ES2944733T3 - Compuestos heterocíclicos que comprenden piridina, útiles como moduladores de las respuestas a IL-12, IL-23 y/o IFN alfa - Google Patents

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Abstract

Los compuestos que tienen la siguiente fórmula (I) o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen aquí, son útiles en la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNα, al actuar sobre Tyk-2 para provocar la inhibición de la transducción de señales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos que comprenden piridina, útiles como moduladores de las respuestas a IL-12, IL-23 y/o IFN a
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos útiles en la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa actuando sobre Tyk-2 para provocar la inhibición de la transducción de señales. En el presente documento se proporcionan compuestos heterocíclicos sustituidos por amida, composiciones que comprenden dichos compuestos y usos de los mismos. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa en un mamífero.
Antecedentes de la invención
Las citocinas heterodiméricas interleucina (IL)-12 e IL-23, que comparten una subunidad p40 común, se producen por células presentadoras de antígeno activadas, y son fundamentales en la diferenciación y proliferación de los linfocitos Th1 y Th17, dos linajes de linfocitos T efectores que desempeñan un papel clave en la autoinmunidad. La IL-23 está compuesta por la subunidad p40 junto con una subunidad p19 única. IL-23, que actúa a través de un receptor heterodimérico compuesto por IL-23R e IL-12Rp1, es esencial para la supervivencia y expansión de los linfocitos Th17, que producen citocinas proinflamatorias tales como IL-17A, IL-17F, IL-6 y TNF-a (McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)). Estas citocinas son fundamentales para mediar en la patobiología de varias enfermedades autoinmunitarias, incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino y lupus. IL-12, además de la subunidad p40 en común con la IL-23, contiene una subunidad p35 y actúa a través de un receptor heterodimérico compuesto por IL-12Rp1 e IL-12Rp2. IL-12 es esencial para el desarrollo de los linfocitos Th1 y la secreción de IFNy, una citocina que desempeña un papel fundamental en la inmunidad mediante la estimulación de la expresión del MHC, el cambio de clase de los linfocitos B a las subclases de IgG y la activación de macrófagos (Gracie, J. A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)).
La importancia de las citocinas que contienen p40 en la autoinmunidad se demuestra con el descubrimiento de que los ratones deficientes en cualquiera de p40, p19 o IL-23R están protegidos de la enfermedad en modelos de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus y psoriasis, entre otros (Kyttaris, V. C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D. J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C. A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)).
En la enfermedad humana, se ha medido una alta expresión de p40 y p19 en las lesiones psoriásicas, y los linfocitos Th17 han sido identificados en las lesiones activas del cerebro de pacientes con EM y en la mucosa intestinal de pacientes con enfermedad de Crohn activa (Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J. S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)). Los niveles de ARNm de p19, p40 y p35 en pacientes con LES activo también mostraron ser significativamente más altos en comparación con los de pacientes con LES inactivo (Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)), y los linfocitos T de pacientes con lupus tienen un fenotipo Th1 predominante (Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008)).
Además, los estudios de asociación del genoma han identificado una serie de locus asociados con enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias crónicas que codifican factores que funcionan en las vías IL-23 e IL-12. Estos genes incluyen IL23A, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, JAK2, TYK2, STAT3 y STAT4 (Lees, C.W. et a l, "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J. H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J. H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)).
De hecho, el tratamiento anti p40, que inhibe tanto la IL-12 como la IL-23, así como los tratamientos anti p19 específicos de la IL-23 han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la autoinmunidad en enfermedades incluyendo psoriasis, enfermedad de Crohn y artritis psoriásica (Leonardi, C. L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W. J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135: 1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)). Por lo tanto, se puede esperar que los agentes que inhiben la acción de IL-12 e IL-23 tengan un beneficio terapéutico en los trastornos autoinmunitarios humanos.
El grupo de tipo I de los interferones (IFN), que incluyen los miembros IFNa, así como IFNp, IFNs, IFNk e IFNw, actúan a través de un receptor IFNa/p heterodimérico (IFNAR). Los IFN de tipo I tienen múltiples efectos tanto en el sistema inmunitario innato como en el adaptativo, incluyendo la activación de las respuestas inmunitarias tanto humorales como celulares, así como la potenciación de la expresión y la liberación de autoantígenos (Hall, J. C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)).
En los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad autoinmunitaria potencialmente mortal, se ha demostrado en la mayoría de los pacientes el aumento de los niveles en suero del interferón (IFN)a (un interferón de tipo I) o una mayor expresión de los genes regulados por IFN de tipo I (lo que se denomina distintivo de IFNa) en células mononucleares de sangre periférica y en órganos afectados (Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of lasercaptured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004)), y varios estudios han demostrado que los niveles en suero de IFNa se correlacionan con la actividad y la gravedad de la enfermedad (Bengtsson, A. A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)). Se evidencia un papel directo del IFNa en la patobiología del lupus gracias a la observación de que la administración de IFNa a pacientes con enfermedades malignas o víricas puede inducir un síndrome similar al lupus. Además, la eliminación del IFNAR en ratones propensos al lupus proporciona una alta protección contra la autoinmunidad, la gravedad de la enfermedad y la mortalidad (Santiago-Raber, M. L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003)), y los estudios de asociación del genoma han identificado locus asociados con el lupus que codifican factores que funcionan en la vía del interferón de tipo I, incluyendo IRF5, IκΒKE, TYK2 y STAT4 (Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J. K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IκΒKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011)). Además del lupus, existe evidencia de que la activación aberrante de las vías mediadas por el interferón de tipo I son importantes en la patobiología de otras enfermedades autoinmunitarias tales como el síndrome de Sjogren y la esclerodermia (Bave, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjogren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferonalpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)). Por lo tanto, cabe esperar que los agentes que inhiben la acción de las respuestas del interferón de tipo I tengan un beneficio terapéutico en los trastornos autoinmunitarios humanos.
La tirosina cinasa 2 (Tyk2) es un miembro de la familia de las tirosina cinasas no receptoras Janus (JAK), y se ha demostrado que es fundamental en la regulación de la cascada de transducción de señales cadena abajo de los receptores para la IL-12, la IL-23 y los interferones de tipo de I tanto en ratones (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo", PLoS One, 7:e39141 (2012)) como en seres humanos (Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity", Immunity, 25:745-755 (2006)). La Tyk2 media en la fosforilación inducida por el receptor de los miembros de la familia de factores de transcripción STAT, una señal esencial que conduce a la dimerización de las proteínas STAT y a la transcripción de genes proinflamatorios dependientes de STAT. Los ratones deficientes en Tyk2 son resistentes a los modelos experimentales de colitis, psoriasis y esclerosis múltiple, lo que demuestra la importancia de la señalización mediada por Tyk2 en la autoinmunidad y los trastornos relacionados (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis", J. Immunol., 183:7539-7546 (2009)).
En los seres humanos, los individuos que expresan una variante inactiva de Tyk2 están protegidos de la esclerosis múltiple y, posiblemente, de otros trastornos autoinmunitarios (Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility", Brain, 134:693-703 (2011)). Los estudios de asociación del genoma han demostrado que otras variantes de Tyk2 están asociadas con trastornos autoinmunitarios tales como enfermedad de Crohn, psoriasis, lupus sistémico eritematoso y artritis reumatoide, lo que demuestra aún más la importancia de Tyk2 en la autoinmunidad (Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis", Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012)).
El documento US 2015/299183 desvela compuestos heterocíclicos sustituidos por amida útiles como moduladores de las respuestas a IL-12, IL-23 y/o IFNa.
En vista de las afecciones que pueden beneficiarse del tratamiento que implica la modulación de la citocinas y/o de los interferones, nuevos compuestos capaces de modular las citocinas y/o los interferones, tales como IL-12, IL-23 y/o IFNa, y los métodos de uso de estos compuestos, pueden proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia diversidad de pacientes que lo necesitan.
Sumario de la invención
La invención se refiere a compuestos, más adelante, que son útiles como moduladores de IL-12, IL-23 y/o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señales mediada por Tyk2.
La presente invención también proporciona procesos y productos intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunitarias e inflamatorias, en un huésped que necesite dicho tratamiento.
Una realización preferida es para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. Para los fines de la presente invención, una enfermedad o trastorno inflamatorio y autoinmunitario incluye cualquier enfermedad que tenga un componente inflamatorio o autoinmunitario.
La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención para su uso en terapia.
Estas y otras características de la invención se expondrán de forma expandida conforme continúa la divulgación.
