JP7485609B2 - IL-12、IL-23および/またはIFNα応答のモジュレーターとして有用なピリジン含有ヘテロ環式化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年3月22日出願の、米国仮出願62/646432の利益を主張し、その開示を引用により全体として本明細書に包含させる。
本発明は、Tyk-2に作用し、シグナル伝達阻害を引き起こすことにより、IL-12、IL-23および/またはIFNαの調節に有用である化合物に関する。ここに提供されるのは、アミド置換ヘテロ環式化合物、当該化合物を含む組成物およびこれを使用する方法である。本発明は、さらに、哺乳動物におけるIL-12、IL-23および/またはIFNαの調節に関連する状態の処置に有用である、少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
共通p40サブユニットを共有するヘテロ二量体型サイトカイン類インターロイキン(IL)-12およびIL-23は、活性化抗原提示細胞により産生され、自己免疫に重要な役割を演ずる2つのエフェクターT細胞系譜であるTh1およびTh17細胞の分化および増殖に重要である。IL-23は、特異なp19サブユニットと共にp40サブユニットからなる。IL-23RおよびIL-12Rβ1からなるヘテロ二量体型受容体を介して作用するIL-23は、IL-17A、IL-17F、IL-6およびTNF-αなどの炎症促進性サイトカイン類を産生するTh17細胞の生存および増大に必須である(McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007))。これらのサイトカイン類は関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患およびループスを含む多数の自己免疫性疾患に病理生物学的に介在していることで重要である。IL-12は、IL-23と共通するp40サブユニットに加えて、p35サブユニットを含み、IL-12Rβ1およびIL-12Rβ2からなるヘテロ二量体型受容体を介して作用する。IL-12は、Th1細胞の発達ならびにMHC発現刺激、IgGサブクラスへのB細胞のクラススイッチングおよびマクロファージ活性化により免疫に重要な役割を演ずるサイトカインであるIFNγの分泌に必須である(Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004))。
本発明は、Tyk2介在シグナル伝達の阻害によりIL-12、IL-23および/またはIFNαの調節剤として有用な、下記式Iの化合物に関する。
本発明の第1の態様において、式(I)
XはNまたはCHであり;
R1はH、CD3、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルから選択され;
R2は-C(O)R2a;C1-6アルキル、0~1個のR2aで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R3はH、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4はH、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5は0~1個のR5aで置換されているC1-4アルキル、0~1個のR5aで置換されているC1-4アルコキシ、0~3個のR5aで置換されている-(CH2)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)-5~7員ヘテロ環であり;
R5aは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-フェニルであり;
R6は0~1個のR6aで置換されているC1-4アルキル、0~3個のR6aで置換されている-(CH2)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている-(CH2)-5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている-(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R7はH、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている-(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2、3または4である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
XはNまたはCHであり;
R1はH、CD3、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルから選択され;
R2は-C(O)R2a;C1-6アルキル、0~1個のR2aで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R3はH、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4はH、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5は0~1個のR5aで置換されているC1-4アルキル、0~1個のR5aで置換されているC1-4アルコキシ、0~3個のR5aで置換されている-(CH2)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)-5~7員ヘテロ環であり;
R5aは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-フェニルであり;
R6は0~1個のR6aで置換されているC1-4アルキル、0~3個のR6aで置換されている-(CH2)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている-(CH2)-5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている-(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている-(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2、3または4である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
XはNまたはCHであり;
R2は-C(O)R2a;C1-6アルキル、0~1個のR2aで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R3はH、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4はH、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5は0~1個のR5aで置換されているC1-4アルキル、0~1個のR5aで置換されているC1-4アルコキシ、0~3個のR5aで置換されている(CH2)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)-5~7員ヘテロ環であり;
R5aは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
R6は0~1個のR6aで置換されているC1-4アルキル、0~3個のR6aで置換されている(CH2)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている-(CH2)-5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2、3または4である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
XはNまたはCHであり;
R2は-C(O)R2a;C1-6アルキル、0~1個のR2aで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R3はH、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5は0~1個のR5aで置換されているC1-4アルキル、0~1個のR5aで置換されているC1-4アルコキシ、0~3個のR5aで置換されている-(CH2)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R5aは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
R6は0~1個のR6aで置換されているC1-4アルキル、0~3個のR6aで置換されている(CH2)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている-(CH2)-5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2、3または4である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
XはNまたはCHであり;
R2は-C(O)R2a;C1-6アルキル、0~1個のR2aで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R5は0~1個のR5aで置換されているC1-4アルキル、0~1個のR5aで置換されているC1-4アルコキシ、0~3個のR5aで置換されている(CH2)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)-5~7員ヘテロ環であり;
R5aは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
R6は0~1個のR6aで置換されているC1-4アルキル、0~3個のR6aで置換されている(CH2)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている-(CH2)-5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2、3または4である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
XはNまたはCHであり;
R2は-C(O)R2a;C1-6アルキル、0~1個のR2aで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R6は0~1個のR6aで置換されているC1-4アルキル、0~3個のR6aで置換されている(CH2)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている-(CH2)-5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2、3または4である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
R2は-C(O)R2a;C1-6アルキル、0~1個のR2aで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R6は0~1個のR6aで置換されているC1-4アルキル、0~3個のR6aで置換されている(CH2)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている-(CH2)-5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2、3または4である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
R2は-C(O)R2a;C1-6アルキル、0~1個のR2aで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R6は0~1個のR6aで置換されているC1-4アルキル、0~3個のR6aで置換されている(CH2)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている-(CH2)-5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2または3である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
R2は-C(O)R2aまたはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R6は0~1個のR6aで置換されているC1-4アルキル、0~3個のR6aで置換されている(CH2)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている-(CH2)-5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2または3である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
R2は-C(O)R2aまたはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R6はN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている-(CH2)-5~7員ヘテロ環であり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環でありであり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2または3である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
