BR112021014709A2 - Compostos piridina ou piridazina dissubstituídos por amida - Google Patents

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John L. Gilmore
Yanlei Zhang
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Abstract

compostos piridina ou piridazina dissubstituídos por amida. a presente invenção refere-se a compostos tendo a seguinte fórmula (i): ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que são úteis na modulação de il-12, il-23 e/ou ifnalfa, atuando no tyk-2 para causar inibição da transdução de sinal.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS PIRIDINA OU PIRIDAZINA DISSUBSTITUÍDOS POR AMIDA".
REFERÊNCIA REMISSIVA AOS PEDIDOS DE DEPÓSITO CORRELATOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório de patente US nº 62/798.566, depositado em 30 de janeiro de 2019, cuja revelação está aqui incorporada a título de referência, em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] Esta invenção refere-se a compostos úteis na modulação de IL-12, IL-23 e/ou IFNα atuando sobre Tyk-2 para causar inibição da transdução de sinal. São fornecidos aqui compostos heterocíclicos substituídos por amida, composições compreendendo tais compostos e métodos para seu uso. A invenção ainda diz respeito a composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção que seja útil para o tratamento de condições relacionadas à modulação de IL-12, IL-23 e/ou IFNα em um mamífero.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] As interleucinas das citocinas heterodiméricas (IL)-12 e IL- 23, que compartilham uma subunidade comum p40, são produzidas por células apresentadoras de antígeno ativadas e são críticas na diferenciação e proliferação de células Th1 e TH17, duas linhagens de células T efetoras que desempenham papéis-chave na autoimunidade. A IL-23 é composta pela subunidade p40 junto com uma subunidade p19 única. A IL-23, atuando através de um receptor heterodimérico composto de IL-23R e IL-12Rβ1, é essencial para a sobrevida e expansão das células Th17 que produzem citocinas pró-inflamatórias, como IL-17A, IL-17F, IL-6 e TNF-α (McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin.
Immunol., 19:372-376 (2007)). Essas citocinas são críticas na mediação da patobiologia de várias doenças autoimunes, incluindo artrite reumatoide, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal e lúpus. A IL-12, além da subunidade p40 em comum com a IL-23, contém uma subunidade p35 e atua através de um receptor heterodimérico composto por IL-12Rβ1 e IL-12Rβ2. A IL-12 é essencial para o desenvolvimento e secreção de células Th1 de IFNγ, uma citocina que desempenha um papel crítico na imunidade ao estimular a expressão de MHC, a troca de classes de células B para subclasses de IgG e a ativação de macrófagos (Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)).
[0004] A importância das citocinas que contêm p40 na autoimunidade é demonstrada pela descoberta de que camundongos deficientes em p40, p19 ou IL-23R estão protegidos da doença em modelos de esclerose múltipla, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, lúpus e psoríase, entre outros (Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti- inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)).
[0005] Na doença humana, foi mensurada alta expressão de p40 e p19 em lesões psoriáticas, e as células TH17 foram identificadas em lesões ativas no cérebro de pacientes com SM e na mucosa intestinal de pacientes com doença ativa de Crohn (Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)). Os níveis de mRNA de p19, p40 e p35 em pacientes com LES ativos também se mostraram significativamente maiores quando comparados aos de pacientes com LES inativos (Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin- 23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)), e células T de pacientes com lúpus têm um fenótipo Th1 predominante (Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008)).
[0006] Além disso, estudos de associação em todo o genoma identificaram vários loci associados a doenças inflamatórias crônicas e autoimunes que codificam fatores que funcionam nas vias da IL-23 e IL-
12. Estes genes incluem IL23A, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, JAK2, TYK2, STAT3 e STAT4 (Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)).
[0007] De fato, o tratamento anti-p40, que inibe tanto a IL-12 quanto a IL-23, bem como as terapias anti-p19 específicas da IL-23, têm se mostrado eficazes no tratamento da autoimunidade em doenças como psoríase, doença de Crohn e artrite psoriática (Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)). Portanto, os agentes que inibem a ação da IL-12 e da IL-23 podem ter benefício terapêutico em doenças autoimunes humanas.
[0008] O grupo de interferons do tipo I (IFNs), que inclui os IFNα membros assim como IFNβ, IFNε, IFNκ e IFNω, agem através de um receptor de heterodímero IFNα/β (IFNAR). Os IFNs do tipo I têm múltiplos efeitos tanto nos sistemas imunológicos inatos como adaptativos, incluindo a ativação das respostas imunológicas celular e humoral, bem como o aumento da expressão e liberação de autoantígenos (Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40- 49 (2010)).
[0009] Em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES), uma doença autoimune potencialmente fatal, aumento dos níveis séricos de interferon (IFN)α (um interferon tipo I) ou aumento da expressão de genes regulados pelo IFN tipo I (assim chamado assinatura IFNα) nas células mononucleares do sangue periférico e nos órgãos afetados tem sido demonstrados na maioria dos pacientes (Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J.
Exp.
Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J.
Clin.
Invest., 113:1722-1733 (2004)), e vários estudos demonstraram que os níveis séricos de IFNα correlacionam-se tanto com a atividade quanto com a gravidade da doença (Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)). Um papel direto para IFNα na patobiologia do lúpus é evidenciado pela observação de que a administração de IFNα a pacientes com doenças malignas ou virais pode induzir uma síndrome semelhante ao lúpus.
Além disso, a deleção do IFNAR em camundongos propensos a lúpus proporciona alta proteção contra autoimunidade, gravidade da doença e mortalidade (Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J.
Exp.
Med., 197:777-788 (2003)), e estudos de associação em todo o genoma identificaram loci associados ao lúpus que codificam fatores que funcionam na via do interferon tipo I, incluindo IRF5, IKBKE, TYK2 e STAT4 (Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat.
Rev.
Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur.
J.
Hum.
Genet., 19:479-484 (2011)). Além do lúpus, há evidências de que a ativação aberrante das vias mediadas pelo interferon tipo I são importantes na patobiologia de outras doenças auto-imunes, como a síndrome de Sjögren e a esclerodermia (Båve, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjögren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)). Portanto, os agentes que inibem a ação das respostas do interferon tipo I podem ter benefício terapêutico em doenças autoimunes humanas.
[0010] A tirosina quinase 2 (Tyk2) é membro da família Janus quinase (JAK) de tirosina quinases não receptoras e tem se mostrado crítica na regulação da cascata de transdução de sinal a jusante de receptores para IL-12, IL-23 e interferons tipo I em ambos os camundongos (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181- 189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo", PLoS One, 7:e39141 (2012)) e em seres humanos (Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity", Immunity, 25:745-755 (2006)). O Tyk2 media a fosforilação induzida por receptor de membros da família STAT de fatores de transcrição, um sinal essencial que leva à dimerização de proteínas STAT e à transcrição de genes pró- inflamatórios dependentes do STAT. Os camundongos deficientes em Tyk2 são resistentes a modelos experimentais de colite, psoríase e esclerose múltipla, demonstrando a importância da sinalização mediada por Tyk2 na auto-imunidade e distúrbios relacionados (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis", J. Immunol., 183:7539-7546 (2009)).
[0011] Em seres humanos, indivíduos que expressam uma variante inativa de Tyk2 estão protegidos da esclerose múltipla e possivelmente de outras doenças auto-imunes (Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility", Brain, 134:693-703 (2011)). Estudos de associação genômica mostraram que outras variantes de Tyk2 estão associadas a desordens autoimunes como doença de Crohn, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatoide, demonstrando ainda a importância de Tyk2 na auto-imunidade (Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis", Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012)).
[0012] Levando em conta as condições que podem beneficiar do tratamento que envolve a modulação de citocinas e/ou interferons, novos compostos capazes de modular citocinas e/ou interferons, como IL-12, IL-23 e/ou IFNα, e os métodos de uso destes compostos podem proporcionar benefícios terapêuticos substanciais a uma grande variedade de pacientes que necessitem dos mesmos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0013] A invenção é dirigida a compostos da Fórmula I, que são úteis como moduladores de IL-12, IL-23 e/ou IFNα inibindo a transdução de sinal mediada por Tyk2.
[0014] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um carreador farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção.
[0015] A presente invenção também fornece um método para a modulação de IL-12, IL-23 e/ou IFNα inibindo a transdução de sinal mediada por Tyk-2, compreendendo administrar a um hospedeiro que necessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção.
[0016] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de doenças proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoimunes e inflamatórias, compreendendo administrar a um hospedeiro que necessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção.
[0017] Uma modalidade preferencial é um método para tratar doenças ou doenças inflamatórias e autoimunes. Para os propósitos desta invenção, uma doença ou distúrbio inflamatório e autoimune inclui qualquer doença que tenha um componente inflamatório ou autoimune.
[0018] A presente invenção também fornece o uso de compostos da presente invenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de cânceres.
[0019] A presente invenção também fornece os compostos da presente invenção para uso em terapia.
[0020] Estas e outras características da invenção serão apresentadas de forma expandida enquanto a revelação continua.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES DA INVENÇÃO
[0021] Em um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula (I) R4 R3
O HN 1
R N O H
X N N R2
H I
[0022] em que
[0023] X é N ou CH;
[0024] R1 é H, CD3, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila;
[0025] R2 é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)r carbociclo de 3-14 membros substituído por 0-1 R2a, -NRaC1-6 alquila substituída por 0-2 R2a, -NRa-arila substituída por 0-2 R2a, -NRa- heterociclo substituído por 0-2 R2a, NRaCO-C1-6 alquila, NRa-C3-6 cicloalquila substituída por 0-2 R2a ou um heterociclo de 5-8 membros substituído por 0-3 R2a;
[0026] R2a é independentemente em cada ocorrência, H, CN, halogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 arila ou um heterociclo com 5-8 membros
[0027] R3 é C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, -NHS(o)pRa ou -S(o)pRa;R4 é ausente ou um heterociclo de 5-7 membros substituído por 0-3 R5;
[0029] R5 é H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alquila C1-3 alcóxi, --(CH2)r heterociclo com 5-8 membros substituído por 0-2 R5a ou -CO- heterociclo com 3-8 membros;
[0030] R5a é SO2- C1-6 alquila ou COO-C1-6 alquila;
[0031] Ra é C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila;
[0032] p é 1 ou 2;
[0033] r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
[0034] ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0035] Em um segundo aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de R4 3
R
O HN R1
N O H
X N N R2
H I
[0036] em que
[0037] X é N ou CH;
[0038] R1 é H ou CD3;
[0039] R2 é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)r carbociclo de 3-14 membros substituído por 0-1 R2a, -NRaC1-6 alquila substituída por 0-2 R2a, -NRa-arila substituída por 0-2 R2a, -NRa- heterociclo substituído por 0-2 R2a, NRaCO-C1-6 alquila, NRa-C3-6 cicloalquila substituída por 0-2 R2a ou um heterociclo de 5-8 membros substituído por 0-3 R2a;
[0040] R2a é independentemente em cada ocorrência, H, CN, halogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 arila ou um heterociclo com 5-8 membros
[0041] R3 é C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, -NHS(o)pRa ou -S(o)pRa;R4 é ausente ou um heterociclo de 5-7 membros substituído por 0-3 R5;
[0043] R5 é H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alquila C1-3 alcóxi, --(CH2)r heterociclo com 5-8 membros substituído por 0-2 R5a ou -CO- heterociclo com 3-8 membros;
[0044] R5a é SO2- C1-6 alquila ou COO- C1-6 alquila;
[0045] Ra é C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila;
[0046] p é 1 ou 2;
[0047] r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
[0048] ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0049] Em um terceiro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula R4 R3
O HN 1
R N O H
X N N R2
H I
[0050] em que
[0051] X é N ou CH;
[0052] R1 é H ou CD3;
[0053] R2 é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)r carbociclo de 3-14 membros substituído por 0-1 R2a, -NRaC1-6 alquila substituída por 0-2 R2a, -NRa-arila substituída por 0-2 R2a, -NRa- heterociclo substituído por 0-2 R2a, NRaCO-C1-6 alquila, NRa-C3-6 cicloalquila substituída por 0-2 R2a ou um heterociclo de 5-8 membros substituído por 0-3 R2a;
[0054] R2a é independentemente em cada ocorrência, H, CN, halogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 arila ou um heterociclo com 5-8 membros
[0055] R3 é C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, -NHS(o)pRa ou -S(o)pRa;R4 é ausente ou um heterociclo de 5-7 membros substituído por 0-3 R5;
[0057] R5 é H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alquila C1-3 alcóxi, --(CH2)r heterociclo com 5-8 membros substituído por 0-2 R5a ou -CO- heterociclo com 3-8 membros;
[0058] R5a é SO2- C1-6 alquila ou COO- C1-6 alquila;
[0059] Ra é C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila;
[0060] p é 2;
[0061] r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
[0062] ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0063] Em um quarto aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula R4 R3
O HN D3 C
N O H
X N N R2
H
[0064] em que
[0065] X é N ou CH;
[0066] R2 é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)r carbociclo de 3-14 membros substituído por 0-1 R2a, -NRaC1-6 alquila substituída por 0-2
R2a, -NRa-arila substituída por 0-2 R2a, -NRa- heterociclo substituído por 0-2 R2a, NRaCO-C1-6 alquila, NRa-C3-6 cicloalquila substituída por 0-2 R2a ou um heterociclo de 5-8 membros substituído por 0-3 R2a;
[0067] R2a é independentemente em cada ocorrência, H, CN, halogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 arila ou um heterociclo com 5-8 membros
[0068] R3 é C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, -NHS(o)pRa ou -S(o)pRa;R4 é ausente ou um heterociclo de 5-7 membros substituído por 0-3 R5;
[0070] R5 é H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alquila C1-3 alcóxi, --(CH2)r heterociclo com 5-8 membros substituído por 0-2 R5a ou -CO- heterociclo com 3-8 membros;
[0071] R5a é SO2- C1-6 alquila ou COO- C1-6 alquila;
[0072] Ra é C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila;
[0073] p é 2;
[0074] r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
[0075] ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0076] Em um quinto aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula R4 R3
O HN D3 C
N O H
X N N R2
H
[0077] em que
[0078] R2 é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)r carbociclo de 3-14 membros substituído por 0-1 R2a, -NRaC1-6 alquila substituída por 0-2 R2a, -NRa-arila substituída por 0-2 R2a, -NRa- heterociclo substituído por 0-2 R2a, NRaCO-C1-6 alquila, NRa-C3-6 cicloalquila substituída por 0-2 R2a ou um heterociclo de 5-8 membros substituído por 0-3 R2a;
[0079] R2a é independentemente em cada ocorrência, H, CN, halogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 arila ou um heterociclo com 5-8 membros
