CN113348021A - Tyk2抑制剂和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了化合物、其组合物和将其用于抑制TYK2并治疗TYK2介导的病症的方法。

Description

TYK2抑制剂和其用途
相关申请的交叉引用
本申请依据35 U.S.C.§119(e)要求于2019年1月23日提交的美国临时申请第62/795,735号和于2019年7月31日提交的美国临时申请第62/880,754号的权益，所述文献的内容通过全文引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及可用于抑制非受体酪氨酸蛋白激酶2(“TYK2”，也称为酪氨酸激酶2)的化合物和方法。本发明还提供了包括本发明的化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。
背景技术
近年来，对与疾病相关的酶和其它生物分子的结构的更好的理解已极大地帮助了对新治疗剂的研究。已被广泛研究的一类重要的酶是蛋白激酶家族。
蛋白激酶构成了负责控制细胞内的各种信号转导过程的结构相关酶的大家族。因为其结构和催化功能的保守性，蛋白激酶被认为是从共同的祖先基因进化而来的。几乎所有激酶都含有类似的250-300个氨基酸的催化结构域。酶可以根据其磷酸化的底物(例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)来分类成各家族。
通常，蛋白激酶通过影响从三磷酸核苷到参与信号传导途径的蛋白受体的磷酰基转移来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当可以调控或调节靶蛋白生物功能的分子通/断开关。这些磷酸化事件最终响应于各种细胞外和其它刺激而触发。此类刺激的实例包含环境和化学应激信号(例如，渗透休克、热休克、紫外线辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如，白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))以及生长因子(例如，粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子激活、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节有关的一或多种细胞响应。
许多疾病与激酶介导事件所触发的异常细胞响应相关。这些疾病包含但不限于自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨病、代谢性疾病、神经系统和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症和哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关疾病。因此，仍然需要寻找可用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
发明内容
现已发现，本发明的化合物和其药学上可接受的组合物作为TYK2激酶抑制剂是有效的。
本发明的化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗与对涉及TYK2激酶的信号传导途径的调节相关的各种疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状包含本文所描述的疾病、病症或病状。
本发明提供的化合物还可用于：对生物学和病理学现象中的TYK2酶的研究；对存在于身体组织中的细胞内信号转导途径的研究；以及对新的TYK2抑制剂或其它激酶、信号传导途径和细胞因子水平调节剂的体外或体内比较评价。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的总体描述：
本发明的化合物和其组合物可用作TYK2蛋白激酶抑制剂。
TYK2的假激酶结合口袋含有多个水合位点，其中的每个水合位点被单个水分子占据。这些水分子中的每个水分子具有与之相关的稳定性等级。如本文所使用的，术语“稳定性等级”是指并入了与每个水分子相关的焓、熵和自由能值的数值计算。此稳定性等级允许对占据TYK2的结合口袋中的水合位点的水分子的相对稳定性进行可测量的确定。
稳定性等级>2.5kcal/mol的在TYK2的结合口袋中占据水合位点的水分子被称为“不稳定水”。
不希望受任何特定理论的束缚，据信，抑制剂对不稳定水分子(即，稳定性等级>2.5kcal/mol的水分子)的替换或破坏或对稳定水(即，稳定性等级<1kcal/mol的水分子)的置换会导致所述抑制剂更紧密地结合。因此，被设计成替换一或多个不稳定水分子(即，未被任何已知抑制剂替换的那些不稳定水分子)的抑制剂将是更紧密的结合剂并且因此与未替换不稳定水分子的抑制剂相比是更强效的抑制剂。
令人惊讶地发现，所提供化合物替换或破坏一或多个不稳定水分子。在一些实施例中，所提供化合物替换或破坏至少两个不稳定水分子。
在某些实施例中，本发明提供了一种式I化合物，
Figure BDA0003177513910000031
或其药学上可接受的盐，其中R3、R5、R6和R7中的每一个是如下文所定义的并且在本文实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括式I化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或稀释剂。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗TYK2介导的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐。
2.化合物和定义：
本发明的化合物包含本文总体上描述的化合物并且通过本文公开的类别、子类和种类进一步说明。除非另有指示，否则如本文中所使用的，以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版本,化学和物理学手册(Handbook of Chemistry and Physics),第75版来鉴定。另外，有机化学的一般原理描述于以下中：“有机化学(Organic Chemistry)”,托马斯索雷尔(Thomas Sorrell),大学科学书籍(University Science Books),索萨利托(Sausalito):1999以及“玛奇高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)”,第5版,编辑:史密斯,M.B.(Smith,M.B.)和玛奇,J.(March,J.),约翰·威立父子出版公司(John Wiley&Sons),纽约(NewYork):2001，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
如本文所使用的，术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即，无支链)或支链、经取代或未经取代的烃链，或者完全饱和或含有一或多个不饱和单元但不是与分子的其余部分具有单个连接点的芳香族(在本文中也称为“碳环”、“脂环族”或“环烷基”)的单环烃或双环烃。除非另有说明，否则脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1-5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。在仍其它实施例中，脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子，并且在又其它实施例中，脂肪族基团含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“脂环族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元但不是与分子的其余部分具有单个连接点的芳香族的单环C3-C6烃。合适的脂肪族基团包含但不限于直链或支链的经取代的或未经取代的烷基、烯基、炔基和其杂化物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所使用的，术语“桥连双环”是指具有至少一个桥的任何双环体系，即，碳环或杂环，饱和或部分不饱和的。如IUPAC所定义的，“桥”是无支链的原子链或连接两个桥头的原子或价键，其中“桥头”是环体系的与三个或三个以上骨架原子(不包含氢)结合的任何骨架原子。在一些实施例中，桥连双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。此类桥连双环基团在本领域中是众所周知的并且包含下文阐述的那些基团，其中每个基团在任何可取代的碳或氮原子处与分子的其余部分连接。除非另有说明，否则桥连双环基团任选地被一或多个针对脂肪族基团所阐述的取代基取代。另外或可替代地，桥连双环基团的任何可取代氮都是任选地经取代的。示范性桥连双环包含：
Figure BDA0003177513910000041
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示范性低级烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”是指被一或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多个(包含氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如，N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N取代的吡咯烷基中))。
如本文所使用的，术语“不饱和”意味着某一部分具有一或多个不饱和单元。
如本文所使用的，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和的直链或支链烃链”是指如本文所定义的直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即，-(CH2)n-，其中n是正整数，优选地1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。经取代的亚烷基链是一或多个亚甲基氢原子被取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包含下文针对经取代的脂肪族基团描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代的亚烯基链是其中一或多个氢原子被取代基置换的含有至少一个双键的聚亚甲基。合适的取代基包含下文针对经取代的脂肪族基团描述的取代基。
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分的一部分使用如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指具有共五到十四个环成员的单环或双环体系，其中所述体系中的至少一个环是芳香族的，并且其中所述体系中的每个环含有3到7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”可互换地使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指包含但不限于可以携带一或多个取代基的苯基、联苯基、萘基、蒽基等的芳香族环体系。如其在本文中所使用的，术语“芳基”的范围内还包含芳香族环与一或多个非芳香族环稠合的基团，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为较大部分例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指这样的基团：其具有5到10个环原子，优选地5、6或9个环原子；在环阵列中共用6个、10个或14π个电子；并且除碳原子外还具有一到五个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫并且包含氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包含但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、嘌呤基、二氮杂萘基和蝶啶基。如本文所使用的，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包含杂芳香族环与一或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中除非另有说明，否则基团或连接点位于杂芳香族环上或杂芳香族环所稠合的环之一上。非限制性实例包含吲哚基、异吲哚基、苯噻嗯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。杂芳基可以是单环的或双环的。术语“杂芳基(heteroaryl)”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳香族”可互换地使用，所述术语中的任何术语包含任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地是任选地经取代的。
如本文所使用的，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换地使用并且是指饱和或部分不饱和并且除碳原子外还具有一或多个，优选地一到四个杂原子的稳定的5元到7元单环或7元到10元双环杂环部分，如上文所定义的。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包含经取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N取代的吡咯烷基中)。
杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，并且环原子中的任何环原子可以是任选地经取代的。这类饱和或部分不饱和杂环基的实例包含但不限于四氢呋喃基、四氢苯硫基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫杂卓基、吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团”在本文中可互换地使用并且还包含杂环基环与一或多个芳基环、杂芳基环或脂环族环稠合的基团，如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基可以是单环的或双环的。术语“杂环烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地是任选地经取代的。
如本文所使用的，术语“部分不饱和”是指包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包含芳基或杂芳基部分，如本文所定义的。
如本文所描述的，本发明的化合物可以含有“任选地经取代的”部分。无论前面是否有术语“任选地”，术语“经取代的”通常都意味着指定部分的一或多个氢被合适的取代基置换。除非另有指示，否则“任选地经取代的”基团可以在所述基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自指定基团的取代基取代时，在每个位置处，取代基可以相同或不同。本发明所设想的取代基组合优选地是使稳定或化学上可行的化合物形成的取代基组合。如本文所使用的，术语“稳定”是指这样的化合物：其在经历允许其被生产、被检测并且在某些实施例中被回收、被纯化并且用于本文所公开的目的中的一或多个目的条件时基本上不会发生变化。
“任选地经取代的”基团的可取代碳原子上的合适的单价取代基独立地是：卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro；-O-(CH2)0-4C(O)OR；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以被Ro取代；-CH＝CHPh，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可以被Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0- 4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)C(NRo)N(Ro)2；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0- 4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SR；-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；-SiRo 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可以如下文所定义的被取代并且独立地是氢、C1-6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或者尽管上文进行了定义，但是两个独立出现的Ro与其一或多个中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，所述环可以如下文所定义的被取代。
Ro上合适的单价取代基(或通过使两个独立出现的Ro与其中间原子一起而形成的环)独立地是卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·是未经取代的或在前面带有“卤代”的情况下仅被一或多个卤素取代并且独立地选自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。Ro的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含＝O和＝S。
“任选地经取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自：氢；可以如下文所定义的被取代的C1-6脂肪族；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。与“任选地经取代的”基团的邻位可取代碳结合的合适的二价取代基包含：-O(CR* 2)2- 3O-，其中每个独立出现的R*选自：氢；可以如下文所定义的被取代的C1-6脂肪族；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
R*的脂肪族基团上的合适的取代基包含卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一或多个卤素取代并且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
“任选地经取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包含
Figure BDA0003177513910000081
Figure BDA0003177513910000082
或
Figure BDA0003177513910000083
其中每个
Figure BDA0003177513910000084
独立地是：氢；可以如下文所定义的被取代的C1-6脂肪族；未经取代的-OPh；或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，或者尽管上文进行了定义，但是两个独立出现的
Figure BDA0003177513910000085
与其一或多个中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
Figure BDA0003177513910000086
的脂肪族基团上的合适的取代基独立地是卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一或多个卤素取代并且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏响应等并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，S.M.贝尔热(S.M.Berge)等人在通过引用并入本文的药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包含衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成或通过使用本领域中所使用的其它方法如离子交换形成的具有氨基的盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。在适当的情况下，另外的药学上可接受的盐包含使用如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐等抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
除非另有说明，否则本文描绘的结构也意味着包含结构的所有异构(例如，对映、非对映和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明的化合物的单一立体化学异构体以及对映、非对映和几何(或构象)混合物处于本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。此外，除非另外说明，否则本文所描绘的结构也意在包含不同之处仅为存在一或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有包含由氘或氚置换氢或由13C-或14C-富集碳置换碳的本发明结构的化合物处于本发明的范围内。根据本发明，此类化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或治疗剂。在某些实施例中，所提供化合物的弹头部分R1包括一或多个氘原子。在某些实施例中，所提供化合物的B环可以被一或多个氘原子取代。
如本文所使用的，术语“抑制剂”定义为以可测量的亲和力与TYK2结合和/或抑制TYK2的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC50和/或结合常数小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
可以将本发明的化合物与可检测部分拴系。应当理解，此类化合物可用作成像剂。本领域的普通技术人员将认识到，可检测部分可以通过合适的取代基与所提供化合物连接。如本文所使用的，术语“合适的取代基”是指能够与可检测部分共价连接的部分。此类部分对于本领域的普通技术人员来说是众所周知的并且包含含有例如羧酸盐部分、氨基部分、硫醇部分或羟基部分的基团，仅举几例。应当理解，此类部分可以直接或通过拴系基团如二价饱和或不饱和烃链与所提供化合物连接。在一些实施例中，此类部分可以通过点击化学连接。在一些实施例中，此类部分可以任选地在铜催化剂存在的情况下通过叠氮化物与炔烃的1,3-环加成来连接。使用点击化学的方法在本领域中是已知的并且包含罗斯托柴夫(Rostovtsev)等人,应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed)2002,41,2596-99和孙(Sun)等人,生物共轭化学(Bioconjugate Chem),2006,17,52-57中所描述的方法。
如本文所使用的，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换地使用并且涉及能够被检测的任何部分，例如初级标记和次级标记。如放射性同位素(例如，氚、32P、33P、35S或14C)、质量标签和荧光标记等初级标记是无需进一步修饰就可以被检测到的信号产生报告基团。可检测部分还包含发光和磷光基团。
如本文所使用的，术语“次级标记”是指如生物素和各种蛋白质抗原等需要存在第二中间体以产生可检测信号的部分。对于生物素来说，次级中间体可以包含链霉亲和素-酶缀合物。对于抗原标记来说，次级中间体可以包含抗体-酶缀合物。一些荧光基团充当次级标记，因为其在非辐射荧光共振能量转移(FRET)的过程中将能量转移到另一个基团，并且第二基团产生检测到的信号。
如本文所使用的，术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指吸收限定激发波长下的光能并且发射不同波长下的光能的部分。荧光标记的实例包含但不限于：AlexaFluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660和Alexa Fluor680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY581/591、BODIPY630/650、BODIPY 650/665)、羧基罗丹明6G、羧基-X-罗丹明(ROX)、瀑布蓝(Cascade Blue)、瀑布黄(Cascade Yellow)、香豆素343、花菁染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹酰、Dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、伊红、赤藓红、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、丽丝胺罗丹明B(Lissaminerhodamine B)、马里纳蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘基荧光素、俄勒冈绿488(OregonGreen 488)、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝(Pacific Blue)、PyMPO、芘、罗丹明B、罗丹明6G、罗丹明绿、罗丹明红、Rhodol绿、2',4',5',7'-四-溴砜-荧光素、四甲基-罗丹明(TMR)、羧基四甲基罗丹明(TAMRA)、德克萨斯红(Texas Red)、德克萨斯红-X。
如本文所使用的，术语“质量标签”是指能够使用质谱法(MS)检测技术借助于质量被唯一检测到的任何部分。质量标签的实例包含电泳释放标签，如N-[3-[4'-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]异哌啶酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020和5,650,270中描述了这些质量标签的合成和用途。质量标签的其它实例包含但不限于核苷酸、双脱氧核苷酸、不同长度和碱基组成的寡核苷酸、寡肽、寡糖和不同长度和单体组成的其它合成聚合物。适当质量范围(100-2000道尔顿)的大量中性和带电的有机分子(生物分子或合成化合物)也可以用作质量标签。
如本文所使用的，术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”意指包括本发明的化合物或其组合物和TYK2蛋白激酶的样品与在所述化合物或其组合物不存在的情况下包括TYK2蛋白激酶的等效样品之间的TYK2蛋白激酶活性的可测量变化。
3.示范性实施例的描述：
在某些实施例中，本发明提供了一种式I化合物，
Figure BDA0003177513910000111
或其药学上可接受的盐，其中：
R3是-C(O)NH2、-C(O)NHR3A、-C(O)N(R3A)2、-C(O)OR、-C(O)NHOR或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，其中所述环被m个R3B实例取代；
R5是氢或-L1-R5A；
R6是氢、RA或RB；
或者R5和R6与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环或杂芳基环，其中所述环被R5A和n个RC实例取代；
R7是氢、卤素、-NH2、-NHR7A或-NHC(O)R7A；
或者R6和R7与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环或杂芳基环，其中所述环被p个RC实例取代；
L1是共价键或C1-4二价饱和或不饱和直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被以下置换：-C(R5B)2-、-CH(R5B)-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
R3A、R3B和R7A各自独立地是RB并且各自被q个RC实例取代，其中同一个碳上的两个RC取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环，或者其中相邻碳上的两个RC取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环；
R5A和每个R5B实例各自独立地是RA或RB并且各自独立地被r个RC实例取代；
每个RA实例独立地是氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R；
每个RB实例独立地是C1-6脂肪族；苯基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；
3-7元饱和或部分不饱和碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；
每个RC实例独立地是氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中同一个碳上的两个任选的取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环，或者其中相邻碳上的两个任选的取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环；
每个R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的5-6元杂芳基环，或者：
同一个氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除了所述氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和环、部分不饱和环或杂芳基环，
其中与碳结合的每个氢可以任选地且独立地被氘置换；并且
每个m、n、p、q和r实例独立地是0、1、2、3或4，条件是所述化合物不是
Figure BDA0003177513910000131
如上文总体上定义的，R3是-C(O)NH2、-C(O)NHR3A、-C(O)N(R3A)2、-C(O)OR、-C(O)NOR、-C(O)NHOR或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，其中所述环被m个R3B实例取代。在一些实施例中，R3是-C(O)NH2、-C(O)NHR3A、-C(O)N(R3A)2或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，其中所述环被m个R3B实例取代。在一些实施例中，R3是-C(O)NH2或-C(O)NHR3A。在一些实施例中，R3是-C(O)NOR。在一些实施例中，R3是-C(O)OR。
在一些实施例中，R3是-C(O)N(R3A)2。在一些实施例中，R3是-C(O)NHOR。在一些实施例中，R3是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，其中所述环被m个R3B实例取代。
在一些实施例中，R3是-C(O)NH2。在一些实施例中，R3是-C(O)NHR3A。在一些实施例中，R3是-C(O)NHOR或-C(O)OR。在一些实施例中，R3是-C(O)NH2、-C(O)NHR3A、-C(O)NHOR或-C(O)OR。在一些实施例中，R3是-C(O)NH2、C(O)NHR3A或-C(O)NHOR。
在一些实施例中，R3选自以下：
Figure BDA0003177513910000132
Figure BDA0003177513910000141
在一些实施例中，R3选自以下：
Figure BDA0003177513910000142
在一些实施例中，R3选自以下：
Figure BDA0003177513910000143
在一些实施例中，R3选自以下：
Figure BDA0003177513910000144
Figure BDA0003177513910000145
Figure BDA0003177513910000151
在一些实施例中，R3选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R5是氢或-L1-R5A；或者R5和R6与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环或杂芳基环，其中所述环被R5A和n个RC实例取代。在一些实施例中，R5是氢。在一些实施例中，R5是-L1-R5A。
在一些实施例中，R5和R6与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环或杂芳基环，其中所述环被R5A和n个RC实例取代。在一些实施例中，R5是氢或-L1-R5A。
在一些实施例中，R5选自以下：
Figure BDA0003177513910000152
Figure BDA0003177513910000161
Figure BDA0003177513910000171
Figure BDA0003177513910000181
Figure BDA0003177513910000191
Figure BDA0003177513910000201
Figure BDA0003177513910000211
Figure BDA0003177513910000221
Figure BDA0003177513910000231
在一些实施例中，R5选自以下：
Figure BDA0003177513910000232
Figure BDA0003177513910000233
Figure BDA0003177513910000241
在一些实施例中，R5是
Figure BDA0003177513910000242
在一些实施例中，R5选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R6是氢、RA或RB，或者R5和R6与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环或杂芳基环，其中所述环被R5A和n个RC实例取代。在一些实施例中，R6是氢。
在一些实施例中，R6是RA。在一些实施例中，R6是RB。在一些实施例中，R5和R6与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环或杂芳基环，其中所述环被R5A和n个RC实例取代。在一些实施例中，R6是氢、RA或RB。
在一些实施例中，R6是甲基。
在一些实施例中，R6选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R7是氢、卤素、-NH2、-NHR7A或-NHC(O)R7A；或者R6和R7与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环或杂芳基环，其中所述环被p个RC实例取代。在一些实施例中，R7是-NH2或-NHR7A。在一些实施例中，R7是-NHMe。在一些实施例中，R7是-NHCD3。
在一些实施例中，R7氢。在一些实施例中，R7卤素。在一些实施例中，R7-NH2。在一些实施例中，R7-NHR7A。在一些实施例中，R7-NHC(O)R7A。在一些实施例中，R6和R7与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环或杂芳基环，其中所述环被p个RC实例取代。
在一些实施例中，R7选自以下：
Figure BDA0003177513910000251
在一些实施例中，R7选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，L1是共价键或C1-4二价饱和或不饱和直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被以下置换：-C(R5B)2-、-CH(R5B)-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，L1是-N(R)-。在一些实施例中，L1是-N(H)-。
在一些实施例中，L1是共价键。在一些实施例中，L1是C1-4二价饱和或不饱和直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被以下置换：-C(R5B)2-、-CH(R5B)-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
在一些实施例中，L1是-N(R)-或共价键。在一些实施例中，L1是-N(H)-或共价键。
在一些实施例中，L1选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R3A是RB并且被q个RC实例取代，其中同一个碳上的两个RC取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环，或者其中相邻碳上的两个RC取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环。在一些实施例中，R3A是被q个RC实例取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R3A是被q个RC实例取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环。在一些实施例中，R3A是环丙基或环丁基；其各自被q个RC实例取代。在一些实施例中，R3A是被q个RC实例取代的环丙基。在一些实施例中，R3A是被q个RC实例取代的环丁基。在一些实施例中，R3A是RB并且被q个RC实例取代，条件是R3A不是苯基。
在一些实施例中，R3A是RB并且被q个RC实例取代，其中同一个碳上的两个RC取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环，或者其中相邻碳上的两个RC取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环。
在一些实施例中，R3A是被q个RC实例取代的C1-6脂肪族或被q个RC实例取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环。
在一些实施例中，R3A选自以下：
Figure BDA0003177513910000261
在一些实施例中，R3A选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R3B是RB并且被q个RC实例取代，其中同一个碳上的两个RC取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环，或者其中相邻碳上的两个RC取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环。在一些实施例中，R3B是被q个RC实例取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R3B是被q个RC实例取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环。在一些实施例中，R3B是环丙基或环丁基；其各自被q个RC实例取代。在一些实施例中，R3B是被q个RC实例取代的环丙基。在一些实施例中，R3B是被q个RC实例取代的环丁基。在一些实施例中，R3B是RB并且被q个RC实例取代，条件是R3B不是苯基。
在一些实施例中，R3B是RB并且被q个RC实例取代，其中同一个碳上的两个RC取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环，或者其中相邻碳上的两个RC取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环。
在一些实施例中，R3B是被q个RC实例取代的C1-6脂肪族或被q个RC实例取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环。
在一些实施例中，R3B选自以下：
Figure BDA0003177513910000262
在一些实施例中，R3B选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R5A是RA或RB并且被r个RC实例取代。在一些实施例中，R5A是苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；并且被r个RC实例取代。
在一些实施例中，R5A是被r个RC实例取代的RA。在一些实施例中，R5A是被r个RC实例取代的RB。
在一些实施例中，R5A选自以下：
Figure BDA0003177513910000271
在一些实施例中，R5A选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，R7A是RB并且被q个RC实例取代。在一些实施例中，R7A是被q个RC实例取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R7A是甲基。在一些实施例中，R7A是RB并且被q个RC实例取代，条件是R7A不是芳香族。在一些实施例中，R7A是RB并且被q个RC实例取代，条件是R7A不是苯基。
在一些实施例中，R7A是RB并且被q个RC实例取代。
在一些实施例中，R7A是氢。在一些实施例中，R7A是甲基。
在一些实施例中，R7A选自以下：
Figure BDA0003177513910000272
在一些实施例中，R7A选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，每个RA实例独立地是氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RA是氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R。
在一些实施例中，RA选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，每个RB实例独立地是C1-6脂肪族；苯基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；3-7元饱和或部分不饱和碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，RB是C1-6脂肪族；苯基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；3-7元饱和或部分不饱和碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环。
在一些实施例中，RB是甲基。
在一些实施例中，RB选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，每个RC实例独立地是氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中同一个碳上的两个任选的取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环，或者其中相邻碳上的两个任选的取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环。
在一些实施例中，RC是氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中同一个碳上的两个任选的取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环，或者其中相邻碳上的两个任选的取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环。
在一些实施例中，RC是氧代基。在一些实施例中，RC是甲基、乙基、异丙基或正丁基。在一些实施例中，RC是氟代基。在一些实施例中，RC是氯代基。在一些实施例中，RC是苯基。
在一些实施例中，RC选自以下：
Figure BDA0003177513910000291
Figure BDA0003177513910000301
Figure BDA0003177513910000311
Figure BDA0003177513910000321