R2は-C(O)R2aまたはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R6はN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている-(CH2)-5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2または3である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
6-シクロプロパンアミド-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(ピリジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロブタンアミド-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-アセトアミド-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-ブタンアミド-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-プロパンアミドピリダジン-3-カルボキサミド、
メチルN-(5-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-3-イル)カルバメート、
6-(2-シクロプロピルアセトアミド)-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-[(4-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(4-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(4,5-ジメチルピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(4-エチルピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-{[5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(4-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(4-クロロピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(5-クロロ-4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(4-クロロ-5-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-({2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-6’-イル}アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-{[4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-{[2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2H-[1,3’-ビピリジン]-6’-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-[(6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-(フェニルアミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(4-アセチルピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-({5-クロロ-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-6’-イル}アミノ)-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-({[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル}アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(ピリジン-4-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(6-エトキシピリダジン-3-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-{[5-(3-tert-ブチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-{[5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(4,5-ジフルオロピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド、
4-[(3-メトキシ-4-{5-[(モルホリン-4-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-プロパンアミドピリジン-3-カルボキサミド、
6-(2-シクロプロピルアセトアミド)-4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-({3-メトキシ-4-[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-({4-[5-(エトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メトキシ-4-{5-[(プロパン-2-イルオキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド、
4-({3-メトキシ-4-[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチル-6-プロパンアミドピリジン-3-カルボキサミド、
4-({4-[5-(エトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチル-6-プロパンアミドピリジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-({3-メトキシ-4-[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-[(4-シアノ-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]-6-シクロプロパンアミド-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
メチルN-{5-[(3-メトキシ-4-{5-[(N-メチルメタンスルホンアミド)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-6-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-3-イル}カルバメート、
メチルN-{5-[(3-メトキシ-4-{5-[(モルホリン-4-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-6-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-3-イル}カルバメート、
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メトキシ-4-{5-[(N-メチルメタンスルホンアミド)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メトキシ-4-{5-[(モルホリン-4-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
メチルN-(5-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-3-イル)カルバメート、
6-シクロプロパンアミド-4-[(4-{5-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-[(4-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メトキシ-4-{5-[(メチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-({4-[5-(シアノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシピリジン-2-イル}アミノ)-6-シクロプロパンアミド-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-[(3-メトキシ-4-{5-[(N-メチルメタンスルホンアミド)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-({3-メトキシ-4-[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチル-6-[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-((3-メトキシ-4-(5-(モルホリノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-((4-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド、
メチルN-{5-[(4-{5-[(1,1-ジオキソ-1λ6,2-チアzinan-2-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]-6-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-3-イル}カルバメート、
4-[(3-メトキシ-4-{5-[(モルホリン-4-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-プロパンアミドピリダジン-3-カルボキサミド、
4-({3-メトキシ-4-[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチル-6-プロパンアミドピリダジン-3-カルボキサミド、
6-(2-シクロプロピルアセトアミド)-4-[(3-メトキシ-4-{5-[(N-メチルメタンスルホンアミド)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-({3-メトキシ-4-[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチル-6-(3-メチルブタンアミド)ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-[(3-メトキシ-4-{5-[(モルホリン-4-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-(3-メチルブタンアミド)ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-[(3-メトキシ-4-{5-[(N-メチルメタンスルホンアミド)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-(3-メチルブタンアミド)ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-[(3-メトキシ-4-{5-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-(3-メチルブタンアミド)ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-(2-シクロプロピルアセトアミド)-4-({3-メトキシ-4-[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-(2-シクロプロピルアセトアミド)-4-({4-[5-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-(2-シクロプロピルアセトアミド)-4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-({3-メトキシ-4-[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチル-6-[2-(オキセタン-3-イル)アセトアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(5-クロロ-4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(6-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-{[4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-プロパンアミドピリダジン-3-カルボキサミド、
6-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド
6-シクロプロパンアミド-4-({3’-メトキシ-[2,4’-ビピリジン]-2’-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド,、
6-シクロプロパンアミド-4-({3’-メトキシ-[2,4’-ビピリジン]-2’-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-({5-シクロプロパンアミド-3’-メトキシ-[2,4’-ビピリジン]-2’-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド、