[0080] R3 é C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, -NHS(o)pRa ou -S(o)pRa;R4 é ausente ou um heterociclo de 5-7 membros substituído por 0-3 R5;
[0082] R5 é H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alquila C1-3 alcóxi, --(CH2)r heterociclo com 5-8 membros substituído por 0-2 R5a ou -CO- heterociclo com 3-8 membros;
[0083] R5a é SO2- C1-6 alquila ou COO- C1-6 alquila;
[0084] Ra é C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila;
[0085] p é 2;
[0086] r é 0, 1 ou 2;
[0087] ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0088] Em um sexto aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula R4 H3CO
O HN D3 C
N O H
X N N R2
H
[0089] em que
[0090] R2 é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)r carbociclo de 3-14 membros substituído por 0-1 R2a, -NRaC1-6 alquila substituída por 0-2 R2a, -NRa-arila substituída por 0-2 R2a, -NRa- heterociclo substituído por 0-2 R2a, NRaCO-C1-6 alquila, NRa-C3-6 cicloalquila substituída por 0-2 R2a ou um heterociclo de 5-8 membros substituído por 0-3 R2a;
[0091] R2a é independentemente em cada ocorrência, H, CN, halogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 arila ou um heterociclo com 5-8 membros
[0092] R4 é ausente ou um heterociclo de 5-7 membros substituído por 0-3 R5;
[0093] R5 é H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alquila C1-3 alcóxi, --(CH2)r heterociclo com 5-8 membros substituído por 0-2 R5a ou -CO- heterociclo com 3-8 membros;
[0094] R5a é SO2- C1-6 alquila ou COO- C1-6 alquila;
[0095] Ra é C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila;
[0096] p é 2;
[0097] r é 0, 1 ou 2;
[0098] ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0099] Em um sétimo aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula R4 H3CO
O HN D3 C
N O H
X N N R2
H
[0100] em que
[0101] R2 é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)r carbociclo de 3-14 membros substituído por 0-1 R2a, -NRaC1-6 alquila substituída por 0-2 R2a, -NRa-arila substituída por 0-2 R2a, -NRa- heterociclo substituído por 0-2 R2a, NRaCO-C1-6 alquila, NRa-C3-6 cicloalquila substituída por 0-2 R2a ou um heterociclo de 5-8 membros substituído por 0-3 R2a;
[0102] R2a é independentemente em cada ocorrência, H, CN, halogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 arila ou um heterociclo com 5-8 membros
[0103] R4 está ausente ou é um grupo triazol, tiazol, tetrazol ou oxadiazol substituído por 0-3 R5;
[0104] R5 é H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alquila C1-3 alcóxi, --(CH2)r heterociclo com 5-8 membros substituído por 0-2 R5a ou -CO- heterociclo com 3-8 membros;
[0105] R5a é SO2- C1-6 alquila ou COO- C1-6 alquila;
[0106] Ra é C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila;
[0107] p é 2;
[0108] r é 0, 1 ou 2;
[0109] ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0110] Em um oitavo aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula R4 R3
O HN 1
R N O H
N N N R2
H
[0111] em que
[0112] R1 é H, CD3, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila;
[0113] R2 é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)r carbociclo de 3-14 membros substituído por 0-1 R2a, -NRaC1-6 alquila substituída por 0-2 R2a, -NRa-arila substituída por 0-2 R2a, -NRa- heterociclo substituído por 0-2 R2a, NRaCO-C1-6 alquila, NRa-C3-6 cicloalquila substituída por 0-2 R2a ou um heterociclo de 5-8 membros substituído por 0-3 R2a;
[0114] R2a é independentemente em cada ocorrência, H, CN, halogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 arila ou um heterociclo com 5-8 membros
[0115] R3 é C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, -NHS(o)pRa ou -S(o)pRa;R4 é ausente ou um heterociclo de 5-7 membros substituído por 0-3 R5;
[0117] R5 é H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alquila C1-3 alcóxi, --(CH2)r heterociclo com 5-8 membros substituído por 0-2 R5a ou -CO- heterociclo com 3-8 membros;
[0118] R5a é SO2- C1-6 alquila ou COO- C1-6 alquila;
[0119] Ra é C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila;
[0120] p é 1 ou 2;
[0121] r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
[0122] ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0123] Em um nono aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula R4 R3
O HN 1
R N O
H N N R2
H
[0124] em que
[0125] R1 é H, CD3, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila;
[0126] R2 é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)r carbociclo de 3-14 membros substituído por 0-1 R2a, -NRaC1-6 alquila substituída por 0-2 R2a, -NRa-arila substituída por 0-2 R2a, -NRa- heterociclo substituído por 0-2 R2a, NRaCO-C1-6 alquila, NRa-C3-6 cicloalquila substituída por 0-2 R2a ou um heterociclo de 5-8 membros substituído por 0-3 R2a;
[0127] R2a é independentemente em cada ocorrência, H, CN, halogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 arila ou um heterociclo com 5-8 membros
[0128] R3 é C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, -NHS(o)pRa ou -S(o)pRa;R4 é ausente ou um heterociclo de 5-7 membros substituído por 0-3 R5;
[0130] R5 é H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alquila C1-3 alcóxi, --(CH2)r heterociclo com 5-8 membros substituído por 0-2 R5a ou -CO- heterociclo com 3-8 membros;
[0131] R5a é SO2- C1-6 alquila ou COO- C1-6 alquila;
[0132] Ra é C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila;
[0133] p é 1 ou 2;
[0134] r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
[0135] ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0136] Em outro aspecto, é fornecido um composto selecionado a partir dos exemplos exemplificados dentro do escopo do primeiro aspecto, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0137] Em outro aspecto, é fornecido um composto selecionado de qualquer lista de subconjuntos de compostos dentro do escopo de qualquer um dos aspectos acima.
[0138] Em outro aspecto, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos de fórmula I e um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0139] A presente invenção também é dirigida a composições farmacêuticas úteis no tratamento de doenças associadas à modulação de IL-12, IL-23 e/ou IFNα, atuando sobre Tyk-2 para causar inibição da transdução de sinal, compreendendo compostos de fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
[0140] A invenção também se refere a métodos de tratamento de doenças associadas à modulação de IL-12, IL-23, e/ou IFNα, compreendendo a administração a um paciente que necessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I.
[0141] A presente invenção também fornece processos e intermediários para fazer os compostos da presente invenção.
[0142] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de doenças proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoimunes e inflamatórias (ou uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento dessas doenças), compreendendo administrar a um hospedeiro que necessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção.
[0143] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de doenças autoimunes ou inflamatórias (ou uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento dessas doenças), compreendendo administrar a um paciente que necessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I.
[0144] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de uma doença (ou uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento destas doenças), compreendendo a administração a um paciente que necessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, em que a doença é artrite reumatoide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico (LES), lúpus nefrite, lúpus cutâneo, doença inflamatória intestinal, psoríase, doença de Crohn, artrite psoriásica, síndrome de Sjögren, esclerodermia sistêmica, colite ulcerativa, doença de Graves, lúpus eritematoso discoide, doença de Still de adulto, artrite idiopática juvenil de início sistêmico, gota, artrite gotosa, diabetes tipo 1, diabetes mellitus insulina dependente, sepse, choque séptico, Shigelosis, pancreatite (aguda ou crônica), glomerulonefrite, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, dermatite atópica, miastenia gravis, pancreatite (aguda ou crônica), espondilite anquilosante, pênfigo vulgar, doença de Goodpasture, síndrome antifosfolipídeo, trombocitopenia idiopática, vasculite associada à ANCA, pênfigo, doença de Kawasaki, polineuropatia inflamatória crônica desmielinizante (CIDP), dermatomiosite, pomiosite, uveíte,
síndrome de Guillain-Barré, inflamação pulmonar autoimune, tireoidite autoimune, doença ocular inflamatória autoimune e polineuropatia crônica demilinante.
[0145] A presente invenção fornece também um método de tratamento de uma doença inflamatória ou autoimune (ou o uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento das referidas doenças), compreendendo a administração a um paciente que necessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, em que a doença é selecionada a partir do lúpus eritematoso sistêmico (LES), lúpus nefrite, lúpus cutâneo, doença de Crohn, colite ulcerativa, diabetes tipo 1, psoríase, artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil de início sistêmico, espondilite anquilosante e esclerose múltipla.
[0146] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de artrite reumatoide ou o uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de artrite reumatoide, compreendendo administrar a um paciente que necessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I.
[0147] Além disso, a presente invenção fornece também um método para tratamento de uma condição (ou uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento destas condições), compreendendo a administração a um paciente que necessita de tal tratamento uma quantidade terapêutica eficaz de um composto de Fórmula I, em que a condição é selecionada a partir de leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, tumores sólidos, neovascularização ocular e hemangiomas infantis, linfoma de células B, lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatoide, artrite psoriásica, múltiplas vasculites, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP),
miastenia gravis, rinite alérgica, esclerose múltipla (EM), rejeição do transplante, diabetes tipo I, nefrite membranosa, doença inflamatória intestinal, anemia hemolítica autoimune, tireoidite autoimune, doenças de aglutinina fria e quente, síndrome de Evans, síndrome hemolítico- urêmica/púrpura trombocitopênica trombótica (SHU/PTT), sarcoidose, síndrome de Sjögren, neuropatias periféricas, pênfigo vulgar e asma.
[0148] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de uma doença mediada por IL-12, IL-23 e/ou IFNα (ou uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento dessas doenças), compreendendo administrar a um paciente que necessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I.
[0149] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de uma doença mediada por IL-12, IL-23 e/ou IFNα (ou uso dos compostos da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento dessas doenças), compreendendo administrar a um paciente que necessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula I, em que a doença mediada por IL-12, IL-23 e/ou IFNα é uma doença modulada por IL-12, IL-23 e/ou IFNα.
[0150] A presente invenção também fornece um método para o tratamento de doenças, compreendendo a administração a um paciente que necessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I em combinação com outros agentes terapêuticos.
[0151] A presente invenção também fornece os compostos da presente invenção para uso em terapia.
[0152] Em outra modalidade, os compostos de fórmula I são selecionados dos compostos ou combinações dos compostos exemplificados ou de outras modalidades aqui.
[0153] Em outra modalidade estão compostos com IC50 < 1000 nM em pelo menos um dos ensaios descritos abaixo.
[0154] A presente invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem se afastar do escopo ou dos seus atributos essenciais. Esta invenção abrange todas as combinações de aspectos preferenciais e/ou modalidades da invenção observada aqui. Entende-se que qualquer e todas as modalidades da presente invenção podem ser tomadas em conjunto com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever modalidades adicionais mais preferidas. Também deve ser entendido que cada elemento individual das modalidades preferidas é a sua própria modalidade preferencial independente. Além disso, qualquer elemento de uma modalidade deve ser combinado com qualquer e todos os outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0155] A seguir estão as definições dos termos usados neste relatório descritivo e reivindicações anexas. A definição inicial fornecida para um grupo ou termo aqui aplica-se a esse grupo ou termo ao longo de todo o relatório descritivo e reivindicações, individualmente ou como parte de outro grupo, salvo indicação em contrário.
[0156] Os compostos desta invenção podem ter um ou mais centros assimétricos. Salvo indicação em contrário, todas as formas quirais (enantioméricas e diastereoméricas) e racêmicas de compostos da presente invenção estão incluídas na presente invenção. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N, e similares, também podem estar presentes nos compostos, e todos esses isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Os isômeros cis e trans-geométricos dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Os presentes compostos podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racêmicas. É bem conhecido na técnica como preparar formas oticamente ativas, como por resolução de formas racêmicas ou por síntese de materiais iniciantes oticamente ativos. Todas as formas quirais (enantioméricas e diastereoméricas) e racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura são concebidas, a menos que a forma estereoquímica específica ou isômero seja especificamente indicada.
[0157] Quando qualquer variável (por exemplo, R3) ocorre mais de uma vez em qualquer componente ou fórmula de um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência. Assim, por exemplo, se um grupo for substituído por 0-2 R3, então esse grupo pode ser opcionalmente substituído por até dois grupos R3 e R3 em cada ocorrência é selecionado independentemente da definição de R 3. Além disso, as combinações de substituintes e/ou variáveis só são permitidas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[0158] Quando uma ligação a um substituinte é mostrada para cruzar uma ligação que liga dois átomos em um anel, então tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo através do qual tal substituinte é ligado ao resto do composto de uma determinada fórmula, então tal substituinte pode ser ligado através de qualquer átomo em tal substituinte. As combinações de substituintes e/ou variáveis só são permitidas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[0159] Nos casos em que existem átomos de nitrogênio (por exemplo, aminas) em compostos da presente invenção, estes podem ser convertidos em N-óxidos através de tratamento com um agente oxidante (por exemplo, MCPBA e/ou peróxidos de hidrogênio) para permitir outros compostos desta invenção. Assim, todos os átomos de nitrogênio mostrados e reivindicados são considerados para cobrir tanto o nitrogênio mostrado quanto seu derivado de N-óxido (No).
[0160] De acordo com uma convenção usada na técnica, é usado em fórmulas estruturais aqui para representar a ligação que é o ponto de anexação da porção ou substituinte ao núcleo ou estrutura de cadeia principal.
[0161] Um traço "-" que não esteja entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de anexação para um substituinte. Por exemplo, -CONH2 é anexado através do átomo de carbono.
[0162] O termo "opcionalmente substituída" em relação a uma determinada porção do composto de Fórmula I (por exemplo, um grupo heteroarila opcionalmente substituído) refere-se a uma porção com 0, 1, 2 ou mais substituintes. Por exemplo, "alquila opcionalmente substituída" abrange tanto "alquila" quanto "alquila substituída", conforme definido abaixo. Será entendido por aqueles versados na técnica, em relação a qualquer grupo que contenha um ou mais substituintes, que tais grupos não se destinam a introduzir quaisquer substituição ou padrões de substituição que sejam estericamente impraticáveis, sinteticamente inviáveis e/ou inerentemente instáveis.
[0163] Conforme usado aqui, o termo "pelo menos uma entidade química" é intercambiável com o termo "um composto".
