quando (cicloalquil)alquila é listada como um substituinte possível, o ponto de ligação deste substituinte à estrutura núcleo é na porção alquila. As ligações duplas de anel, como usadas no presente documento, são ligações duplas que são forma- das entre dois átomos de anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N, ou N=N).
[0071] As combinações de substituintes e/ou variáveis são permis- síveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis ou intermediários sintéticos úteis. Um composto estável ou estrutura estável é entendida implicar um composto que é suficientemente ro- busto para sobreviver ao isolamento de uma mistura de reação a um grau útil de pureza, e a formulação subsequente em um agente tera- pêutico eficaz. Prefere-se que o composto presentemente recitado não contém um grupo N-halo, S(O)2H, ou S(O)H.
[0072] O termo "cicloalquila" refere-se a grupos alquila ciclizados, incluindo sistemas de anel mono-, bi- ou policíclicos. A C3-7 cicloalquila é destinada a incluir grupos C3, C4, C5, C6, e C7 cicloalquila. Os grupos cicloalquila exemplares incluem, porém não são limitados a, ciclopropi- la, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, norbonila, e similares. Como usa- do no presente documento, "carbociclo" ou "resíduo carbocíclico" é entendido significar qualquer anel monocíclico ou bicíclico de 3, 4, 5, 6, ou membros ou bicíclico ou tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, ou 13 membros estável, qualquer um dos quais pode ser saturado, parcial- mente insaturado, insaturado ou aromático. Os exemplos de tais car- bociclos incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloeptenila, ciclo- eptila, cicloeptenila, adamantila, ciclooctila, ciclooctenila, ciclooctadie- nila, [3,3,0]biciclooctano, [4,3,0]biciclononano, [4,4,0]biciclodecano, [2,2,2]biciclooctano, fluorenila, fenila, naftila, indanila, adamantila, an- tracenila, e tetraidronaftila (tetralina). Como mostrado acima, os anéis em ponte são também incluídos na definição de carbociclo (por exem- plo, [2,2,2]biciclooctano). Carbociclos preferidos, a menos que de outro modo especificado, são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e fenila). Quando o termo "carbociclo" é usado, é destinado a incluir "arila". Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos de car- bono ligam dois átomos de carbono não adjacentes. As pontes preferi- das são um ou dois átomos de carbono. Observa-se que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel bicíclico. Quando um anel é colocado em ponte, os substituintes recitados para o anel podem também estar presentes na ponte.
[0073] O termo "arila" refere-se a grupos hidrocarbonetos aromáti- cos monoclíclicos ou bicíclicos tendo 6 a 12 átomos de carbono na porção de anel, tal como fenila, e grupos naftila, cada dos quais pode ser subtituído.
[0074] Consequentemente, em compostos de fórmula I, o termo "cicloalquila" inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclo- eptila, biciclooctila, etc., bem como os seguintes sistemas de anel: , , , , , , ,
N N , , , , , , e similares, que opcionalmente podem ser substituídos em qualquer átomo disponível do(s) anel(is). Os grupos cicloalquila preferidos inclu- em ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, e .
[0075] O termo "halo" ou "halogênio" refere-se a cloro, bromo, fluo- ro e iodo.
[0076] O termo "haloalquila" significa uma alquila substituída tendo um ou mais substituintes de halo. Por exemplo, "haloalquila" inclui mo- no, bi, e trifluorometila.
[0077] O termo "haloalcóxi" significa um grupo alcóxi tendo um ou mais substituintes de halo. Por exemplo, "haloalcóxi" inclui OCF3.
[0078] Desse modo, os exemplos de grupos arila incluem:
O S N , , O , , N , , H N O N N , , N , O , N ,
N , (fluorenila) e similares, que opcionalmen- te podem ser substituídos em qualquer átomo de carbono ou nitrogê- nio disponível. Um grupo arila preferido é fenila opcionalmente substi- tuída).
[0079] Os termos "heterociclo", "heterocicloalquila", "heterociclo", "heterocíclico", ou "heterociclila" podem ser usados intercambiavel- mente e se refrir a grupos monoclícilicos de 3 a 7 membros substituí- dos e não substituídos, grupos bicíclicos de 7 a 11 membros, e grupos tricíclicos de 10 a 15 membros, em que pelo menos um dos anéis tem pelo menos um heteroátomo (O, S ou N), referido heteroátomo con- tendo anel preferivelmente tendo 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S, e N. Cada anel de tal grupo contendo um heteroátomo pode conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio com a condição de que o número total de hete- roátomos em cada anel seja quatro ou menos, e também com a condi- ção de que o anel contenha pelo menos um átomo de carbono. Os átomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os átomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. Os anéis fundidos que completam os grupos bicíclicos e tricíclicos podem conter apenas átomos de carbono e podem ser saturados, parcialmen- te saturados, ou totalmente insaturados. O grupo heterociclo pode ser ligado em qualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível. Como usado no presente documento, os termos "heterociclo", "heterocicloal- quila", "heterociclo", "heterocíclico", e "heterociclila" incluem grupos "heteroarila", como definido abaixo.
[0080] Além disso dos grupos heteroarila descritos abaixo, os gru- pos heterociclila monocíclicos exemplares incluem azetidinila, pirroli- dinila, oxetanila, imidazolinila, oxazolidinila, isoxazolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, tetraidrofuranila, piperidila, piperazinila, 2- oxopiperazinila, 2-oxopiperidila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 1-piridonila, 4-piperidonila, tetraidropiranila, morfolinila, tia- morfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, tiamorfolinil sulfona, 1,3- dioxolano e tetraidro-1,1-dioxotienila e similares. Os grupos heteroci- clos bicíclicos exemplares incluem quinuclidinila. Os grupos heterocicli-
R O N O N O
N la monocíclicos adicionais incluem , , ,
O
N e N .
[0081] O termo "heteroarila" refere-se a grupos monocíclicos de 5 ou 6 membros aromáticos substituídos ou não substituídos, grupos bicíclicos de 9 a 10 membros, e grupos tricíclicos de 11 a 14 membros que têm pelo menos um heteroátomo (O, S ou N) em pelo menos um dos anéis, referido anel contendo heteroátomo preferivelmente tendo 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de O, S, e N. Cada anel do gru- po heteroarila contend um heteroátomo pode conter um ou dois áto- mos de oxigênio ou enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio com a condição de que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menose cada anel tenha pelo menos um átomo de car- bono. Os anéis fundidos que completam os grupos bicíclicos e tricícli- cos podem conter apenas átomos de carbono e podem ser saturados, parcialmente saturados, ou insaturados. Os átomos de nitrogênio ou enxofre pode opcionalmente ser oxidados e os átomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. Os grupos heteroarila que são bicíclicos ou tricíclicos podem incluir pelo menos um anel total- mente aromático, porém os outros anel ou anéis fundidos podem ser aromáticosou não aromáticos. O grupo heteroarila pode ser ligado em qualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível de qualquer anel. Conforme a valência permitir, se o referido outro anel é cicloalquila ou heterociclo ele é adicionalmente opcionalmente substituído com =O (oxo).
[0082] Os grupos heteroarila monocíclicos exemplares incluem pirrolila, pirazolila, pirazolinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazoli- la, tiadiazolila, isotiazolila, furanila, tienila, oxadiazolila, piridila, pirazini- la, pirimidinila, piridazinila, triazinila e similares.
[0083] Os grupos heteroarila bicíclicos exemplares incluem indoli-
la, benzotiazolila, benzodioxolila, benzoxazolila, benzothienila, quinoli- nila, tetraidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopirani- la, indolizinila, benzofuranila, cromonila, coumarinila, benzopiranila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridila, dihi- droisoindolila, tetraidroquinolinila e similares.
[0084] Os grupos heteroarila tricíclicos exemplares incluem carba- zolila, benzindolila, fenantrolinila, acridinila, fenantridinila, xantenila e similares.
[0085] Em compostos de fórmula I, os grupos heteroarila preferi- dos incluem:
N S O N S , , , N , N , N S N N N N N N N N HN , N N , , , O , , N N
N N N , HN , , N e , e similares, que opcional- mente podem ser substituídos em qualquer carbono disponível ou átomo de nitrogênio.
[0086] A menos que de outro modo indicado, quando a referência é feita a uma arila especificamente nomeada (por exemplo, fenila)), cicloalquila (por exemplo, cicloexila), heterociclo (por exemplo, pirroli- dinila, piperidinila, e morforlinil) ou heteroarila (por exemplo, tetrazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, e furila) a referência é destina- da a incluir anéis tendo 0 a 3, preferivelmente 0 a 2, substituintes sele- cionados daqueles recitados acima para os grupos arila, cicloalquila, heterociclo e/ou heteroarila, conforme apropriado.
[0087] O termo "carbociclila" ou "carbocíclico" refere-se a um anel monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado em que todos os áto- mos de todos os anéis são carbono. Desse modo, o termo inclui ciclo-
alquila e anéis arila. Os carbociclos monocíclicos têm 3 a 6 átomos de anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos de anel. Os carbociclos básicos têm 7 a 12 átomos de anel, por exemplo, dispostos como um sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos de anel dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6]. Os exemplos de car- bociclos mono- e bicíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopen-1-enila, 1-ciclopen-2-enila, 1-ciclopen-3-enila, cicloexila, 1- cicloex-1-enila, 1-cicloex-2-enila, 1-cicloex-3-enila, fenila) e naftila. O anel carbocíclico pode ser substituído no caso em que os substituintes são selecionados daqueles recitados acima para grupos cicloalquila e arila.
[0088] O termo "heteroátomos" deve incluir oxigênio, enxofre e ni- trogênio.
[0089] Quando o termo "insaturado" é usado no presente docu- mento para se referir a um anel ou grupo, o anel ou grupo pode ser totalmente insaturado ou parcialmente insaturado.
[0090] Ao longo da especificação, os grupos e substituintes dos mesmos podem ser escolhidos por alguém versado no campo para fornecer porções e compostos estáveis e compostos úteis como com- postos farmaceuticamente aceitáveis e/ou compostos intermediários úteis na preparação de compostos farmaceuticamente aceitáveis.
[0091] Os compostos de fórmula I podem existir em uma forma livre (sem nenhuma inonização) ou podem formar sais que estão tam- bém dentro do escopo desta invenção. A menos que de outro modo indicada, a referência a um composto inventivo entendida incluir refe- rência à forma livre e a sais dos mesmos. O termo "sal(is)" indica sais acídicos e/ou básicos formados com ácidos e bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, o termo "sal(s)" pode incluir zwitterions (sais internos), por exemplo, quando um composto de Fórmula I, contém tanto uma porção básica, tal como uma amina ou uma piridina ou anel de imidazol, e uma porção acídica, tal como um ácido carboxílico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, tais como, por exemplo, sais de amina e metal aceitáveis em que o cátion não contribui significativamente para a toxicidade ou atividade biológica do sal. Entretanto, outros sais po- dem ser úteis, por exemplo, nas etapas de isolamento ou purificação que podem ser usadas durante a preparação, e desse modo, são con- templados dentro do escopo da invenção. Os sais dos compostos da fórmula I pode ser formado, por exemplo, reagindo-se um composto da fórmula I com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quanti- dade equivalente, em uma media tal como aquela em que o sal se precipita ou em um meio aquoso seguido por liofilização.
[0092] Os sais de adição exemplares incluem acetatos (tais como aqueles formados com ácido acético ou ácido trihaloacético, por exemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspar- tatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, diglu- conatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, glicoeptanoa- tos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, hidroclo- retos (formado com ácido hidroclórico), hidrobrometos (formado com brometo de hidrogênio), hidroiodetos, 2-hidroxietanossulfonatos, lacta- tos, maleatos (formado com ácido maleico), metanossulfonatos (for- mado com ácido metanossulfônico), 2-naftalenossulfonatos, nicotina- tos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenil)propionatos, fos- fatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tais como aqueles formados com ácido sulfúrico), sulfonatos (tais co- mo aqueles mencionados no presente documento), tartratos, tiociana- tos, toluenossulfonatos tais como tosilatos, undecanoatos, e similares.
[0093] Os sais básicos exemplares incluem sais de amônia, sais de metal de álcali tais como sais de sódio, lítio, e potássio; sais de me-
tal alcalino terroso tais como sais de magnésio e cálcio; sais de bário, zinco, e alumínio; os sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como trialquilaminas tais como trietilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-β-phenetilamina, 1-efenamina, N,N′- dibenziletileno-diamina, desidroabietilamina, N-etilpiperidina, benzila- mina, dicicloexilamina aminas farmaceuticamente aceitável similares e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e similares. Os grupos contendo nitrogênio podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila, e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, dibutila, e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e phenetila), e outros. Os sais preferidos incluem sais de monohidroclo- reto, hidrogêniossulfato, metanossulfonato, fosfato ou nitrato.
[0094] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é usada no presente documento para se referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosage que são, dentro do escopo do diagnóstico medico seguro, adequados para uso em contato com teci- dos de seres humanos e animais sem toxicidade eexcessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou aplicação, comensurável com uma relação benefício/risco razoável.
[0095] Como usado no presente documento, "sais farmaceutica- mente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos descritos em que o composto origem é modificado preparando-se ácido ou sais de base do mesmo. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de compostos básicos tais como aminas; e sais de álcali ou orgânicos de grupos acídicos tais como ácidos carboxílicos. Os sais farmaceuti- camente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto origem formado, por exem- plo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como hidroclóricos, hidrobrômicos, sulfúricos, sulfâmi- cos, fosfóricos, e nítricos; e os sais preparados de ácidos orgânicos tais como acéticos, propiônicos, succínicos, glicólicos, esteáricos, láti- cos, málicos, tartáricos, cítricos, ascórbicos, pamoicos, maleicos, hi- droximaleicos, fenilacéticos, glutâmicos, benzoicos, salicílicos, sulfaní- licos, 2-acetoxibenzoicos, fumáricos, toluenossulfônicos, metanossul- fônicos, etano disulfônico, oxálicos, e isetiônicos, e similares.
[0096] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados do composto origem que contém uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas de base ou áci- do livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada ou ácido em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, os meios não aquosos tipo éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são preferidos. As listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharma- ceutical Sciences, 18º Edição, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), a descrição do qual é no presente documento incorporada por referência.
[0097] Todos os estereoisômeros dos compostos da presente in- venção são contemplados, em mistura ou ou em forma pura ou subs- tancialmente pura. Os estereoisômeros podem incluir compostos que são isômeros ópticos por meio da posse de um ou mais átomos qui- rais, bem como compostos que são isômeros ópticos em virtude de rotação limitada em torno de uma ou mais ligações (atropisômeros). A definição de compostos de acordo com a invenção abrange todos os estereoisômeros possíveis e suas misturas. Abrange muito particular-
mente as formas racêmicas e os isômeros ópticos isolados com a ati- vidade especificada. As formas racêmicas podem ser resolvidas por métodos físicos, tais como, por exemplo, cristalização fracionada, se- paração ou cristalização de derivados diastereoméricos ou separação por cromatografia em coluna quiral. Os isômeros ópticos individuais podem ser obtidos dos racematos a partir dos métodos convencionais, tais como, por exemplo, a formação de sal com um ácido opticamente ativo seguido de cristalização.
[0098] A presente invenção destina-se a incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Os isótopos inclu- em aqueles átomos com o mesmo número atômico, porém com núme- ros de massa diferentes. Por meio de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem deutério e trítio. Isótopos de carbono 13 14 incluem C e C. Os compostos isotopicamente rotulados da inven- ção podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais co- nhecidas por aqueles versdos na técnica ou por processos análogos àqueles descritos no presente documento, usando um reagente isoto- picamente rotulados no lugar do reagente não rotulado usado de outro modo.
[0099] Profármacos e solvatos dos compostos inventivos são tam- bém contemplados. O termo "profármaco" significa um composto que, após administração a um indivíduo, sofre conversão química por pro- cessos metabólicos ou químicos para produzir um composto da fórmu- la I, e/ou um sal e/ou solvato deste. Qualquer composto que será con- vertido in vivo para fornecer o agente bioativo (isto é, o composto para a fórmula I) é um profármaco dentro do escopo e do espírito da inven- ção. Por exemplo, compostos contendo um grupo carbóxi podem for- mar ésteres fisiologicamente hidrolisáveis que servem como profárma- cos ao serem hidrolisados no corpo para produzir compostos de fórmu- la I per se. Tais profármacos são preferivelmente administrados oral-
mente, visto que a hidrólise em muitos casos ocorre principalmente sob a influência das enzimas digestivas. A administração parenteral pode ser usada onde o éster per se é ativo, ou nos casos em que ocorre hidrólise no sangue. Os exemplos de ésteres fisiologicamente hidrolisáveis de compostos de fórmula I incluem C1-6alquillbenzila, 4- metoxibenzila, indanila, ftalila, metoximetila, C1-6alcanoilóxi-C1-6alquila, por exemplo, acetoximetila, pivaloiloximetila ou propioniloximetila, C1- 6alcoxicarbonilóxi-C1-6alquila, por exemplo, metoxicarbonil-oximetila ou etoxicarboniloximetila, gliciloximetila, fenila)gliciloximetila, (5-metil-2- oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metila e outros ésteres fisiologicamente hidroli- sáveis bem conhecidos usados, por exemplo, nas técnicas de penicili- na e cefalosporina. Tais ésteres podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas na técnica.
[00100] Várias formas de profármacos são bem conhecidas na téc- nica. Para exemplos de tais derivados de profármaco, veja: a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), e Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Aca- demic Press (1985); b) Bundgaard, H., Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drugs De- sign ans Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); e c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992), cada um dos quais é incorporado no presente documento por referên- cia.
[00101] Os compostos da fórmula I e sais dos mesmos podem exis- tir em sua forma tautomérica, em que átomos de hidrogênio são trans- postos para outras partes das moléculas e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são consequentemente rearranjadas. Deve- se entender que todas as formas tautoméricas, na medida em que existam, estão incluídas na invenção. Além disso, os compostos da invenção podem ter isômeros trans e cis.
[00102] Deve-se entender também que solvatos (por exemplo, hi- dratos) dos compostos de fórmula I estão também no escopo da pre- sente invenção. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.
UTILIDADE
[00103] Os compostos da invenção modulam funções celulares es- timuladas por IL-23 e estimuladas por IFNα, incluindo a transcrição de gene. Outros tipos de funções celulares que podem ser modulados pelos compostos da presente invenção incluem, porém não são limita- dos a, respostas estimuladas por IL-12.
[00104] Consequentemente, os compostos de fórmula I têm utilida- de no tratamento de condições associadas com a modulação da fun- ção de IL-23 ou IFNα, e particularmente a inibição seletiva de função de IL-23, IL-12 e/ou IFNα, agindo sobre Tyk2 para mediar a transdu- ção de sinal. Tais condições incluem doenças associadas com IL-23-, IL-12-, ou IFNα, em que os mecanismos patogênicos são mediados por estas citocinas.
[00105] Como usado no presente documento, os termos "tratar" ou "tratamento" abrangem o tratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um humano, e incluem: (a) prevenir ou retarder a ocorrência do estado de doença em um mamífero, em parti- cular, quando tal mamífero está predisposto ao estado de doença, po- rém ainda não foi diagnosticado como tendo; (b) inibir o estado de do- ença, isto é, interromper o seu desenvolvimento; e/ou (c) alcançar uma redução total ou parcial dos sintomas ou estado de doença, e/ou alivi- ar, melhorar, diminuir ou curar a doença ou distúrbio e/ou seus sinto- mas.
[00106] Em vista de sua atividade como moduladores de respostas celulares estimuladas por IL-23-, IL-12 e IFNα, os compostos de fór- mula I são úteis no tratamento de doenças associadas com IL-23-, IL- 12- ou IFNα-incluindo, porém não limitadas a, doenças inflamatórias, tais como doença de Crohn, colite ulcerativa, asma, doença do enxerto contra hospedeiro, rejeição do aloenxerto, doença pulmonar obstrutiva crônica; doenças autoimunes, tais como doença de Graves, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus cutâneo, nefrite lúpica, lúpus eritematoso discoide, psoríase; doenças autoinflamatórias inclu- indo CAPS, TRAPS, FMF, Stills de início adulto, artrite idiopática de início juvenil sistêmica, gota, artrite gotosa; doenças metabólicas inclu- indo diabetes tipo 2, aterosclerose, infarto do miocárdio; distúrbios ós- seos destrutivos, tais como doença de reabsorção óssea, osteoartrite, osteoporose, distúrbio ósseo relacionado com mieloma múltiplo; dis- túrbios proliferativos, tais como leucemia mielogenosa aguda, leuce- mia mielogenosa crônica; distúrbios angiogênicos, tais como distúrbios angiogênicos, incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular, e hemangiomas infantis; doenças infecciosas, tais como sepse, choque séptico, e Shigelose; doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia cerebral ou doença neu- rodegenerativa por lesão traumática, doenças oncológicas e virais, tais como melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma de Kaposi, mieloma múltiplo, e infecção por HIV e retinite por CMV, AIDS, respec- tivamente.
[00107] Mais particularmente, as condições ou doenças específicas que podem ser tratadas com os compostos da invenção incluem, sem limitação, pancreatite (aguda ou crônica), asma, alergias, síndrome da dificuldade respiratória do adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica, glomerulonefrite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus cutâneo, nefrite lúpica, lúpus eritematoso discoide, escleroderma, tiroi- dite crônica, doença de Graves, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica autoimune, neuropenia autoimune, trombocitopenia, derma- tite atópica, hepatite ativa crônica, miastenia grave, esclerose múltipla, doença intestinal inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, pso- ríase, doença do enxerto versus hospedeiro, reação inflamatória indu- zida por endotoxina, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscu- lar, caquexia, artrite psoriática, síndrome de Reiter, gota, artrite trau- mática, artrite da rubéola, sinovite aguda, doença das células β pan- creáticas; doenças caracterizadas por infiltração massiva de neutrófi- los; espondilite reumatoide, artrite gotosa e outras condições artríticas, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crônica, silicose, sar- codoise pulmonar, doença de reabsorção óssea, rejeições de aloen- xerto, febre e mialgias devido à infecção, caquexia secundária à infec- ção, formação de queloide, formação de tecido cicatricial, colite ulcera- tiva, pirese, influenza, osteoporose, osteoartrite, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crônica, melanoma metastático, sarco- ma de Kaposi, mieloma múltiplo, sepse, choque séptico, e Shigelose; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática; distúrbios angiogênicos incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular, e hemangiomas infantis; doenças virais incluindo infecção por hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção por HIV e renite CMV, AIDS, ARC ou malignidade, e herpes; acidente vascular cerebral, isquemia miocárdica, isquemia em ataques cardíacos, aci- dente vascular cerebral, hiposia de órgãos [deveria ser hipóxia], hiper- plasia vascular, lesão de reperfusão cardíaca e renal, trombose, hiper- trofia cardíaca, agregação plaquetária induzida por trombina, endoto- xemia e/ou síndrome do choque tóxico, condições associadas com prostaglandina endoperoxidase sindase-2, e pênfico vulgar.
Métodos preferidos de tratamento são aqueles em que a condição é seleciona- da de Doença de Crohn, colite ulcerativa, rejeição de aloenxerto, artrite reumatoide, psoríase, espondilite anquilosante, artrite psoriática, e pênfico vulgar. Alternativamente, métodos preferidos de tratamento são aqueles em que a condição é selecionada de lesão de isquemia- reperfusão, incluindo lesão de isquemia-reperfusão cerebral decorren- te de acidente vascular cerebral e lesão de isquemia-reperfusão cardí- aca decorrente de enfarte do miocárdio. Outro método preferido de tratamento é aquele em que a condição é mieloma múltiplo.
[00108] Quando os termos "condição associada à IL-23-, IL-12-e/ou IFNα" ou "doença ou distúrbio associado à IL-23-, IL-12 e/ou IFNα" são usados no presente documento, cada um se destina a abranger todas as condições identificadas acima como se repetidas extensivamente, bem como qualquer outra condição que é afetada por IL-23, IL-12 e/ou IFNα.
