ES2702126T3

ES2702126T3 - Compuestos de imidazopiridazina útiles como moduladores de respuestas a IL-12, IL-23 y/o IFN alfa

Info

Publication number: ES2702126T3
Application number: ES14824640T
Authority: ES
Inventors: Chunjian Liu; James Lin; Ryan M Moslin; David S Weinstein; John S Tokarski
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2013-12-10
Filing date: 2014-12-10
Publication date: 2019-02-27
Anticipated expiration: 2034-12-10
Also published as: EP3080131B1; US10273237B2; JP6458038B2; JP2017500304A; EP3080131A1; US20160304524A1; CN105992768B; CN105992768A; WO2015089143A1

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula: **Fórmula** o una sal, un tautómero o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables, en la que: R2 es **Fórmula** o **Fórmula** R3 es**Fórmula** H o**Fórmula** y R4 es **Fórmula**

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de imidazopiridazina útiles como moduladores de respuestas a IL-12, IL-23 y/o IFNa

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos útiles en la modulación de IL-12, IL-23 e/o IFNa actuando sobre Tyk-2 para provocar la inhibición de la transducción de señales. En el presente documento, se proporcionan compuestos de imidazopirazina, composiciones que comprenden dichos compuestos, y su uso en métodos. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con la modulación de IL-12, IL-23 e/o IFNa en un mamífero.

Antecedentes de la invención

Las citocinas heterodiméricas interleucina (IL)-12 e IL-23, que comparten una subunidad p40 común, son producidas por células presentadoras de antígeno activadas, y son fundamentales en la diferenciación y proliferación de los linfocitos Th1 y Th17, dos linajes de linfocitos T efectores que desempeñan un papel clave en la autoinmunidad. IL-23 se compone de la subunidad p40 junto con una subunidad p19 única. IL-23, que actúa a través de un receptor heterodimérico compuesto de IL-23R e IL-12Rp1, es esencial para la supervivencia y expansión de los linfocitos Th17, que producen citocinas proinflamatorias tales como IL-17A, IL-17F, IL-6 y TNF-a (McGeachy, M. J. et al., "The link entre IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)). Estas citocinas son fundamentales para mediar en la patobiología de varias enfermedades autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino y lupus. IL-12, además de la subunidad p40 en común con la IL-23, contiene una subunidad p35 y actúa a través de un receptor heterodimérico compuesto de IL-12Rp1 e IL-12Rp2. IL-12 es esencial para el desarrollo de los linfocitos Th1 y la secreción de IFNy, una citocina que desempeña un papel fundamental en la inmunidad mediante la estimulación de la expresión del MHC, el cambio de clase de los linfocitos B a las subclases de IgG y la activación de macrófagos (Gracie, J. A. et al., "Interleukin-12 induces interferongamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)).

La importancia de las citocinas que contienen p40 en la autoinmunidad se demuestra con el descubrimiento de que los ratones deficientes en cualquiera de p40, p19 o IL-23R están protegidos de la enfermedad en modelos de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus y psoriasis, entre otros (Kyttaris, V. C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et a l.," Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D. J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C. A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)).

En la enfermedad humana, se ha medido una alta expresión de p40 y p19 en las lesiones psoriásicas, y los linfocitos Th17 han sido identificados en las lesiones activas del cerebro de pacientes con EM y en la mucosa intestinal de pacientes con enfermedad de Crohn activa (Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J. S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)). Los niveles de ARNm de p19, p40 y p35 en pacientes con LES activo también mostraron ser significativamente más altos en comparación con los de pacientes con LES inactivo (Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)), y los linfocitos T de pacientes con lupus tienen un fenotipo Th1 predominante (Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008)).

Por otra parte, los estudios de asociación del genoma han identificado una serie de locus asociados con enfermedades inflamatorias y autoinmunes crónicas que codifican factores que funcionan en las vías IL-23 e IL-12. Estos genes incluyen IL23A, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, JAK2, TYK2, STAT3 y STAT4 (Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J. H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J. H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)).

De hecho, el tratamiento anti-p40, que inhibe tanto la IL-12 como la IL-23, así como los tratamientos anti-p19 específicos de la IL-23 han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la autoinmunidad en enfermedades incluyendo la psoriasis, la enfermedad de Crohn y la artritis psoriásica (Leonardi, C. L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:16651674 (2008); Sandborn, W. J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)). Por lo tanto, se puede esperar que los agentes que inhiben la acción de IL-12 e IL-23 tengan un beneficio terapéutico en los trastornos autoinmunitarios humanos.

El grupo de tipo I de los interferones (IFN), que incluyen los miembros IFNa, así como IFNp, IFNe, IFNk e IFNw , actúan a través de un heterodímero receptor IFNa/p (IFNAr ). Los IFN de tipo I tienen múltiples efectos tanto en el sistema inmunitario innato como en el adaptativo, incluyendo la activación de las respuestas inmunitarias tanto humorales como celulares, así como la potenciación de la expresión y la liberación de autoantígenos (Hall, J. C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)).

En los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad autoinmune potencialmente fatal, se ha demostrado el aumento de los niveles en suero del interferón (IFN)-a (un interferón de tipo I) o una mayor expresión de los genes regulados por el IFN de tipo I (lo que se denomina distintivo de IFNa) en células mononucleares de sangre periférica y en órganos afectados en la mayoría de los pacientes (Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004)), y varios estudios han demostrado que los niveles en suero de IFNa se correlacionan con la actividad y la gravedad de la enfermedad (Bengtsson, A. A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)). Se evidencia un papel directo del IFNa en la patobiología del lupus gracias a la observación de que la administración de IFNa a pacientes con enfermedades malignas o víricas puede inducir un síndrome similar al lupus. Por otra parte, la eliminación del IFNAR en ratones propensos al lupus proporciona una alta protección contra la autoinmunidad, la gravedad de la enfermedad y la mortalidad (Santiago-Raber, M. L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003)), y los estudios de asociación del genoma han identificado locus asociados con el lupus que codifican factores que funcionan en la vía del interferón de tipo I, incluyendo IRF5, IKBKE, TYK2 y STAT4 (Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J. K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011)). Además del lupus, existen evidencias de que la activación aberrante de las vías mediadas por el interferón de tipo I son importantes en la patobiología de otras enfermedades autoinmunes tales como el síndrome de Sjogren y la esclerodermia (Bave, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjogren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase 1: association of higher interferonalpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)). Por lo tanto, cabe esperar que los agentes que inhiben la acción de las respuestas del interferón de tipo I tengan un beneficio terapéutico en los trastornos autoinmunes humanos.

La tirosina quinasa 2 (Tyk2) es un miembro de la familia de las tirosina quinasas no receptoras Janus (JAK), y se ha demostrado que es fundamental en la regulación de la cascada de transducción de señales cadena abajo de los receptores para la IL-12, la IL-23 y los interferones de tipo de I tanto en ratones (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th 1 and IL-23/Th 17 Axes In Vivo" J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo" PLoS One, 7:e39141 (2012)) como en seres humanos (Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity" Immunity, 25:745-755 (2006)). La Tyk2 media en la fosforilación inducida por el receptor de los miembros de la familia de factores de transcripción STAT, una señal esencial que conduce a la dimerización de las proteínas STAT y a la transcripción de genes proinflamatorios dependientes de STAT. Los ratones deficientes en Tyk2 son resistentes a los modelos experimentales de colitis, psoriasis y esclerosis múltiple, lo que demuestra la importancia de la señalización mediada por Tyk2 en la autoinmunidad y los trastornos relacionados (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th 1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo" J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis" J. Immunol. 183:7539-7546 (2009)).

En los seres humanos, los individuos que expresan una variante inactiva de Tyk2 están protegidos de la esclerosis múltiple y, posiblemente, de otros trastornos autoinmunes (Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility" Brain 134:693-703 (2011)). Los estudios de asociación del genoma han demostrado que otras variantes de Tyk2 están asociadas con trastornos autoinmunes tales como la enfermedad de Crohn, la psoriasis, el lupus sistémico eritematoso y la artritis reumatoide, lo que demuestra aún más la importancia de Tyk2 en la autoinmunidad (Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci" Am. J. Hum. Genet. 90:636-647 (2012); Graham, D. et al. "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families" Rheumatology (Oxford) 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al. "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis" Nat. Genet. 44:1336-1340 (2012)).

En vista de las afecciones que pueden beneficiarse del tratamiento que implica la modulación de la citocinas y/o de los interferones, nuevos compuestos capaces de modular las citocinas y/o los interferones, tales como IL-12, IL-23 e/o IFNa, y los métodos de uso de estos compuestos, pueden proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia variedad de pacientes que lo necesitan.

Sumario de la invención

La invención se refiere a compuestos de la invención, expuestos más adelante, que son útiles como moduladores de IL-12, IL-23 e/o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señales mediada por Tyk2.

La presente invención también proporciona procesos y productos intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para su uso en un método para la modulación de IL-12, IL-23 e/o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señales mediada por Tyk-2 que comprende administrar, a un hospedador que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para su uso en un método para tratar enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunes e inflamatorias, que comprende administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención.

Una realización preferida es un compuesto de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Para los propósitos de la presente invención, una enfermedad o trastorno inflamatorio y autoinmune incluye cualquier enfermedad que tenga un componente inflamatorio o autoinmune.

Una realización preferida alternativa es un compuesto de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento de enfermedades metabólicas, incluyendo la diabetes de tipo 2 y la aterosclerosis.

La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención para su uso en terapia.

Estas y otras características de la invención se explicarán de forma expandida conforme continúa la divulgación. Descripción detallada de las realizaciones de la invención

El alcance de la invención se define en las reivindicaciones. Por tanto, la invención reivindicada se refiere a un compuesto que tiene la fórmula,

o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo, en la que:

R2 es

R3 es

H o

y

R4 es

Ċ

n-C4H9,

Además, la invención reivindicada se refiere a un compuesto seleccionado de:

en los que R1, R2, R3, X, Y y Z son como se definen a continuación:

o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero o un estereoisómero del mismo.

En el presente documento, se desvela al menos una entidad química seleccionada de entre compuestos de fórmula I:

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, en la que:

R1 es H o -NHR5;

R2 es H, cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 elementos opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 elementos opcionalmente sustituido o heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 elementos opcionalmente sustituido, conteniendo cada heterociclo 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

R3 es H, halo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido o

R1 y R3 se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de 4 a 8 elementos;

R4 es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 elementos opcionalmente sustituido, arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 elementos opcionalmente sustituido, heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 elementos opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 elementos opcionalmente sustituido, conteniendo cada heterociclo o heteroarilo 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

R5 es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido;

X es CH o N;

Y es

o N, donde Q es H o halógeno; y

Z es CH o N.

En otro aspecto, se desvela un compuesto de fórmula I, en la que

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos del mismo, en la que: R1 es H o NHR5, en la que R5 es alquilo C1-C4;

R3 es H o halo; y

R4 es H, heteroarilo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 elementos opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6, fenilo, cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 elementos o heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 elementos opcionalmente sustituido, conteniendo cada heteroarilo o heterociclo 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.

En otro aspecto, se desvela un compuesto de fórmula I que tienen la estructura:

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos del mismo, en la que: R5 es alquilo C1-C4;

R2 es H, cicloalquilo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 elementos opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, Arilo de 6 a 10 elementos opcionalmente sustituido o heterociclo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 elementos opcionalmente sustituido, conteniendo cada heterociclo 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

R3 es halo; y

R4 es heteroarilo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 elementos opcionalmente sustituido, conteniendo cada uno 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S.

En otro aspecto, se desvela un compuesto de fórmula I, que tiene la estructura:

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos del mismo, en la que:

R2 es H; o

R2 es

cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, CN, alquilo C1-C4 y OH; o

R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alcoxi C1-C4, halo, OH, CN o cicloalquilo de 3 a 10 elementos opcionalmente sustituido con hidroxi-alquilo C1-C4; o

R2 es fenilo;

R2 es

R3 es H o halo; y

R4 es H o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 elementos opcionalmente sustituido, conteniendo cada heteroarilo 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.

En otro aspecto, se desvela un compuesto de fórmula I, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos del mismo, en la que R3 es H o halo.

En un aspecto alternativo, se desvela un compuesto de fórmula I, que tiene la estructura:

R1 es H o NHCH3;

R3 es H, F o Cl; y

R4 es H; o

R4 es

cada heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico de 3 o 10 elementos, alcoxi C1-C4, trihalo-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, heterociclo monocíclico de 4 a 10 elementos, di-alquilamino C1-C4- o alquilamino C1-C4; o

R4 es CH3, /-C3H7, o

cada uno opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alcoxi C1-C4 o cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 elementos; o

R4 es fenilo opcionalmente sustituido con halo, dihalo-alquilo C1-C4, trihalo-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, CN o un heterociclo monocíclico de 4 a 10 elementos que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, o alquilsulfonilo C1-C4; o

R4 es

cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre (trihalo-alquil C1-C4)cicloalquilcarbonilo monocíclico de 3 a 10 elementos, cicloalquilcarbonilo monocíclico de 3 o 10 elementos dihalogenado, alquilcarbonilo C1-C4, heteroarilcarbonilo monocíclico de 4 a 10 elementos, alquil C1-C4)heteroarilcarbonilo monocíclico de 4 a 10 elementos, heterociclocarbonilo monocíclico de 4 a 10 elementos, dihalo-alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4-alquilcarbonilo C1-C4.

En otra realización, se proporciona un compuesto que es

W-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)-8-(metilamino)-6-(2-oxo-1-(piridin-2-il)-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;

6-{[5-fluoro-1-(6-metilpiridazin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}-W-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-(metilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;

W-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-(metilamino)-6-{[1-(6-metilpiridin-2-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;

W-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-6-{[1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}-8-(metilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; y

6-{[1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}-W-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-(metilamino)imidazo[1,2-b]piridazin--3-carboxamida;

En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la presente invención, o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se dirige a composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de IL-12, IL-23 e/o IFNa actuando sobre Tyk-2 para provocar la inhibición de la transducción de señales, que comprende compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

La invención se refiere además a compuestos de la presente invención para su uso en métodos de tratamiento de enfermedades asociadas con la modulación de IL-12, IL-23 e/o IFNa, que comprende administrar, a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención.

La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para su uso en un método para tratar enfermedades proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoinmunes e inflamatorias (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende administrar a un hospedador que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmune (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades) que comprende administrar, a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.

La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para su uso en un método para tratar una enfermedad (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende administrar, a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en el que la enfermedad es artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (LES), nefritis por lupus, lupus cutáneo, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, enfermedad de Crohn, artritis psoriásica, síndrome de Sjogren, escleroderma sistémico, colitis ulcerosa, enfermedad de Grave, lupus discoide eritematoso, enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa, diabetes de tipo 1, diabetes mellitus insulinodependiente, septicemia, choque séptico, Shigelosis, pancreatitis (aguda o crónica), glomerulonefritis, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, miastenia grave, pancreatitis (aguda o crónica), espondilitis anquilosante, pénfigo vulgar, enfermedad de Goodpasture, síndrome antifosfolípido, trombocitopenia idiopática, vasculitis asociada a ANCA, pénfigo, enfermedad de Kawasaki, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), dermatomiositis, polimiositis, uveítis, síndrome de Guillain-Barre, inflamación pulmonar autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedad ocular inflamatoria autoinmune y polineuropatía desmielinizante crónica.

La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmune (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende administrar, a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en el que la enfermedad se selecciona de lupus eritematoso sistémico (LES), nefritis por lupus, lupus cutáneo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diabetes de tipo 1, psoriasis, artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, espondilitis anquilosante y esclerosis múltiple.

La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento de la artritis reumatoide (o el uso de los compuestos de la presente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide, que comprende administrar, a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.

Además, la presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de una afección (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas afecciones) que comprende administrar, a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en el que la afección se selecciona de leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles, linfoma de linfocitos B, lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, artritis psoriásica, vasculitis múltiple, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), miastenia grave, rinitis alérgica, esclerosis múltiple (EM), rechazo de trasplante, diabetes de tipo I, nefritis membranosa, enfermedad inflamatoria del intestino, anemia hemolítica autoinmune, tiroiditis autoinmune, enfermedades de la aglutinina de frío y calor, síndrome de Evans, síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica (SUH/PTT), sarcoidosis, síndrome de Sjogren, neuropatías periféricas, pénfigo vulgar y asma.

La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IL-12, IL-23 e/o IFNa (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dichas enfermedades), que comprende administrar, a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.

La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad mediada por IL-12, IL-23 e/o IFNa (o el uso de los compuestos de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estas enfermedades), que comprende administrar, a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, en el que la enfermedad mediada por IL-12, IL-23 e/o IFNa es una enfermedad estimulada por IL-12, IL-23 e/o IFNa.

La presente invención también proporciona compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento de enfermedades, que comprende administrar, a un paciente que necesita dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención en combinación con otros agentes terapéuticos.

En otra realización, los compuestos de la presente invención se seleccionan de compuestos de ejemplo o combinaciones de compuestos de ejemplo u otras realizaciones del presente documento.

En otra realización están los compuestos que tienen una CI50 <1.000 nM en al menos uno de los ensayos descritos a continuación.

La presente invención abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos y/o realizaciones de la invención indicadas en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales más preferidas. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones preferidas es su propia realización preferida independiente. Asimismo, se entiende que cualquier elemento de una realización se combina con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.

Descripción detallada de la invención

Lo siguiente son definiciones de términos usados en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en el presente documento se aplica a ese grupo o término a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique otra cosa.

Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas de los compuestos de la presente invención están incluidas en la presente invención. Muchas formas geométricas de olefinas, dobles enlaces C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos, y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica, se sabe bien cómo preparar formas ópticamente activas, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Están contempladas todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas y todas las formas de isómeros geométricos de una estructura, salvo que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica concretas.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R3) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 R3, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido hasta con dos grupos R3 y, en cada caso, R3 se selecciona independientemente entre la definición de R3. También, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.

Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se relaciona un sustituyente sin indicar el átomo mediante el cual dicho sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.

En los casos en los que hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos pueden convertirse en N-óxidos mediante el tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBA y/o peróxidos de hidrógeno), proporcionando otra compuestos de la presente invención. Por lo tanto, se considera que todos los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados engloban tanto al nitrógeno mostrado como a su derivado de N-óxido (N^O ).

De acuerdo con una convención usada en la técnica,

se usa en fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal.

Se usa un guion "-" que no está entre dos letras o símbolos para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono.

La expresión "opcionalmente sustituido" en referencia a un determinado resto del compuesto de Fórmula I y los compuestos de la invención (por ejemplo, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido) se refiere a un resto que tiene 0, 1,2, o más sustituyentes. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" engloba tanto "alquilo" como "alquilo sustituido" como se define a continuación. Los expertos en la materia entenderán, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que dichos grupos no pretenden introducir ninguna sustitución ni patrón de sustitución que no sea práctico estéricamente, que sea sintéticamente inviable y/o que sea inherentemente inestable.

Como se usa en la presente memoria, la expresión "al menos una entidad química" es intercambiable con la expresión "un compuesto".

Como se usa en la presente memoria, se pretende que el término "alquilo” o "alquileno" incluya grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tengan el número de átomos de carbono especificado. Por ejemplo, "alquilo C1-10" (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 y C10. Además, por ejemplo, " alquilo C1-C6" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos de forma que uno o más de sus átomos de hidrógeno se han sustituido por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, npropilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, f-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), y similares.

"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo en configuración tanto lineal como ramificada, y que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2-6 " (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo, y similares.

"Alquinilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo en configuración tanto lineal como ramificada, y que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.

Un experto en el campo entenderá que, cuando se usa la designación "CO2" en el presente documento, esta pretende referirse al grupo.

Cuando se usa el término "alquilo", junto con otro grupo, tal como en "arilalquilo", esta conjunción define con más especificidad al menos uno de los sustituyentes que contendrá el alquilo sustituido. Por ejemplo, "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente, donde al menos uno de los sustituyentes es un arilo, tal como bencilo. Por tanto, el término aril-alquilo (C0-4) incluye un alquilo inferior sustituido que tiene al menos un sustituyente arilo y también incluye un arilo directamente unido a otro grupo, es decir, aril-alquilo (C0). El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente, donde al menos uno de los sustituyentes es un heteroarilo.

Cuando se hace referencia a un grupo alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno sustituido, estos grupos están sustituidos con uno a tres sustituyentes como se ha definido anteriormente para los grupos alquilo sustituidos.

El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxígeno sustituido por alquilo o alquilo sustituido, como se define en el presente documento. Por ejemplo, el término "alcoxi" incluye el grupo -O-alquilo C1-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, 3-metilpentoxi, y similares. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de uno a cuatro átomos de carbono.

Debe entenderse que las selecciones para todos los grupos, incluyendo, por ejemplo, alcoxi, tioalquilo y aminoalquilo, serán realizadas por un experto en el campo, proporcionando compuestos estables.