在一些实施例中，RC选自以下：
Figure BDA0003177513910000322
Figure BDA0003177513910000323
在一些实施例中，RC选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，每个R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，或者：同一个氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除了所述氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和环、部分不饱和环或杂芳基环。
在一些实施例中，R是氢。在一些实施例中，R是选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环。在一些实施例中，同一个氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除了所述氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和环、部分不饱和环或杂芳基环。
在一些实施例中，R选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，与碳结合的每个氢可以任选地且独立地被氘置换。
在一些实施例中，与碳结合的氢被氘置换。
如上文总体上定义的，m是0、1、2、3或4。在一些实施例中，m是0。在一些实施例中，m是1、2、3或4。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。在一些实施例中，m是3。在一些实施例中，m是4。
在一些实施例中，m是1、2或3。在一些实施例中，m是1或2。在一些实施例中，m是1或3。在一些实施例中，m是2或3。在一些实施例中，m是2或4。在一些实施例中，m是1、2或4。在一些实施例中，m是1、3或4。在一些实施例中，m是2、3或4。
在一些实施例中，m选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，n是0、1、2、3或4。在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，n是1、2、3或4。在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是3。在一些实施例中，n是4。
在一些实施例中，n是1、2或3。在一些实施例中，n是1或2。在一些实施例中，n是1或3。在一些实施例中，n是2或3。在一些实施例中，n是2或4。在一些实施例中，n是1、2或4。在一些实施例中，n是1、3或4。在一些实施例中，n是2、3或4。
在一些实施例中，n选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，p是0、1、2、3或4。在一些实施例中，p是0。在一些实施例中，p是1、2、3或4。在一些实施例中，p是1。在一些实施例中，p是2。在一些实施例中，p是3。在一些实施例中，p是4。
在一些实施例中，p是1、2或3。在一些实施例中，p是1或2。在一些实施例中，p是1或3。在一些实施例中，p是2或3。在一些实施例中，p是2或4。在一些实施例中，p是1、2或4。在一些实施例中，p是1、3或4。在一些实施例中，p是2、3或4。
在一些实施例中，p选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，q是0、1、2、3或4。在一些实施例中，q是0。在一些实施例中，q是1、2、3或4。在一些实施例中，q是1。在一些实施例中，q是2。在一些实施例中，q是3。在一些实施例中，q是4。
在一些实施例中，q是1、2或3。在一些实施例中，q是1或2。在一些实施例中，q是1或3。在一些实施例中，q是2或3。在一些实施例中，q是2或4。在一些实施例中，q是1、2或4。在一些实施例中，q是1、3或4。在一些实施例中，q是2、3或4。
在一些实施例中，q选自下表1中所描绘的那些。
如上文总体上定义的，r是0、1、2、3或4。在一些实施例中，r是0。在一些实施例中，r是1、2、3或4。在一些实施例中，r是1。在一些实施例中，r是2。在一些实施例中，r是3。在一些实施例中，r是4。
在一些实施例中，r是1、2或3。在一些实施例中，r是1或2。在一些实施例中，r是1或3。在一些实施例中，r是2或3。在一些实施例中，r是2或4。在一些实施例中，r是1、2或4。在一些实施例中，r是1、3或4。在一些实施例中，r是2、3或4。
在一些实施例中，r选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，本发明提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C(O)NH2或C(O)NHR3A，由此形成了式II或III化合物，
Figure BDA0003177513910000341
其中R3A、R5、R6和R7中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是-N(R)-，由此形成了式IV化合物，
Figure BDA0003177513910000342
其中R3、R5A、R6和R7中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式II或III化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是-N(R)-，由此分别形成了式V或VI化合物，
Figure BDA0003177513910000351
其中R、R3A、R5A、R6和R7中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式IV化合物，其中R5A是苯基或吡啶-3-基，其各自被r个RC实例取代，由此分别形成了式VII或VIII化合物，
Figure BDA0003177513910000352
其中r、R、RC、R3、R6和R7中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式VIII化合物或其药学上可接受的盐，其中R5A上的每个RC实例是氧代基，由此形成了式IX化合物，
Figure BDA0003177513910000353
其中r、R、RC、R3、R6和R7中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式IV、V、VI、VII、VIII或IX化合物或其药学上可接受的盐，其中R是氢，由此分别形成了式X、XI、XII、XIII、XIV、XV化合物，
Figure BDA0003177513910000361
其中r、R、RC、R3、R3A、R5A、R6和R7中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是氢，由此分别形成了式I-a、II-a、III-a、IV-a、V-a、VI-a、VII-a、VIII-a、IX-a、X-a、XI-a、XII-a、XIII-a、XIV-a或XV-a化合物，
Figure BDA0003177513910000362
Figure BDA0003177513910000371
其中r、R、RC、R3、R3A、R5、R5A和R7中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、I-a、II-a、III-a、IV-a、V-a、VI-a、VII-a、VIII-a、IX-a、X-a、XI-a、XII-a、XIII-a、XIV-a或XV-a化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是-NH2或-NHR7A。
在一些实施例中，本发明提供了一种式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、I-a、II-a、III-a、IV-a、V-a、VI-a、VII-a、VIII-a、IX-a、X-a、XI-a、XII-a、XIII-a、XIV-a或XV-a化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是-NHR7A，由此分别形成了式I-b、II-b、III-b、IV-b、V-b、VI-b、VII-b、VIII-b、IX-b、X-b、XI-b、XII-b、XIII-b、XIV-b、XV-b、I-c、II-c、III-c、IV-c、V-c、VI-c、VII-c、VIII-c、IX-c、X-c、XI-c、XII-c、XIII-c、XIV-c或Xv-c化合物，
Figure BDA0003177513910000372
Figure BDA0003177513910000381
Figure BDA0003177513910000391
其中r、R、RC、R3、R3A、R5、R5A、R6和R7A中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式I-b、II-b、III-b、IV-b、V-b、VI-b、VII-b、VIII-b、IX-b、X-b、XI-b、XII-b、XIII-b、XIV-b、XV-b、I-c、II-c、III-c、IV-c、V-c、VI-c、VII-c、VIII-c、IX-c、X-c、XI-c、XII-c、XIII-c、XIV-c或XV-c化合物，其中R7A是被q个RC实例取代的，其中R7A不是苯基。在一些实施例中，本发明提供了一种式I-b、II-b、III-b、IV-b、V-b、VI-b、VII-b、VIII-b、IX-b、X-b、XI-b、XII-b、XIII-b、XIV-b、XV-b、I-c、II-c、III-c、IV-c、V-c、VI-c、VII-c、VIII-c、IX-c、X-c、XI-c、XII-c、XIII-c、XIV-c或XV-c化合物，其中R7A是甲基。在一些实施例中，本发明提供了一种式I-b、II-b、III-b、IV-b、V-b、VI-b、VII-b、VIII-b、IX-b、X-b、XI-b、XII-b、XIII-b、XIV-b、XV-b、I-c、II-c、III-c、IV-c、V-c、VI-c、VII-c、VIII-c、IX-c、X-c、XI-c、XII-c、XIII-c、XIV-c或XV-c化合物，其中R7A是-CD3。
在一些实施例中，本发明提供了一种式I-b、III-b、IV-b、VI-b、VII-b、VIII-b、IX-b、X-b、XII-b、XIII-b、XIV-b、XV-b、I-c、III-c、IV-c、VI-c、VII-c、VIII-c、IX-c、X-c、XII-c、XIII-c、XIV-c或XV-c化合物，其中R3A是RB并且被q个RC实例取代，条件是R3A不是苯基。
在一些实施例中，本发明提供了一种式I-b、III-b、IV-b、VI-b、VII-b、VIII-b、IX-b、X-b、XII-b、XIII-b、XIV-b、XV-b、I-c、III-c、IV-c、VI-c、VII-c、VIII-c、IX-c、X-c、XII-c、XIII-c、XIV-c或XV-c化合物，其中R3A和R7A中的每一个是RB并且被q个RC实例取代，条件是R3A和R7A均不是苯基。
在一些实施例中，本发明提供了一种式IV化合物或其药学上可接受的盐，其中R5A是被r个RC实例取代的吡啶-2-基，由此形成了式XVI化合物，
Figure BDA0003177513910000401
其中r、R、RC、R3、R6和R7中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式I化合物，其中R5是-L1-R5A，L1是共价键，并且R5A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环。在一些实施例中，本发明提供了一种式I化合物，其中R5是-L1-R5A，L1是共价键，并且R5A是具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环。
在一些实施例中，本发明提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是-L1-R5A，L1是共价键，并且R5A是吲哚-1-基、吲哚-3-基、4-氮杂吲哚-1-基、7-氮杂吲哚-3-基或7-氮杂吲唑-3-基，每个R5A被r个RC实例取代，由此分别提供了式XVII、XVIII、XIX、XX或XXI化合物，
Figure BDA0003177513910000402
Figure BDA0003177513910000411
其中r、RC、R3、R6和R7中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式XVII、XVIII、XIX、XX或XXI化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是氢，由此分别提供了式XVII-a、XVIII-a、XIX-a、XX-a或XXI-a化合物，
Figure BDA0003177513910000412
其中r、RC、R3和R7中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式XVII-a、XVIII-a、XIX-a、XX-a或XXI-a化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是-NHR7A，由此分别提供了式XVII-b、XVIII-b、XIX-b、XX-b或XXI-b化合物，
Figure BDA0003177513910000421
其中r、RC、R3和R7A中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
在一些实施例中，本发明提供了一种式XVII-b、XVIII-b、XIX-b、XX-b或XXI-b化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-C(O)NHR3A，由此分别提供了式XVII-c、XVIII-c、XIX-c、XX-c或XXI-c化合物，
Figure BDA0003177513910000422
其中r、RC、R3和R7A中的每一个是如上文所定义的并且在本文的实施例中单独地和组合地进行描述。
下表1中阐述了本发明的示范性化合物。
表1：选定化合物
Figure BDA0003177513910000431
Figure BDA0003177513910000441
Figure BDA0003177513910000451
Figure BDA0003177513910000461
Figure BDA0003177513910000471
Figure BDA0003177513910000481
Figure BDA0003177513910000491
Figure BDA0003177513910000501
Figure BDA0003177513910000511
Figure BDA0003177513910000521
在一些实施例中，本发明采用上表1中所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供了上表1中所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上表1中所述的化合物或其药学上可接受的盐连同药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
在一些实施例中，本发明提供了如上文所描述的式I化合物，其中所述化合物表示为如表2所述的“A”。在一些实施例中，本发明提供了如上文所描述的式I化合物，其中所述化合物表示为如表2所述的“B”。在一些实施例中，本发明提供了如上文所描述的式I化合物，其中所述化合物表示为如表2所述的“C”。在一些实施例中，本发明提供了如上文所描述的式I化合物，其中所述化合物表示为如表2所述的“D”。在一些实施例中，本发明提供了如上文所描述的式I化合物，其中所述化合物表示为如表2所述的“A”或“B”。在一些实施例中，本发明提供了如上文所描述的式I化合物，其中所述化合物表示为如表2所述的“A”或“B”或“C”。在一些实施例中，本发明提供了如上文所描述的式I化合物，其中所述化合物表示为如表2所述的“A”或“B”或“C”或“D”。
在一些实施例中，本发明提供了如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或者如上文所定义的包括式I化合物的药物组合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂，其用作药剂。
不希望受任何特定理论的束缚，据信，抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧基部分接近所关注的水有利于所述水被抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧基部分替换或破坏。在一些实施例中，被抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧基部分替换或破坏的水分子是不稳定水分子。
在某些实施例中，方法采用包括TYK2和抑制剂的复合物，其中TYK2的至少一种不稳定水被抑制剂替换或破坏。在一些实施例中，选定的至少两种不稳定水被抑制剂替换或破坏。
4.提供本发明化合物的一般方法
本发明的化合物通常可以通过本领域的技术人员已知的针对类似化合物的合成和/或半合成方法以及通过本文的实例中详细描述的方法来制备或分离。
5.用途、调配和施用
药学上可接受的组合物
根据另一个实施例，本发明提供了一种组合物，所述组合物包括本发明化合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明的组合物中的化合物的量为使得有效可测量地抑制生物样品或患者的TYK2蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物中的化合物的量为使得有效可测量地抑制生物样品或患者的TYK2蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明的组合物被调配成用于向需要此类组合物的患者施用。在一些实施例中，本发明的组合物被调配成用于向患者口服施用。
如本文所使用的术语“患者”意指动物，优选地哺乳动物并且最优选地人。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不会破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包含但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指本发明的化合物的在向接受者施用后能够直接或间接提供本发明的化合物或其抑制活性代谢物或残余物的任何无毒盐、酯、酯盐或其它衍生物。
如本文所使用的，术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也是TYK2蛋白激酶或其突变体的抑制剂。
本发明的组合物可以口服施用、肠胃外施用、通过吸入喷雾施用、局部施用、经直肠施用、经鼻施用、经颊施用、经阴道施用或通过植入式储药器施用。如本文所使用的术语“肠胃外”包含皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物口服、腹膜内或静脉内施用。本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以使用合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂根据本领域中已知的技术进行调配。无菌可注射制剂还可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中例如作为1,3-丁二醇中的溶液的无菌可注射溶液或悬浮液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂中有水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油常规被用作溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可以采用任何温和的固定油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。如油酸等脂肪酸以及其甘油酯衍生物可用于制备可注射物，天然的药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油，尤其是以其聚氧乙烯化形式也是如此。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或通常用于调配药学上可接受的剂型(包含乳液和悬浮液)的类似分散剂。出于调配目的，还可以使用其它常用的表面活性剂如吐温(Tween)、司盘(Span)和其它乳化剂或通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生物利用度增强剂。
本发明的药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包含但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载剂包含乳糖和玉米淀粉。通常还添加了如硬脂酸镁等润滑剂。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包含乳糖和干玉米淀粉。当需要水性悬浮液用于口服使用时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果期望的话，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
可替代地，对于直肠施用，本发明的药学上可接受的组合物可以以栓剂的形式施用。可以通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备这些栓剂，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包含可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物还可以局部施用，尤其是在治疗靶标包含易于通过局部施涂接达的区域或器官时，包含眼部、皮肤或下部肠道的疾病。用于这些区域或器官中的每个区域或器官的合适的局部调配物是易于制备的。
针对下部肠道的局部施涂可以以直肠栓剂调配物(见上文)或适当的灌肠剂调配物实现。还可以使用局部透皮贴剂。
对于局部施涂，提供的药学上可接受的组合物可以调配成含有悬浮或溶解于一或多种载剂中的活性组分的适当软膏。用于局部施用本发明的化合物的载剂包含但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，提供的药学上可接受的组合物可以调配成含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载剂中的活性组分的合适的洗液或乳膏。合适的载剂包含但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用，提供的药学上可接受的组合物可以调配为等渗的、pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或优选地等渗的、pH调节的无菌盐水中的溶液(具有或不具有如苯扎氯铵等防腐剂)。可替代地，对于眼科使用，可以将药学上可接受的组合物在如凡士林等软膏中调配。
本发明的药学上可接受的组合物还可以通过鼻用气溶胶或通过吸入施用。此类组合物根据药物调配领域中熟知的技术制备并且可以采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、用于增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成盐水中的溶液。
更优选地，本发明的药学上可接受的组合物被调配成用于口服施用。此类调配物可以与或不与食物一起施用。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
可以与载剂材料组合以产生单一剂型的组合物的本发明的化合物的量将根据被治疗的主体、特定的施用方式而有所不同。优选地，所提供组合物应当被调配成使得可以向接受这些组合物的患者施用介于0.01-100毫克/千克体重/天之间的剂量的抑制剂。
还应当理解的是，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包含所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合和治疗医师的判断以及被治疗的特定疾病的严重程度。组合物中的本发明的化合物的量还将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文所描述的化合物和组合物通常可用于抑制一或多种酶的激酶活性。在一些实施例中，由本发明的化合物和方法抑制的激酶是TYK2。
TYK2是蛋白激酶的Janus激酶(JAK)家族的非受体酪氨酸激酶成员。哺乳动物JAK家族由TYK2、JAK1、JAK2和JAK3四个成员组成。包含TYK2的JAK蛋白对于细胞因子信号传导是不可或缺的。TYK2与I型和II型细胞因子受体以及I型和III型干扰素受体的胞质结构域缔合并在细胞因子结合时被这些受体激活。TYK2激活所涉及的细胞因子包含干扰素(例如，IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω和IFN-ζ(也称为限制素))和白介素(例如，IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-22、IL-23、IL-27、IL-31、制瘤素M、睫状神经营养因子、心肌营养素1、心肌营养素样细胞因子和LIF)。维拉斯奎兹(Velasquez)等人,“干扰素α/β信号传导途径中的蛋白激酶(A protein kinase in the interferonα/βsignaling pathway)”,细胞(Cell)(1992)70:313；斯塔尔(Stahl)等人,“CNTF-LIF-OSM-IL-6β受体组分对Jak-Tyk激酶的缔合和激活”,科学(Science)(1994)263:92；芬布鲁姆(Finbloom)等人,“IL-10诱导人T细胞和单核细胞中Tyk2和Jak1的酪氨酸磷酸化以及Stat1和Stat3复合物的差异组装”,免疫学杂志(J.Immunol.)(1995)155:1079；培根(Bacon)等人,“白介素12(IL-12)诱导Jak2和Tyk2的酪氨酸磷酸化：IL-2和IL-12对Janus家族激酶的差异使用(Interleukin 12(IL-12)induces tyrosine phosphorylation of Jak2 andTyk2:differential use of Janus family kinases by IL-2and IL-12)”,实验医学杂志(J.Exp.Med.)(1995)181:399；韦勒姆(Welham)等人,“淋巴造血细胞中的白介素-13信号转导：与白介素-4和胰岛素的信号转导的相似性和差异(Interleukin-13signaltransduction in lymphohemopoietic cells:similarities and differences insignal transduction with interleukin-4and insulin)”,生物化学杂志(J.Biol.Chem.)(1995)270:12286；帕勒姆(Parham)等人,“异二聚体细胞因子IL-23的受体由IL-12Rβ1和新颖细胞因子受体亚基IL-23R构成(A receptor for the heterodimericcytokine IL-23is composed of IL-12Rβ1and a novel cytokine receptor subunit,IL-23R)”,免疫学杂志(2002)168:5699。然后，激活的TYK2继续磷酸化另外的信号传导蛋白，如STAT家族的成员，包含STAT1、STAT2、STAT4和STAT6。
由IL-23进行的TYK2激活与炎症性肠病(IBD)、克罗恩氏病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎有关。杜尔(Duerr)等人,“全基因组关联研究鉴定IL23R为炎症性肠病基因(AGenome-Wide Association Study Identifies IL23R as an Inflammatory BowelDisease Gene)”,科学(2006)314:1461-1463。作为IL-23的下游效应物，TYK2还在银屑病、强直性脊柱炎和贝赛特氏病(
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disease)中发挥作用。曹(Cho)等人,“人类自身免疫性疾病的基因组学和多因素性(Genomics and the multifactorial nature of humanauto-immune disease)”,新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med)(2011)365:1612-1623；科尔特斯(Cortes)等人,“通过免疫相关基因座的高密度基因分型鉴定强直性脊柱炎的多种风险变异(Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitisthrough high-density genotyping of immune-related loci)”,自然遗传学(Nat.Genet.)(2013)45(7):730-738；瑞莫斯(Remmers)等人,“全基因组关联研究鉴定与贝赛特氏病相关的I类MHC、IL10和IL23R-IL12RB2区域的变异(Genome-wide associationstudy identifies variants in the MHC class I,IL10,and IL23R-IL12RB2 regionsassociated with
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disease)”,自然遗传学(2010)42:698-702。对2,622个患有银屑病的个体进行的全基因组关联研究鉴定了疾病易感性与TYK2之间的关联。斯特兰奇(Strange)等人,“全基因组关联研究鉴定新的银屑病易感性基因座以及HLA-C与ERAP1之间的相互作用(A genome-wide association study identifies new psoriasissusceptibility loci and an interaction between HLA-C and ERAP1)”,自然遗传学(2010)42:985-992。TYK2的敲除或酪氨酸磷酸化抑制剂显著降低了IL-23诱导的皮炎和IL-22诱导的皮炎两者。石崎(Ishizaki)等人,“Tyk2是银屑病样皮肤炎症的治疗靶标(Tyk2 isa therapeutic target for psoriasis-like skin inflammation)”,国际免疫学杂志(Intl.Immunol.)(2013),doi:10.1093/intimm/dxt062。
TYK2还在如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌和囊性纤维化等呼吸系统疾病中发挥作用。杯状细胞增生(GCH)和粘液分泌过多是由IL-13诱导的TYK2激活介导的，所述激活进而激活STAT6。张(Zhang)等人,“对接蛋白Gab2通过TYK2/STAT6途径调节粘蛋白表达和杯状细胞增生(Docking protein Gab2 regulates mucin expression and goblet cellhyperplasia through TYK2/STAT6 pathway)”,FASEB杂志(FASEB J)(2012)26:1-11。
TYK2活性降低导致保护关节免受人类风湿性关节炎模型胶原抗体诱导的关节炎的侵害。从机制上来说，Tyk2活性降低减少了Th1/Th17相关细胞因子和基质金属蛋白酶以及其它炎症关键标志物的产生。石崎等人,“Tyk2缺乏保护小鼠的关节免受抗II型胶原抗体诱导的关节炎的破坏(Tyk2 deficiency protects joints against destruction in anti-type II collagen antibody-induced arthritis in mice)”,国际免疫学杂志(2011)23(9):575-582。
与对照相比，TYK2敲除小鼠在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE，多发性硬化(MS)的动物模型)中示出完全抗性，其中脊髓中没有CD4 T细胞的侵袭，这表明TYK2对于MS中致病性CD4介导的疾病发展是至关重要的。小山田(Oyamada)等人,“酪氨酸激酶2在实验性自身免疫性脑脊髓炎的发展的致病性CD4 T细胞响应中起关键作用(Tyrosine Kinase2Plays Critical Roles in the Pathogenic CD4 T Cell Responses for theDevelopment of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis)”,免疫学杂志(2009)183:7539-7546。这证实了将TYK2表达的增加与MS易感性联系起来的早期研究。班(Ban)等人,“复制分析鉴定TYK2为多发性硬化易感性因素(Replication analysis identifiesTYK2 as a multiple sclerosis susceptibility factor)”,欧洲人类遗传学杂志(EurJ.Hum.Genet.)(2009)17:1309-1313。TYK2功能突变的丧失导致神经元的脱髓鞘减少以及髓鞘再生增加，这进一步表明TYK2抑制剂在治疗MS和其它CNS脱髓鞘病症中的作用。
TYK2是IL-12和IL-23两者共同的唯一信号传导信使。TYK2敲除降低了甲基化BSA注射诱导的小鼠的足垫厚度、咪喹莫特诱导的银屑病样皮肤炎症以及葡聚糖硫酸钠或2,4,6-三硝基苯磺酸诱导的结肠炎。
各种I型IFN信号传导基因与系统性红斑狼疮(SLE，自身免疫性病症)的联合连接和关联研究表明，TYK2的功能突变的丧失与具有受影响成员的家族中SLE的患病率的降低之间存在强大且显著的相关性。西古尔德森(Sigurdsson)等人,“酪氨酸激酶2和干扰素调节因子5基因的多态性与系统性红斑狼疮相关(Polymorphisms in the Tyrosine Kinase2and Interferon Regulatory Factor 5Genes Are Associated with Systemic LupisErythematosus)”,美国人类遗传学杂志(Am.J.Hum.Genet.)(2005)76:528-537。患有SLE的个体与未受影响人群的全基因组关联研究示出TYK2基因座与SLE之间的高度显著相关性。格雷厄姆(Graham)等人,“NCF2、IKZF1、IRF8、IFIH1和TYK2与系统性红斑狼疮的关联(Association of NCF2,IKZF1,IRF8,IFIH1,and TYK2 with Systemic LupusErythematosus)”,公共科学图书馆：遗传学(PLoS Genetics)(2011)7(10):e1002341。
TYK2已被示出在维持肿瘤监测中起着重要作用，并且TYK2敲除小鼠示出细胞毒性T细胞响应受损并且肿瘤发展加速。然而，这些效应与高效抑制自然杀伤细胞(NK)和细胞毒性T淋巴细胞有关，这表明TYK2抑制剂非常适合于治疗自身免疫性病症或移植排斥。虽然其它JAK家族成员如JAK3在免疫体系中具有类似的作用，但TYK2被认为是优越的靶标，因为其参与得更少并且信号传导途径更密切相关，从而导致更少的脱靶效应。希马(Simma)等人,“对酪氨酸激酶2在CTL介导的肿瘤监测中不可或缺的作用的鉴定(Identification of anIndispensable Role for Tyrosine Kinase 2in CTL-Mediated Tumor Surveillance)”,癌症研究(Cancer Res.)(2009)69:203-211。
然而，与希马等人观察到的肿瘤监测的减少矛盾的是，对T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)的研究指示，T-ALL通过STAT1介导的信号转导借助于TYK2高度依赖于IL-10，以通过上调抗凋亡蛋白BCL2来维持癌细胞存活。对TYK2而不是其它JAK家族成员的敲低减少了细胞生长。促进癌细胞存活的TYK2特异性激活突变包含FERM结构域(G36D、S47N和R425H)、JH2结构域(V731I)和激酶结构域(E957D和R1027H)的激活突变。然而，还鉴定了TYK2的激酶功能是提高癌细胞存活所需的，因为除了激活突变(E957D)之外还具有激酶死亡突变(M978Y或M978F)特征的TYK2酶导致了转化失败。桑达(Sanda)等人,“T细胞急性成淋巴细胞性白血病中的TYK2-STAT1-BCL2途径依赖性(TYK2-STAT1-BCL2 PathwayDependence in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia)”,癌症发现(Cancer Disc.)(2013)3(5):564-577。
因此，TYK2的选择性抑制被认为是患有IL-10和/或BCL2成瘾肿瘤的患者如成人T细胞白血病病例中的70％的合适靶标。丰坦(Fontan)等人,“发现是什么产生了T-ALL中的STAT信号传导TYK(Discovering What Makes STAT Signaling TYK in T-ALL)”,癌症发现(2013)3:494-496。
TYK2介导的STAT3信号传导还被示出为介导由淀粉状蛋白-β(Aβ)肽引起的神经元细胞死亡。在施用Aβ后，STAT3的TYK2磷酸化的减少导致神经元细胞死亡减少，并且已在阿尔茨海默氏病患者的死后大脑中观察到增加的STAT3磷酸化。万(Wan)等人,“Tyk/STAT3信号传导介导β-淀粉状蛋白诱导的神经元细胞死亡：涉及阿尔茨海默氏病(Tyk/STAT3Signaling Mediatesβ-Amyloid-Induced Neuronal Cell Death:Implications inAlzheimer's Disease)”,神经科学杂志(J.Neurosci.)(2010)30(20):6873-6881。
JAK-STAT信号传导途径的抑制还与毛发生长以及与斑秃相关的脱发逆转有关。邢(Xing)等人,“斑秃由细胞毒性T淋巴细胞驱动并通过JAK抑制进行逆转(Alopecia areatais driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition)”,自然医学(Nat.Med.)(2014)20:1043-1049；哈尔(Harel)等人,“JAK-STAT信号传导的药理学抑制促进毛发生长(Pharmacologic inhibition of JAK-STAT signaling promotes hairgrowth)”,科学进展(Sci.Adv.)(2015)1(9):e1500973。
因此，抑制TYK2活性的化合物是有益的，尤其是对JAK2具有选择性的化合物。此类化合物应提供有利地治疗本文所述病状中的一或多种病状而没有与JAK2抑制相关的副作用的药理学响应。
尽管TYK2抑制剂在本领域是已知的，但仍持续需要提供具有更有效或有利的药物相关性质的新颖抑制剂。例如，具有增加的活性、对其它JAK激酶(尤其是JAK2)的选择性和ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和/或毒性)性质的化合物。因此，在一些实施例中，本发明提供了对JAK2示出选择性的TYK2抑制剂。
可以在体外、体内或细胞系中测定在本发明中用作TYK2或其突变体的抑制剂的化合物的活性。体外测定包含确定对磷酸化活性和/或后续功能性结果或激活的TYK2或其突变体的ATP酶活性的抑制的测定。交替的体外测定对抑制剂与TYK2结合的能力进行定量。可以通过在结合前对抑制剂进行放射性标记、分离抑制剂/TYK2复合物并确定所结合的放射性标记的量来测量抑制剂结合。可替代地，可以通过运行新的抑制剂与同已知放射性配体结合的TYK2一起温育的竞争实验来确定抑制剂结合。可用于测定TYK2抑制剂的代表性体外和体内测定包含例如其中的每一个通过全文引用的方式并入本文的文献中所描述和所公开的测定。用于测定在本发明中用作TYK2或其突变体的抑制剂的化合物的详细情况在下文的实例中阐述。
如本文所使用的，术语“治疗(treatment、treat和treating)”是指逆转、缓解、延迟如本文所述的疾病或病症或其一或多种症状的发作或抑制其进展。在一些实施例中，可以在产生一或多种症状后施用治疗。在其它实施例中，可以在不存在症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作之前(例如，根据症状历史和/或根据遗传或其它易感因素)向易感个体施用治疗。还可以在症状消退后继续治疗，例如以预防或延迟其复发。
所提供化合物是TYK2的抑制剂并且因此可用于治疗一或多种与TYK2或其突变体的活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本发明提供了一种用于治疗TYK2介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物。
如本文所使用的，术语“TYK2介导的”病症、疾病和/或病状如本文所使用的意指已知TYK2或其突变体发挥作用的任何疾病或其它有害病状。因此，本发明的另一个实施例涉及治疗一或多种已知TYK2或其突变体发挥作用的疾病或减轻其严重程度。此类TYK2介导的病症包含但不限于自身免疫性病症、炎症性病症、增生性病症、内分泌病症、神经系统病症和与移植相关的病症。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗一或多种病症的方法，其中所述病症选自自身免疫性病症、炎症性病症、增生性病症、内分泌病症、神经系统病症和与移植相关的病症，所述方法包括向有需要的患者施用包括有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施例中，所述病症是自身免疫性病症。在一些实施例中，所述病症选自1型糖尿病、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化、银屑病、贝赛特氏病、POEMS综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和炎症性肠病。
在一些实施例中，所述病症是炎症性病症。在一些实施例中，所述炎症性病症选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、银屑病、肝肿大、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和炎症性肠病。
在一些实施例中，所述病症是增生性病症。在一些实施例中，所述增生性病症是血液系统癌症。在一些实施例中，所述增生性病症是白血病。在一些实施例中，所述白血病是T细胞白血病。在一些实施例中，所述T细胞白血病是T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)。在一些实施例中，所述增生性病症是真性红细胞增多症、骨髓纤维化、特发性或血小板增多。
在一些实施例中，所述病症是内分泌病症。在一些实施例中，所述内分泌病症是多囊卵巢综合征、克鲁宗氏综合征或1型糖尿病。
在一些实施例中，所述病症是神经系统病症。在一些实施例中，所述神经系统病症是阿尔茨海默氏病。
在一些实施例中，所述增生性病症与TYK2中的一或多个激活突变相关。在一些实施例中，TYK2中的激活突变是FERM结构域、JH2结构域或激酶结构域的突变。在一些实施例中，TYK2中的激活突变选自G36D、S47N、R425H、V731I、E957D和R1027H。
在一些实施例中，所述病症与移植相关。在一些实施例中，所述与移植相关的病症是移植排斥或移植物抗宿主病。
在一些实施例中，所述病症与I型干扰素IL-10、IL-12或IL-23信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与I型干扰素信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与IL-10信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与IL-12信号传导相关。在一些实施例中，所述病症与IL-23信号传导相关。