[00109] A presente invenção desse modo fornece métodos para o tratamento de tais condições, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula I ou um sal do mesmo. "Quantidade terapeuticamente eficaz" é destinada a incluir uma quan- tidade de um composto da presente invenção que é eficaz quando administrado sozinha ou em combinação para inibir a função de IL-23, IL-12 e/ou IFNα e/ou tratar doenças.
[00110] Os métodos de tratamento de condições associadas à IL- 23-, IL-12 e/ou IFNα podem compreender a administração de compos- tos de Fórmula I sozinhos ou em combinação entre si e/ou outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento de tais condi- ções. Consequentemente, "quantidade terapeuticamente eficaz" tam- bém se destina a incluir uma quantidade da combinação de compostos reivindicados que é eficaz para inibir a função de IL-23, IL-12 e/ou IFNα e/ou tratar doenças associadas a IL-23, IL-12 e/ou IFNα.
[00111] Exemplos de outros agentes terapêuticos incluem corticos-
teroides, rolipram, calfostina, fármacos anti-inflamatórios supressores de citocinas (CSAIDs), Interleucina-10, glicocorticoides, salicilatos, óxi- do nítrico, e outros imunossupressores; inibidores de translocação nu- clear, tais como desoxispergualina (DSG); fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) tais como ibuprofeno, celecoxibe e rofecoxi- be; esteroides tais como prednisona ou dexametasona; agentes antivi- rais tais como abacavir; agentes antiproliferativos, tais como metotre- xato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); antimaláricos, tal como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos tais como azatiprina e ciclofosfamida; Inibidores de TNF-α, tais como tenidap, anticorpos anti- TNF ou receptor solúvel de TNF, e rapamicina (sirolimus ou RAPA- MUNE®) ou derivados dos mesmos.
[00112] Os outros agentes terapêuticos acima, quando usados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser usa- dos, por exemplo, naquelas quantidades indicadas na Physicians' Desk Reference (PDR) ou como de outro modo determinado por al- guém versado na técnica. Nos métodos da presente invenção, tais ou- tros agentes terapêuticos podem ser administrados antes, simultane- amente ou após a administração dos compostos da invenção. A pre- sente invenção também fornece composições farmacêuticas capazes de tratar doenças mediadas por IL-23-, IL-12- ou IFNα associadas a inibindo-se Tyk2, incluindo doenças mediadas por IL-23-, IL-12- e/ou IFNα, como descrito acima.
[00113] As composições inventivas podem conter outros agentes terapêuticos como descrito acima e podem ser formuladas, por exem- plo, usando veículos sólidos ou líquidos convencionais ou diluentes, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado para o modo de administração desejado (por exemplo, excipientes, ligantes, con- servantes, estabilizantes, sabores, etc.) de acordo com técnicas tais como aqueles bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica.
[00114] Consequentemente, a presente invenção também inclui composições compreendendo um ou mais compostos de Fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00115] Um "veículo farmaceuticamente aceitável" é um meio ge- ralmente aceito na técnica para a liberação de agentes biologicamente ativos a animais, em particular mamíferos. Os veículos farmaceutica- mente aceitáveis são formulados de acordo com uma série de fatores dentro do alcance daqueles versados na técnica. Estes incluem, sem limitação, o tipo e a natureza do agente ativo a ser formulado; o indiví- duo ao qual a composição contendo o agente deve ser administrada; a rotina de administração pretendida da composição; e, a indicação te- rapêutica sendo visada. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis in- cluem meios líquidos aquosos e não aquosos, bem como uma varie- dade de formas de dosagem sólidas e semissólidas. Tais veículos po- dem incluir uma série de ingredientes e aditivos diferentes além do agente ativo, tais ingredientes adicionais sendo incluídos na formula- ção por uma variedade de razões, por exemplo, estabilização do agen- te ativo, ligantes, etc., bem conhecidos por aqueles versados na técni- ca. Descrições de veículos adequados farmaceuticamente aceitáveis, e fatores envolvidos em sua seleção, são encontradas em uma varie- dade de fontes facilmente disponíveis, tal como, por exemplo, Reming- ton's Pharmaceutical Sciences, 17ª Edição (1985), que é incorporado no presente documento por referência em sua totalidade.
[00116] Os compostos de fórmula I podem ser administrados por qualquer meio adequado para a condição a ser tratada, que pode de- pender da necessidade de tratamento específico do sítio ou da quanti- dade de fármaco a ser administrado. A administração tópica é geral- mente preferida para doenças relacionadas à pele, e tratamento sis- temático preferido para condições cancerígenas ou pré-cancerígenas, embora outros modos de liberação sejam contemplados. Por exemplo,
os compostos podem ser oralmente administrados, tal como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós ou formulações líquidas in- cluindo xaropes; topicamente, tal como na forma de soluções, suspen- sões, géis ou pomadas; sublingualmente; bucalmente; parenteralmen- te, tal como por injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular ou in- traesternal ou técnicas de infusão (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas injetáveis estéreis); nasalmente, tal como por inalação de spray; topicamente, tal como na forma de um creme ou pomada; retalmente, tal como na forma de supositórios; ou lipossomicamente. As formulações de unidades de dosagem contendo veículos ou diluentes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis podem ser administradas. Os compostos podem ser administrados na forma adequada para liberação imediata ou liberação prolongada. A libera- ção imediata ou prolongada pode ser obtida com composições farma- cêuticas adequadas ou, particularmente no caso de liberação prolon- gada, com dispositivos, tais como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas.
[00117] Composições exemplares para administração tópica inclu- em um veículo tópico, tal como PLASTIBASE® (óleo mineral gelificado com polietileno).
[00118] Composições exemplares para administração oral incluem suspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para conferir volume, ácido algínico ou alginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um intensificador de visco- sidade e adoçantes ou agentes aromatizantes tais como aqueles co- nhecidos na técnica; e comprimidos de liberação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, fosfato dicálcico, amido, estearato de magnésio e/ou lactose e/ou outros excipientes, aglutinan- tes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes, tais como aqueles conhecidos na técnica. Os compostos da invenção também podem ser administrados oralmente por administração sublingual e/ou bucal, por exemplo, com comprimidos moldados, prensados ou secos por congelamento. Composições exemplares podem incluir diluentes de rápida dissolução, tais como manitol, lactose, sacarose, e/ou ciclo- dextrinas. Também incluídos em tais formulações podem estar excipi- entes de alto peso molecular, tais como celuloses (AVICEL®) ou polie- tilenoglicóis (PEG); um excipiente para auxiliar a adesão à mucosa, tal como hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropil metil celulose (HPMC), carboximetil celulose de sódio (SCMC), e/ou copolímero de anidrido maleico (por exemplo, GANTREZ®); e agentes para controlar a libera- ção, tal como o copolímero poliacrílico (por exemplo, CARBOPOL 934®). Lubrificantes, deslizantes, aromatizantes, corantes e estabili- zantes também podem ser adicionados para facilidade de fabricação e uso.
[00119] Composições exemplares para aerossol nasal ou adminis- tração por inalação incluem soluções que podem conter, por exemplo, álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a absorção e/ou biodisponibilidade, e/ou ou- tros agentes solubilizantes ou dispersantes tais como aqueles conhe- cidos na técnica.
[00120] Composições exemplares para administração parenteral incluem soluções ou suspensões injetáveis que podem conter, por exemplo, diluentes ou solventes adequados, não tóxico parenteral- mente aceitáveis, tais como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução isotônica de cloreto de sódio, ou outros agentes de dispersão ou umectantes e de suspensão adequados, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos, e ácidos graxos, incluindo ácido oleico.
[00121] Composições exemplares para administração retal incluem supositórios que podem conter, por exemplo, excipientes não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeo sinté- tico ou polietilenoglicóis, que são sólidos em temperaturas comuns, mas se liquefazem e/ou se dissolvem na cavidade retal para liberar o fármaco.
[00122] A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção pode ser determinada por alguém versado na técni- ca, e inclui quantidades de dosagem exemplares para um mamífero de cerca de 0,05 a 1000 mg/kg; 1 a 1000 mg/kg; 1 a 50 mg/kg; 5 a 250 mg/kg; 250 a 1000 mg/kg de peso corporal de composto ativo por dia, que pode ser administrado em uma dose única ou na forma de doses individuais divididas, tal como de 1 a 4 vezes por dia. Será entendido que o nível de dose específica e frequência de dosagem para qualquer indivíduo em particular podem ser variados e dependerão de uma va- riedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico usa- do, a estabilidade metabólica e o tempo de ação deste composto, a espécie, idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo e dieta do indivíduo, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combi- nação de fármaco, e gravidade da condição particular. Indivíduos pre- feridos para tratamento incluem animais, mais preferivelmente espé- cies de mamíferos, tal como humanos, e animais domésticos tais como cães, gatos, cavalos, e similares. Desse modo, quando o termo "paci- ente" é usado no presente documento, este termo é destinado a incluir todos os indivíduos, mais preferivelmente espécies de mamíferos que são afetados pela modulação das funções mediadas por IL-23, IL-12 e/ou IFNα.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
[00123] Os compostos da presente invenção podem ser sintetiza- dos por muitos métodos disponíveis para aqueles versados na técnica de química orgânica. Esquemas sintéticos gerais para a preparação dos compostos da presente invenção são descritos abaixo. Estes es-
quemas são ilustrativos e não pretendem limitar as técnicas possíveis que alguém versado na técnica pode usar para preparar os compostos descritos no presente documento. Diferentes métodos para preparar os compostos da presente invenção serão evidentes para aqueles ver- sados na técnica. Além disso, as várias etapas na síntese podem ser realizadas em sequência alternada de modo a fornecer o(s) compos- to(s) desejado(s). Os exemplos de compostos da presente invenção preparados por métodos descritos nos esquemas gerais são forneci- dos na secção de preparações e exemplos apresentados no presente documento a seguir.
EXEMPLOS
[00124] A preparação de compostos de fórmula (I), e intermediários usados na preparação de compostos de Fórmula (I), pode ser por pro- cedimentos mostrados nos seguintes exemplose procedimentos rela- cionados. Os métodos e condições usados nestes exemplos, e os compostos reais preparados nestes exemplos, não são destinados a ser limitantes, porémsão destinados a demonstrar como os compostos de fórmula (I) podem ser preparadps. Os materiais e reagentes de par- tida usados nestes exemplos, quando não preparados por procedi- mento descrito no presente documento, são geralmente comercial- mente disponíveis, ou são reportados na literature química, ou podem ser preparados usando-se procedimentos descritos na literature quími- ca. Nos exemplos dados, a expressão "secado e concentrado" geralmente se refere a uma secagem de uma solução em um solventes orgânico sobre either sulfato de sódio ou sulfato de magnésio, seguida por fil- tração e remoção do solvente do filtrado (geralmente sob pressão re- duzida e em temperatura adequada à estabilidade do material sendo preparado). A cromatografia de coluna foi realizada com cartuchos de silica gel pré-embalados usando um aparato de cromatografia de pres-
são de meio de Isco (Teledyne Corporation), eluindo com o solvente ou mistura de solvente indicada.
As seguintes abreviações são usa- das: Abreviações Abreviação Significado Ac Acetila CAN Acetonitrila AcOH ácido acético anhyd. anidroso aq. aquoso Bn benzila Bu Butila Boc terc-butoxicarbonila BOP Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris- (dimetilamino)-fosfônio CV Volumes de Coluna DCE Dicloroetano DCM Diclorometano DIC N, N′-Diisopropilcarbodiimida DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido EtOAc Acetato de etila Et Etila H or H2 Hidrogênio h, hr or hrs hora(s) Hex Hexano I Iso ISCO Cromatografia automatizada HOAc ou Ácido acético AcOH
Abreviação Significado HCl Ácido hidroclórico HPLC Cromatografia líquida de alta pressão LC Cromatografia líquida LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio M Molar mM Milimolar Me Metila MeOH Metanol MHz Megahertz min. minuto(s) Mins minuto(s) M+1 (M+H)+ MS Espectrometria de massa n ou N Normal Nm Nanômetro nM Nanomolar Pd/C Paládio em Carbono Ph Fenila Pr Propila PSI Libras por polegada quadrado rb garrafa redonda rt Temperatura ambiente Ret Time Tempo de retenção sat.
Saturado SFC Cromatografia fluida supercrítica TBAF Fluoreto de tetra-n-butilamônio TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético
Abreviação Significado THF Tetraidrofurano Xantphos 4,5-bis(difenil)fosfino)-9,9-dimetilxanteno Preparações
[00125] As Preparações estabelecidas abaixo são para a síntese de reagentes que não foram obtidos de fontes comerciais e foram usados para a preparação de compostos de fórmula I da invenção. Todos os compostos quirais nas tabelas e esquemas são racêmicos, a menos que especificados de outro modo.
[00126] A cromatografia líquida de alto desempenho preparative de fase reversa ("HPLC") foi ealizada com cromatógrafos líquidos de Shimadzu 8A usando colunas YMC S5 ODS (20 x 100, 20 x 250, ou 30 x 250 mililitros ("mm")). A eluição gradiente foi realizada com misturas de metanol ("MeOH")/água na presença de 0,1% de ácido trifluoroacé- tico ("TFA"). Métodos de HPLC Método A:
[00127] Coluna: Waters Acquity BEH C18 2,0 x 50 mm, 1,7 μm; Fase Móvel A: água com 0,1% de TFA; Fase Móvel B: MeCN com 0,1% de TFA; temperatura: 40 °C; taxa de fluxo de 1 mL/min; gradiente: 0 a 100% de B durante 1,5 min, em seguida 0,5 min isocrático a 100% de B.
[00128] QC-ACN-AA-XB: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7-µm; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitri- la:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 de ace- tonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manu- tenção de 0,75 minuto a 100% de B; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Método E:
[00129] Phenominex Kinetics C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 2,1- μm; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase Móvel A: 10% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA; Fase Móvel B: 90% de acetonitrila em água com 0,1% de TFA; Tempe- ratura: 40 °C; Gradiente: 0 a 100% de B durante 2 minutos: UV a 220 nm. Método F:
[00130] Coluna: YMC Combiscreen ODS-A 4,6 X 50mm S-5; 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Fase Móvel A: 10% de metanol em água com 0,1% de TFA; Fase Móvel B: 90% de metanol em água com 0,1% de TFA; temperatura: RT; taxa de fluxo de 1 mL/min; gradiente: 0 a 100% de B durante 4 min, em seguida 1 min isocrático a 100% de B; UV a 254 nm. Método QC-ACN-AA-XB:
[00131] Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7-μm; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amô- nio a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônio a 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0 a 100% de B du- rante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,75 minuto a 100% de B; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Método QC-ACN-TFA-XB:
[00132] Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, par- tículas de 1,7-µm; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Temperatura: 50°C; Gradiente: 0 a 100% de B durante 3 minutos, em seguida uma manutenção de 0,75 minuto a 100% de B; Fluxo: 1,0 mL/min; Detecção: UV a 220 nm. Método I:
[00133] Coluna: Sunfire C18 (4,6 x 150) mm, 3,5μm; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,05% de TFA; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,05% de TFA; Temperatura: 50°C; Gradiente:10 a 100%B durante 12 minutos; Fluxo:1 ml/min. Método TS1:
[00134] Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm), 1,7 mícron; Solvente A = 100% água com 0,05% de TFA; Solvente B = 100% de acetonitrila com 0,05% de TFA; gradiente = 2-98% de B du- rante 1 minuto, em seguida um manutenção de 0,5 minuto a 98% de B; Taxa de fluxo: 0,8 mL/min; Exemplo 1 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((3-(4-((1,1- dioxidotiomorfolino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2- metoxifenil))amino)-N-(trideuterometil)piridazina-3-carboxamida Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
Etapa 1
[00135] Uma mistura de 3-bromo-2-metoxianilina (500 mg, 2,418 mmols), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (943 mg, 3,71 mmols), KOAc (729 mg, 7,42 mmols) e PdCl2(dppf) (91 mg, 0,124 mmols) em 1,4-dioxano (10 mL) foi desgaseificado por borbu- lhamento com gás de nitrogênio durante 10 minutos. A mistura de rea- ção foi selada e aquecida para 100 °C durante 4,5 horas. Na conclu- são, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e carregada di- retamente sobre tam´~ao de sílica gel para purificação por cromatogra- fia de coluna eluindo em Hexanos/EtOAc 0 a 100%. As frações dese- jadas foram concentradas e o material foi também purificado por cro- matografia de coluna de sílica gel eluindo com DCM/MeOH 0 a 10% para fornecer 2-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)analina. LCMS m/z 250,0 (M+H)+; HPLC tR 0,73 min (Método TS1 de HPLC analítico), 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,12 (dd, J=7,3, 1,7 Hz, 1H), 6,96 - 6,91 (m, 1H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 3,82 (s, 5H), 1,37 (s, 12H). Etapa 2:
[00136] A uma solução de 4,6-dicloro-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida (295 mg, 1,41 mmols) e 2-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (387 mg, 1,55 mmols) em THF (6 mL) foi adicionado LiHMDS (1M em THF, 3,53 mL, 3,53 mmols). O frasconete de reação foi agitado a 25 °C durante 20 minutos. Na conclusão, a re- ação foi extinguida com solução de cloreto de amônia aquosa saturada e diluída com DCM e água. A camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para fornecer material cru que foi assumido como quan- titativo de 6-cloro-4-((2-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil))amino)-N-trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (1,41 mmols) e usado como tal. LCMS m/z 422,1 (M+H)+; HPLC tR 1,07 min
(Método TS1 de HPLC analítico). Etapa 3
[00137] Uma mistura de 6-cloro-4-((2-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil))amino)-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida (0,11 mmol, material cru de Etapa 2), ciclopropanocarbo- xamida (50,5 mg, 0,593 mmols), Pd2(dba)3 (10,9 mg, 0,012 mmols), Xantfos (13,7 mg, 0,024 mmols) e Cs2CO3 (97 mg, 0,296 mmols) em 1,4-dioxano (1 mL) foi desgaseificada por borbulhamento de gás de nitrogênio através da mistura durante 5 minutos. O vaso de reção foi selado e aquecido para 130 °C durante 30 minutos. Na conclusão, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e carregada diretamen- te sobre sílica gel para purificação por cromatografia de coluna eluindo com DCM/MeOH 0 a 10% para fornecer o produto desejado misturado com impurezas solúveis em água. As frações coletadas foram dissolvi- das em DCM e lavadas com água três vezes, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas para fornecer 6- (ciclopropanocarboxamido)-4-((2-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil))amino)-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida (27 mg, 0,057 mmol, 52 % de produção) como um sólido amarelo. LCMS m/z 471,2 (M+H)+; HPLC tR 0,95 min (Método TS1 de HPLC analítico). 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 10,90 (s, 1H), 9,53 (br, s., 1H), 8,20 - 8,14 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,17 (t, J=7,6 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,79 (ddd, J=12,3, 7,9, 4,4 Hz, 1H), 1,36 (s, 12H), 1,12 - 1,07 (m, 2H), 0,92 - 0,86 (m, 2H) Etapa 4
[00138] 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((2-metóxi-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil))amino)-N- trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (20 mg, 0,043 mmols) foi sus- penso em MeOH (0,3 mL), e azida de sódio (5,5 mg, 0,085 mmols) e acetato de cobre(II) (1,9 mg, 0,011 mmols) foram adicionados. A rea-
ção foi agitada sob uma atmosfera de ar a 65 °C durante 2,5 horas. Na conclusão, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e ascor- bato de sódio (2,1 mg, 0,011 mmols) e 1,1-dióxido de 4-(prop-2-in-1- il)tiomorfolina (29,5 mg, 0,170 mmols) foram adicionados sequencial- mente. A reação foi agitada durante 2 horas. Na conclusão, a reação foi concentrada, tomada em DMF, filtrada através de um filtro de serin- ga de 0,45 mícron, e purificada por LC/MS preparativa com as seguin- tes condições: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com 0,1% de ácido trifluoroacético; Gradiente: 0 a 100% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 5 minutos a 100% de B; Fluxo: 20 mL/min. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer 6- (ciclopropanocarboxamido)-4-((3-(4-((1,1-dioxidotiomorfolino)metil)-1H- 1,2,3-triazol-1-il)-2-metoxifenil))amino)-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida, TFA (11,4 mg, 0,017 mmol, 38 % de produção). LCMS m/z 559,3 (M+H)+; HPLC tR 1,18 min (Método de HPLC analítico QC- ACN-AA-XB). Selecione os picos de RMN: 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 11,40 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,66 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,12 - 2,02 (m, 1H), 0,91 - 0,77 (m, 4H).
[00139] Os exemplos na Tabela 1 foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 1.