El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo o ceto, (es decir, =O), entonces, se reemplazan 2 átomos de hidrógeno en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en los restos aromáticos. A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes se nombran en la estructura central. Por ejemplo, debe entenderse que cuando se enumera (cicloalquil)alquilo como un posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura del núcleo está en la parte alquilo. Los dobles enlaces del anillo, como se usan en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables o productos intermedios sintéticos útiles. Un compuesto estable o una estructura estable pretende implicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción a un grado útil de pureza, y la formulación subsiguiente en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos citados en el presente documento no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.

El término "cicloalquilo” se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. cicloalquilo C3-7 pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6 y C7. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, y similares. Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "resto carbocíclico" pretende indicar cualquier anillo monocíclico o bicíclico estable de 3, 4, 5, 6 o 7 elementos, o un anillo bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, o 13 elementos, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos con puente también se incluyen en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique lo contrario, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo. Cuando se usa el término "carbociclo", se pretende incluir "arilo". Un anillo con puente se produce cuando uno o más átomos de carbono se unen a dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo bicíclico. Cuando se puentea un anillo, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromático monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la parte del anillo, tales como grupos fenilo y naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido.

Por consiguiente, en los compuestos de fórmula I y la presente invención, el término "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclooctilo, etc., así como los siguientes sistemas anulares:

y similares, que opcionalmente puede estar sustituido en cualquier átomo disponible del/de los anillo/s. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y

El término "halo" o "halógeno" se refiere a cloro, bromo, fluoro y yodo.

El término "haloalquilo" significa un alquilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalquilo" incluye mono-, bi- y trifluorometilo.

El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye OCF3.

Por tanto, los ejemplos de grupos arilo incluyen:

(fluorenilo) y similares, que opcionalmente puede estar sustituido en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Un grupo arilo preferido es fenilo opcionalmente sustituido.

Los términos "heterociclo", "heterocicloalquilo", "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclilo" se pueden usar indistintamente, y se refieren a grupos monocíclicos sustituidos y no sustituidos de 3 a 7 elementos, grupos bicíclicos de 7 a 11 elementos y grupos tricíclicos de 10 a 15 elementos, en los que al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo (O, S o N), dicho anillo que contiene el heteroátomo tiene preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo de dicho grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, siempre que el número total de heteroátomos de cada anillo sea de cuatro o inferior, y además siempre que el anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o completamente insaturados. El grupo heterociclo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible. Como se usan en el presente documento, los términos grupos "heterociclo", "heterocicloalquilo", "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclilo" incluyen grupos "heteroarilo", como se define a continuación.

Además de los grupos heteroarilo descritos a continuación, los grupos heterociclilo monocíclicos ilustrativos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 1-piridonilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo y similares. Los grupos heterociclo bicíclicos ilustrativos incluyen quinuclidinilo. Los grupos heterociclilo monocíclicos adicionales incluyen

El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos sustituidos y no sustituidos aromáticos de 5 o 6 elementos, grupos bicíclicos de 9 o 10 elementos y grupos tricíclicos de 11 a 14 elementos que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, dicho anillo que contiene el heteroátomo tiene preferentemente 1 ,2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o átomos de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos de cada anillo sea de cuatro o inferior y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener solo átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático, pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede unirse a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible de cualquier anillo. Según lo permita la valencia, si dicho anillo adicional es cicloalquilo o heterociclo, está opcionalmente sustituido con =O (oxo).

Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares.

Los grupos heteroarilo bicíclicos ilustrativos incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares.

Los ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen carbazolilo, benzindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

En los compuestos de fórmula I y la presente invención, los grupos heteroarilo preferidos incluyen

y similares, que opcionalmente pueden estar sustituidos en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible.

A menos que se indique otra cosa, cuando se hace referencia a un arilo nombrado específicamente (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo) o heteroarilo (por ejemplo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo y furilo) la referencia pretende incluir anillos que tienen de 0 a 3, preferentemente de 0 a 2, sustituyentes seleccionados de los mencionados anteriormente para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, según sea adecuado.

El término "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado, en el que todos los átomos de todos los anillos son átomos de carbono. Por tanto, el término incluye anillos cicloalquilo y arilo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos por anillo, aún más normalmente 5 o 6 átomos por anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 átomos por anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos por anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de carbociclos monocíclicos y bicíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, fenilo y naftilo. El anillo carbocíclico puede estar sustituido, en cuyo caso los sustituyentes se seleccionan entre los enumerados anteriormente para los grupos cicloalquilo y arilo.

El término "heteroátomos" debe incluir oxígeno, azufre y nitrógeno.

Cuando el término "insaturado" se usa en el presente documento para referirse a un anillo o grupo, el anillo o grupo puede estar totalmente insaturado o parcialmente insaturado.

A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden ser escogidos por un experto en el campo, proporcionando restos y compuestos estables y compuestos útiles como compuestos farmacéuticamente aceptables y/o compuestos intermedios útiles en la fabricación de compuestos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la presente invención pueden existir en una forma libre (sin ionización) o pueden formar sales que también están dentro del alcance de la presente invención. A menos que se indique otra cosa, se entiende que la referencia a un compuesto de la invención incluye una referencia a la forma libre y a sus sales. El término "sal(es)" representa sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, el término "sal(es) pueden incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención, contiene tanto un resto básico, tal como una amina o una piridina o un anillo de imidazol, como un resto ácido, tal como un ácido carboxílico. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), tales como, por ejemplo, sales aceptables de metales y aminas, en las que el catión no contribuye significativamente a la toxicidad ni a la actividad biológica de la sal. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación y, por lo tanto, están incluidas dentro del alcance de la invención. Pueden formarse sales de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la presente invención con una cantidad de un ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.

Las sales de adición de ácidos a modo de ejemplo incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con hidrogenobromuro), yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tal como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tal como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos, y similares.

Las sales básicas a modo de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio; bario, sales de cinc y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como trialquilaminas tales como trietilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletileno-diamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas farmacéuticamente aceptables similares y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Las sales preferidas incluyen monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato o sales de nitrato.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en la presente memoria, las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto parental se modifica fabricando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico e isetiónico y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse por métodos convencionales a partir del compuesto parental que contiene un resto básico o ácido. En general, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos; en general, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden encontrar listas de las sales adecuadas en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).

Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, tanto en premezcla como en forma pura o sustancialmente pura. Los estereoisómeros pueden incluir compuestos que son isómeros ópticos mediante la posesión de uno o más átomos quirales, así como compuestos que son isómeros ópticos en virtud de una rotación limitada de aproximadamente uno o más enlaces (atropisómeros). La definición de compuestos de acuerdo con la invención abarca todos los posibles estereoisómeros y sus mezclas. Abarca muy especialmente las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen actividad específica. Las formas racémicas se pueden resolver por métodos físicos, tal como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos mediante cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales se pueden obtener a partir de los racematos por los métodos convencionales, tal como, por ejemplo, formación de la sal con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización.

Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención se pueden preparar generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.

También se desvelan profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco" denota un compuesto que, tras la administración a un sujeto, experimenta una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de la presente invención, y/o una sal y/o un solvato del mismo. Cualquier compuesto que se convierta al vacío, proporcionando el agente bioactivo (es decir,el compuesto de la presente invención) es un profármaco. Por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirvan como profármacos al hidrolizarse en el organismo para producir los compuestos de la presente invención per se. Dichos profármacos se administran preferentemente por vía oral, ya que la hidrólisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse la administración parenteral cuando el éster es activo por sí mismo o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de los compuestos de la presente invención incluyen alquilbencilo C1-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6, por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxi C1-6-alquilo C1-6, por ejemplo, metoxicarboniloximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo y otros ésteres bien conocidos fisiológicamente hidrolizables usados, por ejemplo, en las técnicas de las penicilinas y cefalosporinas. Dichos ésteres pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.

Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármaco. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véanse:

a) Bundgaard, H., ed., “Design of Prodrugs”, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods en Enzymology, 112: 309-396, Academic Press (1985);

b) Bundgaard, H., Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., “A Textbook of Drug Design and Development”, pág. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); y

c) Bundgaard, H., Adv. DrugDeliv. Rev., 8:1-38 (1992).

Los compuestos de la presente invención y las sales de los mismos pueden existir en su forma tautomérica, en la que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y, por consiguiente, se reordenan los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Se ha de entender que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, están incluidas dentro de la invención. Además, los compuestos de la invención pueden tener isómeros trans y cis.

Se ha de entender además que también se desvelan los solvatos (por ejemplo, los hidratos) de los compuestos de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.

UTILIDAD

Los compuestos de la invención modulan las funciones celulares estimuladas por IL-23 y estimuladas por IFNa, incluyendo la transcripción de genes. Otros tipos de funciones celulares que pueden ser moduladas por los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, las respuestas estimuladas con IL-12.

Por consiguiente, los compuestos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento de afecciones asociadas con la modulación de la función de IL-23 o de IFNa y, en particular, la inhibición selectiva de la función de IL-23, IL-12 e/o IFNa, actuando sobre Tyk2 para mediar la transducción de señales. Dichas afecciones incluyen enfermedades asociadas a IL-23, IL-12 o IFNa, en las que los mecanismos patógenos están mediados por estas citocinas.

Como se usan en la presente memoria, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir o retrasar la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) conseguir una reducción completa o parcial de los síntomas de la patología, y/o aliviar, mejorar, disminuir o curar la enfermedad o trastorno y/o sus síntomas.

En vista de su actividad como moduladores de las respuestas celulares estimuladas por IL-23, IL-12 e IFNa, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar enfermedades asociadas con IL-23, IL-12 o IFNa que incluyen, pero sin limitación, enfermedades inflamatorias tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enfermedad de injerto frente a huésped, rechazo de aloinjertos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades autoinmunes tales como la enfermedad de Graves, artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, lupus cutáneo, nefritis por lupus, lupus discoide eritematoso, psoriasis; enfermedades autoinflamatorias que incluyen CAPS, TRAPS, FMF, enfermedad de Still de aparición en el adulto, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico, gota, artritis gotosa; Enfermedades metabólicas que incluyen diabetes de tipo 2, ateroesclerosis, infarto de miocardio; trastornos óseos destructores tales como enfermedad de resorción ósea, artrosis, osteoporosis, trastorno óseo relacionado con el mieloma múltiple; trastornos proliferativos tales como leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica; trastornos angiogénicos tales como trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades infecciosas tales como sepsis, choque séptico, y Shigelosis; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales, o enfermedad neurodegenerativa causada por una lesión traumática, enfermedades oncológicas y víricas tales como melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple e infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, respectivamente.

Más particularmente, las dolencias o las enfermedades específicas que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación, pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de la dificultad respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus sistémico eritematoso, lupus cutáneo, nefritis por lupus, lupus discoide eritematoso, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto contra hospedador, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, ateroesclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubéola, sinovitis aguda, enfermedad de linfocitos p pancreáticos; enfermedades caracterizadas por la infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazo de aloinjerto, fiebre y mialgias debidas a una infección, caquexia secundaria a infección, formación de queloides, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerosa, piresis, gripe, osteoporosis, artrosis, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastásico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, septicemia, choque séptico, y Shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática; trastornos angiogénicos que incluyen tumores sólidos, neovasculización ocular y hemangiomas infantiles; enfermedades víricas incluyendo la infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, ARC o malignidad, y herpes; ictus, isquemia miocárdica, isquemia en los ataques cardíacos por ictus, hipoxia orgánica, hiperplasia vascular, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis, hipertrofia cardíaca, agregación de plaquetas inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, afecciones asociadas con la prostaglandina endoperoxidasa sindasa-2 y pénfigo vulgar. Los métodos de tratamiento preferidos son aquellos en los que la afección se selecciona entre enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, rechazo de aloinjertos, artritis reumatoide, psoriasis, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y pénfigo vulgar. Como alternativa, los métodos de tratamiento preferidos son aquellos en los que la afección se selecciona entre lesión por isquemia y reperfusión, incluyendo la lesión por isquemia cerebral y reperfusión debida a apoplejía y la lesión por isquemia cardíaca y reperfusión debida al infarto de miocardio. Otro método preferido de tratamiento es aquel en el que la afección es el mieloma múltiple.

Cuando se usan en el presente documento expresiones como "afección asociada a IL-23, IL-12 e/o IFNa" o "enfermedad o trastorno asociado a IL-23, IL-12 e/o IFNa", cada uno pretende abarcar todas las dolencias anteriormente identificadas como si se repitiera en toda su longitud, así como cualquier otra afección que se vea afectada por IL-23, IL-12 e/o IFNa.

La presente invención proporciona, por tanto, compuestos de la presente invención para su uso en métodos para tratar dichas afecciones, que comprenden administrar, a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invención o una sal del mismo. "Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando se administra solo o en combinación para inhibir la función de IL-23, IL-12 y/o IFNa y/o tratar enfermedades.

Los métodos para tratar afecciones asociadas a IL-23, IL-12 e/o IFNa pueden comprender administrar compuestos de la presente invención solos o combinados entre sí y/u otros agentes terapéuticos útiles adecuados para tratar dichas afecciones. Por consiguiente, también se pretende que "cantidad terapéuticamente eficaz" incluya una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que es eficaz para inhibir la función de IL-23, IL-12 e/o IFNa y/o tratar enfermedades asociadas con IL-23, IL-12 e/o IFNa.

Los ejemplos de dichos otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAID), interleucina-10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico, y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxipergualina (DSG); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides tales como prednisona o dexametasona; agentes antivíricos tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos contra la malaria tales como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos tales como azatiprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNF-a tales como tenidap, anticuerpos dirigidos contra TNF o el receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolimus o RAPAMUNE®) o derivados de los mismos.

Los anteriores agentes terapéuticos diferentes, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden usar, por ejemplo, en las cantidades indicadas en “Physicians' Desk Reference” (PDR) o como se determina de otro modo por un experto en la materia. En los métodos en los que se pueden usar los compuestos de la presente invención, dichos uno o más agentes terapéuticos diferentes pueden administrarse antes, simultáneamente o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar afecciones asociadas con IL-23, IL-12 o IFNa mediante la inhibición de la transducción de señales mediada por Tyk2, incluyendo las enfermedades mediadas por IL-23, IL-12 e/o IFNa, como se ha descrito anteriormente.

Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se ha descrito anteriormente y se pueden formular, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizadores, aromas, etc.) de acuerdo con técnicas tales como aquellas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica.

Por consiguiente, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con un número de factores bien dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen sin limitación el tipo y la naturaleza del principio activo a formular; el sujeto al cual se vaya a administrar la composición que contiene el principio; la vía de administración prevista de la composición; y, la indicación terapéutica considerada como objetivo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir una serie de ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados y de los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 17a Edición (1985).

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante cualquier medio para la afección que se vaya a tratar, que puede depender de la necesidad de tratamiento específico de sitio o la cantidad de fármaco a administrar. La administración tópica se prefiere en general para enfermedades relacionadas con la piel, y el tratamiento sistémico se prefiere para dolencias cancerosas o precancerosas, aunque se contemplan otras vías de administración. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, o formulaciones líquidas que incluyen jarabes; por vía tópica, tal como en forma de soluciones, suspensiones, geles o pomadas; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal, o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones inyectables estériles o no ac.); por vía nasal tal como mediante pulverizador de inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; por vía rectal tal como en forma de supositorios; o por vía liposómica. Se pueden administrar formulaciones de dosificación unitaria que contengan vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos. Los compuestos pueden administrarse en una forma adecuada para la liberación inmediata o la liberación extendida. La liberación inmediata o la liberación prolongada se pueden conseguir con composiciones farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso de la liberación extendida, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.

Las composiciones ilustrativas para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).

Las composiciones ilustrativas para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para transmitir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad, y edulcorantes o aromatizantes tal como es conocido en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden incluir, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, agentes de liberación prolongada, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidas en la técnica. Los compuestos de la invención también pueden administrarse mediante administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con comprimidos moldeados, fabricados por compresión o liofilizados. Las composiciones ilustrativas pueden incluir diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa, y/o ciclodextrinas. En dichas formulaciones también se pueden incluir excipientes de elevado peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión a mucosas tales como hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMc ), Carboximetilcelulosa de sodio (SCMC) y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, GANTREZ®); y agentes de control de la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOl 934®). Lubricantes, emolientes, aromas, agentes colorantes y estabilizadores también se pueden añadir para facilitar la fabricación y el uso.

Las composiciones ilustrativas para administración mediante aerosol o inhalación nasal incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la absorción y/o la biodisponibilidad, y/u otros agentes de solubilización o dispersión tales como los conocidos en la técnica.

Las composiciones ilustrativas para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolvente parenteralmente aceptables no tóxicos adecuados, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución isotónica de cloruro sódico, u otros agentes dispersantes o humectantes, y agentes de suspensión, incluidos monoglicéridos o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluido ácido oleico.

Las composiciones ilustrativas para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados, tal como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintético o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias, pero que se licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

Un experto en la materia puede determinar la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, e incluye cantidades de dosificación ilustrativas para un mamífero de aproximadamente 0,05 a 1.000 mg/kg; 1-1.000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1.000 mg/kg de peso corporal de principio activo al día, que se pueden administrar en una sola dosis, o en forma de dosis individuales divididas, tales como de 1 a 4 veces por día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosis para cualquier sujeto concreto se puede variar y dependerán de diversos factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la especie, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la alimentación del sujeto, el modo y la frecuencia de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la dolencia particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, con máxima preferencia especie de mamífero tales como seres humanos y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos, y similares. Por tanto, cuando el término "paciente" se usa en el presente documento, este término pretende incluir todos los sujetos, lo más preferentemente, las especies de mamíferos que se ven afectadas por la modulación de las funciones mediadas por IL-23, IL-12 e/o IFNa.

ENSAYOS BIOLÓGICOS

Ensayo de desplazamiento de sonda

El ensayo de desplazamiento de sonda se realiza de la siguiente manera: en una placa de 385 pocillos, se incubaron los compuestos de ensayo junto con proteína marcada con His expresada recombinantemente correspondiente a los aminoácidos 575-869 de Tyk2 humana (secuencia mostrada a continuación) a 2,5 nM, ((R)-N-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-c(jtiazolo[5,4-b]piridin-2-il)fenil)etil)-2-([3H]metilsulfonil)benzamida) 40 nM (preparación descrita más adelante) y 80 |jg/ml de perlas de ensayo de proximidad por centelleo marcadas con His de cobre (Perkin Elmer, catálogo n.° RPNQ0095) en HEPES 50 mM, pH 7,5, que contenían 100 jg/m l de albúmina de suero bovino y DMSO al 5 % durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se cuantificó la cantidad de sonda radiomarcada (preparación descrita a continuación) unida a Tyk2 por recuento de centelleo, y se calculó la inhibición por el compuesto de ensayo mediante la comparación con los pocillos sin inhibidor (0 % de inhibición) o sin Tyk2 (100 % de inhibición). El valor de CI50 se define como la concentración de compuesto de ensayo necesaria para inhibir la unión de la sonda radiomarcada en un 50 %.