[0164] Conforme usado aqui, o termo "alquila" ou "alquileno" destina-se a incluir grupos de hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia lineares e ramificados com o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, "C1-10 alquila" (ou alquileno), destina-se a incluir grupos de alquila C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 e C10. Além disso, por exemplo, "C1-C6 alquila" denota alquila com 1 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquila podem não ser substituídos ou ser substituídos de modo a que um ou mais dos seus hidrogênios sejam substituídos por outro grupo químico. Os grupos alquila de exemplo incluem, mas não se limitam a, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila) e similares.
[0165] "Alquenila" ou "alquenileno" destina-se a incluir cadeias de hidrocarbonetos de configuração linear ou ramificada e ter uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono que possam ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, o termo "alquenila C2- 6" (ou alquenileno) destina-se a incluir os grupos alquenila C2, C3, C4, C5 e C6. Exemplos de alquenila incluem, mas não se limitam a, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 2-metil-2- propenila, 4-metila-3-pentenila, e similares.
[0166] O "Alquinila" ou "alquinileno" destina-se a incluir cadeias de hidrocarbonetos de configuração linear ou ramificada e ter uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono que possam ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, os grupos alquinila C2- 6 (ou alquinileno) destinam-se a incluir os grupos alquinila C2, C3, C4, C5 e C6, como a etinila, propinila, butinila, pentinila, hexinila e similares.
[0167] Uma pessoa versada na técnica compreenderá que, quando a designação "CO2" for usada aqui, esta se destina a referir-se ao grupo
O C O .
[0168] Quando o termo "alquila" é usado junto com outro grupo, como em "arilalquila", esta conjunção define com mais especificidade pelo menos um dos substituintes que a alquila substituída conterá. Por exemplo, "arilalquila" refere-se a um grupo alquila substituído, conforme definido acima, onde pelo menos um dos substituintes é uma arila, como a benzila. Assim, o termo arila(C0-4)alquila inclui uma alquila inferior substituída com pelo menos um substituinte de arila e também inclui uma arila diretamente ligada a outro grupo, ou seja, aril(C 0)alquila. O termo "heteroarilalquila" refere-se a um grupo alquila substituído,
conforme definido acima, onde pelo menos um dos substituintes é uma heteroarila.
[0169] Quando referência é feita a um grupo alquenila, alquinila, alquileno, alquenileno ou alquinileno substituído, esses grupos são substituídos por um a três substituintes, conforme definido acima, para grupos alquilas substituídas.
[0170] O termo "alcóxi" refere-se a um átomo de oxigênio substituído por alquila ou alquila substituída, conforme aqui definido. Por exemplo, o termo "alcóxi" inclui o grupo -O-C1 6 alquila como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi, 2- pentiloxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, 2-hexóxi, 3-hexóxi, 3- metilpentóxi, e similares. "Alcóxi inferior" refere-se a grupos alcóxi com um a quatro carbonos.
[0171] Deve-se compreender que as seleções para todos os grupos, incluindo, por exemplo, alcóxi, tioalquila e aminoalquila, será feita por um versado na técnica para fornecer compostos estáveis.
[0172] O termo "substituído", tal como usado aqui, significa que qualquer um ou mais dos hidrogênios do átomo ou grupo designado são substituídos por uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida. Quando um substituinte é oxo, ou ceto, (ou seja, =O) então 2 hidrogênios no átomo são substituídos. As substituições de ceto não estão presentes nas porções aromáticas. A menos que especificado de outra forma, os substituintes são nomeados na estrutura central. Por exemplo, deve-se entender que quando a (cicloalquil)alquila é listada como um possível substituinte, o ponto de anexação desse substituinte à estrutura do núcleo está na porção alquila. As ligações duplas do anel, como usadas aqui, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos de anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N ou N=N).
[0173] As combinações de substituintes e/ou variáveis só são permitidas se tais combinações resultarem em compostos estáveis ou intermediários sintéticos úteis. Um composto estável ou uma estrutura estável deve implicar um composto suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento de uma mistura de reação até um grau útil de pureza e subsequente formulação em um agente terapêutico eficaz. É preferível que os compostos atualmente recitados não contenham um N-halo, S(O)2H ou S(O)H.
[0174] O termo "cicloalquila" refere-se aos grupos alquila ciclados, incluindo os sistemas de anéis mono, bi ou policíclicos. C3-7 cicloalquila destina-se a incluir os grupos cicloalquila C3, C4, C5, C6 e C7. Os grupos cicloalquila exemplificadores incluem, entre outros, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, norbornila, e similares. Tal como usado aqui, entende-se por "resíduo carbociclo" ou "resíduo carbocíclico" qualquer anel estável de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros monocíclico ou bicíclico ou de 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 membros bicíclico ou tricíclico, qualquer um dos quais pode ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado ou aromático. Exemplos desses carbocíclicos incluem, mas não se limitam a, ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexilo, ciclo-heptenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, adamantila, ciclo-octila, ciclo-octenila, ciclo-ocadienila, [3.3.0] biciclo-octano, [4.3.0] biciclonano, [4.4.0] biciclodecano, [2.2.2] biciclo-octano, fluorenila, fenila, naftila, indanila, adamantila, antracenila e tetra-hidronaftila (tetralina). Como mostrado acima, anéis em ponte também estão incluídos na definição de carbociclo (por exemplo, [2.2.2] biciclo-octano). Os carbociclos preferenciais, salvo especificado em contrário, são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e fenila. Quando o termo "carbociclo" é usado, ele se destina a incluir "arila". Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos de carbono ligam dois átomos de carbono não adjacentes. As pontes preferidas são um ou dois átomos de carbono. Note-se que uma ponte sempre converte um anel monocíclico num anel bicíclico. Quando um anel é ligado em ponte, os substituintes recitados para o anel também podem estar presentes na ponte.
[0175] O termo "arila" refere-se a grupos de hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos com 6 a 12 átomos de carbono na porção do anel, como os grupos fenila e naftila, cada um dos quais pode ser substituído.
[0176] Assim, em compostos da fórmula I, o termo "cicloalquila" inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, biciclo-octila, etc.
[0177] O termo "halo" ou "halogênio" refere-se ao cloro, bromo, flúor e iodo.
[0178] O termo "haloalquila" significa uma alquila substituída com um ou mais halo substituintes. Por exemplo, "haloalquila" inclui mono, bi e trifluorometila.
[0179] O termo "haloalcóxi” significa um grupo alcóxi com um ou mais halo substituintes. Por exemplo, "haloalcóxi” inclui OCF3.
[0180] Os termos "heterociclo", "heterocicloalquila", "heterociclos", "heterocíclicos" ou "heterociclila" podem ser usados alternadamente e referem-se a grupos monocíclicos substituídos e não substituídos, de 7 a 11 membros, e grupos tricíclicos de 10 a 15 membros, nos quais pelo menos um dos anéis tem pelo menos um heteroátomo (O, S ou N), o dito heteroátomo contendo anel preferencialmente com 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S e N. Cada anel de tal grupo contendo um heteroátomo contendo um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio, desde que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menos, e ainda desde que o anel contenha pelo menos um átomo de carbono. Os átomos de nitrogênio e de enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os átomos de nitrogênio podem, opcionalmente, ser quaternizados.
Os anéis fundidos que completam os grupos bicíclicos e tricíclicos podem conter apenas átomos de carbono e podem estar saturados, parcialmente saturados ou totalmente insaturados. O grupo heterociclo pode ser ligado a qualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível. Conforme usado aqui, os termos "heterociclo", "heterocicloalquilo", "heterociclos", "heterocíclico" e "heterociclila" incluem os grupos "heteroarila", conforme definidos abaixo.
[0181] Além dos grupos heteroarila descritos a seguir, os grupos heterociclila monocíclicos exemplares incluem azetidinila, pirrolidinila, oxetanila, imidazolinila, oxazolidinila, isoxazolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidila, piperazinila, 2- oxopiperazinila, 2-oxopiperidila, 2-oxopirlodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 1-piridonila, 4-piperidonila, tetra-hidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, sulfona de tiamorfolinila, 1,3- dioxolano e tetrhidro-1,1-dioxotienila e similares. Os grupos heterociclo bicíclicos exemplares incluem quinuclidinila.
[0182] O termo "heteroarila" refere-se a grupos monocíclicos substituídos e não substituídos aromáticos de 5 ou 6 membros, grupos bicíclicos de 9 ou 10 membros e grupos tricíclicos de 14 a 11 membros que tenham pelo menos um heteroátomo (O, S ou N) em pelo menos um dos anéis, o dito anel contendo o heteroátomo preferencialmente tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S e N. Cada anel do grupo heteroarila contendo um heteroátomo que pode conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio, desde que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menos, e cada anel tem pelo menos um átomo de carbono. Os anéis fundidos que completam os grupos bicíclicos e tricíclicos podem conter apenas átomos de carbono e podem estar saturados, parcialmente saturados ou insaturados. Os átomos de nitrogênio e de enxofre podem ser opcionalmente oxidados e os átomos de nitrogênio podem, opcionalmente, ser quaternizados. Os grupos heteroarila que são bicíclicos ou tricíclicos devem incluir, pelo menos, um anel totalmente aromático, mas o outro anel ou outros anéis fundidos podem ser aromáticos ou não aromáticos. O grupo heteroarila pode ser ligado a qualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível ou qualquer anel. Como a valência permite, se o dito anel adicional for cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente adicionalmente substituído com =O (oxo).
[0183] Os grupos heteroarila monocíclicos exemplares incluem pirrolila, pirazolila, pirazolinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, furanila, tienila, oxadiazolila, piridila, pirazinilao, piridinila, piridazinila, triazinila e similares.
[0184] Os grupos heteroarila bicíclicos exemplares incluem indolila, benzotiazolila, benzodioxolila, benzoxazolila, benzotienila, quinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopirano, indolizinila, benzofuranila, cromonila, cumarinila, benzopirano, cinnolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridila, dihidroisoindolila, tetra-hidroquinolinila e similares.
[0185] Os grupos heteroarila tricíclicos exemplares incluem carbazolila, benzindolila, fenantrollinila, acridinila, fenantridinila, xantenila e similares.
[0186] Nos compostos de fórmula I, os grupos heteroarila preferidos incluem:
N S O N S , , , N , N , N S N N N N N N N N HN , N N , , , O , , N N
N N N , HN , , N e ,
[0187] e similares, que opcionalmente pode ser substituído por qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível.
[0188] Salvo indicação em contrário, sempre que se faça referência a uma arila especificamente denominada (por exemplo, fenila), cicloalquila (por exemplo, ciclo-hexila), heterociclo (por exemplo, pirrolidinila, piperidinila e morfolinila) ou heteroarila (por exemplo, tetrazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila e furila) a referência destina-se a incluir anéis de 0 a 3, de preferência 0 a 2, substituintes seleccionados dos anteriormente indicados para os grupos arila, cicloalquila, heterociclo e/ou heteroarila, conforme o caso.
[0189] O termo "carbociclila" ou "carbocíclico" refere-se a um anel monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado, no qual todos os átomos de todos os anéis são carbono. Assim, o termo inclui anéis cicloalquila e arila. Os carbociclos monocíclicos têm 3 a 6 átomos de anel, ainda mais tipicamente 5 ou 6 átomos de anel. Os carbociclos bicíclicos têm 7 a 12 átomos de anel, por exemplo, dispostos como um biciclo [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6], ou 9 ou 10 átomos de anel dispostos como um sistema biciclo [5,6] ou [6,6]. Exemplos de carbociclos mono e bicíclicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopento-1- enila, 1-ciclopento-2-enila, 1-ciclopento-3-enila, ciclo-hexila, 1-ciclo- hexex-1-enila, 1-ciclo-hexex-2-enila, 1-ciclo-hex-3-enila, fenila e naftila. O anel carbocíclico pode ser substituído, caso em que os substituintes são selecionados dos recitados acima para os grupos cicloalquila e arila.
[0190] O termo "heteroátomos" deve incluir oxigênio, enxofre e nitrogênio.
[0191] Quando o termo "insaturado" é usado aqui para se referir a um anel ou grupo, o anel ou grupo pode ser totalmente insaturado ou parcialmente insaturado.
[0192] Ao longo de todo relatório descritivo, os grupos e as suas substituições podem ser escolhidos por um versado na técnica para proporcionar porções e compostos estáveis, úteis como compostos farmaceuticamente aceitáveis e/ou compostos intermédios, úteis para a produção de compostos farmaceuticamente aceitáveis.
[0193] Os compostos de fórmula I podem existir de forma livre (sem ionização) ou podem formar sais que também se encontram no escopo desta invenção. Salvo indicação em contrário, entende-se por referência a um composto inventivo incluir referência à forma livre e aos seus sais. O termo "sal(ais)" indica sais ácidos e/ou básicos formados com ácidos e bases inorgânicos e/ou orgânicos. Além disso, o termo "sal(ais)" pode(m) incluir zwiteríons (sais internos), por exemplo, quando um composto de fórmula I contém uma fração básica, como uma amina ou um anel piridino ou imidazol, e uma fração ácida, como um ácido carboxílico. São preferíveis sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis), como, por exemplo, sais de metal e amina aceitáveis nos quais o cátion não contribui significativamente para a toxicidade ou atividade biológica do sal. No entanto, outros sais podem ser úteis, por exemplo, em etapas de isolamento ou purificação que podem ser usadas durante a preparação e, portanto, são contempladas no escopo da invenção. Os sais dos compostos de fórmula I podem ser formados, por exemplo, reagindo um composto de fórmula I com uma quantidade de ácido ou de base, como uma quantidade equivalente, em um meio como aquele em que o sal precipita ou em um meio aquoso seguido de liofilização.
[0194] Os sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos (como os formados com ácido acético ou ácido trihaloacético, por exemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butirato, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanesulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosforados, hemisulfatos, heptanoatos,
hexanoatos, hidrocloretos (formados por ácido clorídrico), hidrobrometos (formados por brometo de hidrogênio), hidroiodetos, 2- hidroxietanossulfonatos, lactatos, maleatos (formados por ácido maleico), metanossulfonatos (formados por ácido metanossulfônico), 2- naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, aloxatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (como os formados por ácido sulfúrico), sulfonatos (como os aqui mencionados), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos como tosilatos, undecanatos e similares.