4-({5-クロロ-3’-メトキシ-[2,4’-ビピリジン]-2’-イル}アミノ)-6-シクロプロパンアミド-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-({4-[5-(ジメチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]-3-メトキシピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-[(4-{5-[エチル(メチル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-(2-シクロプロピルアセトアミド)-4-({4-[5-(ジメチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]-3-メトキシピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-({4-[5-(ジメチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]-3-メトキシピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチル-6-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-4-({4-[5-(ジメチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]-3-メトキシピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-4-({4-[5-(ジメチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]-3-メトキシピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル]アミノ}-6-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-{[5-(2-アミノプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(5-メチルピラジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(6-エトキシピリダジン-3-イル)アミノ]-4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-{[5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(4-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル]アミノ}-6-[(6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(ピリジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(2-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキサミド、
メチルN-(4-{[3-メトキシ-4-(2-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-5-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリジン-2-イル)カルバメート、
4-{[3-メトキシ-4-(2-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-プロパンアミドピリジン-3-カルボキサミドまたは
6-[(4-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(2-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド。
次は、本明細書および添付する特許請求の範囲で使用する用語の定義である。ここである基または用語について提供された最初の定義は、特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲をとおして、個々にまたは他の基の一部として、その基または用語に適用される。
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);および
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
を参照のこと。
本発明の化合物は、遺伝子転写を含む、IL-23刺激およびIFNα刺激細胞機能を調節する。本発明の化合物により調節され得る他のタイプの細胞機能は、IL-12刺激応答を含むが、これに限定されない。
本発明の化合物を、有機化学の当業者に利用可能な多くの方法により合成できる。本発明の化合物の製造のための一般的合成スキームを下に記載する。これらのスキームは説明的であり、当業者がここに開示する化合物の製造に使用し得る可能性のある技術を限定する意図はない。本発明の化合物を製造するための種々の方法が当業者には明らかである。さらに、合成法の種々の工程を、所望の1以上の化合物を得るために別の順序で実施し得る。一般的スキームに記載する方法により製造する本発明の化合物の例を、下記製造および例示セクションに示す。
下記合成は、商業的供給源から得られず、本発明の式Iの化合物の製造に用いた反応材の合成である。表およびスキーム中の全てのキラル化合物は、特に断らない限りラセミ体である。
方法A:(分析的)
カラム:Waters Acquity BEH C18 2.0×50mm、1.7μm;移動相A:0.1%TFA含有水;移動相B:0.1%TFA含有MeCN;温度:40℃;流速1mL/分;勾配:1.5分間かけて0~100%B、次いで0.5分間100%Bで定組成。
カラム:Acquity UPLC(登録商標)BEH C18 2.1×50mm、1.7μm(Waters Corp.);移動相A:0.05%TFA含有水;移動相B:0.05%TFA含有MeCN;温度:50℃;流速0.8mL/分;勾配:1.8分間かけて0~100%B。
カラム:Acquity UPLC(登録商標)BEH C18 2.1×50mm、1.7μm(Waters Corp.);移動相A:0.1%TFA含有水;移動相B:0.1%TFA含有MeCN;温度:50℃;流速1mL/分;勾配:3分間かけて0~100%B、次いで0.5分間100%Bで定組成。
Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水と10mM 酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水と10mM 酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間かけて0~100%B、次いで100%Bに0.75分間保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
4-ブロモピリジン-3-オール(0.98g、5.63mmol)を濃硫酸(3mL)に溶解し、硝酸(0.378ml、8.45mmol)(発煙)を氷冷下加え、混合物を20時間撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら氷水(40mL)に穏やかに注加した。混合物をAcOEt(50mL)で抽出し、それを塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮して、4-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-オール(0.45g)を得て、それをそのまま使用した。LCMS m/z 219.1 (M+H)+; HPLC tR 1.04分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.01 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=4.6 Hz, 1H)
4-ブロモ-2-ニトロピリジン-3-オール(400mg、1.827mmol)をDMF(5mL)に溶解した。K2CO3(505mg、3.65mmol)を加え、混合物をrtで10分間撹拌し、次いでMeI(228μl、3.65mmol)を加え、混合物をrtで一夜撹拌した。反応混合物をAcOEt(40mL)および水(20mL)で希釈し、有機層を分離し、飽和NaHCO3(2×20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物をISCOカラム(12g、AcOEt/ヘキサン=0~60%、勾配時間=16分間)で精製して、4-ブロモ-3-メトキシ-2-ニトロピリジン(260mg)を得た。LCMS m/z 233.1 (M+H)+; HPLC tR 1.17分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.10 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H)
4-ブロモ-3-メトキシ-2-ニトロピリジン(350mg、1.502mmol)をAcOH(1mL)、EtOH(1mL)および水(0.5mL)に溶解し、IRON(419mg、7.51mmol)を加えた。1時間後、LC-MSは出発物質の完全な消費を示し、混合物を濾過し、濾液をAcOEt(50mL)で希釈し、それを飽和NaHCO3と混合し、有機層を塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮して、所望の生成物を得て、それをそのまま使用した(300mg)。LCMS m/z 205.1 (M+H)+; HPLC tR 0.66分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.51 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 3H)
4-ブロモ-3-メトキシピリジン-2-アミン(100mg、0.493mmol)を、アセトアミド(2mL)中、ジシアノ亜鉛(57.8mg、0.493mmol)、Pd2(dba)3(18.04mg、0.020mmol)、DPPF(21.84mg、0.039mmol)、亜鉛(3.86mg、0.059mmol)と混合した。混合物をN2で数分通気し、135℃で一夜加熱した。LC-MSは出発物質の完全な消費を示し、混合物を濾過し、濾液をAcOEt(40mL)で希釈し、それを飽和NaHCO3(2×20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮して、2-アミノ-3-メトキシイソニコチノニトリルを得て、それをiscoカラム(12g、MeOH/DCM=0~15%、12分間勾配)(45mgの所望の生成物)で精製した。LCMS m/z 150.3 (M+H)+; HPLC tR 0.34分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.80 - 7.67 (m, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 4.06 (s, 3H)
5mLのTHF(55~60℃)中の2-アミノ-3-メトキシイソニコチノニトリル(100mg、0.670mmol)およびN-メチルホルムヒドラジド(174mg、2.347mmol)に、カリウムtert-ブトキシド(2682μl、2.68mmol)を加えた。混合物を、60℃で1時間撹拌した。混合物を1mLのMeOHと混合し、濃縮し、iscoカラム(12g、MeOH/DCM=0~10%、勾配時間=12分)で精製して、3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(62mg)を得た。LCMS m/z 206.3 (M+H)+; HPLC tR 0.36分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (s, 1H), 7.74 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)
透明な4,6-ジクロロ-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(61.1mg、0.292mmol)および3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(60mg、0.292mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(877μl、0.877mmol)を暗琥珀色に色が変わるように滴下し、混合物をrtで一夜撹拌した。水(2mL)を加えて反応停止させ、AcOEt(40mL)で抽出し、塩水(20mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮して、残留物をISCOカラム(12g、AcOEt/ヘキサン=0~100%勾配時間=12分間)で精製して、6-クロロ-4-((3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(50mg)を得た。LCMS m/z 378.4 (M+H)+; HPLC tR 1.01分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.41 - 9.36 (m, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 4.05 (d, J=13.4 Hz, 6H)