Secuencia proteica de Tyk2 recombinante marcada con Hig (575-869):

MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQF SHEGQGTRTN

VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPEVPGRD RGQEERWEK VEDPSHHDIA

EAFYETASEM SQVSHTHEAF VHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPEDVWERRE

RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTS

PFIKESDPGVGEGAESREER VERIPWEAPE CEPGGANSES TAMDKWGFGA

TEEEICFDGE APEQSRSPSE KEHFYQRQHREPEPSCPQEA TETSQCETYE

PTQRPSFRTI ERDETRL

La preparación de la sonda radiomarcada, (R)-W-(1-(3-(8-metil-5-(metilamino)-8H-imidazo[4,5-d]tiazolo[5,4-b]piridin-2-¡l)feml)et¡l)-2-([3H]met¡lsulfoml)benzam¡da, se realizó como se describe a continuación:

Ácido 2-([3ft]metilsulfonil)benzoico: se añadieron ácido 2-mercaptobenzoico (2,3 mg, 0,015 mmol) y carbonato de cesio (2 mg, 0,006 mmol) a un matraz de fondo redondo de 5 ml. El matraz se conectó a una línea de vacío de vidrio con puertos y se introdujo DMF anhidra (0,5 ml) con agitación magnética. Se añadió una ampolla de yoduro de metilo tritiado (200 mCi, lote 3643419 de Perkin-Elmer) al matraz de reacción y la agitación se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis de HPLC en proceso con detección radiométrica indicó una conversión del 80 % en el producto deseado en comparación con el patrón auténtico. Sin purificación, se hizo reaccionar el producto en bruto con mCPBA (10 mg, 0,058 mmol) previamente disuelto en CH2Cl2 (1 ml) a temperatura ambiente con agitación. La reacción se agitó durante 7 h y se añadió más mCPBA (10 mg, 0,058 mmol). La reacción se agitó durante aproximadamente 24 h y el análisis de HPLC indicó una conversión del 35-40 % en el producto de sulfonato deseado. El producto en bruto se purificó mediante HPLC semi-preparativa (Luna 5 um C18 (10 x 250 cm); A: MeOH/H2O = 15/85 (TFA al 0,1 %); B: MeOH; 270 nm; 0-8 min B al 0 %, 1 ml/min; 8-10 min B al 0 %, 1-3 ml/min; 10-55 min B al 0 %, 3 ml/min; 55-65 min B al 0-10 %, 3 ml/min; 65-75 min B al 10-50 %, 3 ml/min; 75-80 min B al 50-100 % 3 ml/min), dando 81 mCi (rendimiento radioquímico del 40 %) de producto de ácido 2-([3H]metilsulfonil)benzoico identificado por su coelución mediante HPLC con un patrón auténtico. La pureza radioquímica se midió mediante HPLC en un 99 % (Luna 5 u C18 (4,6 x 150 cm); A: H2O (TFA al 0,1 %); B: MeOH; 1,2 ml/min; 270 nm; 0-10 min B al 20 %; 10-15 min B al 20-100 %; 15-25 min B al 100 %. Se disolvió el producto en acetonitrilo anhidro, dando una actividad de la solución final de 5,8 mCi/ml. (R pW -G -^-^-m etil^^m etilam ino^H -im idazo^^-d jtiazo lo^A -^p irid in^-ilfen i^e til)^-([3H]metilsulfonil)benzamida: Se añadió una solución de ácido 2-([3H]metilsulfonil)benzoico (23,2 mCi) en acetonitrilo a un matraz de fondo redondo de 5 ml que luego se conectó a una línea de vacío y se evaporó cuidadosamente hasta la sequedad. Se añadieron (R)-2-(3-(1-am¡noet¡l)fen¡l)-W,8-d¡met¡l-8H-¡m¡dazo[4,5-d]t¡azolo[5,4-d]p¡^d¡n-5-am¡na (preparada como se describe en el documento WO 2004/106293 y en Dyckman et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 383-386 (2011)) (1,1 mg, 0,0033 mmol) y PyBOP (2 mg, 0,0053 mmol) disueltos en DMF anhidra (1,5 ml) al matraz seguido de YW-diisopropiletilamina (0,010 ml). Se agitó la solución transparente resultante a temperatura ambiente durante 18 h. El análisis de HPLC (Luna 5 u C18 (4,6 x 150 cm); A: H2O (TFA al 0,1 %); B: MeOH; 1,2 ml/min; 335 nm; 0-20 min B al 50 %; 20-25 min B al 50-100 %; 25-30 min B al 100 %) indicó una conversión de aproximadamente el 20 % en el producto deseado mediante la comparación del tiempo de retención con una muestra de (R pW -G -^-^-m etil^^m etilam ino^H -im idazo^^-d jtiazo lo^Á -^p irid in^-ilfen i^e til)^-(metilsulfonil)benzamida no radiomarcada. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante HPLC semipreparativa (Luna 5 u C18 (10 x 250 cm); A: MeOH/H2O = 50/50 (TFA al 0,1 %); B: MeOH; 335 nm; 0-40min B al 0 %, 3 ml/min; 40-45 min B al 0-100 % 3 ml/min). Se realizó la rutina de purificación una segunda vez para producir un total de 1,7 mCi (7 % de rendimiento radioquímico) del producto deseado al 99,9 % de pureza radioquímica. Se usó el análisis espectral de masas del producto tritiado (m/z M H 527,33) para establecer la actividad específica a 80,6 Ci/mmol.

Datos de desplazamiento de la sonda

Ensayo de linfocitos T Kit225

Se sembraron linfocitos T Kit225 con un indicador de luciferasa dependiente de STAT integrada de forma estable en medio RPMI (GIBCO) que contenía FBS inactivado con calor al 10 % (GIBCO) y 100 U/ml de PenStrep (GIBCO). Luego, las células se estimularon con 20 ng/ml de IL-23 humana recombinante o 200 U/m de IFNa humano recombinante (PBL InterferonSource) durante 5 a 6 horas. La expresión de la luciferasa se midió usando el sistema de ensayo de luciferasa STEADY-GLO® (PROMEGA®) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se calcularon los datos de inhibición en comparación con los pocillos de control sin inhibidor para la inhibición del 0 % y los pocillos de control no estimulados para la inhibición del 100 %. Se generaron curvas de respuesta a la dosis para determinar la concentración requerida para inhibir el 50 % de la respuesta celular (CI50) derivada del análisis de regresión no lineal.

Datos de inhibición de linfocitos T Kit225

METODOS DE PREPARACION

Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por cualquier método disponible para los expertos en la materia de la química orgánica. Los esquemas sintéticos generales para preparar compuestos de la presente invención se describen a continuación. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que un experto en la materia puede usar para preparar los compuestos divulgados en el presente documento. Serán evidentes para los expertos en la materia métodos diferentes para preparar los compuestos de la presente invención. Además, las diversas etapas de la síntesis pueden realizarse en una secuencia alternativa, dando el compuesto o los compuestos deseados.

Los ejemplos de compuestos de la presente invención preparados mediante los métodos descritos en los esquemas generales se dan en las secciones de preparaciones y ejemplos expuestas más adelante en el presente documento. Varios de los compuestos descritos fueron quirales, algunos se prepararon como mezclas racémicas, mientras que otros se prepararon como un solo enantiómero. En cada caso, la preparación de los ejemplos homoquirales, o la preparación del enantiómero opuesto, puede llevarse a cabo mediante técnicas conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos homoquirales por separación de productos racémicos por HPLC preparativa de fase quiral. Como alternativa, los compuestos de ejemplo pueden prepararse mediante métodos conocidos, dando productos enantioméricamente enriquecidos. Estos incluyen, pero sin limitación, la incorporación de funcionalidades auxiliares quirales a compuestos intermedios racémicos que sirven para controlar la diaestereoselectividad de las transformaciones, proporcionando productos enantioenriquecidos tras la escisión del auxiliar quiral.

Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1. El tratamiento de derivado de imidazopiridazina (1) (documento WO 2009/100375) con amina protegida con p-metoxibencilo (R1NHPMB) proporciona éster 2. Este último se hidroliza a ácido 3 , que posteriormente se convierte en amida 4 mediante la reacción de acoplamiento convencional. La reacción de Buchwald de 4 con A , potenciada por catalizadores tales como tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)/Xant Phos y acetato de paladio (II)/BrettPhos, proporciona 5. La retirada del grupo de protección PMB de 5 conduce a la formación del compuesto (I). Como alternativa, la reacción de Buchwald se puede realizar con 2 y A , dando lugar al producto intermedio 6 , que luego se transforma en el compuesto (I) mediante hidrólisis, seguido de la formación de amida y la desprotección.

Los compuestos de Fórmula (II) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2. La reacción del derivado de imidazopiridazina (1) (documento WO 2009/100375) con hidroxietilamina protegida con p-metoxibencilo (HOCH2CH2NHPMB) suministra el producto intermedio 8. El tratamiento de 8 con NBS da bromoimidazopiridazina 9 , que luego se cicla para formar el compuesto tricíclico 10 con un catalizador tal como [1,1'-binaftalen]-2-ildi-fe/-cbutilfosfin/acetato de paladio (II). El compuesto 10 se puede convertir en la amida 11 mediante hidrólisis y la reacción de acoplamiento subsiguiente a la formación de amida. La reacción de Buchwald de 11 con A potenciada por catalizadores tales como tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)/XantPhos y acetato de paladio (II)/BrettPhos, seguida de una etapa de desprotección, proporciona el compuesto (II). Como alternativa, la reacción de Buchwald se realiza con 10 y A , dando lugar a 13, que luego se transforma en el compuesto (II) mediante una secuencia de hidrólisis, acoplamiento de formación de amidas y desprotección.

El producto intermedio A se puede preparar a partir de 15 (Esquema 3). El compuesto 15 se puede someter a N (cido)alquilación o (hetero)arilación de varias formas, proporcionando 16. Se puede someter a W-(ciclo)alquilación o (hetero)arilación con haluros de (ciclo)alquilo, tosilatos de (ciclo)alquilo, mesilatos de (ciclo)alquilo o haluros de (hetero)arilo en presencia de una base tal como carbonato potásico, carbonato de cesio e hidruro sódico. Se puede someter a W-(ciclo)alquilación o (hetero)arilación con ácido borónico o éster borónico en presencia de acetato de cobre (II) y piridina o 2,2'-dipiridilo. La W-(hetero)arilación también se puede realizar con haluros de (hetero)arilo, Yoduro de cobre (I) y N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina. Después, 16 se puede convertir en A usando métodos que están determinados por la funcionalidad de W. W puede ser NH2, (que no requiere transformación en A), amina protegida tal como NHBoc y NHCbz, NO2, CO2R y haluro (Cl, Br y I).

Cuando X, Y, Z de la estructura A son todos iguales a CH, la piridin-2(1H)-ona 3-amino-1-sustituida (A’) también puede prepararse a partir de 2-oxo-2H-piran-3-carboxilato de metilo (17) disponible en el mercado mediante una vía que se muestra en el Esquema 4. El tratamiento de 17 con amina primaria (R3NH2) proporciona carboxilato de piridona 18, que se hidroliza en ácido 19. Luego se obtiene un A’ a partir de 19 mediante reordenamiento de Curtius, seguido de la eliminación del grupo Boc.

Ejemplos

La preparación de los compuestos de Fórmula (I) y de los productos intermedios usados en la preparación de compuestos de Fórmula (I), se puede realizar usando los procedimientos mostrados en los siguientes ejemplos y procedimientos relacionados. Los métodos y las condiciones usados en estos ejemplos, y los compuestos reales preparados en estos ejemplos, no pretenden ser limitantes, sino que pretenden demostrar cómo se pueden preparar los compuestos de Fórmula (I). Los materiales de partida y los reactivos usados en estos ejemplos, cuando no se preparan mediante un procedimiento descrito en el presente documento, en general, están disponibles en el mercado, o se informan en la bibliografía de Química, o se pueden preparar usando procedimientos descritos en la bibliografía de Química.

En los ejemplos dados, la expresión "se secó y se concentró" se refiere, en general, a un secado de una solución en un disolvente orgánico bien sobre sulfato de sodio o sulfato de magnesio, seguido de la filtración y la eliminación del disolvente de la fracción filtrada (en general, bajo presión reducida y a una temperatura adecuada para la estabilidad del material que se está preparando). La cromatografía en columna se realizó con cartuchos de gel de sílice previamente envasados usando un aparato de cromatografía a presión media Isco (Teledyne Corporation), eluyendo con el disolvente o la mezcla de disolventes indicados. La cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento (HPLC) se realizó usando una columna de fase inversa (Waters Sunfire C18, Waters Xbridge C18, PHENOMENEX® Axia C18, YMC S5 ODS o similar) de un tamaño apropiado para la cantidad de material que se está separando, en general, eluyendo con un gradiente de concentración creciente de metanol o acetonitrilo en agua, que también contiene ácido trifluoroacético al 0,05 % o 0,1 %, o acetato de amonio 10 mM, a una tasa de elución adecuada para el tamaño de la columna y la separación que debe lograrse. Los nombres químicos se determinaron usando ChemDraw Ultra, versión 9.0.5 (CambridgeSoft). Se usan las siguientes abreviaturas:

NaHCO3 (ac.) = solución acuosa saturada de bicarbonato sódico

salmuera = solución acuosa saturada de cloruro sódico

DCM = diclorometano

DIEA = W,W-diisopropiletilamina

DMAP = 4-(W,W-dimetilamino)piridina

DMF = W,W-dimetilformamida

DMSO = dimetilsulfóxido

EDC = clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida

EtOAc = acetato de etilo

HOAT = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol

HOBT = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol

ta = temperatura ambiente (en general, de aproximadamente 20-25 °C)

TEA = trietilamina

TFA = ácido trifluoroacético

THF = tetrahidrofurano

Producto intermedio 4a 6-cloro-W-(1-cianociclopropil)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-carboxamida

Etapa 1: 6-Cloro-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-carboxilato de etilo

Se calentó una mezcla de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-¿>]piridazin-3-carboxilato de etilo (documento WO 2009/100375) (5 g, 16,42 mmol), 1-(4-metoxifenil)-W-metilmetanamina (3,23 g, 21,34 mmol), y W,W-diisopropiletilamina (5,74 ml, 32,8 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) hasta 90 °C durante 5 h. Se retiraron las sustancias volátiles al vacío. Se diluyó el residuo con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), y se secó sobre MgSO4 anhidro. El producto deseado, 6-Cloro-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-carboxilato de etilo (6,10 g, 16,27 mmol, 99 % de rendimiento), se aisló en forma de un sólido de color amarillo pálido mediante ISCO (330 g gel de sílice, carga sólida, acetato de etilo al 20-40 %/hexano).

Etapa 2: Ácido 6-cloro-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-carboxílico

A una solución de 6-cloro-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-carboxilato de etilo (4,0 g, 10,67 mmol) en tetrahidrofurano (66 ml) y metanol (22 ml) a ta, se añadió una solución de hidrato de hidróxido de litio (1,791 g, 42,7 mmol) en agua (20 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, luego se concentró al vacío hasta un volumen de aproximadamente 20 ml. Se acidificó el residuo con solución saturada de HCl 1 N a pH 4-5. El producto de la precipitación, ácido 6-cloro-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-carboxílico (3,59 g, 10,35 mmol, 97 % de rendimiento), se recogió en forma de un sólido de color blanco mediante filtración por succión y se secó sobre Drierite® al vacío.

Etapa 3: 6-Cloro-W-(1-cianociclopropil)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-¿>]piridazin-3-carboxamida (4a)

Una mezcla de ácido 6-cloro-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carboxíl¡co (1,00 g, 2,88 mmol), 1-am¡noc¡clopropanocarbon¡tr¡lo, HCl (0,462 g, 3,89 mmol), BOP (1,658 g, 3,75 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (2,015 ml, 11,54 mmol) en DMF (15 ml) se ag¡tó a 50 °C durante 3 h. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (160 ml), se lavó con agua (3 x 30 ml) y salmuera (30 ml), y se secó sobre MgSO4 anh¡dro. El producto deseado, 6-cloro-N-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (1,08 g, 2,63 mmol, 91 % de rend¡m¡ento), se a¡sló en forma de un sól¡do de color blanco med¡ante ISCO (gel de síl¡ce de 80 g, carga sól¡da, MeOH al 1-3 %/d¡clorometano).

Los s¡gu¡entes productos ¡ntermed¡os (4b-t) (F¡gura 1) se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la preparac¡ón de 4a.

F¡gura 1

Producto intermedio 4u 6-cloro-W-(frans-2-fluorociclopropil)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-tó]piridazin-3-carboxamida

Etapa 1: (Trans-2-fluorociclopropil)carbamato ferc-butílico

_ _

A una solución de ácido frans-2-fluorociclopropanocarboxílico (0,150 g, 1,441 mmol) en t-BuOH anhidro (7 ml) a ta, se añadió fosforazidato de difenilo (0,342 ml, 1,585 mmol), seguido de trietilamina (0,261 ml, 1,873 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. Se retiraron las sustancias volátiles al vacío. El residuo se diluyó con diclorometano (60 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3, y se secó sobre MgSO4 anhidro. Después, se retiró el disolvente al vacío, el residuo se sometió a ISCO (gel de sílice24 g, acetato de etilo al 0-20 %/hexano), proporcionando el producto deseado, (frans-2-fluorociclopropil)carbamato ferc-butílico (0,123 g, 0,702 mmol, 48,7 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanco.

Etapa 2: frans-2-Fluorociclopropanamina, TFA

A una solución de (frans-2-fluorociclopropil)carbamato ferc-butílico (0,123 g, 0,702 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0 °C, se añadió TFA (2 ml, 26,0 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. Se retiraron las sustancias volátiles al vacío, dando el producto deseado, frans-2-fluorociclopropanamina, TFA (0,132 g, 0,698 mmol, 99 % de rendimiento), en forma de un sólido céreo.

Etapa 3: 6-Cloro-W-(frans-2-fluoroc¡cloprop¡l)-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (4u)

Una mezcla de ác¡do 6-cloro-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxíl¡co (0,210 g, 0,606 mmol), BOP (0,268 g, 0,606 mmol) y W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,370 ml, 2,120 mmol) en DMF (4 ml) se ag¡tó a ta durante 16 h. Después, se añad¡ó frans-2-fluoroc¡clopropanam¡na, TFA (0,132 g, 0,696 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a ta durante 2 h, se d¡luyó con acetato de et¡lo (60 ml), se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), y se secó sobre MgSO4 anh¡dro. El producto deseado, rac-6-cloro-W-frans-2-fluoroc¡cloprop¡l)-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (0,137 g, 0,339 mmol, 56,0 % de rend¡m¡ento), se a¡sló en forma de un sól¡do de color blanco med¡ante ISCO (gel de síl¡ce de 24 g, carga sól¡da, acetato de et¡lo al 35 70 %/hexano).

Producto ¡ntermed¡o 4v 6-cloro-W-(3-h¡drox¡-2-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡lprop¡l)-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da

Etapa 1: 6-Cloro-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)-W-((3-met¡loxetan-3-¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da

Una soluc¡ón de ác¡d

(0,8219 g, 2,370 mmol), (3-met¡loxetan-3-¡l)metanam¡na, HCl (0,479 g, 4,74 mmol), BOP (1,363 g, 3,08 mmol) y DIPEA (1,076 ml, 6,16 mmol) en DMF (11,85 ml) se ag¡tó durante una noche. Se añad¡ó agua (70 ml), y se filtró el prec¡p¡tado y se lavó con agua, dando 6-cloro-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)-W-((3-met¡loxetan-3-¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (0,9264 g, 2,112 mmol, 89 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no.

Etapa 2: 6-Cloro-W-(3-h¡drox¡-2-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡lprop¡l)-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (4v)

Se calentó una solución incolora, heterogénea, de 6-cloro-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)-N-((3-met¡loxetan-3-¡l)met¡l)¡m¡dazo[1,2-jb]pir¡daz¡n-3-carboxam¡da (0,5445 g, 1,267 mmol) en agua (15,83 ml) y metanol (15,83 ml) y ácido trifluoroacético (0,6 ml, 7,79 mmol) en un tubo a pres¡ón cerrado hermét¡camente a 50 °C. Después de 1,75 h, la reacc¡ón se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de Na2CO3 (2 ml), se cerró herméticamente el tubo a presión y la reacción se calentó a 75 °C. Después de agitar durante una noche, se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se concentró al vacío no hasta la sequedad y se diluyó con CH2O 2 (40 ml). Tras la separación de las capas, se extrajo la capa acuosa con CH2O 2 (40 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraronal vacío.Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando una columna ISCO de 24 g eluyendo con MeOH al 0-20 %/CH2Cl2. Se recogieron y se concentraron al vacío las fracciones apropiadas, dando 6-cloro-N-(3-h¡drox¡-2-(h¡drox¡metil)-2-met¡lprop¡l)-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-jb]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (0,397 g, 0,753 mmol, 59,5 % de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco.

Producto intermedio A1 3-Amino-5-fluoro-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa 1: 5-Fluoro-1-met¡l-3-n¡tropir¡d¡n-2(1H)-ona

Se agitó una suspensión de 5-fluoro-3-nitropir¡d¡n-2-ol (0,416 g, 2,63 mmol) y carbonato potásico (0,800 g, 5,79 mmol) en DMF (6 ml) a ta durante 15 min, y luego se añadió yodometano (0,246 ml, 3,95 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 24 h, se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se filtró a través de Celite®. Se concentró la fracción filtrada al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (80 ml), se lavó con salmuera (20 ml), y se secó sobre MgSO4 anhidro. El producto deseado, 5-fluoro-1-met¡l-3-n¡tropir¡d¡n-2(1H)-ona (0,261 g, 1,516 mmol, 57,6 % de rendimiento), se aisló en forma de un sólido de color amarillo mediante ISCO (gel de sílice de 40 g, acetato de etilo al 50-100 %/hexano).

Etapa 2: 3-Amino-5-fluoro-1-metilp¡r¡d¡n-2(1H)-ona (A1)

A una mezcla de 5-fluoro-1-metil-3-nitrop¡r¡d¡n-2(1H)-ona (260 mg, 1,511 mmol) y cloruro de amonio (1131 mg, 21,15 mmol) en metanol (12 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) a ta, se añadió cinc en polvo (1383 mg, 21,15 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a ta durante 30 min, se diluyó con acetato de etilo (20 ml), y se filtró a través de Celite®. Se concentró la fracción filtrada al vacío a sequedad. Al residuo, se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml). Se secó la fracción extraída combinada sobre MgSO4 anhidro. La retirada del disolvente al vacío proporcionó el producto deseado, 3-ammo-5-fluoro-1-metilpmd¡n-2(1H)-ona (202 mg, 1,421 mmol, 94 % de rendimiento), en forma de un sólido de color castaño.