Tabela 1 Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 2 510,6 511,4 1,19 QC-ACN- AA-XB 3 441,5 442,3 0,92 QC-ACN- TFA-XB 4 587,7 588,4 0,96 QC-ACN- TFA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 5 454,5 455,2 0,96 QC-ACN- AA-XB EXEMPLO 6 4-((3-(5-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metoxifenil))amino)-6- (ciclopropanocarboxamido)-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 5 Etapa 4 Etapa 1:
[00140] A uma solução de 4,6-dicloro-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida (605 mg, 2,89 mmols) e 3-amino-2-metoxibenzonitrila (472 mg, 3,18 mmols) em THF (15 mL) foi adicionado LiHMDS (0,5M em 2-MeTHF, 18,52 mL, 9,26 mmols). O frasconete de reação foi agi- tado a 25 °C durante 35 minutos. Na conclusão, a reação foi extingui- da por meio da adição de solução de cloreto de amônio aquoso satu- rado, água, e DCM. A camada aquosa foi extraída com DCM. A cama- da orgânica combinada foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para fornecer o material assumido como sendo a produ- ção quantitativa de 6-cloro-4-((3-ciano-2-metoxifenil))amino)-N- trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (2,89 mmols). Realizado adi- ante como tal. LCMS m/z 321,0 (M+H)+; HPLC tR 0,84 min (Método TS1 de HPLC analítico). Etapa 2:
[00141] O material de Etapa 1 (6-cloro-4-((3-ciano-2- metoxifenil))amino)-N-trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (2,89 mmols)), ciclopropanocarboxamida (1,23 g, 14,5 mmols), Pd2(dba)3 (0,265 g, 0,289 mmols), Xantfos (0,334 g, 0,578 mmols) e Cs2CO3
(2,354 g, 7,23 mmols) em 1,4-dioxano (15 mL) foi desgaseificado por borbulhamento de gás de nitrogênio através da mistura durante 5 mi- nutos. O vaso de reção foi selado e aquecido para 130 °C durante 45 minutos. Na conclusão, a mistura de reação foi diluída com DCM, fil- trada através de uma almofada de celita, e concentrada. O isolado cru foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel carregando em DMF e eluindo com DCM/MeOH 0 a 10% para fornecer frações contendo impurezas solúveis em água. As frações desejadas foram combinadas e lavadas com água cinco vezes, secadas sobre sulfato de sódio, e concentradas para fornecer 4-((3-ciano-2- metoxifenil))amino)-6-(ciclopropanocarboxamido)-N- trideuterometilpiridazina-3-carboxamida em produção quantitativa as- sumida (2,76 mmols). O material foi realizado adiante como tal. LCMS m/z 370,1 (M+H)+; HPLC tR 0,78 min (Método TS1 de HPLC analítico), 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,37 (s, 1H), 10,99 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,78 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,13 - 2,01 (m, 1H), 0,90 - 0,75 (m, 4H) Etapa 3:
[00142] A uma mistura de 4-((3-ciano-2-metoxifenil))amino)-6- (ciclopropanocarboxamido)-N-trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (0,541 mmols) e cloridrato de hidroxilamina (192 mg, 2,76 mmols) em EtOH (15 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (149 mg, 2,65 mmols). A mistura foi selecionada e aquecida para 80 °C. Após 24 ho- ras, outra alíquota de cloridrato de hidroxilamina (192 mg, 2,76 mmols) e hidróxido de potássio (149 mg, 2,65 mmols) foram, cada, adiciona- dos e a reação foi aquecida durante 90 minutos mais a 80 °C. Na con- clusão, a reação foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada, tomada em DCM com uma pequena quantidade de MeOH e filtrada através de uma almofada de celita. O filtrado foi concentrado para for-
necer material em produção quantitativa assumida de (Z)-6- (ciclopropanocarboxamido)-4-((3-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2- metoxifenil))amino)-N-trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (0,541 mmols). O material foi usado como tal. LCMS m/z 403,1 (M+H)+; HPLC tR 0,55 min (Método TS1 de HPLC analítico). Etapa 4:
[00143] Uma porção do material (1/10) de Etapa 3 ((Z)-6- (ciclopropanocarboxamido)-4-((3-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2- metoxifenil))amino)-N-trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (0,0541 mmols)) foi suspenso em DMF (0,5 mL) com ácido 2-((terc- butoxicarbonil)amino)acético (19 mg, 0,108 mmols). A esta mistura foi adicionado DIC (0,020 mL, 0,130 mmols) em temperatura ambiente, e a reação foi agitada durante 90 minutos. Em seguida, TBAF (1M em THF, 0,249 mL, 0,249 mmols) foi adicionado em uma porção única. Após 4 horas, outra alíquota de TBAF (1M em THF, 0,12 mL, 0,12 mmols) foi adicionada. Após 16 horas, a reação foi extinguida por meio da adição de algumas gotas de solução de cloreto de amônio aquoso saturado, água e DCM. A camada aquosa foi extraída quatro vezes com 4/1 CHCl3/iPrOH, e a camada orgânica combinada foi lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para forne- cer material em produção quantitativa assumida de ((3-(3-((6- (ciclopropanocarboxamido)-3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4- il)amino)-2-metoxifenil))-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)carbamato de terc- butila (0,0541 mmols). Usado como tal. LCMS m/z 542,3 (M+H)+; HPLC tR 1,71 min (Método de HPLC analítico QC-ACN-AA-XB). Etapa 5:
[00144] Metade do material de Etapa 4 (((3-(3-((6- (ciclopropanocarboxamido)-3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4- il)amino)-2-metoxifenil))-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)carbamato de terc- butila (0,0270 mmols) foi suspenso em DCM (0,5 mL) e TFA (0,5 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Na conclusão, a re- ação foi concentrada. O resíduo cru foi tomado em DMF com algumas gotas de Et3N para extinguir o TFA residual. O material foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônia a 10-mM; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônia a 10-mM; Gradien- te: 5-55% de B durante 20 minutos, em seguida uma manutenção de 5 minutos a 100% de B; Fluxo: 20 mL/min. As frações contendo o produ- to desejado foram combinadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer 4-((3-(5-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2- metoxifenil))amino)-6-(ciclopropanocarboxamido)-N- trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (1,2 mg, 2,61 µmol, 9,66 % de produção). LCMS m/z 442,3 (M+H)+; HPLC tR 1,11 min (Método de HPLC analítico QC-ACN-AA-XB), 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,34 (s, 1H), 11,00 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,39 (t, J=8,0 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,11 - 1,98 (m, 1H), 0,89 - 0,71 (m, 4H).
[00145] Os exemplos na Tabela 2 foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 6.
Tabela 2 Ex.
Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC
QC-ACN- 7 511,6 512,1 0,86 TFA-XB
QC-ACN- 8 494,5 495,1 1,33 AA-XB
QC-ACN- 9 542,6 543,1 1,45 AA-XB
QC-ACN- 10 542,6 543,3 1,12 TFA-XB
QC-ACN- 11 558,6 559 0,98 TFA-XB
Ex.
Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC
QC-ACN- 12 559,6 560,3 1,48 AA-XB
QC-ACN- 13 564,6 565,3 1,26 TFA-XB
QC-ACN- 14 568,6 569,3 1,52 AA-XB
QC-ACN- 15 588,7 589,5 1,42 AA-XB
Ex.
Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC
QC-ACN- 16 525,5 526,2 1,45 AA-XB
QC-ACN- 17 483,5 484,3 1,16 TFA-XB
QC-ACN- 18 580,7 581,3 1,05 AA-XB
QC-ACN- 19 513,5 514,3 1,37 AA-XB
Ex.
Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC
QC-ACN- 20 573,6 574,3 1,11 TFA-XB
QC-ACN- 21 566,6 567,4 1,1 AA-XB
QC-ACN- 22 602,6 603,2 1,43 AA-XB
QC-ACN- 23 539,6 540,4 1,27 AA-XB
Ex.
Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC
QC-ACN- 24 580,7 581,3 1,16 AA-XB
QC-ACN- 25 553,6 554,3 1,33 AA-XB
QC-ACN- 26 594,7 595,4 0,86 TFA-XB
QC-ACN- 27 567,6 568,3 1,38 TFA-XB
Ex.
Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC
QC-ACN- 28 565,6 566,5 1,16 TFA-XB
QC-ACN- 29 553,6 554,3 1,42 AA-XB
QC-ACN- 30 499,5 500,1 1,14 TFA-XB
QC-ACN- 31 483,5 484,1 0,99 TFA-XB
Ex.
Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC
QC-ACN- 32 519,6 520,1 1,08 TFA-XB
QC-ACN- 33 541,6 542,2 1,49 TFA-XB
QC-ACN- 34 610,7 611,4 1,85 AA-XB
QC-ACN- 35 510,6 511,2 0,94 TFA-XB
Ex.
Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC
QC-ACN- 36 522,5 523,3 0,94 TFA-XB
QC-ACN- 37 549,6 550,3 0,96 AA-XB
QC-ACN- 38 502,5 503,2 1,1 AA-XB
QC-ACN- 39 551,6 552,41 0,95 TFA-XB
QC-ACN- 40 571,6 572,2 1,35 AA-XB
QC-ACN- 41 555,6 556,2 1,46 AA-XB
Ex. Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC QC-ACN- 42 581,6 582,3 1,64 AA-XB
O NH N
N NH QC-ACN- 43 HN O 569,6 570,3 1,37 N O TFA-XB
O N D D D H N O
O QC-ACN- 44 516,5 517,1 1,32 AA-XB QC-ACN- 45 567,6 568,4 1,32 TFA-XB QC-ACN- 46 516,5 517,2 1,21 AA-XB
Ex.
Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC
QC-ACN- 47 516,5 517,1 1,21 AA-XB
QC-ACN- 48 516,5 517,2 1,2 AA-XB
QC-ACN- 49 528,5 529,2 1,25 AA-XB
QC-ACN- 50 530,6 531,1 1,14 TFA-XB
QC-ACN- 51 530,6 531,2 1,41 AA-XB
QC-ACN- 52 530,6 531,1 1,22 TFA-XB
QC-ACN- 53 542,6 543,1 1,37 AA-XB
Ex.
Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC
QC-ACN- 54 542,6 542,9 1,28 TFA-XB
QC-ACN- 55 584,5 585 1,56 AA-XB
QC-ACN- 56 538,6 539,2 1,36 AA-XB
QC-ACN- 57 530,6 531,2 1,37 AA-XB
QC-ACN- 58 544,6 545,2 1,27 TFA-XB
QC-ACN- 59 530,6 531,2 1,38 AA-XB
QC-ACN- 60 542,6 543,2 1,22 TFA-XB
Ex.
Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC
QC-ACN- 61 544,6 545,4 1,23 TFA-XB
QC-ACN- 62 558,6 559,1 1,14 AA-XB
QC-ACN- 63 452,5 453,1 1,34 AA-XB
QC-ACN- 64 487,5 488 0,96 TFA-XB
QC-ACN- 65 533,6 534,1 1,17 TFA-XB
QC-ACN- 66 558,6 559,3 0,93 TFA-XB
Ex.
Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC
QC-ACN- 67 439,4 440,1 1,37 AA-XB
QC-ACN- 68 528,5 529,1 1,26 AA-XB
QC-ACN- 69 442,5 443,3 0,95 TFA-XB
QC-ACN- 70 425,4 426,2 0,85 TFA-XB
QC-ACN- 71 501,5 502,1 0,97 TFA-XB
Ex.
Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC
QC-ACN- 72 456,5 457,2 1,65 AA-XB
QC-ACN- 73 470,5 471 1,18 TFA-XB
QC-ACN- 74 468,5 469,3 1,39 AA-XB
QC-ACN- 75 575,6 576,2 1,06 TFA-XB
Ex. Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC QC-ACN- 76 545,6 546,2 1,11 TFA-XB QC-ACN- 77 511,5 512,2 1,24 AA-XB QC-ACN- 78 518,6 519,3 1,08 AA-XB
N O O
N N O QC-ACN- 79 509,5 510,3 1,37 NH O D TFA-XB
D N D H N HN N O
Ex.
Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC
QC-ACN- 80 497,5 498,2 1,11 TFA-XB
QC-ACN- 81 482,5 483,2 1,31 AA-XB
QC-ACN- 82 511,6 512,2 0,79 TFA-XB
Ex. Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC QC-ACN- 83 525,6 526 1,22 AA-XB QC-ACN- 84 456,5 457 1,29 TFA-XB
HO O N N
O QC-ACN- 85 NH O D 456,5 457 1,46 D AA-XB
N D H N HN N
O QC-ACN- 86 469,5 470,4 1,23 TFA-XB
Ex.
Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC
QC-ACN- 87 457,5 458,3 1,53 AA-XB
QC-ACN- 88 443,5 444 1,12 TFA-XB
QC-ACN- 89 483,5 484,2 1,73 AA-XB
QC-ACN- 90 469,5 470,2 1,43 AA-XB
Ex.
Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC
QC-ACN- 91 469,5 470,2 1,56 AA-XB
QC-ACN- 92 567,6 568,2 1,42 AA-XB
QC-ACN- 93 455,5 456 1,08 TFA-XB
Ex.
Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC
QC-ACN- 94 532,6 533,2 1,31 AA-XB
QC-ACN- 95 587,7 588 1,5 AA-XB
QC-ACN- 96 510,6 511,1 1,29 AA-XB
Ex. Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC
N S O O O
N N O QC-ACN- 97 544,6 545,1 1,3 NH O D AA-XB
D N D H HN N
O QC-ACN- 98 441,5 442,2 1,19 TFA-XB QC-ACN- 99 478,5 479,1 1,5 AA-XB QC-ACN- 100 492,6 493,2 1,79 AA-XB
Ex.
Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC
QC-ACN- 101 410,4 411,1 1,1 AA-XB
QC-ACN- 102 465,5 466,4 0,76 AA-XB
QC-ACN- 103 487,5 488,2 0,7 TFA-XB
QC-ACN- 104 467,5 468,4 1,12 AA-XB
QC-ACN- 105 483,5 484,1 1,15 AA-XB
QC-ACN- 106 438,4 439,2 0,88 AA-XB
QC-ACN- 107 426,4 427,4 0,91 AA-XB
QC-ACN- 108 425,5 426,3 0,51 TFA-XB
Ex. Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC QC-ACN- 109 503,5 504,2 0,95 AA-XB QC-ACN- 110 419,4 420,3 0,85 AA-XB QC-ACN- 111 411,4 412,2 0,99 AA-XB QC-ACN- 112 488,5 489,2 1,05 AA-XB
O O
N QC-ACN- 113 N O N O H2N O 468,5 469,4 1,14
H N AA-XB N N
N QC-ACN- 114 439,4 440,4 0,91 AA-XB QC-ACN- 115 481,5 482,2 0,73 AA-XB QC-ACN- 116 467,5 468,3 0,55 TFA-XB
Ex.
Obs. íon Método Estrutura MW RT Nº de EM de QC
QC-ACN- 117 466,5 467,2 0,79 AA-XB
QC-ACN- 118 474,5 475,1 1,13 AA-XB
QC-ACN- 119 488,5 489,3 1,22 AA-XB
Exemplo 120 4-((3-(3-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2- metoxifenil))amino)-6-(ciclopropanocarboxamido)- trideuterometilpiridazina-3-carboxamida
Etapa 1 Etapa 2
Etapa 4 Etapa 3 Etapa 7 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 8 Etapa 9 Etapa 10 Etapa 11 Etapa 12 Etapa 13 Etapa 1:
[00146] Uma mistura de terc-butila piperazina-1-carboxilado (0,931 g, 5 mmols), bromoacetonitrila (0,348 mL, 5,00 mmols) e carbonato de potássio (1,037 g, 7,50 mmols) em DMF (20 mL) foi agitada em rt du- rante 18 hr. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (75 ml) e água (75 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de LiCl a 10% (2 x 75 ml) e salmoura (75 ml). Após secagem (Na2SO4) e filtra- ção, a camada orgânica foi concentrada para fornecer 4- (cianometil)piperazina-1-carboxilado de terc-butila (1,08 g, 4,79 mmol, 1 96 % de produção) como um sólido amarelo escuro. H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 3,53 (s, 2H), 3,51 - 3,45 (m, 4H), 2,60 - 2,417 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). Etapa 2:
[00147] Uma mistura de 4-(cianometil)piperazina-1-carboxilado de terc-butila (1,07 g, 4,75 mmols), cloridrato de hidroxilamina (0,495 g, 7,12 mmols) e bicarbonato de sódio (0,798 g, 9,50 mmols) em terc- BuOH (20 mL) foi agitada a 80 °C durante 4 hr. Após resfriamento para rt, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc (75 ml) e água (75 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer 4-(2-amino-2-(hidroxiimino)etil)piperazina- 1-carboxilado de (Z)-terc-butila (987 mg, 3,82 mmol, 80 % de produ- ção) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,38 - 3,27 (m, 6H), 2,32 - 2,25 (m, 4H), 1,43 - 1,35 (m, 9H). Etapa 3:
[00148] Uma mistura de 2-hidróxi-3-nitrobenzoato de metila (6 g, 30,4 mmols), iodometano (3,81 mL, 60,9 mmols) e carbonato de po- tássio (10,52 g, 76 mmols) em DMF (100 mL) foi agitada em rt durante 3 dias. Água gelada (500 ml) foi adicionada e a suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos. Filtração e secagem forneceu 2- metóxi-3-nitrobenzoato de metila (5,17 g, 24,48 mmol, 80 % de produ- ção) como um sólido branco. LCMS m/z 219,1 (M+H)+; HPLC tR 1,46 min (Método de HPLC analítico F); 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 8,03 (dd, J=7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H). Etapa 4:
[00149] Uma mistura de 2-metóxi-3-nitrobenzoato de metila (5,16 g, 24,44 mmols) e NaOH, 1N (51,3 mL, 51,3 mmols) em MeOH (200 mL) foi agitada em rt durante 18 hr. O MeOH foi removido no rotovap e a solução resultante foi diluída com 100 ml de água. O pH foi ajustado para 1 com HCl a 1N e a suspensão resultante foi filtrada e secada para fornecer ácido 2-metóxi-3-nitrobenzoico (4,65 g, 23,59 mmol, 97 % de produção) como um sólido branco. LCMS m/z 198,0 (M+H)+; HPLC tR 1,01 min (Método de HPLC analítico F); 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 8,30 (dd, J=7,9, 1,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J=7,9 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H) próton de ácido carboxílico não observado.
Etapa 5:
[00150] A uma mistura de ácido 2-metóxi-3-nitrobenzoico (4,55 g, 23,08 mmols), 4-dimetilaminopiridina (0,282 g, 2,308 mmols) e terc- btanol (3,31 mL, 34,6 mmols) em DCM (200 mL) a 0°C foi adicionado dicicloexilcarbodiimida (4,76 g, 23,08 mmols) em 2 porções. A mistura de reação foi deixada aquecer e foi agitado em rt durante 16 hrs. Após filtração através de celita, o filtrado foi lavado com HCl a 1N (2 x 200 ml) e salmoura (200 ml). Após secagem (MgSO4) e filtração, a camada orgânica foi concentrada a um semissólido amarelo que foi cromato- grafado em um cartucho de sílica gel de 120 mg ISCO, eluindo com um gradiente de 0 a 30% de EtOAc/Hex. As frações puras foram con- centradas para fornecer 2-metóxi-3-nitrobenzoato de terc-butila (5,11 g, 20,18 mmol, 87 % de produção) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 7,94 (dd, J=7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,63 (s, 9H). Etapa 6:
[00151] Uma mistura de 2-metóxi-3-nitrobenzoato de terc-butila (5,1 g, 20,14 mmols) e 10% de Pd/C (1,072 g, 1,007 mmols) em acetato de etila (200 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em rt duran- te 16 hr. Filtração através de um filtro de náilon de 0,45 mícron e con- centração do filtrado forneceram 3-amino-2-metoxibenzoato de terc- butila (4,50 g, 20,16 mmol, 100% de produção) como um óleo amarelo. O material sólido torna-se um sólido cristalino em repouso. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 7,11 (dd, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 3,90 (br s, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,60 (s, 9H). Etapa 7:
[00152] A uma solução de 4,6-dicloro-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida (veja patentes prévias para preparação) (1g, 4,78 mmols) e 3-amino-2-metoxibenzoato de terc-butila (1,067 g, 4,78 mmols) em THF (30 mL) em rt foi adicionado gota a gota durante 5 minutos LiH-
MDS, a 1M (11,96 mL, 11,96 mmols). A solução resultante foi agitado em rt durante 10 minutos. A mistura de reação foi extinguida com 10 ml de solução de cloreto de amônio saturada. A mistura resultante foi dividida entre EtOAc (150 ml) e solução de cloreto de amônio saturada (150 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (150 ml), seca- da (Na2SO4) e concentrada a um óleo de âmbar que foi cromatografa- do em um cartucho de sílica gel de 80 gm ISCO, eluindo com um gra- diente de 0 a 60% de EtOAc/Hex. As frações puras foram concentra- das para fornecer 3-((6-cloro-3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4- il)amino)-2-metoxibenzoato de terc-butila (1,60 g, 4,04 mmol, 84 % de produção) como um sólido amarelo claro. LCMS m/z 396,4/398,2 (M+H)+; HPLC tR 2,93 min (Método de HPLC analítico F) Etapa 8:
[00153] Uma mistura de 3-((6-cloro-3- (trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxibenzoato de terc-butila (1,2 g, 3,03 mmols), ciclopropanocarboxamida (0,516 g, 6,06 mmols), Pd2(dba)3, aduzido de clorofórmio (0,313 g, 0,303 mmols), Xantfos (0,351 g, 0,606 mmols) e Cs2CO3 (3,95 g, 12,13 mmols) em dioxano (20 mL) foi desgaseificado borbulhando-se nitro- gênio através da mistura durante 5 minutos. O vaso de reção foi sela- do e aquecido para 130 °C durante 6 hr. Após resfriamento para rt, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc (100 ml) e água (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml) e os materiais orgâni- cos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrada para fornecer um óleo amarelo que foi cromatografado em um cartucho de sílica gel de 80 gm ISCO, eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtO- Ac/Hex. As frações puras foram concentradas para fornecer 3-((6- (ciclopropanocarboxamido)-3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4- il)amino)-2-metoxibenzoato de terc-butila (1,01 g, 2,272 mmol, 75,0 % de produção) como um sólido amarelo. LCMS m/z 445,5 (M+H)+;
HPLC tR 2,59 min (Método de HPLC analítico F). Etapa 9:
[00154] Uma mistura de 3-((6-(ciclopropanocarboxamido)-3- (trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxibenzoato de terc-butila (1,01 g, 2,272 mmols) e HCl, 4N em dioxano (5,68 mL, 22,72 mmols) em DCM (10 mL) foi agitado em rt durante 8 hr. A mistu- ra de reação foi deixada descansar no freezer durante 3 dias. Os volá- teis foram removidos a vácuo e o resíduo foi secado para fornecer áci- do ((6-(ciclopropanocarboxamido)-3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin- 4-il)amino)-2-metoxibenzoico, HCl (0,96 g, 2,260 mmol, 99 % de pro- dução) como um sólido amarelo. LCMS m/z 389,3 (M+H)+; HPLC tR 1,48 min (Método de HPLC analítico F). Etapa 10:
[00155] Uma mistura de ácido 3-((6-(ciclopropanocarboxamido)-3- (trideutero-metilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxibenzoico (350 mg, 0,901 mmols), 4-(2-amino-2-(hidroxiimino)etil)piperazina-1- carboxilado de (Z)-terc-butila (233 mg, 0,901 mmols), 3- (etiliminometilenoamino)-N,N-dimetilpropan-1-amina, HCl (190 mg, 0,991 mmols), 1-hidroxibenzotriazol (152 mg, 0,991 mmols) e trietila- mina (377 µl, 2,70 mmols) em DMF foi agitada 18 hr em rt. Uma quan- tidade adicional igual a metade da alíquota inicial de cada reagente (exceto, material de partida) foi adicionado e a agitação foi continuada em rt durante 3 dias. Uma quantidade adicional de 4-(2-amino-2- (hidroxiimino)etil)piperazina-1-carboxilado de (Z)-terc-butila (100 mg) foi adicionada seguida por BOP (199 mg, 0,451 mmols) e a mistura foi agitada 1 hr em rt. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (40 ml) e água (40 ml). A camada orgânica foi lavada com 10% de solução de LiCl (2 x 40 ml) e salmoura (40 ml). Após secagem (Na2SO4) e filtra- ção, a camada orgânica foi concentrada para fornecer 4-(2-amino-2- (((3-((6-(ciclopropanocarboxamido)-3-
(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2- metoxibenzoil)óxi)imino)etil)piperazina-1-carboxilado de (Z)-terc-butila (565 mg, 0,899 mmol, 100 % de produção) como um sólido amarelo. LCMS m/z 629,5 (M+H)+; HPLC tR 2,28 min (Método de HPLC analítico F). Etapa 11:
[00156] Uma mistura de 4-(2-amino-2-(((3-((6- (ciclopropanocarboxamido)-3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4- il)amino)-2-metoxibenzoil)óxi) imino)etil)piperazina-1-carboxilado de (Z)-terc-butila (565 mg, 0,899 mmols) e fluoreto de tetrabutilamônio, 1M em THF (1,348 mL, 1,348 mmols) em acetonitrila (9 mL) foi agitada em rt durante 16 hr. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (30 ml) e água (30 ml). Uma emulsão formou-se. ~1 gm de NaCl foi adici- onado e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml). Após secagem (Na2SO4) e filtração, a camada orgâ- nica foi concentrada para fornecer um óleo amarelo que foi cromato- grafado em um cartucho de sílica gel de 24 gm ISCO, eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc/Hex. As frações puras foram concen- tradas para fornecer 4-((5-(3-((6-(ciclopropanocarboxamido)-3- (trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))-1,2,4- oxadiazol-3-il)metil)piperazina-1-carboxilado de terc-butila (213 mg, 0,349 mmol, 38,8 % de produção) como um sólido off-white. LCMS m/z 611,5 (M+H)+; HPLC tR 2,35 min (Método de HPLC analítico F). Etapa 12:
[00157] Uma mistura de 4-((5-(3-((6-(ciclopropanocarboxamido)-3- (trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))-1,2,4- oxadiazol-3-il)metil)piperazina-1-carboxilado de terc-butila (201 mg, 0,329 mmols) e HCl, 4N em dioxano (0,823 mL, 3,29 mmols) em DCM (4 mL) foi deixada descansar em rt durante a noite. Remoção dos volá- teis a vácuo e secagem forneceu 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((2-
metóxi-3-(3-(piperazin-1-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil))amino)-N- trideuterometilpiridazina-3-carboxamida, HCl (180 mg, 0,329 mmol, 100 % de produção) como um sólido amarelo. LCMS m/z 511,5 (M+H)+; HPLC tR 1,91 min (Método de HPLC analítico F). Etapa 13:
[00158] Uma mistura de 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((2-metóxi- 3-(3-(piperazin-1-ilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil))amino)-N- trideuterometilpiridazina-3-carboxamida, HCl (12 mg, 0,022 mmols), anidrido acético (2,277 µl, 0,024 mmols) e trietilamina (0,012 ml, 0,088 mmols) em DCM (0,25 ml) foi agitada em rt durante 1 hr. MeOH (0,2 ml) foi adicionado e os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO e foi purificado por meio de LC/MS preparativa com as seguintes condições: Coluna: waters xbridge c-18, 19 x 100 mm, partículas de 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 de acetonitrila:água com acetato de amônia a 10-mM; Fase Móvel B: 95:5 de acetonitrila:água com acetato de amônia a 10-mM; Gradiente: 10-80% de B durante 12 minutos, em seguida uma manutenção de 5 minutos a 100% de B; Fluxo: 20 mL/min. Frações contendo o produto desejado foram combi- nadas e secadas por meio de evaporação centrífuga para fornecer 4- ((3-(3-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2- metoxifenil))amino)-6-(ciclopropanocarboxamido)-N- trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (10,3 mg, 0,018 mmol, 84 % de produção) . LCMS m/z 553,2 (M+H)+; HPLC tR 1,25 min (QC-ACN- AA-XB); 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 11,36 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,83 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,42 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,44 (d, J=4,7 Hz, 1H), 2,55 (d, J=4,7 Hz, 2H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 0,90 - 0,75 (m, 4H). Os picos ausentes corresoam com os picos de solvente e água.