本发明的化合物还可用于治疗皮肤的炎症性或过敏性病状，例如银屑病、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、寻常痤疮和其它皮肤炎症性或过敏性病状。
本发明的化合物还可以用于治疗其它疾病或病状，如具有炎症组分的疾病或病状，例如治疗眼部疾病和病状，如眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包含过敏性鼻炎；以及涉及自身免疫反应或具有自身免疫组分或病因的炎症性疾病，包含自身免疫性血液系统病症(例如，溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少)；皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎症性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、肠易激综合征、乳糜泻、牙周炎、透明膜病、肾病、肾小球病、酒精性肝病、多发性硬化、内分泌眼病、格雷弗氏病(Grave's disease)、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、舍格伦氏综合征(Sjogren's syndrome)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病性关节炎、系统性幼年特发性关节炎、隐热蛋白相关周期综合征、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球肾炎(具有和不具有肾病综合征，例如包含特发性肾病综合征或纯矿物变化肾病)、慢性肉芽肿病、子宫内膜异位、钩端螺旋体肾病、青光眼、视网膜疾病、衰老、头痛、疼痛、复杂局部疼痛综合征、心脏肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖症、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心脏衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、贝赛特氏病、色素失调症、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰脏炎、遗传性周期发热综合征、哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管和运动诱发的哮喘)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性粒细胞增多症、超敏反应、过敏反应、鼻窦炎、眼部过敏、二氧化硅诱发的疾病、COPD(损伤减轻、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展)、肺部疾病、囊肿性纤维化、酸诱发的肺脏损伤、肺高血压、多发性神经病、白内障、与系统性硬化结合的肌肉炎症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮肤炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨偌-丝奇恩赖紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的炎症性疾病选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)和骨关节炎。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的炎症性疾病是Th1或Th17介导的疾病。在一些实施例中，Th17介导的疾病选自皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化和炎症性肠病(包含克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的炎症性疾病选自舍格伦氏综合征、过敏性病症、骨关节炎、眼部病状如眼部过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎以及影响鼻部的疾病如过敏性鼻炎。
此外，本发明提供了根据本文中的定义的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物的用途，其用于制备用于治疗自身免疫性病症、炎症性病症或增生性病症或通常与移植结合发生的病症的药剂。
组合疗法
根据待治疗的特定病状或疾病，通常为了治疗所述病症而施用的另外的治疗剂可以与本发明的化合物和组合物组合施用。如本文所使用的，通常为了治疗特定疾病或病状而施用的另外的治疗剂被称为“适合于治疗的疾病或病状”。
在某些实施例中，所提供组合或其组合物与另一种治疗剂组合施用。
还可以与本发明的组合结合的药剂的实例包含但不限于：用于阿尔茨海默氏病的治疗剂，如
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和
Figure BDA0003177513910000632
用于HIV的治疗剂，如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病(Parkinson's Disease)的治疗剂，如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隐亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚胺；用于治疗多发性硬化(MS)的药剂，如β干扰素(例如，
Figure BDA0003177513910000633
和
Figure BDA0003177513910000634
)、
Figure BDA0003177513910000635
和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗剂，如沙丁胺醇和
Figure BDA0003177513910000636
用于治疗精神分裂症的药剂，如再普乐(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思乐康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂，如环孢菌素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂和他汀类药物(statins)；用于治疗肝病的药剂，如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；延长或改善药代动力学的药剂，如细胞色素P450抑制剂(即，代谢分解的抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如，酮康唑(ketokenozole)和利托那韦)，以及用于治疗免疫缺陷病症的药剂，如γ球蛋白。
在某些实施例中，本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合施用。
这些另外的药剂可以作为多剂量方案的一部分与所提供组合疗法分开施用。可替代地，那些药剂可以是单个剂型的一部分，其与本发明的化合物一起混合在单个组合物中。如果作为多剂量方案的一部分施用，则所述两种活性剂可以同时、顺序地或在彼此相隔一段时间(通常彼此相隔五小时)内递送。
如本文所使用的，术语“组合”、“组合的”和相关术语是指根据本发明同时或顺序施用治疗剂。例如，可以将本发明的组合与另一种治疗剂以单独的单位剂型同时或者顺序地施用或者以单个单位剂型一起施用。
存在于本发明的组合物中的另外的治疗剂的量将不超过通常在包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用的量。优选地，本发明公开的组合物中另外的治疗剂的量将在包括所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％到100％的范围内。
在一个实施例中，本发明提供了一种包括式I化合物和一或多种另外的治疗剂的药物组合物。治疗剂可以与式I化合物一起施用或可以在施用式I化合物之前或之后施用。下文进一步详细地描述了适合的治疗剂。在某些实施例中，可以在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用式I化合物。在其它实施例中，可以在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时施用式I化合物。
在另一个实施例中，本发明提供了一种通过向有需要的患者施用式I化合物和一或多种另外的治疗剂来治疗炎症性疾病、病症或病状的方法。此类另外的治疗剂可以是小分子或重组生物药剂并且包含例如对乙酰氨基酚、非甾体消炎药(NSAIDS)(如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA0003177513910000651
和塞来昔布)、秋水仙碱
Figure BDA0003177513910000652
皮质类固醇(如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等)、丙磺舒、别嘌呤醇、非布索坦
Figure BDA0003177513910000653
柳氮磺吡啶
Figure BDA0003177513910000654
抗疟疾药(如羟基氯喹
Figure BDA0003177513910000655
和氯喹
Figure BDA0003177513910000656
甲氨蝶呤
Figure BDA0003177513910000657
)、金盐(如硫代葡萄糖金
Figure BDA0003177513910000658
硫代苹果酸金
Figure BDA0003177513910000659
和金诺芬
Figure BDA00031775139100006510
)、D-青霉胺(
Figure BDA00031775139100006511
或
Figure BDA00031775139100006512
)、硫唑嘌呤
Figure BDA00031775139100006513
环磷酰胺
Figure BDA00031775139100006514
苯丁酸氮芥
Figure BDA00031775139100006515
环孢菌素
Figure BDA00031775139100006516
来氟米特
Figure BDA00031775139100006517
和“抗TNF”药剂(如依那西普
Figure BDA00031775139100006518
英夫利昔单抗
Figure BDA00031775139100006519
戈利木单抗
Figure BDA00031775139100006520
赛妥珠单抗聚乙二醇
Figure BDA00031775139100006521
和阿达木单抗
Figure BDA00031775139100006522
“抗IL-1”药剂(如阿那白滞素
Figure BDA00031775139100006523
和利纳西普
Figure BDA00031775139100006524
)、卡那单抗
Figure BDA00031775139100006525
抗Jak抑制剂(如托法替尼)、抗体(如利妥昔单抗
Figure BDA00031775139100006526
)、“抗T细胞”药剂(如阿巴西普
Figure BDA00031775139100006527
)、“抗IL-6”药剂(如托珠单抗
Figure BDA00031775139100006528
)、双氯芬酸、可的松、透明质酸(
Figure BDA00031775139100006529
或
Figure BDA00031775139100006530
)、单克隆抗体(如他尼珠)、抗凝剂(如肝素)(
Figure BDA00031775139100006531
或
Figure BDA00031775139100006532
)和华法林
Figure BDA00031775139100006533
止泻药(如地芬诺酯
Figure BDA00031775139100006534
和洛哌丁胺
Figure BDA00031775139100006535
)、胆汁酸结合剂(如消胆胺)、阿洛司琼
Figure BDA00031775139100006536
鲁比前列酮
Figure BDA00031775139100006537
泻药(如镁乳剂、聚乙二醇
Figure BDA00031775139100006538
和
Figure BDA00031775139100006539
)、抗胆碱能药或抗痉挛药(如双环胺
Figure BDA00031775139100006540
β-2激动剂(如沙丁胺醇(
Figure BDA00031775139100006541
HFA、
Figure BDA00031775139100006542
HFA)、左旋沙丁胺醇
Figure BDA00031775139100006543
奥西那林
Figure BDA00031775139100006544
醋酸吡布特罗
Figure BDA00031775139100006545
硫酸特布他林
Figure BDA00031775139100006546
昔萘酸沙美特罗
Figure BDA00031775139100006547
和福莫特罗
Figure BDA00031775139100006548
)、抗胆碱能药(如异丙托溴铵
Figure BDA00031775139100006549
和噻托溴铵
Figure BDA00031775139100006550
)、吸入性皮质类固醇(如二丙酸倍氯米松(
Figure BDA00031775139100006551
和
Figure BDA00031775139100006552
)、曲安奈德
Figure BDA00031775139100006553
莫米松
Figure BDA00031775139100006554
布地奈德
Figure BDA00031775139100006555
和氟尼缩松
Figure BDA00031775139100006556
色甘酸钠
Figure BDA00031775139100006557
甲基黄嘌呤(如茶碱
Figure BDA00031775139100006558
和氨茶碱)、IgE抗体(如奥马珠单抗
Figure BDA00031775139100006559
)、核苷逆转录酶抑制剂(如齐多夫定
Figure BDA00031775139100006560
阿巴卡韦
Figure BDA00031775139100006561
阿巴卡韦/拉米夫定
Figure BDA00031775139100006562
阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA00031775139100006563
地达诺新
Figure BDA00031775139100006564
恩曲他滨
Figure BDA00031775139100006565
拉米夫定
Figure BDA00031775139100006566
拉米夫定/齐多夫定
Figure BDA00031775139100006567
司他夫定
Figure BDA00031775139100006568
和扎西他滨
Figure BDA00031775139100006569
)、非核苷类逆转录酶抑制剂(如地拉夫定
Figure BDA0003177513910000661
依法韦仑
Figure BDA0003177513910000662
奈韦拉平
Figure BDA0003177513910000663
和依曲韦林
Figure BDA0003177513910000664
)、核苷酸逆转录酶抑制剂(如替诺福韦
Figure BDA0003177513910000665
)、蛋白酶抑制剂(如氨普那韦
Figure BDA0003177513910000666
阿扎那韦
Figure BDA0003177513910000667
达鲁那韦
Figure BDA0003177513910000668
膦沙那韦
Figure BDA0003177513910000669
茚地那韦
Figure BDA00031775139100006610
洛匹那韦和利托那韦
Figure BDA00031775139100006611
奈非那韦
Figure BDA00031775139100006612
利托那韦
Figure BDA00031775139100006613
沙奎那韦(
Figure BDA00031775139100006614
或
Figure BDA00031775139100006615
)和替拉那韦
Figure BDA00031775139100006616
)、进入抑制剂(如恩夫韦肽
Figure BDA00031775139100006617
和马拉韦罗
Figure BDA00031775139100006618
)、整合酶抑制剂(如雷特格韦
Figure BDA00031775139100006619
阿霉素
Figure BDA00031775139100006620
长春新碱
Figure BDA00031775139100006621
硼替佐米
Figure BDA00031775139100006622
和与来那度胺
Figure BDA00031775139100006623
组合的地塞米松
Figure BDA00031775139100006624
)或其任何一或多种组合。
在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一或多种选自以下的另外的治疗剂：非甾体消炎药(NSAIDS)(如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA00031775139100006625
和塞来昔布)、皮质类固醇(如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等)、柳氮磺吡啶
Figure BDA00031775139100006626
抗疟疾药(如羟基氯喹
Figure BDA00031775139100006627
和氯喹
Figure BDA00031775139100006628
甲氨蝶呤
Figure BDA00031775139100006629
)、金盐(如硫代葡萄糖金
Figure BDA00031775139100006630
硫代苹果酸金
Figure BDA00031775139100006631
和金诺芬
Figure BDA00031775139100006632
)、D-青霉胺(
Figure BDA00031775139100006633
或
Figure BDA00031775139100006634
)、硫唑嘌呤
Figure BDA00031775139100006635
环磷酰胺
Figure BDA00031775139100006636
苯丁酸氮芥
Figure BDA00031775139100006637
环孢菌素
Figure BDA00031775139100006638
来氟米特
Figure BDA00031775139100006639
和“抗TNF”药剂(如依那西普
Figure BDA00031775139100006640
英夫利昔单抗
Figure BDA00031775139100006641
戈利木单抗
Figure BDA00031775139100006642
赛妥珠单抗聚乙二醇
Figure BDA00031775139100006643
和阿达木单抗
Figure BDA00031775139100006644
)、“抗IL-1”药剂(如阿那白滞素
Figure BDA00031775139100006645
和利纳西普
Figure BDA00031775139100006646
)、抗体(如利妥昔单抗
Figure BDA00031775139100006647
)、“抗T细胞”药剂(如阿巴西普
Figure BDA00031775139100006648
)以及“抗IL-6”药剂(如托珠单抗
Figure BDA00031775139100006649
)。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗骨关节炎的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一或多种选自以下的另外的治疗剂：对乙酰氨基酚、非甾体消炎药(NSAIDS)(如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA00031775139100006650
和塞来昔布)、双氯芬酸、可的松、透明质酸(
Figure BDA00031775139100006651
或
Figure BDA00031775139100006652
)以及单克隆抗体(如他尼珠)。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗皮肤红斑狼疮或系统性红斑狼疮的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一或多种选自以下的另外的治疗剂：对乙酰氨基酚、非甾体消炎药(NSAIDS)(如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸
Figure BDA00031775139100006653
和塞来昔布)、皮质类固醇(如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、氢化可的松等)、抗疟疾药(如羟基氯喹
Figure BDA00031775139100006654
和氯喹
Figure BDA00031775139100006655
环磷酰胺
Figure BDA00031775139100006656
甲氨蝶呤
Figure BDA00031775139100006657
)、硫唑嘌呤
Figure BDA00031775139100006658
和抗凝剂(如肝素)(
Figure BDA00031775139100006659
或
Figure BDA00031775139100006660
)和华法林
Figure BDA00031775139100006661
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或炎症性肠病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一或多种选自以下的另外的治疗剂：氨水杨酸
Figure BDA0003177513910000671
柳氮磺吡啶
Figure BDA0003177513910000672
止泻药(如地芬诺酯
Figure BDA0003177513910000673
和洛哌丁胺
Figure BDA0003177513910000674
)、胆汁酸结合剂(如消胆胺)、阿洛司琼
Figure BDA0003177513910000675
鲁比前列酮
Figure BDA0003177513910000676
泻药(如镁乳剂、聚乙二醇
Figure BDA0003177513910000677
和
Figure BDA0003177513910000678
)以及抗胆碱能药或抗痉挛药(如双环胺
Figure BDA0003177513910000679
)、抗TNF疗法、类固醇和抗生素(如甲硝哒唑或环丙沙星)。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗哮喘的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一或多种选自以下的另外的治疗剂：
Figure BDA00031775139100006710
β-2激动剂(如沙丁胺醇(
Figure BDA00031775139100006711
HFA、
Figure BDA00031775139100006712
HFA)、左旋沙丁胺醇
Figure BDA00031775139100006713
奥西那林
Figure BDA00031775139100006714
醋酸吡布特罗
Figure BDA00031775139100006715
硫酸特布他林
Figure BDA00031775139100006716
昔萘酸沙美特罗
Figure BDA00031775139100006717
和福莫特罗
Figure BDA00031775139100006718
)、抗胆碱能药(如异丙托溴铵
Figure BDA00031775139100006719
和噻托溴铵
Figure BDA00031775139100006720
)、吸入性皮质类固醇(如泼尼松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(
Figure BDA00031775139100006721
和
Figure BDA00031775139100006722
)、曲安奈德
Figure BDA00031775139100006723
莫米松
Figure BDA00031775139100006724
布地奈德
Figure BDA00031775139100006725
和氟尼缩松
Figure BDA00031775139100006726
和
Figure BDA00031775139100006727
色甘酸钠
Figure BDA00031775139100006728
)、甲基黄嘌呤(如茶碱
Figure BDA00031775139100006729
和氨茶碱)以及IgE抗体(如奥马珠单抗
Figure BDA00031775139100006730
)。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗COPD的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一或多种选自以下的另外的治疗剂：β-2激动剂，如沙丁胺醇(
Figure BDA00031775139100006731
HFA、
Figure BDA00031775139100006732
HFA)、左旋沙丁胺醇
Figure BDA00031775139100006733
奥西那林
Figure BDA00031775139100006734
醋酸吡布特罗
Figure BDA00031775139100006735
硫酸特布他林
Figure BDA00031775139100006736
羟萘甲酸沙美特罗
Figure BDA00031775139100006737
和福莫特罗
Figure BDA00031775139100006738
抗胆碱剂，如异丙托溴铵
Figure BDA00031775139100006739
和噻托溴铵
Figure BDA00031775139100006740
甲基黄嘌呤，如茶碱
Figure BDA00031775139100006741
和胺茶碱；吸入皮质类固醇，如强的松、泼尼松龙、二丙酸倍氯米松(
Figure BDA00031775139100006742
和
Figure BDA00031775139100006743
)、曲安奈德
Figure BDA00031775139100006744
莫米松
Figure BDA00031775139100006745
布地奈德
Figure BDA00031775139100006746
氟尼缩松
Figure BDA00031775139100006747
和
Figure BDA00031775139100006748
在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一或多种选自以下的另外的治疗剂：利妥昔单抗
Figure BDA00031775139100006749
环磷酰胺
Figure BDA00031775139100006750
阿霉素
Figure BDA00031775139100006751
长春新碱
Figure BDA00031775139100006752
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗实体瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和一或多种选自以下的另外的治疗剂：利妥昔单抗
Figure BDA0003177513910000681
环磷酰胺
Figure BDA0003177513910000682
阿霉素
Figure BDA0003177513910000683
长春新碱
Figure BDA0003177513910000684
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗血液系统恶性肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和刺猬(Hh)信号传导途径抑制剂。在一些实施例中，血液系统恶性肿瘤是DLBCL(拉米雷斯(Ramirez)等人“定义促进在弥漫性大B细胞淋巴瘤中激活刺猬信号传导的致病因素(Defining causative factors contributing in theactivation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma)”白血病研究(Leuk.Res.)(2012)，所述文献于7月17日在线发布并通过全文引用的方式并入本文)。
在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和选自以下的一或多种另外的治疗剂：利妥昔单抗
Figure BDA0003177513910000685
环磷酰胺
Figure BDA0003177513910000686
多柔比星
Figure BDA0003177513910000687
长春新碱
Figure BDA0003177513910000688
泼尼松、刺猬信号传导抑制剂和其组合。
在另一个实施例中,本发明提供了一种治疗多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和选自以下的一或多种另外的治疗剂与来那度胺(lenalidomide)
Figure BDA0003177513910000689
的组合：硼替佐米(bortezomib)
Figure BDA00031775139100006810
和地塞米松(dexamethasone)
Figure BDA00031775139100006811
刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/泛JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂。
在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和BTK抑制剂，其中所述疾病选自炎症性肠病、关节炎、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、史迪尔氏病(Still's disease)、幼年型关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、格里夫氏病(Graves'disease)、自身免疫性甲状腺炎、舍格伦氏综合征、多发性硬化、系统性硬化、神经莱姆病、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、急性播散性脑脊髓炎、爱迪生氏病(Addison's disease)、眼阵挛-肌阵挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性胃炎、恶性贫血、乳糜泻、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture's syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、瑞特氏综合征(Reiter's syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、银屑病、普秃、贝赛特氏病、慢性疲劳、自主神经紊乱、膜性肾小球肾病、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、神经性肌强直、硬皮病、外阴痛、过度增生性疾病、移植器官或组织排斥、获得性免疫缺陷综合征(AIDS，也称为HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主病、移植、输血、过敏反应、过敏(例如，对植物花粉、乳胶、药物、食物、昆虫毒物、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎、哮喘、阑尾炎、异位性皮肤炎、哮喘、过敏、睑缘炎、毛细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植物排斥、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维织炎、胃炎、胃肠炎、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonleinpurpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、肺部感染、多肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎、B细胞增生性病症例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/沃登斯通巨球蛋白血症(Waldenstrommacroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(也称为浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病、乳腺癌、前列腺癌或肥大细胞癌(例如，肥大细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、系统性肥大细胞增多症)、骨癌、结肠直肠癌、胰腺癌、骨和关节疾病，包含但不限于类风湿性关节炎、血清阴性脊椎关节病(包含强直性脊柱炎、银屑病关节炎和瑞特氏病)、贝赛特氏病、干燥综合征、系统性硬化、骨质疏松症、骨癌、骨转移、血栓栓塞性病症(例如，心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路术后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路术后再狭窄、中风、短暂性缺血、外周动脉闭塞性病症、肺栓塞、深静脉血栓形成)、炎性骨盆疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无γ球蛋白血症、银屑病、过敏、克罗恩氏病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、舍格伦氏综合征、组织移植物排斥、移植器官超急性排斥、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自身免疫性多腺体疾病(也称为自身免疫性多腺体综合征)、自身免疫性脱发、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎、自身免疫性溶血性和血小板减少症、肺出血肾炎综合征、动脉粥样硬化、爱迪生氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、败血性休克、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、沃登斯通巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、异位性皮肤炎、退行性关节疾病、白癜风、自身免疫性垂体功能减退、格林-巴利综合征、贝赛特氏病、硬皮病、蕈样肉芽肿、急性炎症反应(如急性呼吸窘迫综合征和缺血/再灌注损伤)和格里夫氏病。
在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症、神经退行性病症、血管生成性病症、病毒性疾病、自身免疫性疾病、炎症性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病状、免疫缺陷性病症、破坏性骨病症、增生性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病状、凝血酶诱导的血小板聚集、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、肝病、涉及T细胞激活的病理免疫病状、心血管病症和CNS病症。
在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自脑、肾(例如，肾细胞癌(RCC))、肝、肾上腺、膀胱、乳腺、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、子宫内膜、宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺的良性或恶性肿瘤、癌或实体瘤、肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤或颈部和头部肿瘤、表皮过度增生、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮性瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤(包含例如非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(还称为霍奇金病或霍奇金病))、乳腺癌、滤泡癌、未分化癌、乳突癌、精原细胞瘤、黑色素瘤或白血病，疾病包括考登综合征(Cowden syndrome)、埃尔米特-杜多斯病(Lhermitte-Dudos disease)和版纳扬-佐纳综合征(Bannayan-Zonanasyndrome)、或PI3K/PKB途径异常激活的疾病、任何类型或起源的哮喘，包含内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发性哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘、急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、气道或肺部疾病(COPD、COAD或COLD)，包含慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物治疗，特别是其它药物吸入性治疗引起的气道高敏性恶化、任何类型或起源的支气管炎，包含但不限于急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎、任何类型或起源的尘肺病(炎性(通常是职业性)肺疾病，经常伴有气道阻塞，无论是慢性的还是急性的，并且由反复吸入灰尘引起)，包含例如铝尘肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、睫毛脱落、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺、洛弗勒综合征(Loffler's syndrome)、嗜酸性粒细胞肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包含热带嗜酸性粒细胞增多症)、支气管肺性曲霉病、结节性多动脉炎(包含丘尔-斯特劳斯综合征(Churg-Strauss syndrome))、嗜酸性肉芽肿和由药物反应引起的影响气道的嗜酸性粒细胞相关病状、银屑病、接触性皮炎、异位性皮肤炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疹、后天性大疱性表皮松解、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎、影响鼻部的疾病(包含过敏性鼻炎)以及涉及自身免疫反应或具有自身免疫组分或病因的炎症性疾病，包含自身免疫血液系统病症(例如，溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞再生障碍贫血和特发性血小板减少症)、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格内肉芽肿(Wegenergranulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂文-约翰逊综合征、特发性脂肪泻、自身免疫性炎性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、内分泌眼科疾病、格里夫氏病、结节病、牙槽炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前葡萄膜和后葡萄膜)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病性关节炎和肾小球肾炎(具有和不具有肾病综合征)，例如包含特发性肾病综合征或纯矿物变化肾病、再狭窄、心脏肥大、动脉粥样硬化、心肌梗死、缺血性中风和充血性心力衰竭、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病(Huntington's disease)和脑缺血以及由创伤性损伤、谷氨酸盐神经毒性和缺氧引起的神经退行性疾病。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物和Bcl-2抑制剂，其中所述疾病是炎症性病症、自身免疫性病症、增生性病症、内分泌病症、神经系统病症或与移植相关的病症。在一些实施例中，所述病症是增生性病症、狼疮或狼疮肾炎。在一些实施例中，所述增生性病症是慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金氏病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、血液系统赘瘤或实体瘤。
在一些实施例中，本发明提供了一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，所述方法包括包括向有需要的患者施用TYK2假激酶(JH2)结构域结合化合物和TYK2激酶(JH1)结构域结合化合物。在一些实施例中，所述疾病是自身免疫性病症、炎症性病症、增生性病症、内分泌病症、神经系统病症或与移植相关的病症。在一些实施例中，JH2结合化合物是式I化合物。其它合适的JH2结构域结合化合物包含WO 2014074660A1、WO2014074661A1、WO2015089143A1中描述的化合物，所述文献中的每个文献的全部内容通过引用并入本文。合适的JH1结构域结合化合物包含WO 2015131080A1中描述的化合物，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
根据本发明的方法，可以使用有效治疗以下或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径来施用化合物和组合物：自身免疫性病症、炎症性病症、增生性病症、内分泌病症、神经系统病症或与移植相关的病症。需要的精确量将因受试者根据受试者的种类、年龄和总体状况、感染的严重程度、特定药剂、其施用方式等而有所不同。本发明的化合物优选地以剂量单位形式调配以便于施用和剂量均一性。如本文所使用的，表达“剂量单位形式”是指适合于待治疗患者的物理上离散的药剂单位。然而，应理解的是，本发明的化合物和组合物的总日用量将在合理的医学判断的范围内由主治医师决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包含所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；所采用的特定化合物的施用时间、施用途径和排泄率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。如本文所使用的，术语“患者”意指动物，优选地哺乳动物并且最优选地人。