ジオキサン(1mL)中の6-クロロ-4-((3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(15mg、0.040mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(6.76mg、0.079mmol)、キサントホス(4.59mg、7.94μmol)、Cs2CO3(25.9mg、0.079mmol)およびPd2(dba)3(3.64mg、3.97μmol)の混合物を窒素で2分間通気し、次いで、130℃で3時間撹拌した。冷却後、混合物をDMSOで希釈し、粗製物質を、次の条件の分取LC/MSで精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水と10mM 酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水と10mM 酢酸アンモニウム;勾配:20分間かけて5~55%B、次いで100%Bに5分間保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの収量は8.6mgであり、LCMS分析による推定純度は99%であった。LCMS m/z 427.5 (M+H)+; HPLC tR 0.89分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 11.46 - 11.25 (m, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 8.75 - 8.60 (m, 1H), 8.14 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.81 (m, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 0.96 - 0.80 (m, 4H)
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ニコチンアミド
4,6-ジクロロ-N-(メチル-d3)ニコチンアミド(430mg、2.065mmol)および2-アミノ-3-メトキシイソニコチノニトリル(280mg、1.877mmol)のDMF(20ml)溶液を0℃に冷却し、NaH(300mg、7.51mmol)を一度に加えた。反応混合物を一夜撹拌して、反応物をRTに温めた。LCMSによると、反応は不完全であった。さらに4,6-ジクロロ-N-(メチル-d3)ニコチンアミド(430mg、2.065mmol)およびNaH(300mg、7.51mmol)を順次加えた。さらに4時間撹拌後、小量の水で反応停止させた。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた固体をDCMで摩砕した。固体を濾過により集め、乾燥させて、6-クロロ-4-((3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(370mg、1.154mmol、61.4%収率)を得た。MS (m+1) = 321.0. HPLCピークRT = 0.86分. (方法I)
ジオキサン(0.60mL)中の6-クロロ-4-((4-シアノ-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ニコチンアミド(40mg、0.125mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(21.23mg、0.249mmol)、キサントホス(14.43mg、0.025mmol)、Cs2CO3(81mg、0.249mmol)およびPd2(dba)3(11.42mg、0.012mmol)の混合物を窒素で2分間通気し、次いで密封し、130℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MS (m+1) = 370.0. HPLCピークRT = 0.67分. (方法?)。粗製残留物をバイアルに移し、エタノール(5mL)、続いて1M NH2OHのEtOH溶液(0.624mL、0.624mmol)を加えた。反応混合物を85℃で密封バイアル中、一夜加熱した。冷却し、あらゆる固形物を濾別した。濾液を濃縮し、さらに精製することなく次工程で使用した。MS (m+1) = 403.1. HPLCピークRT = 0.50分. (方法I)
DMF(2mL)中の(E)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((4-(N’-ヒドロキシカルバムイミドイル)-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ニコチンアミド(50mg、0.124mmol)および酢酸(0.014mL、0.248mmol)の混合物に、DIC(0.039mL、0.248mmol)を加えた。1時間後、LCMSはカップリングの完了を示す。TBAFのTHF溶液(0.373mL、0.373mmol)を加えた。80℃で一夜加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、H2Oおよび1mLの飽和NaHCO3で洗浄した。さらに4回水で洗浄して、TBAFを除去した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、次の条件の分取LC/MSで精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水と10mM 酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水と10mM 酢酸アンモニウム;勾配:120分間かけて5~55%B、次いで100%Bに5分間保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ニコチンアミド(6.2mg、0.014mmol、11.23%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.21 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.03 (d, J=4.6 Hz, 1H), 0.97 - 0.69 (m, 4H); MS (m+1) = 427.3; HPLCピークRT = 1.14分. (方法qc-acn-tfa-xb-02); HPLC純度 = 96%
4-((3-メトキシ-4-(5-(モルホリノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-トリジュウテロメチル-6-((4-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド
4,6-ジクロロ-N-トリジュウテロメチルピリダジン-3-カルボキサミド(0.420g、2.01mmol)および2-アミノ-3-メトキシイソニコチノニトリル(0.300g、2.01mmol)のDMF(13.4mL)溶液を0℃に冷却し、NaH(0.257g、6.44mmol)を一度に加えた。5分後、反応物を室温に温めた。2.5時間後、さらにNaH(0.050g、1.25mmol)を加えた。さらに21.5時間撹拌後、NaH(0.050g、1.25mmol)を加え、30分後、NaH(0.050g、1.25mmol)を再び加え、その時点で、反応は完了していると考えられた。飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびDCMで反応停止させ、固体を沈殿させた。飽和KH2PO4水溶液を加えて、混合物を約pH5とした。反応停止させた反応混合物を、CHCl3/iPrOHの4/1混合物で3回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、固体が懸濁していたため、濾過せず濃縮した。有機層濃縮後、得られた橙色固体をDCM中のスラリーとして溶解し、中フリットで濾過した。固体をDCMで摩砕し、乾燥させて、6-クロロ-4-((4-シアノ-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-N-トリジュウテロメチルピリダジン-3-カルボキサミド(0.273g、0.849mmol、42%収率)を灰白色固体として得た。LCMS RT = 0.89分 (TS). MS (m+1) = 322.0。この物質をさらに精製することなく次に進めた。
ジオキサン(3.11mL)中の6-クロロ-4-((4-シアノ-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-N-トリジュウテロメチルピリダジン-3-カルボキサミド(0.100g、0.311mmol)、キサントホス(0.036g、0.062mmol)、Pd2(dba)3(0.028g、0.031mmol)、4-メチルピリジン-2-アミン(0.067g、0.622mmol)およびCs2CO3(0.253g、0.777mmol)の混合物を10分間、窒素を混合物に通してバブリングすることにより脱気した。反応容器を密封し、130℃で1時間加熱した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製黄色固体を得た。この粗製黄色固体は、幾分所望の物質ならびに残りのアミンおよび触媒を含んだ。生成物の残りは析出し、セライトパッドを用いるフリットに残った。フリットからの固体混合物を20mLのDMFに懸濁し、それを次いで濾過した。DMF濾液をEtOAc(120mL)で希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、DCM/Et2Oに懸濁し、フリットで真空乾燥させた。集めた固体を水およびEt2Oで摩砕して、30mgの褐色固体を得た。最初の反応濾過および後処理からの粗製黄色固体をEt2Oで摩砕して、98mgの固体を得た。合わせて計128mgの固体を得たが、これは定量的収率より大きかった。本物質を、4-((4-シアノ-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-N-トリジュウテロメチル-6-((4-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.122g、0.311mmol、100%収率)への定量的変換と考え(LCMS RT = 0.71分 (TS). MS (m+1) = 394.1)、さらに精製することなく進めた。ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.216g、3.11mmol)およびKOH(0.174g、3.11mmol)のエタノール(6.22mL)溶液を1時間、室温撹拌し、次いで濾過した。濾液を、上記4-((4-シアノ-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-N-トリジュウテロメチル-6-((4-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.122g、0.311mmol)からの物質に加え、得られた混合物を密封し、85℃加熱した。5時間15分後、反応が終わった。反応物を室温に冷却し、濃縮し、さらに精製することなくそのまま進めた。定量的収量の(Z)-4-((4-(N’-ヒドロキシカルバムイミドイル)-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-N-トリジュウテロメチル-6-((4-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.133g、3.11mmol、100%収率)と考えた。LCMS RT = 0.55分 (TS). MS (m+1) = 427.1
(Z)-4-((4-(N’-ヒドロキシカルバムイミドイル)-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-N-トリジュウテロメチル-6-((4-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(44.4mg、0.104mmol)および2-モルホリノ酢酸(45.3mg、0.312mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIC(0.065mL、0.416mmol)を加えた。30分後、TBAF(0.624mL、0.624mmol)を一度に加えた。30分後、さらにTBAF(0.624mL、0.624mmol)を加えた。さらに10分後、反応物をDCM、水および約1.5mLのNaHCO3で希釈して、溶液を塩基性に維持した。有機層を水で5回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製褐色物質を得た。この物質をDMFに溶解し、次の条件の分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水と0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5アセトニトリル:水と0.1%トリフルオロ酢酸;勾配:20分間かけて5~45%B、次いで100%Bに5分間保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、4-((3-メトキシ-4-(5-(モルホリノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-トリジュウテロメチル-6-((4-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド、TFA(11.1mg、0.017mmol、16.19%収率)を得て、LCMSによるその推定純度は98%であった。2回分析的LC/MS注入を使用して、最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水と10mM 酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水と10mM 酢酸アンモニウム;温度:50℃;勾配:3分間かけて0~100%B、次いで0.7100%Bに5分間保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。注入2条件:カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水と0.1%トリフルオロ酢酸;移動相B:95:5アセトニトリル:水と0.1%トリフルオロ酢酸;温度:50℃;勾配:3分間かけて0~100%B、次いで0.7100%Bに5分間保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。LCMS RT = 1.73分 (QC-ACN-AA-XB). MS (m+1) = 536.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.33 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.07 (br d, J=5.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (br s, 4H), 2.79 (br s, 4H), 2.41 (s, 3H)