[00159] Os exemplos na Tabela 3 foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 120. Tabela 3 Ex.
Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC
QC-ACN- 121 440,5 441,3 1,44 TFA-XB
QC-ACN- 122 468,5 469,3 2,02 AA-XB
QC-ACN- 123 488,5 489,3 1,74 TFA-XB
Ex.
Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC
QC-ACN- 124 511,6 512,3 1,33 AA-XB
QC-ACN- 125 510,6 511,2 1,28 AA-XB
QC-ACN- 126 510,6 511,3 1,1 AA-XB
Ex.
Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC
QC-ACN- 127 582,6 583,2 1,26 AA-XB
QC-ACN- 128 588,7 589,3 1,45 AA-XB
QC-ACN- 129 564,6 565,2 1,33 AA-XB
Ex.
Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC
QC-ACN- 130 615,7 616,2 1,34 AA-XB
QC-ACN- 131 615,7 616,4 0,94 TFA-XB
QC-ACN- 132 578,6 579,4 1,53 AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC QC-ACN- 133 603,7 604,2 1,44 AA-XB QC-ACN- 134 577,6 578,4 1,41 AA-XB
O O N N
N N O QC-ACN- 135 610,7 611,4 1,94 O AA-XB
NH O D D N D H N HN N O
Ex.
Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC
QC-ACN- 136 581,7 582,3 1,37 AA-XB
QC-ACN- 137 624,7 625,3 1,7 AA-XB
QC-ACN- 138 568,6 569,3 1,46 AA-XB
Ex.
Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC
QC-ACN- 139 591,6 592,41 1,17 AA-XB
QC-ACN- 140 566,6 567,3 1,13 AA-XB
QC-ACN- 141 602,6 603,3 1,25 AA-XB
Ex.
Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC
QC-ACN- 142 541,6 542,3 1,74 AA-XB
QC-ACN- 143 441,5 442,2 1,13 AA-XB
QC-ACN- 144 532,6 533,3 1,67 TFA-XB
QC-ACN- 145 483,5 484,2 1,16 AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC QC-ACN- 146 519,6 520,2 1,08 TFA-XB QC-ACN- 147 526,6 527,2 1,23 AA-XB QC-ACN- 148 508,5 509,2 1,02 TFA-XB QC-ACN- 149 539,6 540,2 1,35 AA-XB
O NH N N
NH QC-ACN- 150 O 567,6 568,3 1,82
O O HN AA-XB N N D H D D O N O
Ex. Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC QC-ACN- 151 534,6 535,2 1,26 AA-XB
D D O D
NH N QC-ACN- 152 N NH O 513,5 514,2 1,05
O N H TFA-XB NH N N O
O O QC-ACN- 153 612,7 613,3 1,5 AA-XB QC-ACN- 154 512,5 513,1 0,81 TFA-XB QC-ACN- 155 498,5 499,2 0,8 TFA-XB QC-ACN- 156 467,5 468,2 0,86 TFA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC
D D O D
NH N QC-ACN- 157 N NH O 598,6 599,3 1,45
O N H O AA-XB NH N N N O O H
O QC-ACN- 158 539,6 540,1 1,58 AA-XB QC-ACN- 159 568,6 569,1 1,21 AA-XB QC-ACN- 160 581,7 582,1 1,03 AA-XB QC-ACN- 161 667,7 668,2 1,13 TFA-XB QC-ACN- 162 567,6 568,3 0,94 AA-XB QC-ACN- 163 645,7 646,4 0,94 TFA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC
O O S N N
N O QC-ACN- 164 O 559,6 560,0 1,27 AA-XB
NH O D D N D H N HN N
O QC-ACN- 165 509,5 510,2 1,07 TFA-XB
O S NH N O N O
O QC-ACN- 166 NH O D 545,6 546,3 1,37 D AA-XB
N D H N HN N
O QC-ACN- 167 555,6 556,3 1,65 TFA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC QC-ACN- 168 455,5 456,2 0,85 TFA-XB QC-ACN- 169 533,6 534,2 1,23 TFA-XB QC-ACN- 170 527,6 528,2 1,29 AA-XB
D D O D
NH N QC-ACN- 171 N NH O 522,5 523,2 1,3
O N AA-XB NH N N O N
O QC-ACN- 172 540,6 541,3 1,26 AA-XB
Ex.
Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC
QC-ACN- 173 497,5 498,3 1,26 AA-XB
QC-ACN- 174 442,5 443,2 1,18 AA-XB
QC-ACN- 175 557,6 558,1 1,58 AA-XB
QC-ACN- 176 527,6 528,2 1,23 AA-XB
QC-ACN- 177 513,5 514,2 1,09 AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC QC-ACN- 178 497,5 498,2 1,06 TFA-XB QC-ACN- 179 539,6 540,0 1,23 AA-XB
N N N N O
O QC-ACN- 180 524,6 525,3 1,05 AA-XB
NH O D D N D H N HN N
O QC-ACN- 181 455,5 456,0 1,1 AA-XB
Ex.
Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC
QC-ACN- 182 513,5 514,2 1,38 AA-XB
QC-ACN- 183 497,5 498,4 1,01 TFA-XB
QC-ACN- 184 533,6 534,0 1,32 AA-XB
QC-ACN- 185 641,7 642,41 2,21 AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC QC-ACN- 186 470,5 471,2 1,38 AA-XB
D D O D
NH NH O O N QC-ACN- 187 N N
N 527,6 528,2 1,16
O HN AA-XB N O H
OH QC-ACN- 188 543,6 544,2 1,29 AA-XB QC-ACN- 189 485,5 486,4 1,07 AA-XB QC-ACN- 190 541,6 542,3 1,04 TFA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC QC-ACN- 191 455,5 456,4 1,14 AA-XB QC-ACN- 192 513,5 514,2 1,2 TFA-XB
D D O D
NH N QC-ACN- 193 N NH O 555,6 556,3 1,76
O N H AA-XB NH N O N
O O QC-ACN- 194 497,5 498,2 1,21 AA-XB QC-ACN- 195 533,6 534,2 1,33 AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC QC-ACN- 196 511,6 512,3 1,32 AA-XB QC-ACN- 197 627,7 628,3 1,85 TFA-XB QC-ACN- 198 527,6 528,2 1,13 AA-XB
D D O D
NH NH O O N QC-ACN- 199 N N
N 513,5 514,1 1,1
O HN AA-XB OH N O H O HN N
N QC-ACN- 200 NH NH 555,6 556,0 1,41 O AA-XB
O O D N N D D O O N H O
Ex.
Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC
QC-ACN- 201 471,5 472,2 0,8 TFA-XB
QC-ACN- 202 543,6 544,2 0,99 TFA-XB
QC-ACN- 203 527,6 528,1 1,16 AA-XB
QC-ACN- 204 485,5 486,2 1,07 AA-XB
QC-ACN- 205 557,6 558,2 1,07 TFA-XB
Ex.
Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC
QC-ACN- 206 641,7 642,2 1,99 TFA-XB
QC-ACN- 207 525,6 526,2 0,83 TFA-XB
QC-ACN- 208 541,6 542,2 1,06 TFA-XB
QC-ACN- 209 495,6 496,2 1,45 AA-XB
Ex.
Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC
QC-ACN- 210 538,6 539,2 1,61 AA-XB
QC-ACN- 211 523,6 524,2 1,12 TFA-XB
QC-ACN- 212 466,5 467,2 1,34 AA-XB
QC-ACN- 213 566,6 567,1 1,71 AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC QC-ACN- 214 508,6 509,1 0,91 TFA-XB QC-ACN- 215 494,6 495,2 1,51 AA-XB QC-ACN- 216 531,6 532,2 1,83 AA-XB
OH N N O
O QC-ACN- 217 NH O D 441,5 442,1 0,83 D TFA-XB
N D H HN N O
Ex.
Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC
QC-ACN- 218 469,5 470,2 1,39 AA-XB
QC-ACN- 219 627,7 628,4 2,09 AA-XB
QC-ACN- 220 513,5 514,3 1,03 AA-XB
QC-ACN- 221 471,5 472,2 1 AA-XB
Ex.
Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC
QC-ACN- 222 565,6 566,2 1,28 AA-XB
QC-ACN- 223 601,7 602,3 1,4 AA-XB
224 514,6 515,5 1,06 E
QC-ACN- 225 456,5 457,2 1,31 AA-XB
Ex.
Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC
QC-ACN- 226 512,6 513,2 1,6 TFA-XB
QC-ACN- 227 511,6 512,2 1,76 AA-XB
QC-ACN- 228 455,5 456,2 1,11 AA-XB
QC-ACN- 229 452,5 453,1 1,86 AA-XB
QC-ACN- 230 529,5 530,2 1,53 AA-XB
Ex.
Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC
QC-ACN- 231 636,7 637,5 1,92 AA-XB
QC-ACN- 232 536,6 537,2 0,72 TFA-XB
QC-ACN- 233 578,6 579,2 1,34 AA-XB
QC-ACN- 234 594,6 595,4 1,56 AA-XB
QC-ACN- 235 614,7 615,1 1,23 AA-XB
QC-ACN- 236 514,6 515,0 2,14 AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. íon RT Método de Nº de EM QC QC-ACN- 237 535,6 536,3 0,81 TFA-XB QC-ACN- 238 551,6 552,3 0,88 TFA-XB Exemplo 239 5-(3-((6-(ciclopropanocarboxamido)-3-((metil- d3)carbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))-N,N- dimetiltiazol-2-carboxamida
O N S N O
O HN D3 C
N O H N N N H
Etapa 1:
[00160] Uma mistura agitada de 2-bromotiazol-5-carboxilado de eti- la (116 mg, 0,491 mmols), 2-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (135 mg, 0,540 mmols) e dicloreto de paládio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (16,01 mg, 0,025 mmols) em dioxano (4 mL) foi desgaseificado borbulhando-se nitrogênio através da mistura durante 5 minutos. K3PO4 de 2M (aq) (0,737 mL, 1,474 mmols) foi rapidamente adicionado e a mistura de reação aquecida a 100 °C durante uma hora. LC-MS mostrou conversão completa na massa de produto desejado. A mistura de reação foi reafriada para temperatura ambiente.
[00161] A mistura de reação foi diluída com EtOAc (75mL) e em se- guida secada sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia rápida, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexa- nos. Isto forneceu 2-(3-amino-2-metoxifenil))tiazol-5-carboxilado de etila (84 mg, 0,299 mmol, 60,8 % de produção) como um óleo amarelo. LCMS m/z 279,2 (M+H)+; HPLC tR 0,86 min (Método A de HPLC). Etapa 2:
[00162] A uma solução de 4,6-dicloro-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida (62 mg, 0,297 mmols) e 2-(3-amino-2-metoxifenil))tiazol- 5-carboxilado de etila (83 mg, 0,297 mmols) em tetraidrofurano (2,5 mL) em rt foi adicionado gota a gota durante 5 minutos LiHMDS, 1M (0,741 mL, 0,741 mmols). A solução resultante foi agitado em rt duran- te 30 minutos. A mistura de reação foi extinguida com 1 ml de solução de NH4Cl saturado. A mistura resultante foi dividida entre EtOAc (30 ml) e solução de NH4Cl saturada (30 ml). A camada orgânica foi lava- da com salmoura (30 ml), secada (Na2SO4) e concentrada a um óleo de âmbar que foi cromatografado em um cartucho de sílica gel de 12 gm ISCO, eluindo com um gradiente de 0 a 60% de EtOAc/Hex. As frações puras foram concentradas para fornecer 2-(3-((6-cloro-3- (trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))tiazol-5- carboxilado de etila (80 mg, 0,176 mmol, 59,2 % de produção) como um sólido branco. LCMS m/z 451,2 (M+H)+; HPLC tR 1,02 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 3:
[00163] Uma mistura de 4-(3-((2-cloro-5- (trideuterometilcarbamoil)piridin-4-il)amino)-5-fluoro-2-metoxifenil))-N- (2-metoxietil)tiazol-2-carboxamida (80 mg, 0,177 mmols), Xantfos (20,53 mg, 0,035 mmols), e ciclopropanocarboxamida (75 mg, 0,887 mmols) em dioxano (3 mL) foi desgaseificado borbulhando-se N2 atra- vés dela durante 5 minutos. Em seguida, Cs2CO3 (231 mg, 0,710 mmols) e Pd2(dba)3 (16,25 mg, 0,018 mmols) foram adicionados, o va- so foi selado, e a reação foi agitada a 130 °C durante 45 minutos. A reação foi concluída por LC-MS. a reação foi resfriada para temperatu- ra ambiente, em seguida concentrada e localizada diretamente em uma coluna de 12g ISCO para purificação por cromatografia rápida, eluindo com 0 a 15% de MeOH em DCM. Isto forneceu 2-(3-((6- (ciclopropanocarboxamido)-3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4- il)amino)-2-metoxifenil))tiazol-5-carboxilado de etila (66 mg, 0,129 mmol, 73,0 % de produção) como um sólido amarelo pálido. LCMS m/z 500,2 (M+H)+; HPLC tR 0,89 min (Método de HPLC analítico A) Etapa 4:
[00164] A uma solução de 2-(3-((6-(ciclopropanocarboxamido)-3- (trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))tiazol-5- carboxilado de etila (41 mg, 0,082 mmols) em THF (2 ml) foi adiciona- da uma solução de hidróxido de lítio, H2O (4,13 mg, 0,098 mmols) em água (0,5mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambi- ente durante o final de semana. Os voláteis foram removidos a vácuo para fornecer ácido 2-(3-((6-(ciclopropanocarboxamido)-3-((metil- d3)carbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))tiazol-5-carboxílico, sal de lítio (38 mg, 0,081 mmol, 98 % de produção) como um sólido amarelo, usado no estado em que se encontra. LCMS m/z 472,41 (M+H)+; HPLC tR 0,72 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 5:
[00165] Uma mistura de ácido 2-(3-((6-(ciclopropanocarboxamido)- 3-((metil-d3)carbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))tiazol-5- carboxílico, sal de lítio (13 mg, 0,028 mmols) , dimetilamina, THF a 2M (0,069 mL, 0,138 mmols), BOP (18,29 mg, 0,041 mmols) e Et3N (0,019 mL, 0,138 mmols) em DMF (0,5 mL) foi agitada em rt durante a noite. A reação foi concluída por LC-MS, desse modo a reação foi diluída para 1,5 mL com metanol, em seguida filtrada e submetida à purifica- ção. Isto forneceu 2-(3-((6-(ciclopropanocarboxamido)-3- (trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))-N,N- dimetiltiazol-5-carboxamida (1,9 mg, 3,70 µmol, 13,41 % de produção) LCMS m/z 499,5 (M+H)+; HPLC tR 0,72 min (Método de HPLC analítico
A); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,35 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12 (br d, J=8,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,59 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 7,38 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53 - 3,40 (m, 3H), 3,25 (br s, 2H), 3,17 (br s, 1H), 3,04 (br s, 2H), 2,56 - 2,53 (m, 1H), 2,06 (br s, 1H), 0,86 - 0,77 (m, 4H).
[00166] Os exemplos na Tabela 4 foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 239. Tabela 4 Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 240 569,7 570,2 1,29 QC- ACN- AA-XB 241 629,7 630,3 1,36 QC- ACN- TFA-XB 242 631,7 632,5 1,44 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 243 495,6 496,2 0,99 QC- ACN- TFA-XB 244 537,6 538,2 1,08 QC- ACN- TFA-XB 245 523,6 524,2 5,8 I 246 481,5 482,1 5,8 I 247 564,7 565,2 4,4 I 248 558,6 559,2 1,11 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 249 609,8 610,3 5,63 I 250 602,7 603,1 1,03 QC- ACN- TFA-XB 251 596,7 597,3 1,37 QC- ACN- AA-XB 252 569,7 570,1 1,12 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 253 554,6 555,3 1,35 QC- ACN- AA-XB 254 595,7 596,3 1,14 QC- ACN- AA-XB 255 542,6 543,4 1,29 QC- ACN- AA-XB 256 512,6 513,4 1,06 QC- ACN- TFA-XB 257 457,5 458,2 1,31 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 258 471,6 472,2 1,41 QC- ACN- AA-XB 259 556,7 557,1 1,77 QC- ACN- AA-XB 260 456,5 457,3 1,07 QC- ACN- AA-XB 261 498,6 499,1 1,24 QC- ACN- AA-XB 262 512,6 513,3 1,06 QC- ACN- TFA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 263 528,6 529,3 1,32 QC- ACN- AA-XB 264 523,6 524,2 1,3 QC- ACN- AA-XB 265 534,6 535,4 1,07 QC- ACN- TFA-XB 266 514,6 515,4 1,42 QC- ACN- AA-XB 267 485,6 486,5 0,73 A
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 268 540,6 541,2 1,36 QC- ACN- AA-XB 269 583,7 584,2 1,26 QC- ACN- AA-XB 270 484,6 485,1 1,38 QC- ACN- AA-XB 271 528,6 529,4 1,38 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 272 498,6 499,4 1,44 QC- ACN- AA-XB 273 588,7 589,1 1,33 QC- ACN- AA-XB 274 579,7 580,2 0,86 QC- ACN- TFA-XB 275 568,7 569,3 1,64 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 276 498,6 499,3 1,45 QC- ACN- AA-XB 277 516,6 517,2 1,6 QC- ACN- AA-XB 278 514,6 515,2 1,23 QC- ACN- AA-XB 279 484,6 485,2 1,3 QC- ACN- AA-XB 280 520,6 521,2 1,18 QC- ACN- TFA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 281 542,6 543,3 1,81 QC- ACN- AA-XB 282 442,5 443,2 0,98 QC- ACN- TFA-XB 283 514,6 515,3 1,39 QC- ACN- AA-XB 284 509,6 510,2 1,33 QC- ACN- AA-XB 285 497,6 498,3 1,36 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 286 567,7 568,5 1,58 QC- ACN- AA-XB 287 593,7 594,3 0,91 QC- ACN- TFA-XB 288 579,7 580,3 0,9 QC- ACN- TFA-XB 289 560,7 561,2 1,56 QC- ACN- TFA-XB 290 556,6 557,2 1,25 QC- ACN- TFA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 291 512,6 513,3 1,56 QC- ACN- AA-XB 292 526,6 527,2 1,67 QC- ACN- AA-XB 293 595,7 596,3 1,36 QC- ACN- AA-XB 294 567,7 568,4 1,18 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 295 581,7 582,41 1,45 QC- ACN- AA-XB 296 576,7 577,4 1,77 QC- ACN- AA-XB 297 582,7 583,2 1,42 QC- ACN- AA-XB 298 586,7 587,2 1,92 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 299 581,7 582,41 1,17 QC- ACN- AA-XB 300 509,6 510,4 1,37 QC- ACN- AA-XB 301 567,7 568,4 1,14 QC- ACN- AA-XB 302 554,6 555,4 1,41 QC- ACN- AA-XB 303 512,6 513,3 1,57 QC- ACN- AA-XB 304 555,6 556,3 1,21 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 305 540,7 541,4 1,84 QC- ACN- AA-XB 306 568,7 569,4 1,35 QC- ACN- AA-XB 307 595,7 596,4 1,06 QC- ACN- TFA-XB 308 614,7 615,4 2,06 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 309 526,6 527,2 1,55 QC- ACN- TFA-XB 310 526,6 527,2 1,7 QC- ACN- AA-XB 311 541,6 542,1 1,16 QC- ACN- AA-XB 312 553,6 554,4 1,18 QC- ACN- AA-XB 313 510,6 511,3 1,46 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 314 526,6 527,2 1,72 QC- ACN- AA-XB 315 581,7 582,2 1,1 QC- ACN- AA-XB 316 540,7 541,4 1,57 QC- ACN- TFA-XB 317 555,7 556,2 1,11 QC- ACN- AA-XB 318 635,8 318,8 1,14 QC- ACN- TFA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 319 623,8 312,8 1,13 QC- ACN- TFA-XB 320 538,6 539,3 1,76 QC- ACN- AA-XB 321 583,7 584,3 1,33 QC- ACN- AA-XB 322 596,7 597,2 0,96 QC- ACN- TFA-XB 323 581,7 582,41 1,37 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 324 595,7 596,2 1,16 QC- ACN- TFA-XB 325 596,7 597,1 1,75 QC- ACN- AA-XB 326 567,7 568,4 1,02 QC- ACN- TFA-XB 327 579,7 580,4 1,05 QC- ACN- TFA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 328 524,6 525,3 1,59 QC- ACN- AA-XB 329 581,7 582,41 1,07 QC- ACN- TFA-XB 330 581,7 582,2 1,09 QC- ACN- TFA-XB 331 567,6 568,2 1,32 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 332 611,7 612,41 1,24 QC- ACN- AA-XB 333 611,7 612,41 2,18 QC- ACN- AA-XB 334 553,7 554,3 1,39 QC- ACN- AA-XB 335 583,7 584,4 1,08 QC- ACN- TFA-XB 336 567,6 568,3 1,11 QC- ACN- TFA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 337 567,7 568,3 1,04 QC- ACN- TFA-XB 338 593,7 594,4 1,16 QC- ACN- AA-XB 339 583,7 584,4 1,09 QC- ACN- TFA-XB 340 581,7 582,41 1,18 QC- ACN- AA-XB 341 638,8 639,5 0,97 QC- ACN- TFA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 342 666,8 667,3 1,16 QC- ACN- AA-XB 343 609,8 610,1 1,07 QC- ACN- TFA-XB 344 607,8 608,4 1,32 QC- ACN- AA-XB 345 540,6 541,3 1,29 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 346 540,6 541,4 1,35 QC- ACN- AA-XB 347 599,7 600,4 1,06 QC- ACN- TFA-XB 348 638,8 639,3 1,17 QC- ACN- AA-XB 349 595,7 596,4 1,29 QC- ACN- AA-XB 350 607,8 608,2 1,19 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 351 621,8 622,41 1,08 QC- ACN- TFA-XB 352 569,7 570,1 1,06 QC- ACN- TFA-XB 353 596,7 597,2 1,34 QC- ACN- TFA-XB 354 595,7 596,2 1,25 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 355 595,7 596,3 1,14 QC- ACN- TFA-XB 356 554,6 555,2 1,51 QC- ACN- AA-XB 357 569,7 570,3 1,25 QC- ACN- AA-XB 358 524,6 525,4 1,28 QC- ACN- TFA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 359 680,8 681,4 1,22 QC- ACN- AA-XB 360 512,6 513,2 1,59 QC- ACN- AA-XB 361 621,8 622,3 1,32 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 362 582,7 583,3 1,44 QC- ACN- TFA-XB 363 567,6 568,2 1,28 QC- ACN- AA-XB 364 526,6 527,3 1,73 QC- ACN- AA-XB 365 609,8 610,4 1,02 QC- ACN- TFA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 366 542,6 543,4 1,58 QC- ACN- AA-XB 367 512,6 513,2 1,28 QC- ACN- TFA-XB 368 581,7 582,3 1,17 QC- ACN- AA-XB 369 595,7 596,2 1,08 QC- ACN- TFA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 370 526,6 527,2 1,4 QC- ACN- TFA-XB 371 649,8 650,4 1,26 QC- ACN- AA-XB 372 602,7 603,2 1,23 QC- ACN- TFA-XB 373 445,5 446,4 1,19 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 374 415,5 416,4 0,82 QC- ACN- TFA-XB 375 498,6 499,4 0,65 QC- ACN- TFA-XB 376 440,5 441,2 1,01 QC- ACN- AA-XB 377 496,6 497,3 0,74 QC- ACN- AA-XB 378 481,6 482,2 0,79 QC- ACN- AA-XB 379 538,6 539,1 1,07 QC- ACN- TFA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 380 556,6 557,1 1,57 QC- ACN- AA-XB 381 511,6 512,2 1,36 QC- ACN- AA-XB 382 614,7 615,1 1,34 QC- ACN- AA-XB 383 612,7 613,2 1,25 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 384 522,6 523,3 1,3 QC- ACN- AA-XB 385 484,6 485,2 1,34 QC- ACN- AA-XB 386 470,5 471,1 0,91 QC- ACN- TFA-XB 387 538,6 539,3 1,25 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 388 596,7 597,2 1,33 QC- ACN- TFA-XB 389 496,6 497,2 1,08 QC- ACN- AA-XB 390 574,7 575,1 1,35 QC- ACN- AA-XB 391 554,6 555,0 1,17 QC- ACN- TFA-XB 392 495,6 496,2 1,26 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 393 481,6 482,0 1,18 QC- ACN- AA-XB 394 485,6 486,1 1,75 QC- ACN- AA-XB 395 586,7 587,0 1,48 QC- ACN- AA-XB 396 535,6 536,1 1,73 QC- ACN- AA-XB 397 606,8 607,3 1,12 QC- ACN- AA-XB 398 551,6 552,1 1,28 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 399 566,7 567,4 0,64 QC- ACN- TFA-XB 400 565,7 566,2 1,31 QC- ACN- AA-XB 401 509,6 510,3 1,35 QC- ACN- AA-XB 402 614,7 615,1 1,2 QC- ACN- TFA-XB 403 521,6 522,3 1,55 QC- ACN- AA-XB 404 495,6 496,1 1,39 QC- ACN- AA-XB
Ex. Nº Estrutura MW Obs. RT Método íon de de QC
EM 405 578,7 579,2 1,27 QC- ACN- AA-XB 406 410,5 411,3 1,39 QC- ACN- AA-XB 407 507,6 508,2 1,29 QC- ACN- TFA-XB 408 511,6 512,1 1,27 QC- ACN- AA-XB Exemplo 409 N-(5-((2-metóxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil))amino)-6- metilpiridazin-3-il)ciclopropanocarboxamida
N N N
N Cl O Cl N N
O Step-1 O + O Step-2 HN H2N
N N N Cl N N O
H H2N
N N N
H Etapa 1:
[00167] Uma mistura de 4,6-dicloro-3-metilpiridazina (112 mg, 0,687 mmols), ciclopropanocarboxamida (64,3 mg, 0,756 mmols), Cs2CO3 (448 mg, 1,374 mmols), xantfos (59,6 mg, 0,103 mmols) e Pd2(dba)3 (62,9 mg, 0,069 mmols) em 1,4-Dioxano (1 mL) foi colocada em um vaso de micro-ondas, espargido com N2 durante 5 minutos, selada, e aquecida a 130 °C durante 20 minutos. Resfriada e filtrada, em segui- da purificada por HPLC. Condições de HPLC: Coluna Phenomenex Luna 5 mícron C18 (30 x 100mm); MeCN (0,1% de TFA)/água (0,1% de TFA); 10% a 100% de gradiente durante 15 minutos; 30 mL/min. As frações de produto isoladas e diluídas com AcOEt (50 mL), que foi la- vado com NaHCO3 saturado (30 mL), secado sobre MgSO4 e concen- trado sob vácuo para fornecer N-(5-cloro-6-metilpiridazin-3- il)ciclopropanocarboxamida (35 mg, 0,165 mmol, 24,07 % de produ- ção). LCMS m/z 211,9/213,9 (M+H)+; HPLC tR 0,72 min (Método de HPLC analítico A); 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 9,74 - 9,46 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,95 (tt, J=7,9, 4,6 Hz, 1H), 1,22 - 1,10 (m, 2H), 1,03 - 0,92 (m, 2H). Etapa 2:
[00168] Uma mistura de N-(5-cloro-6-metilpiridazin-3- il)ciclopropanocarboxamida (10 mg, 0,047 mmols), 2-metóxi-3-(1-metil- 1H-1,2,4-triazol-3-il)anilina (19,30 mg, 0,094 mmols), Pd2(dba)3 (4,33 mg, 4,72 µmol), xantfos (5,47 mg, 9,45 µmol) e Cs2CO3 (46,2 mg, 0,142 mmols) em 1,4-Dioxano (1 mL) foi espargida com N2 durante 5 minutos. O vaso de reção foi selado e aquecido para 130 °C em um micro-ondas durante 30 min.