El alcance de la invención se define por medio de las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Descripción detallada de las realizaciones de la invención
En un aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado de los ejemplos ilustrados, o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado de cualquier lista de subconjuntos de compuestos dentro del alcance de cualquiera de los anteriores aspectos.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto (convención de nomenclatura de la IUPAC) seleccionado de
6-ciclopropanoamido-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(piridin-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
6-ciclobutanoamido-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[2-(morfolin-4-il)acetamido]piridazin-3- carboxamida,
6-acetamido-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida, 6-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-butanamido-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida, 4- {[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-propanamidopiridazin-3-carboxamida, N-(5-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-6-[(2H3)metilcarbamoil]piridazin-3-il)carbamato de metilo,
6-(2-ciclopropilacetamido)-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(4-metilpiridin-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-6-[(4-metoxipiridin-2-il)amino]-N-(2H3)metilpiridazin-3- carboxamida,
6-[(4-cianopiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-[(4,5-dimetilpiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-[(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-[(4-etilpiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4- {[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-{[5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-2-il]amino}piridazin-3-carboxamida,
6-[(4-fluoropiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
6-[(4-cloropiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-[(5-cloro-4-metilpiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-[(4-cloro-5-metilpiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-({2-oxo-2H-[1,3'-bipiridina]-6'-il}amino)piridazin-3-carboxamida,
6-{[4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]amino}-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-{[2-oxo-3-(trifluorometil)-2H-[1,3'-bipiridina]-6'-il]amino}piridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-6-[(6-metoxipiridin-2-il)amino]-N-(2H3)metilpiridazin-3- carboxamida,
4- {[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-(fenilamino)piridazin-3-carboxamida, 6-[(4-acetilpiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-({5-cloro-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridina]-6'-il}amino)-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-({[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il}amino)piridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}piridazin-3-carboxamida,
6-{[5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]amino}-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-[(4-fluorofenil)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(piridin-4-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
6-[(6-etoxipiridazin-3-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3- carboxamida,
6-{[5-(3-íerc-butil-2-oxoimidazolidin-1 -il)piridin-2-il]amino}-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4- {[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-{[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]amino}piridazin-3-carboxamida,
6-[(4,5-difluoropiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(6-metilpiridin-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridin-3-carboxamida,
4-[(3-metoxi-4-{5-[(morfolin-4-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metil-6-[(4-metilpiridin-2il)amino]piridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-propanamidopiridin-3-carboxamida, 6-(2-ciclopropilacetamido)-4-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-({3-metoxi-4-[5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}amino)-N-(2H3)metilpiridin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-({4-[5-(etoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-3-metoxipiridin-2-il}amino)-N-(2H3)metilpiridin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-[(3-metoxi-4-{5-[(propan-2-iloxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metilpiridin-3-carboxamida,
4-({3-metoxi-4-[5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}amino)-N-(2H3)metil-6-propanamidopiridin-3-carboxamida,
4-({4-[5-(etoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-3-metoxipiridin-2-il}amino)-N-(2H3)metil-6-propanamidopiridin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-({3-metoxi-4-[5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}amino)-N-(2H3)metilpiridazin-3- carboxamida,
4- [(4-ciano-3-metoxipiridin-2-il)amino]-6-ciclopropanoamido-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
N-{5-[(3-metoxi-4-{5-[(N-metilmetanosulfonamido)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-6-[(2H3)metilcarbamoil]piridazin-3-il}carbamato de metilo,
N-{5-[(3-metoxi-4-{5-[(morfolin-4-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-6-[(2H3)metilcarbamoil]piridazin-3-il}carbamato de metilo,
6-ciclopropanoamido-4-[(3-metoxi-4-{5-[(N-metilmetanosulfonamido)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-[(3-metoxi-4-{5-[(morfolin-4-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
N-(5-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-6-[(2H3)metilcarbamoil]piridazin-3-il)carbamato de metilo,
6-ciclopropanoamido-4-[(4-{5-[(1S)-1-hidroxietil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-metoxipiridin-2-il)amino]-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-[(4-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-metoxipiridin-2-il)amino]-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-[(3-metoxi-4-{5-[(metilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-({4-[5-(cianometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-3-metoxipiridin-2-il}amino)-6-ciclopropanoamido-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-[(3-metoxi-4-{5-[(N-metilmetanosulfonamido)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metil-6-[(4-metilpiridin-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
4-({3-metoxi-4-[5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}amino)-N-(2H3)metil-6-[(4-metilpiridin-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
4-((3-metoxi-4-(5-(morfolinometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)-6-((4-metilpiridin-2-il)amino)piridazin-3-carboxamida,
N-{5-[(4-{5-[(1,1-dioxo-1A6,2-tiazinan-2-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-metoxipiridin-2-il)amino]-6-[(2H3)metilcarbamoil]piridazin-3-il}carbamato de metilo,
4-[(3-metoxi-4-{5-[(morfolin-4-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metil-6-propanamidopiridazin-3- carboxamida,
4- ({3-metoxi-4-[5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}amino)-N-(2H3)metil-6-propanamidopiridazin-3-carboxamida,
6-(2-ciclopropilacetamido)-4-[(3-metoxi-4-{5-[(N-metilmetanosulfonamido)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-({3-metoxi-4-[5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}amino)-N-(2H3)metil-6-(3-metilbutanamido)piridazin-3- carboxamida,
4- [(3-metoxi-4-{5-[(morfolin-4-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metil-6-(3-metilbutanamido)piridazin-3-carboxamida,
4-[(3-metoxi-4-{5-[(N-metilmetanosulfonamido)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metil-6-(3-metilbutanamido)piridazin-3-carboxamida,
4-[(3-metoxi-4-{5-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metil-6-(3-metilbutanamido)piridazin-3-carboxamida,
6-(2-ciclopropilacetamido)-4-({3-metoxi-4-[5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}amino)-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-(2-ciclopropilacetamido)-4-({4-[5-(hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-3-metoxipiridin-2-il}amino)-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,, 6-ciclopropanoamido-4-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida, 6-(2-ciclopropilacetamido)-4-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4- ({3-metoxi-4-[5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}amino)-N-(2H3)metil-6-[2-(oxetan-3-il)acetamido]piridazin-3-carboxamida,
6-[(5-cloro-4-metilpiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N
(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(4-metilpiridin-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(6-metilpirimidin-4-il)amino]piridazin-3- carboxamida,
6-{[4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]amino}-4-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2Ha)metilpiridazin-3-carboxamida,
4- {[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-propanamidopiridazin-3-carboxamida, 6-{[5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]amino}-4-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida 6-ciclopropanoamido-4-({3'-metoxi-[2,4'-bipiridina]-2'-il}amino)-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida, 6-ciclopropanoamido-4-({3'-metoxi-[2,4'-bipiridina]-2'-il}amino)-N-(2H3)metilpiridin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-({5-ciclopropanoamido-3'-metoxi-[2,4'-bipiridina]-2'-il}amino)-N-(2H3)metilpiridin-3-carboxamida,
4-({5-cloro-3'-metoxi-[2,4'-bipiridina]-2'-il}amino)-6-ciclopropanoamido-N-(2H3)metilpiridin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-({4-[5-(dimetilcarbamoil)pirazin-2-il]-3-metoxipiridin-2-il}amino)-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-[(4-{5-[etil(metil)carbamoil]pirazin-2-il}-3-metoxipiridin-2-il)amino]-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-(2-ciclopropilacetamido)-4-({4-[5-(dimetilcarbamoil)pirazin-2-il]-3-metoxipiridin-2-il}amino)-N-(2H3)metilpiridazin-3- carboxamida,
4- ({4-[5-(dimetilcarbamoil)pirazin-2-il]-3-metoxipiridin-2-il}amino)-N-(2H3)metil-6-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
6-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-({4-[5-(dimetilcarbamoil)pirazin-2-il]-3-metoxipiridin-2-il}amino)-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-[(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-({4-[5-(dimetilcarbamoil)pirazin-2-il]-3-metoxipiridin-2-il}amino)-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il]amino}-6-{[5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-{[5-(2-aminopropan-2-il)piridin-2-il]amino}-4-{[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(5-metilpirazin-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
6-[(6-etoxipiridazin-3-il)amino]-4-{[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-{[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]amino}piridazin-3- carboxamida,
6-[(4-fluoropiridin-2-il)amino]-4-{[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4- {[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(4-metilpiridin-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
4-{[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il]amino-6-[(6-metoxipiridazin-3-il)amino]-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(piridin-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida, 6-ciclopropanoamido-4-{[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida, 4-{[3-metoxi-4-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(4-metilpiridin-2-il)amino]piridin-3-carboxamida,
N-(4-{[3-metoxi-4-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridin-2-il]amino}-5-[(2H3)metilcarbamoil]piridin-2-il)carbamato de metilo,
4-{[3-metoxi-4-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-propanamidopiridin-3-carboxamida, o
6-[(4-cianopiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridin-3-carboxamida.
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa actuando sobre Tyk-2 para provocar la inhibición de la transducción de señales, que comprende compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La invención también se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de IL-12, IL-23 y/o IFNa en un paciente que necesita dicho tratamiento.
La presente invención también proporciona procesos y productos intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención.
La presente invención también proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunitarias e inflamatorias en un huésped que necesita dicho tratamiento.
La presente invención también proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria en un paciente que necesita dicho tratamiento.
La presente invención también proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un paciente que necesita dicho tratamiento, en donde la enfermedad es artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (LES), nefritis lúpica, lupus cutáneo, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, enfermedad de Crohn, artritis psoriásica, síndrome de Sjogren, esclerodermia sistémica, colitis ulcerosa, enfermedad de Graves, lupus eritematoso discoide, enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa, diabetes de tipo 1, diabetes mellitus insulinodependiente, septicemia, choque séptico, Shigelosis, pancreatitis (aguda o crónica), glomerulonefritis, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, miastenia grave, pancreatitis (aguda o crónica), espondilitis anquilosante, pénfigo vulgar, enfermedad de Goodpasture, síndrome antifosfolípido, trombocitopenia idiopática, vasculitis asociada a ANCA, pénfigo, enfermedad de Kawasaki, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP, por sus siglas en inglés), dermatomiositis, polimiositis, uveítis, síndrome de Guillain-Barre, inflamación pulmonar autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedad ocular inflamatoria autoinmune y polineuropatía desmielinizante crónica.
La presente invención también proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria en un paciente que necesita dicho tratamiento, en donde la enfermedad se selecciona de lupus eritematoso sistémico (LES), nefritis lúpica, lupus cutáneo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diabetes de tipo 1, psoriasis, artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, espondilitis anquilosante y esclerosis múltiple.
La presente invención también proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide en un paciente que necesita dicho tratamiento.
Además, la presente invención también proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una afección en un paciente que necesita dicho tratamiento, en donde la afección se selecciona de leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles, linfoma de linfocitos B, lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, artritis psoriásica, vasculitis múltiple, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP, por sus siglas en inglés), miastenia grave, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (EM), rechazo al trasplante, diabetes de tipo I, nefritis membranosa, enfermedad inflamatoria del intestino, anemia hemolítica autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedades de la aglutinina de frío y calor, síndrome de Evans, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica (HUS/TTP, por sus siglas en inglés), sarcoidosis, síndrome de Sjogren, neuropatías periféricas, pénfigo vulgar y asma.
La presente invención también proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-12, IL-23, y/o IFNa en un paciente que necesita dicho tratamiento.
La presente invención también proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-12, IL-23, y/o IFNa en un paciente que necesita dicho tratamiento, en donde la enfermedad mediada por IL-12, IL-23 y/o IFNa es una enfermedad mediada por IL-12, IL-23 y/o IFNa.
La presente invención también proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de enfermedades, en un paciente que necesita dicho tratamiento junto con otros agentes terapéuticos.
La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención para su uso en terapia.
En otra realización, los compuestos de la presente invención se seleccionan de compuestos de ejemplo o combinaciones de compuestos de ejemplo u otras realizaciones del presente documento.
En otra realización se encuentran los compuestos que tienen una CI50 <1000 nM en al menos uno de los ensayos descritos a continuación.
La presente invención abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos y/o realizaciones de la invención indicadas en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales más preferidas. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones preferidas es su propia realización preferida independiente. Además, se entiende que cualquier elemento de una realización se combina con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
Descripción detallada de la invención
Lo siguiente son definiciones de términos usados en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en el presente documento se aplica a ese grupo o término a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique de otro modo.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos que se indique de otro modo, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas de los compuestos de la presente invención se incluyen en la presente invención. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica, se sabe bien cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Se contemplan todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas y todas las formas de isómeros geométricos de una estructura, salvo que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica concretas.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en una forma libre (sin ionización) o pueden formar sales que también están dentro del alcance de la presente invención. A menos que se indique de otro modo, se entiende que la referencia a un compuesto de la invención incluye una referencia a la forma libre y a sales del mismo. El término "sal/sales" representa sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, el término "sal/sales" puede incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención contiene tanto un resto básico, tal como una amina o una piridina o un anillo de imidazol, como un resto ácido, tal como un ácido carboxílico. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), tales como, por ejemplo, sales de metal y amina aceptables en las que el catión no contribuye significativamente a la toxicidad o la actividad biológica de la sal. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación, que pueden emplearse durante la preparación y, por lo tanto, se contemplan dentro del alcance de la invención. Pueden formarse sales de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la presente invención con una cantidad de un ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos de ejemplo incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con hidrogenobromuro), yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tal como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tal como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos y similares.
Las sales básicas de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio; sales de bario, cinc y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como trialquilaminas tales como trietilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina, W,W-dibenciletilen-diamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas farmacéuticamente aceptables similares y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Las sales preferidas incluyen sales monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato o nitrato.