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3’-メトキシ-[2,4’-ビピリジン]-2’-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
1,4-ジオキサン(2.2mL)およびNMP(0.3mL)中の6-クロロ-4-((3’-メトキシ-[2,4’-ビピリジン]-2’-イル)アミノ)-N-トリジュウテロメチルピリダジン-3-カルボキサミド(47.6mg、0.127mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(27.1mg、0.318mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(17.49mg、0.019mmol)、キサントホス(11.05mg、0.019mmol)および炭酸セシウム(104mg、0.318mmol)の混合物をマイクロ波下、145℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチル(8mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残留物に、DMSO(1.5mL)、続いて水(20mL)を加えた。不溶性物質を吸引濾過によりベージュ色固体として集め、減圧下50℃で乾燥させた。この物質をフラッシュクロマトグラフ(24gシリカゲル、固体負荷、0~6%MeOH/CH2Cl2)によりさらに精製して、所望の生成物、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3’-メトキシ-[2,4’-ビピリジン]-2’-イル)アミノ)-N-トリジュウテロメチルピリダジン-3-カルボキサミド(21.9mg、0.050mmol、39.5%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 423.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.85 - 8.72 (m, 1H), 8.19 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.37 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 4H)
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3’-メトキシ-[2,4’-ビピリジン]-2’-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ニコチンアミド
1,4-ジオキサン(2.2mL)およびNMP(0.3mL)中の6-クロロ-4-((3’-メトキシ-[2,4’-ビピリジン]-2’-イル)アミノ)-N-トリジュウテロメチルニコチンアミド(37mg、0.099mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(21.11mg、0.248mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13.63mg、0.015mmol)、キサントホス(8.61mg、0.015mmol)および炭酸セシウム(81mg、0.248mmol)の混合物をマイクロ波下、145℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチル(8mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液をDMSOおよびMeOHで希釈し、分取HPLCに注入した。集めたフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、1.5M K2HPO4溶液でpH9~10に塩基性化し、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水NaSO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(12gシリカゲル、固体負荷、1~8%メタノール/ジクロロメタン)によりさらに精製して、所望の生成物、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((3’-メトキシ-[2,4’-ビピリジン]-2’-イル)アミノ)-N-トリジュウテロメチルニコチンアミド(13.2mg、0.031mmol、30.9%収率)を薄青色固体として得た。LCMS m/z = 422.0 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 10.77 (br s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.80 - 8.74 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.14 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.49 (ddd, J=6.7, 4.7, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 4H)
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((5-(シクロプロパンカルボキサミド)-3’-メトキシ-[2,4’-ビピリジン]-2’-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ニコチンアミド
1,4-ジオキサン(2.2mL)およびNMP(0.3mL)中の6-クロロ-4-((5-クロロ-3’-メトキシ-[2,4’-ビピリジン]-2’-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ニコチンアミド(40mg、0.098mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(20.90mg、0.246mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13.49mg、0.015mmol)、キサントホス(8.52mg、0.015mmol)および炭酸セシウム(80mg、0.246mmol)の混合物をマイクロ波下、140℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチル(8mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残留物をDMSO(2mL)に溶解し、SPCグループに付して精製して、所望の生成物(20mg、37%収率)を得た。LCMS m/z = 505.2 (M+H)+; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (br s, 1H), 10.76 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.01 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.03 (br s, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 0.93 - 0.76 (m, 8H)
4-((5-クロロ-3’-メトキシ-[2,4’-ビピリジン]-2’-イル)アミノ)-6-(シクロプロパンカルボキサミド)-N-(メチル-d3)ニコチンアミド
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((4-(5-(ジメチルカルバモイル)ピラジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
1,4-ジオキサン(2.6mL)およびNMP(0.4mL)中の反応物1(45mg、0.101mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(21.47mg、0.252mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13.86mg、0.015mmol)、キサントホス(8.76mg、0.015mmol)および炭酸セシウム(82mg、0.252mmol)の混合物をマイクロ波下、145℃で1時間加熱した。混合物を酢酸エチル(8mL)で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残留物をDMSOおよびMeOHに溶解し、分取HPLCに注入した。集めたフラクションを合わせ、減圧下濃縮し、1.5M K2HPO4溶液でpH9に塩基性化し、ジクロロメタン(3×35mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ(24gシリカゲル、固体負荷、0~7%MeOH/ジクロロメタン)でさらに精製して、所望の生成物、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((4-(5-(ジメチルカルバモイル)ピラジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-N-トリジュウテロメチルピリダジン-3-カルボキサミド(10.4mg、0.021mmol、20.63%収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z = 495.0 (M+H)+; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.21 (d, J=1.5 Hz, 1H), 9.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 0.95 - 0.86 (m, 4H)
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((4-(5-(エチル(メチル)カルバモイル)ピラジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-(2-シクロプロピルアセトアミド)-4-((4-(5-(ジメチルカルバモイル)ピラジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
4-((4-(5-(ジメチルカルバモイル)ピラジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-((1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-((4-(5-(ジメチルカルバモイル)ピラジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
6-((5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-4-((4-(5-(ジメチルカルバモイル)ピラジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
4-((4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-6-((5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド
4-ブロモ-3-メトキシピリジン-2-アミン(500mg、2.463mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1376mg、5.42mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(201mg、0.246mmol)および酢酸カリウム(725mg、7.39mmol)をジオキサン(20mL)中で混合し、窒素で5分間脱気し、次いで100℃で一夜加熱した。rtに冷却後、反応混合物を濾過し、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体(201mg、0.246mmol)および2-クロロ-5-フルオロピリミジン(424mg、3.20mmol)、次いでNa2CO3(3694μl、7.39mmol)(2M)溶液を加え、混合物を窒素で脱気し、105℃で4.5時間加熱した。LC-MSは反応の完了を示した。混合物をMeOH(15mL)で希釈し、セライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、残留物をDCMと混合し、ISCOカラム(12g、AcOEt/ヘキサン=0~100%、勾配時間=15分間)で精製して、4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-アミンを得た。収量260mg(47.9%)。LCMS m/z 221.2 (M+H)+; HPLC tR 0.726分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.00 - 8.72 (m, 2H), 7.78 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)