本发明的药学上可接受的组合物可以根据所治疗的感染的严重程度口服、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹腔内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、经颊、以口腔喷雾或鼻用喷雾的形式等向人和其它动物施用。在某些实施例中，本发明的化合物可以以约0.01mg/kg到约50mg/kg并且优选地约1mg/kg到约25mg/kg受试者体重/天的剂量水平每天一或多次口服或肠胃外施用，以获得期望的治疗效果。
用于口服施用的液体剂型包含但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯和其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包含佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香剂。
可注射制剂例如无菌可注射水性或油性悬浮液可以使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂根据已知技术进行调配。无菌可注射制剂还可以是肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如像1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂中有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油常规被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的固定油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，使用脂肪酸如油酸来制备可注射物。
可注射调配物可以例如通过滤过细菌截留过滤器或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，这些无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的效果，通常期望减缓来自皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。由此，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，所述溶解速率进而可以取决于晶体大小和晶型。可替代地，通过将化合物溶解或悬浮在油性媒剂中来实现肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊基质来制备可注射储库型(depot)形式。根据化合物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可以对化合物释放速率进行控制。其它可生物降解的聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射调配物还通过将化合物截留在与人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于直肠或阴道施用的组合物优选地是栓剂，其可通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)相混合来制备，所述赋形剂或载剂在室温下为固体但在体温下为液体并且因此可在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸；b)粘结剂，例如，羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、以及阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂，如高岭土和膨润土；以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述明胶胶囊使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，如肠溶包衣和药物调配领域中所熟知的其它包衣。剂型可以任选地含有乳浊剂并且其组成还可以使得所述剂型仅或者优先在肠道的特定部分中任选地以延迟的方式释放一或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述明胶胶囊使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
活性化合物还可以与如上所述的一或多种赋形剂一起呈微包囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶包衣、释放控制包衣和药物调配领域中所熟知的其它包衣)来制备。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。在正常的情况下，除了惰性稀释剂以外，此类剂型还可以包括另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包括缓冲剂。剂型可以任选地含有乳浊剂并且其组成还可以使得所述剂型仅或者优先在肠道的特定部分中任选地以延迟的方式释放一或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。
用于本发明的化合物的局部或经皮施用的剂型包含软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载剂和任何所需要的防腐剂或可能需要的缓冲液混合。眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂也被设想为处于本发明的范围内。另外，本发明设想了透皮贴剂的用途，所述透皮贴剂具有使化合物以受控方式递送到身体的附加优点。此类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加所述化合物穿过皮肤的流量。速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
根据一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的蛋白激酶活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的TYK2或其突变体活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施例中，本发明涉及一种不可逆地抑制生物样品中的TYK2或其突变体活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与本发明化合物或包括所述化合物的组合物接触的步骤。
在另一个实施例中，本发明提供了超过JAK1、JAK2和JAK3中的一或多种选择性地抑制TYK2的方法。在一些实施例中，本发明的化合物的选择性比JAK1/2/3多2倍以上。在一些实施例中，本发明的化合物的选择性比JAK1/2/3多5倍以上。在一些实施例中，本发明的化合物的选择性比JAK1/2/3多10倍以上。在一些实施例中，本发明的化合物的选择性比JAK1/2/3多50倍以上。在一些实施例中，本发明的化合物的选择性比JAK1/2/3多100倍以上。
如本文所使用的术语“生物样品”包含但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物或其提取物中获得的活检材料；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
抑制生物样品中的TYK2(或其突变体)活性可用于本领域的技术人员已知的各种目的。此类目的的实例包含但不限于输血、器官移植、生物标本储存和生物测定。
本发明的另一个实施例涉及一种抑制患者的蛋白激酶活性的方法，所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。
根据另一个实施例，本发明涉及一种抑制患者的TYK2或其突变体活性的方法，所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施例，本发明涉及一种可逆地或不可逆地抑制患者的TYK2中的一或多种或其突变体活性的方法，所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或包括所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供了一种用于治疗有需要的患者的由TYK2或其突变体介导的病症的方法，所述方法包括向所述患者施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。此类病症在本文中详细描述。
根据待治疗的特定病状或疾病，本发明的组合物中还可以存在通常为了治疗所述病状而施用的另外的治疗剂。如本文所使用的，通常为了治疗特定疾病或病状而施用的另外的治疗剂被称为“适合于治疗的疾病或病状”。
本发明的化合物还可以与其它治疗性化合物组合使用以产生优势。在一些实施例中，其它治疗性化合物是抗增殖化合物。此类抗增殖化合物包含但不限于：芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和另外的抗血管生成化合物；靶向蛋白质或脂质磷酸酶、降低或抑制其活性的化合物；促性腺激素释放激素激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；二磷酸盐；生物响应调节剂；抗增殖抗体；乙酰肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液系统恶性肿瘤的化合物；靶向Flt-3、降低或抑制其活性的化合物；Hsp90抑制剂，如来自康福玛医药公司(Conforma Therapeutics)的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺
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驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂，如来自葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline)的SB715992或SB743921、或来自康拜那托雷克斯公司(CombinatoRx)的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂，如来自阿莱生物制药公司(Array BioPharma)的ARRY142886、来自阿斯利康公司(AstraZeneca)的AZD6244、来自辉瑞公司(Pfizer)的PD181461以及甲酰四氢叶酸。如本文所使用的，术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生，例如分别将底物雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇的化合物。所述术语包含但不限于：类固醇，尤其是阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)，以及特别是非类固醇，尤其是氨鲁米特(aminoglutethimide)、洛太米特(roglethimide)、吡啶吡多米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦以商标名AromasinTM销售。福美司坦以商标名LentaronTM销售。法倔唑以商标名AfemaTM销售。阿那曲唑以商标名ArimidexTM销售。来曲唑以商标名FemaraTM或FemarTM销售。氨鲁米特以商标名OrimetenTM销售。包括作为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合物尤其可用于治疗激素受体阳性肿瘤，如乳腺肿瘤。
如本文所使用的术语“抗雌激素”涉及拮抗雌激素受体水平的雌激素的作用的化合物。术语包含但不限于它莫西芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和盐酸雷洛昔芬(raloxifene hydrochloride)。它莫西芬以商标名NolvadexTM销售。盐酸雷洛昔芬以商标名EvistaTM销售。氟维司群以商标名FaslodexTM销售。包括作为抗雌激素的化学治疗剂的本发明的组合尤其可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，如乳腺肿瘤。
如本文所使用的术语“抗雄激素”涉及能够抑制雄激素的生物学作用的任何物质并且包含但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文所使用的术语“促性腺激素释放激素激动剂”包含但不限于阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)。戈舍瑞林以商标名ZoladexTM销售。
如本文所使用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包含但不限于：拓扑替康(topotecan)、吉马替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜树碱(camptothecian)和其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148。伊立替康可以例如按照例如以商标CamptosarTM销售的形式施用。拓扑替康以商标名HycamptinTM销售。
如本文所使用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包含但不限于蒽环霉素，如阿霉素(包含脂质体调配物，如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌——米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)、以及波多菲洛毒素(podophillotoxine)——依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷以商标名EtopophosTM销售。替尼泊苷以商标名VM 26-Bristol销售。阿霉素以商标名AcriblastinTM或AdriamycinTM销售。表柔比星以商标名FarmorubicinTM销售。伊达比星以商标名ZavedosTM销售。米托蒽醌以商标名Novantron销售。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包含但不限于：紫杉烷(taxane)，如紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel)；长春花生物碱，如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞滨(vinorelbine)；圆皮海绵内酯；秋水仙碱和埃坡霉素和其衍生物。紫杉醇以商标名TaxolTM销售。多西他赛以商标名TaxotereTM销售。硫酸长春碱以商标名Vinblastin R.PTM销售。硫酸长春新碱以商标名FarmistinTM销售。
如本文所使用的术语“烷化剂”包含但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商标名CyclostinTM销售。异环磷酰胺以商标名HoloxanTM销售。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶并具有抗增殖活性的化合物。这包含但不限于辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包含但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化化合物，如5-氮杂胞苷和地西他滨(decitabine)、甲氨蝶呤和依达曲沙(edatrexate)和叶酸拮抗剂，如培美曲塞(pemetrexed)。卡培他滨以商标名XelodaTM销售。吉西他滨以商标名GemzarTM销售。
如本文所使用的术语“铂化合物”包含但不限于卡铂、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂可以以例如以商标CarboplatTM销售的形式施用。奥沙利铂可以以例如以商标EloxatinTM销售的形式施用。
如本文所使用的术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物或另外的抗血管生成化合物”包含但不限于：蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，如a)靶向、降低或抑制血小板源性生长因子-受体(PDGFR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子-受体(FGFR)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外域的抗体；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物或肝配蛋白B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(其为PDGFR家族的一部分)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其抑制c-Kit受体的化合物，如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl家庭成员和其基因融合产物的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自帕克戴维(ParkeDavis)的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白质激酶C(PKC)和Raf家族成员；MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、BTK和TEC家族成员；和/或周期素依赖性激酶(CDK)家族成员的活性的化合物，如米哚妥林(midostaurin)；另外的化合物的实例包含UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓抑素1(Bryostatin 1)、哌立福辛(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220和RO320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，如靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物包含甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或酪氨酸磷酸化抑制剂，如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG957和阿达弗斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，阿达弗斯汀)；l)靶向受体酪氨酸激酶(作为同源或异源二聚体的EGFR1、ErbB2、ErbB3、ErbB4)和其突变体的表皮生长因子家族、降低或抑制其活性的化合物，如靶向表皮生长因子受体家族、降低或抑制其活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或与EGF或EGF相关配体CP 358774、ZD 1839、ZM 105180结合的化合物、蛋白质或抗体；曲妥珠单抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3；以及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Met的活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物、或靶向c-Met的细胞外结构域或结合到HGF的抗体；n)靶向、降低或抑制一或多种JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或泛JAK)的激酶活性的化合物，包含但不限于PRT-062070、SB-1578、巴瑞克替尼(baricitinib)、帕克替尼(pacritinib)、莫美罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)以及鲁索替尼；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包含但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕尼西(buparlisib)、皮克特尼西(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、达托尼西(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾代拉尼西；以及q)靶向、降低或抑制刺猬蛋白(Hh)或平滑受体(SMO)途径的信号传导作用的化合物，包含但不限于环杷明、维莫德吉、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(萨瑞德吉(saridegib))。
如本文所使用的术语“PI3K抑制剂”包含但不限于对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一或多种酶具有抑制活性的化合物，所述酶包含但不限于PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。可在本发明中使用的PI3K抑制剂的实例包含但不限于：ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕尼西、皮克特尼西、PF-4691502、BYL-719、达托尼西、XL-147、XL-765和艾代拉尼西。
如本文所使用的术语“BTK抑制剂”包含但不限于对布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)具有抑制活性的化合物，包含但不限于AVL-292和依鲁替尼(ibrutinib)。
如本文所使用的术语“SYK抑制剂”包含但不限于对脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包含但不限于PRT-062070、R-343、R-333、埃克塞尔(Excellair)、PRT-062607和福坦替尼(Fostamatinib)。
如本文所使用的术语“Bcl-2抑制剂”包含但不限于对B细胞淋巴瘤2蛋白质(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包含但不限于ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)的pan-Bcl-2抑制剂、姜黄素(和其类似物)、双Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(无限制药公司(Infinity Pharmaceuticals)/诺华制药公司(NovartisPharmaceuticals))、奥利默森钠(Genasense)(G3139)、HA14-1(和其类似物；参见WO2008118802)、纳威托克斯(navitoclax)(和其类似物，参见US7390799)、NH-1(沈阳药科大学(Shenayng Pharmaceutical University))、奥巴托克斯(obatoclax)(和其类似物，参见WO 2004106328)、S-001(誉衡药业(Gloria Pharmaceuticals))、TW系列化合物(密歇根大学(Univ.of Michigan))和维奈托克斯(venetoclax)。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是小分子治疗剂。在一些实施例中，Bcl-2抑制剂是拟肽。
BTK抑制化合物的另外的实例和可通过此类化合物与本发明的化合物组合地治疗的病状可以在WO 2008039218和WO 2011090760中找到，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
SYK抑制化合物的另外的实例和可通过此类化合物与本发明的化合物组合地治疗的病状可以在WO 2003063794、WO 2005007623和WO 2006078846中找到，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
PI3K抑制化合物的另外的实例和可通过此类化合物与本发明的化合物组合地治疗的病状可以在WO 2004019973、WO 2004089925、WO 2007016176、US8138347、WO2002088112、WO 2007084786、WO 2007129161、WO 2006122806、WO 2005113554和WO2007044729中找到，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
JAK抑制化合物的另外的实例和可通过此类化合物与本发明的化合物组合地治疗的病状可以在WO 2009114512、WO 2008109943、WO 2007053452、WO 2000142246和WO2007070514中找到，所述文献的全部内容通过引用并入本文。
另外的抗血管生成化合物包含针对其活性具有另一种机制例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关的化合物例如沙利度胺(thalidomide)(ThalomidTM)和TNP-470。
可用于与本发明的化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包含但不限于硼替佐米(bortezomib)、双硫仑(disulfiram)、表焙儿茶素-3-没食子酸盐(epigallocatechin-3-gallate，EGCG)、盐孢菌酰胺A(salinosporamide A)、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向蛋白质或脂质磷酸酶、降低或抑制其活性的化合物是例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂如冈田酸或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包含但不限于视黄酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所使用的术语环氧酶抑制剂包含但不限于Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸和衍生物，如塞来昔布(CelebrexTM)、罗非昔布(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯氨基)苯乙酸、罗美昔布(lumiracoxib)。
如本文所使用的术语“二膦酸盐”包含但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸以商标名DidronelTM销售。氯膦酸以商标名BonefosTM销售。替鲁膦酸以商标名SkelidTM销售。帕米膦酸以商标名ArediaTM销售。阿仑膦酸以商标名FosamaxTM销售。伊班膦酸以商标名BondranatTM销售。利塞膦酸以商标名ActonelTM销售。唑来膦酸以商标名ZometaTM销售。术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)并具有抗增殖活性的化合物，如西罗莫司(sirolimus)
Figure BDA0003177513910000811
依维莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文所使用的术语“乙酰肝素酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。术语包含但不限于PI-88。如本文所使用的术语“生物响应调节剂”是指淋巴因子或干扰素。
如本文所使用的术语“Ras致癌同种型的抑制剂”如H-Ras、K-Ras或N-Ras是指靶向Ras、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如，“法呢基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所使用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物。靶向端粒酶、降低或抑制其活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，如端粒抑素。
如本文所使用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向甲硫氨酸氨肽酶、降低或抑制其活性的化合物。靶向甲硫氨酸氨肽酶、降低或抑制其活性的化合物包含但不限于班格酰胺(bengamide)或其衍生物。
如本文所使用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向蛋白酶体、降低或抑制其活性的化合物。靶向蛋白酶体、降低或抑制其活性的化合物包含但不限于硼替佐米(VelcadeTM)和MLN 341。
如本文所使用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包含但不限于：胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他(batimastat)和其可口服生物利用类似物马马司他(marimastat)(BB-2516)、普马司他(prinomastat)(AG3340)、马他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所使用的术语“用于治疗血液系统恶性肿瘤的化合物”包含但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)、降低或抑制其活性的化合物；干扰素、1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(arabinofuransylcytosine，ara-c)和硫亚砜(bisulfan)；ALK抑制剂，其是靶向、减少或抑制间变型淋巴瘤激酶和Bcl-2抑制剂的化合物。
靶向FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)、降低或抑制其活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族的成员的化合物、蛋白质或抗体，如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所使用的术语“HSP90抑制剂”包含但不限于靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
如本文所使用的术语“抗增殖抗体”包含但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐珠单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔单抗
Figure BDA0003177513910000821
PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。抗体是指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要其表现出期望的生物活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗，本发明化合物可以与标准白血病疗法组合使用，特别是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体地，本发明的化合物可以与例如法呢基转移酶抑制剂和/或可用于治疗AML的如道诺霉素、亚德里亚霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡钼(Carboplatinum)和PKC412等其它药物组合施用。在一些实施例中，本发明提供了一种治疗与ITD和/或D835Y突变相关的AML的方法，所述方法包括将本发明的化合物与一或多种FLT3抑制剂一起施用。在一些实施例中，FLT3抑制剂选自喹杂替尼(quizartinib)(AC220)、星形孢菌素衍生物(例如米哚妥林或来他替尼(lestaurtinib))、索拉非尼(sorafenib)、坦度替尼(tandutinib)、LY-2401401、LS-104、EB-10、法米替尼(famitinib)、NOV-110302、NMS-P948、AST-487、G-749、SB-1317、S-209、SC-110219、AKN-028、非达替尼(fedratinib)、陶扎色替(tozasertib)和舒尼替尼(sunitinib)。在一些实施例中，FLT3抑制剂选自喹杂替尼、米哚妥林、来他替尼、索拉非尼和舒尼替尼。
其它抗白血病化合物包含例如嘧啶类似物Ara-C，其是脱氧胞苷的2'-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包含次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。靶向组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、降低或抑制其活性的化合物如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制被称为组蛋白脱乙酰酶的酶的活性。特异性HDAC抑制剂包含MS275、SAHA、FK228(原名为FR901228)、曲古抑菌素A和US 6,552,065中公开的化合物，包含但不限于N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其是乳酸盐。如本文所使用的，生长抑素受体拮抗剂是指靶向、治疗或抑制生长抑素受体的化合物，如奥曲肽和SOM230。肿瘤细胞损伤方法指的是如电离辐射等方法。上文和下文所提及的术语“电离辐射”是指作为电磁射线(如X射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)产生的电离辐射。电离辐射在辐射疗法中提供，但不限于此，并且是本领域已知的。参见赫尔曼(Hellman),放射疗法的原则(Principlesof Radiation Therapy),癌症：肿瘤学原理与实践(Cancer,in Principles and Practiceof Oncology),德维塔(Devita)等人编辑,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。
还包含EDG结合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所使用的术语“EDG结合剂”是指一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包含但不限于：氟达拉滨(fludarabine)和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(特别是针对ALL与ara-C组合使用)和/或喷司他丁(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂特别是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物。
还具体地包含VEGF的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐珠单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，如rhuMAb和RHUFab、VEGF适体如玛库刚(Macugon)；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、血管增生核酶(Angiozyme)(RPI 4610)和贝伐珠单抗(AvastinTM)。
如本文所使用的光动力疗法是指使用被称为光敏化合物的某些化学物质来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包含用如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimer sodium)等化合物进行的治疗。
如本文所使用的血管生成抑制类固醇是指阻断或抑制血管生成的化合物例如阿奈可他(anecortave)、去炎松(triamcinolone)、氢化可的松、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮甾醇(cortexolone)、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指如氟轻松和地塞米松等化合物。
其它化学治疗化合物包含但不限于：植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物响应调节剂，优选地淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或其它化合物或具有其它或未知作用机理的化合物。
本发明的化合物还可用作共同治疗化合物，以用于与如消炎药、支气管扩张药物或抗组胺药物等其它药物组合使用，尤其用于治疗如上文所提及的阻塞性或炎症性气道疾病，例如作为此类药物的治疗活性增效剂或作为减少此类药物的所需给药或潜在副作用的方法。本发明的化合物可以与其它药物以固定药物组合物的形式混合或者其可以在其它药物之前、同时或之后单独施用。因此，本发明包含如上文描述的本发明的化合物与消炎药、支气管扩张药物、抗组胺药物或止咳药物的组合，本发明的所述化合物和所述药物在相同或不同的药物组合物中。
合适的消炎药包含类固醇，特别是糖皮质类固醇，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非类固醇糖皮质激素受体激动剂；LTB4拮抗剂，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，如西洛司特(cilomilast)(
Figure BDA0003177513910000841
葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline))、罗氟司特(Roflumilast)(百克顿公司(BykGulden))、V-11294A(纳普公司(Napp))、BAY19-8004(拜耳公司(Bayer))、SCH-351591(先灵-葆雅公司(Schering-Plough))、阿罗茶碱(Arofylline)(艾美罗医用药物公司(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(帕克戴维公司(Parke-Davis))、AWD-12-281(爱斯达制药公司(Asta Medica))、CDC-801(新基公司(Celgene))、SeICID(TM)CC-10004(新基公司)、VM554/UM565(弗纳利斯公司(Vernalis))、T-440(塔纳贝公司(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业公司(Kyowa Hakko Kogyo))；A2a激动剂；A2b拮抗剂；以及β-2肾上腺素受体激动剂，如沙丁胺醇(羟甲叔丁肾上腺素)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)以及尤其福莫特罗和其药学上可接受的盐。合适的支气管扩张药物包含抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(凯西公司(Chiesi))以及格隆溴铵(glycopyrrolate)。
合适的抗组胺药物包含盐酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀(clemastine fumarate)、异丙嗪(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)和盐酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)和特非拉丁(tefenadine)。
本发明的化合物与消炎药的其它可用组合是与例如以下趋化因子受体的拮抗剂的组合：CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂，如先灵-葆雅公司(Schering-Plough)拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D和武田公司(Takeda)拮抗剂，如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)。
通过代号、通用名或商标名标识的活性化合物的结构可以取自标准纲要“默克索引(The Merck Index)”的实际版本或数据库，例如国际专利(Patents International)(例如，IMS世界出版物(IMS World Publications))。
本发明的化合物还可以与已知的治疗方法，例如施用激素或放射物组合使用。在某些实施例中，所提供化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对放射疗法表现出不良敏感性的肿瘤。
本发明的化合物可以单独施用或与一或多种其它治疗化合物组合施用，可能的组合疗法采取固定组合的形式或本发明的化合物与一或多种其它治疗化合物的施用交错或彼此独立给予或固定组合与一或多种其它治疗化合物的组合施用。除此之外或另外，本发明的化合物可以与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光疗法、外科手术介入或这些的组合组合地施用以特别用于肿瘤疗法。长期疗法同样是可能的，如在如上所述的其它治疗策略的背景下的辅助疗法一样。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或甚至是化学预防疗法，例如在有风险的患者中。
这些另外的药剂可以作为多剂量方案的一部分与含本发明化合物的组合物分开施用。可替代地，那些药剂可以是单个剂型的一部分，其与本发明的化合物一起混合在单个组合物中。如果作为多剂量方案的一部分施用，则所述两种活性剂可以同时、顺序地或在彼此相隔一段时间(通常彼此相隔五小时)内递送。
如本文所使用的，术语“组合”、“组合的”和相关术语是指根据本发明同时或顺序施用治疗剂。例如，可以将本发明的化合物与另一种治疗剂以单独的单位剂型同时或者顺序地施用或者以单一单位剂型一起施用。因此，本发明提供了一种单一单位剂型，所述剂型包括本发明的化合物、另外的治疗剂以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
可以与载剂材料组合以产生单一剂型的本发明化合物和另外的治疗剂(在包括如上所述的另外的治疗剂的那些组合物中)两者的量将根据所治疗的主体和特定施用方式而有所不同。优选地，本发明的组合物应当被调配成使得可以施用0.01-100mg/kg体重/天剂量的本发明化合物。
在包括另外的治疗剂的那些组合物中，所述另外的治疗剂和本发明的化合物可以协同发挥作用。因此，此类组合物中另外的治疗剂的量将小于仅利用所述治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可以施用剂量介于0.01-1,000μg/kg体重/天之间的另外的治疗剂。
存在于本发明的组合物中的另外的治疗剂的量将不超过通常在包括所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用的量。优选地，本发明公开的组合物中另外的治疗剂的量将在包括所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％到100％的范围内。
本发明的化合物或其药物组合物还可以掺入到用于涂覆可植入医疗装置如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管的组合物中。例如，血管支架已被用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者会有凝块形成或血小板激活的风险。这些不期望的效果可以通过用包括激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预涂覆装置来进行防止或减轻。涂覆有本发明的化合物的可植入装置是本发明的另一个实施例。