Producto intermedio A23-Am¡no-5-fluoro-1-(2-fluoroet¡l)p¡^d¡n-2(1H)-ona

Etapa 1: 5-Fluoro-1-(2-fluoroetil)-3-mtropindm-2(1H)-ona

Se agitó una suspensión de 5-fluoro-3-rntropindm-2-ol (500 mg, 3,16 mmol) y carbonato de cesio (2061 mg, 6,33 mmol) en DMF (8 ml) a ta durante 10 min, y luego se añadió 1-bromo-2-fluoroetano (723 mg, 5,69 mmol). La mezcla se agitó a 75 °C durante 4 h. Se detectaron dos productos con la EM deseada. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se filtró a través de Celite®. Se concentró la fracción filtrada al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), y se secó sobre MgSO4 anhidro. El producto deseado, 5-fluoro-1-(2-fluoroet¡l)-3-n¡trop¡^d¡n-2(1H)-ona (146 mg, 0,715 mmol, 22,61 % de rendimiento), se aisló en forma de un sólido de color amarillo mediante ISCO (gel de sílice de 40 g, acetato de etilo al 30-50%/hexano). Etapa 2: 3-Am¡no-5-fluoro-1-(2-fluoroet¡l)p¡^d¡n-2(1H)-ona (A2)

A una mezcla de 5-fluoro-1-(2-fluoroet¡l)-3-n¡trop¡^d¡n-2(1H)-ona (146 mg, 0,715 mmol) y cloruro de amonio (536 mg, 10,01 mmol) en metanol (6 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) a ta se añadió cinc en polvo (655 mg, 10,01 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a ta durante 30 min, se diluyó con acetato de etilo (20 ml), y se filtró a través de Celite®. Se concentró la fracción filtrada al vacío a sequedad. Al residuo, se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml). La fracción extraída combinada se secó sobre MgSO4 anhidro. La retirada del disolvente al vacío proporcionó el producto deseado, 3-am¡no-5-fluoro-1-(2-fluoroet¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (109 mg, 0,626 mmol, 88 % de rendimiento), en forma de un sólido de color castaño.

Producto intermedio A33-Am¡no-5-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa 1: 5-Fluoro-1 -(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-3-n¡trop¡r¡d¡n-2(1 H)-ona

Se calentó una solución de 5-fluoro-3-n¡tropmdm-2(1H)-ona (0,7058 g, 4,46 mmol), 1-cloro-2-metilpropan-2-ol (1,454 g, 13,39 mmol), carbonato potásico (1,234 g, 8,93 mmol) y yoduro de sodio (2,008 g, 13,39 mmol) en DMF (22,32 ml) en un tubo a presión a 125 °C y se agitó durante una noche. La LCMS mostró material de partida:producto deseado a ~1:1. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. se añadió EtOAc (150 ml), y la solución se filtró a través de Celite®. la fracción filtrada se lavó con salmuera (40 ml), y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentróal vacío, dando un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna ISCO de 80 g (carga sólida) eluyendo con EtOAc al 20-100 %/hexano. Se recogieron las fracciones apropiadas y se concentraron al vacío, dando 5-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-3-n¡trop¡^d¡n-2(1H)-ona (0,127 g, 0,497 mmol, 11,12 % de rendimiento).

Etapa 2: 3-Am¡no-5-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)p¡^d¡n-2(1H)-ona (A3)

A una solución amarilla, homogénea, de 5-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-3-n¡trop¡^d¡n-2(1H)-ona (0,127 g, 0,552 mmol) en metanol (5,17 ml) y tetrahidrofurano (1,724 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron cloruro de amonio (0,413 g, 7,72 mmol) y cinc (0,505 g, 7,72 mmol). Después de 30 min, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml) y se filtró a través de Celite®. la fracción filtrada se concentró al vacío. Se añadió agua (3 ml) al residuo y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (4 x 30 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraronal vacío, dando 3-am¡no-5-fluoro-1-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,098 g, 0,489 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo.

Los siguientes productos intermedios (A4-10) (Figura 2) se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos para la preparación de A1-3.

Figura 2

Producto intermedio A11 3-Am¡no-1-c¡clohex¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa 1: Ciclohexil-4-metil-benceno-sulfonato

Una solución de ciclohexanol (5 g, 49,9 mmol), en DCM (10 ml), se trató con TEA (13,92 ml, 100 mmol), DMAP (6,10 g, 49,9 mmol), seguido de cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (9,52 g, 49,9 mmol) lentamente a 0 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El producto deseado, ciclohexil*4-metilbencenosulfonato (6,0 g, 23,59 mmol, 47,3 % de rendimiento) se aisló en forma de un sólido de color blanco mediante ISCO (gel de sílice de 24 g, carga sólida, acetato de etilo al 5-10 %/éter de pet).

Etapa 2: 1-Ciclohexil-3-nitropiridin-2(1H)-ona

Se calentó una mezcla de ciclohexil-4-metilbencenosulfonato (1,815 g, 7,14 mmol) y 3-nitropiridin-2-ol (1 g, 7,14 mmol) en DMF (10 ml) a 80 °C en presencia de carbonato de cesio (2,326 g, 7,14 mmol) durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta. El sólido se retiró por filtración y el disolvente se retiró al vacío. Se diluyó el residuo con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El producto deseado, 1-ciclohexil-3-nitropiridin-2(1H)-ona (75 mg, 0,317 mmol, 4,44 % de rendimiento) se aisló en forma de un sólido de color amarillo a través de ISCO (gel de sílice de 12 g, carga sólida acetato de etilo al 10-50 %/hexano).

Etapa 3: 3-Amino-1-ciclohexilpiridin-2(1H)-ona (A11)

Se disolvió una mezcla de 1-ciclohexil-3-nitropiridin-2(1H)-ona (95 mg, 0,427 mmol) y cloruro de amonio (320 mg, 5.98 mmol) en metanol (3 ml) y tetrahidrofurano (1 ml). A la mezcla de reacción, se añadió cinc en polvo (391 mg, 5.98 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. Luego se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (93 ml) y se filtró a través de celite. Se concentró la fracción filtrada al vacío a sequedad. El producto deseado, 3-amino-1-ciclohexilpiridin-2(1H)-ona (47 mg, 0,244 mmol, 57,2 % de rendimiento), se aisló en forma de un sólido de color pardo mediante ISCO (gel de sílice de 12 g, carga sólida, acetato de etilo al 50-70%/hexano).

Producto intermedio A123-Amino-1-(4-fluorofenil)piridin-2(1H)-ona

Etapa 1: 1-(4-Fluorofenil)-3-nitropiridin-2(1H)-ona

Se calentó una mezcla de 3-nitropiridin-2-ol (0,80 g, 5,71 mmol), ácido (4-fluorofenil)borónico (1,198 g, 8,57 mmol), diacetoxi-cobre (1,556 g, 8,57 mmol) y piridina (7 ml, 87 mmol) en 1,4-dioxano (24 ml) a 80 °C durante 18 h. Se retiró el material insoluble mediante filtración por succión a través de Celite. Se concentró la fracción filtrada al vacío a sequedad. Al residuo, se añadió NaOH 1 N (20 ml) y agua (10 ml), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavó la fracción extraída combinada con salmuera (30 ml) y se secó sobre MgSO4 anhidro. El producto se aisló mediante ISCO (gel de sílice de 80 g, acetato de etilo al 35-55 %/hexano). Sin embargo, el producto así obtenido se contaminó con piridina. Por lo tanto, el material impuro se disolvió en acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml), y se secó sobre MgSO4 anhidro. La retirada del disolvente al vacío proporcionó el producto deseado, 1-(4-fluorofenil)-3-nitropiridin-2(1H)-ona (0,508 g, 2,169 mmol, 38,0 % de rendimiento), en forma de un sólido de color amarillo.

Etapa 2: 3-Am¡no-1-(4-fluorofeml)pindm-2(1H)-ona (A12)

A una mezcla de 1-(4-fluorofeml)-3-mtropirid¡n-2(1H)-ona (0,508 g, 2,169 mmol) y cloruro de amonio (1,625 g, 30,4 mmol) en metanol (21 ml) y tetrahidrofurano (7 ml) a ta, se añadió cinc en polvo (1,986 g, 30,4 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a ta durante 30 min. Se diluyó con acetato de etilo (20 ml), y se filtró a través de Celite®. Se concentró la fracción filtrada al vacío a sequedad. Al residuo, se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml). Se secó la fracción extraída combinada sobre MgSO4 anhidro. La retirada del disolvente al vacío proporcionó el producto deseado, 3-am¡no-1-(4-fluorofen¡l)pmd¡n-2(1H)-ona (0,439 g, 2,150 mmol, 99 % de rendimiento), en forma de un sólido de color castaño.

Los siguientes productos intermedios (A13-28) (Figura 3) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de A12.

Figura 3

Producto intermedio A293-am¡no-1-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa 1: (2-Oxo-1,2-dih¡drop¡rid¡n-3-¡l)carbamato de bencilo

A una mezcla de 3-aminop¡r¡d¡n-2(1H)-ona (3,25 g, 29,5 mmol) y carbonato sódico (6,26 g, 59,0 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a ta, se añadió carbonocloridato de bencilo (5,27 ml, 36,9 mmol) durante 5 min. La mezcla se agitó a ta durante 24 h, se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se filtró a través de Celite®. Se concentró la fracción filtrada al vacío hasta un volumen de aproximadamente 200 ml, se lavó con agua (40 ml), y se secó sobre MgSO4 anhidro. La solución se concentró al vacío hasta un volumen de aproximadamente 50 ml. El material precipitado (la primera cosecha de producto) se recogió en forma de un sólido de color blanco mediante succión. Se concentró la fracción filtrada al vacío casi a sequedad. El residuo se agitó con éter dietílico (50 ml). El material insoluble (la segunda cosecha de producto) se recogió en forma de un sólido de color blanco mediante succión. Se combinaron las dos cosechas de producto y se secaron a 50 °C al vacío, dando el producto deseado, (2-oxo-1,2-d¡h¡dropir¡d¡n-3-il)carbamato de bencilo (5,77 g, 23,62 mmol, 80 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanco.

Etapa 2: (1-Cicloprop¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-il)carbamato de bencilo

Se calentó una mezcla de (2-oxo-1,2-dih¡drop¡rid¡n-3-¡l)carbamato de bencilo (0,800 g, 3,28 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potasio (0,969 g, 6,55 mmol), acetato de cobre (II) (0,625 g, 3,44 mmol), 2,2'-dipir¡d¡lo (0,537 g, 3,44 mmol) y carbonato sódico (0,764 g, 7,21 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) a 70 °C bajo aire durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se filtró a través de Celite. Se diluyó más la fracción filtrada con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (40 ml), solución de HCl 0,5 N (40 ml), agua (40 ml) y salmuera (40 ml). Se secó la solución orgánica sobre MgSO4 anhidro. El producto deseado, (1-ciclopropil-2-oxo-1,2-dih¡drop¡rid¡n-3-¡l)carbamato de bencilo (0,251 g, 0,883 mmol, 27,0 % de rendimiento), se aisló en forma de un sólido de color blanco mediante ISCO (gel de sílice de 80 g, carga sólida, acetato de etilo al 20-50 %/hexano.

Etapa 3: 3-Am¡no-1-c¡cloprop¡lpir¡d¡n-2(1H)-ona (A29)

Se agitó una mezcla de (1-cicloprop¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)carbamato de bencilo (251 mg, 0,883 mmol) y Pd al 10 %/C (65 mg, 0,061 mmol) en MeOH (18 ml) y THF (6 ml) a ta bajo H2, proporcionado con un balón de H2, durante 1 h. Se retiró la fase sólida mediante filtración por succión a través de Celite®. Se concentró la fracción filtrada al vacío a sequedad, proporcionando el producto deseado, 3-amino-1-c¡cloprop¡lp¡rid¡n-2(1H)-ona (133 mg, 0,886 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.

Producto intermedio A303-ammo-1-cicloprop¡l-5-fluoropmd¡n-2(1H)-ona

Este producto intermedio se preparó de la misma manera que A29.

Producto intermedio A303-Am¡no-3'-fluoro-2H-[1,2'-b¡p¡^d¡n]-2-ona

Etapa 1: 3-Bromo-3'-fluoro-2H-[1,2'-bipmdm]-2-ona

Se agitó una mezcla de 2,3-difluoropiridina (0,827 g, 7,18 mmol), 3-bromopiridin-2-ol (1,00 g, 5,75 mmol) y carbonato de cesio (5,62 g, 17,24 mmol) en NMP (20 ml) a 110 °C durante 15 h. Se vertió la mezcla de reacción en una mezcla en agitación de acetato de etilo (200 ml) y agua (40 ml). Después,se separó la capa acuosa, se lavó la capa orgánica con agua (2 x 40 ml) y salmuera (30 ml), y se secó sobre MgSO4 anhidro. El producto deseado, 3-bromo-3'-fluoro-2H-[1,2'-bipmdin]-2-ona (0,332 g, 1,234 mmol, 21,47 % de rendimiento), se aisló en forma de un sólido de color blanco mediante ISCo (gel de sílice de 120 g, acetato de etilo al 30-70 %/hexano).

Etapa 2: 3-Am¡no-3'-fluoro-2H-[1,2'-b¡pmd¡n]-2-ona (A30)

Se lavó una mezcla de 3-bromo-3'-fluoro-2H-[1,2'-bipmdm]-2-ona (150 mg, 0,557 mmol), cobre en polvo (0,477 pl, 0,067 mmol), ácido L-ascórbico (19,64 mg, 0,111 mmol), ácido (D, l)-pipecólico (21,60 mg, 0,167 mmol) y azida sódica (72,5 mg, 1,115 mmol) en etanol (2 ml) abundantemente con nitrógeno, y después se calentó a 100 °C en un vial cerrado durante 16 h. Se añadió más azida sódica (60 mg), y se siguió calentando la mezcla durante otras 8 h. Se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se filtró a través de Celite®. Se concentró la fracción filtrada al vacío. El residuo se sometió a ISCO (gel de sílice de 12 g, carga sólida, acetato de etilo al 60-85 %/hexano), proporcionando el producto deseado, 3-am¡no-3'-fluoro-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡n]-2-ona (63 mg, 0,307 mmol, 55,1 % de rendimiento), en forma de un sólido de color pardo oscuro.

Producto intermedio A31 3-am¡no-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡n]-2-ona

Etapa 1: ^-O xo^H -n^'-b ip irid in^-i^carbam ato de bencilo

Se calentó una mezcla de (2-hidroxipiridin-3-il)carbamato de bencilo (1,500 g, 6,14 mmol), 2-bromopiridina (1,261 g, 7,98 mmol), N1,N2-dimetiletan-1,2-diamina (0,262 ml, 2,457 mmol), yoduro de cobre (I) (0,234 g, 1,228 mmol) y carbonato potásico (1,698 g, 12,28 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) en un tubo a presión a 115 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se filtró a través de Celite®. Se diluyó más la fracción filtrada con acetato de etilo (125 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), y se secó sobre MgSO4 anhidro. El producto deseado, (2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)carbamato (1,20 g, 3,73 mmol, 60,8 % de rendimiento), se aisló en forma de un sólido de color blanco mediante ISCO (gel de sílice de 80 g, carga sólida, acetato de etilo al 25-45 %).

Etapa 2: 3-Amino-2H-[1,2'-bipiridin]-2-ona (A31)

Se agitó una mezcla de (2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)carbamato de bencilo (1,19 g, 3,70 mmol) y Pd al 10 %/C (0,30 g, 0,282 mmol) en MeOH (54 ml) y t Hf (18 ml) a ta bajo H2, proporcionado con un balón de H2, durante 1 h. Se retiró la fase sólida mediante filtración por succión a través de Celite®. Se concentró la fracción filtrada al vacío a sequedad, proporcionando el producto deseado, 3-amino-2H-[1,2'-bipiridin]-2-ona (0,672 g, 3,59 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.

Producto intermedio A323-amino-6'-(metilamino)-2H-[1,3'-bipiridin]-2-ona

Etapa 1: 5-Bromo-W-metilpiridin-2-amina

Se calentó una mezcla de 5-bromo-2-cloropiridina (3 g, 15,5 mmol), clorhidrato de metilamina (3,16 g, 46,8 mmol) y DIPEA (8,17 ml, 46,8 mmol) a 170 °C bajo microondas durante 4 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Se separaron las capas orgánicas y se lavaron con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se aplicó a ISCO (gel de sílice de 24 g, carga sólida, acetato de etilo al 70-80 %/hexano), proporcionando 5-bromo-W-metilpiridin-2-amina (800 mg, 4,28 mmol, 27,4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo.

Etapa 2: (6'-(Metilamino)-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridin]-3-il)carbamato de bencilo

Se calentó una mezcla de 5-bromo-W-metilpiridin-2-amina (199 mg, 1,065 mmol), (2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)carbamato de bencilo (200 mg, 0,819 mmol), K2CO3 (226 mg, 1,638 mmol), W,W-dimetil-1,2-etanodiamina (0,035 ml, 0,328 mmol) y yoduro de cobre (I) (31,2 mg, 0,164 mmol) en dioxano (8 ml) a 115 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se filtró a través de Celite. Se diluyó la fracción filtrada con acetato de etilo (60 ml), se lavó con agua (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante ISCO (gel de sílice de 24 g, carga sólida, acetato de etilo al 50-60 %/hexano), dando (6'-(metilamino)-2-oxo-2H-[1,3'-bipiridin]-3-il)carbamato de bencilo (100 mg, 0,280 mmol, 34,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color beis.

Etapa 3: 3-Am¡no-6'-(met¡lam¡no)-2H-[1,3'-b¡p¡r¡d¡n]-2-ona (A32)

A una mezcla de (6'-(met¡lam¡no)-2-oxo-2H-[1,3'-b¡p¡r¡d¡n]-3-¡l)carbamato de bencilo (80 mg, 0,228 mmol) en MeOH (15 ml), se añad¡ó Pd/C (24,30 mg, 0,228 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 2 h bajo atmósfera de h¡drógeno (1 pres¡ón atmosfér¡ca). La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de cel¡te, se concentró la fracc¡ón f¡ltrada al vacío, obten¡éndose 3-am¡no-6'-(met¡lam¡no)-2H-[1,3'-b¡p¡r¡d¡n]-2-ona (42 mg, 0,226 mmol, 98 % de rend¡m¡ento).

Producto ¡ntermed¡o A333-Am¡no-1-(6-met¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa 1: (1-(6-Met¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)carbamato de benc¡lo

Se calentó una mezcla de (2-h¡drox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)carbamato de benc¡lo (2,45 g, 10,03 mmol), 3-cloro-6-met¡lp¡r¡daz¡na (2,58 g, 20,06 mmol), N1,N2-d¡met¡letano-1,2-d¡am¡na (0,320 ml, 3,01 mmol), yoduro de cobre (I) (0,573 g, 3,01 mmol) y carbonato potás¡co (2,77 g, 20,06 mmol) en 1,4-d¡oxano (50 ml) en un tubo a pres¡ón a 110 °C durante 20 h. Se añad¡eron 3-cloro-6-yodop¡r¡daz¡na (1,29 g, 10,03 mmol), N1,N2-d¡met¡letano-1,2-d¡am¡na (0,16 ml, 1,50 mmol), yoduro de cobre (I) (0,282 g, 1,50 mmol) y carbonato potás¡co (1,38 g, 10,03 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C durante otras 36 h. La reacc¡ón se completó, dando el producto deseado como el pr¡nc¡pal. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (50 ml) y se f¡ltró a través de Cel¡te. Se d¡luyó más la fracc¡ón f¡ltrada con acetato de et¡lo (300 ml), se lavó con agua (3 x 60 ml) y salmuera (60 ml), y se secó sobre MgSO4 anh¡dro. Se obtuvo un producto ¡mpuro med¡ante ISCO (gel de síl¡ce de 220 g, carga sól¡da, MeOH al 1-6%/d¡clorometano). Este producto ¡mpuro se pur¡f¡có más med¡ante otra ser¡e de ISCO (gel de síl¡ce de 80 g, carga sól¡da, acetato de et¡lo al 20 50 %/d¡clorometano), proporc¡onando el producto deseado, (1-(6-met¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)carbamato de benc¡lo (0,734 g, 2,182 mmol, 21,76 % de rend¡m¡ento), en forma de un sól¡do de color blanco.

Etapa 2: 3-Am¡no-1-(6-met¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (A33)

Se ag¡tó una mezcla de (1-(6-met¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)carbamato de benc¡lo (0,734 g, 2,182 mmol) y Pd al 10 %/C (0,200 g, 0,188 mmol) en MeOH (45 ml) y THF (15 ml) a ta bajo H2, proporc¡onado con un balón de H2, durante 1 h. Se ret¡ró la fase sól¡da med¡ante f¡ltrac¡ón por succ¡ón a través de Cel¡te®. Se concentró la fracc¡ón f¡ltrada al vacío a sequedad, proporc¡onando el producto deseado, 3-am¡no-1-(6-met¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,436 g, 2,156 mmol, 99 % de rend¡m¡ento), en forma de un sól¡do de color blanco.