En el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos desvelados en donde el compuesto precursor se modifica elaborando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las obtenidas de ácidos inorgánicos tales como, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico, y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse mediante métodos convencionales a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).
Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, tanto en premezcla como en forma pura o sustancialmente pura. Los estereoisómeros pueden incluir compuestos que son isómeros ópticos mediante la posesión de uno o más átomos quirales, así como compuestos que son isómeros ópticos en virtud de una rotación limitada de aproximadamente uno o más enlaces (atropisómeros). La definición de compuestos de acuerdo con la invención abarca todos los posibles estereoisómeros y sus mezclas. Abarca muy especialmente las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen actividad específica. Las formas racémicas se pueden resolver por métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos mediante cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de los racematos por los métodos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de la sal con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización.
Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención se pueden preparar generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.
Los compuestos de la presente invención y las sales de los mismos pueden existir en su forma tautomérica, en la que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reordenan en consecuencia. Se ha de entender que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, se incluyen dentro de la invención. Además, los compuestos de la invención pueden tener isómeros trans y cis.
Debe entenderse además que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de la presente invención están también dentro del alcance de la presente invención. Generalmente, se conocen en la técnica métodos de solvatación.
UTILIDAD
Los compuestos de la invención modulan las funciones celulares estimuladas por IL-23 y estimuladas por IFNa, incluyendo la transcripción génica. Otros tipos de funciones celulares que pueden modularse por los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, las respuestas estimuladas con IL-12.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas con la modulación de la función de IL-23 o de IFNa y, en particular, la inhibición selectiva de la función de IL-23, IL-12 y/o IFNa, actuando sobre Tyk2 para mediar la transducción de señales. Dichas afecciones incluyen enfermedades asociadas a IL-23, IL-12 o IFNa, en las que los mecanismos patógenos están mediados por estas citocinas.
Como se usan en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir o retrasar la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) conseguir una reducción completa o parcial de los síntomas o la patología y/o aliviar, mejorar, disminuir o curar la enfermedad o trastorno y/o sus síntomas.
En vista de su actividad como moduladores de las respuestas celulares estimuladas por IL-23, IL-12 e IFNa, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a IL-23, IL-12 o IFNa, incluyendo, pero sin limitación, enfermedades inflamatorias tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto contra huésped, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, nefritis lúpica, lupus eritematoso discoide, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias, incluyendo CAPS, TRAPS, FMF, enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa; enfermedades metabólicas, incluyendo diabetes tipo 2, ateroesclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructores, tales como enfermedad de resorción ósea, artrosis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas tales como septicemia, choque séptico y Shigelosis; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por una lesión traumática, enfermedades oncológicas y víricas tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.
Más particularmente, las afecciones o enfermedades específicas que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, nefritis lúpica, lupus eritematoso discoide, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto contra huésped, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de linfocitos p pancreáticos; enfermedades caracterizadas por la infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis alquilosante, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, paludismo cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a una infección, caquexia secundaria a infección, formación de queloides, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerosa, piresis, gripe, osteoporosis, artrosis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, septicemia, choque séptico y Shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática; trastornos angiogénicos, incluyendo tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades víricas, incluyendo infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, CRS o neoplasia maligna y herpes; apoplejía, isquemia miocárdica, isquemia en los ataques cardíacos isquémicos, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación de plaquetas inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, afecciones asociadas con la prostaglandina endoperoxidasa sindasa-2 y pénfigo vulgar. Son realizaciones preferidas aquellas en donde la afección se selecciona de enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo de aloinjertos, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. Como alternativa, son realizaciones preferidas aquellas en donde la afección se selecciona de lesión por reperfusión e isquemia, incluyendo lesión por isquemia cerebral y reperfusión debida a apoplejía y lesión por isquemia cardíaca y reperfusión debida al infarto de miocardio. Otra realización preferida es una en la que la afección es mieloma múltiple.
Cuando en el presente documento se usan las expresiones "afección asociada a IL-23, IL-12 y/o IFNa" o "enfermedad o trastorno asociado a IL-23, IL-12 y/o IFNa", cada una pretende abarcar todas las afecciones identificadas anteriormente como si se repitiera en toda su longitud, así como cualquier otra afección que se vea afectada por IL-23, IL-12 y/o IFNa.
Por lo tanto, la presente invención proporciona realizaciones para tratar dichas afecciones, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la presente invención o una sal del mismo. "Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir la función de IL-23, IL-12 y/o IFNa y/o tratar enfermedades.
Las realizaciones para tratar afecciones asociadas a IL-23, IL-12 y/o IFNa pueden comprender administrar compuestos de la presente invención solos o combinados entre sí y/u otros agentes terapéuticos útiles adecuados para tratar dichas afecciones. Por consiguiente, también se pretende que "cantidad terapéuticamente eficaz" incluya una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que es eficaz para inhibir la función de IL-23, IL-12 y/o IFNa y/o tratar enfermedades asociadas con IL-23, IL-12 y/o IFNa.
Los ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAID), interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxipergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides, tales como prednisona o dexametasona; agentes antivíricos, tales como abacavir; agentes antiproliferativos, tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos contra la malaria tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-a, tales como tenidap, anticuerpos dirigidos contra TNF o el receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o RAPAMUNE®) o derivados de los mismos.
Los anteriores agentes terapéuticos diferentes, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians' Desk Reference (PDR) o como se determina de otro modo por un experto en la técnica. En las realizaciones de la presente invención, dicho uno o más agentes terapéuticos diferentes pueden administrarse antes de, simultáneamente con o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas a IL-23, IL-12 o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señales mediada por Tyk2, incluyendo enfermedades mediadas por IL-23, IL-12 y/o IFNa, como se ha descrito anteriormente.
Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las ya conocidas en el campo de la formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para el suministro de los agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con varios factores dentro del alcance de los expertos en la técnica. Estos incluyen, sin limitación, el tipo y la naturaleza del agente activo que se está formulando; el sujeto al que se va a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y, la indicación terapéutica considerada como objetivo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir distintos ingredientes y aditivos además del agente activo, estando dichos otros ingredientes incluidos en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la técnica. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados y de los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición (1985).
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse mediante cualquier medio para la afección a tratar, que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o la cantidad de fármaco a suministrar. La administración tópica se prefiere generalmente para enfermedades relacionadas con la piel, y el tratamiento sistémico se prefiere para afecciones cancerosas o precancerosas, aunque se contemplan otras vías de suministro. Por ejemplo, los compuestos pueden suministrarse por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o formulaciones líquidas incluyendo jarabes; por vía tópica, tal como en forma de soluciones, suspensiones, geles o ungüentos; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal, o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones inyectables estériles o no ac.); por vía nasal tal como mediante pulverizador de inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o ungüento; por vía rectal tal como en forma de supositorios; o por vía liposómica. Se pueden administrar formulaciones de unidades de dosificación que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden administrarse en una forma adecuada para la liberación inmediata o la liberación prolongada. La liberación inmediata o la liberación prolongada se pueden conseguir con composiciones farmacéuticas adecuadas o, particularmente, en el caso de la liberación prolongada, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.
Las composiciones ilustrativas para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).
Las composiciones ilustrativas para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para conferir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y edulcorantes o agentes saporíferos tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, agentes de liberación prolongada, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidos en la técnica. Los compuestos de la invención también pueden administrarse mediante administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con comprimidos moldeados, fabricados por compresión o liofilizados. Las composiciones de ejemplo pueden incluir diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. En dichas formulaciones también se pueden incluir excipientes de elevado peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión a mucosas tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio (SCMC) y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, g A n TREZ®); y agentes de control de la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOL 934®). También se pueden añadir lubricantes, deslizantes, aromas, agentes colorantes y estabilizantes para facilitar la fabricación y el uso.
Las composiciones de ejemplo para administración mediante aerosol o inhalación nasal incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la absorción y/o la biodisponibilidad, y/u otros agentes de solubilización o dispersión tales como los conocidos en la técnica.
Las composiciones de ejemplo para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes no tóxicos, parenteralmente aceptables, adecuados, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro de sodio, u otros agentes dispersantes o humectantes, y agentes de suspensión, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluido ácido oleico.
Las composiciones de ejemplo para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados, tal como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintético o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero que se licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.
Un experto en la técnica puede determinar la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, e incluye cantidades de dosificación de ejemplo para un mamífero de aproximadamente 0,05 a 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg de peso corporal de principio activo al día, que se pueden administrar en una sola dosis, o en forma de dosis individuales divididas, tal como de 1 a 4 veces al día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosis para cualquier sujeto concreto se pueden variar y dependerán de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la especie, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la alimentación del sujeto, el modo y la frecuencia de administración, la tasa de excreción, la combinación farmacológica y la gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, mucho más preferentemente especies de mamíferos tales como seres humanos y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos y similares. Por lo tanto, cuando en el presente documento se usa el término "paciente", este término pretende incluir todos los sujetos, mucho más preferentemente, las especies de mamíferos que se ven afectadas por la modulación de las funciones mediadas por IL-23, IL-12 y/o IFNa.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante cualquier método disponible para los expertos en la técnica de la química orgánica. A continuación se describen esquemas de síntesis generales para preparar compuestos de la presente invención. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que un experto en la técnica puede usar para preparar los compuestos desvelados en el presente documento. Serán evidentes para los expertos en la técnica métodos diferentes para preparar los compuestos de la presente invención. Además, las diversas etapas en las síntesis pueden realizarse en una secuencia alternativa para dar el compuesto o los compuestos deseados. Los ejemplos de compuestos de la presente invención preparados mediante los métodos descritos en los esquemas generales se dan en las secciones de preparaciones y ejemplos expuestas en lo sucesivo en el presente documento.
Ejemplos
La preparación de los compuestos de Fórmula (I) y de los intermedios usados en la preparación de compuestos de Fórmula (I), se pueden preparar usando procedimientos mostrados en los siguientes ejemplos y procedimientos relacionados. Los métodos y las condiciones que se usan en estos ejemplos y los compuestos reales preparados en estos ejemplos, no pretenden ser limitantes, sino que pretenden demostrar cómo se pueden preparar los compuestos de Fórmula (I). Los materiales de partida y los reactivos usados en estos ejemplos, cuando no se preparan mediante un procedimiento descrito en el presente documento, generalmente están disponibles en el mercado o se informan en la bibliografía de química o se pueden preparar usando procedimientos descritos en la bibliografía de química.
En los ejemplos dados, la expresión "se secó y se concentró" se refiere, generalmente, al secado de una solución en un disolvente orgánico sobre sulfato de sodio o sulfato de magnesio, seguido de la filtración y la eliminación del disolvente del filtrado (generalmente a presión reducida y a una temperatura adecuada para la estabilidad del material que se está preparando). La cromatografía en columna se realizó con cartuchos de gel de sílice previamente envasados usando un aparato de cromatografía a presión media Isco (Teledyne Corporation), eluyendo con el disolvente o la mezcla de disolventes indicados. Se usan las siguientes abreviaturas:
Abreviaturas
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continuación
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continuación
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Preparaciones
Las preparaciones que se exponen a continuación sirven para la síntesis de reactivos que no se obtuvieron de fuentes comerciales y se emplearon para la preparación de compuestos de la presente invención. Todos los compuestos quirales en las Tablas y Esquemas son racémicos a menos que se especifique lo contrario.