现在通过非限制性实施例1到32进一步描述本发明：
实施例1：
一种式I化合物，
Figure BDA0003177513910000861
或其药学上可接受的盐，其中：
R3是-C(O)NH2、-C(O)NHR3A、-C(O)N(R3A)2、-C(O)OR、-C(O)NHOR或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，其中所述环被m个R3B实例取代；
R5是氢或-L1-R5A；
R6是氢、RA或RB；
或者R5和R6与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环或杂芳基环，其中所述环被R5A和n个RC实例取代；
R7是氢、卤素、-NH2、-NHR7A或-NHC(O)R7A；
或者R6和R7与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环或杂芳基环，其中所述环被p个RC实例取代；
L1是共价键或C1-4二价饱和或不饱和直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被以下置换：-C(R5B)2-、-CH(R5B)-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
R3A、R3B和R7A各自独立地是RB并且各自被q个RC实例取代，其中同一个碳上的两个RC取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环，或者其中相邻碳上的两个RC取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环；
R5A和每个R5B实例各自独立地是RA或RB并且各自独立地被r个RC实例取代；
每个RA实例独立地是氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R；
每个RB实例独立地是C1-6脂肪族；苯基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；3-7元饱和或部分不饱和碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；
每个RC实例独立地是氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中同一个碳上的两个任选的取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环，或者其中相邻碳上的两个任选的取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环；
每个R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的5-6元杂芳基环，或者：
同一个氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除了所述氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和环、部分不饱和环或杂芳基环，
其中与碳结合的每个氢可以任选地且独立地被氘置换；并且
每个m、n、p、q和r实例独立地是0、1、2、3或4，条件是所述化合物不是
Figure BDA0003177513910000881
实施例2：
根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式II或III之一：
Figure BDA0003177513910000882
实施例3：
根据实施例1或2中任一实施例所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式V或VI，
Figure BDA0003177513910000883
实施例4：
根据实施例1到3中任一实施例所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式V-a或VI-a，
Figure BDA0003177513910000891
实施例5：
根据实施例1到4中任一实施例所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是-NH2或-NHR7A。
实施例6：
根据实施例1到5中任一实施例所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式V-c或VI-c之一，
Figure BDA0003177513910000892
实施例7：
根据实施例1到6中任一实施例所述的化合物，其中R3A和R7A中的没有独立地是RB并且被q个RC实例取代，条件是R3A或R7A均不是苯基。
实施例8：
根据实施例1到7中任一实施例所述的化合物，其中R7A是C1-6脂肪族。
实施例9：
根据实施例1到8中任一实施例所述的化合物，其中R7A是甲基。
实施例10：
根据实施例1到9中任一实施例所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自本说明书的表1中所描绘的那些。
实施例11：
一种药物组合物，其包括一种根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
实施例12：
根据实施例1到10所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物，其用作药剂。
实施例13：
一种抑制生物样品中的TYK2的方法，任选地体外方法，所述方法包括使所述样品与根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施例11所述的药物组合物接触。
实施例14：
根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物，其用于治疗患者的TYK2介导的病症、疾病或病状，包括向所述患者施用根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物。
实施例15：
根据实施例14所述的供使用的根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物，其中所述病症选自自身免疫性病症、炎症性病症、增生性病症、内分泌病症、神经系统病症或与移植相关的病症。
实施例16：
根据实施例15所述的供使用的根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物，其中所述病症是自身免疫性病症。
实施例17：
根据实施例16所述的供使用的根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物，其中所述自身免疫性病症选自1型糖尿病、强直性脊柱炎、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化、系统性硬化、银屑病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和炎症性肠病。
实施例18：
根据实施例15所述的供使用的根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物，其中所述病症是炎症性病症。
实施例19：
根据实施例18所述的供使用的根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物，其中所述炎症性病症选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、银屑病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和炎症性肠病。
实施例20：
根据实施例15所述的供使用的根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物，其中所述病症是增生性病症。
实施例21：
根据实施例20所述的供使用的根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物，其中所述增生性病症是血液系统癌症。
实施例22：
根据实施例20所述的供使用的根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物，其中所述增生性病症是白血病。
实施例23：
根据实施例22所述的供使用的根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物，其中所述白血病是T细胞白血病。
实施例24：
根据实施例23所述的供使用的根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物，其中所述T细胞白血病是T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)。
实施例25：
根据实施例20所述的供使用的根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物，其中所述增生性病症与TYK2的一或多个激活突变相关。
实施例26：
根据实施例15所述的供使用的根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物，其中所述病症与移植相关。
实施例27：
根据实施例26所述的供使用的根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物，其中所述病症是移植排斥或移植物抗宿主病。
实施例28：
根据实施例15所述的供使用的根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物，其中所述病症是内分泌病症。
实施例29：
根据实施例28所述的供使用的根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物，其中所述内分泌病症是多囊卵巢综合征、克鲁宗氏综合征或1型糖尿病。
实施例30：
根据实施例15所述的供使用的根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物，其中所述病症是神经系统病症。
实施例31：
根据实施例30所述的供使用的根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物，其中所述神经系统病症是阿尔茨海默氏病。
实施例32：
根据实施例14所述的供使用的根据实施例1到10中任一实施例所述的化合物或根据实施例11所述的药物组合物，其中所述病症与I型干扰素、IL-10、IL-12或IL-23信号传导相关。
例证
如在下文的实例中描绘的，在某些示范性实施例中，根据以下一般程序制备化合物。应理解的是，尽管一般方法描绘了本发明的某些化合物的合成，但是以下一般方法和本领域普通技术人员已知的其它方法可以应用于如本文所描述的所有化合物和这些化合物中的每种化合物的子类和种类。本发明的另外的化合物通过与本文在实例中所描述的方法和本领域技术人员已知的方法基本上类似的方法制备。
实例1：一般合成程序以及N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-5)的合成。
合成一般程序A(Buchwald氨基化)：
Figure BDA0003177513910000921
化合物1.2的合成：向1(0.5g，1.33mmol，1.0当量)的1,4-二噁烷(8mL)溶液中添加1.1(0.193g，1.59mmol，1.2当量)、碳酸铯(0.866g，2.66mmol，2.0当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.060g，0.066mmol，0.05当量)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.076g，0.13mmol，0.1当量)，再次脱气5分钟。将反应混合物在115℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用3％甲醇/二氯甲烷(DCM或MDC)作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯1.2(0.140g，产率：22.84％)。MS(ES)：m/z＝460.23[M+H]+。
一般程序B：(Suzuki偶联)：
Figure BDA0003177513910000931
化合物1.4的合成：使氩气吹扫通过2(1.5g，4.36mmol，1.0当量)、1.3(1.9g，5.66mmol，1.3当量)和乙酸钾(1.0g，10.9mmol，2.5当量)的1,4-二噁烷:水(75mL，9:1)搅拌溶液15分钟，并且向其中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.318g，0.43mmol，0.1当量)，并且进一步吹扫10分钟。将反应混合物在110℃下搅拌5小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得1.4(0.8g，产率：34.86％)。MS(ES)：m/z527.24[M+H]+。
一般程序C(酸-胺偶联)：
Figure BDA0003177513910000932
化合物1.5的合成：向3(0.060g，0.13mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中添加1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(0.098g，0.26mmol，2.0当量)并在室温下搅拌15分钟。向其中添加二异丙基乙胺(0.06mL，0.39mmol，3.0当量)，然后添加(1S,2R)-2-氟环丙烷-1-胺(0.010g，0.13mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，以获得1.5(0.055g，产率：81.15％)。MS(ES)：m/z 498.24[M+H]+。
一般程序D(通过三氟甲磺酸去保护)：
Figure BDA0003177513910000941
化合物1.6(化合物I-5)的合成：在0℃下向1.5(0.055g，0.11mmol，1.0当量)的二氯甲烷(DCM或MDC)(1mL)冷却溶液中添加三氟甲磺酸(0.5mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨来将此粗材料进一步纯化，以获得1.6(化合物I-5)(0.030g，产率：66.61％)；MS(ES)：m/z 408.19[M+H]+。
一般程序：8-(苄基(甲基)氨基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯的合成，适用于含有苄基保护基的有关化合物。
Figure BDA0003177513910000942
化合物1.7的合成：在0℃下向5(10.0g，77.51mmol，1.0当量)和碳酸氢钠(13.0g，155mmol，2.0当量)的乙醇(150mL)混合物中添加溴(12.4g，77.51mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并使用过滤收集沉淀的固体，充分干燥，以获得1.7(7.0g，产率：43.50％)。MS(ES)：m/z 208.92[M+H]+。
化合物1.9和1.10的合成：将化合物1.7(5.0g，24.03mmol，1.0当量)和1.8(3.9g，26.43mmol，1.1当量)的混合物在90℃下加热18小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过柱色谱法将此粗材料进一步纯化，并将化合物在2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，以获得1.9和1.10(1.3g，产率：20.84％)。MS(ES)：m/z 260.99[M+H]+。
化合物1.3的合成：向1.9+1.10(1.3g，5.0mmol，1.0当量)的1,4-二噁烷(15mL)混合物中添加1.11(0.665g，5.5mmol，1.1当量)和三乙胺(0.858g，8.5mmol，1.7当量)。将反应混合物在90℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩以获得残余物，将所述残余物用水研磨以获得固体，将所述固体过滤，用水洗涤并溶解于二氯甲烷中。将溶液用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得1.3(1.28g，产率：86.96％)。MS(ES)：m/z345.11[M+H]+。
一般程序：6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯和含有PMB(对甲氧基苄基)保护基的有关化合物的合成。
Figure BDA0003177513910000951
化合物1.12的合成：在0℃下向6(10.0g，77.51mmol，1.0当量)和碳酸氢钠(13.0g，155mmol，2.0当量)的乙醇(150mL)混合物中添加溴(12.4g，77.51mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并使用过滤收集沉淀的固体并充分干燥，以获得1.12(7.0g，产率：43.50％)。MS(ES)：m/z 208.92[M+H]+。
化合物1.14a和1.14b的合成：将化合物1.12(5.0g，24.03mmol，1.0当量)和1.13(3.9g，26.43mmol，1.1当量)的混合物在90℃下加热18小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过柱色谱法将此粗材料进一步纯化，并将化合物在2％甲醇/二氯甲烷中洗脱，以获得1.14a和1.14b(1.3g，产率：20.84％)。MS(ES)：m/z 260.99[M+H]+。
化合物1的合成：向1.14a+1.14b(0.9g，3.46mmol，1.0当量)的1,4-二噁烷(10mL)混合物中添加1.15(0.573g，3.80mmol，1.1当量)和三乙胺(0.593g，5.88mmol，1.7当量)。将反应混合物在90℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩以获得粗残余物，将所述粗残余物用水研磨以获得固体，然后将所述固体过滤，用水洗涤并溶解于二氯甲烷中。将溶液用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得1(0.7g，产率：53.97％)。MS(ES)：m/z 375.12[M+H]+。
N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-5)的合成。
Figure BDA0003177513910000971
化合物1.3的合成：使用核合成一般程序合成化合物，以获得1.3。(产率：86.96％)；MS(ES)：m/z 345.11[M+H]+。
化合物1.4的合成：使氩气吹扫通过2(1.5g，4.36mmol，1.0当量)、1.3(1.9g，5.66mmol，1.3当量)和乙酸钾(1.0g，10.9mmol，2.5当量)的1,4-二噁烷(35mL)搅拌混合物15分钟，然后向其中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.318g，0.43mmol，0.1当量)并进一步吹扫10分钟。将反应在100℃下搅拌5小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得1.4(0.8g，产率：34.86％)。MS(ES)：m/z 527.24[M+H]+。
化合物1.16的合成：将化合物1.4(0.8g，1.52mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(15mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(1mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢盐溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨来将此粗材料进一步纯化，以获得1.16(0.6g，产率：92.61％)。MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+。
化合物1.17的合成：在0℃下向氢化钠(0.043g，1.82mmol，2当量)的二甲基甲酰胺(4mL)悬浮液中添加1.16(0.39g，0.91mmol，1.0当量)，并且将混合物搅拌15分钟，然后添加2-碘丙烷(0.170g，1.00mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水稀释，用二乙醚提取。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得是的固体。通过蒸馏将此粗材料进一步纯化，以获得纯1.17(0.250g，产率：58.35％)。MS(ES)：m/z 469.23[M+H]+。
化合物3的合成：向1.17(0.250g，0.53mmol，1.0当量)的甲醇:四氢呋喃:水(8mL，2:2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.127g，5.3mmol，10当量)。将反应在一定温度下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并且然后用1N盐酸来酸化混合物以调节至pH约6-6.5。用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，以获得纯3(0.210g，产率：89.35％)。MS(ES)：m/z 441.20[M+H]+。
化合物1.5的合成：向3(0.060g，0.13mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中添加1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(0.098g，0.26mmol，2.0当量)，并在室温下将混合物搅拌15分钟。向此混合物中添加二异丙基乙胺(0.06mL，0.39mmol，3.0当量)，然后添加1.18(0.011g，0.15mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，以获得1.5(0.055g，产率：81.15％)。MS(ES)：m/z 498.24[M+H]+。
合成化合物1.6(I-5)的合成：将1.5(0.055g，0.11mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨来将此粗材料进一步纯化，以获得I-5(0.030g，产率：66.61％)。MS(ES)：m/z 408.27[M+H]+；LCMS纯度：97.21％；HPLC纯度：99.34％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.09-9.08(d,J＝4.4Hz,1H),8.59(bs,1H),8.51-8.49(d,J＝8Hz,1H),8.40-8.39(d,J＝4.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.79-7.78(d,J＝4.8Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),6.73(s,1H),5.23-5.20(m,1H),5.02(bs,1H),4.86(bs,1H),3.06-3.05(d,J＝4.8Hz,3H),1.59-1.57(d,J＝6.4Hz,6H),1.31-1.24(m,1H),1.06-1.00(m,1H)。
实例2：N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-(甲氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-二吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-3)的合成。
Figure BDA0003177513910000991
化合物3.1的合成：按照用于在下文在实例3中描述的化合物I-4的合成中制备中间体的实验方案合成化合物(产率：65.23％)；MS(ES)：m/z 468.17[M+H]+。
化合物3.2的合成：向3.1(0.1g，0.21mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中添加1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(0.159g，0.42mmol，2.0当量)，并在室温下将混合物搅拌15分钟。向此混合物中添加二异丙基乙胺(0.1mL，0.63mmol，3.0当量)，然后添加3.1(0.018g，0.25mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，以获得3.2(0.086g，产率：76.64％)。MS(ES)：m/z 425.21[M+H]+。
化合物I-3的合成：将3.2(0.086g，0.20mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1M氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨来将此粗材料进一步纯化，以获得I-3(0.042g，产率：58.97％)。MS(ES)：m/z 435.52[M+H]+；LCMS纯度：98.97％；HPLC纯度：97.10％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.66(bs,3H),8.06-8.03(t,J＝6.8Hz,2H),7.92(s,1H),7.85-7.83(d,J＝8Hz,1H),7.54(bs,3H),6.40(bs,2H),4.96(bs,1H),4.80(bs,1H),2.99(bs,1H),2.87-2.86(d,J＝4.8Hz,1H),1.24(bs,2H),1.02-0.96(m,1H)。
实例3：N-环丙基-8-(甲氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-二吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-4)的合成。
Figure BDA0003177513910001001
化合物4.3的合成：向4.1(2g，18.18mmol，1.0当量)的1,4-二噁烷(40mL)溶液中添加4.2(7.2g，45.45mmol，2.5当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加碳酸钾(7.5g，54.54mmol，3.0当量)、N,N-二甲基乙二胺(0.640g，7.27mmol，0.4当量)和碘化亚铜(0.692g，3.636mmol，0.2当量)。将反应混合物在110℃下加热12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过3％甲醇/二氯甲烷将此粗材料进一步纯化，以获得4.3(2g，产率：58.82％)。MS(ES)：m/z 188.20[M+H]+。
化合物1.3的合成：使用核合成一般程序合成化合物，以获得1.3(产率：86.96％)。MS(ES)：m/z 345.11[M+H]+。
化合物4.4的合成：向1.3(1.2g，3.48mmol，1.0当量)的1,4-二噁烷(20mL)溶液中添加4.3(0.779g，4.17mmol，1.2当量)、碳酸铯(2.2g，6.96mmol，2.0当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加碘化亚铜(I)(0.132g，4.17mmol，0.2当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.159g，0.69mmol，0.05当量)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.201g，0.34mmol，0.1当量)，之后进一步脱气5分钟。将反应在100℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯4.4。(0.650g，37.69％)。MS(ES)：m/z496.21[M+H]+。
化合物3.1的合成：向4.4(0.260g，1.31mmol，1.0当量)的甲醇:四氢呋喃:水(12mL，2:2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.314g，13.1mmol，10当量)。将反应在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，以获得纯3.1(0.4g，产率：65.23％)。MS(ES)：m/z 468.17[M+H]+。
化合物4.6的合成：向3.1(0.1g，0.21mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中添加1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(0.159g，0.42mmol，2.0当量)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。向此混合物中添加二异丙基乙胺(0.1mL，0.63mmol，3.0当量)，然后添加4.5(0.015g，0.25mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，以获得4.6(0.080g，产率：73.83％)。MS(ES)：m/z 507.22[M+H]+。
化合物I-4的合成：将4.6(0.080g，0.15mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-4(0.030g，产率：45.62％)。MS(ES)：m/z 417.60[M+H]+；LCMS纯度：98.89％；HPLC纯度：99.38％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.67-8.66(d,J＝4Hz,2H),8.61(bs,1H),8.05-8.00(d,J＝12.4Hz,2H),7.86(bs,1H),7.84(bs,1H),7.56-7.49(m,3H),6.46-6.45(t,J＝7.2Hz,1H),6.38(bs,1H),3.17(bs,1H),2.86-2.85(d,J＝4.4Hz,3H),0.81-0.80(d,J＝5.6Hz,2H),0.57(bs,2H)。
实例4：N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-(甲氨基)-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-6)的合成。
Figure BDA0003177513910001021
化合物1.3的合成：按照上文针对实例1中的化合物I-5所描述的实验方案合成化合物，以获得1.3(产率：92.61％)；MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+。
化合物5.2的合成：在0℃下向氢化钠(0.027g，1.16mmol，2.0当量)的二甲基甲酰胺(3mL)悬浮液中添加1.3(0.250g，0.58mmol，1.0当量)，并将混合物搅拌15分钟，然后添加5.1(0.095g，0.63mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水稀释，用二乙醚提取。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得固体。通过蒸馏将此粗材料进一步纯化，以获得纯5.2(0.260g，产率：82.19％)。MS(ES)：m/z540.27[M+H]+。
化合物5.3的合成：向5.2(0.260g，0.48mmol，1.0当量)的甲醇:四氢呋喃:水(6mL，2:2:1)溶液中添加氢氧化锂(0.115g，4.8mmol，10当量)。将反应在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物中添加水并将混合物用1N盐酸酸化以调节至pH约6-6.5。用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得,粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，以获得纯5.3(0.190g，产率：77.08％)。MS(ES)：m/z 512.24[M+H]+。
化合物5.5的合成：向5.3(0.050g，0.097mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中添加1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(0.073g，0.19mmol，2.0当量)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。向此混合物中添加二异丙基乙胺(0.05mL，0.291mmol，3.0当量)，然后添加5.4(0.010g，0.11mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，以获得5.5(0.050g，产率：89.96％)。MS(ES)：m/z 569.27[M+H]+。
化合物I-6的合成：将5.5(0.050g，0.087mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-6(0.028g，产率：66.55％)。MS(ES)：m/z 479.56[M+H]+；LCMS纯度：97.73％；HPLC纯度：95.42％；手性HPLC：99.15％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.07(bs,1H),8.51-8.49(d,J＝10Hz,2H),8.40(bs,1H),8.07(s,1H),7.82(bs,1H),7.27(bs,1H),6.63(bs,1H),5.02(bs,1H),4.86(bs,1H),4.49(bs,3H),3.55(bs,4H),3.04-3.03(d,J＝4Hz,4H),2.68(bs,2H),1.31-1.26(bs,2H),1.10-1.06(bs,2H)。
实例5：N-(2-羟基环丁基)-6-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-15)、N-((1S,2R)-2-羟基环丁基)-6-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-10)和N-((1R,2S)-2-羟基环丁基)-6-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-7)的合成。
Figure BDA0003177513910001041
化合物3的合成：按照上文针对实例1中的化合物3所描述的实验方案合成化合物，以获得3(产率：89.35％)；MS(ES)：m/z 441.20[M+H]+。
化合物6.2的合成：向3(0.1g，0.22mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中添加1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(0.167g，0.44mmol，2.0当量)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。向此混合物中添加二异丙基乙胺(0.1mL，0.66mmol，3.0当量)，然后添加6.1(0.022g，0.26mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，以获得6.2(0.115g，产率：99.41％)。MS(ES)：m/z 510.26[M+H]+。
化合物I-15的合成：将6.2(0.115g，0.22mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨来将此粗材料进一步纯化，以获得I-15(0.080g，产率：84.51％)。MS(ES)：m/z 420.27[M+H]+；LCMS纯度：97.92％；HPLC纯度：95.0％；手性HPLC纯度：35％、62％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.35-9.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.75-8.74(d,J＝7.6Hz,1H),8.68(s,1H),8.40-8.39(d,J＝3.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.78-7.77(d,J＝4.8Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),6.72(s,1H),5.51-5.50(d,J＝4Hz,1H),5.26-5.21(m,1H),4.63-4.60(t,J＝6.4Hz,1H),4.42(bs,1H),3.08-3.06(d,J＝4.8Hz,3H),1.79(bs,1H),1.59-1.57(d,J＝6.4Hz,6H),1.24(bs,1H),1.06-1.04(d,J＝6Hz,2H)。
化合物I-10和I-7的合成：使用手性柱(CHIRAL PAK OX-H 250mm x 4.6mm，5u)和0.1％DEA/HEX_IPA-MEOH(50-50)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出I-15(0.080g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩以得到纯I-10(0.024g)。MS(ES)：m/z 420.62[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：97.0％；手性HPLC纯度：99.78％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.35-9.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.75-8.74(d,J＝7.6Hz,1H),8.68(s,1H),8.40-8.39(d,J＝3.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.78-7.77(d,J＝4.8Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),6.72(s,1H),5.51-5.50(d,J＝4Hz,1H),5.26-5.21(m,1H),4.63-4.60(t,J＝6.4Hz,1H),4.42(bs,1H),3.08-3.06(d,J＝4.8Hz,3H),1.79(bs,1H),1.59-1.57(d,J＝6.4Hz,6H),1.24(bs,1H),1.06-1.04(d,J＝6Hz,2H)。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩以得到纯I-7(0.043g)。MS(ES)：m/z 420.57[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：96.86％；手性HPLC纯度：99.83％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.35-9.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.75-8.74(d,J＝7.6Hz,1H),8.68(s,1H),8.40-8.39(d,J＝3.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.78-7.77(d,J＝4.8Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),6.72(s,1H),5.51-5.50(d,J＝4Hz,1H),5.26-5.21(m,1H),4.63-4.60(t,J＝6.4Hz,1H),4.42(bs,1H),3.08-3.06(d,J＝4.8Hz,3H),1.79(bs,1H),1.59-1.57(d,J＝6.4Hz,6H),1.24(bs,1H),1.06-1.04(d,J＝6Hz,2H)。
实例6：rac-N-((1S,2R)-2-羟基环丁基)-8-(甲氨基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-31)、N-((1S,2R)-2-羟基环丁基)-8-(甲氨基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-11)和N-((1R,2S)-2-羟基环丁基)-8-(甲氨基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-8)的合成。
Figure BDA0003177513910001061
化合物1.16的合成：按照上文在实例1中描述的实验方案合成化合物，以获得1.16(产率：92.61％)。MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+。
化合物7.2的合成：向7.2(0.3g，0.70mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中添加7.1(1.1g，7.0mmol，10.0当量)、碳酸铯(0.682g，2.1mmol，3.0当量)和四正丁基溴化铵(0.112g，0.35mmol，0.5当量)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，以获得7.2(0.220g，产率：61.25％)。MS(ES)：m/z 511.24[M+H]+。
化合物7.3的合成：向7.2(0.510g，0.43mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(10mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.103g，4.3mmol，10.0当量)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。向此残余物添加水并且在10℃下用1N盐酸来酸化混合物以调节至pH约6-6.5。用二氯甲烷萃取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，以获得纯7.3(0.170g，产率：81.77％)。MS(ES)：m/z 483.21[M+H]+。
化合物7.5的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得7.5(0.150g，产率：77.18％)。MS(ES)：m/z 552.27[M+H]+。
化合物7.6(I-31)的合成：使用一般程序D合成化合物，以获得7.6(0.025g，产率：59.76％)。MS(ES)：m/z 462.32[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.52％；手性HPLC：50.05％、49.94％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.26-9.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.78-8.77(d,J＝6.8Hz,1H),8.73(s,1H),8.39-8.38(d,J＝3.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.76-7.75(d,J＝4.8Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),6.74(s,1H),5.11-5.05(m,1H),4.64-4.60(d,J＝7.2Hz,2H),3.63-3.57(t,J＝12Hz,2H),3.05-3.04(d,J＝3.6Hz,3H),2.25-2.21(m,3H),2.11-2.05(m,2H),1.79(bs,1H),1.54(bs,2H),0.88-0.80(m,3H)。