Producto ¡ntermed¡o A343-am¡no-1-(t¡azol-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

Etapa 1: (2-Oxo-1-(tiazol-2-il)-1,2-dihidropiridin-3-il)carbamato de bencilo

Se calentó una mezcla de (2-hidroxipiridin-3-il)carbamato de bencilo (650 mg, 2,66 mmol), 2-bromotiazol (567 mg, 3,46 mmol), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,113 ml, 1,065 mmol), yoduro de cobre (I) (101 mg, 0,532 mmol) y carbonato potásico (736 mg, 5,32 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) en un tubo a presión a 115 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se filtró a través de Celite®. Se diluyó más la fracción filtrada con acetato de etilo (125 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), y se secó sobre MgSO4 anhidro. El producto deseado, (2-oxo-1-(tiazol-2-il)-1,2-dihidropiridin-3-il)carbamato de bencilo (374 mg, 1,142 mmol, 42,9 % de rendimiento), se aisló en forma de un sólido de color blanco mediante ISCO (gel de sílice de 80 g, carga sólida, acetato de etilo al 25-45 %).

Etapa 2: 3-Amino-1-(tiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (A34)

A una solución de (2-oxo-1-(tiazol-2-il)-1,2-dihidropiridin-3-il)carbamato de bencilo (0,374 g, 1,142 mmol) en acetonitrilo (20 ml) a 0 °C, se añadió yodotrimetilsilano (0,778 ml, 5,71 mmol) durante 3 min. La mezcla se agitó a ta durante 4 h antes de añadirse dietilamina (0,955 ml, 9,14 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 10 min y después se concentró al vacío a sequedad. Al residuo, se añadió agua (15 ml), y la mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2 (3 x 40 ml). Se secó la fracción extraída combinada sobre MgSO4 anhidro. El producto deseado, 3-amino-1-(tiazol-2-il)piridin-2(1H)-ona (0,161 g, 0,833 mmol, 72,9 % de rendimiento), se aisló en forma de un sólido de color blanco mediante ISCO (gel de sílice de 40 g, acetato de etilo al 20-40%/hexano).

Los siguientes productos intermedios (A35-53) (Figura 4) se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos para la preparación de A31-34.

Figura 4

Producto intermedio A543-ammo-5-fluoro-1-(6-met¡lpmdaz¡n-3-¡l)pmdm-2(1H)-ona

Etapa 1: 3-Ammo-5-fluoropindin-2(1H)-ona

Se agitó una mezcla de 5-fluoro-3-mtropmdin-2(1H)-ona (1,10 g, 6,96 mmol) y Pd al 10 %/C (0,330 g, 0,031 mmol) en metanol (36 ml) y tetrahidrofurano (12 ml) bajo hidrógeno, proporcionado mediante un globo de hidrógeno, a ta durante 2 h. El catalizador se retiró por filtración. Se concentró la fracción filtrada al vacío casi a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío, proporcionando el producto deseado, 3-am¡no-5-fluorop¡^d¡n-2(1H)-ona (0,459 g, 3,58 mmol, 51,5 % de rendimiento), en forma de un sólido de color beis.

Etapa 2: 3-Am¡no-5-fluoro-1-(6-met¡lpmdaz¡n-3-¡l)p¡^d¡n-2(1H)-ona (A54)

Se calentó una mezcla de 3-am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-2-ol (0,660 g, 5,15 mmol), 3-cloro-6-met¡lp¡r¡daz¡na (1,325 g, 10,30 mmol), N1,N2-d¡met¡letano-1,2-d¡am¡na (0,165 ml, 1,546 mmol), yoduro de cobre (I) (0,294 g, 1,546 mmol) y carbonato potásico (1,424 g, 10,30 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) en un tubo a presión a 110 °C durante 20 h. Se añadieron más 3-cloro-6-met¡lp¡r¡daz¡na (0,662 g, 5,15 mmol), yoduro de cobre (I) (0,197 g, 0,773 mmol) y carbonato de potasio (0,712 g, 5,15 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C durante otras 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se filtró a través de Celite. Se concentró la fracción filtrada al vacío. El residuo se sometió a ISCO (gel de sílice de 80 g, carga sólida, MeOH al 1-5 %/CH2Cl2), proporcionando el producto deseado, 3-amino-5-fluoro-1-(6-metilpiridazin-3-il)piridin-2(1H)-ona (0,167 g, 0,758 mmol, 14,72 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanco.

Los siguientes productos intermedios (A55-56) (Figura 5) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de A54.

Figura 5

Producto intermedio A575-amino-3-(piridin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona

Se calentó una mezcla de 5-aminopirimidin-4-ol (300 mg, 2,70 mmol), 2-bromopiridina (640 mg, 4,05 mmol), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,115 ml, 1,080 mmol), yoduro de cobre (I) (103 mg, 0,540 mmol) y carbonato potásico (746 mg, 5,40 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) en un tubo a presión a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se filtró a través de Celite. Se concentró la fracción filtrada al vacío. El residuo se sometió a ISCO (gel de sílice de 80 g, carga sólida, MeOH al 2-7 %/CH2Cl2), proporcionando el producto deseado, 5-amino-3-(piridin-2-il)pirimidin-4(3H)-ona (0,380 g, 2,019 mmol, 74,8 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanco.

Los siguientes productos intermedios (A58-59) (Figura 6) se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos para la preparación de A57.

Figura 6

Producto intermedio A603-amino-1-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)piridin-2(1H)-ona

Etapa 1: 2-Cloro-5-fluoro-4-metilpirimidina

A una solución de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (5 g, 29,9 mmol) en THF (200 ml), se añadió sal de acetilacetona y hierro (111) (1,058 g, 2,99 mmol), y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió bromuro de metilmagnesio en Et2O (14,97 ml, 44,9 mmol) gota a gota a la misma temperatura. Después de 30 min, se completó la reacción y se inactivó con solución acuosa saturada de NH4CL Se añadió éter dietílico y se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo más con varias porciones de Et2O. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El producto deseado, 2-cloro-5-fluoro-4-metilpirimidina (1,9 g, 12,70 mmol, 42,4 % de rendimiento) se aisló en forma de un sólido de color blanco mediante ISCO (gel de sílice de 40 g, carga líquida, acetato de etilo al 0-5 %/éter de pet).

Etapa 2: (1-(5-Fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)carbamato de bencilo

A una solución agitada de (2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)carbamato de bencilo (3,17 g, 12,96 mmol) en 1,4-dioxano (150 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadió NaH (0,519 g, 12,96 mmol) y se siguió agitando a ta durante 10 min. Se añadió 2-cloro-5-fluoro-4-metilpirimidina (1,9 g, 12,96 mmol) y se calentó en un tubo a presión a 110 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para retirar el disolvente. Se extrajo el residuo en bruto con EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). Se extrajo más la capa ac. con EtOAc (3 x 50 ml) y se lavó la capa orgánica combinada con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico. El producto deseado (1 -(5-fl u o ro-4-meti lpirimidi n-2-il)-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il)carbamato de bencilo (300 mg, 0,820 mmol, 6,32 % de rendimiento) se aisló en forma de un sólido de color pardo mediante ISCO (24 g gel de sílice, carga sólida, acetato de etilo al 40-100 %/éter de pet).

Etapa 3: 3-Amino-1-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)piridin-2(1H)-ona (A60)

A una solución agitada de (1-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)carbamato de bencilo (300 mg, 0,847 mmol) en metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml), se añadió Pd al 10 %/C (70 mg, 0,066 mmol) y se mantuvo bajo atmósfera de hidrógeno de 68,9 kPa (10 psi) a ta durante 2 h. El disolvente se filtró a través de un lecho de celite y se retiró al vacío a sequedad. El producto deseado 3-amino-1-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)piridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,407 mmol, 48,0 % de rendimiento) se aisló en forma de un sólido de color pardo mediante ISCO (gel de sílice de 12 g, carga sólida, acetato de etilo al 90-100%/éter de pet).

Producto intermedio A61 3-amino-1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)piridin-2(1H)-ona

Etapa 1: 1-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo

A una solución homogénea, naranja, de 2-oxo-2H-piran-3-carboxilato de metilo (1,9201 g, 12,46 mmol) en DMF (12,44 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C, se añadió 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-amina (1,3822 g, 12,44 mmol). Después de 6 h, se retiró el baño de refrigeración, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadieron EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)etil-carbodiimida) (3,10 g, 16,17 mmol) y DMAP (0,380 g, 3,11 mmol). Después de agitar durante una noche, la reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío, dando un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una columna iSCO de 330 g (carga sólida) eluyendo con EtOAc al 10-100 %/hex. Las fracciones apropiadas se recogieron y se concentraron al vacío, dando 1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (0,8397 g, 3,40 mmol, 27,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color naranja claro.

Etapa 2: Ácido 1-(1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co

A una soluc¡ón homogénea, de color naranja claro, de 1-(1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo (0,8397 g, 3,40 mmol) en tetrah¡drofurano (25,5 ml) y metanol (8,49 ml), se añad¡ó h¡drato de h¡dróx¡do de l¡t¡o (0,5796 g, 13,81 mmol) en agua (9 ml). Después de 1 h, la reacc¡ón se concentró al vacío no a sequedad. Se añad¡ó soluc¡ón acuosa de HCl 1 N hasta pH 5; el prec¡p¡tado se f¡ltró, se lavó con agua y se secó sobre Dr¡er¡te a 50 °C, dando ác¡do 1-(1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carboxíl¡co (0,741 g, 3,18 mmol, 94 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco.

Etapa 3: (1-(1,5-d¡met¡l-1 H-p¡razol-3-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)carbamato terc-butíl¡co

A una soluc¡ón heterogénea, ¡ncolora, de ác¡do 1-(1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co (0,7407 g, 3,18 mmol) y TEA (0,75 ml, 5,38 mmol) en t-BuOH (10,99 ml) en una atmósfera de n¡trógeno, se añad¡ó fosforaz¡dato de d¡fen¡lo (0,888 ml, 4,12 mmol). La reacc¡ón se calentó a 75 °C. Después de 2 días, la reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío, dando un res¡duo que se pur¡f¡có por cromatografía ultra rráp¡da usando una columna ISCO de 40 g (carga sól¡da) eluyendo con EtOAc al 0-75 %/hexano. Las fracc¡ones aprop¡adas se recog¡eron y se concentraron al vacío, dando (1-(1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)carbamato terc-butíl¡co (0,5827 g, 1,915 mmol, 60 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco.

Etapa 4: 3-Am¡no-1-(1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (A61)

A una soluc¡ón heterogénea, ¡ncolora, de 1-(1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)carbamato terc-butíl¡co (0,5827 g, 1,915 mmol) en d¡clorometano (12,76 ml) en una atmósfera de n¡trógeno, se añad¡ó cloruro de h¡drógeno 4 N/d¡oxano (10 ml, 40,0 mmol); le s¡gu¡ó la prec¡p¡tac¡ón. Después de ag¡tar durante una noche, el prec¡p¡tado se f¡ltró y se lavó con CH2Cb. Se añad¡ó agua (4 ml) al prec¡p¡tado, segu¡da de soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 hasta que la soluc¡ón tuvo un pH 11 según el papel de tornasol. Se añad¡ó EtOAc (30 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml), y las capas orgán¡cas se comb¡naron, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron al vacío, dando 3-am¡no-1-(1,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,3120 g, 1,528 mmol, 80 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no.

Los s¡gu¡entes productos ¡ntermed¡os (A62-71) (F¡gura 6) se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la preparac¡ón de A61.

F¡gura 7

Ejemplo A723-Am¡no-1-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona

A una soluc¡ón de 4-am¡noc¡clohexanol (10 g, 87 mmol) en DCM (150 ml), se añad¡eron ¡m¡dazol (29,6 g, 434 mmol) y TBDMS-Cl (19,63 g, 130 mmol), y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 24 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo en bruto se d¡luyó con agua (150 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 75 ml). La capa orgán¡ca se lavó con soluc¡ón de NaOH al 10 % (50 ml), agua (50 ml), segu¡da de salmuera (50 ml). Las fases orgán¡cas se secaron sobre Na2SO4. El producto deseado, 4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)c¡clohexanam¡na (12 g, 52,3 mmol, 60,2 % de rend¡m¡ento) se obtuvo en forma de mater¡al en bruto. El mater¡al en bruto se env¡ó a la s¡gu¡ente etapa.

Etapa 2: 1-(4-((terc-But¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)c¡clohex¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carbox¡lato de met¡lo

A una soluc¡ón de 4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)c¡clohexanam¡na (12 g, 52,3 mmol) en DMF (100 ml), a 0 °C, se añad¡eron 2-oxo-2H-p¡ran-3-carbox¡lato de met¡lo (8,06 g, 52,3 mmol), 2-oxo-2H-p¡ran-3-carbox¡lato de met¡lo (8,06 g, 52,3 mmol), y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 7 h. A la mezcla de reacc¡ón, se añad¡eron EDCI (10,56 g, 68,0 mmol) y DMAP (1,597 g, 13,08 mmol), y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó más durante una noche a ta. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 100 ml). Se lavó la capa orgán¡ca con salmuera (75 ml) y se secó sobre Na2SO4. El producto deseado, 1 -(4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)c¡clohex¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡na-3-carbox¡lato de met¡lo (4,6 g, 12,58 mmol, 24,06 % de rend¡m¡ento) se a¡sló en forma de un compuesto gomoso pardo med¡ante ISCO (gel de síl¡ce de 120 g, carga sól¡da, acetato de et¡lo al 38-43%/hexano).

Etapa 3: Ác¡do 1-(4-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)c¡clohex¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co

A una solución de 1-(4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexil)-2-oxo-1,2-dihidro piridina-3-carboxilato de metilo (4,6 g, 12,58 mmol) en THF (8 ml), MeOH (8 ml) y agua (8 ml), y luego se añadió LíOh (1,205 g, 50,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para retirar el disolvente, se diluyó la muestra con 3 ml de agua, Luego se añadió HCl 1,5 N en gotas en enfriamiento, (pH~5). El compuesto precipitó, se filtró el precipitado y se secó al vacío, proporcionando ácido 1-(4-((ferc-butildimetilsilil) oxi)ciclohexil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (4,0 g, 11,38 mmol, 90 % de rendimiento).

Etapa 4: 2-(Trimetilsilil)etil(1-(4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexil)-2-oxo-1,2-dihidro piridin-3-il)carbamato

A una solución de ácido 1-(4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (4,0 g, 11,38 mmol) en tolueno (4 ml), se añadió Et3N (6,34 ml, 45,5 mmol) seguido de difenilfosforilazida (2,94 ml, 13,66 mmol) a ta gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a 45 °C durante 2 h. Luego se elevó la temperatura hasta 70 °C y se añadió 2-(trimetilsilil)etanol (13,05 ml, 91 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a la misma temperatura durante otras 8 h, después se concentró al vacío. El producto deseado, (1-(4-((fercbutildimetilsilil)oxi)ciclohexil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (2,1 g, 4,50 mmol, 39,5 % de rendimiento) se aisló en forma de un sólido de color blanco mediante ISCO (gel de sílice de 120 g, carga sólida, acetato de etilo al 10-20 %/hexano).

Etapa 5: 3-Amino-1-(4-hidroxiciclohexil) piridin-2(1H)-ona (A72)

Se enfrió la solución de (1-(4-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclohexil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (2,0 g, 4,28 mmol) en DCM (8 ml) hasta 0 °C. Luego se añadió HCl 4 M en dioxano (0,651 ml, 21,42 mmol) lentamente, y se agitó la mezcla de reacción a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentró por completo para retirar el exceso de disolvente. Se recogió la mezcla de reacción en éter de pet/éter dietílico, y el compuesto se agitó durante cierto tiempo (20-30 min) y después se filtró. Se retiró la fase orgánica al vacío, y proporcionó 3-amino-1-(4-hidroxiciclohexil)piridin-2(1H)-ona (540 mg, 2,59 mmol, 60,5 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.

Producto intermedio A733-Amino-1-(4-(1-hidroxietil)fenil)piridin-2(1H)-ona

Etapa 1: 1-(4-Acetilfenil)-3-nitropiridin-2(1H)-ona

Se calentó una solución de ácido 3-nitropiridin-2(1H)-ona (2,5466 g, 18,18 mmol), (4-acetilfenil)borónico (3,58 g, 21,81 mmol), diacetoxicobre (4,95 g, 27,3 mmol) y piridina (20 ml, 247 mmol) en dioxano (72,7 ml) en un tubo cerrado herméticamente a 80 °C y se agitó durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron ácido (4-acetilfenil)borónico (0,8831 g) y diacetoxicobre (1,21 g), y se retomó el calentamiento. La reacción se agitó durante una noche, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se filtró a través de Celite. la fracción filtrada se concentró al vacío. Se añadieron agua (20 ml) y EtOAc (50 ml), y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío, dando un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una columna ISCO de 120 g (carga sólida) eluyendo con EtOAc al 30-100 %/hexano. Se recogieron las fracciones apropiadas y se concentraron al vacío, dando 1-(4-acetilfenil)-3-nitropiridin-2(1H)-ona (1,2024 g, 4,66 mmol, 25,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.

Etapa 2: 1-(4-Acetilfenil)-3-aminopiridin-2(1H)-ona

A una solución heterogénea de 1-(4-acetilfenil)-3-nitropiridin-2(1 H)-ona (0,4 g, 1,549 mmol) en metanol (16,60 ml) y tetrahidrofurano (5,53 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron cloruro de amonio (1,160 g, 21,69 mmol) y cinc (1,418 g, 21,69 mmol). Después de 30 min, la reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua (5 ml) y CH2O 2 (20 ml). Tras la separación, la capa acuosa se extrajo con CH2O 2 (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando una columna ISCO de 24 g (carga sólida) eluyendo con MeOH al 0 5 %/CH2Cl2. Se recogieron las fracciones apropiadas y se concentraron al vacío, dando 1 -(4-acetilfenil)-3-aminopiridin-2(1H)-ona (0,1661 g, 0,728 mmol, 47,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño.

Etapa 3: 3-Amino-1-(4-(1-hidroxietil)fenil)piridin-2(1H)-ona (A73)

A una solución incolora, heterogénea, de 1-(4-acetilfenil)-3-aminopiridin-2(1H)-ona (0,142 g, 0,622 mmol) en EtOH (6,22 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C, se añadió borohidruro sódico (0,118 g, 3,11 mmol). Después de 30 min, se combinó esta con otra reacción procesada de manera similar y se concentró al vacío. El residuo se disolvió mayormente en agua (3 ml), seguido de la extracción con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraronal vacío, dando 3-amino-1-(4-(1-hidroxietil)fenil)piridin-2(1H)-ona (0,1415 g, 0,615 mmol, 85,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.

Producto intermedio A74

4-Amino-2-fenilpiridazin-3(2H)-ona

Una solución heterogénea, incolora, de 4,5-dicloro-2-fenilpiridazin-3(2H)-ona (0,2504 g, 1,039 mmol) y hidrazina, H2O (0,505 ml, 10,39 mmol) en etanol (3,0 ml) se sometió a microondas a 85 °C durante 20 min. Se combinó esta con otras dos reacciones de escala comparable, se concentró al vacío, dando un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna ISCO de 80 g (carga sólida) eluyendo con MeOH al 0-20 %/CH2Cl2. Las fracciones apropiadas se recogieron y se concentraron al vacío, dando 4-amino-2-fenilpiridazin-3(2H)-ona en forma de una espuma naranja (0,3051 g, 53,0 % de rendimiento).

Producto intermedio 7a

Ácido 6-((1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-8-(metilamino)imidazo[1,2-¿]piridazin-3-carboxílico, 2 HCl

Etapa 1: 8-((4-Metoxibencil)(metil)amino)-6-((1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)imidazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carboxilato de etilo

Se calentó una solución de 6-cloro-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no) ¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carbox¡lato de etilo (1,35 g, 3,60 mmol), 3-am¡no-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona (0,537 g, 4,32 mmol), xantphos (0,250 g, 0,432 mmol), carbonato de ces¡o (4,46 g, 13,69 mmol) y tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (0,396 g, 0,432 mmol) en W-met¡l-2-p¡rrol¡d¡nona (18,01 ml) en un tubo a pres¡ón sellado a 125 °C. Después de 2 h, la reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con EtOAc (200 ml) y se f¡ltró a través de Cel¡te. Se lavó la fracc¡ón f¡ltrada con agua (40 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x125 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron y se lavaron con agua (3 x 40 ml) y salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraronal vacío, dando un res¡duo que se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da usando una columna ISCO de 120 g (carga sól¡da) eluyendo con EtOAc al 0 100 %/hexano. Se recog¡eron y se concentraron las fracc¡ones aprop¡adas al vacío, dando 8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)-6-((1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (1,25 g, 2,70 mmol, 75 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color castaño.