Resfriado e filtrado, em seguida purifica- do por HPLC para fornecer N-(5-((2-metóxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol- 3-il)fenil))amino)-6-metilpiridazin-3-il)ciclopropanocarboxamida (2,5 mg, 6,52 µmol, 13,81 % de produção). LCMS m/z 380,2 (M+H)+; HPLC tR 1,00 min (Método de HPLC analítico QC-ACN-AA-XB);1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,56 (d, J=3,1 Hz, 6H), 1,93 (br, s., 1H), 0,80 - 0,61 (m, 4H) Exemplo 410 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((3-(5-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)oxazol-2-il)-2-metoxifenil))amino)-N-(metil-d3)piridazina-3- carboxamida
Etapa 1:
[00169] A uma mistura de ácido 3-((6-cloro-3-((metil- d3)carbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxibenzoico (ref: Wipf, P. et al.; Org. Lett., 2004, vol. 6, # 20, p. 3593 - 3595 (98 mg, 0,288 mmols) em diclorometano (5 mL) e THF (5 mL) foram adicionados cloreto de oxali- la (0,050 mL, 0,577 mmols) e 1 gota de DMF. Ela foi agitada durante uma hora. A mistura reacional foi concentrada a vácuo, em seguida dissolvida em THF (5 mL). 4-(bis(trimetilsilil)amino)but-2-inoato de etila (102 mg, 0,375 mmols) e TBAF (0,288 mL, 0,288 mmols) foram adicio- nados e agitados em rt durante a noite, em seguida extuinguidos com água. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com NaCl saturado. A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtra- da e concentrada. O material cru foi purificado em um cartucho de síli- ca (24 g) usando um gradiente de EtOAc/Hex (0 a 100% de EtOAc so- bre 13 CV) para fornecer 4-(3-((6-cloro-3-((metil- d3)carbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxibenzamido)but-2-inoato de etila (55 mg, 0,123 mmol, 42,5 % de produção). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ 11,10 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H), 8,08 - 7,84 (m, 2H), 7,52 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,46 (d, J=5,3 Hz, 2H), 4,26 (d, J=7,3 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,69 (br s, 3H),
1,33 (t, J=7,0 Hz, 3H) Etapa 2:
[00170] A uma mistura de 4-(3-((6-cloro-3-((metil- d3)carbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxibenzamido)but-2-inoato de etila (55 mg, 0,123 mmols) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado sílica. A reação foi agitada em rt durante 5 dias. A mistura reacional foi filtrada, lavando bem com 5% de MeOH/DCM. O filtrado foi concentrado. O material cru foi purificado em um cartucho de sílica (12 g) usando um gradiente de EtOAc/Hex (0 a 100% de EtOAc sobre 20 CV) para for- necer 2-(2-(3-((6-cloro-3-((metil-d3)carbamoil)piridazin-4-il)amino)-2- metoxifenil))oxazol-5-il)acetato de etila (40 mg, 0,089 mmol, 72,7 % de produção). LCMS m/z 449,1 (M+H)+; HPLC tR 0,84 min (Método de HPLC analítico B). Etapa 3:
[00171] Uma mistura de 2-(2-(3-((6-cloro-3-((metil- d3)carbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))oxazol-5-il)acetato de etila (40 mg, 0,089 mmols), ciclopropanocarboxamida (7,58 mg, 0,089 mmols), carbonato de césio (58,1 mg, 0,178 mmols), xantfos (7,73 mg, 0,013 mmols) e Pd2(dba)3 (8,16 mg, 8,91 µmol) em 1,4-Dioxano (2 mL) foi colocada em um vaso de micro-ondas, espargida com N2 durante 5 minutos, selada, e aquecida a 130 °C durante 20 minutos. Após resfri- amento, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com NaCl saturado. A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtra- da e concentrada. O material cru foi purificado em um cartucho de síli- ca (12 g) usando um gradiente de EtOAc/Hex (0 a 100% de EtOAc so- bre 21 CV, em seguida mantido a 100% para 9CV) para fornecer 2-(2- (3-((6-(ciclopropanocarboxamido)-3-((metil-d3)carbamoil)piridazin-4- il)amino)-2-metoxifenil))oxazol-5-il)acetato de etila (31 mg, 0,062 mmol, 69,9 % de produção).
[00172] A uma mistura de 2-(2-(3-((6-(ciclopropanocarboxamido)-3-
((metil-d3)carbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))oxazol-5- il)acetato de etila (31 mg, 0,062 mmols) em THF foi adicionado NaOH a 1N (1 mL), agitado em rt durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com KH2PO4 saturado. A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer ácido 2-(2-(3-((6-(ciclopropanocarboxamido)-3-((metil- d3)carbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))oxazol-5-il)acético (24 mg, 0,051 mmol, 84% de produção). LCMS m/z 470,21 (M+H)+; HPLC tR 0,69 min (Método de HPLC analítico B). Etapa 4:
[00173] A uma mistura de ácido 2-(2-(3-((6- (ciclopropanocarboxamido)-3-((metil-d3)carbamoil)piridazin-4-il)amino)- 2-metoxifenil))oxazol-5-il)acético (24 mg, 0,051 mmol, 84%), cloridrato de dimetilamina (6,95 mg, 0,085 mmols), e BOP (11,31 mg, 0,026 mmols) em DMF (1 mL) foi adicionado Et3N (0,012 mL, 0,085 mmols), agitado em rt durante 1 hora. Foi filtrada e purificada por HPLC para fornecer 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((3-(5-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)oxazol-2-il)-2-metoxifenil))amino)-N-(metil-d3)piridazina-3- carboxamida (3,7 mg, 7,30 µmol, 42,9 % de produção). LCMS m/z 497,2 (M+H)+; HPLC tR 1,25 min (Método de HPLC analítico QC-ACN- AA-XB);1H RMN em DMSO-d6 é consistente com o produto desejado (500MHz, DMSO-d6) d 11,34 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,68 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,07 (t, J=5,2 Hz, 1H), 0,92 - 0,72 (m, 4H).
[00174] Os exemplos na Tabela 5 foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 410.
Tabela 5 Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 411 526,6 527,4 0,95 QC- ACN- TFA-XB 412 579,7 580,2 1,04 QC- ACN- AA-XB 413 465,5 466,4 1,14 QC- ACN- AA-XB 414 507,5 508,4 1,15 QC- ACN- AA-XB 415 548,6 549,2 1,13 QC- ACN- AA-XB 416 549,6 550,1 1,05 QC- ACN- TFA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 417 598,6 599,4 1,25 QC- ACN- AA-XB 418 535,6 536,1 0,99 QC- ACN- TFA-XB 419 521,5 522,2 1,11 QC- ACN- AA-XB 420 511,5 512,1 0,98 QC- ACN- AA-XB 421 562,0 562,3 1,45 QC- ACN- TFA-XB Exemplo 422 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((2-metóxi-3-(1-(2-morfolinoetil)- 1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil))amino)-N-(metil-d3)piridazina-3- carboxamida
Etapa 1:
[00175] A uma solução de 2-bromo-6-nitrofenol (5 g, 22,94 mmols) em DMF (18 ml) foi adicionado carbonato de potássio (9,51 g, 68,8 mmols). A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos, em segui- da iodometano (2,87 ml, 45,9 mmols) foi adicionada. A mistura resul- tante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
[00176] HPLC e LC-MS indicou conversão completa no produto. Água fria foi adicionada (75 mL), e a mistura resultante foi agitada e sonicada. Em seguida, o sólido foi coletado com filtração. Este material foi em seguida dissolvido em EtOAc (150mL). Esta solução foi lavada 1x com 10% de LiCl e 1X com salmoura. A mistura de reação foi seca- da sobre sulfato de sódio, em seguida filtrada e concentrada. Esta foi carregada sobre uma coluna de 120g ISCO, em seguida purificada por cromatografia rápida eluindo com 0-50% de EtOAc em hexanos. A re- ação forneceu um sólido amarelo pálido, 1-bromo-2-metóxi-3- nitrobenzeno (4,997 g, 20,46 mmol, 89 % de produção) HPLC tR 0,92 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 2:
[00177] Uma mistura de 1-bromo-2-metóxi-3-nitrobenzeno (2,418 g, 9,62 mmols), zinco (6,29 g, 96 mmols) e cloreto de amônio (5,15 g, 96 mmols) em etanol (40 mL) e água (5,71 mL) foi agitada em temperatu- ra ambiente durante a noite. A reação foi em seguida diluída com di- clorometano (200 ml), e filtrada. O filtrado foi lavado com água (50 ml), secado (Na2SO4), e concentrado. Redissolvido este material em DCM, e localizado sobre uma coluna de 80g para purificação por cromato- grafia rápida, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos. A reação forneceu 3-bromo-2-metoxianilina (1,95 g, 9,17 mmol, 95 % de produ- ção) como um óleo incolor.
[00178] HPLC tR 0,77 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 3:
[00179] Uma mistura de 3-bromo-2-metoxianilina (1,0 g, 4,95 mmols), cloreto de bis(trifenil)fosfina)paládio(II) (0,347 g, 0,495 mmols), e iodeto de cobre(I) (0,377 g, 1,980 mmols) em DMA (20 mL) foi agitado em temperatura ambiente e desgaseificada borbulhando-se nitrogênio seco através dele durante 10 minutos. Em seguida, etiniltri- metilsilano (3,50 mL, 24,75 mmols) e diisopropilamina (15,41 mL, 109 mmols) foram adicionados e a mistura de reação imediatamente tor- nou-se uma solução amarela. O vaso de pressão foi em seguida sela-
do e colocado em um banho de 105 °C quente. Foi agitado a 105 °C durante a noite.
[00180] O diisopropilamina foi evaporado e o TMS-acetileno em ex- cesso, em seguida diluído com acetato de etila a 100 mL. A solução orgânica foi lavada com 1x 1:1 de hidróxido de amônio:sal, cloreto de amônio, 1x cloreto de amônio saturado, 1x LiCl aquoso a 10%, 1x com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Esta foi em seguida filtrada e concentrada, e carregada sobre uma coluna de 80g ISCO para puri- ficação por cromatografia rápida eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer 2-metóxi-3-((trimetilsilil)etinil)anilina (995 mg, 2,95 mmol, 59,6 % de produção) como um sólido marrom impuro. Le- vado no estado em que se encontra para desproteção. LCMS m/z 220,2 (M+H)+; HPLC tR 0,94 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 4:
[00181] Uma mistura de 2-metóxi-3-((trimetilsilil)etinil)anilina (995 mg, 4,54 mmols) e carbonato de potássio (1881 mg, 13,61 mmols) em metanol (15 mL) foi agitado em temperatura ambiente durante 30 mi- nutos. Após 30 minutos, a reação foi concluída. Dividida entre EtOAc (50mL) e água (25mL). A camada aquosa foi lavada com 1x EtOAc, em seguida lavada com camada de EtOAc combinada, 1x cloreto de amônio saturado, 1 x salmoura. A mistura de reação foi secada sobre sulfato de sódio, em seguida filtrada e concentrada. O óleo foi carre- gada sobre uma coluna 12g ISCO, em seguida purificada por croma- tografia rápida, eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM para fornecer 3-etinil-2-metoxianilina (301 mg, 2,004 mmol, 44,2 % de produção) como um óleo laranja. HPLC tR 0,52 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 5:
[00182] 4,6-dicloro-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida (220 mg, 1,052 mmols) foi dissolvida em tetraidrofurano (6 mL) e 3-etinil-2-
metoxianilina (163 mg, 1,105 mmols) foi adicionada. A esta solução foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (2,63 mL, 2,63 mmols) em uma maneira gota a gota (<2 min) usando agulha e seringa e a reação agi- tada até a conclusão por LCMS (~15 min). HCl (1M aq) (1,579 mL, 1,579 mmols) foi adicionado para extinguir a base residual. Em segui- da, a reação foi dividida entre EtOAc e água. A camada de água foi lavada 1x com acetato de etila, e em seguida a camada orgânica com- binada foi lavada 1x com cloreto de amônio (sat.), 1x com salmoura. Foi em seguida secada sobre sulfato de sódio, em seguida filtrada e concentrada para fornecer o acetileno cru como um sólido castanho. A mistura de reação foi dissolvida em DCM, em seguida carregada sobre uma coluna de 24g ISCO para purificação por cromatografia rápida eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos. A reação forneceu 6- cloro-4-((3-etinil-2-metoxifenil))amino)-N-(metil-d3)piridazina-3- carboxamida (228 mg, 0,677 mmol, 64,4 % de produção) como um só- lido branco. LCMS m/z 320,2 (M+H)+; HPLC tR 0,90 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 6:
[00183] Ácido benzoico (2 mg, 0,016 mmols), sal de sódio de ácido L-ascórbico (2 mg, 10,10 µmol), e sulfato de cobre(II) (2 mg, 0,013 mmols) foram, todos, pesadosno frasconete pequeno contendo 6- cloro-4-((3-etinil-2-metoxifenil))amino)-N-(metil-d3)piridazina-3- carboxamida (77 mg, 0,241 mmols). Uma solução de 4-(2- azidoetil)morfolina (75 mg, 0,482 mmols) em t-BuOH (1,5 mL) e água (1,5 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambien- te. Após agitação durante a noite, a reação foi concluída, diluída com EtOAc (50mL) e 10 mL de água. A camada orgânica foi lavada 1x com salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio, filtrada e con- centrada. Foi carregada sobre uma coluna de 12 g, purificada por cro- matografia rápida eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos. A re-
ação forneceu 6-cloro-4-((2-metóxi-3-(1-(2-morfolinoetil)-1H-1,2,3- triazol-4-il)fenil))amino)-N-trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (108 mg, 0,216 mmol, 90 % de produção), um óleo incolor. LCMS m/z 476,4 (M+H)+; HPLC tR 0,62 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 7:
[00184] Uma mistura de 6-cloro-4-((2-metóxi-3-(1-(2-morfolinoetil)- 1H-1,2,3-triazol-4-il)fenil))amino)-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida (26 mg, 0,055 mmols), Xantfos (6,32 mg, 10,93 µmol), e ciclopropanocarboxamida (9,30 mg, 0,109 mmols) em dioxano (1mL) foi desgaseificada borbulhando-se N2 através dela durante 5 minutos. Em seguida, Cs2CO3 (71,2 mg, 0,219 mmols) e Pd2(dba)3 (5,00 mg, 5,46 µmol) foram adicionados. Em seguida, o vaso foi selado, e a rea- ção foi agitada a 120 °C durante 2h. A reação foi concluída por LC-MS, diluída com DMF, filtrada e submetida à purificação. A reação forneceu 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((2-metóxi-3-(1-(2-morfolinoetil)-1H- 1,2,3-triazol-4-il)fenil))amino)-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida (15,3 mg, 0,029 mmol, 52,3 % de produção). LCMS m/z 525,5 (M+H)+; HPLC tR 0,58 min (Método de HPLC analítico A); 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 11,33 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 4,59 (t, J=5,7 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,54 (br, s., 2H), 2,90 (s, 1H), 2,82 (br, s., 1H), 2,74 (s, 1H), 2,416 (br, s., 3H), 2,11 - 2,04 (m, 1H), 0,85 - 0,79 (m, 4H)
[00185] Os exemplos na Tabela 6 foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 422.