化合物7.5a和7.5b的合成:使用手性柱CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA MEOH:ACN(50:50)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离7.5(0.1g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯7.5a(0.045g)。MS(ES)：m/z 552.27[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩以得到纯7.5b(0.044g)。MS(ES)：m/z 552.27[M+H]+。
化合物I-11的合成：使用一般程序D合成化合物，以获得I-11(0.032g，产率：85％)。MS(ES)：m/z 462.41[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.21％；手性HPLC：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.26-9.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.78-8.76(d,J＝6.8Hz,1H),8.72(s,1H),8.38-8.37(d,J＝3.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.76-7.75(d,J＝4.8Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),6.73(s,1H),5.45-5.44(d,J＝4Hz,1H),5.11-5.05(m,1H),4.63-4.60(d,J＝6.4Hz,1H),4.39(bs,1H),3.63-3.57(t,J＝11.6Hz,2H),3.05-3.04(d,J＝3.6Hz,3H),2.23-2.21(m,3H),2.11-2.05(m,3H),1.78(bs,1H),1.22(bs,1H),0.88-0.85(m,2H)。
化合物I-8的合成：使用一般程序D合成化合物，以获得I-8(0.032g，产率：86％)。MS(ES)：m/z 462.41[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：100％；手性HPLC：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.26-9.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.78-8.76(d,J＝6.8Hz,1H),8.72(s,1H),8.38-8.37(d,J＝3.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.76-7.74(d,J＝4.8Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),6.73(s,1H),5.45-5.44(d,J＝4Hz,1H),5.11-5.05(m,1H),4.63-4.60(d,J＝6.4Hz,1H),4.39(bs,1H),3.63-3.57(t,J＝11.6Hz,2H),3.05-3.04(d,J＝3.6Hz,3H),2.23-2.21(m,3H),2.11-2.03(m,3H),1.78(bs,1H),1.22(bs,1H),0.88-0.85(m,2H)。
实例7：N-((1S,2R)-2-羟基环丁基)-8-(甲氨基)-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-16)、N-((1S,2R)-2-羟基环丁基)-8-(甲氨基)-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-12)、N-((1R,2S)-2-羟基环丁基)-8-(甲氨基)-6-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-9)的合成。
Figure BDA0003177513910001091
化合物5.3的合成：按照实例4中的实验方案合成化合物，以获得5.3(产率：77.08％)；MS(ES)：m/z 512.24[M+H]+。
化合物8.2的合成：向5.3(0.1g，0.19mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中添加1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(0.144g，0.38mmol，2.0当量)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。向此混合物中添加二异丙基乙胺(0.1mL，0.57mmol，3.0当量)，然后添加8.1(0.019g，0.22mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，以获得8.2。(0.110g，产率：96.91％)。MS(ES)：m/z 581.29[M+H]+。
化合物I-16的合成：向化合物8.2(0.110g，0.18mmol，1.0当量)中添加4M盐酸/1,4-二噁烷(3mL)，并将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物用饱和的碳酸氢钠溶液搅拌并用二氯甲烷提取。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得残余物，将所述残余物用二乙醚研磨以获得I-16(0.075g，产率：80.71％)。MS(ES)：m/z 491.36[M+H]+；LCMS纯度：97.26％；HPLC纯度：96.14％；手性HPLC纯度：34％、63％。1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.33-9.31(d,J＝8Hz,1H),8.76-8.74(d,J＝6Hz,1H),8.57(s,1H),8.40-8.38(d,J＝4.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.80-7.79(d,J＝4.8Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),6.65(s,1H),5.54-5.53(d,J＝3.6Hz,1H),4.61(bs,1H),4.51-4.48(t,J＝6.4Hz,2H),4.42(bs,1H),3.52(s,4H),3.06-3.05(d,J＝4.8Hz,3H),2.84-2.81(t,J＝6.4Hz,2H),2.14-2.06(m,2H),1.78(bs,1H),1.57(bs,1H),1.24(bs,2H),0.90(bs,2H)。
化合物I-12和I-9的合成：使用手性柱(CHIRAL PAK OX-H 250mm x 4.6mm，5u)和0.1％DEA/己烷/i-PrOH-MeOH(50-50)作为共溶剂以4毫升/分钟流速分离出I-16(0.080g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩以得到纯I-12(0.010g)。MS(ES)：m/z 491.52[M+H]+；LCMS纯度：95.31％；HPLC纯度：95.00％；手性HPLC纯度：95.28％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.33-9.31(d,J＝8Hz,1H),8.76-8.74(d,J＝6Hz,1H),8.57(s,1H),8.40-8.38(d,J＝4.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.80-7.79(d,J＝4.8Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),6.65(s,1H),5.54-5.53(d,J＝3.6Hz,1H),4.61(bs,1H),4.51-4.48(t,J＝6.4Hz,2H),4.42(bs,1H),3.52(s,4H),3.06-3.05(d,J＝4.8Hz,3H),2.84-2.81(t,J＝6.4Hz,2H),2.14-2.06(m,2H),1.78(bs,1H),1.57(bs,1H),1.24(bs,2H),0.90(bs,2H)。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩以得到纯I-9(0.030g)。MS(ES)：m/z 491.67[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.71％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.33-9.31(d,J＝8Hz,1H),8.76-8.74(d,J＝6Hz,1H),8.61(s,1H),8.45(bs,2H),8.39-8.38(d,J＝4Hz,1H),8.02(s,1H),7.80-7.79(d,J＝4.4Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),6.65(s,1H),4.61(bs,1H),4.50-4.48(t,J＝6.4Hz,2H),4.43(bs,1H),3.55(s,4H),3.06-3.05(d,J＝4.8Hz,3H),2.84-2.81(t,J＝6.4Hz,2H),2.13-2.06(m,2H),1.81(bs,2H),1.57(bs,1H),1.24(bs,2H)。
实例8：rac-N-((3S,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-6-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-32)、N-((3S,4S)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-6-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-14)和N-((3R,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)-6-(1-异丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-13)的合成。
Figure BDA0003177513910001111
化合物1.16的合成：按照上文在实例1中描述的实验方案合成化合物，以获得1.16(产率：92.61％)。MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+。
化合物1.17的合成：向1.16(0.4g，0.82mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液中添加异丙碘(0.2mL，2.05mmol，2.5当量)和碳酸铯(1.3g，4.1mmol，5.0当量)。将反应混合物在110℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，以获得1.17(0.3g，产率：78.02％)。MS(ES)：m/z 426.23[M+H]+。
化合物3的合成：向1.17(0.3g，0.64mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(8mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.153g，6.4mmol，10.0当量)。将反应在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物中添加水并将混合物用1N盐酸酸化以调节至pH约6-6.5。用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，以获得纯3(0.262g，产率：92.90％)。MS(ES)：m/z 441.20[M+H]+。
化合物9.2的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得9.2(0.250g，产率：79.97％)。MS(ES)：m/z 526.25[M+H]+。
合成化合物9.3(I-32)的合成：使用一般程序D合成化合物，以获得9.3(I-32)(0.030g，产率：72.42％)。MS(ES)：m/z 436.41[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.46％；手性HPLC：49.39％、49.28％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.20-9.18(d,J＝7.6Hz,1H),8.67-8.65(d,J＝7.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.39-8.38(d,J＝3.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.80-7.79(d,J＝4.8Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),6.71(s,1H),5.64-5.63(d,J＝4Hz,1H),5.23-5.20(m,1H),4.33(s,1H),4.05-3.98(m,3H),3.61-3.57(t,J＝8Hz,1H),3.07-3.06(d,J＝4Hz,3H),1.58-1.57(d,J＝4.8Hz,6H),1.25(bs,1H)。
化合物9.2a和9.2b的合成：使用柱CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEAMEOH:MeCN(50:50)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出9.2(0.2g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯9.2a(0.070g)。MS(ES)：m/z 526.25[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩以得到纯9.2b(0.072g)。MS(ES)：m/z 526.25[M+H]+。
化合物I-14的合成：使用一般程序D合成化合物，以获得I-14(0.030g，产率：51.73％)。MS(ES)：m/z 436.30[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：100％；手性HPLC：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.18-9.16(d,J＝7.6Hz,1H),8.65-8.63(d,J＝7.6Hz,1H),8.61(s,1H),8.37-8.36(d,J＝3.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.78-7.76(d,J＝4.8Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),6.69(s,1H),5.62-5.61(d,J＝4.4Hz,1H),5.23-5.16(m,1H),4.32(bs,1H),4.05-3.98(m,3H),3.59-3.55(t,J＝8.4Hz,1H),3.05-3.04(d,J＝4Hz,3H),1.55-1.57(d,J＝4.8Hz,6H),1.22(bs,1H)。
化合物I-13的合成：使用一般程序D合成化合物，以获得I-13(0.031g，产率：51.97％)。MS(ES)：m/z 436.33[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.76％；手性HPLC：98.59％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.18-9.16(d,J＝7.6Hz,1H),8.65-8.63(d,J＝7.6Hz,1H),8.61(s,1H),8.37-8.36(d,J＝3.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.78-7.77(d,J＝4.8Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),6.69(s,1H),5.62-5.61(d,J＝4.4Hz,1H),5.23-5.16(m,1H),4.32(bs,1H),4.05-3.98(m,3H),3.59-3.55(t,J＝8.4Hz,1H),3.05-3.04(d,J＝4Hz,3H),1.55-1.57(d,J＝4.8Hz,6H),1.22(bs,1H)。
实例9：6-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-二吡啶]-3-基)氨基)-N-(2-甲氧基环丁基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-17)的合成。
Figure BDA0003177513910001141
化合物10.2的合成：向10(2.5g，22.70mmol，1.0当量)的1-甲基吡咯烷-2-酮(50mL)溶液中添加10.1(3.4g，29.51mmol，1.3当量)，然后添加磷酸三钾(12.04g，56.80mmol，2.5当量)。将反应混合物在90-100℃下加热22小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，转移到冷水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液、然后用水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。柱色谱法使用2.0％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂将此粗材料进一步纯化，以获得10.2(2.3g，49.37％)。MS(ES)：m/z 206.02[M+H]+。
化合物10.3的合成：按照上文所描述的核合成实验方案合成化合物，以获得10.3。(产率：20.84％)；MS(ES)：m/z 260.99[M+H]+。
化合物10.4的合成：向10.3(8.0g，30.76mmol，1.0当量)的四氢呋喃(100mL)溶液中添加碳酸钾(8.4g，61.52mmol，2.0当量)，然后添加甲胺(2.0g，30.76mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下加热5小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，转移到冷水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液、然后用水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得10.4(5.0g，产率：63.83％)。MS(ES)：m/z 255.06[M+H]+。
化合物10.5的合成：向10.4(0.5g，1.96mmol，1.0当量)的1,4-二噁烷(8mL)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(0.769g，3.52mmol，1.8当量)和4-二甲氨基吡啶(0.025g，0.19mmol，0.1当量)，并将混合物在室温下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在20％乙酸乙酯/己烷中洗脱，以获得纯10.5(0.480g，产率：68.91％)。MS(ES)：m/z355.11[M+H]+。
化合物10.6的合成：向10.5(0.480g，1.35mmol，1.0当量)的甲苯(5mL)悬浮液中添加三丁基氧化锡(1.6g，2.7mmol，2.0)，并将反应混合物在120℃下加热12小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以获得残余物，将所述残余物溶解于饱和的碳酸氢钠溶液中并用己烷洗涤。将水层分离并用1N盐酸酸化至pH约5-6并用乙酸乙酯提取。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得残余物，将所述残余物用己烷研磨以获得纯10.6(0.350g，产率：79.18％)；MS(ES)：m/z 327.08[M+H]+。
化合物10.8的合成：向10.6(2.0g，6.13mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中添加1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(4.65g，12.26mmol，2.0当量)，并在室温下搅拌15分钟。向其中添加二异丙基乙胺(3.2mL，18.39mmol，3.0当量)，然后添加10.7(0.619g，6.13mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，以获得10.8。(1.6g，产率：63.77％)；MS(ES)：m/z 410.16[M+H]+。
化合物10.9的合成：向10.8(0.175g，0.42mmol，1.0当量)的1,4-二噁烷(3mL)溶液中添加10.2(0.103g，0.50mmol，1.2当量)、碳酸铯(0.088g，0.84mmol，2.0当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.019g，0.021mmol，0.05当量)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.024g，0.042mmol，0.1当量)，再次脱气5分钟。将反应在100℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯10.9(0.160g，64.77％)。MS(ES)：m/z 579.24[M+H]+。
化合物I-17的合成：将化合物10.9(0.025g，0.043mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.09mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢盐溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-17(0.015g，72.55％)。MS(ES)：m/z 479.56[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：95.00％；手性HPLC：48.97％、49.70％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.87-8.85(d,J＝8.8Hz,1H),8.72(s,1H),8.53-8.52(d,J＝4.4Hz,1H),8.17-8.15(d,J＝6.8Hz,1H),8.10-8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.75-7.74(d,J＝4.4Hz,1H),7.54-7.53(d,J＝4.8Hz,1H),7.45-7.44(d,J＝6.4Hz,1H),6.48-6.45(t,J＝10.8Hz,1H),6.38(s,1H),4.38-4.34(t,J＝8.8Hz,1H),3.18(s,3H),2.88-2.87(d,J＝4Hz,3H),2.15-2.07(m,3H),1.57-1.51(m,2H)。
实例10：N-(2-甲氧基环丁基)-8-(甲氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-二吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-18)的合成。
Figure BDA0003177513910001161
化合物11的合成：按照实例9中的上述实验方案合成化合物，以获得11(产率：63.77％)。MS(ES)：m/z 410.16[M+H]+。
化合物11.1的合成：按照上文在实例3中描述的实验方案合成化合物，以获得11.1(产率：58.82％)。MS(ES)：m/z 188.20[M+H]+。
化合物11.2的合成：向11(0.175g，0.42mmol，1.0当量)的1,4-二噁烷(3mL)溶液中添加11.1(0.103g，0.50mmol，1.2当量)、碳酸铯(0.088g，0.84mmol，2.0当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.019g，0.021mmol，0.05当量)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基二苯基(0.020g，0.042mmol，0.1当量)，并将混合物再次脱气5分钟。将反应在100℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得11.2(0.170g，产率：71.02％)。MS(ES)：m/z 561.25[M+H]+。
化合物I-18的合成：将化合物11.2(0.030g，0.053mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.09mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢盐溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-18(0.018g，产率：73.04％)。MS(ES)：m/z 461.77[M+H]+；LCMS纯度：99.33％；HPLC纯度：99.59％；手性HPLC：47.01％、48.01％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.88-8.86(d,J＝8.8Hz,1H),8.70(s,1H),8.66-8.65(d,J＝3.6Hz,1H),8.13-8.11(d,J＝7.2Hz,1H),8.08-8.04(t,J＝7.6Hz,1H),7.89(bs,1H),7.86(s,1H),7.60-7.52(m,3H),6.47-6.44(t,J＝7.2Hz,1H),6.40(s,1H),4.39-4.35(m,1H),3.22(s,3H),2.89-2.88(d,J＝4.4Hz,3H),2.14-2.07(m,2H),1.57-1.51(m,3H)。
实例11：N-(2-甲氧基环丁基)-6-((6'-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-二吡啶]-3-基)氨基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-19)的合成。
Figure BDA0003177513910001181
化合物12.2的合成：向12(3.0g，17.44mmol，1当量)的1,4-二噁烷(150mL)溶液中添加12.1(2.30g，20.92mmol，1.2当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加碳酸钾(6.0g，43.6mmol，2.5当量)、N,N-二甲基乙二胺(0.384g，4.36mmol，0.25当量)和碘化亚铜(0.497g，2.61mmol，0.15当量)。将反应混合物在115℃下加热12小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过5％甲醇/二氯甲烷将此粗材料进一步纯化，以获得12.2(1.56g，产率：44.45％)。MS(ES)：m/z 202.09[M+H]+。
化合物12.3的合成：按照上文在实例9中描述的实验方案合成化合物，以获得12.3(产率：63.77％)。MS(ES)：m/z 410.16[M+H]+。
化合物12.4的合成：向12.3(0.175g，0.42mmol，1.0当量)的1,4-二噁烷(3mL)溶液中添加12.2(0.103g，0.50mmol，1.2当量)、碳酸铯(0.088g，0.84mmol，2.0当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.019g，0.021mmol，0.05当量)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基二苯基(0.020g，0.042mmol，0.1当量)，并将混合物再次脱气5分钟。将反应在100℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用3％甲醇/二氯甲烷通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯12.4。(0.160g，产率：65.21％)。MS(ES)：m/z 575.27[M+H]+。
化合物I-19的合成：将化合物12.4(0.025g，0.043mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.09mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢盐溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-19(0.015g，产率：72.66％)。MS(ES)：m/z 475.77[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：100％；手性HPLC：46.44％、47.34％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.85(s,1H),8.83-8.81(d,J＝8.8Hz,1H),8.73(s,1H),8.24-8.22(d,J＝7.2Hz,1H),8.17-8.16(d,J＝6.8Hz,1H),7.94(bs,1H),7.74-7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(bs,1H),7.42-7.41(d,J＝6.8Hz,1H),6.47(s,1H),6.45-6.43(t,J＝6Hz,1H),3.80-3.77(m,1H),3.22(s,3H),2.87(s,3H),2.66(bs,3H),2.16-2.05(m,2H),1.57-1.45(m,2H),1.23(bs,1H)。
实例12：N-(2-甲氧基环丁基)-8-(甲氨基)-6-((2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-20)的合成。
Figure BDA0003177513910001191
化合物13.2的合成：在氮气下向13(3.0g，14.28mmol，1.0当量)和13.1(2.4g，17.14mmol，1.2当量)的二噁烷(30mL)溶液中添加乙酸铜(2.60g，14.28mmol，1.0当量)和三乙胺(5.00mL，35.7mmol，2.5当量)。将反应在80℃下搅拌5小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在10％乙酸乙酯/己烷中洗脱，以获得13.2(0.380g，11.98％)；MS(ES)：m/z 222.20[M+H]+。
化合物13.3的合成：向13.1(0.380g，1.71mmol，1.0当量)的甲醇(4ml)溶液中添加炭负载钯(0.100g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物3小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。将滤液在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.4％甲醇/二氯甲烷中洗脱，以获得纯13.3(0.120g，36.13％)。MS(ES)：m/z 195.23[M+H]+。
化合物13.4的合成：使用上文所描述的核合成一般程序合成化合物，以获得13.4。(产率：71.67％)。MS(ES)：m/z 327.08[M+H]+。
化合物13.6的合成：向13.4(2.0g，6.11mmol，1.0当量)的二氯甲烷(30mL)溶液中添加丙基膦酸酐(3.8g，12.22mmol，2.0当量)并在室温下搅拌15分钟。向其中添加三乙胺(1.8g，18.33mmol，3.0当量)，然后添加13.5(0.740g，7.33mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，以获得13.6(1.6g，产率：63.77％)。MS(ES)：m/z 410.16[M+H]+。
化合物13.7的合成：向13.6(0.175g，0.42mmol，1.0当量)的1,4-二噁烷(3mL)溶液中添加13.3(0.097g，0.50mmol，1.2当量)、碳酸铯(0.088g，0.84mmol，2.0当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.020g，0.021mmol，0.05当量)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基二苯基(0.019g，0.042mmol，0.1当量)，并将混合物再次脱气5分钟。将反应混合物在100℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用3％甲醇/二氯甲烷通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得13.7(0.150g，产率：61.89％)。MS(ES)：m/z 568.28[M+H]+。
化合物I-20的合成：将化合物13.7(0.025g，0.044mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.09mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢盐溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-20(0.015g，72.85％)。MS(ES)：m/z 468.77[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：100％；手性HPLC纯度：47.30％、49.03％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.83-8.80(d,J＝8.8Hz,1H),8.54(s,1H),7.98-7.96(d,J＝6.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.50-7.45(m,2H),6.36-6.33(t,J＝6.8Hz,1H),6.31(s,1H),5.76(s,1H),5.03(bs,1H),4.33-4.31(m,1H),3.99(bs,2H),3.76-3.70(m,2H),3.53-3.47(t,J＝11.2Hz,3H),3.18(s,3H),2.86-2.85(d,J＝4.8Hz,3H),2.10-2.03(m,3H),1.76(bs,2H)。
实例13：N-(2-甲氧基环丁基)-6-((1-((1r,4S)-4-甲氧基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-21)的合成。
Figure BDA0003177513910001221
化合物14.1的合成：在0℃下向14(4g，34.73mmol，1.0当量)的二氯甲烷(40mL)溶液中添加咪唑(7g，104.19mmol，3.0当量)、叔丁基二甲基氯硅烷(7.8g，52.09mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用5％甲醇/二氯甲烷通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得14.1(5.2g，65.26％)。MS(ES)：m/z 230.44[M+H]+。
化合物14.3的合成：向14.1(5.2g，22.66mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液中添加14.2(3.4g，22.66mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后添加N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6.5g，33.99mol，1.5当量)和4-二甲氨基吡啶(0.69g，5.66mmol，0.25当量)。将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用30％乙酸乙酯/己烷通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得14.3(1.8g，21.73％)。MS(ES)：m/z 366.55[M+H]+。
化合物14.4的合成：向14.3(1.8g，4.92mmol，1.0当量)中添加盐酸的1,4-二噁烷(10mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以获得残余物，将所述残余物用二乙醚搅拌并过滤以获得纯14.4(1.2g，96.98％)。MS(ES)：m/z 252.28[M+H]+。
化合物14.5的合成：在0℃下向14.4(1.2g，4.78mmol，1.0当量)的四氢呋喃(10mL)溶液中添加氢化钠(0.10g，7.17mmol，1.5当量)，然后添加甲基碘(0.67g，4.78mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用1.4％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得14.5(0.78g，61.56％)。MS(ES)：m/z 266.31[M+H]+。
化合物14.6的合成：向14.5(0.78g，2.94mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(5mL，1:1:1)溶液中添加氢氧化锂(1.2g，29.4mmol，10当量)。将反应在70℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并且然后用1N盐酸来酸化混合物以调节至pH约6-6.5。用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得14.6(0.65g，87.99％)。MS(ES)：m/z:252.28[M+H]+。
化合物14.7的合成：向14.6(0.65g，2.59mmol，1.0当量)的叔丁醇(6mL)溶液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(1.1g，4.14mmol，1.6当量)、三甲胺(10mL，7.7mmol，3.0当量)。将该反应混合物在80℃下加热18小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得14.7(0.38g，45.56％)。MS(ES)：m/z 323.41[M+H]+。
化合物14.8的合成：向14.7(0.38g，1.18mmol，1.0当量)中添加盐酸的1,4-二噁烷(1mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以获得残余物，将所述残余物用二乙醚搅拌并过滤以获得纯14.8(0.20g，76.34％)。MS(ES)：m/z 223.29[M+H]+。
化合物14.9的合成：按照上文在实例12中描述的实验方案合成化合物，以获得14.9(产率：63.77％)。MS(ES)：m/z 410.16[M+H]+。
化合物14.10的合成：向14.9(0.175g，0.42mmol，1.0当量)的1,4-二噁烷(3mL)溶液中添加14.8(0.111g，0.50mmol，1.2当量)、碳酸铯(0.088g，0.84mmol，2.0当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.020g，0.021mmol，0.05当量)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基二苯基(0.019g，0.042mmol，0.1当量)，并将混合物再次脱气5分钟。将反应混合物在100℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用3％甲醇/二氯甲烷通过combiflash将此粗材料进一步纯化，以获得14.10(0.153g，产率：60.16％)。MS(ES)：m/z 596.32[M+H]+。
化合物I-21的合成：将化合物14.10(0.025g，0.042mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.09mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢盐溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-21(0.018g，86.55％)。MS(ES)：m/z 496.61[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.43％；手性HPLC纯度：47.08％、48.92％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.83-8.81(d,J＝8.8Hz,1H),8.52(s,1H),8.96-8.94(d,J＝6.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.49-7.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.42-7.40(d,J＝6Hz,1H),6.35-6.31(t,J＝7.2Hz,1H),6.29(s,1H),4.79(bs,1H),4.35-4.30(m,1H),3.76-3.72(m,1H),3.22(s,4H),3.18(s,3H),2.86-2.85(d,J＝4.8Hz,3H),2.15-2.08(m,4H),1.80(bs,3H),1.52(bs,2H),1.23(bs,3H)。
实例14：6-((1-((1R,5S,6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-(2-甲氧基环丁基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-22)的合成。
Figure BDA0003177513910001251
化合物15.1的合成：向15(0.250g，1.62mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液中添加(1R,5S,6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-胺盐酸盐(0.218g，1.62mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后添加N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.402g，2.10mmol，1.3当量)和4-二甲氨基吡啶(0.049g，0.405mmol，0.25当量)。将反应在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰冷的水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得15.1。(0.180g，产率：47.17％)。MS(ES)：m/z 236.24[M+H]+。