THF(6ml)中の4,6-ジクロロ-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(195mg、0.931mmol)および4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-アミン(205mg、0.931mmol)の透明溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2327μl、2.327mmol)を0℃でゆっくり滴下し、混合物を0~rtで2.5時間撹拌した。混合物に撹拌しながら水(1ml)、次いで1N HCl(3ml)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌し、固体を濾過により集め、水(2×)で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を灰白色固体として得た:6-クロロ-4-((4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド。収量170mg(46.5%)。LCMS m/z 221.2 (M+H)+; HPLC tR 1.13分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 9.58 - 9.45 (m, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.13 (d, J=0.9 Hz, 2H), 8.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)
THF(6ml)中の4,6-ジクロロ-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(195mg、0.931mmol)および4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-アミン(205mg、0.931mmol)の透明溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2327μl、2.327mmol)を0℃でゆっくり滴下し、混合物を0~rtで2.5時間撹拌した。混合物に撹拌しながら水(1ml)、次いで1N HCl(3ml)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌し、固体を濾過により集め、水(2×)で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物を灰白色固体として得た:6-クロロ-4-((4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド。収量170mg(46.5%)。LCMS m/z 221.2 (M+H)+; HPLC tR 1.13分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 9.58 - 9.45 (m, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.13 (d, J=0.9 Hz, 2H), 8.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)
4-((3-メトキシ-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-((4-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ニコチンアミド
2-アミノ-3-メトキシイソニコチノニトリル(200mg、1.341mmol)、Boc無水物(934μl、4.02mmol)のDCM(10ml)中の混合物にTEA(561μl、4.02mmol)およびDMAP(164mg、1.341mmol)を加え、混合物をrtで一夜撹拌し、混合物を水(5ml)で0℃で反応停止させ、DCM(50ml)で希釈し、これを飽和NaHCO3(40ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下濃縮し、残留物をiscoカラム(25g、AcOEt/ヘキサン=0~100%、勾配時間=12分)で精製し、ピーク1(t11、35%AcOEtで溶出)は所望の生成物であった。収量320mg(68.3%)。LCMS m/z 350.3 (M+H)+; HPLC tR 1.26分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 - 8.16 (m, 1H), 7.47 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.46 (s, 18H)
工程1の生成物(320mg、0.916mmol)のアニソール(2ml)溶液に、TEA(511μl、3.66mmol)を60℃で、次いでAcOH(210μl、3.66mmol)およびNaN3(208mg、3.21mmol)を加え、130℃(N2)で4.5時間加熱した。混合物を冷却し、次いでAcOEt(30ml)および水(15ml)と混合し、振盪し、水層をAcOEt(10ml)でさらに1回精製し、水層を1N HClでpH4~5に酸性化し、AcOEt(2×20ml)で抽出し、この有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下濃縮して所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
粗収量150mg(41.7%)。LCMS m/z 393.4 (M+H)+; HPLC tR 1.06分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.59 - 8.30 (m, 1H), 8.04 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.45 (s, 18H)
工程2の生成物(150mg、0.382mmol)のDMF(2mL)溶液に、K2CO3(106mg、0.765mmol)およびMeI(47.8μl、0.765mmol)を加え、混合物をrtで一夜撹拌した。混合物をAcOEt(50ml)および水(20ml)で希釈し、有機層をNaHCO3(2×20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下濃縮し、残留物をiscoカラム(12g、AcOEt/ヘキサン=0~100%、30ml/分、勾配15分)で精製して、2つの位置異性体を得た。低極性のもの(ピーク1)は所望の生成物である(50%AcOEtで溶出)。本生成物を次工程で使用した。上記生成物をDCM(4ml)と混合し、2mlのTFAを加え、混合物をrtで1.5時間撹拌し、減圧下濃縮し、残留物をDCM(30ml)に溶解し、これを飽和NaHCO3(15ml)で洗浄し、水層をDCM(20ml)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下濃縮して、所望の生成物を得た。収量40mg(50.7%); LCMS m/z 207.3 (M+H)+; HPLC tR 0.52分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.95 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 1H), 4.97 (br. s., 2H), 4.47 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)
3-メトキシ-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-アミン(38mg、0.184mmol)および4,6-ジクロロ-N-(メチル-d3)ニコチンアミド(38.3mg、0.184mmol)のDMF(3ml)溶液を0℃に冷却し、NaH(29.5mg、0.737mmol)を一度に加え、15分後、反応物を室温にした。LCMSにより反応をモニターした。溶液は徐々に濃くなり、黄色味を帯びた褐色となった。飽和塩化アンモニウム水溶液(2ml)および水(0.5ml)と一夜、0℃で撹拌することにより反応停止させた。褐色沈殿が形成され、混合物を30分間撹拌した。固体を濾過により集め、水で洗浄し、減圧下乾燥させて所望の生成物を得て、それをそのまま使用した。収量46mg(66.1%)。LCMS m/z 378.0 (M+H)+; HPLC tR 0.83分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.34 - 12.05 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.96 - 8.84 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.30 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)
ジオキサン(0.5mL)中の6-クロロ-4-((3-メトキシ-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)ニコチンアミド(12mg、0.032mmol)、4-メチルピリジンアミン(6.87mg、0.064mmol)、キサントホス(3.68mg、6.35μmol)、Cs2CO3(20.70mg、0.064mmol)およびPd2(dba)3(2.91mg、3.18μmol)の混合物を窒素で2分間通気し、次いで、130℃で3時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮し、DMSOで希釈し、分取HPLCで精製した。
収量4.4mg(30.6%)。LCMS m/z 450.4 (M+H)+; HPLC tR 0.96分(分析的HPLC方法A); 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 9.77 (br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.24 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.77 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 3H), 3.45 - 3.42 (m, 3H), 2.29 (s, 3H)
次のアッセイを使用して、本発明の化合物の活性を示す。
本化合物と1時間インキュベーション後、ヒト全血(EDTAまたはACD-Aを抗凝固剤として採血)を1000U/mL 組み換えヒトIFNα A/D(R&D Systems 11200-2)で15分間刺激した。Fix/Lyse緩衝液(BD 558049)を加えて、刺激を停止させた。細胞をCD3 FITC抗体(BD 555916)で染色し、洗浄し、Perm III緩衝液(BD 558050)を使用して、氷上で透過処理した。次いで、細胞をAlexa-Fluor 647 pSTAT5(pY694)抗体(BD 612599)で30分間染色し、その後FACS Canto IIで分析した。発現したpSTAT5の量を、CD3陽性集団でゲーティングした後、中央蛍光強度で定量化した。
Claims (15)
- 式I
XはNであり;
R1はH、CD3、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルから選択され;
R2は-C(O)R2a 、0~1個のR2aで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R3はH、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4はH、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5はメトキシであり;
R6 はN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R7はH、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2、3または4である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 次式
XはNであり;
R1はH、CD3、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルから選択され;
R2は-C(O)R2a 、0~1個のR2aで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R3はH、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4はH、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5はメトキシであり;
R6 はN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2、3または4である。〕
で表される、請求項1に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 次式
XはNであり;
R2は-C(O)R2a 、0~1個のR2aで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R3はH、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R4はH、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5はメトキシであり;