[0195] Os sais de base exemplares incluem sais de amônio, sais de metais alcalinos, como sais de sódio, lítio e potássio; sais de metais alcalinos da terra, como sais de cálcio e magnésio; sais de bário, zinco e alumínio; sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas), como trialquilaminas, como trietilamina, procaína, dibenzilamina, N- benzil-β-fenetilamina, 1-efenamina, N,N ′-dibenziletileno- diamina,dehidroabietilamina,N-etilpiperidina,benzilamina,diciclo- hexilamina ou aminas e sais farmaceuticamente aceitáveis com aminoácidos como arginina, lisina e similares. Os grupos de base contendo nitrogênio podem ser quaternizados com agentes como os haletos de alquila inferiores (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, micristila e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila) e outros. Os sais preferidos incluem sais de monocloridrato, hidrogenossulfato, metanossulfonato, fosfato ou nitrato.
[0196] A frase "farmaceuticamente aceitável” é empregada aqui para se referir a esses compostos, materiais, composições, e/ou que formas de dosagem que são, no escopo do julgamento médico, adequados para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excesso de toxicidade, irritação, reação alérgica, ou outro problema ou complicação, compatível com uma relação risco/benefício razoável.
[0197] Como usado aqui, os "sais farmacêuticos aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos revelados nos quais o composto original é modificado, fazendo sais ácidos ou de base deles. Exemplos de sais farmacêuticos aceitáveis incluem, mas não se limitam a, sais minerais ou de ácidos orgânicos de grupos básicos como aminas e sais alcalinos ou orgânicos de grupos ácidos como ácidos carboxílicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais convencionais não tóxicos ou os sais de amônio quaternário do composto de origem formado, por exemplo, por ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais convencionais não tóxicos incluem os derivados de ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e nítrico; e os sais preparados dos ácidos orgânicos como o acético, o propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maleico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2- acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano disulfônico, oxálico e isetiônico, e similares
[0198] Os sais farmaceuticamenteaceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto original que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Em geral, esses sais podem ser preparados reagindo as formas livres de ácido ou de base destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou do ácido adequados na água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferíveis. As listas de sais adequados encontram-se em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edição, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990),
estando sua descrição aqui incorporada por referência.
[0199] Todos os estereoisômeros dos compostos da invenção instantânea são contemplados, quer em mistura, quer em forma pura ou substancialmente pura. Os estereoisômeros podem incluir compostos que são isômeros ópticos através da posse de um ou mais átomos quirais, bem como compostos que são isômeros ópticos devido a uma rotação limitada de cerca de uma ou mais ligações (atropisômeros). A definição de compostos de acordo com a invenção abrange todos os estereoisômeros possíveis e suas misturas. Abrange muito particularmente as formas racêmicas e os isômeros ópticos isolados com a atividade especificada. As formas racêmicas podem ser resolvidas por métodos físicos, como, por exemplo, cristalização fracionária, separação ou cristalização de derivados diastereoméricos ou separação por cromatografia em coluna quiral. Os isômeros ópticos individuais podem ser obtidos a partir dos racematos dos métodos convencionais, como, por exemplo, a formação de sal com um ácido oticamente ativo seguido de cristalização.
[0200] A presente invenção destina-se a incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Os isótopos incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. A título de exemplo geral e sem limitação, os isótopos do hidrogênio incluem o deutério e o trítio. Os isótopos de carbono incluem 13C e 14C. Os compostos isotopicamente identificados podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas dos versados na técnica ou por processos análogos aos descritos aqui, usando um reagente isotopicamente adequado, em vez do reagente não rotulado utilizado de outra forma.
[0201] Os profármacos e os solvatos dos compostos inventivos também são contemplados. O termo "profármaco" designa um composto que, após administração a um indivíduo, sofre conversão química por processos metabólicos ou químicos para produzir um composto de fórmula I e/ou um sal e/ou um solvato do mesmo. Qualquer composto que será convertido in vivo para fornecer o agente bioativo (isto é, o composto para a fórmula I) é um profármaco dentro do escopo e do espírito da invenção. Por exemplo, os compostos que contêm um grupo carbóxi podem formar ésteres fisiologicamente hidrolisáveis que servem de profármacos, sendo hidrolisados no organismo para produzir compostos de fórmula I por si. Tais profármacos são administrados preferencialmente por via oral, uma vez que a hidrólise ocorre em muitos casos principalmente sob a influência das enzimas digestivas. A administração parenteral pode ser usada quando o éster por si só estiver ativo ou nos casos em que a hidrólise ocorra no sangue. Exemplos de ésteres fisiologicamente hidrolisáveis de compostos de fórmula I incluem C1 6alquilbenzila, 4-metoxibenzila, indanila, ftalila, metoximetila, C1 6alkanoilloxi C1 6alquilla, por exemplo, acetoxilmetila, pivaloilloxiletila ou propioniloximetila, C1 6alcoxicarbonilloxi C1 6alquilacila, por exemplo metoxicarbonil-oxilmetila ou etoxilcarboniloximetila, gliloxilmetila, fenilglicloxilmetila, fenilglicloxilmetila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metila e outros ésteres hidrolisáveis fisiologicamente bem conhecidos usados, por exemplo, nas técnicas de penicilina e cefalosporina Tais ésteres podem ser preparados por qualquer técnica conhecida na área.
[0202] Várias formas de profármacos são bem conhecidas na técnica e são descritas em Rautio, J. et al., Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587 (2018).
[0203] Os compostos de fórmula I e seus sais podem existir em sua forma tautomérica, na qual os átomos de hidrogênio são transpostos para outras partes das moléculas e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são, portanto, rearranjadas. Deve-se entender que todas as formas tautoméricas, na medida em que possam existir,
são incluídas na invenção. Além disso, os compostos inventivos podem ter isômeros trans e cis.
[0204] Deve-se ainda entender que solvatos (por exemplo, hidratos) dos compostos da Fórmula I também estão no escopo da presente invenção. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.
UTILIDADE
[0205] Os compostos da invenção modulam as funções celulares estimuladas por IL-23 e estimuladas por IFNα, incluindo a transcrição gênica. Outros tipos de funções celulares que podem ser moduladas pelos compostos da invenção instantânea incluem, mas não se limitam a, respostas estimuladas por IL-12.
[0206] Assim, os compostos de fórmula I têm utilidade no tratamento das condições associadas à modulação da função de IL-23 ou IFNα, e particularmente à inibição seletiva da função de IL-23, IL-12 e/ou IFNα, atuando sobre Tyk2 para mediar a transdução de sinal. Essas condições incluem doenças associadas à IL-23, IL-12 ou IFNα, nas quais os mecanismos patogênicos são mediados por essas citocinas.
[0207] Conforme usado aqui, os termos "tratamento" ou "tratando" abrangem o tratamento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um ser humano, e incluem: a) prevenir ou retardar a ocorrência do estado da doença em um mamífero, em especial quando esse mamífero for predisposto ao estado da doença, mas ainda não o tiver sido diagnosticado; b) inibir o estado da doença, ou seja, prender o seu desenvolvimento; e/ou c) obter uma redução total ou parcial dos sintomas ou estado da doença, e/ou aliviar, amenizar, atenuar, diminuir ou curar a doença ou distúrbio e/ou seus sintomas.
[0208] Levando em conta a sua atividade como moduladores das respostas celulares estimuladas por IL-23, IL-12 e IFNα, os compostos de Fórmula I são úteis no tratamento das doenças associadas a IL-23,
IL-12 ou IFNα, incluindo, mas não se limitando a, doenças inflamatórias como a doença de Crohn, colite ulcerativa, asma, doença enxerto versus hospedeiro, rejeição de aloenxerto, doença pulmonar obstrutiva crônica; doenças autoimunes como a doença de Graves, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus cutâneo, nefrite lúpica, lúpus eritematoso discoide, psoríase; doenças auto-inflamatórias, incluindo CAPS, TRAPS, FMF, doença de Still de adulto, artrite idiopática juvenil de início sistêmico, gota, artrite gotosa; doenças metabólicas, incluindo diabetes tipo 2, aterosclerose, infarto do miocárdio; perturbações ósseas destrutivas, como doença de reabsorção óssea, osteoartrite, osteoporose, doença óssea relacionada com mieloma múltiplo; doenças proliferativas como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, doenças angiogênicas incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular e hemangiomas infantis; doenças infecciosas, como sepse, choque séptico e Shigelose; doenças neurodegenerativas como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesões traumáticas, doenças oncológicas e virais, como melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo e infecção pelo HIV e retinite de VMC, AIDS, respectivamente.
[0209] Mais particularmente, as condições ou doenças específicas que podem ser tratadas com os compostos inventivos incluem, sem limitação, pancreatite (aguda ou crônica), asma, alergias, síndrome do desconforto respiratório adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica, glomerulonefrite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus cutâneo, nefrite lúpica, lúpus eritematoso discoide, esclerodermia, tiroidite crônica, doença de Graves, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite crônica ativa, miastenia gravis, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de
Crohn, psoríase, doença do enxerto contra hospedeiro, reação inflamatória induzida pela endotoxina, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artrite traumática, artrite da rubéola, sinovite aguda, doença pancreática de células β; doenças caracterizadas por infiltração maciça de neutrófilos; espondilite reumatoide, artrite gotosa e outras condições artríticas, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crônica, silicose, sarcoidose pulmonar, doença de reabsorção óssea, rejeições de aloenxertos, febre e mialgias por infecção, caquexia secundária à infecção, formação de queloide, formação de tecido cicatricial, colite ulcerativa, pirese, influenza, osteoporose, osteoartrite, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, sepse, choque séptico, e doença de Shigelosis; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemia cerebral ou doença neurodegenerativa causada por lesões traumáticas; doenças angiogênicas, incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular e hemangiomas infantis; doenças virais, incluindo infecção aguda da hepatite (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção pelo HIV e retinite de CMV, AIDS, ARC ou malignidade e herpes; acidente vascular cerebral, isquemia miocárdica, isquemia em crises cardíacas com avc, hipóxia orgânica, hiperplasia vascular, lesão de reperfusão cardíaca e renal, trombose, hipertrofia cardíaca, agregação plaquetária induzida por trombina, endotoxemia e/ou síndrome do choque tóxico, condições associadas à prostaglandina endoperoxidase sindase-2 e pênfigo vulgaris.
Os métodos preferidos de tratamento são aqueles em que a condição é selecionada a partir da doença de Crohn, colite ulcerativa, rejeição de aloenxerto, artrite reumatoide, psoríase, espondilite anquilosante, artrite psoriásica e pênfigo vulgar.
Alternativamente, os métodos de tratamento preferenciais são aqueles em que a condição é selecionada a partir da lesão de isquemia reperfusão, incluindo a lesão de reperfusões de isquemia cerebral decorrente de acidente vascular cerebral e lesão de reperfusão de isquemia cardíaca decorrente de infarto do miocárdio. Outro método preferencial de tratamento é aquele em que a condição é o mieloma múltiplo.
[0210] Quando os termos "condição associada a IL-23-, IL-12- e/ou IFNα" ou "doença ou distúrbio associado a IL-23-, IL-12- e/ou IFNα" são usados aqui, cada um deles se destina a abranger todas as condições identificadas acima como se repetidas em comprimento, bem como qualquer outra condição afetada por IL-23, IL-12 e/ou IFNα.
[0211] A presente invenção fornece, assim, métodos para tratar tais condições, incluindo a administração a um indivíduo que dela necessite uma quantidade de, pelo menos, um composto de Fórmula I ou um sal deste. "Quantia terapeuticamente eficaz" destina-se a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz quando administrado sozinho ou em combinação para inibir a função de IL-23, IL-12 e/ou IFNα e/ou tratar as doenças.
[0212] Os métodos de tratamento das condições associadas a IL- 23, IL-12 e/ou IFNα podem incluir a administração de compostos de Fórmula I isolados ou em combinação entre si e/ou outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento dessas condições. Dessa forma, a "quantidade terapeuticamente eficaz" também se destina a incluir uma quantidade da combinação de compostos que é eficaz para inibir a função de IL-23, IL-12 e/ou IFNα e/ou tratar doenças associadas a IL-23, IL-12 e/ou IFNα.
[0213] Exemplos desses outros agentes terapêuticos incluem corticosteroides, rolipram, calpostina, medicamentos anti-inflamatórios supressores de citocinas (CSIDs), interleucina-10, glicocorticoides, salicilatos, óxido nítrico e outros imunossupressores; inibidores da translocação nuclear, como a desoxicespermalina (DSG); anti-
inflamatórios não esteroidais (AINEs), como ibuprofeno, celecoxibe e rofecoxibe; esteroides, como prednisona ou dexametasona; agentes antivirais, como abacavir; agentes antiproliferativos, como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); antimaláricos, como hidroxicloroquina; drogas citotóxicas, como azatiprina e ciclofosfamida; inibidores do TNF-α, como tenidap, anticorpos anti-TNF ou receptor solúvel do TNF e rapamicina (sirolimus ou RAPAMUNE®) ou seus derivados.
[0214] Os outros agentes terapêuticos referidos acima, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser usados, por exemplo, nas quantidades indicadas na Referência de consulta do médico (Physicians' Desk Reference PDR) ou, de outra forma, determinadas por versado na técnica. Nos métodos da presente invenção, esses outros agentes terapêuticos podem ser administrados antes, simultaneamente com ou após a administração dos compostos inventivos. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas capazes de tratar condições associadas a IL-23, IL-12 ou IFNα inibindo a transdução de sinal mediada por Tyk2, incluindo as doenças mediadas por IL-23-, IL-12- e/ou IFNα, conforme descrito acima.
[0215] As composições inventivas podem conter outros agentes terapêuticos descritos acima e podem ser formuladas, por exemplo, utilizando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo adequado ao modo de administração desejado (por exemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, flavorizantes, etc) de acordo com técnicas como aquelas bem conhecidas na área da formulação farmacêutica.