La cromatografía líquida de alto rendimiento ("HPLC") preparativa de fase inversa se realizó con cromatógrafos líquidos Shimadzu 8A usando columnas YMC S5 ODS (20 x 100, 20 x 250 o 30 x 250 milímetros ("mm")). La elución en gradiente se realizó con mezclas de metanol ("MeOH")/agua en presencia de ácido trifluoroacético al 0,1 % ("TFA").
Métodos de HPLC
Método A: (analítico)
Columna: Waters Acquity BEH C182,0 x 50 mm, 1,7 μm; fase móvil A: agua con TFA al 0,1 %; fase móvil B: MeCN con TFA al 0,1 %; temperatura: 40 °C; caudal 1 ml/min; gradiente: 0-100 % de B durante 1,5 min, después 0,5 min isocrático al 100 % de B.
Método B: (analítico)
Columna: Acquity UPLC® BEH C182,1 x 50 mm, 1,7 μm (Waters Corp.); fase móvil A: agua con TFA al 0,05 %; fase móvil B: MecN con TFA al 0,05 %; temperatura: 50 °C; caudal 0,8 ml/min; gradiente: 0-100 % de B durante 1,8 min. Método C: (analítico)
Columna: Acquity UPLC® BEH C182,1 x 50 mm, 1,7 μm (Waters Corp.); fase móvil A: agua con TFA al 0,1 %; fase móvil B: MeCN con TFA al 0,1 %; temperatura: 50 °C; caudal 1 ml/min; gradiente: 0-100 % de B durante 3 min, después 0,5 min isocrático al 100 % de B.
Método D: (QC-ACN-AA-XB) Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm.
Ejemplo 1 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)piridazin-3-carboxamida
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Etapa 1:
Se disolvió 4-bromopiridin-3-ol (0,98 g, 5,63 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (3 ml), se añadió ácido nítrico (0,378 ml, 8,45 mmol) (fumante) con refrigeración en hielo y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió suavemente en agua enfriada con hielo (40 ml) con agitación. La mezcla se extrajo con AcOEt (50 ml), que se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar 4-bromo-2-nitropiridin-3-ol (0,45 g) que se usó tal cual. LCMS m/z 219,1 (M+H)+; ír de HPLC 1,04 min (Método A de HPLC analítica); 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,01 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 4,6 Hz, 1H).
Etapa 2:
Se disolvió 4-bromo-2-nitropiridin-3-ol (400 mg, 1,827 mmol) en DMF (5 ml). Se añadió K2CO3 (505 mg, 3,65 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 10 min, a continuación se añadió Mel (228 μl, 3,65 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (40 ml) y agua (20 ml), la capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO3 sat. (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó con una columna ISCO (12 g, AcOEt/Hexano = 0-60 %, tiempo de gradiente = 16 min) para dar 4-bromo-3-metoxi-2-nitropiridina (260 mg). LCMS m/z 233,1 (M+H)+; ír de HPLC 1,17 min (Método A de Hp LC analítica); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H).
Etapa 3:
Se disolvió 4-bromo-3-metoxi-2-nitropiridina (350 mg, 1,502 mmol) en AcOH (1 ml), EtOH (1 ml) y agua (0,5 ml), se añadió hierro (419 mg, 7,51 mmol). Después de 1 h, el análisis por LC-MS indicó el consumo completo del material de partida y la mezcla se filtró, el filtrado se diluyó con AcOEt (50 ml), que se mezcló con NaHCO3 sat. y la capa orgánica se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el producto deseado que se usó tal cual (300 mg). LCMS m/z 205,1 (M+H)+; tR de HPLC 0,66 min (Método A de HPLC analítica); 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) ó 7,51 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,89-3,78 (m, 3H).
Etapa 4:
Se mezcló 4-bromo-3-metoxipiridin-2-amina (100 mg, 0,493 mmol) con dicianocinc (57,8 mg, 0,493 mmol), Pd2(dba)3 (18,04 mg, 0,020 mmol), DPpF (21,84 mg, 0,039 mmol), cinc (3,86 mg, 0,059 mmol) en acetamida (2 ml). La mezcla se lavó abundantemente con N2 durante un par de minutos y se calentó a 135 °C durante una noche. El análisis por LC-MS indicó el consumo completo del material de partida y la mezcla se filtró, el filtrado se diluyó con AcOEt (40 ml), que se lavó con NaHCO3 sat. (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar 2-amino-3-metoxiisonicotinonitrilo que se purificó con una columna ISCO (12 g, MeOH/DCM = 0-15 %, 12 min de gradiente) (45 mg del producto deseado). LCMS m/z 150,3 (M+H)+; ír de HPLC 0,34 min (Método A de HPLC analítica); 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 67,80-7,67 (m, 1H), 6,79-6,71 (m, 1H), 4,06 (s, 3H).
Etapa 5:
A 2-amino-3-metoxiisonicotinonitrilo (100 mg, 0,670 mmol) y N-metilformohidrazida (174 mg, 2,347 mmol) en 5 ml de THF (55-60 °C) se le añadió ferc-butóxido de potasio (2682 μl, 2,68 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se mezcló con 1 ml de MeOH, se concentró y se purificó con una columna ISCO (12 g, MeOH/DCM = 0-10 %, tiempo de gradiente = 12 min) para dar 3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina (62 mg). LCMS m/z 206,3 (M+H)+; ír de HPLC 0,36 min (Método A de HPLC analítica); 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 68,50 (s, 1H), 7,74 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Etapa 6:
A una solución transparente de 4,6-dicloro-N-(metil-d3)piridazin-3-carboxamida (61,1 mg, 0,292 mmol) y 3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina (60 mg, 0,292 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (877 μl, 0,877 mmol) para causar el cambio de color a ámbar oscuro, la mezcla se agitó a ta durante una noche. La reacción se interrumpió con la adición de agua (2 ml), se extrajo con AcOEt (40 ml) y se lavó con salmuera (20 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío y el residuo se purificó con una columna ISCO (12 g, AcoEt/Hexano = 0-100 %, tiempo de gradiente = 12 min) para dar 6-cloro-4-((3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)piridazin-3-carboxamida (50 mg). LCMS m/z 378,4 (M+H)+; ír de HPLC 1,01 min (Método A de HPLC analítica); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 69,41-9,36 (m, 1H), 8,22­ 8,16 (m, 2H), 7,67-7,61 (m, 1H), 4,05 (d, J = 13,4 Hz, 6H).
Etapa 7:
Una mezcla de 6-cloro-4-((3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)piridazin-3-carboxamida (15 mg, 0,040 mmol), ciclopropanocarboxamida (6,76 mg, 0,079 mmol), xantphos (4,59 mg, 7,94 pmol),Cs2CO3 (25,9 mg, 0,079 mmol) y Pd2(dba)3 (3,64 mg, 3,97 μmol) en dioxano (1 ml) se roció con nitrógeno durante 2 min, a continuación se agitó a 130 °C durante 3 h. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con DMSO y el material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 5-55 % de B durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga. El rendimiento de 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)piridazin-3-carboxamida fue de 8,6 mg, y su pureza estimada por el análisis de lCm S fue del 99 %. LCMS m/z 427,5 (M+H)+; ír de HPLC 0,89 min (Método A de HPLC analítica); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 612,43 (s, 1H), 11,46-11,25 (m, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,24 (s a, 1H), 8,75­ 8,60 (m, 1H), 8,14 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94-3,81 (m, 3H), 2,18-2,04 (m, 1H), 0,96­ 0,80 (m, 4H).
Los ejemplos en la Tabla 1 se prepararon usando un procedimiento similar usado para preparar el Ejemplo 1.
Tabla 1
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Ejemplo 41
6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il)amino)-N-(metild3)nicotinamida
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Etapa 1:
Una solución de 4,6-dicloro-N-(metil-d3)nicotinamida (430 mg, 2,065 mmol) y 2-amino-3-metoxiisonicotinonitrilo (280 mg, 1,877 mmol) en DMF (20 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió en una sola porción NaH (300 mg, 7,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche permitiendo el calentamiento de la reacción a TA. La reacción estaba incompleta por LCMS. Se añadió secuencialmente más cantidad de 4,6-dicloro-N-(metil-d3)nicotinamida (430 mg, 2,065 mmol) y NaH (300 mg, 7,51 mmol). Después de agitar durante 4 horas más, se inactivó con una pequeña cantidad de agua. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido resultante se trituró en DCM. El sólido se recogió por filtración y se secó para proporcionar 6-cloro-4-((3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)piridazin-3-carboxamida (370 mg, 1,154 mmol, 61,4 % de rendimiento). MS (m+1) = 321,0. TR del pico de HPLC = 0,86 minutos. (Método I)
Etapa 2:
Una mezcla de 6-cloro-4-((4-ciano-3-metoxipiridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)nicotinamida (40 mg, 0,125 mmol), ciclopropanocarboxamida (21,23 mg, 0,249 mmol), Xantphos (14,43 mg, 0,025 mmol), Cs2CO3 (81 mg, 0,249 mmol) y Pd2(dba)3 (11,42 mg, 0,012 mmol) en dioxano (0,60 ml) se roció con nitrógeno durante 2 min, a continuación se selló y se agitó a 130 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaCl sat. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. MS (m+1) = 370,0. TR del pico de HPLC = 0,67 minutos. (Método I). El residuo en bruto se transfirió a un vial y se añadió etanol (5 ml) seguido de NH2OH 1 M en EtOH (0,624 ml, 0,624 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C en un vial cerrado herméticamente durante una noche. Se enfrió y se eliminó por filtración cualquier sólido. El filtrado se concentró y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (m+1) = 403,1. TR del pico de HPLC = 0,50 minutos. (Método I).