R6 はN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2、3または4である。〕
で表される、請求項2に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 次式
XはNであり;
R2は-C(O)R2a 、0~1個のR2aで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R3はH、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり;
R5はメトキシであり;
R6 はN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2、3または4である。〕
で表される、請求項3に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 次式
XはNであり;
R2は-C(O)R2a 、0~1個のR2aで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R5はメトキシであり;
R6はN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2、3または4である。〕
で表される、請求項4に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 次式
XはNであり;
R2は-C(O)R2a 、0~1個のR2aで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R6 はN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2、3または4である。〕
で表される、請求項5に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 次式
R2は-C(O)R2a 、0~1個のR2aで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R6 はN、OおよびS(O) p から選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR 6a で置換されている5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2、3または4である。〕
で表される、請求項6に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 次式
R2は-C(O)R2a 、0~1個のR2aで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R6 はN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2または3である。〕
で表される、請求項7に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 次式
R2は-C(O)R2aまたはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R6はN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2または3である。〕
で表される、請求項8に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 次式
R2は-C(O)R2aまたはN、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~4個のR2aで置換されている5~12員ヘテロ環であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R6はN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2または3である。〕
で表される、請求項9に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 次式
R2は-C(O)R2a であり;
R2aは各場合独立してH、OCF3、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)pRc、0~3個のRaで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~1個のRaで置換されている-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~2個のRaで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R6はN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のR6aで置換されている5~7員ヘテロ環であり;
R6aはH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
R11は各場合独立してH、0~3個のRfで置換されているC1-4アルキル、CF3、0~1個のRfで置換されているC3-10シクロアルキル、0~3個のRdで置換されている(CH)r-フェニルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRdで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
Raは各場合独立してH、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CH2)rORb、-(CH2)rSRb、-(CH2)rC(O)Rb、-(CH2)rC(O)ORb、-(CH2)rOC(O)Rb、-(CH2)rNR11R11、-(CH2)rC(O)NR11R11、-(CH2)rNRbC(O)Rc、-(CH2)rNRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルケニル、0~3個のRaで置換されているC2-6アルキニル、-(CH2)r-3~14員炭素環またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
RbはH、0~3個のRdで置換されているC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0~2個のRdで置換されているC3-6シクロアルキルまたはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含み、0~3個のRfで置換されている-(CH2)r-5~7員ヘテロ環または0~3個のRdで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rcは0~3個のRfで置換されているC1-6アルキル、0~3個のRfで置換されている(CH2)r-C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rdは各場合独立して水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6アルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Reは各場合独立して水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは0~3個のRfで置換されている(CH2)r-フェニルであり;
Rfは各場合独立して水素、ハロ、CN、NH2、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)またはN、OおよびS(O)pから選択される1~4個のヘテロ原子を含む-(CH2)r-5~7員ヘテロ環であり;
pは0、1または2であり;
rは0、1、2、3または4である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 6-シクロプロパンアミド-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(ピリジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロブタンアミド-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-アセトアミド-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-ブタンアミド-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-プロパンアミドピリダジン-3-カルボキサミド、
メチル N-(5-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-3-イル)カルバメート、
6-(2-シクロプロピルアセトアミド)-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-[(4-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(4-シアノピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(5-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(4,5-ジメチルピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(5-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(4-エチルピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-{[5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(4-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(4-クロロピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(5-クロロ-4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(4-クロロ-5-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-({2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-6’-イル}アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-{[4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-{[2-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2H-[1,3’-ビピリジン]-6’-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-[(6-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-(フェニルアミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(4-アセチルピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-({5-クロロ-2-オキソ-2H-[1,3’-ビピリジン]-6’-イル}アミノ)-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-({[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル}アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-{[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(4-フルオロフェニル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(ピリジン-4-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(6-エトキシピリダジン-3-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-{[5-(3-tert-ブチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-{[5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(4,5-ジフルオロピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(6-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド、
4-[(3-メトキシ-4-{5-[(モルホリン-4-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-プロパンアミドピリジン-3-カルボキサミド、
6-(2-シクロプロピルアセトアミド)-4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-({3-メトキシ-4-[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-({4-[5-(エトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メトキシ-4-{5-[(プロパン-2-イルオキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド、