Etapa 2: Ác¡do 8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)-6-((1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carboxíl¡co

A una soluc¡ón homogénea de 8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)-6-((1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (1,25 g, 2,70 mmol) en tetrah¡drofurano (20,27 ml) y metanol (6,76 ml), se añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o, H2O (0,4601 g, 10,96 mmol) en agua (7 ml). Después de 1 h, la reacc¡ón se concentró al vacío no a sequedad. Se añad¡ó soluc¡ón acuosa de HCl 1 N hasta pH 5 según el papel de tornasol. El prec¡p¡tado se f¡ltró y se lavó con agua, se secó sobre Dr¡er¡te, dando ác¡do 8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)-6-((1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carboxíl¡co (1,0071 g, 2,318 mmol, 86 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco.

Etapa 3: Ác¡do 6-((1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carboxíl¡co, 2 HCl (7a)

A una solución heterogénea de ácido 8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)-6-((1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxíl¡co (1,0041 g, 2,311 mmol) en diclorometano (46,2 ml) en una atmósfera de n¡trógeno, se añad¡ó cloruro de h¡drógeno 4 N/d¡oxano (30 ml, 120 mmol). Después de 30 m¡n, el prec¡p¡tado se f¡ltró y se aclaró con CH2Cl2, dando ác¡do 6-((1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxíl¡co, 2 HCl (0,7684 g, 1,984 mmol, 86 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco.

El s¡gu¡ente producto ¡ntermed¡o 7b-c se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para la preparac¡ón de 7a.

Ejemplo 1

W-(1-C¡anoc¡cloprop¡l)-6-(1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡lam¡no)-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da

Una mezcla de 6-cloro-W-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (4a) (80 mg, 0,195 mmol), 3-am¡no-1-met¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona (29,0 mg, 0,234 mmol), tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (21,40 mg, 0,023 mmol), xantphos (13,52 mg, 0,023 mmol) y carbonato de ces¡o (178 mg, 0,545 mmol) en W-met¡l-2-p¡rrol¡d¡nona (1,4 ml) se calentó a 120 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (10 ml) y se f¡ltró a través de Cel¡te®. Se d¡luyó la fracc¡ón filtrada con acetato de et¡lo (60 ml), se lavó con agua (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml), y se secó sobre MgSO4 anh¡dro. El d¡solvente se ret¡ró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (3,5 ml). A esta soluc¡ón a ta se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co en 1,4-d¡oxano (3,5 ml, 14,00 mmol). La mezcla se ag¡tó a ta durante 30 m¡n, después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va, proporc¡onando el producto deseado, W-(1-c¡anoc¡cloprop¡l)-6-((1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (17,9 mg, 0,046 mmol, 23,81 % de rend¡m¡ento), en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS (M H)+ = RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,21 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 7,5; 1,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,45 (c, J = 4,5 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 6,8; 1,8 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,31 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,66-1,60 (m, 2H), 1,34-1,29 (m, 2H).

Ejemplo 2

6-((1-(4-C¡anofen¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-W-c¡cloprop¡l-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da

Una mezcla de 6-cloro-W-c¡cloprop¡l-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (4b) (70 mg, 0,181 mmol), 4-(3-am¡no-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)benzon¡tr¡lo (A15) (47,9 mg, 0,227 mmol), tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (19,94 mg, 0,022 mmol), xantphos (12,60 mg, 0,022 mmol) y carbonato de ces¡o (166 mg, 0,508 mmol) en W-met¡l-2-p¡rrol¡d¡nona (1,5 ml) se calentó a 125 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (10 ml) y se filtró a través de Cel¡te®. Se d¡luyó la fracdón filtrada con acetato de et¡lo (60 ml), se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), y se secó sobre MgSO4 anh¡dro. El d¡solvente se ret¡ró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (3,5 ml). A esta soluc¡ón a ta, se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co en 1,4-d¡oxano (3,5 ml, 14,00 mmol). La mezcla se ag¡tó a ta durante 30 m¡n, después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va, proporc¡onando el producto deseado, 6-((1-(4-c¡anofen¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-W-c¡cloprop¡l-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (4,5 mg, 10,01 pmol, 5,52 % de rend¡m¡ento), en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS (M H)+ = 441,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 58,63 (s, 1H), 8,58 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,08-8,03 (m, 2H), 8,01 (dd, J = 7,3; 1,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80-7,72 (m, 2H), 7,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,0; 1,8 Hz, 1H), 6,43 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 2,92 (td, J = 7,3; 3,9 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 0,85-0,76 (m, 2H), 0,61-0,54 (m, 2H).

Ejemplo 3

W-((1R,2S)-2-Fluoroc¡cloprop¡l)-8-(met¡lam¡no)-6-(2-oxo-1-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡lam¡no)¡m¡dazo [1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da

Una mezcla de 6-cloro-W-((1R,2S)-2-fiuoroc¡cloprop¡l)-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (4d) (55 mg, 0,136 mmol), 3-am¡no-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡n]-2-ona (A31) (31,9 mg, 0,170 mmol), acetato de palad¡o (II) (6,12 mg, 0,027 mmol), BrettPhos (14,62 mg, 0,027 mmol) y carbonato potás¡co (28,2 mg, 0,204 mmol) en 1.4- d¡oxano (1,0 ml) se calentó a 80 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con DMSO (3 ml), segu¡do de acetato de et¡lo (60 ml). A esta mezcla, se añad¡ó agua (15 ml) y la mezcla se ag¡tó a ta durante 5 m¡n. La capa acuosa se ret¡ró. La capa orgán¡ca se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), y se secó sobre MgSO4 anh¡dro. El d¡solvente se ret¡ró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (4 ml). A esta soluc¡ón a ta, se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co en 1.4- d¡oxano (3,0 ml, 12,00 mmol). La mezcla se ag¡tó a ta durante 30 m¡n, después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va, proporc¡onando el producto deseado, W-((1R,2s)-2-fluoroc¡cloprop¡l)-8-(met¡lam¡no)-6-((2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡n]-3-¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (27,4 mg, 0,062 mmol, 45,4 % de rend¡m¡ento), en forma de un sól¡do de color be¡s. lCm S (M H)+ = 435,3. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,72 8,57 (m, 3H), 8,08-8,01 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 7,4; 1,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 (dt, J = 8,1; 0,9 Hz, 1H), 7,56-7,46 (m, 3H), 6,43-6,38 (m, 2H), 4,99-4,77 (m, 1H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,87 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,25 (dtd, J = 15,2; 8,5; 6,1 Hz, 1H), 1,06-0,93 (m, 1H).

Ejemplo 4

W-(1-Cloro-3-h¡drox¡propan-2-¡l)-8-(met¡lam¡no)-6-(2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da

Una mezcla de 6-cloro-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)-W-(oxetan-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (4p) (65 mg, 0,162 mmol), 3-am¡no-1-fen¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona (A13) (37,7 mg, 0,202 mmol), acetato de palad¡o (II) (7,26 mg, 0,032 mmol), BrettPhos (17,36 mg, 0,032 mmol) y carbonato potás¡co (33,5 mg, 0,243 mmol) en 1,4-d¡oxano (1,2 ml) se calentó a 80 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (10 ml) y se f¡ltró a través de Cel¡te®. Se d¡luyó la fracc¡ón filtrada con acetato de et¡lo (60 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), y se secó sobre MgSO4 anh¡dro. El d¡solvente se ret¡ró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (4 ml). A esta soluc¡ón a ta, se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co en 1,4-d¡oxano (3,0 ml, 32,00 mmol). La mezcla se ag¡tó a ta durante 30 m¡n, y después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va, proporc¡onando el compuesto del título, W-(1-cloro-3-h¡drox¡propan-2-¡l)-8-(met¡lam¡no)-6-((2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (45,8 mg, 0,097 mmol, 59,9 % de rend¡m¡ento), en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS (M H)+ = 468,3. RMN de 1H (500MHz, DMSO-da): 58,61-8,53 (m, 2H), 8,02 (dd, J = 7,5; 1,7 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 4H), 7,30 (dd, J = 6,8; 1,8 Hz, 1H), 6,46-6,36 (m, 2H), 5,18 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,37 (dt, J = 8,3; 5,4 Hz, 1H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 11,0; 6,0 Hz, 1H), 3,71-3,60 (m, 2H), 2,87 (d, J = 4,7 Hz, 3H).

Ejemplo 5

N-C¡clobut¡l-8-(met¡lam¡no)-6-((2-oxo-1-(4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da

Una mezcla de 6-cloro-W-c¡clobut¡l-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (65 mg, 0,163 mmol) (4c), 3-am¡no-1-(4-(tr¡fiuoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (A43) (52,1 mg, 0,203 mmol), acetato de palad¡o (II) (7,30 mg, 0,033 mmol), BrettPhose (17,45 mg, 0,033 mmol) y carbonato potás¡co (33,7 mg, 0,244 mmol) en 1,4-d¡oxano (1,0 ml) se calentó a 80 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (6 ml) y se filtró a través de Cel¡te®. Se d¡luyó la fracc¡ón filtrada con acetato de et¡lo (80 ml), se lavó con agua (3 x 25 ml) y salmuera (25 ml), y se secó sobre MgSO4 anh¡dro. El d¡solvente se ret¡ró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (4 ml). A esta soluc¡ón a ta, se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co en 1,4-d¡oxano (3,0 ml, 12,00 mmol). La mezcla se ag¡tó a ta durante 30 m¡n, y después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va, proporc¡onando el compuesto del título, W-c¡clobut¡l-8-(met¡lam¡no)-6-((2-oxo-1-(4-(tr¡fiuoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (36,6 mg, 0,072 mmol, 44,2 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do pál¡do. LCMS (M H)+ = 500,4. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 59,44 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,77 8,68 (m, 2H), 8,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,3; 1,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 7,0; 1,6 Hz, 1H), 7,49 (c, J = 4,6 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,51 (sxt, J = 8,2 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,39-2,26 (m, 2H), 2,06-1,92 (m, 2H), 1,80-1,67 (m, 2H).

Ejemplo 6

W-(3-H¡drox¡-2,2-d¡met¡lprop¡l)-8-(met¡lam¡no)-6-((1-(5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da

Una mezcla de 6-cloro-W-(3-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lprop¡l)-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-b] pi ridazin-3-carboxamida (4e) (65 mg, 0,150 mmol), 3-am¡no-1-(5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (A47) (39,6 mg, 0,196 mmol), acetato de palad¡o (II) (10,14 mg, 0,045 mmol), BrettPhose (24,23 mg, 0,045 mmol) y carbonato potás¡co (31,2 mg, 0,226 mmol) en 1,4-d¡oxano (1,5 ml) se calentó a 80 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (6 ml) y se f¡ltró a través de Cel¡te®. Se d¡luyó la fracc¡ón f¡ltrada con acetato de et¡lo (80 ml), se lavó con agua (3 x 25 ml) y salmuera (25 ml), y se secó sobre MgSO4 anh¡dro. El d¡solvente se ret¡ró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (4 ml). A esta soluc¡ón a ta, se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co en 1,4-d¡oxano (3,0 ml, 12,00 mmol). La mezcla se ag¡tó a ta durante 30 m¡n, y después se concentró al vacío. Al res¡duo, se añad¡ó DMSO (1,5 ml), segu¡do de agua (15 ml). La mezcla resultante se bas¡f¡có con soluc¡ón saturada de NaHCO3. Se recog¡ó el mater¡al ¡nsoluble med¡ante f¡ltrac¡ón por succ¡ón, que se pur¡f¡có más med¡ante ISCO (gel de síl¡ce de 24 g, carga sól¡da, MeOH al 0 10 %/d¡clorometano), proporc¡onando el producto deseado, W-(3-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lprop¡l)-8-(met¡lam¡no)-6-((1-(5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (28,0 mg, 0,056 mmol, 37,0 % de rend¡m¡ento), en forma de un sól¡do de color amar¡llo pál¡do. LCMS (M H)+ = 478,5. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,02 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,73-8,65 (m, 2H), 8,62 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,4; 1,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,55-7,47 (m, 2H), 6,53 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,59 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,34-3,30 (m, 2H), 3,12 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,87 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,60 (s, 3H), 0,81 (s, 6H).

Ejemplo 7

(R)-8-(Met¡lam¡no)-6-((2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡ r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-W-(tetrah¡drofurano-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da

Una mezcla de (R)-6-cloro-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)-W-(tetrah¡drofurano-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (4h) (65 mg, 0,156 mmol), 3-am¡no-1-fen¡lp¡r¡d¡n-2(1H)-ona (A13) (36,4 mg, 0,195 mmol), tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (17,17 mg, 0,019 mmol), xantphos 10,85 mg, 0,019 mmol) y carbonato de ces¡o (143 mg, 0,438 mmol) en W-met¡l-2-p¡rrol¡d¡nona (1,5 ml) se calentó a 125 °C durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (20 ml) y se f¡ltró a través de Cel¡te®. Se d¡luyó la fracc¡ón f¡ltrada con acetato de et¡lo (80 ml), se lavó con agua (3 x 25 ml) y salmuera (25 ml), y se secó sobre MgSO4 anh¡dro. El d¡solvente se ret¡ró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (4 ml). A esta soluc¡ón a ta, se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co en 1,4-d¡oxano (3 ml, 12,00 mmol). La mezcla se ag¡tó a ta durante 30 m¡n, y después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va, proporc¡onando el compuesto del título, (R)-8-(met¡lam¡no)-6-((2-oxo-1-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-W-(tetrah¡drofurano-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (29,3 mg, 0,065 mmol, 41,7 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS (M H)+ = 423,2. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,57 (s, 1H), 8,54 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,4; 1,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,51-7,42 (m, 4H), 7,29 (dd, J = 6,9; 1,7 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,66-4,54 (m, 1H), 3,95-3,82 (m, 2H), 3,73 (td, J = 8,2; 6,3 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 9,1; 3,9 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,35-2,23 (m, 1H), 1,93-1,81 (m, 1H).

Ejemplo 8

W-C¡dobut¡l-8-(met¡lam¡no)-6-((3-oxo-2-fen¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da

Una solución de 6-cloro-W-c¡clobut¡l-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l) am¡no)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (4c) (0,0558 g, 0,140 mmol), 4-am¡no-2-fen¡lp¡r¡daz¡n-3(2H)-ona (A73) (0,033 g, 0,174 mmol), acetato de palad¡o (6,27 mg, 0,028 mmol), brettphos (0,015 g, 0,028 mmol) y carbonato potás¡co (0,029 g, 0,209 mmol) en d¡oxano (1,073 ml) en un v¡al cerrado hermét¡camente se calentó a 100 °C. Después de 2 h, la reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con EtOAc (10 ml) y se f¡ltró a través de Cel¡te. la fracc¡ón f¡ltrada se d¡luyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentróal vacío, dando producto en bruto. Se d¡solv¡ó esta en d¡clorometano (4,0 ml) tras lo que se añad¡ó cloruro de h¡drógeno 4 N/d¡oxano (3,0 ml, 12,00 mmol) bajo n¡trógeno; le s¡gu¡ó la prec¡p¡tac¡ón. Después de 1 h, la reacc¡ón se concentró al vacío, se d¡luyó con DMSO (1 ml) segu¡do de agua (10 ml). Se añad¡ó soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 hasta pH 11 según el papel de tornasol. La soluc¡ón se ag¡tó durante 20 m¡n, se f¡ltró y se lavó con agua, dando el producto en bruto que se d¡luyó con DMSO (1 ml) y MeOH (2,5 ml), y se somet¡ó a HPLC autopreparat¡va. Las fracc¡ones aprop¡adas se recog¡eron y se concentraron al vacío a sequedad. Se añad¡ó soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 hasta pH 11 según el papel de tornasol, y la soluc¡ón se ag¡tó durante 20 m¡n. El prec¡p¡tado se f¡ltró y se secó a 50 °C al vacío, dando W-c¡clobut¡l-8-(met¡lam¡no)-6-((3-oxo-2-fen¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (0,00786 g, 0,018 mmol, 13,04 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. LCMS (M H)+ = 431,4. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,41 (1 H, s), 8,57 (1 H, d, J = 7,77 Hz), 7,94-8,03 (2 H, m), 7,93 (1 H, s), 7,61-7,68 (3 H, m), 7,50-7,57 (2 H, m), 7,40-7,48 (1 H, m), 6,57 (1 H, s), 4,51 (1 H, sxt, J = 8,27 Hz), 2,88 (3 H, d, J = 4,99 Hz), 2,27-2,40 (2 H, m), 1,94-2,11 (2 H, m), 1,64-1,81 (2 H, m).

Ejemplo 9

W-(3-H¡drox¡-2,2-d¡met¡lprop¡l)-6-((1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da

Una soluc¡ón homogénea de ác¡do 6-((1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-3-carboxíl¡co, 2 HCl (7a) (0,0333 g, 0,086 mmol), 3-am¡no-2,2-d¡met¡lpropan-1-ol (0,018 g, 0,172 mmol), b Op (0,049 g, 0,112 mmol) y D iPeA (0,120 ml, 0,688 mmol) se ag¡tó durante una noche. Se añad¡ó agua (4 ml), y el prec¡p¡tado se f¡ltró, se lavó con agua (2 ml) y se secó. Se añad¡ó MeOH (1 ml) al prec¡p¡tado, y la soluc¡ón se ag¡tó durante una hora. Se f¡ltró y se lavó esta con MeOH, dando W-(3-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lprop¡l)-6-((1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (0,0143 g, 0,036 mmol, 41,6 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS (M H)+ = 400,2. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,70 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,44 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,31 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,10 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,87 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 0,78 (s, 6H).

Los s¡gu¡entes ejemplos (Ej. 10-238) (Tabla 1) se prepararon de acuerdo con los proced¡m¡entos descr¡tos para la preparac¡ón del ejemplo 1-9.

Tabla 1

Tabla 2 Datos de RMN de 1H

Ejemplo 239

N-C¡dobut¡l-6-((2-oxo-2H-[1,2'-b¡pmdm]-3-¡l)ammo)-9,10-d¡h¡dro-8H-¡m¡dazo[1',2':1,6]pmdazmo[4,5-jb][1,4]oxazma-3-carboxam¡da

Etapa 1: 6-Cloro-8-((2-h¡drox¡et¡l)(4-metox¡benc¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carbox¡lato de etilo

Se calentó una soluc¡ón naranja clara, homogénea, de 8-bromo-6-cloro¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (5,27 g, 17,29 mmol), 2-((4-metox¡benc¡l)am¡no)etanol (3,7600 g, 20,75 mmol) y DIPEA (6,04 ml, 34,6 mmol) en tetrah¡drofurano (43,2 ml) en un tubo cerrado hermét¡camente hasta 100 °C y se ag¡tó durante una noche. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se comb¡nó esta con otra reacc¡ón procesada de manera s¡m¡lar y se concentró al vacío, dando un res¡duo que se pur¡f¡có med¡ante cromatografía ultrarráp¡da usando una columna ISCO de 330 g (carga sól¡da), eluyendo con EtOAc al 50-100 %/hexano. Se recog¡eron y se concentraron al vacío las fracc¡ones aprop¡adas, dando 6-cloro-8-((2-h¡drox¡et¡l)(4-metox¡benc¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (11,10 g, 88,2 %).

Etapa 2: 7-Bromo-6-cloro-8-((2-h¡drox¡et¡l)(4-metox¡benc¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carbox¡lato de et¡lo

A una soluc¡ón amar¡lla, homogénea, de 6-cloro-8-((2-h¡drox¡et¡l)(4-metox¡benc¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (4,2056 g, 10,39 mmol) en DMF (29,7 ml) en una atmósfera de n¡trógeno, se añad¡ó 1-bromop¡rrol¡d¡n-2,5-d¡ona (2,0428 g, 11,48 mmol). Después de 1 h, la reacc¡ón se d¡luyó con EA (250 ml), se lavó con soluc¡ón ac. sat. de NaHCO3 (3 x 75 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentróal vacío, dando un res¡duo que se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da usando una columna ISCO de 330 g (carga sól¡da) eluyendo con EtOAc al 20-80 %/hexano. Se recog¡eron y se concentraron al vacío las fracc¡ones aprop¡adas, dando 7-bromo-6-cloro-8-((2-h¡drox¡et¡l)(4-metox¡benc¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (4,27 g, 7,86 mmol, rend¡m¡ento del 76 %) en forma de un sól¡do de color blanquec¡no.