Etapa 3:
A una mezcla de (E)-6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((4-(N'-hidroxicarbamimidoil)-3-metoxipiridin-2-il)amino)-N-(metild3)nicotinamida (50 mg, 0,124 mmol) y ácido acético (0,014 ml, 0,248 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió DIC (0,039 ml, 0,248 mmol). Después de 1 hora, el análisis por LCMS muestra que el acoplamiento está completo. Se añadió TBAF en THF (0,373 ml, 0,373 mmol). Se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con H2O y 1 ml de NaHCO3 sat. Se lavó 4 veces más con agua para eliminar el TBAF. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó a través de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 15-55 % de B durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para proporcionar 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((3-metoxi-4 (5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)nicotinamida (6,2 mg, 0,014 mmol, 11,23 % de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSo-d6) 5 12,12 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,21 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,03 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 0,97-0,69 (m, 4H); MS (m+1) = 427,3; TR del pico de HPLC = 1,14 minutos. (Método qc-acn-tfa-xb-02); Pureza por HPLC = 96 %
Ejemplo 42 4-((3-metoxi-4-(5-(morfolinometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il)amino)W-trideuterometil-6-((4-metilpiridin-2-il)amino)piridazin-3-carboxamida
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Etapa 1:
Una solución de 4,6-dicloro-W-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida (0,420 g, 2,01 mmol) y 2-amino-3-metoxiisonicotinonitrilo (0,300 g, 2,01 mmol) en DMF (13,4 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió en una sola porción NaH (0,257 g, 6,44 mmol). Después de 5 minutos, la reacción se dejó calentar a temp. ambiente. Después de 2,5 horas, se añadió más cantidad de NaH (0,050 g, 1,25 mmol). Después de agitar durante 21,5 horas más, se añadió NaH (0,050 g, 1,25 mmol) y, después de 30 minutos, se añadió de nuevo NaH (0,050 g, 1,25 mmol), momento en el que la reacción se consideró completa. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado, agua y DCM, y los sólidos precipitaron. Se añadió KH2PO4 acuoso saturado para llevar la mezcla a ~pH 5. La mezcla de reacción inactivada se extrajo tres veces con una mezcla 4/1 de CHCb/ZPrOH, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se concentraron sin filtración debido a los sólidos en suspensión. Después de la concentración de la capa orgánica, el sólido de color naranja obtenido se recogió en forma de una suspensión en DCM y se filtró a través de una frita de medio. El sólido se trituró con DCM y se secó para obtener 6-cloro-4-((4-ciano-3-metoxipiridin-2-il)amino)-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida (0,273 g, 0,849 mmol, 42 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. TR de LCMS = 0,89 minutos (TS). MS (m+1) = 322,0. Este material se llevó a continuación sin purificación adicional.
Etapa 2:
Una mezcla de 6-cloro-4-((4-ciano-3-metoxipiridin-2-il)amino)-W-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida (0,100 g, 0,311 mmol), Xantphos (0,036 g, 0,062 mmol), Pd2(dba)3 (0,028 g, 0,031 mmol), 4-metilpiridin-2-amina (0,067 g, 0,622 mmol) y Cs2CO3 (0,253 g, 0,777 mmol) en dioxano (3,11 ml) se desgasificó mediante burbujeo de gas nitrógeno a través de la mezcla durante 10 minutos. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 130 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se lavó con agua dos veces, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido de color amarillo en bruto. Este sólido de color amarillo en bruto contenía parte del material deseado, así como restos de amina y catalizador. El resto del producto precipitó y permaneció en la frita con el lecho de celite. La mezcla sólida de la frita se suspendió en 20 ml de DMF que, a continuación, se filtró. El filtrado de DMF se diluyó con EtOAc (120 ml) y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró, se suspendió en DCM/Et2O y se secó al vacío en una frita. El sólido recogido se trituró con agua y Et2O para proporcionar 30 mg de sólido de color pardo. El sólido de color amarillo en bruto de la filtración de la reacción inicial y el tratamiento se trituró con Et2O para dar 98 mg de sólido. Se combinó un total de 128 mg del sólido obtenido, que fue mayor que la recuperación cuantitativa. El material se consideró una conversión cuantitativa en 4-((4-ciano-3-metoxipiridin-2-il)amino)-W-trideuterometil-6-((4-metilpiridin-2-il)amino)piridazin-3-carboxamida (0,122 g, 0,311 mmol, 100 % de rendimiento) Tr de LCMS = 0,71 minutos (TS). MS (m+1) = 394,1, y se llevó a continuación sin purificación adicional. Una solución de clorhidrato de hidroxilamina (0,216 g, 3,11 mmol) y KOH (0,174 g, 3,11 mmol) en etanol (6,22 ml) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación se filtró. El filtrado se añadió al material de la 4-((4-ciano-3-metoxipiridin-2-il)amino)-N-trideuterometil-6-((4-metilpiridin-2-il)amino)piridazin-3-carboxamida anterior (0,122 g, 0,311 mmol) y la mezcla resultante se cerró herméticamente y se calentó a 85 °C. Después de 5 horas y 15 min, la reacción finalizó. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se llevó a continuación tal cual sin purificación. Se considera un rendimiento cuantitativo de (Z)-4-((4-(W-hidroxicarbamimidoil)-3-metoxipiridin-2-il)amino)-W-trideuterometil-6-((4-metilpiridin-2-il)amino)piridazin-3-carboxamida (0,133 g, 3,11 mmol, 100 % de rendimiento). Tr de LCMS = 0,55 minutos (TS). MS (m+1) = 427,1.
Etapa 3:
A una solución de (Z)-4-((4-(W-hidroxicarbamimidoil)-3-metoxipiridin-2-il)amino)-W-trideuterometil-6-((4-metilpiridin-2-il)amino)piridazin-3-carboxamida (44,4 mg, 0,104 mmol) y ácido 2-morfolinoacético (45,3 mg, 0,312 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DIC (0,065 ml, 0,416 mmol). Después de 30 minutos, se añadió en una sola porción TBAF (0,624 ml, 0,624 mmol). Después de 30 minutos, se añadió otra alícuota de TBAF (0,624 ml, 0,624 mmol). Después de 10 minutos más, la reacción se diluyó con DCM, agua y ~1,5 ml de NaHCO3 para mantener la solución básica. La capa orgánica se lavó con agua cinco veces, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar un material de color pardo en bruto. Este material se recogió en DMF y se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: 5-45 % de B durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar 4-((3-metoxi-4-(5-(morfolinometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il)amino)-N-trideuterometil-6-((4-metilpiridin-2-il)amino)piridazin-3-carboxamida, TFA (11,1 mg, 0,017 mmol, 16,19 % de rendimiento), y su pureza estimada por análisis LCMS fue del 98 %. Se usaron dos inyecciones de LC/MS analítica para determinar la pureza final. Condiciones de inyección 1: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm. Condiciones de inyección 2: Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos, después una parada de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,0 ml/min; Detección: UV a 220 nm. TR de LCMS = 1,73 minutos (QC-ACN-AA-XB). MS (m+1) = 536,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 12,64 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,07 (d a, J = 5,4 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,67 (s a, 4H), 2,79 (s a, 4H), 2,41 (s, 3H)
Los ejemplos en la Tabla 2 se prepararon usando un procedimiento similar usado para preparar el Ejemplo 41 y el Ejemplo 42.
Tabla 2
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(continuación)
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(continuación)
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Ejemplo 83
6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((3,-metoxi-[2,4,-bipiridin]-2,-il)amino)-N-(metil-d3)piridazin-3-carboxamida
Figure imgf000040_0001
Etapa 1. Síntesis de 3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-amina
Figure imgf000041_0001
Una mezcla de 4-bromo-3-metoxipiridin-2-amina (90 mg, 0,443 mmol), 2-(tributilestannil)piridina (245 mg, 0,665 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (46,7 mg, 0,066 mmol) en 1,4-dioxano (3,5 ml) se calentó a 115 °C durante 16 h. Después de la refrigeración a ta, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (24 g de gel de sílice, carga sólida, acetato de etilo al 100 %) para proporcionar el producto deseado, 3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-amina (64,0 mg, 0,318 mmol, 71,8 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 202,1 (M+H)+.
Etapa 2. Síntesis de 6-cloro-4-((3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)amino)-N-(metil-d3)piridazin-3-carboxamida
Figure imgf000041_0002
A una solución de 4,6-dicloro-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida y 3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-amina (63,7 mg, 0,316 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) a ta se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio en t Hf (0,753 ml, 0,753 mmol) durante 2 min. La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. La reacción se interrumpió con agua (2 ml). La mezcla se ajustó con una solución 1 N de HCl a pH 9-10, se diluyó con acetato de etilo (80 ml), y se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (24 g de gel de sílice, carga sólida, acetato de etilo al 35-80 %/diclorometano) para proporcionar el producto deseado, 6-cloro-4-((3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)amino)-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida (47,6 mg, 0,127 mmol, 42,3 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 373,9 (M+H)+.
Etapa 3. Síntesis de 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)amino)-N-(metil-d3)piridazin-3-carboxamida
Una mezcla de 6-cloro-4-((3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)amino)-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida (47,6 mg, 0,127 mmol), ciclopropanocarboxamida (27,1 mg, 0,318 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (17,49 mg, 0,019 mmol), xantphos (11,05 mg, 0,019 mmol) y carbonato de cesio (104 mg, 0,318 mmol) en 1,4-dioxano (2,2 ml) y NMP (0,3 ml) se calentó con microondas a 145 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (8 ml) y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío. Al residuo se le añadió DMSO (1,5 ml), seguido de agua (20 ml). El material insoluble se recogió en forma de un sólido de color beige mediante filtración por succión y se secó a 50 °C al vacío. Este material se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida (24 g de gel de sílice, carga sólida, MeOH al 0-6 %/CH2Cb) para proporcionar el producto deseado, 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)amino)-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida (21,9 mg, 0,050 mmol, 39,5 % de rendimiento), en forma de un sólido de color amarillo pálido. LCMS m/z = 423,0 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 612,44 (s, 1H), 11,34 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,85-8,72 (m, 1H), 8,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,03-7,95 (m, 2H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,37 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,19-2,10 (m, 1H), 0,96-0,84 (m, 4H).
Ejemplo 84
6-(Ciclopropanocarboxamido)-4-((3,-metoxi-[2,4,-bipiridin]-2,-il)amino)-N-(metil-d3)nicotinamida
Figure imgf000042_0001
Etapa 1. Síntesis de 6-cloro-4-((3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)amino)-N-(metil-d3)nicotinamida
Figure imgf000042_0002
A una solución de 4,6-dicloro-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida y 3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-amina (62,6 mg, 0,311 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) a ta se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio en t Hf (0,740 ml, 0,740 mmol) durante 2 min. La mezcla resultante se agitó a ta durante 2,5 h. La reacción se interrumpió con agua (2 ml). La mezcla se ajustó con una solución 1 N de HCl a pH 9-10, se diluyó con acetato de etilo (80 ml), y se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (24 g de gel de sílice, carga sólida, acetato de etilo al 50-100 %/diclorometano) para proporcionar el producto deseado (37,0 mg, 0,099 mmol, 33,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 372,9 (M+H)+.
Etapa 2. Síntesis de 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)amino)-N-(metil-d3)nicotinamida
Una mezcla de 6-cloro-4-((3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)amino)-N-trideuterometilnicotinamida (37 mg, 0,099 mmol), ciclopropanocarboxamida (21,11 mg, 0,248 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (13,63 mg, 0,015 mmol), xantphos (8,61 mg, 0,015 mmol) y carbonato de cesio (81 mg, 0,248 mmol) en 1,4-dioxano (2,2 ml) y NMP (0,3 ml) se calentó con microondas a 145 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (8 ml) y se filtró a través de celite. El filtrado se diluyó con DMSO y MeOH y se inyectó para la HPLC prep. La fracciones correctas se combinaron, se concentraron al vacío, se basificaron con una solución 1,5 M de K2HPO4 a pH 9-10 y se extrajeron con diclorometano (3 x 30 ml). El extracto combinado se secó sobre NaSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida (12 g de gel de sílice, carga sólida, metanol al 1­ 8 %/diclorometano) para proporcionar el producto deseado, 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)amino)-N-trideuterometilnicotinamida (13,2 mg, 0,031 mmol, 30,9 % de rendimiento), en forma de un sólido de color pálido. LCMS m/z = 422,0 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,01 (s, 1H), 10,77 (s a, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,80-8,74 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,04-7,94 (m, 2H), 7,49 (ddd, J = 6,7, 4,7, 2,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 1H), 0,90-0,78 (m, 4H).