[0216] Por conseguinte, a presente invenção inclui ainda composições compreendendo um ou mais compostos de Fórmula I e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0217] Um "carreador farmaceuticamente aceitável" refere-se aos meios geralmente aceitos na técnica para a aplicação de agentes biologicamente ativos a animais, em especial mamíferos. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com um número de fatores bem dentro da competência daqueles ordinariamente versados na técnica. Estes incluem, sem limitação, o tipo e a natureza do agente ativo a ser formulado; o indivíduo a quem se destina a composição contendo o agente; a via de administração pretendida da composição; e a indicação terapêutica destinada. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem meios líquidos aquosos e não aquosos, bem como uma variedade de formas de dosagem sólidas e semissólidas. Estes carreadores podem incluir vários ingredientes e aditivos diferentes além do agente ativo, sendo estes ingredientes adicionais incluídos na formulação por diversas razões, por exemplo, a estabilização do agente ativo, aglutinantes, etc., bem conhecidos daqueles ordinariamente versados na técnica. Descrições de carreadores farmaceuticamente aceitáveis adequados, e fatores envolvidos em sua seleção, são encontrados em uma variedade de fontes prontamente disponíveis, como, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edição (1985), que está aqui integralmente incorporado, por referência
[0218] Os compostos de Fórmula I podem ser administrados por qualquer meio adequado para a condição a ser tratada, o que pode depender da necessidade de tratamento sítio específico ou da quantidade de fármaco a ser administrada. A administração tópica é geralmente preferida para doenças relacionadas à pele, e o tratamento sistêmico é preferido para condições cancerosas ou pré-cancerosas, embora outros modos de aplicação sejam contemplados. Por exemplo, os compostos podem ser fornecidos oralmente, como por exemplo, sob a forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós ou formulações líquidas, incluindo xaropes; de forma tópica, como por exemplo, sob a forma de soluções, suspensões, géis ou pomadas; de forma sublingual; bucalmente; por via parenteral, como por injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intrasternal (por exemplo, como soluções ou suspensões injetáveis estéreis aq ou não aq); nasalmente, como por spray inalatório; topicamente, como na forma de um creme ou pomada; retalmente, como na forma de supositórios ou lipossomalmente. Podem ser administradas formulações de unidades de dosagem que contenham veículos ou diluentes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos podem ser administrados de forma adequada para liberação imediata ou liberação prolongada. A liberação imediata ou a liberação prolongada podem ser obtidas com composições farmacêuticas adequadas ou, em especial no caso de liberação prolongada, com dispositivos como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas.
[0219] As composições exemplares para administração tópica incluem um carreador tópico como PLASTIBASE® (óleo mineral gelificado com polietileno).
[0220] As composições exemplares para a administração oral incluem suspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para conferir volume, ácido algínico ou alginato de sódio como agente de suspensão, metilcelulose como intensificador de viscosidade e edulcorantes ou agentes flavorizantes como os conhecidos na área; e comprimidos de liberação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, fosfato dicálcico, amido, estearato de magnésio e/ou lactose e/ou outros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegradores, diluentes e lubrificantes, como os conhecidos na técnica. Os compostos inventivos podem também ser administrados oralmente por administração sublingual e/ou bucal, por exemplo, com pastilhas moldadas, comprimidas ou liofilizadas. Composições exemplares podem incluir diluentes de dissolução rápida, como manitol, lactose, sacarose e/ou ciclodextrinas. Também podem ser incluídos em tais formulações excipientes de alto peso molecular, como celuloses (AVICEL®) ou glicóis de polietileno (PEG); um excipiente para auxiliar a adesão da mucosa, como hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropil metil celulose (HPMC), carboximetilcelulose de sódio (SCMC) e/ou o copolímero de anidrido maleico (por exemplo, GANTREZ®); e agentes para controlar a liberação, como o copolímero poliacrílico (por exemplo, CARBOPOL 934®). Também podem ser adicionados lubrificantes, deslizantes, flavorizantes, corantes e estabilizadores para facilitar a fabricação e o uso.
[0221] As composições exemplares para a administração de aerossóis nasais ou inalação incluem soluções que podem conter, por exemplo, álcool benzílico ou outros conservantes adequados, fatores de absorção para aumentar a absorção e/ou biodisponibilidade e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes, como os conhecidos na técnica.
[0222] As composições exemplares para administração parenteral incluem soluções injetáveis ou suspensões que podem conter, por exemplo, diluentes ou solventes adequados não tóxicos, parentericamente aceitáveis como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução isotônica de cloreto de sódio ou outros agentes de dispersão ou umectantes e de suspensão adequados, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos, e ácidos graxos, incluindo o ácido oleico.
[0223] As composições exemplares para administração retal incluem supositórios que podem conter, por exemplo, excipientes não irritantes adequados, como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeos sintéticos ou polietilenoglicóis, que são sólidos a temperaturas normais,
mas se liquefazem e/ou se dissolvem na cavidade retal para liberar o fármaco.
[0224] A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção pode ser determinada por um versado na técnica, e inclui quantidades de dosagem exemplificadoras para um mamífero de cerca de 0,05 a 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg de peso corporal de composto ativo por dia, que pode ser administrado em dose única ou sob a forma de doses individuais divididas, como de 1 a 4 vezes por dia. Entende-se que o nível de dose específico e a frequência de dosagem para qualquer indivíduo específico podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico utilizado, a estabilidade metabólica e a duração da ação desse composto, espécie, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e gravidade da condição específica. Os indivíduos preferidos para o tratamento incluem animais, com a máxima preferência espécies de mamíferos como seres humanos, e animais domésticos, como cães, gatos, cavalos, etc. Assim, quando o termo "paciente" é usado aqui, este termo destina-se a incluir todos os indivíduos, com a máxima preferência espécies de mamíferos afetadas pela modulação das funções mediadas por IL-23, IL-12 e/ou IFNα.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
[0225] Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados por muitos métodos disponíveis pelos versados na técnica da química orgânica. Os esquemas sintéticos gerais para preparar compostos da presente invenção são descritos abaixo. Estes esquemas são ilustrativos e não são feitos para limitar as possíveis técnicas que um versado na técnica pode utilizar para preparar os compostos revelados aqui. Diferentes métodos para preparar os compostos da presente invenção serão evidentes para aqueles versados na técnica. Além disso, as várias etapas na síntese podem ser realizadas em uma sequência alternativa para produzir o composto ou compostos desejados. Os exemplos de compostos da presente invenção preparados por métodos descritos nos regimes gerais são apresentados na seção preparações e exemplos apresentados a seguir.
EXEMPLOS
[0226] A preparação de compostos de Fórmula (I), e intermediários usados na preparação de compostos de Fórmula (I), podem ser preparados usando os procedimentos apresentados nos seguintes Exemplos e procedimentos relacionados. Os métodos e condições usados nestes exemplos, e os compostos reais preparados nestes Exemplos, não se destinam a ser limitantes, mas têm como objetivo demonstrar como os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados. Os materiais de partida e os reagentes usados nestes exemplos, quando não são preparados por um procedimento descrito aqui, estão geralmente disponíveis no mercado ou são relatados na literatura química, ou podem ser preparados usando os procedimentos descritos na literatura química.
[0227] Nos Exemplos apresentados, a expressão "seco e concentrado" refere-se geralmente à secagem de uma solução em um solvente orgânico com sulfato de sódio ou sulfato de magnésio, seguida da filtração e remoção do solvente do filtrado (geralmente sob pressão reduzida e a uma temperatura adequada à estabilidade do material a ser preparado). A cromatografia em coluna foi realizada com cartuchos de sílica gel pré-embalados, usando um aparelho de cromatografia de pressão média Isco (Teledyne Corporation), eluindo com o solvente ou a mistura solvente indicada. São usadas as abreviaturas a seguir:
[0228] Abreviaturas
Abreviação Ac acetila ACN acetonitrila AcOH ácido acético anid. anidro aq. aquoso Bn benzila Bu butila Boc terc-butoxicarbonila BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamina)-fosfônio CV Volumes de coluna DCE dicloroetano DCM diclorometano DIC N,N,N'N'-di-isopropilcarbodiimida DIPEA di-isopropiletilamina DMB 2,4-dimetoxibenzila DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EtOAc acetato de etila Et etila EtOH etanol H ou H2 hidrogênio h, hr ou hrs hora(s) HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio hex hexano i iso IPA álcool isopropílico ISCO cromatografia automática HOAc ácido acético HCl ácido clorídrico HPLC cromatografia líquida de alta eficiência LC cromatografia líquida LIHMDS Lítio bis (trimetilsilil) amida M molar 20 mM milimolar Me metila MeOH metanol
Abreviação MHz megahertz min minuto(s) min minuto(s) M+1 (M+H)+ MS espectrometria de massa n ou N normal nm nanômetro nM nanomolar NMP N-metilpirrolidina Pd/C paládio em carbono PdCl2(dppf)2 [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) Pd2dba3 Tris(dibenzilideno acetona)dipaládio (0) Ph fenila PPh3 trifenilfosfina Pr propila PSI libras por polegada quadrada rb fundo redondo ta temperatura ambiente Tempo de ret tempo de retenção sat. saturado SFC cromatografia líquida supercrítica TBAF fluoreto de tetrabutilamônio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano Xantfos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
[0229] Preparações
[0230] As preparações descritas abaixo destinam-se à síntese de reagentes que não foram obtidos a partir de fontes comerciais e foram usados para a preparação de compostos de fórmula I da invenção. Todos os compostos quirais nos Tabelas e Esquemas são racêmicos, salvo especificado em contrário.
[0231] A cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa ("HPLC") foi realizada com cromatógrafos líquidos Shimadzu 8A,
usando colunas YMC S5 ODS (20 x 100, 20 x 250 ou 30 x 250 milímetros ("mm")). A eluição por gradiente foi realizada com metanol ("MeOH")/misturas de água na presença de ácido trifluoroacético a 0,1% ("TFA").
[0232] Métodos HPLC Método A: (analítico)
[0233] Coluna: Waters Acquity BEH C18 2,0 x 50 mm, 1,7 μm; fase móvel A: água com 0,1% TFA; fase móvel B: MeCN com 0,1% TFA; temperatura: 40 °C; taxa de fluxo de 1 mL/min; gradiente: 0-100% B acima de 1,5 min e, em seguida, 0,5 min isocrático a 100% B. Método B: (analítico)
[0234] Coluna: Acquity UPLC® BEH C18 2,1 x 50 mm, 1,7 μm (Waters Corp.); fase móvel A: água com 0,05% TFA; fase móvel B: MeCN com 0,05% TFA; temperatura: 50 °C; taxa de fluxo de 0,8 mL/min; gradiente: 0-100% B acima de 1,8 min. Método C: (analítico)
[0235] Coluna: Acquity UPLC® BEH C18 2,1 x 50 mm, 1,7 μm (Waters Corp.); fase móvel A: água com 0,1% TFA; fase móvel B: MeCN com 0,1% TFA; temperatura: 50 °C; taxa de fluxo de 1 mL/min; gradiente: 0-100% B acima de 3 min e, em seguida, 0,5 min isocrático a 100% B.
[0236] Método D: (QC-ACN-AA-XB) Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7-μm; fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com 10 mM acetato de amônio; fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com 10 mM acetato de amônio; temperatura: 50 °C; gradiente: 0- 100% B durante 3 minutos e, em seguida, uma retenção de 0,75 minutos a 100% B; fluxo: 1,0 mL/min; detecção: UV a 220 nm.
[0237] Método E: (QC-ACN-TFA-XB) coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com 0,1% ácido trifluoroacético; fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com 0,1% ácido trifluoroacético; temperatura: 50 °C; gradiente: 0-100% B durante 3 minutos e, em seguida, uma retenção de 0,75 minutos a 100% B; fluxo: 1,0 mL/min; detecção: UV a 220 nm.
[0238] Método F: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm),1,7 mícron; solvente A: 100% água com 0,05% TFA; solvente B: 100% acetonitrila com 0,05% TFA; gradiente = 2-98% B durante 1 minuto e, em seguida, uma retenção de 0,5 minutos a 98% B; taxa de fluxo: 0,8 mL/min; Exemplo 1
[0239] (6-carbamoil-5-((2-metóxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)amino)piridazina-3-il) carbamato de metila Legenda: etapa Etapa 1:
[0240] POCl3 (11,9 mL, 128 mmol) foi adicionado ao ácido 4,6-
dihidroxiridazina-3-carboxílico (4,0 g, 25,6 mmol) em um frasco de fundo redondo de 250 mL. Trietilamina (3,57 mL, 25,6 mmol) foi adicionada por gotejamento. O recipiente foi equipado com condensador de refluxo e a reação foi aquecida a 50 °C. Após vários minutos, seguiu-se refluxo. Após refluxo, a reação foi aquecida a 90 °C por 2 horas. A mistura foi então resfriada até temperatura ambiente e concentrada. Tolueno (18 mL) foi adicionado para fazer uma pasta concentrada à vácuo; esse processo foi repetido duas vezes. Em seguida, DCM (100 mL) foi adicionado seguido de trietilamina (14,3 mL, 103 mmol), o que fez com que a reação sofresse refluxo rapidamente. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e (2,4-dimetoxifenil)metanamina (11,6 mL, 77 mmol) foi adicionada lentamente, fazendo com que a reação borbulhasse, uma vez que o aquecimento interno causou refluxo do solvente. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com solução aquosa saturada de fosfato de potássio dibásico e água. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrado e concentrado. O material bruto foi dissolvido em DCM e concentrado em celita, que foi carregado em cartucho plástico vazio para purificação em gel de sílica usando Hexanos/EtOAc 0-100%. As frações contendo o produto desejado foram concentradas para oferecer 4,6-dicloro-N-(2,4- dimetoxibenzil)piridazina-3-carboxamida (2,5 g, 7,31 mmol, 28,5% de rendimento). LCMS m/z 341,9 (M+H)+; HPLC tR 0,85 min (método F).
[0241] Etapa 2:
[0242] Para uma solução de 4,6-dicloro-N-(2,4- dimetoxibenzil)piridazina-3-carboxamida (75 mg, 0,219 mmol) e 2- metóxi-3-(1-metil-1H-1,2, 4-triazol-3-il)anilina (49,2 mg, 0,241 mmol) em THF (1,1 mL), foi adicionado LiHMDS em THF (1M, 70 µl, 0,70 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi extinta após 15 minutos com a adição de solução aquosa de cloreto de amônio saturada, água e DCM.
A reação foi extraída com DCM, e a camada orgânica combinada foi secada com sulfato de sódio, filtrado e concentrado para fornecer 6- cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((2-metóxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)amino)piridazina-3-carboxamida. O material foi considerado quantitativo (0,219 mmol) e usado como tal. LCMS m/z 510,1 (M+H)+; HPLC tR 0,93 min (método F).
[0243] Etapa 3:
[0244] Uma mistura de 6-cloro-N-(2,4-dimetoxibenzil)-4-((2-metóxi- 3-(1-metil-1H-1,2, 4-triazol-3-il)fenil)amino)piridazina-3-carboxamida (0,109 mmol, ½ do material da etapa 2), metilcarbamato (0,041 g, 0,545 mmol), cloro (2-diciclo-hexilfosfino-2'4'6'-triisopropil-1,1'-bifenil) [2- (2'- amino-1,1'-bifenil)] paládio (II) (0,017 g, 0,022 mmol) e Cs2CO3 (0,089 g, 0,273 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi desgaseificado por borbulhamento de nitrogênio gasoso através da mistura durante 10 minutos. O recipiente de reação foi selado e aquecido a 100 °C durante 2 horas. Após a conclusão, a reação foi extinta por diluição com água e DCM. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica combinada foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para obtenção de um sólido bruto considerado recuperação quantitativa de (6-((2,4-dimetoxibenzil)carbamoil)-5-((2- metóxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)piridazin-3-il) carbamato de metila (0,109 mmol) e uso como tal. LCMS m/z 549,2 (M+H)+; HPLC tR 0,80 min (método F).