化合物15.2的合成：向15.1(0.180g，0.765mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(5mL，1:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.160g，3.82mmol，5.0当量)。将反应在70℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并且然后用1N盐酸来酸化混合物以调节至pH约6-6.5。用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得15.2(0.140g，产率：82.71％)。MS(ES)：m/z 222.07[M+H]+。
化合物15.3的合成：向15.2(0.140g，0.632mmol，1.0当量)的叔丁醇溶液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(0.226g，0.821mmol，1.3当量)和三乙胺(0.108g，1.074mmol，1.7当量)。将反应在90℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得粗材料。使用1.0％MeOH/二氯甲烷通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得15.3(0.150g，产率：81.08％)。MS(ES)：m/z 293.34[M+H]+。
化合物15.4的合成：向15.3(0.150g，0.513mmol，1.0当量)中添加4M盐酸/1,4-二噁烷(7mL)，并将混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，将残余物用二乙醚烷研磨，以获得15.4(0.090g，76.70％)。MS(ES)：m/z 193.09[M+H]+。
化合物15.5的合成：按照实例12中描述的实验方案合成化合物，以获得15.5(产率：63.77％)。MS(ES)：m/z 410.16[M+H]+。
化合物15.6的合成：向15.5(0.175g，0.42mmol，1.0当量)的1,4-二噁烷(3mL)溶液中添加15.4(0.096g，0.50mmol，1.2当量)、碳酸铯(0.088g，0.84mmol，2.0当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.020g，0.021mmol，0.05当量)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基二苯基(0.019g，0.042mmol，0.1当量)，并将混合物再次脱气5分钟。将反应混合物在100℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用3％甲醇/二氯甲烷通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得15.6(0.140g，产率：57.97％)。MS(ES)：m/z 566.27[M+H]+。
化合物I-22的合成：将化合物15.6(0.025g，0.044mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.09mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢盐溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-22(0.016g，77.76％)。MS(ES)：m/z 466.86[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：97.40％；手性HPLC：49.41％、49.24％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.82-8.80(d,J＝8.8Hz,1H),8.61(s,1H),7.96-7.94(d,J＝6.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.50-7.48(d,J＝5.2Hz,1H),7.28-7.27(d,J＝6Hz,1H),6.34(s,1H),6.26-6.23(t,J＝7.2Hz,1H),4.35-4.31(t,J＝8.4Hz,1H),3.98(bs,2H),3.71(s,3H),3.19(bs,2H),3.14(bs,2H),2.86-2.84(d,J＝4.8Hz,3H),2.27(bs,2H),2.13-2.00(m,2H),1.55-1.50(m,1H),1.42-1.37(m,1H)。
实例15：N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-6-((1-((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-23)的合成。
Figure BDA0003177513910001271
化合物16.2的合成：向16(5.0g，32.44mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)冷却溶液中添加16.1(3.99g，32.44mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并且在室温下进一步搅拌15分钟。添加N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6.5g，42.17mmol，1.3当量)和4-二甲氨基吡啶(0.790g，6.48mmol，0.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在1.7％甲醇/二氯甲烷中洗脱，以获得16.2(3.35g，46.26％)。MS(ES)：m/z 224.09[M+H]+。
化合物16.3的合成：在0℃下向16.2(3.35g，15.02mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(35mL)冷却溶液中分批添加氢化钠(1.44g，6.08mmol，4.0当量)并将其搅拌30分钟，然后逐滴添加甲基碘(2.7g，19.52mmol，1.3当量)。将反应混合物在相同温度下搅拌20分钟，并且将混合物在室温下搅拌6小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得粗产物，通过柱色谱法通过在2-2.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱纯化合物来将所述粗产物纯化，以获得纯16.3(2.85g，80.04％)。MS(ES)：m/z 238.10[M+H]+。
化合物16.4的合成：向16.3(2.85g，12.02mmol，1.0当量)的四氢呋喃:水(30mL，2:1)溶液中添加氢氧化锂(2.88g，120.2mmol，10当量)。将反应在60℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并且然后用1N盐酸来酸化混合物以调节至pH约6-6.5。用二氯甲烷提前产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，以获得16.4。(2.4g，89.50％)。MS(ES)：m/z224.09[M+H]+。
化合物16.5的合成：在氮气下向16.4(2.4g，10.76mmol，1.0当量)的叔丁醇(25mL)溶液中添加三乙胺(1.84g，18.29mmol，1.7当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(3.84g，13.98mmol，1.3当量)，然后在80℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在22％乙酸乙酯/己烷中洗脱，以获得纯16.5(2.0g，63.20％)。MS(ES)：m/z 295.16[M+H]+。
化合物16.6的合成：向16.5(2.0g，6.80mmol，1当量)的二噁烷(20mL)冷却溶液中逐滴添加4N盐酸的二噁烷溶液(22mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得纯16.6(1.4g，89.32％)。MS(ES)：m/z 195.11[M+H]+。
化合物16.7的合成：按照上文在实例12中描述的实验方案合成化合物，以获得16.7(产率：63.77％)。MS(ES)：m/z 410.16[M+H]+。
化合物16.8的合成：向16.7(0.175g，0.42mmol，1.0当量)的1,4-二噁烷(3mL)溶液中添加16.6(0.097g，0.50mmol，1.2当量)、碳酸铯(0.088g，0.84mmol，2.0当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.020g，0.021mmol，0.05当量)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基二苯基(0.019g，0.042mmol，0.1当量)，并将混合物再次脱气5分钟。将反应混合物在100℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用3％甲醇/二氯甲烷通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得16.8(0.145g，产率：59.83％)。MS(ES)：m/z 568.28[M+H]+。
化合物I-23的合成：将化合物16.8(0.025g，0.044mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.09mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢盐溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-23(0.016g，77.70％)。MS(ES)：m/z 468.91[M+H]+；LCMS纯度：98.64％；HPLC纯度：98.37％；手性HPLC纯度：49.08％、48.92％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.83-8.81(d,J＝8.8Hz,1H),8.57(s,1H),7.98-7.97(d,J＝6.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.50-7.49(d,J＝5.2Hz,2H),6.36(s,1H),6.33-6.31(t,J＝7.2Hz,1H),5.31-5.27(t,J＝8.4Hz,1H),4.35-4.31(t,J＝8Hz,1H),4.05(bs,1H),3.76-3.70(m,1H),3.21(s,3H),3.19(s,3H),2.85-2.84(d,J＝4.8Hz,3H),2.13-2.01(m,2H),1.55-1.50(m,1H),1.45-1.40(m,1H),1.22(bs,3H),1.10-1.07(m,1H)。
实例16：rac-N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-6-(1-((3R,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-1)、N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-6-(1-((3R,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-24)和N-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-6-(1-((3R,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-27)的合成。
Figure BDA0003177513910001301
化合物17的合成：按照上文所描述的实验方案合成化合物，以获得17(MS(ES)：m/z541.25[M+H]+。
化合物17.1的合成：向17(0.250g，0.46mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(4mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.110g，4.6mmol，10.0当量)。将反应在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，以获得纯17.1(0.195g，产率：82.27％)。MS(ES)：m/z513.22[M+H]+。
化合物17.3的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得17.3(0.155g，产率：68.39％)。MS(ES)：m/z 596.29[M+H]+。
合成化合物17.4(I-1)的合成：使用一般程序D合成化合物，以获得17.4(0.025g，产率：65.46％)。MS(ES)：m/z 506.25[M+H]+；LCMS纯度：99.00％；HPLC纯度：97.89％；手性HPLC：50.05％、49.94％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.26-9.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.80-8.78(d,J＝7.6Hz,1H),8.50(bs,2H),7.99(s,1H),7.72-7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.29-7.26(t,J＝6.8Hz,1H),6.67(s,1H),5.45(bs,1H),4.49(bs,1H),4.42-4.38(m,1H),4.13-4.04(m,3H),3.84-3.80(m,1H),3.66-3.60(t,J＝10.8Hz,1H),3.24(s,3H),3.21(s,3H),3.03-3.02(d,J＝4.8Hz,3H),2.20-2.18(m,1H),2.10-2.08(m,1H),1.54(bs,3H),1.23(bs,1H)。
化合物17.3a和17.3b的合成：使用柱CHIRALCEL OJ-H(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA/MEOH作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出17.3(0.115g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩以得到纯17.3b(0.045g)。MS(ES)：m/z 596.29[M+H]+。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯17.3a。(0.046g)。MS(ES)：m/z596.29[M+H]+。
化合物I-24的合成：使用一般程序D合成化合物，以获得I-24(0.030g，产率：78.55％)。MS(ES)：m/z 506.64[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：97.60％；手性HPLC：97.55％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.25-9.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.78-8.76(d,J＝7.2Hz,1H),8.48(bs,2H),7.97(s,1H),7.64-7.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.28-7.24(t,J＝6.8Hz,1H),6.65(s,1H),5.44(bs,1H),4.47(bs,1H),4.43-4.37(m,1H),4.13-4.04(m,3H),3.84-3.80(m,1H),3.64-3.58(t,J＝11.2Hz,1H),3.22(s,3H),3.13(s,3H),3.02-3.00(d,J＝4.8Hz,3H),2.19-2.16(m,1H),1.98(bs,1H),1.54-1.47(m,3H),1.23(bs,1H)。
化合物I-27的合成：使用一般程序D合成化合物，以获得I-27(0.032g，产率：81.97％)。MS(ES)：m/z 506.64[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.98％；手性HPLC：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.25-9.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.78-8.76(d,J＝7.2Hz,1H),8.48(bs,2H),7.97(s,1H),7.64-7.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.27-7.24(t,J＝6.4Hz,1H),6.65(s,1H),5.44(bs,1H),4.47(bs,1H),4.43-4.37(m,1H),4.13-4.04(m,3H),3.84-3.80(m,1H),3.64-3.59(t,J＝11.2Hz,1H),3.22(s,3H),3.13(s,3H),3.02-3.01(d,J＝4.8Hz,3H),2.21-2.16(m,1H),2.09-2.05(m,1H),1.54-1.47(m,3H),1.22(bs,1H)。
实例17：rac-N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-6-(1-((3S,4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-2)、N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-6-(1-((3S,4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-25)和N-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-6-(1-((3S,4R)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-26)的合成。
Figure BDA0003177513910001321
Figure BDA0003177513910001331
化合物18的合成：按照上文在实例1中描述的实验方案合成化合物，以获得18(产率：92.61％)。MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+。
化合物18.2的合成：向18(1.1g，2.58mmol，1.0当量)的甲苯(15mL)溶液中添加18.1(0.387g，3.87mmol，1.5当量)和对甲苯磺酸(0.044g，0.25mmol，0.1当量)。将反应混合物在110℃下回流48小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，以获得18.2(0.8g，产率：58.90％)。MS(ES)：m/z 527.24[M+H]+。
化合物18.3的合成：在0℃下向化合物18.2(0.8g，1.52mmol，1.0当量)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中添加氢化钠(0.072g，3.04mmol，2.0当量)并搅拌20分钟。添加甲基碘(0.237g，1.67mmol，1.1当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到冰中，搅拌并用二乙醚提取。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.0％甲醇/二氯甲烷中洗脱，以获得18.3(0.640g，产率：77.92％)。MS(ES)：m/z 541.25[M+H]+。
化合物18.3a和18.3b的合成：使用柱CHIRALCEL OJ-H(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA/MEOH作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出18.3(0.640g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯18.3a(0.242g)。MS(ES)：m/z 541.25[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩以得到纯18.3b(0.250g)。MS(ES)：m/z541.25[M+H]+。
化合物18.4的合成：向18.3a(0.242g，0.44mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(4mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.105g，4.4mmol，10.0当量)。将反应在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物中添加水并将混合物用1N盐酸酸化以调节至pH约6-6.5。用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.5％甲醇/二氯甲烷中洗脱，以获得纯18.4(0.185g，产率：80.63％)。MS(ES)：m/z 513.22[M+H]+。
化合物18.6的合成：使用一般程序C合成化合物，以获得18.6(0.150g，产率：69.77％)。MS(ES)：m/z 596.29[M+H]+。
合成化合物18.7(I-2)的合成：使用一般程序D合成化合物，以获得18.7(0.025g，产率：73.64％)。MS(ES)：m/z 506.25[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.30％；手性HPLC：50.05％、49.94％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.26-9.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.78-8.77(d,J＝7.2Hz,1H),8.49(bs,2H),7.98(s,1H),7.64-7.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.27-7.24(t,J＝6.8Hz,1H),6.65(s,1H),5.44(bs,1H),4.47(bs,1H),4.43-4.37(m,1H),4.13-4.04(m,3H),3.84-3.80(m,1H),3.64-3.59(t,J＝11.2Hz,1H),3.22(s,3H),3.13(s,3H),3.02-3.01(d,J＝4.8Hz,3H),2.21-2.16(m,1H),1.98(bs,1H),1.54-1.47(m,3H),1.23(bs,1H)。
化合物18.6a和18.6b的合成：使用柱CHIRALCEL OJ-H(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA/MEOH作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出18.5(0.110g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩以得到纯18.6b(0.045g)。MS(ES)：m/z 596.29[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩以得到纯18.6b(0.045g)。MS(ES)：m/z596.29[M+H]+。
化合物I-25的合成：使用一般程序D合成化合物，以获得I-25(0.030g，产率：78.55％)。MS(ES)：m/z 506.37[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.22％；手性HPLC：96.41％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.25-9.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.78-8.77(d,J＝7.2Hz,1H),8.49(bs,2H),7.97(s,1H),7.64-7.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.27-7.24(t,J＝6.8Hz,1H),6.65(s,1H),5.44(bs,1H),4.47(bs,1H),4.43-4.37(m,1H),4.13-4.04(m,3H),3.84-3.80(m,1H),3.64-3.59(t,J＝11.2Hz,1H),3.22(s,3H),3.13(s,3H),3.02-3.01(d,J＝4.8Hz,3H),2.21-2.16(m,1H),1.98(bs,1H),1.54-1.47(m,3H),1.22(bs,1H)。
化合物I-26的合成：使用一般程序D合成化合物，以获得I-26(0.031g，产率：81.17％)。MS(ES)：m/z 506.37[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.92％；手性HPLC：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.25-9.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.78-8.76(d,J＝7.2Hz,1H),8.48(bs,2H),7.97(s,1H),7.64-7.63(d,J＝4.8Hz,1H),7.28-7.24(t,J＝6.4Hz,1H),6.65(s,1H),5.44(bs,1H),4.47(bs,1H),4.43-4.37(m,1H),4.13-4.04(m,3H),3.84-3.80(m,1H),3.64-3.59(t,J＝11.2Hz,1H),3.22(s,3H),3.13(s,3H),3.02-3.01(d,J＝4.8Hz,3H),2.21-2.16(m,1H),1.98(bs,1H),1.54-1.47(m,3H),1.22(bs,1H)。
实例18：6-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-二吡啶]-3-基)氨基)-N-(2-(甲氧基-d3)环丁基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-30)的合成。
Figure BDA0003177513910001361
化合物19.1的合成：向19(100g，434.78mmol，1.0当量)的丙酮(300mL)和水(15.6mL)冷却溶液中添加催化硅胶上氯化铁(III)(500mg)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在60％乙酸乙酯/己烷中洗脱，以获得纯19.1(32g，产率：85.66％)。MS(ES)：m/z 87.04[M+H]+。
化合物19.2的合成：向19.1(32g，372.09mmol，1.0当量)的甲苯(320mL)冷却溶液中添加4-二甲氨基吡啶(4.53g，37.20mmol，0.1当量)。然后向反应混合物中添加二苄胺(73.30g，372.09mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在5％乙酸乙酯/己烷中洗脱，以获得纯19.2(74g，产率：75.02％)。MS(ES)：m/z 266.15[M+H]+。
化合物19.2a和19.2b的合成：在0℃下向19.2(74g，279.24mmol，1.0当量)的甲醇(750mL)冷却溶液中分批添加硼氢化钠(10.5g，279.24mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并且将化合物19.2a在30％乙酸乙酯/己烷中洗脱，并将化合物19.2b在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，以获得19.2a(32g，产率：42.92％)和19.2b(24.7g，产率：33.13％)。MS(ES)：m/z 268.17[M+H]+。
化合物19.3的合成：向19.2b(0.6g，2.24mmol，1.0当量)的四氢呋喃(6mL)冷却溶液中添加叔丁醇钾(1M于四氢呋喃中)(2.68mL，2.68mmol，1.2当量)。将反应在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下向反应混合物中添加甲基-d3碘(0.357g，2.46mmol，1.1当量)，并将反应在0℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在30％乙酸乙酯/己烷中洗脱，以获得纯19.3(0.4g，产率：62.67％)。MS(ES)：m/z 285.20[M+H]+。
化合物19.4的合成：向19.3(0.4g，1.40mmol，1.0当量)的甲醇(8mL)溶液中添加10％碳负载钯(0.2g)。在室温下使氢气吹扫通过反应混合物4小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并用甲醇洗涤。将滤液在减压下浓缩以获得粗材料。向此滤液中添加1N盐酸的二噁烷溶液(2mL)并在0℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过用正戊烷研磨进一步纯化，以获得纯19.4(0.1g，产率：50.56％)；MS(ES)：105.13[M-HCl]+。
化合物19.5的合成：按照实例9中的上述实验方案合成化合物，以获得19.5(产率：79.18％)。MS(ES)：m/z 327.08[M+H]+。
化合物19.6的合成：向19.5(0.1g，0.30mmol，1.0当量)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中添加1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐(0.228g，0.6mmol，2.0当量)并在室温下搅拌15分钟。向其中添加二异丙基乙胺(0.15mL，0.9mmol，3.0当量)，然后添加19.4(0.042g，0.30mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在40％乙酸乙酯/己烷中洗脱，以获得19.6(0.220g，产率：74.93％)。MS(ES)：m/z 413.17[M+H]+。
化合物19.7的合成：按照实例9中的上述实验方案合成化合物，以获得19.7(产率：49.37％)。MS(ES)：m/z 206.02[M+H]+。
化合物19.8的合成：向19.6(0.220g，0.53mmol，1.0当量)的1,4-二噁烷(4mL)溶液中添加19.7(0.130g，0.63mmol，1.2当量)、碳酸钠(0.112g，1.06mmol，2.0当量)。将反应混合物在氩气气氛下脱气10分钟，然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.023g，0.026mmol，0.05当量)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.030g，0.053mmol，0.1当量)，再次脱气5分钟。将反应在100℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，转移到水中，并用乙酸乙酯提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。使用3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂通过combi flash将此粗材料进一步纯化，以获得纯19.8。(0.150g，产率：48.40％)。MS(ES)：m/z 582.26[M+H]+。
化合物I-30的合成：将化合物19.6(0.040g，0.068mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.15mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢盐溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层并用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-30(0.025g，产率：75.50％)。MS(ES)：m/z 482.56[M+H]+；LCMS纯度：97.46％；HPLC纯度：50.17％；手性HPLC：50.17％、49.46％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.86-8.83(d,J＝8.8Hz,1H),8.71(s,1H),8.51(bs,1H),8.15-8.13(d,J＝7.2Hz,1H),8.09-8.04(t,J＝8.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.72(bs,1H),7.53(bs,1H),7.44-7.42(d,J＝6.8Hz,1H),6.48-6.44(t,J＝7.2Hz,1H),6.36(s,1H),4.34(bs,1H),3.78-3.76(m,2H),2.88-2.86(d,J＝4Hz,3H),2.12-2.05(m,1H),1.23(bs,2H)。
实例19：6-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-二吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2R)-2-(甲氧基-d3)环丁基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-28)、6-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-二吡啶]-3-基)氨基)-N-((1S,2S)-2-(甲氧基-d3)环丁基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-29)的合成。
Figure BDA0003177513910001391
化合物I-28和I-29从反式非对映异构体混合物I-30的分离。在Shimadzu LC-20AP和紫外检测器上分离I-30(0.090g)的异构体。所使用的柱为CHIRALCEL OX-H(250*21.0)mm，5微米；柱流动为18.0毫升/分钟。所使用的流动相为(A)0.1％二乙胺/正己烷和(B)0.1％二乙胺/丙-2-醇:乙腈(70:30)。在275nm Lambdamax下记录紫外光谱。等度比是如下文所描述的。
时间(分钟) A％ B％
0.01 50 50
28 50 50
以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。
在30℃下将FR-a在减压下浓缩以得到纯I-28(0.030g)。MS(ES)：m/z 482.72[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：97.29％；手性HPLC纯度：99.50％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.85-8.83(d,J＝8.8Hz,1H),8.70(s,1H),8.51-8.50(d,J＝4.4Hz,1H),8.14-8.13(d,J＝7.2Hz,1H),8.08-8.04(t,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.74-7.70(m,1H),7.52-7.51(t,J＝4.8Hz,1H),7.43-7.42(d,J＝5.6Hz,1H),6.48-6.44(t,J＝7.2Hz,1H),6.36(s,1H),4.36-4.32(m,1H),3.80-3.74(m,1H),2.86-2.85(d,J＝4.4Hz,3H),2.14-2.03(m,2H),1.17-1.13(m,1H),1.04-1.02(d,J＝6.4Hz,1H)。
在30℃下将FR-b在减压下浓缩以得到纯I-29(0.030g)。MS(ES)：m/z 482.67[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.53％；手性HPLC纯度：96.77％；1H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.85-8.83(d,J＝8.8Hz,1H),8.70(s,1H),8.51-8.50(d,J＝4.4Hz,1H),8.15-8.13(d,J＝7.2Hz,1H),8.08-8.04(t,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.74-7.70(m,1H),7.52-7.51(t,J＝4.8Hz,1H),7.43-7.42(d,J＝5.6Hz,1H),6.48-6.44(t,J＝7.2Hz,1H),6.36(s,1H),4.36-4.32(m,1H),3.80-3.74(m,1H),2.86-2.85(d,J＝4.4Hz,3H),1.04-1.02(d,J＝6Hz,4H)。
实例20：6-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-二吡啶]-3-基)氨基)-N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-33)、6-((3'-氟-2-氧代-2H-[1,2'-二吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-34)。
Figure BDA0003177513910001401
化合物20的合成：按照I-17的实验方案合成化合物，以获得20。(产率：64.77％)；MS(ES)：579.24[M+H]+。
化合物20a和20b的合成：使用柱CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5u)和0.1％二乙胺/异丙醇作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出20(0.110g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯20a。(0.040g)。MS(ES)：m/z 579.24[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯20b。(0.041g)。MS(ES)：m/z579.24[M+H]+。
化合物I-33的合成：将化合物20a(0.040g，0.069mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.15mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-33(0.025g，产率：75.58％)。MS(ES)：m/z 479.77[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：100％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.85-8.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.71(s,1H),8.51-8.50(d,J＝4.4Hz,1H),8.15-8.13(d,J＝6.4Hz,1H),8.08-8.04(t,J＝9.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.53-7.52(d,J＝5.2Hz,1H),7.44-7.42(d,J＝6.8Hz,1H),6.48-6.44(t,J＝7.2Hz,1H),6.36(s,1H),4.36-4.32(t,J＝8.4Hz,1H),3.78-3.76(d,J＝7.2Hz,1H),3.20(s,3H),2.86-2.85(d,J＝4.4Hz,3H),2.12-2.05(m,3H),0.85(bs,1H)。
化合物I-34的合成：将化合物20b(0.041g，0.070mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.15mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-34(0.025g，产率：73.7％)。MS(ES)：m/z 479.87[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.44％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.85-8.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.71(s,1H),8.51-8.50(d,J＝4.4Hz,1H),8.15-8.13(d,J＝6.4Hz,1H),8.08-8.04(t,J＝9.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.74-7.71(m,1H),7.53-7.52(d,J＝5.2Hz,1H),7.43-7.42(d,J＝6.8Hz,1H),6.48-6.44(t,J＝7.2Hz,1H),6.36(s,1H),4.36-4.32(t,J＝8.4Hz,1H),3.78-3.74(m,1H),3.20(s,3H),2.85-2.84(d,J＝4.4Hz,3H),2.12-2.05(m,3H),0.85(bs,1H)。
实例21：N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-8-(甲氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-二吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-35)、N-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-8-(甲氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-二吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-36)。
Figure BDA0003177513910001411
化合物21的合成：按照I-18的实验方案合成化合物，以获得21。(产率：71.02％)；MS(ES)：561.25[M+H]+。
化合物21a和21b的合成：使用柱CHIRALCEL OJ-H(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA/MEOH:ACN(50:50)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出21(0.120g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯21a。(0.042g)。MS(ES)：m/z 561.25[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯21b。(0.041g)。MS(ES)：m/z 561.25[M+H]+。