Ejemplo 85
6-(Ciclopropanocarboxamido)-4-((5-(ciclopropanocarboxamido)-3,-metoxi-[2,4,-bipiridin]-2,-il)amino)-N-(metild3)nicotinamida
Figure imgf000043_0001
Etapa 1. Síntesis de 5-cloro-3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-amina
Figure imgf000043_0002
Una mezcla de 4-bromo-3-metoxipiridin-2-amina (180 mg, 0,887 mmol), 5-cloro-2-(tributilestannil)piridina (535 mg, 1,330 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (93 mg, 0,133 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se calentó a 115 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (24 g de gel de sílice, carga sólida, acetato de etilo al 100 %) para proporcionar el producto deseado, 5-cloro-3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-amina (177 mg, 0,751 mmol, 85 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 236,0 (M+H)+.
Etapa 2. Síntesis de 6-cloro-4-((5-cloro-3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)amino)-N-(metil-d3)nicotinamida
Figure imgf000043_0003
A una solución de 4,6-dicloro-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida y 5-cloro-3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-amina (88 mg, 0,373 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a ta se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (0,889 ml, 0,889 mmol) durante 2 min. La mezcla resultante se agitó a ta durante 90 min. La reacción se interrumpió con agua (2 ml). La mezcla se ajustó con una solución 1 N de HCl a pH 9-10, se diluyó con acetato de etilo (80 ml), y se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (24 g de gel de sílice, carga sólida, acetato de etilo al 50­ 100 %/diclorometano) para proporcionar el producto deseado (68 mg, 0,167 mmol, 46,9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3. Síntesis de 6-(ciclopropanocarboxamido)-4-((5-(ciclopropanocarboxamido)-3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)amino)-N-(metil-d3)nicotinamida
Una mezcla de 6-cloro-4-((5-cloro-3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)amino)-N-(metil-d3)nicotinamida (40 mg, 0,098 mmol), ciclopropanocarboxamida (20,90 mg, 0,246 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (13,49 mg, 0,015 mmol), xantphos (8,52 mg, 0,015 mmol) y carbonato de cesio (80 mg, 0,246 mmol) en 1,4-dioxano (2,2 ml) y NMP (0,3 ml) se calentó con microondas a 140 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (8 ml) y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMSO (2 ml) y se envió al grupo SCP para su purificación para proporcionar el producto deseado (20 mg, 37 % de rendimiento). LCMS m/z = 505,2 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 611,98 (s a, 1H), 10,76 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,22 (d a, J = 8,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,01 (d a, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,03 (s a, 1H), 1,88-1,81 (m, 1H), 0,93-0,76 (m, 8H).
Ejemplo 86
4-((5-Cloro-3,-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2,-il)amino)-6-(ciclopropanocarboxamido)-N-(metil-d3)nicotinamida
Figure imgf000044_0001
Una mezcla de 6-cloro-4-((5-cloro-3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)amino)-N-trideuterometilnicotinamida (53 mg, 0,130 mmol), ciclopropanocarboxamida (11,30 mg, 0,133 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (17,88 mg, 0,020 mmol), xantphos (11,29 mg, 0,020 mmol) y carbonato de cesio (106 mg, 0,325 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) y NMP (0,3 ml) se calentó con microondas a 135 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (8 ml) y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMSO y MeOH y se inyectó para la HPLC prep. Las fracciones correctas se combinaron, se concentraron al vacío, se basificaron con una solución 1,5 M de K2HPO4 a pH 9-10 y se extrajeron con diclorometano (3 x 35 ml). El extracto combinado se secó sobre MgSO4 anhidro. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó el producto deseado, 4-((5-cloro-3'-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)amino)-6-(ciclopropanocarboxamido)-N-trideuterometil nicotinamida (4,6 mg, 9,38 pmol, 7,21 % de rendimiento), en forma de un sólido de color amarillo. LCMS m/z = 455,9 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,05 (s, 1H), 10,93-10,72 (m, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,82 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 8,72-8,67 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,18-8,09 (m, 2H), 8,07-8,02 (m, 1H), 7,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,09-1,99 (m, 1H), 0,90-0,81 (m, 4H)
Ejemplo 87
6-(Ciclopropanocarboxamido)-4-((4-(5-(dimetilcarbamoil)pirazin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il)amino)-N-(metild3)piridazin-3-carboxamida
Figure imgf000044_0002
Etapa 1. Síntesis de 5-cloro-N,N-dimetilpirazin-2-carboxamida
Figure imgf000045_0001
A una suspensión de ácido 5-cloropirazin-2-carboxílico (1,00 g, 6,31 mmol) en diclorometano (12 ml) y DMF (0,015 ml) a ta se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,804 ml, 7,25 mmol) durante 10 min. La mezcla se agitó a ta durante 2 h antes de concentrarse al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (15 ml). Se añadió dimetilamina en THF (3,94 ml, 7,88 mmol) a ta durante 10 min, seguido de trietilamina (1,934 ml, 13,88 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío a sequedad, y el residuo se aplicó a cromatografía ultrarrápida (80 g de gel de sílice, carga sólida, acetato de etilo al 65-100 %) para proporcionar el producto deseado, 5-cloro-N,N-dimetilpirazin-2-carboxamida (1,07 g, 5,76 mmol, 91 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 186,1 (M+H)+.
Etapa 2. Síntesis de N,N-dimetil-5-(trimetilestannil)pirazin-2-carboxamida
Figure imgf000045_0002
Una mezcla de 5-cloro-N,N-dimetilpirazin-2-carboxamida (300 mg, 1,616 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (657 mg, 1,778 mmol), 1,1,1,2,2,2-hexametildiestannano (0,402 ml, 1,940 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (112 mg, 0,097 mmol) en tolueno (8 ml) se desgasificó y se calentó a 105 °C durante 16 h. Después de la refrigeración a ta, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (80 g de gel de sílice, carga sólida, acetato de etilo al 35-85 %/hexano) para proporcionar el producto deseado, N,N-dimetil-5-(trimetilestannil)pirazin-2-carboxamida (96 mg, 0,306 mmol, 18,92 % de rendimiento), en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS m/z = 315,9 (M+H)+.
Etapa 3. Síntesis de 5-(2-amino-3-metoxipiridin-4-il)-N,N-dimetilpirazin-2-carboxamida
Figure imgf000045_0003
Una mezcla de 4-bromo-3-metoxipiridin-2-amina (133 mg, 0,655 mmol), N,N-dimetil-5-(trimetilestannil)pirazin-2-carboxamida (226 mg, 0,721 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (69,0 mg, 0,098 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se calentó a 115 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (24 g de gel de sílice, carga sólida, MeOH al 0-6 %/CH2Cl2) para proporcionar el producto deseado, 5-(2-am¡no-3-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-N,N-d¡met¡lp¡raz¡n-2-carboxamida (88 mg, 0,322 mmol, 49,2 % de rend¡m¡ento), en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS m/z = 274,0 (M+H)+.
Etapa 4. Síntes¡s de 6-cloro-4-((4-(5-(d¡met¡lcarbamo¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-3-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-N-(met¡ld3)p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
Figure imgf000046_0001
A una soluc¡ón de 4,6-dicloro-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida y 5-(2-am¡no-3-metox¡p¡r¡d¡n-4-¡l)-N,N-dimetilpirazin-2-carboxamida (109 mg, 0,400 mmol) en tetrah¡drofurano (6 ml) a ta se le añad¡ó b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da de l¡t¡o en THF (0,981 ml, 0,981 mmol) durante 2 m¡n. La mezcla resultante se ag¡tó a ta durante 1 h. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con agua (60 ml). La mezcla se ajustó con una soluc¡ón 1 N de HCl a pH 9-10. El producto ¡nsoluble, 6-cloro-4-((4-(5-(d¡met¡lcarbamo¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-3-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-N-tr¡deuteromet¡lp¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (91 mg, 0,204 mmol, 52,0 % de rend¡m¡ento), se recog¡ó en forma de un sól¡do de color be¡ge med¡ante f¡ltrac¡ón por succ¡ón y se secó a 50 °C al vacío. LCMS m/z = 445,9 (M+H)+.
Etapa 5. Síntes¡s de 6-(c¡clopropanocarboxam¡do)-4-((4-(5-(d¡met¡lcarbamo¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-3-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-N-(metil-d3)piridazin-3-carboxamida
Una mezcla del React¡vo 1 (45 mg, 0,101 mmol), c¡clopropanocarboxam¡da (21,47 mg, 0,252 mmol), tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (13,86 mg, 0,015 mmol), xantphos (8,76 mg, 0,015 mmol) y carbonato de ces¡o (82 mg, 0,252 mmol) en 1,4-d¡oxano (2,6 ml) y NMP (0,4 ml) se calentó con m¡croondas a 145 °C durante 1 h. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (8 ml) y se f¡ltró a través de cel¡te. El f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en DMSO y MeOH y se ¡nyectó para la HPLC prep. Las fracc¡ones correctas se comb¡naron, se concentraron al vacío, se bas¡f¡caron con una soluc¡ón 1,5 M de K2HPO4 a pH 9 y se extrajeron con d¡clorometano (3 x 35 ml). El extracto comb¡nado se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por cromatografía ultrarráp¡da (24 g de gel de síl¡ce, carga sól¡da, MeOH al 0-7 %/d¡clorometano) para dar el producto deseado, 6-(c¡clopropanocarboxam¡do)-4-((4-(5-(d¡met¡lcarbamo¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-3-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-N-tr¡deuteromet¡lp¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (10,4 mg, 0,021 mmol, 20,63 % de rend¡m¡ento), en forma de un sól¡do de color amar¡llo. LCMS m/z = 495,0 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,50 (s, 1H), 11,36 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,19-2,11 (m, 1H), 0,95-0,86 (m, 4H).
Ejemplo 88
6-(Ciclopropanocarboxamido)-4-((4-(5-(etil(metil)carbamoil)pirazin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il)amino)-N-(metild3)piridazin-3-carboxamida
Figure imgf000047_0001
Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar usado para preparar el Ejemplo 87. LCMS m/z = 509,0 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,52 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 9,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,21 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 9,02 (dd, J = 2,9, 1,5 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,55 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,04 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 2,20-2,07 (m, 1H), 1,23-1,12 (m, 3H), 0,96-0,82 (m, 4H).
Ejemplo 89
6-(2-Ciclopropilacetamido)-4-((4-(5-(dimetilcarbamoil)pirazin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il)amino)-N-(metild3)piridazin-3-carboxamida
Figure imgf000047_0002
Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar usado para preparar el Ejemplo 87. LCMS m/z = 509,1 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,51 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,40 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,17-1,05 (m, 1H), 0,55-0,48 (m, 2H), 0,26-0,20 (m, 2H).