[0245] Etapa 4: Exemplo 1
[0246] Uma solução do material da etapa 3 (6-((2,4- dimetoxibenzil)carbamoil)-5-((2-metóxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)amino)piridazin-3-il) carbamato de metila (0,109 mmol) em TFA (1,5 mL) foi aquecida a 60 °C por 30 minutos. Ao final, a reação foi concentrada, retomada no DCM e neutralizada pela lavagem com NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada, concentrada e retomada em DMF para purificação. O material bruto foi purificado por LC/MS preparativo com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 µm; fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com 10 mM acetato de amônio; fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com 10 mM acetato de amônio; gradiente: 45% B durante 20 minutos e, em seguida, uma retenção de 5 minutos a 100% B; fluxo: 20 mL/min. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por evaporação centrífuga para produzir carbamato de metila (6-carbamoil-5-((2-metóxi-3-(1-metil-1H- 1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)piridazina-3-il) (rendimento 8,1 mg, 0,020 mmol, 18,28%). LCMS m/z 399,3 (M+H)+; HPLC tR 0,75 min (QC-ACN- TFA-XB). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) 11,03 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,51 (br. s., 1H), 7,95 - 7,78 (m, 2H), 7,67 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,29 (t, J=7,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
[0247] Exemplo 2
[0248] 6-(3-etilureido)-4-((2-metóxi-3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)fenil)amino)-N-(trideuterometil)piridazina-3-carboxamida
Legenda: etapa
[0249] Etapa 1:
[0250] Para uma solução de 4,6-dicloro-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida (605 mg, 2,89 mmol) e 3-amino-2-metoxibenzonitrila (472 mg, 3,18 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado LiHMDS (0,5M em 2-MeTHF, 18,5 mL, 9,25 mmol). O recipiente de reação foi agitado a 25°C por 35 minutos. Após a conclusão, a reação foi extinta por meio da adição de solução aquosa de cloreto de amônio saturado, água e DCM. A camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer 6-cloro-4-((3- ciano-2-metoxifenil)amino)-N-trideuterometilpiridazina-3-carboxamida. Considerada quantitativa (2,89 mmol) e transportada como tal. LCMS m/z 321,0 (M+H)+; HPLC tR 0,84 min (método F).
[0251] Etapa 2:
[0252] O material da etapa 1 (6-cloro-4-((3-ciano-2- metoxifenil)amino)-N-trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (2,89 mmol)), ciclopropanocarboxamida (1,23 g, 14,5 mmol), Pd2(dba)3 (0,265 g, 0,289 mmol), Xantfos (0,334 g, 0,578 mmol) e Cs2CO3 (2,354 g, 7,23 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi desgaseificado por gás de nitrogênio borbulhante através da mistura por 5 minutos. O recipiente de reação foi selado e aquecido a 130 °C durante 45 minutos. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com DCM, filtrada através de uma almofada de celita e concentrada. O isolado bruto foi então purificado por cromatografia em coluna sobre carregamento em gel de sílica em DMF e eluição com DCM/MeOH 0-10% para fornecer frações contendo impurezas solúveis em água. As frações desejadas foram combinadas e lavadas com água cinco vezes, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer 4-((3-ciano-2- metoxifenil)amino)-6-(ciclopropanocarboxamido)-N- trideuterometilpiridazina-3-carboxamida. O material foi considerado quantitativo (2,89 mmol) e usado como tal. LCMS m/z 370,1 (M+H)+; HPLC tR 0,78 min (método F). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,37 (s, 1H), 10,99 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,78 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,13 - 2,01 (m, 1H), 0,90 - 0,75 (m, 4H)
[0253] Etapa 3:
[0254] A uma mistura de 4-((3-ciano-2-metoxifenil)amino)-6- (ciclopropanocarboxamido)-N-trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (1,04 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (367 mg, 5,28 mmol) em EtOH (15 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (285 mg, 5,07 mmol). A mistura foi selada e aquecida a 85 °C. Após 19 horas, outra alíquota de cloridrato de hidroxilamina (367 mg, 5,28 mmol) e de hidróxido de potássio (285 mg, 5,07 mmol) foram adicionadas e a reação foi aquecida por mais 8 horas. Após a conclusão, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi diluída com DCM e vertida em água. A camada aquosa foi extraída com DCM três vezes, e então a camada orgânica combinada foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para se obter um sólido marrom bruto. Este material foi dissolvido em uma mistura de DCM e MeOH, carregado em gel de sílica e purificado por cromatografia em coluna eluída com DCM/MeOH 0- 15%. Concentração de frações contendo o produto desejado fornecido (Z)-6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((3-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2- metoxifenil)amino)-N-trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (rendimento 260 mg, 0,646 mmol, 62,4 %). LCMS m/z 403,1 (M+H)+; HPLC tR 0,54 min (método analítico HPLC TS1).
[0255] Etapa 4:
[0256] Para uma solução de (Z)-6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((3- (N'-hidroxicarbamimidoil)-2-metoxifenil)amino)-N- trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (147 mg, 0,365 mmol) e ácido acético (0,031 mL, 0,548) em DMF (3 mL) em temperatura ambiente foi adicionado DIC (0,114 mL, 0,731 mmol). Após 90 minutos, outra alíquota de ácido acético (0,031 mL, 0,548 mmol) e de DIC (0,114 mL, 0,731 mmol) foram adicionadas e a reação foi mexida por outra hora. Em seguida, TBAF (1M em THF, 1,83 mL, 1,83 mmol) foi adicionado em uma única porção. Após 55 minutos, outra alíquota de TBAF (1M em THF, 1,83 mL, 1,83 mmol) foi adicionada, e a reação foi concluída 20 minutos depois. Ao final, a reação foi diluída com DCM, água e 1,5 mL de solução NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi lavada com água três vezes e, em seguida, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para se obter material marrom bruto. Este material foi dissolvido em DMF e carregado em gel de sílica para purificação por cromatografia em coluna eluída com DCM/MeOH 0-15%. Concentração de frações contendo o produto desejado fornecido 6- (ciclopropanocarboxamido)-4-((2-metóxi-3-(5-metil-1,2, 4-oxadiazol-3-
il)fenil)amino)-N-trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (rendimento 116 mg, 0,272 mmol, 74,5 %). LCMS m/z 427,1 (M+H)+; HPLC tR 0,76 min (método F).
[0257] Etapa 5:
[0258] Para 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((2-metóxi-3-(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)amino)-N-trideuterometilpiridazina-3- carboxamida (39 mg, 0,091 mmol) em EtOH (0,92 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (15,4 mg, 0,274 mmol) e a mistura de reação foi selada e aquecida 85 °C por 80 minutos. Após a conclusão, a reação foi extinta com solução aquosa de cloreto de amônio saturado e água. A mistura bruta foi extraída três vezes com CHCl3/iPrOH 4/1, e os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de sódio, filtrados e concentrados para obtenção de 6-amino-4-((2-metóxi-3-(5-metil-1,2,4- oxadiazol-3-il)fenil)amino)-N-(trideuterometil)piridazina-3-carboxamida. O material foi considerado quantitativo (0,091 mmol) e usado como tal. LCMS m/z 359,0 (M+H)+; HPLC tR 0,63 min (método F).
[0259] Etapa 6:
[0260] O material da etapa 5 (6-amino-4-((2-metóxi-3-(5-metil-1,2, 4-oxadiazol-3-il)fenil)amino)-N-trideuterometilpiridazina-3-carboxamida (0,091 mmol)) foi dissolvido em DMSO (0,91 mL) e TEA (63,4 µl, 0,455 mmol) e isocianatoetano (14,1 µl, 0,182 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida a 100 °C por 2 horas e 15 minutos, sendo adicionada outra alíquota de isociananoetano (28.1 µl, 0,364 mmol). Após outra hora de agitação a 100 °C, a reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com algumas gotas de água para extinguir excesso de reagente, e 1,1 mL de DMSO foi adicionado. O material bruto foi purificado por LC/MS preparativo com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 µm; fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com 0,1% ácido trifluoroacético; fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com 0,1% ácido trifluoroacético;
gradiente: 10-50% B durante 20 minutos e, em seguida, uma retenção de 5 minutos a 100% B; fluxo: 20 mL/min. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por evaporação centrífuga para produzir 6-(3-etilureido)-4-((2-metóxi-3-(5-metil-1,2, 4-oxadiazol-3- il)fenil)amino)-N-trideuterometilpiridazina-3-carboxamida, TFA (18,7 mg, 0,032 mmol, 35.2% de rendimento). LCMS m/z 430,1 (M+H)+; HPLC tR 1,11 min (QC-ACN-TFA-XB). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) 10,97 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,74 - 7,60 (m, 3H), 7,44 (br. s., 1H), 7,37 (t, J=7,9 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,19 - 3,06 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,04 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0261] Exemplo 3
[0262] 4-((2-metóxi-3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)amino)-N- (trideuterometil)-6-(3-metilureido)piridazina-3-carboxamida Legenda: etapa
[0263] Etapa 1:
[0264] Para uma solução de 4,6-dicloro-N-trideuterometilpiridazina- 3-carboxamida (0,200 g, 0,957 mmol) em THF (8 mL) a 0 °C, foi adicionada uma solução refrigerada (0 °C) de metanotiolato de sódio (0,067 g, 0,957 mmol) em água (1,6 mL) por gotejamento. Após 5 minutos, outra alíquota de metanotiolato de sódio (0,017 g, 0,239 mmol) em água (0,4 mL) foi adicionada. Após mais 5 minutos, foi adicionada outra alíquota de metanotiolato de sódio (0,017 g, 0,239 mmol) em água (0,4 mL). A reação foi agitada por 5 minutos e depois extinta por adição de água e DCM. A camada aquosa foi extraída com DCM três vezes, e então a camada orgânica combinada foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para se obter o 6-cloro-N-trideuterometil-4- (metilthio)piridazina-3-carboxamida (205 mg, 0,929 mmol, 97 % de rendimento). Realizado adiante como está. LCMS m/z 220,9 (M+H)+; HPLC tR 0,63 min (método F).
[0265] Etapa 2:
[0266] 6-cloro-N-trideuterometil-4-(metiltio)piridazina-3- carboxamida (0,205 g, 0,929 mmol) foi dissolvida em DCM (9,3 mL) e mCPBA (77%, 0,833 g, 3,72 mmol) foi adicionada em uma única porção. A reação foi agitada por 90 minutos. Após a conclusão, os sólidos foram filtrados e o restante material bruto foi carregado em gel de sílica em DCM com metanol vestigial para cromatografia em coluna eluída com Hex/EtOAc 0-100% para fornecer 6-cloro-N-trideuterometil-4- (metilsulfonil)piridazina-3-carboxamida (198 mg, 0,784 mmol, 84% de rendimento). LCMS m/z 252,9 (M+H)+; HPLC tR 0,53 min (método F).
[0267] Etapa 3:
[0268] Uma mistura de 6-cloro-N-trideuterometil-4- (metilsulfonil)piridazina-3-carboxamida (40 mg, 0,158 mmol), Xantfos (18,3 mg, 0,032 mmol), Pd2(dba)3 (14,5 mg, 0,016 mmol), 1-metiluréia (17,6 mg, 0,237 mmol) e Cs2CO3 (129 mg, 0,396 mmol) em 1,4-dioxano (1,6 mL) foi desgaseificada por gás de nitrogênio borbulhante através da mistura por 10 minutos. O recipiente de reação foi selado e aquecido a 70 °C durante 30 minutos. Após a conclusão, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada por uma almofada de celita, retomada em DCM com traço de metanol, e carregada em gel de sílica para purificação por cromatografia em coluna eluição eluída com DCM/MeOH 0-10% para render N-trideuterometil-4-(metilsulfonil)-6-(3- metilureido)piridazina-3-carboxamida (rendimento de 20 mg, 0,069 mmol, 43,5%). LCMS m/z 291,0 (M+H)+; HPLC tR 0,48 min (método F).
[0269] Etapa 4:
[0270] A uma mistura de 2-metóxi-3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il) anilina (14,1 mg, 0,069 mmol, preparada de forma semelhante às etapas 3 e 4 no Exemplo C) e N-trideuterometil-4-(metilsulfonil)-6-(3- metilureido) piridazina-3-carboxamida (10 mg, 0,034 mmol) em EtOH (0,6 mL) em temperatura ambiente foi adicionado HCI (4M em 1,4- dioxano, 10 µl, 0,040 mmol). A reação foi aquecida a 100 °C durante 17 horas. Após a conclusão, a reação foi concentrada, tomada em 2 mL de DMSO com algumas gotas de Et3N para neutralizar qualquer HCl residual, e a solução foi purificada por LC/MS preparativo com as seguintes condições: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 µm; fase móvel A: 5:95 acetonitrila: água com 10 mM acetato de amônio; fase móvel B: 95:5 acetonitrila: água com 10 mM acetato de amônio; gradiente: 15-100% B durante 20 minutos e, em seguida, uma retenção de 5 minutos a 100% B; fluxo: 20 mL/min. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e secadas por evaporação centrífuga para produzir 4-((2-metóxi-3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)fenil)amino)-N-(trideuterometil)-6-(3-metilureido)piridazina-3- carboxamida (5,0 mg, 0,011 mmol, 32,1 % de rendimento). LCMS m/z 415,9 (M+H)+; HPLC tR 1,41 min (QC-ACN-AA-XB). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) 10,99 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,71 – 7,63 (m, 2H), 7,37 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,29 (br. s., 1H), 3,73 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,67 (s, 3H).