Etapa 3: 6-Cloro-10-(4-metox¡benc¡l)-9,10-d¡h¡dro-8H-¡m¡dazo[1',2': 1,6]p¡r¡daz¡no[4,5-6][1,4]oxaz¡n-3-carbox¡lato de et¡lo

Se ag¡tó una soluc¡ón de 7-bromo-6-cloro-8-((2-h¡drox¡et¡l)(4-metox¡benc¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carbox¡lato de et¡lo (2,0159 g, 4,17 mmol), [1,1'-b¡naftalen]-2-¡ld¡-ferc-but¡lfosf¡na (0,664 g, 1,667 mmol), carbonato de ces¡o (2,444 g, 7,50 mmol) y acetato de palad¡o (II) (0,187 g, 0,833 mmol) en tolueno (41,7 ml) en un tubo a pres¡ón cerrado hermét¡camente a 100 °C. Después de ag¡tar durante una noche, se enfr¡ó la reacc¡ón a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con EtOAc (50 ml) y se f¡ltró a través de Cel¡te. La fracc¡ón f¡ltrada se d¡luyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con solución ac. sat de NaHCO3 (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentróal vacío, dando un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna ISCO de 120 g (carga sólida) eluyendo con EtOAc al 0-60%/hexano. Se recogieron y se concentraron al vacío las fracciones apropiadas, dando 6-cloro-10-(4-metoxibencil)-9,10-dihidro-8H-imidazo[1',2':1,6]piridazino[4,5-6][1,4]oxazin-3-carboxilato de etilo (0,2075 g, 0,515 mmol, rendimiento del 12,36 %) en forma de una espuma de color amarillo clara.

Etapa 4: 10-(4-metoxibencil)-6-((2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-9,10-dihidro-8H-imidazo[1',2':1,6]piridazino[4,5-6][1,4]oxazin-3-carboxilato de etilo

Se agitó una solución de 6-cloro-10-(4-metoxibencil)-9,10-dihidro-8H-imidazo[1',2':1,6]piridazino[4,5-6][1,4]oxazina-3-carboxilato de etilo (0,2964 g, 0,736 mmol), 3-amino-2H-[1,2'-bipiridin]-2-ona (0,172 g, 0,920 mmol), brettphos (0,079 g, 0,147 mmol), carbonato potásico (0,153 g, 1,104 mmol) y acetato de paladio (II) (0,033 g, 0,147 mmol) en dioxano (7,36 ml) en un tubo a presión cerrado herméticamente hasta 100 °C. Después de 2,5 h, se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se filtró a través de Celite. La fracción filtrada se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml); se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentróal vacío, dando un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna ISCO de 24 g (carga sólida) eluyendo con EA al 10 100 %/hexano. Se recogieron y se concentraron al vacío las fracciones apropiadas, dando el producto deseado en forma de un sólido ligeramente verde. Se trituró este con Et2O, dando 10-(4-metoxibencil)-6-((2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-9,10-dihidro-8H-imidazo[1',2':1,6]piridazino[4,5-6][1,4]oxazina-3-carboxilato de etilo (0,2262 g, 0,409 mmol, rendimiento del 55,5 %) en forma de un sólido de color blanquecino.

Etapa 5: Ácido 10-(4-metoxibencil)-6-((2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-9,10-dihidro-8H-imidazo[1',2': 1,6]piridazino[4,5-6][1,4]oxazina-3-carboxílico

A una solución heterogénea de 10-(4-metoxibencil)-6-((2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-9,10-dihidro-8H-imidazo[1',2':1,6]piridazino[4,5-6][1,4]oxazin-3-carboxilato de etilo (0,225 g, 0,406 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml) y metanol (3,00 ml), se añadió hidróxido de litio, H2O (0,0926 g, 2,207 mmol) en agua (3 ml). La reacción se agitó durante una noche. Se añadió una solución de hidrato de LiOH (0,0485 g, 1,16 mmol) en agua (1,5 ml). Después de 3,5 h, se concentró la solución al vacío, no hasta la sequedad. Se añadió HCl ac. 1 N hasta pH 5 con papel de tornasol. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó a 50 °C, dando ácido 10-(4-metoxibencil)-6-((2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-9,10-dihidro-8H-imidazo[1',2':1,6]piridazino[4,5-6][1,4]oxazin-3-carboxílico (0,2088 g, 0,377 mmol, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido de color blanco.

Etapa 6: Ácido 6-((2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-9,10-dihidro-8H-imidazo[1',2':1,6]piridazino[4,5-6][1,4]oxazin-3-carboxílico, 3 HCl

A una solución incolora, heterogénea, de ácido 10-(4-metoxibencil)-6-((2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-9,10-dihidro-8H-imidazo[1',2':1,6]piridazino[4,5-b][1,4]oxazin-3-carboxflico (0,2076 g, 0,395 mmol) en diclorometano (8 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadió cloruro de hidrógeno 4 N/dioxano (6, 24,00 mmol). La reacción se agitó durante una noche y se concentró al vacío. El residuo se trituró con EtOAc, se filtró y se enjuagó con EtOAc, dando ácido 6-((2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-9,10-dihidro-8H-imidazo[r,2':1,6]piridazino[4,5-b][1,4]oxazina-3-carboxílico, 3 HCl (0,182 g, 0,336 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color castaño claro.

Etapa 7: W-Ciclobutil-6-((2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-9,10-dihidro-8H-imidazo[1',2':1,6]piridazino[4,5-b][1,4]oxazina-3-carboxamida

A una solución incolora, algo homogénea de ácido 6-((2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-9,10-dihidro-8H-imidazo[1',2':1,6]piridazino[4,5-b][1,4]oxazin-3-carboxílico, 3 HCl (0,0346 g, 0,064 mmol) y ciclobutanamina (9,08 mg, 0,128 mmol) en DMF (1,5 ml), se añadieron BOP (0,056 g, 0,128 mmol) y DIPEA (0,067 ml, 0,383 mmol). La reacción se cerró herméticamente y se calentó a 50 °C. Después de 1 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml), y la solución se agitó durante 15 min, se filtró y se lavó con agua, dando un residuo. Se trituró esto con CH2Cl2, se filtró y se secó durante una noche a 50 °C, dando W-ciclobutil-6-((2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-9,10-dihidro-8H-imidazo[1',2':1,6]piridazino[4,5-b][1,4]oxazin-3-carboxamida en forma de un sólido de color blanco. LCMS (M H)+ = 459,1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,64 (1 H, dt, J = 3,91, 1,02 Hz), 8,53 (1 H, d, J = 7,92 Hz), 8,23 (1 H, s), 8,17 (1 H, dd, J = 7,26; 1,76 Hz), 8,05 (1 H, td, J = 7,81; 1,98 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,87 (1 H, s), 7,60 (1 H, dd, J = 7,15; 1,65 Hz), 7,51-7,58 (2 H, m), 6,48 (1 H, t, J = 7,15 Hz), 4,47-4,61 (1 H, m), 4,35 (2 H, t, J = 3,96 Hz), 3,56 (2 H, d, J = 2,64 Hz), 2,26-2,43 (2 H, m), 1,96-2,09 (2 H, m), 1,71-1,81 (2 H, m)

Los siguientes ejemplos (Ej. 240-242) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 235. En la Tabla 3, se muestran los datos analíticos de los compuestos.

Tabla 3

Ej. Datos analíticos

Etapa 1: 5-Cloro-1-etil-3-mtro-1,2-dihidropiridm-2-ol

Se agitó una mezcla agitada de 5-cloro-3-nitropiridin-2-ol (0,200 g, 1,146 mmol), yodoetano (0,137 ml, 1,719 mmol) y carbonato potásico (0,348 g, 2,52 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. La LC-MS mostró la conversión completa a la masa de producto deseada. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se secó la fracción extraída de acetato de etilo sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Se cromatografió la fracción concentrada sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30 %:hexano al 70 %, dando 5-cloro-1 -etil-3-nitro-1,2-dihidropiridin-2-ol (0,144 g, 0,704 mmol, rendimiento del 61 %) en forma de un sólido de color amarillo. LC-MS m+1 203,2; 205,2

Etapa 2: 3-amino-5-cloro-1-etilpiridin-2(1H)-ona

Se añadió rápidamente cinc en polvo (0,587 g, 8,98 mmol) a una mezcla agitada de 5-cloro-1 -etil-3-nitropiridin-2(1 H)-ona (0,130 g, 0,642 mmol) y cloruro de amonio (0,481 g, 8,98 mmol) en MeOH (6 ml) y THF (2.000 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una (1) hora. La LC-MS mostró la conversión completa a la masa de producto deseada. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró. Se concentró la fracción filtrada al vacío. La fracción concentrada se diluyó con 50 ml de diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La fracción filtrada se concentró, dando 3-amino-5-cloro-1-etilpiridin-2(1 H)-ona (0,108 g, 0,625 mmol, 98 %) en forma de un sólido de color blanco.

Etapa 3: 6-((5-Cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo

Se desgasificó una mezcla agitada de 6-doro-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-Jb]piridazin-3-carboxilato de etilo (0,235 g, 0,627 mmol), 3-amino-5-cloro-1-etilpiridin-2(1H)-ona (0,130 g, 0,753 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,069 g, 0,075 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno[Xantphos] (0,044 g, 0,075 mmol) y carbonato de cesio (0,613 g, 1,881 mmol) en NMP (15 ml) con nitrógeno y se calentó a 125 °C durante dos horas. La LC-MS mostró la conversión completa a la masa de producto deseada. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo[25m] y se filtró. Se diluyó la fracción filtrada con 75 ml más de acetato de etilo y se lavó con agua, solución saturada de cloruro de amonio, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró, dando 0,554 g de la mezcla de producto en bruto. La mezcla del producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo primero con acetato de etilo al 15 %: hexano al 85 %, luego con MeOH al 15 %:EtOAc al 40 %:Hexano al 45 % para eluir el producto. El producto obtenido se trituró con metanol, se dejó reposar y se filtró, dando 6-((5-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (0,101 g, 0,198 mmol, 32 %) en forma de un sólido verdoso.

Etapa 4: Ácido 6-((5-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico

Se agitó una mezcla agitada de 6-((5-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (0,100 g, 0,196 mmol) e hidróxido de litio (0,023 g, 0,979 mmol) [disuelto en agua (2,500 ml)] en tetrahidrofurano (5 ml) y MeOH (2,273 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. La LC-MS mostró la conversión completa a la masa de producto deseada. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta una solución de aprox. 5 ml, luego se acidificó con solución de HCl 1 N a pH 3 4, y se filtró. Se secó el residuo sólido durante una noche al vacío, dando ácido 6-((5-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (0,045 g, 0,093 mmol, 48 %) en forma de un sólido de color blanquecino.

Etapa 5: 6-((5-Cloro-1 -etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-W-ciclopropil-8-(metilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida

Se calentó una mezcla agitada de ácido 6-((5-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (0,040 g, 0,083 mmol), ciclopropilamina (5,91 mg, 0,104 mmol), BOP (0,048 g, 0,108 mmol) y W,W-di-iso-propiletilamina (0,043 g, 0,331 mmol) en DMF (2,5 ml) a 50 °C durante 2 horas. La LC-MS mostró la conversión completa a la masa de producto intermedio deseada. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se secó la fracción extraída de acetato de etilo sobre sulfato sódico y se concentró. Se disolvió el producto intermedio concentrado en 2 ml de diclorometano. Se añadieron 0,5 ml de HCl 4 M en dioxano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante treinta minutos. La mezcla de reacción se concentró, dando 65 mg de mezcla de producto en bruto que se trituró con 2 ml de metanol, y se filtró, dando 6-((5-cloro-1-etil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)amino)-W-ciclopropil-8-(metilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (0,024 g, 0,727 mmol, 73 %) en forma de un sólido de color blanco.

El siguiente ejemplo (Ej. 244) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 243. En la Tabla 4, se muestran los datos analíticos del compuesto.

Tabla 4

Etapa 1: 1-(1-((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo

Se añadió 4-aminopiperidin-1-carboxilato de bencilo (3,04 g, 12,98 mmol) a una mezcla agitada de 2-oxo-2H-piran-3-carboxilato de metilo (2,00, 12,98 mmol) en DMF (50 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C. Precipitó un sólido de la solución. Se agitó la mezcla heterogénea a 0 °C durante cinco horas y luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Se añadió EDC (3,23 g, 16,87 mmol) seguido de 4-dimetilaminopiridina (0,396 g, 3,24 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se secó la fracción extraída de acetato de etilo sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, dando la mezcla de producto en bruto. La cromatografía sobre gel de sílice dio 1-(1-((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo (3,397 g, 9,2 mmol, rendimiento del 71 %) en forma de un pegamento viscoso color castaño.

Etapa 2: Ácido 1-(1-((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico

Se agitó una mezcla agitada de 1-(1-((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato de metilo (3,397 g, 9,17 mmol) e hidróxido de litio (1,098 g, 45,9 mmol) [disuelto en agua (25,00 ml)] en tetrahidrofurano (50 ml) y MeOH (22,73 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. La LC-MS mostró la conversión completa a la masa de producto deseada. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta una solución de aprox. 5 ml, luego se acidificó con solución de HCl 1 N a pH 3-4, se filtró y se secó al vacío el residuo sólido, dando ácido 1-(1-((benciloxi)carbonil) piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (3,10 g, 8,70 mmol, 95 %) en forma de un sólido de color blanco.

Etapa 3: 4-(3-((ferc-Butoxicarbonil)amino)-2-oxopiridin-1(2H)-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo

Se calentó una mezcla agitada de ácido 1-(1-((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (2,60 g, 7,30 mmol), difenilfosforilazida (2,170 ml, 10,07 mmol) y trietilamina (1,410 ml, 10,12 mmol) en f-butanol (21 ml) a 75 °C durante tres horas y luego durante una noche. Después, se enfrió la mezcla de reacción y se concentró al vacío. Se disolvió la fracción concentrada en 100 ml de acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice dio 4-(3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-oxopiridin-1(2H)-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (0,467 g, 1,092 mmol, rendimiento del 15 %) en forma de pegamento/película viscoso de color castaño.

Etapa 4: 4-(3-Amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo

Se agitó una mezcla de 4-(3-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-oxopiridin-1(2H)-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (0,467 g, 1,092 mmol) y ácido clorhídrico [6 M en dioxano] (0,182 ml, 1,092 mmol) en dioxano (10 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas, después durante una noche a 50 °C. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, dando 4-(3-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (0,350 g, 1,069 mmol, rendimiento del 98 %) en forma de un sólido de color castaño.

Etapa 5: 4-(3-((3-(Ciclopropilcarbamoil)-8-((4-metoxibencil)(metil)amino)imidazo[1,2-6]piridazin-6-il)amino)-2-oxopiridin-1(2H)-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo

Se desgasificó una mezcla agitada de 6-cloro-W-ciclopropil-8-((4-metoxibencil)(metil) amino)imidazo[1,2-6]piridazin-3-carboxamida (0,806 g, 2,089 mmol), 4-(3-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo (0,570 g, 1,741 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno [Xantphos] (0,121 g, 0,209 mmol), Tris(dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (0,191 g, 0,209 mmol) y carbonato de cesio (1,702 g, 5,22 mmol) con nitrógeno durante unos minutos, luego se calentó la mezcla de reacción a 125 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. Se filtró la fracción extraída de acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice, dando 4-(3-((3 (c¡cloprop¡lcarbamo¡l)-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-6-¡l)am¡no)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-il)piperidin-1 -carboxilato de benc¡lo (0,890 g, 1,315 mmol, rend¡m¡ento del 76 %) en forma de un líqu¡do v¡scoso verdoso.

Etapa 6: W-c¡cloprop¡l-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)-6-((2-oxo-1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da

Se somet¡ó una mezcla ag¡tada de 4-(3-((3-(c¡cloprop¡lcarbamo¡l)-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-6-¡l)am¡no)-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo (0,890 g, 1,315 mmol) y Pd al 10 %/carbono (0,200 g, 0,132 mmol) en etanol (20 ml) y THF (10,00 ml) a cond¡c¡ones de h¡drogenac¡ón usando un aparato de ag¡tac¡ón Parr durante A hora. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un lecho de cel¡te, lavando con acetato de et¡lo. Se concentró la fracc¡ón f¡ ltrada de acetato de et¡lo, dando W-c¡cloprop¡l-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)-6-((2-oxo-1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (0,412 g, 0,759 mmol, rend¡m¡ento del 58 %) en forma de un sól¡do de color castaño.

Etapa 7: W-c¡cloprop¡l-6-((1-(1-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da

Se ag¡tó una mezcla de W-c¡cloprop¡l-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)-6-((2-oxo-1-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (0,015 g, 0,028 mmol), ác¡do 4-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-carboxíl¡co (6,97 mg, 0,055 mmol), BOP (0,024 g, 0,055 mmol) y W,W-d¡-¡so-prop¡let¡lam¡na (0,018 g, 0,138 mmol) en DMF (1,0 ml) a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en 2 ml de d¡clorometano. Se añad¡eron 0,2 ml de TFA y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. Se cromatograf¡ó la mezcla del producto en bruto usando LC PREP de fase ¡nversa, dando W-c¡cloprop¡l-6-((1-(1-(4-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-carbon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-¿>]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (0,007 g, 0,014 mmol, rend¡m¡ento del 50 %) en forma de un sól¡do de color blanco.

Los s¡gu¡entes ejemplos (Ej. 246-251) se prepararon de acuerdo con los proced¡m¡entos descr¡tos para la preparac¡ón del ejemplo 245. El Ej. 250 se preparó med¡ante la alqu¡lac¡ón del producto ¡ntermed¡o obten¡do de la etapa 7 del Ejemplo 245, segu¡do de la desprotecc¡ón del grupo protector de PMB-éster.

Tabla 5

Etapa 1: 3-amino-5'-(2-hidroxipropan-2-il)-2H-[1,2'-bipiridin]-2-ona

Una mezcla agitada de 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridina]-5'-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,264 mmol) en THF (10 ml) se enfrió a -78 °C. Se añadió metil-litio-1,6 M en éter dietílico (0,494 ml, 0,791 mmol) rápidamente, y la mezcla de reacción resultante se agitó a -78 °C durante 2 horas. La LC-MS mostró la conversión completa a la masa de producto deseada. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de cloruro de amonio a -78 °C, para dejar que se calentara hasta la temperatura ambiente. La capa orgánica se separó; la capa acuosa se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron, dando (5'-(2-hidroxipropan-2-il)-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)carbamato de bencilo (0,105 g, 0,264 mmol, 100 %) en forma de un sólido de color amarillento. Se procesó una mezcla de (5'-(2-hidroxipropan-2-il)-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)carbamato de bencilo (0,109 g, 0,287 mmol) en etanol (15 ml) y THF (7,50 ml) en un aparato Parr con paladio al 10 % sobre carbono (0,031 g, 0,287 mmol) en una atmósfera de hidrógeno durante 4horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la fracción filtrada se concentró, dando 3-amino-5'-(2-hidroxipropan-2-il)-2H-[1,2'-bipiridin]-2-ona, (0,067 g, 0,273 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un cola viscosa de color castaño.

Etapa 2: W-ciclopropil-6-((5'-(2-hidroxipropan-2-il)-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-8-(metilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida

Una mezcla agitada de 3-am¡no-5'-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡n]-2-ona (0,084 g, 0,342 mmol), 3-am¡no-5'-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡n]-2-ona (0,084 g, 0,342 mmol), Tr¡s(d¡benc¡l¡denoacetona)d¡palad¡o (0) (3,13 mg, 3,42 jimol),9,9-d¡met¡l-4,5-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)xanteno[Xantphos] (1,979 mg, 3,42 |jmol) y carbonato de cesio (0,279 g, 0,855 mmol) en NMP (15 ml) se calentó a 125 °C durante dos horas. La l C-MS mostró la convers¡ón completa a la masa de producto deseada. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (100 ml), y se f¡ltró. Se lavó la fracc¡ón f¡ltrada con agua, se secó y se concentró al vacío. Se ag¡tó una mezcla de /V-c¡cloprop¡l-6-((5'-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡n]-3-¡l)am¡no)-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l) am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (0,100 g, 0,168 mmol) y soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno [4,0 M en d¡oxano] (0,084 ml, 0,336 mmol) a temperatura amb¡ente durante aprox¡madamente una hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró y se cromatograf¡ó usando LC Prep, dando W-c¡cloprop¡l-6-((5'-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡n]-3-¡l)am¡no)-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (0,025 g, 0,052 mmol, 31 % de rend¡m¡ento) en forma de un sólido de color blanco.

Los s¡gu¡entes ejemplos (Ej. 253-254) se prepararon de acuerdo con los proced¡m¡entos descr¡tos prev¡amente. En la Tabla 6, se muestran los datos analít¡cos de los compuestos.