Ejemplo 90
4-((4-(5-(Dimetilcarbamoil)pirazin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)piridazin-3-carboxamida
Figure imgf000048_0001
Una mezcla de 6-cloro-4-((4-(5-(dimetilcarbamoil)pirazin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il)amino)-N-trideuterometilpiridazin-3-carboxamida (30 mg, 0,067 mmol), 1-metil-1H-pirazol-3-amina (13,07 mg, 0,135 mmol) y ácido 4-metilbencenosulfónico monohidrato (19,20 mg, 0,101 mmol) en THF (2,0 ml) se calentó en un vial cerrado a 100 °C durante 20 h. Después, la mezcla se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en DMSO y MeOH y se inyectó para la HPLC prep. Las fracciones correctas se combinaron, se concentraron al vacío, se basificaron con una solución 1,5 M de K2HPO4 a pH 9-10 y se extrajeron con diclorometano (3 x 35 ml). El extracto combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro. La eliminación del disolvente al vacío proporcionó el producto deseado, 4-((4-(5-(dimetilcarbamoil)pirazin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il)amino)-N-trideuterometil-6-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)piridazin-3-carboxamida (14,3 mg, 0,027 mmol, 40,7 % de rendimiento), en forma de un sólido de color amarillo. LCMS m/z = 507,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 612,39 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,06 (s, 3H).
Ejemplo 91
6-((1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-il)amino)-4-((4-(5-(dimetilcarbamoil)pirazin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)piridazin-3-carboxamida
Figure imgf000048_0002
Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar usado para preparar el Ejemplo 90. LCMS m/z = 521,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 612,38 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
Ejemplo 92
6-((5-Cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-4-((4-(5-(dimetilcarbamoil)pirazin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)piridazin-3-carboxamida
Figure imgf000049_0001
Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar usado para preparar el Ejemplo 90. LCMS m/z = 541,1 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,41 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 9,24-9,20 (m, 2H), 9,17 (s, 1H), 9,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,06 (s, 3H).
Ejemplo 93
4-((4-(5-Fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il)amino)-6-((5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)amino)-N-(metild3)piridazin-3-carboxamida
Figure imgf000050_0001
Etapa 1:
Se mezclaron 4-bromo-3-metoxipiridin-2-amina (500 mg, 2,463 mmol), bis(pinacolato)diboro (1376 mg, 5,42 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)-diclorometano (201 mg, 0,246 mmol) y acetato de potasio (725 mg, 7,39 mmol) en dioxano (20 ml), se desgasificaron con nitrógeno durante 5 min y a continuación se calentaron a 100 °C durante una noche. Después del enfriamiento a ta, la mezcla de reacción se filtró y se añadieron complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)-diclorometano (201 mg, 0,246 mmol) y 2-cloro-5-fluoropirimidina (424 mg, 3,20 mmol), a continuación una solución (2 M) de Na2CÜ3 (3694 μl, 7,39 mmol), la mezcla se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 105 °C durante 4,5 h. El análisis por LC-MS indicó la finalización de la reacción. La mezcla se diluyó con MeOH (15 ml) y se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró, el residuo se mezcló con DCM y se purificó con una columna ISCO (12 g, AcOEt/Hexano = 0-100 %, tiempo de gradiente = 15 min) para proporcionar 4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-amina. Rendimiento de 260 mg (47,9 %). LCMS m/z 221,2 (M+H)+; tR de HPLC 0,726 min (Método A de HPLC analítica); 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 69,00­ 8,72 (m, 2H), 7,78 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H).
Etapa 2:
A una solución transparente de 4,6-dicloro-N-(metil-d3)piridazin-3-carboxamida (195 mg, 0,931 mmol) y 4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-amina (205 mg, 0,931 mmol) en THF (6 ml) se le añadió gota a gota lentamente bis(trimetilsilil)amida de litio (2327 μl, 2,327 mmol) a 0 °C, la mezcla se agitó a 0-ta durante 2,5 h. A la mezcla se le añadió agua (1 ml) a 0 °C con agitación, a continuación HCl 1 N (3 ml), la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y el sólido se recogió con filtración y se lavó con agua (2 x), se secó para dar el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanquecino: 6-cloro-4-((4-(5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-N-(met¡l-d3)p¡r¡daz¡n-3-carboxamida. Rend¡m¡ento de 170 mg (46,5 %). LCMS m/z 221,2 (M+H)+; tR de HPLC 1,13 m¡n (Método A de HPLC analít¡ca); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,60 (s, 1H), 9,58-9,45 (m, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,13 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H)
Etapa 3:
A una soluc¡ón transparente de 4,6-d¡cloro-N-(met¡l-d3)p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (195 mg, 0,931 mmol) y 4-(5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡p¡r¡d¡n-2-am¡na (205 mg, 0,931 mmol) en THF (6 ml) se le añad¡ó gota a gota lentamente b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da de l¡t¡o (2327 μl, 2,327 mmol) a 0 °C, la mezcla se ag¡tó a 0-ta durante 2,5 h. A la mezcla se le añad¡ó agua (1 ml) a 0 °C con ag¡tac¡ón, a cont¡nuac¡ón HCl 1 N (3 ml), la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡n y el sól¡do se recog¡ó con f¡ltrac¡ón y se lavó con agua (2 x), se secó para dar el compuesto deseado en forma de un sól¡do de color blanquec¡no: 6-cloro-4-((4-(5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)-N-(met¡l-d3)p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da. Rend¡m¡ento de 170 mg (46,5 %). LCm S m/z 221,2 (M+H)+; tR de HPlC 1,13 m¡n (Método A de HPLC analít¡ca); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,60 (s, 1H), 9,58-9,45 (m, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,13 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H)
Los ejemplos en la Tabla 3 se prepararon usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar usado para preparar el Ejemplo 93.
Tabla 3
Figure imgf000051_0001
(continuación)
Figure imgf000052_0001
(continuación)
Figure imgf000053_0001
Ejemplo 103
4-((3-Metoxi-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)-6-((4-metilpiridin-2-il)amino)nicotinamida
Figure imgf000054_0001
Etapa 1:
A la mezcla de 2-am¡no-3-metox¡¡son¡cot¡non¡tr¡lo (200 mg, 1,341 mmol), anhidruro de Boc (934 μl, 4,02 mmol) en DCM (10 ml) se le añad¡eron TEA (561 μl, 4,02 mmol) y DMAP (164 mg, 1,341 mmol), la mezcla se ag¡tó a ta durante una noche, y la mezcla se ¡nact¡vó con agua (5 ml) a 0 °C y se diluyó con DCM (50 ml), que se lavó con NaHCO3 sat. (40 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío, y el res¡duo se pur¡f¡có con una columna ISCO (25 g, AcOEt/Hexano = 0-100 %, t¡empo de grad¡ente = 12 m¡n), el p¡co 1 (t11, fuera al 35 % de AcOEt) fue el producto deseado. Rend¡m¡ento de 320 mg (68,3 %). LCMS m/z 350,3 (M+H)+; tR de HPLC 1,26 m¡n (Método A de HPLC analít¡ca); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 68,46-8,16 (m, 1H), 7,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 1,46 (s, 18H)
Etapa 2:
El producto de la etapa uno (320 mg, 0,916 mmol) en an¡sole (2 ml) y TEA (511 μl, 3,66 mmol) se añad¡eron a 60 °C, a cont¡nuac¡ón AcOH (210 μl, 3,66 mmol) y NaN3 (208 mg, 3,21 mmol) y se calentó a 130 °C (N2) durante 4,5 h. La mezcla se enfr¡ó, a cont¡nuac¡ón se mezcló con AcOEt (30 ml) y agua (15 ml), se ag¡tó, la capa acuosa se extrajo una vez más con AcOEt (10 ml), la capa acuosa se ac¡d¡f¡có con HCl 1 N a pH = 4-5, se extrajo con AcOEt (2 x 20 ml), esta capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para obtener el producto deseado que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Rend¡m¡ento en bruto de 150 mg (41,7 %). LCMS m/z 393,4 (M+H)+; tR de HPLC 1,06 m¡n (Método A de HPLC analít¡ca); 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 68,59-8,30 (m, 1H), 8,04 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,45 (s, 18H)
Etapas 3 y 4:
Al producto de la etapa 2 (150 mg, 0,382 mmol) en DMF (2 ml) se le añad¡eron K2CO3 (106 mg, 0,765 mmol) y Mel (47,8 μl, 0,765 mmol), y la mezcla se ag¡tó a ta durante una noche. La mezcla se d¡luyó con AcOEt (50 ml) y agua (20 ml), la capa org. se lavó con NaHCO3 (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a pres¡ón reduc¡da, el res¡duo se pur¡f¡có con una columna ISCo (12 g, AcOEt/Hexano = 0-100 %, 30 ml/m¡n, grad¡ente de 15 m¡n) para obtener los 2 reg¡o¡sómeros. El menos polar (p¡co 1) es el producto deseado (fuera al 50 % de AcOEt). El producto se usó en la s¡gu¡ente etapa. El producto anter¡or se mezcló con DCM (4 ml) y se añad¡eron 2 ml de TFA y la mezcla se agitó a ta durante 1,5 h, se concentró al vacío y el res¡duo se d¡solv¡ó en d Cm (30 ml), que se lavó con NaHCO3 sat. (15 ml), la capa acuosa se extrajo con DCM (20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SÜ4) y se concentraron al vacío para dar el producto deseado. Rendimiento de 40 mg (50,7 %); LCMS m/z 207,3 (M+H)+; tR de HPLC 0,52 min (Método A de HPLC analítica); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 67,95 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,39-7,16 (m, 1H), 4,97 (s a, 2H), 4,47 (s, 3H), 3,86 (s, 3H)
Etapa 5:
Una solución de 3-metoxi-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridin-2-amina (38 mg, 0,184 mmol) y 4,6-dicloro-N-(metild3)nicotinamida (38,3 mg, 0,184 mmol) en DMF (3 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió en una sola porción NaH (29,5 mg, 0,737 mmol), después de 15 minutos, la reacción se recogió a temp. ambiente. La reacción se controló mediante LCMS. La solución se volvió lentamente más oscura y de color pardo amarillento. Se inactivó después de una noche mediante agitación con cloruro de amonio acuoso saturado (2 ml) y agua (0,5 ml) a 0 °C. Se formó un precipitado de color pardo, la mezcla se agitó durante 30 min. El sólido se recogió con filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el producto deseado que se usó tal cual. Rendimiento de 46 mg (66,1 %). LCMS m/z 378,0 (M+H)+; tR de HPLC 0,83 min (Método A de HPLC analítica); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,34-12,05 (m, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,96-8,84 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,51 (s, 3H), 3,90 (s, 3H)
Etapa 6:
Una mezcla de 6-cloro-4-((3-metoxi-4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)nicotinamida (12 mg, 0,032 mmol), 4-metil-piridin-amina (6,87 mg, 0,064 mmol), xantphos (3,68 mg, 6,35 pmol), Cs2CO3 (20,70 mg, 0,064 mmol) y Pd2(dba)3 (2,91 mg, 3,18 μmol) en dioxano (0,5 ml) se roció con nitrógeno durante 2 min, a continuación se agitó a 130°C durante 3 h. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró, se diluyó con DMSO y se purificó por HPLC preparativa.