4-({3-メトキシ-4-[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチル-6-プロパンアミドピリジン-3-カルボキサミド、
4-({4-[5-(エトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチル-6-プロパンアミドピリジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-({3-メトキシ-4-[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-[(4-シアノ-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]-6-シクロプロパンアミド-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
メチル N-{5-[(3-メトキシ-4-{5-[(N-メチルメタンスルホンアミド)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-6-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-3-イル}カルバメート、
メチル N-{5-[(3-メトキシ-4-{5-[(モルホリン-4-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-6-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-3-イル}カルバメート、
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メトキシ-4-{5-[(N-メチルメタンスルホンアミド)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メトキシ-4-{5-[(モルホリン-4-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
メチル N-(5-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-6-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-3-イル)カルバメート、
6-シクロプロパンアミド-4-[(4-{5-[(1S)-1-ヒドロキシエチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-[(4-{5-[(ジメチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-[(3-メトキシ-4-{5-[(メチルアミノ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-({4-[5-(シアノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシピリジン-2-イル}アミノ)-6-シクロプロパンアミド-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-[(3-メトキシ-4-{5-[(N-メチルメタンスルホンアミド)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-({3-メトキシ-4-[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチル-6-[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-((3-メトキシ-4-(5-(モルホリノメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-N-(メチル-d3)-6-((4-メチルピリジン-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド、
メチル N-{5-[(4-{5-[(1,1-ジオキソ-1λ6,2-チアジナン-2-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]-6-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリダジン-3-イル}カルバメート、
4-[(3-メトキシ-4-{5-[(モルホリン-4-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-プロパンアミドピリダジン-3-カルボキサミド、
4-({3-メトキシ-4-[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチル-6-プロパンアミドピリダジン-3-カルボキサミド、
6-(2-シクロプロピルアセトアミド)-4-[(3-メトキシ-4-{5-[(N-メチルメタンスルホンアミド)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-({3-メトキシ-4-[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチル-6-(3-メチルブタンアミド)ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-[(3-メトキシ-4-{5-[(モルホリン-4-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-(3-メチルブタンアミド)ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-[(3-メトキシ-4-{5-[(N-メチルメタンスルホンアミド)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-(3-メチルブタンアミド)ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-[(3-メトキシ-4-{5-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}ピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチル-6-(3-メチルブタンアミド)ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-(2-シクロプロピルアセトアミド)-4-({3-メトキシ-4-[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-(2-シクロプロピルアセトアミド)-4-({4-[5-(ヒドロキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-メトキシピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-(2-シクロプロピルアセトアミド)-4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-({3-メトキシ-4-[5-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチル-6-[2-(オキセタン-3-イル)アセトアミド]ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(5-クロロ-4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(6-メチルピリミジン-4-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-{[4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-プロパンアミドピリダジン-3-カルボキサミド、
6-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-{[3-メトキシ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-({3’-メトキシ-[2,4’-ビピリジン]-2’-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-({3’-メトキシ-[2,4’-ビピリジン]-2’-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-({5-シクロプロパンアミド-3’-メトキシ-[2,4’-ビピリジン]-2’-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド、
4-({5-クロロ-3’-メトキシ-[2,4’-ビピリジン]-2’-イル}アミノ)-6-シクロプロパンアミド-N-(2H3)メチルピリジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-({4-[5-(ジメチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]-3-メトキシピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-[(4-{5-[エチル(メチル)カルバモイル]ピラジン-2-イル}-3-メトキシピリジン-2-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-(2-シクロプロピルアセトアミド)-4-({4-[5-(ジメチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]-3-メトキシピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-({4-[5-(ジメチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]-3-メトキシピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチル-6-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-4-({4-[5-(ジメチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]-3-メトキシピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(5-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]-4-({4-[5-(ジメチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]-3-メトキシピリジン-2-イル}アミノ)-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル]アミノ}-6-{[5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
6-{[5-(2-アミノプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(5-メチルピラジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(6-エトキシピリダジン-3-イル)アミノ]-4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-{[5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-[(4-フルオロピリジン-2-イル)アミノ]-4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(4-メチルピリジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル]アミノ}-6-[(6-メトキシピリダジン-3-イル)アミノ]-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-[(ピリジン-2-イル)アミノ]ピリダジン-3-カルボキサミド、
6-シクロプロパンアミド-4-{[4-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-3-メトキシピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチルピリダジン-3-カルボキサミド、
メチル N-(4-{[3-メトキシ-4-(2-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-5-[(2H3)メチルカルバモイル]ピリジン-2-イル)カルバメート、または
4-{[3-メトキシ-4-(2-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]アミノ}-N-(2H3)メチル-6-プロパンアミドピリジン-3-カルボキサミド
である、化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 1以上の請求項1~12の何れかに記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 炎症性または自己免疫性疾患を処置するための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 炎症性または自己免疫性疾患が多発性硬化症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、シェーグレン症候群または強皮症である、請求項14に記載の医薬組成物。
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