Ejemplo 255

W-((1R,2S)-2-Fluoroc¡cloprop¡l)-6-((1-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da

Etapa 1: 2-(5-Cloropirazin-2-il)propan-2-ol

A una suspensión de 2-bromo-5-cloropirazina (2,02 g, 10,44 mmol) en éter dietílico (30 ml) a -78 °C, se añadió nbutiiMtio (4,26 ml, 10,65 mmol) durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 15 min antes de introducir propan-2-ona (1,917 ml, 26,1 mmol) durante 2 min. La mezcla se agitó a -78 °C durante 15 min y luego a ta durante 30 min. La reacción se interrumpió con solución saturada de NH4Cl (30 ml), y la solución se extrajo con acetato de etilo (4 x 40 ml). Se secó la fracción extraída combinada con Na2SO4 anhidro. El producto deseado, 2-(5-cloropirazin-2-il)propan-2-ol (0,507 g, 2,94 mmol, 28,1 % de rendimiento), se aisló mediante ISCO (gel de sílice de 120 g, carga sólida, acetato de etilo al 10-40 %/hexano).

Etapa 2: (1-(5-(2-hidroxipropan-2-il)pirazin-2-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)carbamato de bencilo

Una mezcla de (2-hidroxipiridin-3-il)carbamato de bencilo (A29 etapa 1, 1,00 g, 4,09 mmol), 2-(5-cloropirazin-2-il)propan-2-ol (1,046 g, 6,06 mmol), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,174 ml, 1,638 mmol), yoduro de cobre (I) (0,234 g, 1,228 mmol) y carbonato potásico (1,415 g, 10,24 mmol) en 1,4-dioxano (18 ml) en un tubo a presión se calentó a 110 °C durante 20 h. Después de la refrigeración hasta ta, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se filtró a través de Celite. la fracción filtrada se diluyó más con acetato de etilo (130 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml). La solución orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro. El producto deseado, (1-(5-(2-hidroxipropan-2-il)pi razin-2-i l )-2-oxo-1,2-d ihidro pi rid i n-3-il )carbamato de bencilo (1,077 g, 2,83 mmol, 69,2 % de rendimiento) se aisló en forma de un sólido de color blanco mediante ISCO (gel de sílice de 80 g, carga sólida, acetato de etilo al 30-60%/hexano).

Etapa 3: 3-Amino-1-(5-(2-hidroxipropan-2-il)pirazin-2-il)piridin-2(1H)-ona

Se agitó una mezcla de (1-(5-(2-hidroxipropan-2-il)pirazin-2-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)carbamato de bencilo (1,077 g, 2,83 mmol) y Pd al 10 %/C (0,300 g, 0,282 mmol) en MeOH (30 ml) y THF (10 ml) a ta bajo H2, proporcionado con un balón de H2, durante 1 h. La reacción fue completa y limpia. Se retiró la fase sólida mediante filtración por succión a través de Celite. Se concentró la fracción filtrada al vacío a sequedad, proporcionando el producto deseado, 3-amino-1-(5-(2-hidroxipropan-2-il)pirazin-2-il)piridin-2(1H)-ona (0,697 g, 2,83 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño.

Etapa 4: W-((1R,2S)-2-Fluoroc¡cloprop¡l)-6-((1-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da

Una mezcla de 6-cloro-W-((1 R,2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (4u, 60 mg, 0,149 mmol), 3-am¡no-1-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)p¡r¡d¡n-2(1H)-ona (45,7 mg, 0,186 mmol), acetato de palad¡o (II) (6,67 mg, 0,030 mmol), BrettPhose (15,95 mg, 0,030 mmol) y carbonato potás¡co (30,8 mg, 0,223 mmol) en 1,4-d¡oxano (1,5 ml) se calentó a 80 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (5 ml) y se f¡ltró a través de Cel¡te. la fracc¡ón f¡ltrada se d¡luyó con acetato de et¡lo (80 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), y se secó sobre MgSO4 anh¡dro. El d¡solvente se ret¡ró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (8 ml). A esta soluc¡ón a ta, se añad¡ó ác¡do clorhídr¡co en 1,4-d¡oxano (8,0 ml, 32,00 mmol). La mezcla se ag¡tó a ta durante 30 m¡n, y después se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con DMSO (1,5 ml) y MeOH (4,5 ml), se d¡v¡d¡ó en 3 porc¡ones y se ¡nyectó para HPLC prep. Las fracc¡ones correctas se comb¡naron, se concentraron al vacío, se bas¡f¡caron con soluc¡ón de K2HPO41,5 M a pH 9 y se extrajeron con d¡clorometano (4 x 40 ml). Se secó la fracc¡ón extraída comb¡nada con Na2SO4 anh¡dro. La ret¡rada del d¡solvente al vacío proporc¡onó el producto deseado, W-((1R,2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)-6-((1-(5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-8]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da (28,2 mg, 0,056 mmol, 37,7 % de rend¡m¡ento), en forma de un sól¡do de color blanco. LCMS (M H)+ = 494,2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,4; 1,7 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 7,1; 1,7 Hz, 1H), 7,52 (c, J = 4,6 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,04-4,75 (m, 1H), 3,07 2,95 (m, 1H), 2,88 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,34-1,18 (m, 1H), 1,07-0,92 (m, 1H).

Ejemplo 256

6-((1-(5-(D¡met¡lcarbamo¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-W-((1R,2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da

Etapa 1: 5-Cloro-W,W-d¡met¡lp¡raz¡na-2-carboxam¡da

A una suspens¡ón de ác¡do 5-clorop¡raz¡n-2-carboxíl¡co (3,00 g, 18,92 mmol) en d¡clorometano (35 ml) y DMF (0,15 ml) a ta, se añad¡ó cloruro de oxal¡lo (2,411 ml, 21,76 mmol) gota a gota durante 10 m¡n. La mezcla se ag¡tó a ta durante 2 h antes de concentrarse al vacío a sequedad. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (35 ml). Se añad¡ó d¡met¡lam¡na en THF (11,83 ml, 23,65 mmol) a ta durante 10 m¡n, segu¡do de la ad¡c¡ón de tr¡et¡lam¡na (5,80 ml, 41,6 mmol). La mezcla se ag¡tó a ta durante 3 h. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (50 ml) y se f¡ltró a través de Cel¡te. Se concentró la fracc¡ón f¡ltrada al vacío a sequedad, y el res¡duo se apl¡có a ISCO (gel de síl¡ce de 220 g, carga sól¡da, acetato de et¡lo al 70-100 %), proporc¡onando el producto deseado, 5-cloro-W,W-d¡met¡lp¡raz¡na-2-carboxam¡da (3,18 g, 17,13 mmol, 91 % de rend¡m¡ento), en forma de un sól¡do de color blanco.

Etapa 2: (1-(5-(d¡met¡lcarbamo¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)carbamato de benc¡lo

Una mezcla de (2-hidroxipiridin-3-il)carbamato de bencilo (A29 etapa 1, 0,393 g, 1,609 mmol), 5-cloro-N,N-dimetilpirazina-2-carboxamida (0,373 g, 2,011 mmol), N1,N2-dimeti\etano-1,2-diamina (0,069 m\, 0,644 mmol), yoduro de cobre (I) (0,092 g, 0,483 mmol) y carbonato potásico (0,556 g, 4,02 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) en un tubo a presión se calentó a 110 °C durante 20 h. Después de la refrigeración hasta ta, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se filtró a través de Celite. la fracción filtrada se diluyó más con acetato de etilo (130 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml). La solución orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro. El producto deseado, (1-(5-(dimeti\carbamoi\)pirazin-2-i\)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-i\)carbamato de bencilo (0,134 g, 0,341 mmol, 21,17 % de rendimiento), se aisló en forma de un sólido de color blanco mediante ISCO (gel de sílice de 80 g, carga sólida, acetato de etilo al 50-90%/hexano).

Etapa 3: 5-(3-Am¡no-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-N,N-dimet¡lp¡raz¡na-2-carboxam¡da

Una mezcla de (1-(5-(d¡met¡\carbamo¡\)p¡raz¡n-2-¡\)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡\)carbamato de bencilo (0,134 g, 0,341 mmol) y Pd al 10 %/C (0,035 g, 0,033 mmol) en MeOH (6 ml) y t Hf (2 ml) se agitó a ta bajo H2, proporcionado con un balón de H2, durante 1 h. La reacción fue completa y limpia. Se retiró la fase sólida mediante filtración por succión a través de Celite. Se concentró la fracción filtrada al vacío a sequedad, proporcionando el producto deseado, 5- (3-am¡no-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-N,N-dimet¡lp¡raz¡n-2-carboxam¡da (84 mg, 0,324 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño.

Etapa 4: 6-((1-(5-(D¡met¡lcarbamo¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)amino)-N-((1R,2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)-8-(metilamino)imidazo[1,2-¿]piridazin-3-carboxamida

Una mezcla de 6-cloro-N-((1R,2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)amino)¡m¡dazo[1,2-jb]p¡r¡daz¡n-3-carboxamida (4u, 50 mg, 0,124 mmol), 5-(3-am¡no-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)-N,N-dimet¡lp¡raz¡na-2-carboxam¡da (40,1 mg, 0,155 mmol), acetato de paladio (II) (5,56 mg, 0,025 mmol), BrettPhose (13,29 mg, 0,025 mmol) y carbonato potásico (25,7 mg, 0,186 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) se calentó a 80 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y se filtró a través de Celite. la fracción filtrada se diluyó con acetato de etilo (80 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), y se secó sobre MgSO4 anhidro. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (8 ml). A esta solución a ta, se añadió ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (8,0 ml, 32,00 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 min, y después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DMSO (1,5 ml) y MeOH (4,5 ml), se dividió en 3 porciones y se inyectó para HPLC prep. Las fracciones correctas se combinaron, se concentraron al vacío, se basificaron con solución de K2HPO41,5 M a pH 9 y se extrajeron con diclorometano (4 x 40 ml). Se secó la fracción extraída combinada con Na2SO4 anhidro. La retirada del disolvente al vacío proporcionó el producto deseado, 6-((1-(5-(d¡met¡lcarbamo¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡rid¡n-3-¡l)am¡no)-N-((1R,2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-jb]p¡ridaz¡n-3-carboxam¡da (17,9 mg, 0,035 mmol, 28,3 % de rendimiento), en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (M 1) = 507,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,63 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,3; 1,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,1; 1,7 Hz, 1H), 7,52 (c, J = 4,6 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,02-4,75 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,04-2,95 (m, 1H), 2,88 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,33-1,18 (m, 1H), 1,09-0,90 (m, 1H).

Ejemplo 257

6- ((5'-(D¡met¡lcarbamo¡l)-2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡n]-3-¡l)amino)-N-((1R,2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)-8-(metilamino)imidazo[1,2-¿]piridazin-3-carboxamida

Etapa 1: 3-(((Benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡na]-5'-carbox¡lato de etilo

Una mezcla de (2-hidrox¡p¡rid¡n-3-¡l)carbamato de bencilo (A29 etapa 1, 1,20 g, 4,91 mmol), 6-cloronicotinato de etilo (1,459 g, 7,86 mmol), N1,N2-d¡met¡letano-1,2-d¡am¡na (0,209 ml, 1,965 mmol), yoduro de cobre (I) (0,281 g, 1,474 mmol) y carbonato potás¡co (1,698 g, 12,28 mmol) en 1,4-d¡oxano (25 ml) en un tubo a pres¡ón se calentó a 110 °C durante 60 h (f¡n de semana). Después de la refr¡gerac¡ón hasta la ta, la mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (50 ml) y se f¡ltró a través de Cel¡te. la fracc¡ón f¡ltrada se d¡luyó más con acetato de et¡lo (150 ml), se lavó con agua (2 x 35 ml) y salmuera (35 ml). La soluc¡ón orgán¡ca se secó sobre MgSO4 anh¡dro. El producto deseado, 3-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡na]-5'-carbox¡lato de et¡lo (0,857 g, 2,178 mmol, 44,3 % de rend¡m¡ento), se a¡sló en forma de un sól¡do de color blanco med¡ante ISCO (gel de síl¡ce de 120 g, carga sól¡da, acetato de et¡lo al 15-50%/hexano).

Etapa 2: 3-Am¡no-2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡n]-5'-carbox¡lato de et¡lo

Una mezcla de 3-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡n]-5'-carbox¡lato de et¡lo (0,857 g, 2,178 mmol) y Pd al 10 %/C (0,220 g, 0,207 mmol) en MeOH (18 ml) y THF (6 ml) se ag¡tó a ta bajo H2, proporc¡onado con un balón de H2, durante 1 h. La reacc¡ón fue completa y l¡mp¡a. Se ret¡ró la fase sól¡da med¡ante f¡ltrac¡ón por succ¡ón a través de Cel¡te. Se concentró la fracc¡ón f¡ltrada al vacío a sequedad, proporc¡onando el producto deseado, 3-am¡no-2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡n]-5'-carbox¡lato de et¡lo (0,524 g, 2,021 mmol, 93 % de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color castaño.

Etapa 3: 3-((3-(((1R,2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)carbamo¡l)-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-¿]p¡r¡daz¡n-6-¡l)am¡no)-2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡n]-5'-carbox¡lato de et¡lo

Una mezcla de 6-cloro-W-((1R,2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carboxamida (0,400 g, 0,990 mmol), 3-am¡no-2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡n]-5'-carbox¡lato de et¡lo (0,321 g, 1,238 mmol), acetato de palad¡o (II) (0,044 g, 0,198 mmol), BrettPhose (0,106 g, 0,198 mmol) y carbonato potás¡co (0,205 g, 1,486 mmol) en 1,4-d¡oxano (8 ml) se calentó a 80 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡lo (30 ml) y se f¡ltró a través de Cel¡te. la fracc¡ón f¡ltrada se d¡luyó con acetato de et¡lo (120 ml), se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), y se secó sobre MgSO4 anh¡dro. El producto deseado, 3-((3-(((1R,2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)carbamo¡l)-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-6-¡l)am¡no)-2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡na]-5'-carbox¡lato de et¡lo (0,402 g, 0,642 mmol, 64,8 % de rend¡m¡ento), se a¡sló en forma de un sól¡do de color be¡s med¡ante ISCO (gel de síl¡ce de 80 g, carga sól¡da, acetato de et¡lo al 30-60%/hexano).

Etapa 4: Ác¡do 3-((3-(((1 R,2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)carbamo¡l)-8-((4-metox¡benc¡l) (met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n6-¡l)am¡no)-2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡na]-5'-carboxíl¡co

A una soluc¡ón de 3-((3-(((1R,2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)carbamo¡l)-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-6-¡l)am¡no)-2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡na]-5'-carbox¡lato de et¡lo (402 mg, 0,642 mmol) en metanol (1,5 ml) y tetrah¡drofurano(4,5 ml) a ta, se añad¡ó una soluc¡ón de h¡drato de h¡dróx¡do de l¡t¡o (108 mg, 2,57 mmol) en agua (1,5 ml) durante 1 m¡n. La soluc¡ón resultante se ag¡tó a ta durante 1,5 h antes de concentrarse al vacío hasta un volumen de aprox¡madamente 1,5 ml. Se d¡luyó el res¡duo con agua (3 ml), se ac¡d¡f¡có con una soluc¡ón 1 N de HCl a pH 6. Se recog¡ó el producto de la prec¡p¡tac¡ón (cosecha 1) med¡ante f¡ltrac¡ón por succ¡ón. Se extrajo la f¡ltrac¡ón con acetato de et¡lo (3 x 20 ml). Se secó la fracc¡ón extraída comb¡nada sobre MgSO4 anh¡dro. La ret¡rada del d¡solvente al vacío d¡o la segunda cosecha de producto. Se comb¡naron las dos cosechas, dando el producto deseado, Ác¡do 3-((3-(((1R,2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)carbamo¡l)-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-6-¡l)am¡no)-2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡na]-5'-carboxíl¡co (337 mg, 0,563 mmol, 88 % de rend¡m¡ento), en forma de un sól¡do de color be¡s.

Etapa 5: Ác¡do 3-((3-(((1 R,2S)-2-Fluoroc¡cloprop¡l)carbamo¡l)-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-6-¡l)am¡no)-2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡na]-5'-carboxíl¡co

A una suspens¡ón de ác¡do 3-((3-(((1R,2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)carbamo¡l)-8-((4-metox¡benc¡l)(met¡l)am¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-6-¡l)am¡no)-2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡na]-5'-carboxíl¡co (0,337 g, 0,563 mmol) en d¡clorometano (15 ml) a ta, se añad¡ó cloruro de h¡drógeno en 1,4-d¡oxano (10 ml, 40,0 mmol) durante 3 m¡n. La mezcla se ag¡tó a ta durante 2 h. La ret¡rada de las sustanc¡as volát¡les al vacío proporc¡onó el producto deseado, ác¡do 3-((3-(((1R,2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)carbamo¡l)-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-6-¡l)am¡no)-2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡n]-5'-carboxíl¡co, 2 HCl (0,302 g, 0,548 mmol, 97 % de rend¡m¡ento), en forma de un sól¡do de color be¡s.

Etapa 6: 6-((5'-(D¡met¡lcarbamo¡l)-2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡n]-3-¡l)am¡no)-W-((1 R,2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da

Una mezcla de ác¡do 3-((3-(((1R,2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l)carbamo¡l)-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-6]p¡r¡daz¡n-6-¡l)am¡no)-2-oxo-2H-[1,2'-b¡p¡r¡d¡na]-5'-carboxíl¡co, 2 HCl (40 mg, 0,073 mmol), d¡met¡lam¡na en THF (0,073 ml, 0,145 mmol), BOP (40,1 mg, 0,091 mmol) y W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,063 ml, 0,363 mmol) en DMF (0,5 ml) se calentó a 50 °C durante 2 h. La reacción se completó de forma limpia. La mezcla se diluyó con DMF (1,5 ml) y se sometió a un grupo SCP para la purificación, dando el producto deseado, 6-((5'-(dimetilcarbamoil)-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-3-il)amino)-W-((1R,2S)-2-fluorociclopropil)-8-(metilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida, 2 HCl (27,8 mg, 0,048 mmol, 65,6 % de rendimiento). LCMS (M H)+ = 506,1. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,71-8,65 (m, 3H), 8,10 (dd, J = ,3; 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,44 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,98-4,78 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,02-2,98 (m, 4H), 2,88 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,31-1,19 (m, 1H), 1,05-0,92 (m, 1H).

Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos para los ejemplos representativos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal, un tautómero o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables, en la que:

R2 es

R3 es

H o

y R4 es Ċ

n-C4H9,

o

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es

W-((1R,2S)-2-fluoroddopropil)-8-(metilamino)-6-(2-oxo-1-(pindin-2-il)-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)imidazo[1,2-6]pindazin-3-carboxamida; o

6-{[1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il]amino}-W-[(1R,2S)-2-fluorocidopropil]-8-(metilamino)imidazo[1,2-6]piridazin-3-carboxamida;

o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo.3

3. Un compuesto seleccionado de

en los que R1, R2, R3, X, Y y Z son como se definen a continuación:

o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 seleccionado entre

6-{[5-fluoro-1-(6-metilpiridazin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropindin-3-il]amino}-W-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-(metilamino)imidazo[1,2-¿]piridazin-3-carboxamida;

W-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-(metilamino)-6-{[1-(6-metilpiridin-2-il)-2-oxo-1,2-dihid ropiridin-3-il]amino}imidazo[1,2 jb]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da; y

N-[(1R,2S)-2-fluoroc¡cloprop¡l]-6-{[1-(6-metox¡p¡r¡daz¡n-3-¡l)-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l]am¡no}-8-(met¡lam¡no)¡m¡dazo[1,2-jb]p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da;

o una sal, un tautómero o un estereo¡sómero farmacéut¡camente aceptables del mismo.

5. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende uno o más compuestos o sales, tautómeros o estereo¡sómeros farmacéut¡camente aceptables de los m¡smos de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 4 y un vehículo o un d¡luyente farmacéut¡camente aceptables.

6. Un compuesto o una sal, un tautómero o un estereo¡sómero farmacéut¡camente aceptables del mismo de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 4 para su uso en un método para tratar una enfermedad, en donde la enfermedad es una enfermedad ¡nflamator¡a o auto¡nmune.

7. El compuesto para el uso, o la sal, el tautómero o el estereo¡sómero farmacéut¡camente aceptables del mismo, para el uso de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 6, en donde la enfermedad es una enfermedad ¡nflamator¡a.

8. El compuesto para el uso, o la sal, el tautómero o el estereo¡sómero farmacéut¡camente aceptables del mismo, para el uso de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 6, en donde la enfermedad es una enfermedad auto¡nmune.

9. El compuesto para el uso, o la sal, el tautómero o el estereo¡sómero farmacéut¡camente aceptables del mismo, para el uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la enfermedad es lupus eritematoso sistémico (LES), nefritis por lupus, lupus cutáneo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diabetes de tipo 1, psoriasis, artritis reumatoide, artritis ¡diopática juvenil de inicio sistémico, espondilitis anquilosante o esclerosis múltiple.

10. El compuesto para el uso, o la sal, el tautómero o el estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, para el uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad es lupus eritematoso sistémico (LES).