Rendimiento de 4,4 mg (30,6 %). LCMS m/z 450,4 (M+H)+; tR de HPLC 0,96 min (Método A de HPLC analítica); 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 612,12 (s, 1H), 9,77 (s a, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77 (d a, J = 5,0 Hz, 1H), 4,51 (s, 3H), 3,45-3,42 (m, 3H), 2,29 (s, 3H)
Los ejemplos en la Tabla 4 se prepararon usando un procedimiento similar usado para preparar el Ejemplo 103.
Tabla 4
Figure imgf000055_0001
continuación
Figure imgf000056_0001
Los ejemplos en la Tabla 5 se prepararon usando un procedimiento similar usado para preparar los ejemplos anteriores.
Tabla 5
Figure imgf000056_0002
(continuación)
Figure imgf000057_0001
(continuación)
Figure imgf000058_0001
(continuación)
Figure imgf000059_0001
(continuación)
Figure imgf000060_0001
ENSAYOS BIOLOGICOS
El siguiente ensayo se usa para mostrar la actividad de los compuestos de la invención.
Fosforilación de STAT inducida por IFNa en sangre completa humana
Después de una hora de incubación con el compuesto, se estimuló sangre completa humana (extraída con EDTA o ACD-A como anticoagulante) con 1000 U/ml de IFNa ND humano recombinante (R&D Systems 11200-2) durante 15 min. La estimulación se detuvo añadiendo tampón Fix/Lyse (BD 558049). Las células se tiñeron con un anticuerpo CD3 FITC (BD 555916), se lavaron y se permeabilizaron en hielo usando tampón Perm III (BD 558050). A continuación, las células se tiñeron con un anticuerpo Alexa-Fluor 647 pSTAT5 (pY694) (BD 612599) durante 30 min antes del análisis en el FACS Canto II. La cantidad de expresión de pSTAT5 se cuantificó mediante la intensidad de fluorescencia media después de seleccionar la población positiva para CD3.
Fosforilación de STAT inducida por IFNa en datos de inhibición de sangre completa humana
Figure imgf000061_0001
(continuación)
Figure imgf000062_0001
continuación
Figure imgf000063_0001

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que se selecciona de:
6-ciclopropanoamido-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(piridin-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
6-ciclobutanoamido-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[2-(morfolin-4-il)acetamido]piridazin-3- carboxamida,
6-acetamido-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida, 6-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-butanamido-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida, 4- {[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-propanamidopiridazin-3-carboxamida, N-(5-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino 6-[(2H3)metilcarbamoil]piridazin-3-il)carbamato de metilo,
6-(2-ciclopropilacetamido)-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(4-metilpiridin-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-6-[(4-metoxipiridin-2-il)amino]-N-(2H3)metilpiridazin-3- carboxamida,
6-[(4-cianopiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-[(5-fluoropiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-[(4,5-dimetilpiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-[(5-fluoro-4-metilpiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-[(4-etilpiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4- {[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-{[5-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-2-il]amino}piridazin-3-carboxamida,
6-[(4-fluoropiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
6-[(4-cloropiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-[(5-cloro-4-metilpiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-[(4-cloro-5-metilpiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-({2-oxo-2H-[1,3'-bipiridina]-6'-il}amino)piridazin-3-carboxamida,
6-{[4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]amino}-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-{[2-oxo-3-(trifluorometil)-2H-[1,3'-bipiridina]-6'-il]amino}piridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-6-[(6-metoxipiridin-2-il)amino]-N-(2H3)metilpiridazin-3- carboxamida,
4- {[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-(fenilamino)piridazin-3-carboxamida, 6-[(4-acetilpiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-({5-cloro-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridina]-6'-il}amino)-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-({[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il}amino)piridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-{[4-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}piridazin-3-carboxamida,
6-{[5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]amino}-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-[(4-fluorofenil)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(piridin-4-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
6-[(6-etoxipiridazin-3-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3- carboxamida,
6-{[5-(3-íerc-butil-2-oxoimidazolidin-1 -il)piridin-2-il]amino}-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4- {[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-{[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]amino}piridazin-3-carboxamida,
6-[(4,5-difluoropiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(6-metilpiridin-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridin-3-carboxamida,
4-[(3-metoxi-4-{5-[(morfolin-4-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metil-6-[(4-metilpiridin-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-propanamidopiridin-3-carboxamida, 6-(2-ciclopropilacetamido)-4-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-({3-metoxi-4-[5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}amino)-N-(2H3)metilpiridin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-({4-[5-(etoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-3-metoxipiridin-2-il}amino)-N-(2H3)metilpiridin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-[(3-metoxi-4-{5-[(propan-2-iloxi)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metilpiridin-3-carboxamida,
4-({3-metoxi-4-[5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}amino)-N-(2H3)metil-6-propanamidopiridin-3-carboxamida,
4-({4-[5-(etoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-3-metoxipiridin-2-il}amino)-N-(2H3)metil-6-propanamidopiridin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-({3-metoxi-4-[5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}amino)-N-(2H3)metilpiridazin-3- carboxamida,
4- [(4-ciano-3-metoxipiridin-2-il)amino]-6-ciclopropanoamido-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
N-{5-[(3-metoxi-4-{5-[(N-metilmetanosulfonamido)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-6-[(2H3)metilcarbamoil]piridazin-3-il}carbamato de metilo,
N-{5-[(3-metoxi-4-{5-[(morfolin-4-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-6-[(2H3)metil-carbamoil]piridazin-3-il}carbamato de metilo,
6-ciclopropanoamido-4-[(3-metoxi-4-{5-[(N-metilmetanosulfonamido)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-[(3-metoxi-4-{5-[(morfolin-4-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
N-(5-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-6-[(2H3)metilcarbamoil]piridazin-3-il)carbamato de metilo,
6-ciclopropanoamido-4-[(4-{5-[(1S)-1-hidroxietil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-metoxipiridin-2-il)amino]-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-[(4-{5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-metoxipiridin-2-il)amino]-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-[(3-metoxi-4-{5-[(metilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-({4-[5-(cianometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-3-metoxipiridin-2-il}amino)-6-ciclopropanoamido-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-[(3-metoxi-4-{5-[(N-metilmetanosulfonamido)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metil-6-[(4-metilpiridin-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
4-({3-metoxi-4-[5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}amino)-N-(2H3)metil-6-[(4-metilpiridin-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
4-((3-metoxi-4-(5-(morfolinometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il)amino)-N-(metil-d3)-6-((4-metilpiridin-2-il)amino)piridazin-3-carboxamida,
N-{5-[(4-{5-[(1,1-dioxo-1A6,2-tiazinan-2-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-metoxipiridin-2-il)amino]-6-[(2H3)metilcarbamoil]piridazin-3-il}carbamato de metilo,
4-[(3-metoxi-4-{5-[(morfolin-4-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metil-6-propanamidopiridazin-3- carboxamida,
4- ({3-metoxi-4-[5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}amino)-N-(2H3)metil-6-propanamidopiridazin-3-carboxamida,
6-(2-ciclopropilacetamido)-4-[(3-metoxi-4-{5-[(N-metilmetanosulfonamido)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-({3-metoxi-4-[5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}amino)-N-(2H3)metil-6-(3-metilbutanamido)piridazin-3- carboxamida,
4- [(3-metoxi-4-{5-[(morfolin-4-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metil-6-(3-metilbutanamido)piridazin-3-carboxamida,
4-[(3-metoxi-4-{5-[(N-metilmetanosulfonamido)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metil-6-(3-metilbutanamido)piridazin-3-carboxamida,
4-[(3-metoxi-4-{5-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}piridin-2-il)amino]-N-(2H3)metil-6-(3-metilbutanamido)piridazin-3-carboxamida,
6-(2-ciclopropilacetamido)-4-({3-metoxi-4-[5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}amino)-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-(2-ciclopropilacetamido)-4-({4-[5-(hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-3-metoxipiridin-2-il}amino)-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,,
6-ciclopropanoamido-4-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida, 6-(2-ciclopropilacetamido)-4-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-({3-metoxi-4-[5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}amino)-N-(2H3)metil-6-[2-(oxetan-3-il)acetamido]piridazin-3-carboxamida,
6-[(5-cloro-4-metilpiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino]-N-(2H3)metil-6-[(4-metilpiridin-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
4-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(6-metilpirimidin-4-il)amino]piridazin-3- carboxamida,
6-{[4-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]amino}-4-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4- {[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-propanamidopiridazin-3-carboxamida, 6-{[5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]amino}-4-{[3-metoxi-4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida, 6-ciclopropanoamido-4-({3'-metoxi-[2,4'-bipiridina]-2'-il}amino)-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-({3'-metoxi-[2,4'-bipiridina]-2'-il}amino)-N-(2H3)metilpiridin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-({5-ciclopropanoamido-3'-metoxi-[2,4'-bipiridina]-2'-il}amino)-N-(2H3)metilpiridin-3-carboxamida,
4-({5-cloro-3'-metoxi-[2,4'-bipiridina]-2'-il}amino)-6-ciclopropanoamido-N-(2H3)metilpiridin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-({4-[5-(dimetilcarbamoil)pirazin-2-il]-3-metoxipiridin-2-il}amino)-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-ciclopropanoamido-4-[(4-{5-[etil(metil)carbamoil]pirazin-2-il}-3-metoxipiridin-2-il)amino]-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-(2-ciclopropilacetamido)-4-({4-[5-(dimetilcarbamoil)pirazin-2-il]-3-metoxipiridin-2-il}amino)-N-(2H3)metilpiridazin-3- carboxamida,
4- ({4-[5-(dimetilcarbamoil)pirazin-2-il]-3-metoxipiridin-2-il}amino)-N-(2H3)metil-6-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
6-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-({4-[5-(dimetilcarbamoil)pirazin-2-il]-3-metoxipiridin-2-il}amino)-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-[(5-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-4-({4-[5-(dimetilcarbamoil)pirazin-2-il]-3-metoxipiridin-2-il}amino)-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il]amino}-6-{[5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
6-{[5-(2-aminopropan-2-il)piridin-2-il]amino}-4-{[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(5-metilpirazin-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
6-[(6-etoxipiridazin-3-il)amino]-4-{[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-{[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]amino}piridazin-3- carboxamida,
6-[(4-fluoropiridin-2-il)amino]-4-{[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4- {[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(4-metilpiridin-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida,
4-{[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il]amino}-6-[(6-metoxipiridazin-3-il)amino]-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida,
4-{[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(piridin-2-il)amino]piridazin-3-carboxamida, 6-ciclopropanoamido-4-{[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metoxipiridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridazin-3-carboxamida, 4-{[3-metoxi-4-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-[(4-metilpiridin-2-il)amino]piridin-3-carboxamida,
N-(4-{[3-metoxi-4-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridin-2-il]amino}-5-[(2H3)metilcarbamoil]piridin-2-il)carbamato de metilo,
4-{[3-metoxi-4-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metil-6-propanamidopiridin-3-carboxamida, o
6-[(4-cianopiridin-2-il)amino]-4-{[3-metoxi-4-(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piridin-2-il]amino}-N-(2H3)metilpiridin-3-carboxamida.
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un paciente que necesita un tratamiento de este tipo, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria.
5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria es esclerosis múltiple, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren o esclerodermia.
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