Tabela 6 Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 423 526,6 527,2 1,21 QC- ACN-AA-
XB 424 548,6 549,4 1,32 QC- ACN-AA-
XB 425 591,7 592,3 1,3 QC- ACN-AA-
XB Exemplo 426 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((2-metóxi-3-(2-(2-((2- metoxietil)amino)-2-oxoetil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil))amino)-N- (metil-d3)piridazina-3-carboxamida
O NH N N O N O
O HN D3C
N O H N N N
H Etapa 1:
[00186] Uma solução de 3-bromo-2-metoxianilina (0,95 g, 4,70 mmols), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,791 g, 7,05 mmols), PdCl2(dppf)-CH2Cl2Aduzido (0,192 g, 0,235 mmols) e acetato de potássio (1,384 g, 14,11 mmols) em dioxano (20 mL) em um frasconete foi aquecida até refluxo durante a noite, resfriada para temperatura ambiente, concentrada a vácuo em Celita. Este produto cru foi purificado por cromatografia rápida usando uma coluna de 80g ISCO (carga sólida) eluindo com 0 a 50% EA/hex. As frações apropri- adas (25% EtOAc) foram coletadas e concentradas a vácuo para for- necer 2-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,96 g, 3,78 mmol, 80 % de produção) como um sólido off-white. LCMS m/z 250,0 (M+H)+; HPLC tR 0,70 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 2:
[00187] A uma solução de 1H-1,2,3-triazol (0,524 mL, 9,05 mmols) em água (5 mL) a 50 °C foi adicionado bromo (0,625 mL, 12,13 mmols). A reação foi agitada a 50 °C durante 90 minutos, após os quais o produto precipitado foi filtrado. Este material foi secado a ar no filtro. Outra alíquota de bromo (0,625 mL, 12,13 mmols) foi adicionada ao licor mãe, que foi agitado em temperatura ambiente durante a noite. Após agitação durante a noite, o produto sólido foi coletado por filtra- ção. Filtrou-se 4,5-dibromo-1H-1,2,3-triazol (1,83 g, 7,91 mmol, 87 % de produção) como um sólido branco. Foi levado no estado em que se encontra até alquilação. Etapa 3:
[00188] A uma solução de 4,5-dibromo-1H-1,2,3-triazol (1,5 g, 6,61 mmols) em DMF (22 mL) a -10 °C (em um banho de água gelada com sal) foi adicionado primeiro carbonato de potássio (1,828 g, 13,22 mmols). Após agitação de 15 minutos, bromoacetato de etila (0,736 mL, 6,61 mmols) foi adicionado gota a gota. Após 1h, LC-MS indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi extinguida com 10mL água e extraída 4x com 50mL EtOAc. A mistura de reação foi lavada com EtOac combinado, 1x com 10% de LiCl, 1x com salmoura e secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A mistura de reação foi carregada sobre uma coluna de 40g ISCO para purificação por cromatografia rápida, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexa- nos. A reação forneceu 2-(4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol-2-il)acetato de etila (1,475 g, 4,67 mmol, 70,6 % de produção). Muito pouco do outro isômero observado, nenhum isolado. LCMS m/z 313,9 / 315,9 (M+H)+; HPLC tR 1,00 min (Método de HPLC analítico A). 1 H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 5,14 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,29 (t, J=7,2 Hz, 3H). Etapa 4:
[00189] Uma mistura agitada de 2-(4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazol-2- il)acetato de etila (1,1 g, 3,51 mmols), 2-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,876 g, 3,51 mmols) e PdCl2(dppf)- CH2Cl2Aduzido (0,100 g, 0,123 mmols) em Dioxano (35 mL) foi desga- seificado borbulhando-se nitrogênio através da mistura durante 5 mi- nutos. K3PO4 a 2M (aq) (5,27 mL, 10,54 mmols) foi rapidamente adici- onado e a mistura de reação aquecida a 50 °C durante 40 minutos. A reação tornou-se escura quase completamente. LC-MS mostrou con- sumo completo do material de partida. A mistura de reação foi reafria- da para temperatura ambiente, em seguida diluída com EtOAc (75mL). Esta solução foi em seguida secada sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia rápida, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos. A reação forneceu 2-(4-(3-amino-2- metoxifenil))-5-bromo-2H-1,2,3-triazol-2-il)acetato de etila (0,595 g, 1,642 mmol, 46,7 % de produção) como um sólido castanho. LCMS m/z 355,1 / 357,1 (M+H)+; HPLC tR 0,98 min (Método de HPLC analíti- co A). Etapa 5:
[00190] 2-(4-(3-amino-2-metoxifenil))-5-bromo-2H-1,2,3-triazol-2-
il)acetato de etila (0,595 g, 1,675 mmols) foi dissolvido em etanol (12 mL), e Pd a 10% em C (0,446 g, 0,419 mmols) foi adicionada. Esta mistura foi desgaseificada, e em seguida inundada com gás de hidro- gênio. Este foi agitado a 50 °C durante a noite. Após agitação durante a noite, a reação foi concluída. Foi diluída com EtOAc /MeOH, em se- guida filtrada através de Celita e concentrada para fornecer 2-(4-(3- amino-2-metoxifenil))-2H-1,2,3-triazol-2-il)acetato de etila, AcOH (0,575 g, 1,624 mmol, 97 % de produção) como um sólido castanho. LCMS m/z 277,1 (M+H)+; HPLC tR 0,72 min (Método de HPLC analítico A); 1H RMN (400MHz, METANOL-d4) δ 8,12 (s, 1H), 7,19 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,96 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,27 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,1 Hz, 3H). Etapa 6:
[00191] A uma solução de 4,6-dicloro-N-(metil-d3)piridazina-3- carboxamida (155 mg, 0,741 mmols) e 2-(4-(3-amino-2-metoxifenil))- 2H-1,2,3-triazol-2-il)acetato de etila, AcOH (262 mg, 0,779 mmols) em tetraidrofurano (6 mL) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (2,224 mL, 2,224 mmols) em uma maneira gota a gota (<1 min) usan- do uma seringa e a reação agitada até a conclusão por LCMS (~15 min). HCl (1M aq) (0,278 mL, 1,112 mmols) foi adicionado para extin- guir a base residual. Em seguida, a reação foi dividida entre EtOAc e água. A camada de água foi lavada 1x com acetato de etila, e em se- guida a camada orgânica combinada foi lavada 1x com cloreto de amônio (sat.), 1x com salmoura. Foi em seguida secada sobre sulfato de sódio, em seguida filtrada e concentrada para fornecer o acetileno cru como um sólido castanho. Foi redissolvida em DCM, em seguida carregada em uma coluna de 12g ISCO para purificação por cromato- grafia rápida. Eluída com 0 a 100% de EtOAc em hexanos. A reação forneceu 2-(4-(3-((6-cloro-3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4- il)amino)-2-metoxifenil))-2H-1,2,3-triazol-2-il)acetato de etila (135 mg,
0,298 mmol, 40,2 % de produção) como um sólido off-white. LCMS m/z 449,3 (M+H)+; HPLC tR 0,91 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 7:
[00192] Uma mistura de 2-(4-(3-((6-cloro-3- (trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))-2H-1,2,3- triazol-2-il)acetato de etila (120 mg, 0,267 mmols), Xantfos (30,9 mg, 0,053 mmols), e ciclopropanocarboxamida (45,5 mg, 0,535 mmols) em dioxano (3 mL) foi desgaseificada borbulhando-se N2 através dela du- rante 5 minutos. Em seguida, Cs2CO3 (348 mg, 1,069 mmols) e Pd2(dba)3 (24,48 mg, 0,027 mmols) foram adicionados, o vaso foi sela- do, e a reação foi agitada a 120 °C durante 90 minutos. A reação foi concluída por LC-MS, desse modo o material cru foi concentrado so- bre Celita e purificado por cromatografia rápida, usando uma coluna de 24g ISCO e eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para forne- cer 2-(4-(3-((6-(ciclopropanocarboxamido)-3-((metil- d3)carbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))-2H-1,2,3-triazol-2- il)acetato de etila (61 mg, 0,120 mmol, 44,9 % de produção). LCMS m/z 498,4 (M+H)+; HPLC tR 0,79 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 8:
[00193] A uma solução de 2-(4-(3-((6-(ciclopropanocarboxamido)-3- ((metil-d3)carbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))-2H-1,2,3- triazol-2-il)acetato de etila (61 mg, 0,123 mmols) em tetraidrofurano (1 mL) foram adicionados NaOH a 1N (0,135 mL, 0,135 mmols) e algu- mas gotas de metanol. A solução foi agitada em temperatura ambien- te. Após 2h, a reação foi concluída, neutralizada com 140uL de HCl a 1N, em seguida diluída com 50mL de EtOAc. Esta mistura foi secada sobre sulfato de sódio, em seguida filtrada e concentrada para forne- cer ácido 2-(4-(3-((6-(ciclopropanocarboxamido)-3- (trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))-2H-1,2,3- triazol-2-il)acético cru (56 mg, 0,113 mmol, 92 % de produção) como um sólido amarelo. LCMS m/z 470,2 (M+H)+; HPLC tR 0,67 min (Méto- do de HPLC analítico A). Etapa 9:
[00194] Uma solução de ácido 2-(4-(3-((6- (ciclopropanocarboxamido)-3-(trideuterometil carbamoil)piridazin-4- il)amino)-2-metoxifenil))-2H-1,2,3-triazol-2-il)acético (30 mg, 0,064 mmols), BOP (42,41 mg, 0,096 mmols), 2-metoxietanamina (14,40 mg, 0,192 mmols), e DIEA (0,056 mL, 0,320 mmols) em DMF (1 mL) foi agitada durante 45 minutos em temperatura ambiente. A reação pare- ce ser completa por LC-MS. A mistura de reação foi diluída com DMF, em seguida filtrada e purificada por HPLC preparativa para fornecer 6- (ciclopropanocarboxamido)-4-((2-metóxi-3-(2-(2-((2-metoxietil)amino)- 2-oxoetil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil))amino)-N-trideuterometilpiridazina- 3-carboxamida (10,6 mg, 0,020 mmol, 30,6 % de produção) LCMS m/z 527,3 (M+H)+; HPLC tR 0,67 min (Método de HPLC analítico A).
[00195] Os exemplos na Tabela 7 foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 426. Tabela 7 Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 427 496,5 497,3 1,42 QC- ACN-AA-
XB 428 552,7 553,2 1,53 QC- ACN- TFA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 429 512,5 513,2 0,89 QC- ACN- TFA-XB 430 553,6 554,4 1,6 QC- ACN-AA-
XB 431 554,6 555,3 1,77 QC- ACN-AA-
XB 432 496,5 497,3 1,27 QC- ACN-AA-
XB 433 526,6 527,3 1,14 QC- ACN- TFA-XB 434 532,6 533,3 1,36 QC- ACN-AA-
XB 435 521,6 522,3 1,31 QC- ACN-AA-
XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 436 531,6 532,24 1,18 QC- , ACN-AA-
XB 437 547,6 548,2 1,38 QC- ACN-AA-
XB 438 566,6 567,3 1,3 QC- ACN-AA-
XB 439 495,6 496,1 1,1 QC- ACN-AA-
XB 440 520,6 521,2 1,14 QC- ACN-AA-
XB 441 525,6 526,1 1,18 QC- ACN-AA-
XB 442 453,5 454,4 0,94 QC- ACN-AA-
XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 443 539,6 540,3 1,14 QC- ACN-AA-
XB 444 536,6 537,1 1,26 QC- ACN- TFA-XB 445 508,5 509,2 1,16 QC- ACN-AA-
XB 446 503,5 504,1 0,84 QC- ACN- TFA-XB 447 512,5 513,2 1,16 QC- ACN-AA-
XB 448 454,5 455,2 0,99 QC- ACN-AA-
XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 449 538,6 539,2 1,09 QC- ACN- TFA-XB 450 455,5 456,3 1,25 QC- ACN-AA-
XB Exemplo 451 4-((2-metóxi-3-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil))amino)-6-((6- metoxipiridazin-3-il)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida
Etapa 1:
[00196] A uma solução de 4,5-dibromo-1H-1,2,3-triazol (0,401 g, 1,768 mmols) em DMF (6 mL) a 0°C (em um banho gelado) foi adicio- nado primeiro carbonato de potássio (0,366 g, 2,65 mmols) e em se- guida iodometano (0,116 mL, 1,856 mmols) foi adicionado gota a gota.
[00197] Após agitação 1h, a reação parece estar incompleta por HPLC. Adicionou-se mais iodometano a 50uL, continuous-se a agita- ção, agora em temperatura ambiente. A reação ainda perece incom- pleta. Adicionou-se mais 50uL de iodometano. Estinguiu-se com 10 mL de água. Extraíu-se 2x 50mL de EtOAc. Lavou-se EtOac combinado 1x com 10% de LiCl, 1x com salmoura. Em seguida, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se. Foi carregada sobre uma coluna de 40g ISCO para purificação por cromatografia rápida, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos. Dois picos eluem, a primeira eluição sendo maior por absorvência de UV, porém não fornecendo nenhum sinal de MS. Isto é, 4,5-dibromo-2-metil-2H-1,2,3-triazol (0,266 g, 1,082 mmol, 61,2 % de produção), designado Isômero 2. HPLC tR 0,90 min (Método de HPLC analítico A).1H RMN (400MHz, clorofórmio-
d) δ 4,17 (s, 3H). O segundo pico é menor por UV, porém fornece a massa correta e padrão isotópico de dibromo em MS. Este material é 4,5-dibromo-2-metil-2H-1,2,3-triazol (0,101 g, 1,082 mmol, 61,2 % de produção) designado Isômero 1. LCMS m/z 242,0 / 244,0 (M+H)+; HPLC tR 0,67 min (Método de HPLC analítico A). 1H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 4,08 (s, 3H) Etapa 2:
[00198] Uma mistura agitada de 4,5-dibromo-2-metil-2H-1,2,3- triazol (100 mg, 0,415 mmols), 2-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)anilina (98 mg, 0,394 mmols) e PdCl2(dppf)- CH2Cl2Aduzido (16,95 mg, 0,021 mmols) em Dioxano (3 mL) foi des- gaseificada borbulhando-se nitrogênio através da mistura durante 5 minutos. K3PO4 a 2M (aq) (0,623 mL, 1,245 mmols) foi rapidamente adicionada e a mistura de reação aquecida a 50 °C durante 40 minu- tos. A reação tornou-se escura quase completamente mesmo nesta temperatura inferior. LC-MS mostrou consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi reafriada para temperatura ambiente, em seguida diluída com EtOAc (75mL). Esta solução foi em seguida secada sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia rápida, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos. A reação forneceu 3-(5-bromo-2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2- metoxianilina (70 mg, 0,247 mmol, 59,6 % de produção) como um óleo amarelo. LCMS m/z 283,1 / 285,1 (M+H)+; HPLC tR 1,11 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 3:
[00199] 3-(5-bromo-2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-metoxianilina (0,145 g, 0,512 mmols) foi dissolvida em acetato de etila (5 mL), e Pd a 10% em C (0,136 g, 0,128 mmols) foi adicionada. Esta mistura foi desgaseificada, e em seguida inundada com gás de hidrogênio. Este foi agitado durante a noite em temperatura ambiente. Após agitação durante a noite, LC-Ms indicou uma reação clara com ~30% de con- versão no produto desejado. Adicionou-se mais Pd a 10% em C (0,136 g, 0,128 mmols) e Etanol (1 mL). Esta mistura foi novamente desgasei- ficada, e em seguida inundada com gás de hidrogênio. Este foi agitado a 50 °C durante 3h. Após 3h, a reação é concluída, filtrada e concen- trada para fornecer 2-metóxi-3-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)anilina (78 mg, 0,374 mmol, 73,1 % de produção) como um sólido castanho. LCMS m/z 205,1 (M+H)+; HPLC tR 0,70 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 4:
[00200] A uma solução de 4,6-dicloro-N-(metil-d3)piridazina-3- carboxamida (270 mg, 1,292 mmols) e 2-metóxi-3-(2-metil-2H-1,2,3- triazol-4-il)anilina (290 mg, 1,421 mmols) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (3,23 mL, 3,23 mmols) em uma maneira gota a gota (<5 min) usando uma seringa e a reação agitada até a conclusão por LCMS (~15 min). HCl (1M aq) (0,484 mL, 1,937 mmols) foi adicionado para extinguir a base residual. Em seguida, a reação foi dividida entre EtOAc e água. A camada de água foi lavada 1x com acetato de etila, e em seguida a camada orgânica combinada foi lavada 1x com cloreto de amônio (sat.), 1x com salmoura. Foi em seguida secada sobre sulfato de sódio, em seguida filtrada e concen- trada para fornecer o acetileno cru como um sólido castanho. Foi re- dissolvida em DCM, em seguida carregada sobre uma coluna de 24g ISCO para purificação por cromatografia rápida. Eluída com 0 a 100% de EtOAc em hexanos. A reação forneceu 6-cloro-4-((2-metóxi-3-(2- metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil))amino)-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida (182 mg, 0,473 mmol, 36,6 % de produção) como um só- lido off-white. LCMS m/z 377,2 (M+H)+; HPLC tR 0,87 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 5:
[00201] Uma mistura de 6-cloro-4-((2-metóxi-3-(2-metil-2H-1,2,3- triazol-4-il)fenil))amino)-N-trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (30 mg, 0,080 mmols), Xantfos (9,21 mg, 0,016 mmols), e 6- metoxipiridazin-3-amina (19,92 mg, 0,159 mmols) em dioxano (1,5 mL) foi desgaseificada borbulhando-se N2 através dela durante 5 minutos. Em seguida, Cs2CO3 (104 mg, 0,318 mmols) e Pd2(dba)3 (7,29 mg, 7,96 µmol) foram adicionados, o vaso foi selado, e a reação foi agitada a 130 °C durante 45 minutos. A reação foi concluída por LC-MS. A re- ação foi resfriada para temperatura ambiente, e em seguida foi diluída com DMF. Esta solução foi em seguida filtrada e purificada por HPLC preparativa. A reação forneceu 4-((2-metóxi-3-(2-metil-2H-1,2,3-triazol- 4-il)fenil))amino)-6-((6-metoxipiridazin-3-il)amino)-N- trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (22 mg, 0,046 mmol, 58,2 % de produção) como um sólido amarelo. LCMS m/z 466,2 (M+H)+; HPLC tR 0,69 min (Método de HPLC analítico A); 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,30 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,24 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,68 (s, 3H)
[00202] Os exemplos na Tabela 8 foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 451.
Tabela 8 Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 452 482,5 483,2 1,57 QC- ACN-AA-
XB 453 442,5 443,2 1,57 QC- ACN-AA-
XB 454 509,6 510,1 1,59 QC- ACN-AA-
XB Exemplo 455 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((3-(5-(1,1-dioxidotiomorfoline-4- carbonil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-metoxifenil))amino)-N-(metil- d3)piridazina-3-carboxamida
O O O
N O O Cl
O O N N B Step-1 Step-2 + D3C
N O N O H
N Cl N Cl H2N H2N
O O O O N N N
N O Step-3 O Step-4
O HN
O HN D3C N D3C
H N O
N H N Cl N
O N N H O HO O N S N N N O
N O Step-5 O
O HN
O HN D3C N O D3C
H N O N H N N N H N N
H Etapa 1:
[00203] Uma mistura agitada de 3-cloro-1-metil-1H-pirazol-5- carboxilado de metila (200 mg, 1,146 mmols), 2-metóxi-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (499 mg, 2,005 mmols) e di- cloreto de paládio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (37,3 mg, 0,057 mmols) em dioxano (6 ml) foi desgaseificada borbulhando-se nitrogênio através da mistura durante 5 minutos. K3PO4 a 2M (aq) (1,718 ml, 3,44 mmols) foi rapidamente adicionado e a mistura de rea- ção aquecida a 125 °C durante 1 hr. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (30 ml) e água (30 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml), secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer um óleo marrom que foi cromatografado em um cartucho de sílica gel de 24 gm ISCO, eluindo com a 0-50% de gradiente de EtOAc/Hexanos. As frações puras foram concentradas para fornecer 3-(3-amino-2- metoxifenil))-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilado de metila (89 mg, 0,337 mmol, 29,4 % de produção) como um sólido castanho. LCMS m/z 262,2 (M+H)+; HPLC tR 0,65 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 2:
[00204] A uma solução de 4,6-dicloro-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida (72 mg, 0,344 mmols) e 3-(3-amino-2-metoxifenil))-1- metil-1H-pirazol-5-carboxilado de metila (90 mg, 0,344 mmols) em te- traidrofurano (3 mL) em rt foi adicionada gota a gota durante 5 minutos LiHMDS, 1M (0,861 mL, 0,861 mmols). A solução resultante foi agitada em rt durante 30 minutos. A mistura de reação foi extinguida com 1 ml de solução de NH4Cl saturado. A mistura resultante foi dividida entre EtOAc (30 ml) e solução de NH4Cl saturada (30 ml). A camada orgâni- ca foi lavada com salmoura (30 ml), secada (Na2SO4) e concentrada a um óleo de âmbar que foi cromatografado em um cartucho de sílica gel de 12 gm ISCO, eluindo com um gradiente de 0 a 60% de EtO- Ac/Hex. As frações puras foram concentradas para fornecer 3-(3-((6- cloro-3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))-1- metil-1H-pirazol-5-carboxilado de metila (79 mg, 0,178 mmol, 51,8 % de produção) como um sólido castanho. LCMS m/z 434,2 (M+H)+; HPLC tR 0,97 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 3:
[00205] Uma mistura de 3-(3-((6-cloro-3- (trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))-1-metil- 1H-pirazol-5-carboxilado (0,141 g, 0,325 mmols), Xantfos (0,038 g, 0,065 mmols), e ciclopropanocarboxamida (0,055 g, 0,650 mmols) em dioxano (3 mL) foi desgaseificada borbulhando-se N2 através dela du- rante 5 minutos. Em seguida, Cs2CO3 (0,424 g, 1,300 mmols) e Pd2(dba)3 (0,030 g, 0,032 mmols) foram adicionados, o vaso foi sela- do, e a reação foi agitada a 130 °C durante 45 minutos. A reação foi concluída por LC-MS. A reação foi resfriada para temperatura ambien- te, em seguida concentrada e localizada diretamente em uma coluna de 12g ISCO para purificação por cromatografia rápida, eluindo com 0 a 15% de MeOH em DCM para fornecer 3-(3-((6- (ciclopropanocarboxamido)-3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4- il)amino)-2-metoxifenil))-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilado de metila (99 mg, 0,203 mmol, 62,5 % de produção) como um sólido amarelo pálido. LCMS m/z 483,5 (M+H)+; HPLC tR 0,80 min (Método de HPLC analítico A). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,32 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,71 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,64 - 3,60 (m, 3H), 2,13 - 2,04 (m, 1H), 0,86 - 0,79 (m, 4H) Etapa 4:
[00206] Uma mistura de 3-(3-((6-(ciclopropanocarboxamido)-3- (trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))-1-metil- 1H-pirazol-5-carboxilado de metila (99 mg, 0,205 mmols) e mono- hidrato de hidróxido de lítio (10,34 mg, 0,246 mmols) em THF (2 mL) e água (0,4 mL) foi agitada em rt durante 24 hr. Os voláteis foram remo- vidos a vácuo para fornecer ácido 3-(3-((6-(ciclopropanocarboxamido)- 3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))-1-metil- 1H-pirazol-5-carboxílico, sal de lítio (96 mg, 0,192 mmol, 93 % de pro- dução) como um sólido amarelo, usado no estado em que se encontra. LCMS m/z 469,4 (M+H)+; HPLC tR 0,70 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 5:
[00207] Uma mistura de ácido 3-(3-((6-(ciclopropanocarboxamido)-
3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))-1-metil- 1H-pirazol-5-carboxílico, sal de lítio (10 mg, 0,021 mmols), tiomorfolina 1,1-dióxido (7,11 mg, 0,053 mmols), BOP (12,09 mg, 0,027 mmols) e Et3N (0,015 mL, 0,105 mmols) em DMF (0,2 mL) foi agitada em rt du- rante 1h. A reação foi concluída por LC-MS, desse modo a reação foi diluída para 1,5 mL com metanol, em seguida filtrada e submetida à purificação.