[0271] Exemplo 4
Legenda: etapa
[0272] Etapa 1:
[0273] A uma solução clara de 2-(metilsulfonil)anilina (164 mg, 0,957 mmol) e 4,6-dicloro-N-(metil-d3) piridazina-3-carboxamida (200 mg, 0,957 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado óxido de ter-butóxido de potássio (322 mg, 2,87 mmol) e agitado a 65 °C por 2h. A reação foi extinta com sal. NH4Cl e o pH foram ajustados para 7,0 com 1N HCl e extraídos com EtOAc (2x). A camada orgânica foi coletada, secada com Na2SO4, concentrada para fornecer 6-cloro-N-(metil-d3)-4-((2- metilsulfonil)fenil)amino)piridazina-3-carboxamida, M+H = 344. tR =1,62 min. Método LCMS: %B inicial = 0, %B final = 100, tempo de gradiente = 4 min, taxa de fluxo = 4 ml/min, comprimento de onda = 220, par de solventes = ACN-H2O-NH4OAC, solvente A = 5:95 ACN: água com 10- mM NH4OaC, solvente B = 95:5 ACN: água com 10-mM NH4OAc, coluna 1= 1: Waters Xbridge C18 4,6 x 50 mm 5 um, Oven Temp. = 35. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,23 - 11,16 (m, 1H), 9,41 - 9,32 (m, 1H), 8,06 - 7,93 (m, 1H), 7,85 - 7,72 (m, 2H), 7,60 - 7,48 (m, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 1H), 3,20 (s, 3H).
[0274] Etapa 2:
[0275] A uma solução de 6-cloro-N-(metil-d3)-4-((2- metilsulfonil)fenil)amino)piridazina-3-carboxamida (20 mg, 0,058 mmol), carbamato de metila (13,10 mg, 0,175 mmol), Pd2(dba)3 (5,33 mg, 5,82 µmol), Xantfos (6,73 mg, 0,012 mmol), Cs2CO3 (37,9 mg, 0,116 mmol) em dioxano (1,0 mL) foi aspergida com nitrogênio por 5 min, e então foi colocada em um bloco de aquecimento pré-aquecido a 130 °C por 1 h. A reação foi resfriada e diluída com DMF, filtrada e concentrada para produzir carbamato de metila (6-((metil-d3)carbamoil)-5-((2- metilsulfonil)fenil)amino)piridazina-3-il), M+H = 383, após purificação por HPLC de fase reversa. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 - 11,05 (m, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,05 - 7,94 (m, 1H), 7,86 - 7,69 (m, 4H), 7,55 - 7,42 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,18 (s, 3H).
[0276] Exemplo 5 Legenda: etapa
[0277] Etapa 1:
[0278] Para uma solução de benzeno-1,2-diamina (0,5 g, 4,62 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) a 0 °C, foi adicionado TEA (1,289 mL, 9,25 mmol), seguido da adição por gotejamento de cloreto de ciclopropanossulfonila (0,683 g, 4,85 mmol). A mistura foi deixada para aquecer em temperatura ambiente e agitada por 2 horas. 1M HCl adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi ajustada para pH = 11 com NaOH sólido, extraída com CH2Cl2. A camada aquosa basificada foi então neutralizada usando 3N HCl e extraída com CH2Cl2, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada em vacúolo para produzir N-(2-aminofenil)ciclopropanossulfonamida, M + H = 213.tR = 0.75 min. Método LCMS: %B inicial = 0, %B final = 100, tempo de gradiente = 1,5 min, taxa de fluxo 1 min/mL, comprimento de onda 220, par de solventes = água: ACN: TFA, solvente A = 90:10 água: ACN com 0,1% TFA, solvente B = 10:90 água: ACN com 0,1% TFA, coluna = 1: Waters Acquity BEH C18 1,7 um 2,0 x 50 mm.
[0279] Etapa 2:
[0280] A uma solução clara de 4,6-dicloro-N-(metil-d3) piridazina-3- carboxamida (423 mg, 2,026 mmol) e N-(2-aminofenil) ciclopropanossulfonamida (430 mg, 2,026 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml)
foi adicionado lítio bis (trimetilsilil) amida (6077 µl, 6,08 mmol) por gotejamento a 0 °C para fazer com que a cor mude para âmbar escuro, com agitação em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com água (1 mL) a 0 °C e acidificada com 1N HCl a pH = 5-6 e extraída com AcOEt (50 mL), a mistura foi então extraída com solução de 1N NaOH (50 mL), a camada aquosa foi lavada com AcOEt (20 mL) e acidificada com concentração HCl a pH = 5-6, extraída com AcOEt (50 mL), lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada para obter o 6-cloro-4-((2- (ciclopropanossulfonamido)fenil)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3- carboxamida desejado, que foi usado como é, M + H = 385. 1H RMN (400 MHz, METHANOL-d4) δ 7,67 - 7,54 (m, 1H), 7,51 - 7,31 (m, 3H), 6,98 - 6,86 (m, 1H), 2,79 - 2,65 (m, 1H), 1,04 - 0,90 (m, 4H).
[0281] Etapa 3:
[0282] Uma mistura de 6-cloro-4-((2- (ciclopropanossulfonamido)fenil)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3- carboxamida (25 mg, 0,065 mmol), carbamato de metila (14,63 mg, 0,195 mmol), Pd2(dba)3 (5,95 mg, 6,50 µmol), Xantfos (7,52 mg, 0,013 mmol), Cs2CO3 (42,3 mg, 0,130 mmol) em dioxano (1,0 mL) foi aspergida com nitrogênio por 5 min, e então foi colocada em um bloco de aquecimento pré-aquecido a 130 °C por 1 h. A reação foi resfriada e diluída com DMF, filtrada e purificada por HPLC preparativa de fase reversa para dar carbamato de metila (5-((2- (ciclopropanossulfonamido)fenil)amino)-6-((metil- d3)carbamoil)piridazin-3-il), M + H = 424 . 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 10,67 - 10,55 (m, 1H), 9,12 - 8,93 (m, 1H), 7,67 - 7,18 (m, 5H), 3,45 (s, 3H), 2,71 - 2,61 (m, 1H), 0,99 - 0,75 (m, 4H).
[0283] Exemplo 6
Legenda: etapa
[0284] Etapa 1:
[0285] 6-cloro-N-metil-4-((2-(metilsulfonil)fenil)amino)nicotinamida (30 mg, 0,088 mmol), 1,1-dimetilureia (11,67 mg, 0,132 mmol) foram adicionados ao DMA (1 mL). Ele foi mexido durante a purga com N2 por 5 min. Pd2(dba)3 (8,08 mg, 8,83 µmol), Xantfos (10,22 mg, 0,018 mmol) e Cs2CO3 (57,5 mg, 0,177 mmol) foram adicionados à reação enquanto ainda era purgado com N2. A reação foi então selada e aquecida a 145 °C por 2 h. A reação não proporcionou o produto desejado para a retirada da ureia, mas produziu 6-amino-N-metil-4-((2- metilsulfonil)fenil)amina)nicotinamida. Tempo de retenção LCMS 0,54 min. M +1 = 321. Waters Acquity SDS: Coluna: BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 µm; fase móvel: (A) água; (B) acetonitrila; tampão: 0,05% TFA; intervalo de gradiente: 2% - 98% B (0 a 1 min) 98% B (a 1,5 min) 98% - 2% B (a 1,6 min); tempo de gradiente: 1,6 min; taxa de fluxo: 0,8 mL/min; tempo de análise: 1,7 min; detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ES+).
[0286] Etapa 2:
[0287] 6-amino-N-metil-4-((2-(metilsulfonil)fenil)amino)nicotinamida
(40 mg, 0,125 mmol), andisocianatobenzeno (14,87 mg, 0,125 mmol) foram adicionados ao dioxano (1 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite. A reação foi filtrada e purificada com HPLC preparativa de fase reversa. Isso produziu o produto desejado N-metil-4-((2- (metilsulfonil)fenil)amino)-6-(3-fenilureido)nicotinamida (15,8 mg, 0,033 mmol, 26,8% de rendimento).
[0288] 1 H RMN (500 MHz, METHANOL-d4) δ 8,47 - 8,43 (m, 1H), 8,05 - 8,01 (m, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 2H), 7,64 - 7,59 (m, 4H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 3H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 7,10 - 7,04 (m, 1H), 3,17 - 3,08 (m, 3H), 2,97 - 2,91 (m, 3H)
[0289] Exemplo 7
[0290] Etapa 1:
[0291] 6-cloro-4-((2-metóxi-3-(1-metil-1H-1,2, 4-triazol-3- il)fenil)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida (25 mg, 0,066 mmol), ureia (7,97 mg, 0,133 mmol), Pd2(dba)3 (6,08 mg, 6,63 µmol), Xantfos (5,76 mg, 9,95 µmol) e Cs2CO3 (43,2 mg, 0,133 mmol) foram dissolvidos em dioxano (2,0 mL). Ela foi desgaseificada e preenchida com N2. Foi selada e agitada a 130 °C por 1h. A reação deu o produto desejado. Ela foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada e purificada com HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 4-((2-metóxi-3-(1- metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-N-(metil-d3)-6-ureidopiridazina-3- carboxamida (5,3 mg, 0,013 mmol, 19,55% de rendimento).
[0292] 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 - 10,93 (m, 1H), 9,62 - 9,44 (m, 1H), 9,21 - 9,06 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,84 - 7,72 (m, 1H), 7,69
- 7,62 (m, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,84 - 3,55 (m, 3H)
[0293] Os exemplos apresentados na Tabela 1 foram elaborados usando procedimentos semelhantes aos usados para preparar os Exemplos mostrados acima. Tabela 1 LCMS m/z tR HPLC Método Ex. No. Estrutura Peso Mol observado (min) HPLC QC-ACN- 1 398,38 399,3 0,75 TFA-XB QC-ACN- 2 429,46 430,1 1,11 TFA-XB QC-ACN- 3 415,43 415,9 1,41 AA-XB QC-ACN- 4 382,41 383 1,04 AA-XB
LCMS m/z tR HPLC Método Ex.
No.
Estrutura Peso Mol observado (min) HPLC
QC-ACN- 5 423,46 424 1,21 AA-XB
QC-ACN- 6 439,49 440,1 1,16 TFA-XB
QC-ACN- 7 400,42 401,3 0,69 TFA-XB
8 429,45 430,1 0,73 Método B
QC-ACN- 9 391,45 392,0 0,93 TFA-XB
LCMS m/z tR HPLC Método Ex.
No.
Estrutura Peso Mol observado (min) HPLC
QC-ACN- 10 377,42 378 0,97 AA-XB
QC-ACN- 11 438,47 439,4 1,05 AA-XB
QC-ACN- 12 468,54 469,2 1,04 TFA-XB
QC-ACN- 13 452,49 453 1,07 AA-XB
QC-ACN- 14 446,44 446,9 1,37 TFA-XB
LCMS m/z tR HPLC Método Ex.
No.
Estrutura Peso Mol observado (min) HPLC
QC-ACN- 15 395,45 396,2 0,83 TFA-XB
QC-ACN- 16 428,47 429,2 0,9 TFA-XB
QC-ACN- 17 429,46 430,2 1,05 TFA-XB
QC-ACN- 18 442,5 443,2 1 TFA-XB
QC-ACN- 19 494,51 495,2 1,53 AA-XB
LCMS m/z tR HPLC Método Ex.
No.
Estrutura Peso Mol observado (min) HPLC
QC-ACN- 20 509,5 510,2 1,11 TFA-XB
QC-ACN- 21 429,46 430,3 1,06 TFA-XB
QC-ACN- 22 428,47 429,2 0,74 TFA-XB
QC-ACN- 23 456,53 457,2 1,41 AA-XB
QC-ACN- 24 456,53 457,3 1,04 TFA-XB
LCMS m/z tR HPLC Método Ex.
No.
Estrutura Peso Mol observado (min) HPLC
QC-ACN- 25 477,5 478,1 0,98 TFA-XB
QC-ACN- 26 470,51 471,4 0,96 AA-XB
QC-ACN- 27 458,5 459,2 0,87 TFA-XB
QC-ACN- 28 469,52 470,1 0,7 TFA-XB
QC-ACN- 29 428,47 429,1 0,92 TFA-XB
LCMS m/z tR HPLC Método Ex.
No.
Estrutura Peso Mol observado (min) HPLC
QC-ACN- 30 414,44 415,2 0,77 TFA-XB
QC-ACN- 31 441,47 442,1 1 AA-XB
QC-ACN- 32 442,49 443,2 1,19 AA-XB
QC-ACN- 33 482,56 483,2 1,22 TFA-XB
QC-ACN- 34 476,52 477,4 1,39 AA-XB
LCMS m/z tR HPLC Método Ex.
No.
Estrutura Peso Mol observado (min) HPLC
QC-ACN- 35 490,54 491,4 1,52 AA-XB
QC-ACN- 36 456,53 457,3 1,09 TFA-XB
QC-ACN- 37 440,48 441,2 1,17 AA-XB
QC-ACN- 38 415,43 416,3 1,16 AA-XB
QC-ACN- 39 518,6 519,3 1,2 TFA-XB
LCMS m/z tR HPLC Método Ex.
No.
Estrutura Peso Mol observado (min) HPLC
QC-ACN- 40 490,54 491,2 1,42 AA-XB
QC-ACN- 41 415,43 416,1 1,06 AA-XB
QC-ACN- 42 442,5 443,3 1,08 AA-XB
QC-ACN- 43 472,52 473,4 0,86 TFA-XB
QC-ACN- 44 456,53 457,2 1,01 TFA-XB
LCMS m/z tR HPLC Método Ex.
No.
Estrutura Peso Mol observado (min) HPLC
QC-ACN- 45 414,44 415,2 0,93 AA-XB
QC-ACN- 46 454,51 455,4 1,16 AA-XB
QC-ACN- 47 468,54 469,1 1,06 TFA-XB
QC-ACN- 48 456,53 457,1 1,06 TFA-XB
QC-ACN- 49 494,53 495,2 1,03 TFA-XB
LCMS m/z tR HPLC Método Ex.
No.
Estrutura Peso Mol observado (min) HPLC
QC-ACN- 50 442,49 443,3 0,96 TFA-XB
QC-ACN- 51 506,49 507 1,16 AA-XB
QC-ACN- 52 397,42 398,3 0,79 TFA-XB
QC-ACN- 53 488,54 489,1 1,42 AA-XB
QC-ACN- 54 532,53 533,1 1,36 AA-XB
LCMS m/z tR HPLC Método Ex.
No.
Estrutura Peso Mol observado (min) HPLC
QC-ACN- 55 500,55 501,1 1,62 AA-XB
QC-ACN- 56 484,47 485,3 1,19 AA-XB
QC-ACN- 57 656,78 657,3 1,08 AA-XB
QC-ACN- 58 432,41 433,2 1,1 AA-XB
QC-ACN- 59 501,52 502,3 0,85 TFA-XB
LCMS m/z tR HPLC Método Ex.