[00208] A reação forneceu 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((3-(5- (1,1-dioxidotiomorfoline-4-carbonil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2- metoxifenil))amino)-N-trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (8,1 mg, 0,013 mmol, 60,5 % de produção) LCMS m/z 586,4 (M+H)+; HPLC tR 0,68 min (Método de HPLC analítico A). 1 H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 11,34 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,70 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,26 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,01 (br, s., 5H), 3,95 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,34 (br, s., 2H), 2,12 - 2,04 (m, 2H), 0,91 - 0,77 (m, 4H)
[00209] Os exemplos na Tabela 9 foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 455. Tabela 9 Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 456 512,6 513,2 1,35 QC-ACN- AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 457 495,6 496,2 1,49 QC-ACN- AA-XB 458 525,6 526,4 1,43 QC-ACN- AA-XB 459 537,6 538,4 1,35 QC-ACN- AA-XB 460 539,6 540,3 1,41 QC-ACN- AA-XB 461 539,6 540,3 1,36 QC-ACN- AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 462 467,5 468,3 1,34 QC-ACN- AA-XB 463 467,5 468,2 1,28 QC-ACN- AA-XB 464 553,6 554,3 1,69 QC-ACN- AA-XB 465 453,5 454,3 1,21 QC-ACN- AA-XB 466 531,6 532,2 1,24 QC-ACN- AA-XB 467 511,6 512,2 0,92 QC-ACN- TFA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 468 495,6 496,4 1,16 QC-ACN- AA-XB 469 525,6 526,2 1,23 QC-ACN- AA-XB 470 520,6 521,4 1,21 QC-ACN- AA-XB 471 525,6 526,4 1,23 QC-ACN- AA-XB 472 524,6 525,0 1,03 QC-ACN- TFA-XB 473 524,6 525,4 1,09 QC-ACN- TFA-XB 474 525,6 526,4 1,1 QC-ACN- AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 475 597,7 598,3 1,63 QC-ACN- AA-XB 476 580,7 581,2 1,26 QC-ACN- AA-XB 477 520,6 521,2 1,4 QC-ACN- AA-XB 478 551,6 552,4 1,2 QC-ACN- 1 AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 479 535,6 536,2 1,57 QC-ACN- AA-XB 480 550,6 551,2 1,32 QC-ACN- AA-XB 481 539,6 540,2 1,44 QC-ACN- AA-XB 482 521,6 522,2 1,51 QC-ACN- AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 483 495,6 496,4 1,32 QC-ACN- AA-XB 484 598,7 599,2 1,29 QC-ACN- AA-XB 485 555,6 556,3 1,46 QC-ACN- AA-XB 486 494,6 495,3 1,21 QC-ACN- AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 487 482,6 483,6 0,74 A 488 584,7 585,1 0,94 QC-ACN- TFA-XB 489 500,6 501,2 1,57 QC-ACN- AA-XB 490 545,6 546,4 1,18 QC-ACN- TFA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 491 576,7 577,2 0,86 QC-ACN- TFA-XB 492 536,6 537,2 0,83 QC-ACN- TFA-XB 493 578,6 579,4 1,02 QC-ACN- TFA-XB 494 594,6 595,4 1,42 QC-ACN- AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 495 513,5 514,1 1,49 QC-ACN- AA-XB 496 594,7 595,2 1,32 QC-ACN- AA-XB 497 568,6 569,3 1,44 QC-ACN- AA-XB 498 562,6 563,3 1,14 QC-ACN- TFA-XB 499 583,6 584,3 1,72 QC-ACN- AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 500 499,5 500,4 1,33 QC-ACN- AA-XB 501 535,6 536,2 1,25 QC-ACN- AA-XB 502 614,7 615,2 1,39 QC-ACN- AA-XB 503 603,6 604,2 1,47 QC-ACN- AA-XB 504 590,7 591,4 0,93 QC-ACN- TFA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 505 527,6 528,3 1,62 QC-ACN- AA-XB 506 541,6 542,3 1,53 QC-ACN- TFA-XB 507 569,6 570,1 1,31 QC-ACN- TFA-XB 508 525,6 526,2 1,6 QC-ACN- AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 509 597,7 598,3 1,27 QC-ACN- TFA-XB 510 584,7 585,5 1 QC-ACN- TFA-XB 511 629,7 630,4 1,9 QC-ACN- TFA-XB 512 601,7 602,4 1,78 QC-ACN- 1 TFA-XB 513 555,6 556,2 2,08 QC-ACN- AA-XB 514 570,6 571,4 1,29 QC-ACN- AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 515 596,7 597,3 1,24 QC-ACN- AA-XB 516 622,7 623,5 1,25 QC-ACN- AA-XB 517 582,7 583,3 1,11 QC-ACN- TFA-XB 518 596,7 597,5 1,56 QC-ACN- AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 519 568,6 569,3 1,31 QC-ACN- AA-XB 520 555,6 556,3 1,15 QC-ACN- AA-XB 521 541,6 542,3 1,2 QC-ACN- AA-XB 522 551,6 552,3 1,44 QC-ACN- AA-XB 523 541,6 542,3 0,92 QC-ACN- TFA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 524 663,8 664,4 0,79 QC-ACN- TFA-XB 525 565,6 566,3 1,6 QC-ACN- AA-XB 526 552,7 553,4 0,99 QC-ACN- TFA-XB 527 539,6 540,2 1,22 QC-ACN- TFA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 528 564,7 565,2 1,21 QC-ACN- AA-XB 529 578,7 579,4 1,16 QC-ACN- AA-XB 530 604,7 605,4 1,19 QC-ACN- AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 531 578,7 579,2 1,49 QC-ACN- AA-XB 532 550,6 551,3 1,19 QC-ACN- AA-XB 533 578,7 579,2 1,24 QC-ACN- AA-XB 534 592,7 593,4 1,26 QC-ACN- AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 535 509,6 510,3 1,64 QC-ACN- AA-XB 536 538,6 539,3 1,21 QC-ACN- AA-XB 537 552,7 553,3 1,19 QC-ACN- AA-XB 538 507,6 508,2 1,26 QC-ACN- TFA-XB 539 509,6 510,3 1,48 QC-ACN- AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 540 569,6 570,2 1,23 QC-ACN- TFA-XB 541 632,8 633,4 1,22 QC-ACN- AA-XB 542 549,6 550,3 0,61 A 543 538,6 539,3 1,39 QC-ACN- AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 544 566,6 567,0 1,61 QC-ACN- AA-XB 545 554,6 555,1 1,24 QC-ACN- TFA-XB 546 526,6 527,2 1,23 QC-ACN- TFA-XB 547 567,6 568,4 1,59 QC-ACN- AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 548 539,6 540,2 1,51 QC-ACN- AA-XB 549 567,6 568,1 1,18 QC-ACN- TFA-XB 550 580,6 581,3 1,54 QC-ACN- AA-XB 551 552,6 553,2 1,43 QC-ACN- AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 552 588,6 589,1 1,25 QC-ACN- TFA-XB 553 525,6 526,3 1,42 QC-ACN- AA-XB 554 553,6 554,1 1,51 QC-ACN- AA-XB 555 537,6 538,3 1,15 QC-ACN- TFA-XB Exemplo 556 4-((3-(1-(2-acetamidoetil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil))amino)-6- (ciclopropanocarboxamido)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida
Etapa 1:
[00210] Uma solução de (2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de terc-butila (0,18 g, 0,620 mmols), 2-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,170 g, 0,682 mmols), e dicloreto de paládio de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno (0,020 g, 0,031 mmols) foi desgaseificada borbulhando-se N2 através da solução durante 5 minutos. Em seguida, K3PO4 a 2M (aq) (0,931 mL, 1,861 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada a 100 °C durante 1h. LC-MS mos- trou conversão completa na massa de produto desejado. A mistura de reação foi reafriada para temperatura ambiente, em seguida diluída com EtOAc (75mL). Esta solução foi em seguida secada sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia rápida, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para fornecer (2-(4-(3- amino-2-metoxifenil))-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de terc-butila (177 mg, 0,532 mmol, 86 % de produção) em total, um sólido amarelo. LCMS m/z 333,2 (M+H)+; HPLC tR 0,68 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 2:
[00211] A uma solução de 4,6-dicloro-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida (122 mg, 0,586 mmols) e (2-(4-(3-amino-2-metoxifenil))- 1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de terc-butila (177 mg, 0,532 mmols) em THF (5 mL) foi adicionado LiHMDS, 1M em THF (2,130 mL, 2,130 mmols) e a reação agitada em temperatura ambiente durante um total de 20 minutos. A reação crua foi extinguida com cloreto de amônio aquoso saturado, em seguida diluído com EtOAc. A camada aquosa foi lavada 2x com EtOAc, e as camadas combinadas de EtOac foram lavadas 1x com salmoura. Esta solução foi em seguida secada sobre sulfato de sódio, em seguida filtrada e concentrada. O material cru foi em seguida carregado sobre uma coluna de 24g ISCO para purifica- ção por cromatografia rápida. Eluído com 0 a 100% de EtOAc em he- xanos. A reação forneceu (2-(4-(3-((6-cloro-3-(trideuterometilcarbamoil) piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de terc-butila (184 mg, 0,353 mmol, 66,4 % de produção) como um sólido off-white. LCMS m/z 505,4 (M+H)+; HPLC tR 0,93 min (Método de HPLC analítico A); 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,52 (dd, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,37
(dd, J=7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,95 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,39 - 3,34 (m, 2H), 1,38 - 1,33 (m, 9H) Etapa 3:
[00212] Uma mistura de (2-(4-(3-((6-cloro-3- (trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))-1H- pirazol-1-il)etil)carbamato de terc-butila (182 mg, 0,360 mmols), Xant- fos (41,7 mg, 0,072 mmols), e ciclopropanocarboxamida (92 mg, 1,081 mmols) em dioxano (3,5 mL) foi desgaseificado borbulhando-se N2 através dela durante 5 minutos. Em seguida, Cs2CO3 (470 mg, 1,442 mmols) e Pd2(dba)3 (33,0 mg, 0,036 mmols) foram adicionados, o vaso foi selado, e a reação foi agitada a 130 °C durante 1h. A reação foi concluída por LC-MS, desse modo o material cru foi concentrado diluí- do com EtOAc (75mL), em seguida secada sobre sulfato de sódio. A mistura de reação foi filtrada e concentrada, em seguida carregada sobre uma coluna de 24g ISCO para purificação por rápida cromato- grafia, eluindo com 0 a 15% de MeOH em DCM para fornecer (2-(4-(3- ((6-(ciclopropanocarboxamido)-3-(trideuterometilcarbamoil)piridazin-4- il)amino)-2-metoxifenil))-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de terc-butila (155 mg, 0,266 mmol, 73,8 % de produção). LCMS m/z 554,6 (M+H)+; HPLC tR 0,81 min (Método de HPLC analítico A) Etapa 4:
[00213] Uma solução de (2-(4-(3-((6-(ciclopropanocarboxamido)-3- (trideuterometilcarbamoil)piridazin-4-il)amino)-2-metoxifenil))-1H- pirazol-1-il)etil)carbamato de terc-butila (155 mg, 0,280 mmols) em DCM (3 mL) e HCl, 4M em 1,4-dioxano (0,700 mL, 2,80 mmols) foi agi- tada em temperatura ambiente durante a noite. Após agitação durante a noite, a reação foi concluída, concentrada a um sólido amarelo, usa- do no estado em que se encontra na etapa seguinte. (4-((3-(1-(2- aminoetil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil))amino)-6-
(ciclopropanocarboxamido)-N-trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (125 mg, 0,255 mmol, 91 % de produção). LCMS m/z 454,3 (M+H)+; HPLC tR 0,61 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 5:
[00214] A uma solução de 4-((3-(1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-4-il)-2- metoxifenil))amino)-6-(ciclopropanocarboxamido)-N- trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (12 mg, 0,026 mmols) em DMF (0,5 mL) e trietilamina (0,011 mL, 0,079 mmols) foi adicionado anidrido acético (3,74 µl, 0,040 mmols). A reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante 30 minutos, após os quais a reação foi con- cluída por LC-MS. Extinguiu-se o excess de anidrido acético com me- tanol, em seguida foi concentrada a um sólido, redissolvida em meta- nol a 2 ml, filtrada e submetida à purificação. A reação forneceu 4-((3- (1-(2-acetamidoetil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil))amino)-6- (ciclopropanocarboxamido)-N-trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (7,5 mg, 0,015 mmol, 56,6 % de produção) LCMS m/z 496,2 (M+H)+; HPLC tR 0,64 min (Método de HPLC analítico A); 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 11,33 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,02 (t, J=5,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,46 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 4,22 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,47 (q, J=5,8 Hz, 1H), 2,12 - 2,04 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 0,88 - 0,77 (m, 4H)
[00215] Os exemplos na Tabela 10 foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 556.
Tabela 10 Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 557 453,5 454,3 0,98 QC-ACN- AA-XB 558 511,6 512,2 1,1 QC-ACN- AA-XB 559 520,6 521,3 1,25 QC-ACN- AA-XB 560 531,6 532,2 1,24 QC-ACN- AA-XB 561 553,6 554,3 1,6 QC-ACN- AA-XB 562 525,6 526,4 1,23 QC-ACN- AA-XB
Exemplo 563 4-((3-(1-(2-acetamidoetil)-1H-pirazol-4-il)-2-metoxifenil))amino)-6- (ciclopropanocarboxamido)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida
HN O N N O
O HN D3C
N O H N N N H
[00216] Os exemplos na Tabela 11 foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 563. Tabela 11 Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 564 580,6 581,2 1,71 QC-ACN- AA-XB 565 568,6 569,0 1,57 QC-ACN- AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 566 528,6 529,3 1,5 QC-ACN- AA-XB 567 567,6 568,1 1,27 QC-ACN- TFA-XB 568 581,6 582,2 1,82 QC-ACN- AA-XB 569 527,6 528,1 1,24 QC-ACN- TFA-XB 570 568,6 569,2 1,71 QC-ACN- AA-XB 571 595,7 596,2 1,61 QC-ACN- AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 572 580,6 581,2 1,66 QC-ACN- AA-XB 573 612,7 613,3 1,55 QC-ACN- AA-XB 574 545,6 546,1 1,66 QC-ACN- AA-XB 575 585,6 586,1 1,27 QC-ACN- TFA-XB Exemplo 576 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((2-metóxi-3-(3-(morfolinometil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil))amino)nicotinamida
Etapa 1:
[00217] Uma mistura de 2-metóxi-3-nitrobenzoato de terc-butila (200 mg, 0,790 mmols) e Paládio a 10 % em Carbono (42,0 mg, 0,039 mmols) em acetato de etila (8 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em rt durante 16 hr. Filtração através de um filtro de náilon de 0,45 mícron e concentração do filtrado forneceram 3-amino-2- metoxibenzoato de terc-butila (165 mg, 0,739 mmol, 94 % de produ- ção) como um óleo amarelo. HPLC tR 1,43 min (Método de HPLC ana- lítico A)
H RMN (400MHz, clorofórmio-d) δ 7,11 (dd, J=7,7, 1,8 Hz, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 1H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,60 (s, 9H). Etapa 2:
[00218] A uma solução incolor, heterogênea de ácido 4,6- dicloronicotínico (1 g, 5,21 mmols) em diclorometano (35 mL) sob ni- trogênio foi adicionado dicloreto de oxalila (0,585 mL, 6,77 mmols), seguido por DMF (0,403 mL, 5,21 mmols); a efervescência seguiu. LCMS após 2 h de solução majoritariamente homogênea mostrou con- clusão da reação (extinguida com etanol, veja ethyl ester M+H 219,9). A solução foi concentrada a vácuo; DCE (20 mL) foi adicionado, e a solução foi concentrada a vácuo. Isto foi repetido duas vezes para for- necer cloreto de 4,6-dicloronicotinoíla cru. 28% de hidróxido de amônio a 50mL foram despejados em um funil separador, extraído 3x com 15mL de DCM. As camadas de DCM combinadas foram secadas so- bre sulfato de sódio, em seguida filtradas e usou-se esta amônia no estado em que se encontra na reação. Esta solução foi adicionada a uma solução amarela homogênea de cloreto de 4,6-dicloronicotinoíla (1,1 g, 5,23 mmols) em 5mL de DCM a 0°C e TEA (2,186 mL, 15,68 mmols). Após 15 minutos, a reação foi concluída por LC-MS, diluída com dicloroetano (100 mL) e lavada com HCl aquosa a 1 N. As cama- das foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com dicloroeta- no (2x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas so- bre sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo. O material cru foi tomado em DCM, em seguida purificado por cromatografia rápida usando uma coluna de silica gel de 40g eluindo com 0 a 100% de ace- tato de etila em hexanos. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para fornecer 4,6-dicloronicotinamida (0,787 g, 3,91 mmol, 74,9 % de produção). LCMS m/z 190,9 (M+H)+; HPLC tR 0,54 min (Método de HPLC analítico A). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,51 - 8,49 (m, 1H), 8,11 (br, s., 1H), 7,91 - 7,87 (m, 2H)
Etapa 3:
[00219] A uma solução de 4,6-dicloronicotinamida (192 mg, 1,008 mmols) e 3-amino-2-metoxibenzoato de terc-butila (225 mg, 1,008 mmols) em tetraidrofurano (6 mL) em rt foi adicionado gota a gota du- rante 1 minuto LiHMDS, 1M (2,52 mL, 2,52 mmols). A solução resul- tante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hr. A mistura de reação foi extinguida com 1ml de solução de cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura resultante foi dividida entre EtOAc (30 ml) e solu- ção de NH4Cl saturada (30 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml), secada (Na2SO4) e concentrada a um óleo de âmbar que foi cromatografado em um cartucho de sílica gel, eluindo com a 0 a 100% de acetato de etila em gradiente de hexanos. As frações puras foram concentradas para fornecer 3-((5-carbamoil-2-cloropiridin-4- il)amino)-2-metoxibenzoato de terc-butila (106 mg, 0,267 mmol, 26,4 % de produção) como um sólido amarelo claro. LCMS m/z 378,2 (M+H)+; HPLC tR 0,91 min (Método de HPLC analítico A). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 7,72 (dd, J=7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,56 (s, 9H). Etapa 4:
[00220] Uma mistura de 3-((5-carbamoil-2-cloropiridin-4-il)amino)-2- metoxibenzoato de terc-butila (22 mg, 0,058 mmols), ciclopropanocar- boxamida (49,6 mg, 0,582 mmols), Pd2(dba)3, aduzido de clorofórmio (6,02 mg, 5,82 µmol), Xantfos (6,74 mg, 0,012 mmols) e Cs2CO3 (76 mg, 0,233 mmols) em dioxano (1,5 mL) foi desgaseificado borbulhan- do-se N2 através da mistura durante 5 minutos. O vaso de reção foi selado e aquecido para 130 °C durante a noite. Após resfriamento pa- ra rt, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc (50 ml) e água (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml) e os materiais orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrada para fornecer um óleo amarelo que foi cromatografado em um cartucho de sílica gel, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em gradiente de hexanos. As frações puras foram concentradas para fornecer 3-((5- carbamoil-2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)amino)-2- metoxibenzoato de terc-butila (12 mg, 0,028 mmol, 48,3 % de produ- ção) como um sólido amarelo. LCMS m/z 427,3 (M+H)+; HPLC tR 0,75 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 5:
[00221] Uma mistura de 3-((5-carbamoil-2- (ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)amino)-2-metoxibenzoato de terc-butila (35 mg, 0,082 mmols) e HCl, 4N em dioxano (0,205 mL, 0,821 mmols) em DCM (1,5 mL) foi agitado em rt durante 8 hr. A mistu- ra de reação foi deixada descansar em rt durante o final de semana no freezer. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi secado para fornecer ácido 3-((5-carbamoil-2-(ciclopropanocarboxami- do)piridin-4-il)amino)-2-metoxibenzoico, HCl (36 mg, 0,080 mmol, 97 % de produção) como um sólido amarelo. Etapa 6:
[00222] Uma mistura de ácido 3-((5-carbamoil-2- (ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)amino)-2-metoxibenzoico, HCl (35 mg, 0,089 mmols),(Z)-N'-hidróxi-2-morfolinoacetimidamida (17,00 mg, 0,107 mmols), BOP (59,0 mg, 0,133 mmols) e Et3N (0,037 mL, 0,267 mmols) em DMF (1 mL) foi agitado em temperatura ambiente durante 1,5 hr. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (20 ml) e solução de bicarbonato de sódio saturada (20 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml) e salmoura (20 ml). Após secagem (Na2SO4) e filtração, a camada orgânica foi concentrada para fornecer (Z)-4-((3-((((1-amino-2-morfolinoetilideno)amino)óxi)carbonil)-2- metoxifenil))amino)-6-(ciclopropanocarboxamido)nicotinamida (40 mg, 0,070 mmol, 79 % de produção) como um óleo amarelo claro. Usado no estado em que se encontra). LCMS m/z 512,41 (M+H)+; HPLC tR 0,51 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 7:
[00223] Uma mistura de (Z)-4-((3-((((1-amino-2- morfolinoetilideno)amino) óxi)carbonil)-2-metoxifenil))amino)-6- (ciclopropanocarboxamido)nicotinamida (40 mg, 0,070 mmols) e TBAF, 1M em THF (0,106 mL, 0,106 mmols) em acetonitrila (1 mL) foi agitada em rt durante a noite. Após agitação durante a noite, a reação foi con- cluída. A mistura de reação foi concentrada a um óleo, em seguida re- dissolvida em 1,5mL DMF, filtrada e submetida à purificação. A reação forneceu 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((2-metóxi-3-(3- (morfolinometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil))amino)nicotinamida (12,41 mg, 0,024 mmol, 34,6 % de produção) LCMS m/z 494,4 (M+H)+; HPLC tR 0,53 min (Método de HPLC analítico A). 1H RMN (500MHz, DMSO- d6) δ 11,05 (s, 2H), 10,80 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,21 (br, s,, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,55 (br, s, 1H), 7,40 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,19 - 3,13 (m, 2H), 2,02 - 1,95 (m, 1H), 1,57 (br, s,, 2H), 1,36 - 1,27 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3H), 0,79 (d, J=6,1 Hz, 4H)
[00224] Os exemplos na Tabela 12 foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 576. Tabela 12 Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 577 570,6 571,2 1,26 QC- ACN- AA-XB
Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 578 552,6 553,0 1,37 QC- ACN- AA-XB Exemplo 579 N-(4-((2-metóxi-3-(3-(morfolinometil)-1,2,4-oxadiazol-5- il)fenil))amino)piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida Etapa 1:
[00225] A uma solução de 4-bromopiridin-2-amina (300 mg, 1,734 mmols) e trietilamina (0,725 mL, 5,20 mmols) em DCM (15 mL) a 0°C em um banho de gelo foi adicionado gota a gota cloreto de ciclopropa- nocarbonila (0,189 mL, 2,081 mmols). Esta solução foi deixada aque- cer para temperatura ambiente após a adição ser concluída. Após 1 hora, a reação é concluída, extinguida com bicarbonato de sódio aq. saturado, em seguida extraída 3x com 50 mL de DCM. secada sobre sulfato de sódio, em seguida filtrada e concentrada. A reação forneceu N-(4-bromopiridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (401 mg, 1,580 mmol, 91 % de produção) como um sólido off-white cristalino. Levado direta- mente para a etapa seguinte no estado em que se encontra. HPLC tR 0,87 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 2:
[00226] Uma mistura de N-(4-bromopiridin-2- il)ciclopropanocarboxamida (100 mg, 0,415 mmols), Xantfos (48,0 mg, 0,083 mmols), e 3-amino-2-metoxibenzoato de terc-butila (185 mg, 0,830 mmols) em dioxano (3,5 mL) foi desgaseificada borbulhando-se N2 através dela durante 5 minutos. Em seguida, Cs2CO3 (541 mg, 1,659 mmols) e Pd2(dba)3 (38,0 mg, 0,041 mmols) foram adicionados, o vaso foi selado, e a reação foi agitada a 130 °C durante 45 minutos. A reação foi concluída por LC-MS. A reação foi resfriada para tempera- tura ambiente, e em seguida concentrada, em seguida diluída com DCM e localizada diretamente sobre uma coluna de silica gel de 40g, e eluída com 0 a 15% de MeOH em DCM. A reação forneceu 3-((2- (ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)amino)-2-metoxibenzoato de terc-butila (100 mg, 0,248 mmol, 59,7 % de produção)) LCMS m/z 384,2 (M+H)+; HPLC tR 0,77 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 3:
[00227] Uma mistura de 3-((2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4- il)amino)-2-metoxibenzoato de terc-butila (108 mg, 0,282 mmols) e HCl, 4N em dioxano (0,704 mL, 2,82 mmols) em DCM (3 mL) foi agita- do em rt durante 8 hr. A mistura de reação foi deixada agitar em rt.
[00228] Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi secado para fornecer ácido 3-((2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)amino)- 2-metoxibenzoico, HCl (100 mg, 0,261 mmol, 93 % de produção) como um sólido amarelo. LCMS m/z 328,2 (M+H)+; HPLC tR 0,55 min (Méto- do de HPLC analítico A). Etapa 4:
[00229] Uma mistura de ácido 3-((2- (ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)amino)-2-metoxibenzoico, HCl (40 mg, 0,114 mmols),(Z)-N'-hidróxi-2-morfolinoacetimidamida (21,81 mg, 0,137 mmols), BOP (76 mg, 0,171 mmols) e Et3N (0,048 mL, 0,343 mmols) em DMF (1 mL) foi agitada em rt durante 1,5 hr. A mistu- ra de reação foi dividida entre EtOAc (20 ml) e solução de bicarbonato de sódio saturada (20 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml) e salmoura (20 ml). Após secagem (Na2SO4) e filtração, a ca- mada orgânica foi concentrada para fornecer (Z)-N-(4-((3-((((1-amino- 2-morfolinoetilideno)amino)óxi)carbonil)-2-metoxifenil))amino)piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida (44 mg, 0,094 mmol, 82 % de produção) como um óleo amarelo claro, usado no estado em que se encontra) LCMS m/z 469,2 (M+H)+; HPLC tR 0,50 min (Método de HPLC analítico A). Etapa 5:
[00230] Uma mistura de (Z)-N-(4-((3-((((1-amino-2- morfolinoetilideno)amino)óxi) carbonil)-2-metoxifenil))amino)piridin-2- il)ciclopropanocarboxamida (44 mg, 0,094 mmols) e TBAF, 1M em THF (0,141 mL, 0,141 mmols) em acetonitrila (1 mL) foi agitada em rt durante o final de semana. A reação foi incompleta, desse modo mais 300uL da solução de TBAF foram adicionados, e a reação deixada agi- tar outra noite em temperatura ambiente. A reação é agora concluída por LC-MS. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (30 ml) e salmoura. Após secagem (Na2SO4) e filtração, a camada orgânica foi concentrada para fornecer um óleo amarelo. Este foi dissolvido em metanol a 2 ml, em seguida filtrado e submetido à purificação. A rea- ção forneceu N-(4-((2-metóxi-3-(3-(morfolinometil)-1,2,4-oxadiazol-5-
il)fenil))amino)piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (22,2 mg, 0,049 mmol, 51,9 % de produção)) LCMS m/z 451,2 (M+H)+; HPLC tR 0,51 min (Método de HPLC analítico A). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 - 10,37 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,95 (br d, J=5,4 Hz, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 2H), 7,63 (br d, J=7,7 Hz, 1H), 7,34 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,60 (br d, J=4,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,63 - 3,60 (m, 2H), 3,19 - 3,14 (m, 2H), 2,60 - 2,53 (m, 4H), 2,00 - 1,95 (m, 1H), 1,57 (br s, 2H), 1,35 - 1,28 (m, 2H)
[00231] Os exemplos na Tabela 13 foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 579. Tabela 13 Ex. Estrutura MW Obs. RT Método Nº íon de de QC
EM 580 491,6 492,3 1,26 QC- ACN- AA-XB 581 527,6 528,2 1,32 QC- ACN- AA-XB
ENSAIOS BIOLÓGICOS
[00232] O seguinte ensaio é usado para mostrar a atividade quanto aos compostos da invenção. Foforilação de STAT induzida por IFNα em Sangue Total Humano
[00233] Após uma incubaçõ longa de hora com composto, o sangue total humano (desenhado com EDTA ou ACD-A como anticoagulante) foi estimulado com IFNα A/D humano recombinante de 1000 U/mL (R&D Systems 11200-2) durante 15 min. A estimulação foi interrompi- da adicionando-se tampão de Fix/Lise (BD 558049). As células foram manchadas com um anticorpo CD3 FITC (BD 555916), lavadas, e permeabilizadas em gelo usando tampão de Perm III (BD 558050). As células foram em seguida manchadas com um anticorpo Alexa-Fluor 647 pSTAT5 (pY694) (BD 612599) durante 30 min antes da análise no FACS Canto II.
A quantidade de expressão de pSTAT5 foi quantificada por intensidade de fluorescência media após gating na população posi- tiva de CD3. Fosforilação de STAT Induzida por IFNα em Dados de Inibição de Sangue Total Humano ND – nenhum dado disponível TABELA 14 Ex.
Nº Fosforilação de Stat induzida por WB IFNα Humana (IC50, µM) 1 2,80 2 0,65 3 0,98 4 0,66 5 3,30 6 0,11 7 0,024 8 0,021 9 0,016 10 0,004 11 0,021 12 0,011 13 0,024 14 0,05 15 0,03 16 0,56 17 0,49 18 ND 19 0,25 20 1,50
Ex.
Nº Fosforilação de Stat induzida por WB IFNα Humana (IC50, µM) 21 0,022 22 ND 23 0,06 24 0,24 25 0,43 26 3,90 27 2,01 28 0,21 29 0,13 30 1,38 31 0,38 32 0,08 33 ND 34 1,01 35 0,12 36 0,03 37 0,018 38 0,03 39 0,023 40 0,012 41 0,06 42 0,23 43 0,17 44 0,009 45 0,16 46 0,14 47 0,14 48 0,025 49 0,05 50 0,07 51 0,16
Ex.
Nº Fosforilação de Stat induzida por WB IFNα Humana (IC50, µM) 52 0,09 53 0,21 54 ND 55 0,04 56 0,12 57 0,009 58 0,011 59 0,013 60 0,023 61 0,06 62 0,08 63 0,03 64 0,11 65 0,016 66 0,03 67 0,06 68 0,023 69 0,03 70 0,014 71 0,025 72 0,08 73 0,28 74 0,17 75 0,03 76 0,03 77 0,04 78 0,07 79 0,16 80 0,11 81 0,18 82 0,07
Ex.
Nº Fosforilação de Stat induzida por WB IFNα Humana (IC50, µM) 83 0,11 84 0,13 85 0,24 86 0,30 87 0,46 88 0,23 89 0,03 90 0,06 91 0,05 92 0,03 93 0,05 94 0,011 95 0,021 96 0,015 97 0,03 98 0,023 99 0,04 100 0,06 105 1,83 107 0,82 109 >10,00 115 3,49 116 4,97 118 3,80 119 >10,00 120 0,15 121 >10,00 122 >10,00 123 >10,00 124 0,21 125 0,06
Ex.
Nº Fosforilação de Stat induzida por WB IFNα Humana (IC50, µM) 126 0,63 127 0,26 128 0,03 129 0,26 130 0,49 131 0,74 132 0,30 133 0,10 134 0,11 135 2,01 136 1,13 137 2,64 138 0,18 139 0,41 140 0,33 141 0,24 142 5,31 143 0,32 144 1,00 145 0,27 146 0,21 147 1,72 148 1,82 149 1,95 150 >10,00 151 1,55 152 1,31 153 >10,00 154 1,11 155 0,78 156 0,63
Ex.
Nº Fosforilação de Stat induzida por WB IFNα Humana (IC50, µM) 157 >10,00 158 0,40 159 1,08 160 1,79 161 9,42 162 2,73 163 1,76 164 0,20 165 0,53 166 ND 167 2,412 168 0,23 169 0,11 170 0,57 171 0,69 172 1,44 173 0,30 174 0,56 175 0,66 176 0,45 177 1,03 178 0,55 179 0,29 180 0,20 181 0,63 182 2,01 183 1,68 184 0,13 185 >10,00 186 0,79 187 1,13
Ex.
Nº Fosforilação de Stat induzida por WB IFNα Humana (IC50, µM) 188 1,27 189 0,10 190 2,36 191 0,41 192 0,87 193 7,36 194 0,16 195 0,72 196 1,18 197 6,20 198 1,65 199 1,08 200 0,76 201 0,29 202 1,80 203 0,46 204 0,14 205 0,85 206 >10,00 207 0,48 208 1,27 209 1,37 210 0,22 211 0,44 212 0,32 213 4,44 214 0,39 215 0,15 216 0,32 217 0,18 218 0,39
Ex.
Nº Fosforilação de Stat induzida por WB IFNα Humana (IC50, µM) 219 5,24 220 0,20 221 0,16 222 1,48 223 0,69 224 0,88 225 0,35 226 1,16 227 0,62 228 0,18 229 >10,00 230 0,51 231 1,75 232 6,51 233 0,10 234 0,30 235 0,05 236 >10,00 237 0,07 238 0,08 239 0,05 240 0,18 241 0,62 242 0,021 243 0,09 244 0,12 245 0,11 246 0,03 247 0,10 248 2,24 250 0,64
Ex.
Nº Fosforilação de Stat induzida por WB IFNα Humana (IC50, µM) 251 ND 252 3,27 253 0,30 254 5,43 255 0,62 256 0,13 257 0,23 258 0,13 259 >10,00 260 0,54 261 0,68 262 2,69 263 0,83 264 1,55 265 0,53 266 2,53 267 0,15 268 0,10 269 0,04 270 0,10 271 0,09 272 0,16 273 0,07 274 0,05 275 0,15 276 0,69 277 0,24 278 ND 279 0,47 280 ND 281 >10,00
Ex.
Nº Fosforilação de Stat induzida por WB IFNα Humana (IC50, µM) 282 0,18 283 0,36 284 >10,00 285 ND 286 ND 287 1,26 288 0,09 289 0,15 290 0,10 291 0,11 292 0,16 293 0,03 294 0,07 295 0,06 296 >10,00 297 0,03 298 >10,00 299 0,014 300 0,33 301 0,03 302 0,11 303 0,10 304 0,13 305 0,22 306 0,44 307 0,03 309 >10,00 310 >10,00 311 0,20 312 0,07 313 0,07
Ex.
Nº Fosforilação de Stat induzida por WB IFNα Humana (IC50, µM) 314 0,26 315 0,022 316 0,33 317 0,03 318 0,08 319 0,03 320 0,05 321 0,03 322 0,08 324 0,06 325 0,11 326 0,03 327 0,15 328 0,16 329 0,05 330 0,07 331 0,56 332 0,04 334 0,05 335 0,05 336 0,26 337 0,07 338 0,42 339 0,04 340 0,10 341 0,11 342 0,08 343 0,022 344 0,03 345 0,18 346 0,09
Ex.
Nº Fosforilação de Stat induzida por WB IFNα Humana (IC50, µM) 347 0,013 348 ND 349 0,07 350 0,04 351 0,06 352 0,07 353 0,17 354 0,08 355 0,38 356 0,08 357 0,88 358 0,21 359 0,34 360 0,27 361 0,19 362 0,27 363 0,24 364 0,44 365 0,32 366 0,51 367 0,06 368 0,35 369 0,05 370 0,16 371 0,31 372 0,15 377 1,41 379 0,56 380 ND 381 0,13 382 0,10
Ex.
Nº Fosforilação de Stat induzida por WB IFNα Humana (IC50, µM) 383 0,03 384 0,04 385 0,18 386 0,49 387 0,27 388 >10,00 389 0,57 390 0,24 391 0,82 392 0,023 393 0,18 394 0,42 395 0,08 396 0,12 397 0,04 398 ND 399 0,18 400 0,03 401 0,18 402 0,04 403 0,19 404 0,11 405 0,09 406 0,18 407 0,16 408 0,11 409 >10,00 410 0,26 411 1,80 412 4,62 413 0,17
Ex.
Nº Fosforilação de Stat induzida por WB IFNα Humana (IC50, µM) 414 0,31 415 0,04 416 0,46 418 0,13 419 0,20 420 0,22 421 0,29 422 0,59 423 ND 424 0,20 425 0,67 426 0,03 427 0,09 428 2,63 429 0,19 430 >10,00 431 >10,00 432 0,30 433 0,16 434 0,16 435 0,26 436 0,30 437 2,411 438 2,89 439 0,44 440 1,16 441 0,29 442 0,08 443 0,27 444 2,13 445 0,15
Ex.
Nº Fosforilação de Stat induzida por WB IFNα Humana (IC50, µM) 446 0,27 447 0,16 448 0,14 449 ND 450 0,20 451 0,06 452 0,15 453 0,06 454 0,19 455 0,56 456 0,06 457 0,77 458 1,21 459 0,08 461 0,22 462 4,45 463 0,80 464 1,11 465 0,13 466 0,42 467 0,20 468 0,27 469 0,20 470 0,34 471 1,59 472 0,29 473 >10,00 474 3,56 475 2,32 476 0,06 477 1,10
Ex.
Nº Fosforilação de Stat induzida por WB IFNα Humana (IC50, µM) 478 0,15 479 0,11 480 0,07 481 0,39 482 0,15 483 0,06 484 0,10 485 0,13 486 0,06 487 0,20 488 0,53 489 0,29 491 0,26 492 0,15 493 0,04 494 0,25 495 0,06 496 0,25 497 0,11 499 0,18 500 0,37 501 1,13 502 0,15 503 0,86 504 >10,00 505 0,18 506 0,25 507 0,11 508 ND 509 0,17 510 0,46
Ex.
Nº Fosforilação de Stat induzida por WB IFNα Humana (IC50, µM) 511 0,32 512 2,56 513 >10,00 514 0,87 515 0,29 516 0,17 517 0,35 518 0,15 519 0,57 520 0,77 521 2,411 522 0,19 523 1,68 524 3,40 525 0,24 526 0,52 527 0,95 528 0,84 529 0,20 530 0,20 531 0,06 532 0,47 533 0,53 534 0,47 535 1,50 536 0,65 537 0,70 538 0,39 539 0,12 540 0,46 541 1,39
Ex.
Nº Fosforilação de Stat induzida por WB IFNα Humana (IC50, µM) 542 0,89 543 ND 544 ND 545 0,22 546 0,11 547 0,40 548 0,17 549 ND 550 0,24 551 0,05 552 3,60 553 0,12 554 ND 555 0,04 556 1,07 557 0,72 558 1,30 559 0,83 560 2,21 561 4,36 562 0,65 563 3,12 564 >10,00 565 0,25 566 0,68 567 0,70 568 ND 569 0,59 570 0,93 571 1,76 573 2,00
Ex.
Nº Fosforilação de Stat induzida por WB IFNα Humana (IC50, µM) 574 0,70 575 ND 576 0,013 577 0,019 578 4,34 581 ND

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula I: R6 R5 R7 R4
O N 1
R
N
H X R2
N N R3
I caracterizado pelo fato de que X é N ou CH; R1 é H, CD3, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é H, -C(O)R2a; C1-6 alquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 R2a ou um heterociclo de 5 a 12 mem- bros substituído com 0-4 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R3 é H, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R4 é H, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R5 é C1-4 alquila substituída com 0 a 1 R5a, C1-4 alcóxi subs- tituído com 0 a 1 R5a, (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 R5a ou um - (CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros ; R5a é independentemente, em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-3 alquila ou (CH2)r-fenila;
R6 é um -(CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 R6a; R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio,
F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, da fórmula R6 R5 R7 R4
O N 1
R
N
H X R2
N N R3
I caracterizado pelo fato de que X é N ou CH; R1 é H, CD3, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é H, -C(O)R2a; C1-6 alquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 R2a ou um heterociclo de 5 a 12 mem- bros substituído com 0 a 4 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R3 é H, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R4 é H ou C1-3 alquila; R5 é C1-4 alquila substituída com 0 a 1 R5a, C1-4 alcóxi subs- tituído com 0 a 1 R5a, (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 R5a ou um - (CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros; R5a é independentemente, em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-3 alquila ou (CH2)r-fenila; R6 é um -(CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 R6a; R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou
-(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, da fórmula R6 R5 R7 R4
O N 1
R
N
H X R2
N N R3
I caracterizado pelo fato de que X é N ou CH; R1 é H, CD3, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é H, -C(O)R2a; C1-6 alquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 R2a ou um heterociclo de 5 a 12 mem- bros substituído com 0-4 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R3 é H, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R4 é H ou C1-3 alquila; R5 é C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi; R5a é independentemente, em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-3 alquila ou (CH2)r-fenila; R6 é um -(CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 R6a; R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, da fórmula
R6 R5 R7 R4
O N D3C
N
H X R2
N N R3 caracterizado pelo fato de que X é N ou CH; R2 é H, -C(O)R2a; C1-6 alquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 R2a ou um heterociclo de 5 a 12 mem- bros substituído com 0-4 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R3 é H, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R4 é H ou C1-3 alqui- la; R5 é C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi, R5a é independentemente, em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-3 alquila ou (CH2)r-fenila; R6 é um -(CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 R6a; R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -
S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r-
heterociclo de 5 a 7 membros; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, da fórmula R6 R5 R7 R4
O N D3C
N
H X R2
N N
H caracterizado pelo fato de que X é N ou CH; R2 é H, -C(O)R2a; C1-6 alquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 R2a ou um heterociclo de 5 a 12 mem- bros substituído com 0-4 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R4 é H ou C1-3 alquila; R5 é C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi, R5a é independentemente, em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-3 alquila ou (CH2)r-fenila; R6 é um -(CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 R6a;
R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf;
Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros ; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, da fórmula R6 H3CO R7 R4
O N D3 C
N
H X R2
N N
H caracterizado pelo fato de que X é N ou CH; R2 é H, -C(O)R2a; C1-6 alquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 R2a ou um heterociclo de 5 a 12 mem- bros substituído com 0-4 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R4 é H ou C1-3 alquila; R6 é um -(CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 R6a;
R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf;
Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, da fórmula R6 H3CO R7 R4
O N D3 C
N
H X R2
N N
H caracterizado pelo fato de que X é N ou CH; R2 é H, -C(O)R2a; C1-6 alquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 R2a ou um heterociclo de 5 a 12 mem- bros substituído com 0-4 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R4 é H ou C1-3 alquila; R6 é um triazol, oxadiazol, tiazol, oxazol ou pirazol substitu- ído com 0 a 3 R6a;
R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf;
Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros ; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, da fórmula R6 H3CO R7 R4
O N D3 C
N
H X R2
N N
H caracterizado pelo fato de que X é N ou CH; R2 é H, -C(O)-ciclopropila, -C(O)-CH2-ciclopropila, piridina, piridazina, pirazol, triazol ou piperazina, todos os quais, exceto o grupo H, podem ser substituídos com 0 a 3 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R4 é H ou C1-3 alquila; R6 é um triazol, oxadiazol, tiazol, oxazol ou pirazol substitu- ído com 0 a 3 R6a;
R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf;
Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros ; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, da fórmula R6 5
R R7 R4
O N R1
N
H N R2
N N R3 caracterizado pelo fato de que R1 é H, CD3, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é H, -C(O)R2a; C1-6 alquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 R2a ou um heterociclo de 5 a 12 mem- bros substituído com 0 a 4 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R3 é H, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R4 é H, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R5 é C1-4 alquila substituída com 0 a 1 R5a, C1-4 alcóxi subs-
tituído com 0 a 1 R5a, (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 R5a ou um - (CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros; R5a é independentemente, em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-3 alquila ou (CH2)r-fenila; R6 é um -(CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 R6a; R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, da fórmula R6 H3CO
O HN N D3C
N
H N R2
N N
H caracterizado pelo fato de que R2 é H, -C(O)-ciclopropila, -C(O)-CH2-ciclopropila, piridina, piridazina, pirazol, triazol ou piperazina, todos os quais, exceto o grupo H, podem ser substituídos com 0 a 3 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al-
quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R4 é H ou C1-3 alquila; R6 é um triazol, oxadiazol, tiazol, oxazol ou pirazol substitu- ído com 0 a 3 R6a; R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, - S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd;
Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros ; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, da fórmula R6 R5 R7 R4
O N 1
R
N
H R2
N N R3 caracterizado pelo fato de que R1 é H, CD3, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é H, -C(O)R2a; C1-6 alquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros substituído com 0 a 1 R2a ou um heterociclo de 5 a 12 mem- bros substituído com 0 a 4 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al-
quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R3 é H, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R4 é H, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R5 é C1-4 alquila substituída com 0 a 1 R5a, C1-4 alcóxi subs- tituído com 0 a 1 R5a, (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 R5a ou um - (CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros ; R5a é independentemente, em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C1-3 alquila ou (CH2)r-fenila; R6 é um -(CH2)-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 R6a; R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra;; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -
S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros ; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, da fórmu- la R6 H3CO
O HN N D3C
N
H R2
N N
H caracterizado pelo fato de que R2 é H, -C(O)-ciclopropila, -C(O)-CH2-ciclopropila, piridina,
piridazina, pirazol, triazol ou piperazina, todos os quais, exceto o grupo H, podem ser substituídos com 0 a 3 R2a; R2a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R4 é H ou C1-3 alquila; R6 é um triazol, oxadiazol, tiazol, oxazol ou pirazol substitu- ído com 0 a 3 R6a; R6a é independentemente, em cada ocorrência, H, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - (CH2)rOC(O)Rb, CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, - S(O)pRc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Ra, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila substituída com 0 a 3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 mem- bros substituído com 0 a 1 Ra ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 Ra; R7 é H, halogênio ou C1-3 alquila; R11 em cada ocorrência é independentemente H, C1-4 alqui- la substituída com 0 a 3 Rf, CF3, C3-10 cicloalquila substituída com 0 a 1 Rf, (CH)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rd; Ra em cada ocorrência é independentemente H, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, - (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -
S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, C1-6 haloalquila, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 14 membros ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf; Rb é H, C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rd, C1-6 haloalqui- la, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rd, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rd; Rc é C1-6 alquila substituída com 0 a 3 Rf, (CH2)r-C3-6 ciclo- alquila substituída com 0 a 3 Rf ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf ; Rd é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, - NReC(O)ORc, C1-6 alquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Re é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila ou (CH2)r-fenila substituída com 0 a 3 Rf; Rf é independentemente, em cada ocorrência, hidrogênio, halo, CN, NH2, OH, C3-6 cicloalquila, CF3, O(C1-6 alquil) ou um -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros ; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, caracterizado pelo fato de que é 6-ciclopropanoamido-4-{[2-metóxi-3-(5-{1-[(2- metoxietil)carbamoil]propil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)]amino}-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, 6-ciclopropanoamido-4-[(2-metóxi-3-{5-[1-(morpholin-4-il)-1- oxopentan-2-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}fenil))amino]-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, 6-ciclopropanoamido-4-{[2-metóxi-3-(5-{1-[(2-metoxietil) carbamoil]butil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)]amino}-N-
(2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, N-[(1R,2R)-2-(terc-butóxi)-1-{5-[3-({6-ciclopropanoamido-3- [(2H3)metilcarbamoil]piridazin-4-il}amino)-2-metoxifenil)]-1,2,4- oxadiazol-3-il}propil]carbamato terc-butila, 6-ciclopropanoamido-4-[(3-{3-[(1R,2R)-1-acetamido-2- hidroxipropil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metoxifenil))amino]-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, N-[(1R,2R)-1-{5-[3-({6-ciclopropanoamido-3- [(2H3)metilcarbamoil]piridazin-4-il}amino)-2-metoxifenil)]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-hidroxipropil]carbamato de metila, 6-ciclopropanoamido-4-[(3-{3-[(1R,2R)-2-hidróxi-1- propanamidopropil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metoxifenil))amino]-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, N-[(1R)-2-(terc-butóxi)-1-{5-[3-({6-ciclopropanoamido-3- [(2H3)metilcarbamoil]piridazin-4-il}amino)-2-metoxifenil)]-1,2,4- oxadiazol-3-il}etil]carbamato de terc-butila, 6-ciclopropanoamido-4-[(3-{3-[(1R)-2-hidróxi-1- propanamidoetil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metoxifenil))amino]-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, 6-ciclopropanoamido-4-[(3-{3-[(1R)-1-acetamido-2- hidroxietil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metoxifenil))amino]-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, (2R)-2-{5-[3-({6-ciclopropanoamido-3- [(2H3)metilcarbamoil]piridazin-4-il}amino)-2-metoxifenil)]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-acetamidoetil acetato, 6-ciclopropanoamido-4-[(3-{3-[(1R)-2-hidróxi-1-(2- metoxiacetamido)etil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metoxifenil))amino]-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, 6-ciclopropanoamido-4-[(3-{3-[(1S,2S)-1-acetamido-2- hidroxipropil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metoxifenil))amino]-N-
(2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, 6-ciclopropanoamido-4-[(3-{3-[(1S,2S)-2-hidróxi-1-(2- metoxiacetamido)propil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metoxifenil))amino]-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, N-[(1S,2S)-2-(terc-butóxi)-1-{5-[3-({6-ciclopropanoamido-3- [(2H3)metilcarbamoil]piridazin-4-il}amino)-2-metoxifenil)]-1,2,4- oxadiazol-3-il}propil]carbamato de terc-butila, 6-ciclopropanoamido-4-[(3-{3-[(1S,2S)-2-hidróxi-1- propanamidopropil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metoxifenil))amino]-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, N-[(1S)-2-(terc-butóxi)-1-{5-[3-({6-ciclopropanoamido-3- [(2H3)metilcarbamoil]piridazin-4-il}amino)-2-metoxifenil)]-1,2,4- oxadiazol-3-il}etil]carbamato de terc-butila, ou 6-ciclopropanoamido-4-[(3-{3-[(1S)-1-acetamido-2- hidroxietil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2-metoxifenil))amino]-N- (2H3)metilpiridazina-3-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e um veículo ou diluente farmaceutica- mente aceitável.
15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é para o pre- paro de um medicamento ou uma composição farmacêutica para o tra- tamento de uma doença, em que a doença é uma doença inflamatória ou autoimune.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória ou autoimmune é esclerose múltipla, artrite reumatoide, espondilite anquilosante, doença intestinal inflamatória, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, artrite psoriática,
doença de Crohn, síndrome de Sjögren ou escleroderma.
17. Invenção, caracterizada em qualquer uma das formas de suas modalidades ou em qualquer categoria aplicável de reivindi- cação, por exemplo, produto ou processo ou uso, ou qualquer outro tipo de reivindicação englobada pela matéria inicialmente descrita, di- vulgada ou ilustrada no pedido de patente.
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