No.
Estrutura Peso Mol observado (min) HPLC
QC-ACN- 60 541,53 542,1 1,31 AA-XB
QC-ACN- 61 549,58 550,2 1,37 TFA-XB
QC-ACN- 62 523,54 524,2 1,33 AA-XB
QC-ACN- 63 416,41 417,2 1,35 AA-XB
QC-ACN- 64 561,57 562,3 1,22 AA-XB
LCMS m/z tR HPLC Método Ex.
No.
Estrutura Peso Mol observado (min) HPLC
QC-ACN- 65 558,57 559,2 1,43 AA-XB
QC-ACN- 66 578,62 579,2 1,33 AA-XB
QC-ACN- 67 399,37 400,2 1,25 TFA-XB
QC-ACN- 68 535,55 536,1 1,27 AA-XB
QC-ACN- 69 508,52 509,2 1,02 AA-XB
LCMS m/z tR HPLC Método Ex.
No.
Estrutura Peso Mol observado (min) HPLC
QC-ACN- 70 501,47 502,2 0,97 AA-XB
QC-ACN- 71 500,53 501,3 1,32 AA-XB
QC-ACN- 72 428,47 429 1,3 AA-XB
QC-ACN- 73 415,42 416,2 1,31 AA-XB
QC-ACN- 74 414,44 415,3 1,22 AA-XB
LCMS m/z tR HPLC Método Ex. No. Estrutura Peso Mol observado (min) HPLC QC-ACN- 75 471,54 472,2 0,85 AA-XB QC-ACN- 76 458,49 459,2 1,26 AA-XB QC-ACN- 77 441,47 442,1 1,13 TFA-XB
ENSAIOS BIOLÓGICOS
[0294] O ensaio seguinte é usado para mostrar a atividade dos compostos da invenção.
[0295] Fosforilação STAT induzida por IFNα no sangue humano total
[0296] Após uma hora de incubação com composto, o sangue total humano (colhido com EDTA ou ACD-A como anticoagulante) foi estimulado com 1000 U/ml de IFNα a/D humano recombinante (R&D Systems 11200-2) durante 15 min. A estimulação foi interrompida pela adição de tampão de Fix/Lise (BD 558049). As células foram manchadas com anticorpo FITC CD3 (BD 555916), lavadas e permeabilizadas em gelo com tampão Perm III (BD 558050). As células foram então manchadas com um anticorpo Alexa-Fluor 647 pSTAT5 (pY694) (BD 612599) durante 30 minutos antes da análise no FACS Canto II. A quantidade de expressão do pSTAT5 foi quantizada pela intensidade de fluorescência mediana após o gating na população positiva do CD3.
[0297] Dados da inibição da fosforilação STAT induzida por IFNα no sangue humano total Fósforo STAT induzido por IFNα do WB Exemplo No. humano (IC50, µM) 1 0,07 2 0,11 3 0,19 4 >10 5 0,75 6 >10 7 0,32 8 0,30 9 1,10 10 3,69 11 0,06 12 0,61 13 ND 14 1,10 15 0,52 16 0,02 17 ND
Fósforo STAT induzido por IFNα do WB Exemplo No. humano (IC50, µM) 18 0,15 19 ND 20 >10 21 0,42 22 0,22 23 0,15 24 0,23 25 1,18 26 1,18 27 0,14 28 >10 29 0,11 30 0,10 31 ND 32 0,20 33 0,12 34 0,52 35 0,50 36 0,15 37 0,06 38 0,13 39 2,46 40 0,29 41 0,21 42 0,35 43 0,57
Fósforo STAT induzido por IFNα do WB Exemplo No. humano (IC50, µM) 44 0,33 45 0,08 46 2,21 47 0,43 48 0,20 49 0,19 50 0,15 51 0,09 52 >10 53 0,84 54 0,03 55 0,76 56 0,11 57 0,25 58 1,86 59 0,29 60 0,14 61 0,06 62 0,10 63 0,97 64 0,10 65 0,33 66 0,13 67 0,27 68 0,20 69 1,03
Fósforo STAT induzido por IFNα do WB Exemplo No. humano (IC50, µM) 70 1,15 71 0,30 72 0,14 73 0,77 74 0,21 75 0,47 76 0,16 77 0,21
ND – sem dados disponíveis

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I: R4 R3
O HN 1
R
N O
H
X N N R2
H
I em que X é N ou CH; R1 é H, CD3, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)r carbociclo de 3-14 membros substituído por 0-1 R2a, -NRaC1-6 alquila substituída por 0-2 R2a, -NRa-arila substituída por 0-2 R2a, -NRa- heterociclo substituído por 0-2 R2a, NRaCO-C1-6 alquila, NRa-C3-6 cicloalquila substituída por 0-2 R2a ou um heterociclo de 5-8 membros substituído por 0-3 R2a; R2a é independentemente em cada ocorrência, H, CN, halogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3‑6 arila ou um heterociclo com 5‑8 membros R3 é C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, -NHS(o)pRa ou -S(O)pRa; R4 é ausente ou um heterociclo de 5-7 membros substituído por 0-3 R5; R5 é H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alquil C1-3 alcóxi, --(CH2)r heterociclo com 5-8 membros substituído por 0-2 R5a ou -CO- heterociclo com 3-8 membros; R5a é SO2- C1-6 alquila ou COO- C1-6 alquila; Ra é C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; p é 1 ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula R4 R3
O HN 1
R
N O
H
X N N R2
H
I em que X é N ou CH; R1 é H ou CD3; R2 é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)r carbociclo de 3-14 membros substituído por 0-1 R2a, -NRaC1-6 alquila substituída por 0-2 R2a, -NRa-arila substituída por 0-2 R2a, -NRa- heterociclo substituído por 0-2 R2a, NRaCO-C1-6 alquila, NRa-C3-6 cicloalquila substituída por 0-2 R2a ou um heterociclo de 5-8 membros substituído por 0-3 R2a; R2a é independentemente em cada ocorrência, H, CN, halogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 arila ou um heterociclo com 5‑8 membros R3 é C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, -NHS(O)pRa ou -S(O)pRa; R4 é ausente ou um heterociclo de 5-7 membros substituído por 0-3 R5; R5 é H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alquil C1-3 alcóxi, --(CH2)r heterociclo com 5-8 membros substituído por 0-2 R5a ou -CO- heterociclo com 3-8 membros; R5a é SO2- C1-6 alquila ou COO- C1-6 alquila; Ra é C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; p é 1 ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula R4 R3
O HN 1
R
N O
H
X N N R2
H
I em que X é N ou CH; R1 é H ou CD3; R2 é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)r carbociclo de 3-14 membros substituído por 0-1 R2a, -NRaC1-6 alquila substituída por 0-2 R2a, -NRa-arila substituída por 0-2 R2a, -NRa- heterociclo substituído por 0-2 R2a, NRaCO-C1-6 alquila, NRa-C3-6 cicloalquila substituída por 0-2 R2a ou um heterociclo de 5-8 membros substituído por 0-3 R2a; R2a é independentemente em cada ocorrência, H, CN, halogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 arila ou um heterociclo com 5‑8 membros R3 é C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, -NHS(O)pRa ou -S(O)pRa; R4 é ausente ou um heterociclo de 5-7 membros substituído por 0-3 R5; R5 é H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alquil C1-3 alcóxi, --(CH2)r heterociclo com 5-8 membros substituído por 0-2 R5a ou -CO- heterociclo com 3-8 membros; R5a é SO2- C1-6 alquila ou COO- C1-6 alquila; Ra é C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; p é 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula R4 3
R
O HN D3 C
N O
H
X N N R2
H em que X é N ou CH; R2 é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)r carbociclo de 3-14 membros substituído por 0-1 R2a, -NRaC1-6 alquila substituída por 0-2 R2a, -NRa-arila substituída por 0-2 R2a, -NRa- heterociclo substituído por 0-2 R2a, NRaCO-C1-6 alquila, NRa-C3-6 cicloalquila substituída por 0-2 R2a ou um heterociclo de 5-8 membros substituído por 0-3 R2a; R2a é independentemente em cada ocorrência, H, CN, halogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 arila ou um heterociclo com 5‑8 membros R3 é C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, -NHS(O)pRa ou -S(O)pRa; R4 é ausente ou um heterociclo de 5-7 membros substituído por 0-3 R5; R5 é H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alquil C1-3 alcóxi, --(CH2)r heterociclo com 5-8 membros substituído por 0-2 R5a ou -CO- heterociclo com 3-8 membros; R5a é SO2- C1-6 alquila ou COO- C1-6 alquila; Ra é C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; p é 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula R4 R3
O HN D3 C
N O
H
X N N R2
H em que X é N ou CH; R2 é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)r carbociclo de 3-14 membros substituído por 0-1 R2a, -NRaC1-6 alquila substituída por 0-2 R2a, -NRa-arila substituída por 0-2 R2a, -NRa- heterociclo substituído por 0-2 R2a, NRaCO-C1-6 alquila, NRa-C3-6 cicloalquila substituída por 0-2 R2a ou um heterociclo de 5-8 membros substituído por 0-3 R2a; R2a é independentemente em cada ocorrência, H, CN, halogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 arila ou um heterociclo com 5‑8 membros R3 é C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, -NHS(O)pRa ou -S(O)pRa; R4 é ausente ou um heterociclo de 5-7 membros substituído por 0-3 R5; R5 é H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alquil C1-3 alcóxi, --(CH2)r heterociclo com 5-8 membros substituído por 0-2 R5a ou -CO- heterociclo com 3-8 membros; R5a é SO2- C1-6 alquila ou COO- C1-6 alquila; Ra é C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; p é 2; r é 0, 1 ou 2; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula
R4 H3CO
O HN D3 C
N O
H
X N N R2
H em que X é N ou CH; R2 é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)r carbociclo de 3-14 membros substituído por 0-1 R2a, -NRaC1-6 alquila substituída por 0-2 R2a, -NRa-arila substituída por 0-2 R2a, -NRa- heterociclo substituído por 0-2 R2a, NRaCO-C1-6 alquila, NRa-C3-6 cicloalquila substituída por 0-2 R2a ou um heterociclo de 5-8 membros substituído por 0-3 R2a; R2a é independentemente em cada ocorrência, H, CN, halogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 arila ou um heterociclo com 5‑8 membros R4 é ausente ou um heterociclo de 5-7 membros substituído por 0-3 R5; R5 é H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alquila C1-3 alcóxi, --(CH2)r heterociclo com 5-8 membros substituído por 0-2 R5a ou -CO- heterociclo com 3-8 membros; R5a é SO2- C1-6 alquila ou COO- C1-6 alquila; Ra é C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; p é 2; r é 0, 1 ou 2; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula
R4 H3CO
O HN D3 C
N O
H
X N N R2
H em que X é N ou CH; R2 é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)r carbociclo de 3-14 membros substituído por 0-1 R2a, -NRaC1-6 alquila substituída por 0-2 R2a, -NRa-arila substituída por 0-2 R2a, -NRa- heterociclo substituído por 0-2 R2a, NRaCO-C1-6 alquila, NRa-C3-6 cicloalquila substituída por 0-2 R2a ou um heterociclo de 5-8 membros substituído por 0-3 R2a; R2a é independentemente em cada ocorrência, H, CN, halogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 arila ou um heterociclo com 5‑8 membros R4 está ausente ou é um grupo triazol, tiazol, tetrazol ou oxadiazol cada qual é substituído por 0-3 R5; R5 é H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alquil C1-3 alcóxi, --(CH2)r heterociclo com 5-8 membros substituído por 0-2 R5a ou -CO- heterociclo com 3-8 membros; R5a é SO2- C1-6 alquila ou COO- C1-6 alquila; Ra é C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; p é 2; r é 0, 1 ou 2; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula
R4 R3
O HN 1
R
N O
H
N N N R2
H em que R1 é H, CD3, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)r carbociclo de 3-14 membros substituído por 0-1 R2a, -NRaC1-6 alquila substituída por 0-2 R2a, -NRa-arila substituída por 0-2 R2a, -NRa- heterociclo substituído por 0-2 R2a, NRaCO-C1-6 alquila, NRa-C3-6 cicloalquila substituída por 0-2 R2a ou um heterociclo de 5-8 membros substituído por 0-3 R2a; R2a é independentemente em cada ocorrência, H, CN, halogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 arila ou um heterociclo com 5‑8 membros R3 é C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, -NHS(O)pRa ou -S(O)pRa; R4 é ausente ou um heterociclo de 5-7 membros substituído por 0-3 R5; R5 é H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alquil C1-3 alcóxi, --(CH2)r heterociclo com 5-8 membros substituído por 0-2 R5a ou -CO- heterociclo com 3-8 membros; R5a é SO2- C1-6 alquila ou COO- C1-6 alquila; Ra é C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; p é 1 ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula
R4 R3
O HN 1
R
N O
H N N R2
H em que R1 é H, CD3, C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; R2 é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)r carbociclo de 3-14 membros substituído por 0-1 R2a, -NRaC1-6 alquila substituída por 0-2 R2a, -NRa-arila substituída por 0-2 R2a, -NRa- heterociclo substituído por 0-2 R2a, NRaCO-C1-6 alquila, NRa-C3-6 cicloalquila substituída por 0-2 R2a ou um heterociclo de 5-8 membros substituído por 0-3 R2a; R2a é independentemente em cada ocorrência, H, CN, halogênio, C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C3-6 arila ou um heterociclo com 5‑8 membros R3 é C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, -NHS(O)pRa ou -S(O)pRa; R4 é ausente ou um heterociclo de 5-7 membros substituído por 0-3 R5; R5 é H, halogênio, C1-3 alquila, C1-3 alquil C1-3 alcóxi, --(CH2)r heterociclo com 5-8 membros substituído por 0-2 R5a ou -CO- heterociclo com 3-8 membros; R5a é SO2- C1-6 alquila ou COO- C1-6 alquila; Ra é C1-3 alquila ou C3-6 cicloalquila; p é 1 ou 2; r é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais compostos, como definidos na reivindicação 1, e um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
11. Método de tratamento de uma doença compreendendo a administração a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença é uma doença inflamatória ou autoimune.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a doença inflamatória ou autoimune é esclerose múltipla, artrite reumatoide, espondilite anquilosante, doença inflamatória intestinal, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, artrite psoriática, doença de Crohn, síndrome de Sjögren ou esclerodermia.
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