化合物I-35的合成：将化合物21a(0.042g，0.074mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.15mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-35(0.025g，产率：72.46％)。MS(ES)：m/z 461.36[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：97.51％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.86-8.84(d,J＝8.8Hz,1H),8.69(s,1H),8.64-8.63(d,J＝3.6Hz,1H),8.11-8.09(d,J＝7.6Hz,1H),8.05-8.02(t,J＝7.6Hz,1H),7.87-7.86(d,J＝4Hz,1H),7.84(s,1H),7.58-7.52(m,3H),6.45-6.42(t,J＝7.2Hz,1H),6.38(s,1H),4.37-4.33(t,J＝8.4Hz,1H),3.79-3.74(m,1H),3.20(s,3H),2.86-2.85(d,J＝4.8Hz,3H),2.14-2.03(m,3H),1.49-1.42(m,1H)。
化合物I-36的合成：将化合物21b(0.041g，0.073mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.15mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-36(0.025g，产率：74.23％)。MS(ES)：m/z 461.77[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：100％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.86-8.84(d,J＝8.8Hz,1H),8.69(s,1H),8.65-8.64(d,J＝3.6Hz,1H),8.11-8.09(d,J＝7.6Hz,1H),8.05-8.02(t,J＝7.6Hz,1H),7.87-7.86(d,J＝4Hz,1H),7.84(s,1H),7.58-7.52(m,3H),6.46-6.42(t,J＝7.2Hz,1H),6.38(s,1H),4.37-4.33(t,J＝8.4Hz,1H),3.79-3.74(m,1H),3.20(s,3H),2.86-2.85(d,J＝4.8Hz,3H),2.14-2.03(m,3H),1.49-1.42(m,1H)。
实例22：N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-6-((6'-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-二吡啶]-3-基)氨基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-37)、N-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((6'-甲基-2-氧代-2H-[1,3'-二吡啶]-3-基)氨基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-38)。
Figure BDA0003177513910001431
化合物22的合成：按照I-19的实验方案合成化合物，以获得22。(产率：65.21％)；MS(ES)：575.27[M+H]+。
化合物22a和22b的合成：使用柱CHIRALCEL OJ-H(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA/MEOH:ACN(50:50)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出22(0.102g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯22a。(0.040g)。MS(ES)：m/z 575.27[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯22b。(0.043g)。MS(ES)：m/z 575.27[M+H]+。
化合物I-37的合成：将化合物22a(0.040g，0.069mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.15mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-37(0.026g，产率：78.71％)。MS(ES)：m/z 475.56[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.80％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.84-8.82(d,J＝9.2Hz,1H),8.67(s,1H),8.58-8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.12-8.11(d,J＝6Hz,1H),7.87(s,1H),7.86-7.85(d,J＝2Hz,1H),7.52-7.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.46-7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.36(t,J＝5.6Hz,1H),6.43-6.41(t,J＝6.8Hz,1H),6.39(s,1H),4.37-4.33(m,1H),3.79-3.77(m,1H),3.21(s,3H),2.85-2.84(d,J＝4.4Hz,3H),2.56(s,3H),2.13-2.09(m,3H),1.49-1.44(m,1H)。
化合物I-38的合成：将化合物22b(0.040g，0.074mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.15mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-38(0.027g，产率：76.04％)。MS(ES)：m/z 475.92[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.81％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.84-8.82(d,J＝8.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.57(s,1H),8.12-8.11(d,J＝6.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.86(s,1H),7.52-7.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.46-7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.36(d,J＝6.8Hz,1H),6.43-6.41(t,J＝7.2Hz,1H),6.39(s,1H),4.37-4.33(t,J＝8.4Hz,1H),3.79-3.74(m,1H),3.21(s,3H),2.86-2.85(d,J＝4.8Hz,3H),2.56(s,3H),2.13-2.08(m,3H),1.49-1.44(m,1H)。
实例23：N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-8-(甲氨基)-6-((2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-39)、N-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-8-(甲氨基)-6-((2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-40)。
Figure BDA0003177513910001441
化合物23的合成：按照I-20的实验方案合成化合物，以获得23。(产率：61.89％)；MS(ES)：568.28[M+H]+。
化合物23a和23b的合成：使用柱CHIRALCEL OJ-H(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA/MEOH:ACN(50:50)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出23(0.125g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯23a。(0.055g)。MS(ES)：m/z 568.28[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯23b。(0.052g)。MS(ES)：m/z 568.28[M+H]+。
化合物I-39的合成：将化合物23a(0.055g，0.096mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.25mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-39(0.030g，产率：66.23％)。MS(ES)：m/z 468.82[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.70％；手性HPLC纯度：99.16％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.83-8.80(d,J＝9.2Hz,1H),8.54(s,1H),7.98-7.96(d,J＝6.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.50-7.45(m,2H),6.36-6.32(t,J＝7.2Hz,1H),6.31(s,1H),5.76(s,1H),5.03(bs,1H),4.35-4.31(m,1H),3.99(bs,2H),3.76-3.70(m,1H),3.53-3.47(t,J＝12Hz,2H),3.18(s,3H),2.86-2.85(d,J＝4.8Hz,3H),2.13-2.03(m,1H),1.97-1.92(m,2H),1.76(bs,1H),1.73(bs,1H),1.55-1.50(m,1H),1.48-1.43(m,1H)。
化合物I-40的合成：将化合物23b(0.052g，0.094mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.25mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-40(0.028g，产率：63.53％)。MS(ES)：m/z 468.77[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.34％；手性HPLC纯度：99.05％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.83-8.81(d,J＝9.2Hz,1H),8.55(s,1H),7.98-7.96(d,J＝6.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.50-7.45(m,2H),6.36-6.32(t,J＝7.2Hz,1H),6.31(s,1H),5.76(s,1H),5.03(bs,1H),4.35-4.28(m,1H),3.99(bs,2H),3.76-3.70(m,1H),3.53-3.47(t,J＝12Hz,2H),3.18(s,3H),2.86-2.85(d,J＝4.8Hz,3H),2.13-2.03(m,1H),1.97-1.92(m,2H),1.76(bs,1H),1.73(bs,1H),1.55-1.50(m,1H),1.48-1.43(m,1H)。
实例24：N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-6-((1-((1r,4S)-4-甲氧基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-41)、N-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((1-((1r,4R)-4-甲氧基环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-42)。
Figure BDA0003177513910001461
化合物24的合成：按照I-21的实验方案合成化合物，以获得24。(产率：60.16％)；MS(ES)：596.32[M+H]+。
化合物24a和24b的合成：使用柱CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA/IPA:MEOH(50:50)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出24(0.110g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯24a。(0.048g)。MS(ES)：m/z 596.32[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯24b。(0.047g)。MS(ES)：m/z 596.32[M+H]+。
化合物I-41的合成：将化合物24a(0.048g，0.080mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.25mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-41(0.029g，产率：72.62％)。MS(ES)：m/z 496.97[M+H]+；LCMS纯度：95.00％；HPLC纯度：96.95％；手性HPLC纯度：98.71％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.83-8.81(d,J＝8.8Hz,1H),8.52(s,1H),7.96-7.94(d,J＝6.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.49-7.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.41-7.40(d,J＝6.8Hz,1H),6.35(s,1H),6.33-6.29(t,J＝7.2Hz,1H),4.79(bs,1H),4.34-4.30(m,1H),3.74-3.70(m,1H),3.27(s,3H),3.18(s,3H),2.86-2.85(d,J＝4.4Hz,3H),2.15-2.12(m,3H),2.08-2.02(m,2H),1.80(bs,4H),1.55-1.50(t,J＝9.2Hz,1H),1.44-1.40(m,1H),1.22(bs,2H)。
化合物I-42的合成：将化合物24b(0.047g，0.078mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.25mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-42(0.027g，产率：69.04％)。MS(ES)：m/z 496.82[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：100％；手性HPLC纯度：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.83-8.80(d,J＝8.8Hz,1H),8.52(s,1H),7.95-7.94(d,J＝6.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.49-7.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.41-7.39(d,J＝6.8Hz,1H),6.34(s,1H),6.32-6.29(t,J＝7.2Hz,1H),4.79(bs,1H),4.34-4.28(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.27(s,3H),3.18(s,3H),2.86-2.85(d,J＝4.4Hz,3H),2.15-2.12(m,3H),2.08-2.02(m,2H),1.79(bs,4H),1.55-1.50(t,J＝9.2Hz,1H),1.44-1.40(m,1H),1.22(bs,2H)。
实例25：6-((1-((1R,5S,6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-43)、6-((1-((1R,5S,6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-44)。
Figure BDA0003177513910001471
化合物25的合成：按照I-22的实验方案合成化合物，以获得25。(产率：57.97％)；MS(ES)：566.27[M+H]+。
化合物25a和25b的合成：使用柱CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA/IPA:MEOH(50:50)作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出25(0.110g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯25a。(0.044g)。MS(ES)：m/z 566.27[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯25b。(0.046g)。MS(ES)：m/z 566.27[M+H]+。
化合物I-43的合成：将化合物25a(0.044g，0.077mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.15mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-43(0.044g，产率：71.80％)。MS(ES)：m/z 466.77[M+H]+；LCMS纯度：96.83％；HPLC纯度：97.47％；手性HPLC纯度：98.69％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.83-8.81(d,J＝8.8Hz,1H),8.66(s,1H),7.97-7.96(d,J＝7.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.46(bs,1H),7.29-7.28(d,J＝6.4Hz,1H),6.41(s,1H),6.27-6.23(t,J＝7.2Hz,1H),4.35-4.30(m,1H),3.73(bs,3H),3.19(bs,3H),3.14(bs,1H),2.86-2.85(d,J＝4.4Hz,3H),2.27(bs,2H),2.12-2.02(m,2H),1.55-1.50(t,J＝9.6Hz,1H),1.42-1.38(t,J＝9.6Hz,1H),1.22(bs,2H)。
化合物I-44的合成：将化合物25b(0.046g，0.081mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.20mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-44(0.046g，产率：73.9％)。MS(ES)：m/z 466.91[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：100％；手性HPLC纯度：99.79％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.82-8.80(d,J＝8.8Hz,1H),8.61(s,1H),7.96-7.94(d,J＝7.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.50-7.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.28-7.27(d,J＝6.4Hz,1H),6.34(s,1H),6.26-6.23(t,J＝7.2Hz,1H),4.35-4.30(m,1H),3.73(bs,3H),3.19(bs,3H),3.14(bs,1H),2.86-2.85(d,J＝4.4Hz,3H),2.27(bs,2H),2.12-2.02(m,2H),1.55-1.50(t,J＝9.6Hz,1H),1.42-1.38(t,J＝9.6Hz,1H),1.22(bs,2H)。
实例26：N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-6-((1-((1r,3S)-3-甲氧基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-45)、N-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((1-((1r,3R)-3-甲氧基环丁基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-46)。
Figure BDA0003177513910001491
化合物26的合成：按照I-23的实验方案合成化合物，以获得26。(产率：59.83％)；MS(ES)：568.28[M+H]+。
化合物26a和26b的合成：使用柱CHIRALPAK AD-H(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA/甲醇作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出26(0.102g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯26a。(0.038g)。MS(ES)：m/z568.28[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯26b。(0.032g)。MS(ES)：m/z568.28[M+H]+。
化合物I-45的合成：将化合物26a(0.038g，0.066mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.15mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-45(0.025g，产率：79.88％)。MS(ES)：m/z 468.77[M+H]+；LCMS纯度：97.08％；HPLC纯度：97.35％；手性HPLC纯度：99.55％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.83-8.81(d,J＝8.8Hz,1H),8.56(s,1H),7.98-7.97(d,J＝7.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.50-7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(bs,1H),6.35-6.31(t,J＝9.2Hz,1H),6.31(s,1H),5.31-5.25(m,1H),4.35-4.31(m,1H),4.05(bs,1H),3.76-3.72(m,1H),3.22(s,3H),3.17(s,3H),2.86-2.84(d,J＝4.4Hz,3H),2.11-2.03(m,2H),1.55-1.51(t,J＝8.8Hz,2H),1.43-4.38(t,J＝9.6Hz,1H),1.23(bs,3H)。
化合物I-46的合成：将化合物26b(0.038g，0.056mmol，1.0当量)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并向反应混合物中添加三氟乙酸(0.15mL)。将反应在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物转移到饱和的碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-46(0.023g，产率：90.16％)。MS(ES)：m/z 468.77[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：99.69％；手性HPLC纯度：99.59％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):8.83-8.81(d,J＝8.8Hz,1H),8.56(s,1H),7.98-7.97(d,J＝7.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.50-7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(bs,1H),6.35-6.31(t,J＝9.2Hz,1H),6.31(s,1H),5.31-5.25(m,1H),4.35-4.31(m,1H),4.05(bs,1H),3.76-3.72(m,1H),3.22(s,3H),3.19(s,3H),2.86-2.84(d,J＝4.4Hz,3H),2.19-2.03(m,2H),1.55-1.51(t,J＝8.8Hz,2H),1.43-4.38(t,J＝9.6Hz,1H),1.21(bs,3H)。
实例27：N-(2-甲氧基环丁基)-6-(1-((3R,4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-47)。
Figure BDA0003177513910001511
化合物27的合成：按照I-5的实验方案合成化合物，以获得27。(产率：92.61％)；MS(ES)：m/z 427.18[M+H]+。
化合物27.2的合成：向27(1.0g，2.34mmol，1.0当量)的甲苯(10mL)溶液中添加27.1(0.301g，3.51mmol，1.5当量)和对甲苯磺酸(0.040g，0.23mmol，0.1当量)。将反应混合物在110℃下回流48小时。反应完成后，将反应混合物转移到水中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，以获得27.2。(0.780g，产率：64.90％)。MS(ES)：m/z 513.2[M+H]+。
化合物27.2a和27.2b的合成：使用柱CHIRALCEL OJ-H(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA/MEOH作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出27.2(0.780g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯27.2a(0.3g)。MS(ES)：m/z 513.2[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯27.2b。(0.3g)。MS(ES)：m/z513.2[M+H]+。
化合物27.3的合成：在0℃下向氢化钠(0.03g，1.16mmol，2当量)的二甲基甲酰胺(3mL)悬浮液中添加27.2b(0.3g，0.58mmol，1.0当量)并搅拌15分钟，然后添加甲基碘(0.090g，0.63mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，用水稀释反应混合物、用二乙醚提取。合并有机层，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得固体，将所述固体通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.0％甲醇/二氯甲烷中洗脱，以获得27.3。(0.230g，产率：74.62％)。MS(ES)：m/z 527.2[M+H]+。
化合物27.4的合成：向27.3(0.230g，0.43mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(4mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.103g，4.3mmol，10.0当量)。将反应在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在3.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，以获得27.4。(0.190g，产率：87.26％)。MS(ES)：m/z 499.2[M+H]+。
化合物27.6的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得27.6。(0.150g，产率：67.66％)。MS(ES)：m/z 582.28[M+H]+。
化合物I-47的合成：将27.6(0.040g，0.068mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-47(0.025g，产率：73.96％)。MS(ES)：m/z 492.59[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.58％；手性HPLC：49.13％、49.12％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.26-9.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.82-8.80(d,J＝7.6Hz,1H),8.55(s,1H),8.24-8.23(d,J＝6Hz,1H),7.99(s,1H),7.70-7.69(d,J＝3.6Hz,1H),7.31-7.28(t,J＝7.2Hz,1H),6.68(s,1H),4.18-4.10(m,2H),3.85-3.80(m,2H),3.45(s,3H),3.24-3.23(d,J＝4.8Hz,3H),3.03-3.02(d,J＝4.8Hz,3H),2.09-2.05(m,1H),1.55(bs,2H),1.24(bs,3H),0.90-0.86(m,2H)。
实例28：N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-6-(1-((3R,4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-48)、N-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-6-(1-((3R,4S)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-49)。
Figure BDA0003177513910001531
化合物28的合成：按照I-47的实验方案合成化合物，以获得28。(产率：67.66％)；MS(ES)：582.28[M+H]+。
化合物28a和28b的合成：使用柱CHIRALCEL OJ-H(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA/甲醇作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出28(0.110g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯28a。(0.045g)。MS(ES)：m/z582.28[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯28b。(0.045g)。MS(ES)：m/z582.28[M+H]+。
化合物I-48的合成：将28a(0.045g，0.077mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-48(0.031g，产率：81.52％)。MS(ES)：m/z 492.37[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.07％；手性HPLC：96.96％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.25-9.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.80-8.79(d,J＝7.6Hz,1H),8.54(s,1H),8.23-8.21(d,J＝6Hz,1H),7.98(s,1H),7.65-7.64(d,J＝5.2Hz,1H),7.30-7.27(t,J＝6.8Hz,1H),6.66(s,1H),4.40-4.36(m,2H),3.82-3.78(m,2H),3.44(s,3H),3.22(s,3H),3.01-3.00(d,J＝4.4Hz,3H),2.21-2.14(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.58-1.45(s,3H),1.26(s,2H),0.87-0.85(m,1H)。
化合物I-49的合成：将28b(0.045g，0.077mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-49(0.032g，产率：84.15％)。MS(ES)：m/z 492.32[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.18％；手性HPLC：100％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.25-9.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.81-8.79(d,J＝7.6Hz,1H),8.54(s,1H),8.23-8.21(d,J＝6Hz,1H),7.98(s,1H),7.65-7.64(d,J＝5.2Hz,1H),7.30-7.27(t,J＝6.8Hz,1H),6.66(s,1H),4.41-4.35(m,2H),3.86-3.78(m,2H),3.44(s,3H),3.23(s,3H),3.02-3.00(d,J＝4.4Hz,3H),2.20-2.16(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.58-1.45(s,3H),1.24(s,2H),0.87-0.85(m,1H)。
实例29：N-(2-甲氧基环丁基)-6-(1-((3S,4R)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-50)。
Figure BDA0003177513910001551
化合物29的合成：按照I-47的实验方案合成化合物，以获得29。MS(ES)：m/z 513.2[M+H]+。
化合物29.1的合成：在0℃下向氢化钠(0.03g，1.16mmol，2当量)的二甲基甲酰胺(3mL)悬浮液中添加29(0.3g，0.58mmol，1.0当量)并搅拌15分钟，然后添加甲基碘(0.090g，0.63mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，用水稀释反应混合物、用二乙醚提取。合并有机层，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得固体，将所述固体通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在2.0％甲醇/二氯甲烷中洗脱，以获得29.1。(0.230g，产率：74.62％)。MS(ES)：m/z 527.2[M+H]+。
化合物29.2的合成：向29.1(0.230g，0.43mmol，1.0当量)的四氢呋喃:甲醇:水(4mL，2:1:1)溶液中添加氢氧化锂(0.103g，4.3mmol，10.0当量)。将反应在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以获得残余物。在10℃下向此残余物添加水并用1N盐酸酸化，以将pH调节为约6-6.5。用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。将此粗材料通过柱色谱法进一步纯化，并将化合物在3.1％甲醇/二氯甲烷中洗脱，以获得29.2。(0.192g，产率：88.18％)。MS(ES)：m/z 499.2[M+H]+。
化合物29.4的合成：使用一般程序A合成化合物，以获得29.4。(0.150g，产率：66.96％)。MS(ES)：m/z 582.28[M+H]+。
化合物I-50的合成：将29.6(0.040g，0.068mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至00，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨将此粗材料进一步纯化，以获得I-50(0.025g，产率：73.96％)。MS(ES)：m/z 492.52[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：98.15％；手性HPLC：49.13％、49.12％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.26-9.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.82-8.80(d,J＝7.6Hz,1H),8.55(s,1H),8.24-8.23(d,J＝6Hz,1H),7.99(s,1H),7.70-7.69(d,J＝3.6Hz,1H),7.31-7.28(t,J＝7.2Hz,1H),6.68(s,1H),4.15-4.12(m,2H),3.85-3.80(m,2H),3.45(s,3H),3.24-3.23(d,J＝4.8Hz,3H),3.03-3.02(d,J＝4.8Hz,3H),2.09-2.05(m,1H),1.55(bs,2H),1.24(bs,3H),0.90-0.86(m,2H)。
实例30：N-((1S,2S)-2-甲氧基环丁基)-6-(1-((3S,4R)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-51)；N-((1R,2R)-2-甲氧基环丁基)-6-(1-((3S,4R)-4-甲氧基四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8-(甲氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(I-52)。
Figure BDA0003177513910001571
化合物30的合成：按照I-50的实验方案合成化合物，获得30。(产率：66.96％)；MS(ES)：582.28[M+H]+。
化合物30a和30b的合成:使用柱CHIRALCEL OJ-H(250mm*4.6mm，5u)和0.1％DEA/甲醇作为共溶剂以4毫升/分钟的流速分离出30(0.110g)的异构体，以得到纯级分-1(FR-a)和级分-2(FR-b)。在30℃下将FR-a在减压下浓缩，以得到纯30a。(0.045g)。MS(ES)：m/z582.28[M+H]+。在30℃下将FR-b在减压下浓缩，以得到纯30b。(0.045g)。MS(ES)：m/z582.28[M+H]+。
化合物I-51的合成：将30a(0.045g，0.077mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨来将此粗材料进一步纯化，以获得I-51(0.031g，产率：81.52％)。MS(ES)：m/z 492.59[M+H]+；LCMS纯度：100％；HPLC纯度：97.62％；手性HPLC：98.94％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.26-9.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.82-8.80(d,J＝7.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.24-8.23(d,J＝6Hz,1H),7.99(s,1H),7.66-7.64(d,J＝5.2Hz,1H),7.31-7.28(t,J＝6.8Hz,1H),6.68(s,1H),4.44-4.38(m,2H),3.84-3.80(m,2H),3.45(s,3H),3.23(s,3H),3.03-3.02(d,J＝4.8Hz,3H),2.20-2.18(m,1H),2.09-2.05(m,1H),1.60-1.46(m,3H),1.24(s,1H),1.12-1.08(t,J＝6.8Hz,2H)。
化合物I-52的合成：将30b(0.045g，0.077mmol，1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，并添加三氟甲磺酸(1mL)。将反应混合物在相同温度下搅拌10分钟。反应完成后，将反应混合物转移到1N氢氧化钠溶液中，并用二氯甲烷提取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以获得粗材料。通过用二乙醚研磨来将此粗材料进一步纯化，以获得I-52(0.030g，产率：78.89％)。MS(ES)：m/z 492.47[M+H]+；LCMS纯度：99.34％；HPLC纯度：97.03％；手性HPLC：96.96％；1H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.26-9.24(d,J＝8.4Hz,1H),8.82-8.80(d,J＝7.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.24-8.23(d,J＝6Hz,1H),7.99(s,1H),7.66-7.64(d,J＝5.2Hz,1H),7.32-7.28(t,J＝6.8Hz,1H),6.68(s,1H),4.42-4.36(m,2H),3.88-3.79(m,2H),3.45(s,3H),3.23(s,3H),3.03-3.02(d,J＝4.8Hz,3H),2.19-2.17(m,1H),2.09-2.05(m,1H),1.60-1.46(m,3H),1.24(bs,2H),1.12-1.08(t,J＝6.8Hz,1H)。
实例31：TYK2 JH2结构域结合测定
本发明的化合物针对JH2结构域的结合常数通过
Figure BDA0003177513910001581
测定(DiscoveRx公司)的以下方案确定。在瞬时转染的HEK293细胞中表达人TYK2(JH2结构域-假激酶)的部分长度构建体(基于参考序列NP_003322.3的氨基酸G556到D888)和NFkB的DNA结合结构域的融合蛋白。根据制造商的说明，在完全蛋白酶抑制剂混合物(罗氏公司(Roche))和磷酸酶抑制剂混合物组II(默克公司(Merck))存在的情况下，在M-PER提取缓冲液(皮尔斯公司(Pierce))中从这些HEK 293细胞中制备提取物。将TYK2(JH2结构域-假激酶)融合蛋白用嵌合双链DNA标签标记，所述标签含有与用于qPCR读数的扩增子融合的NFkB结合位点(5'-GGGAATTCCC-3')，所述扩增子直接添加到表达提取物中(结合反应中DNA标签的最终浓度为0.1nM)。
在室温下将链霉亲和素包被的磁珠(Dynal M280)用生物素化的小分子配体处理30分钟，以产生亲和树脂结合测定。将配体化珠用过量的生物素封闭并用封闭缓冲液(SeaBlock(皮尔斯公司)，1％BSA，0.05％吐温20，1mM DTT)洗涤以去除未结合的配体并减少非特异性结合。
通过组合16μl带DNA标签的激酶提取物、3.8μl配体化亲和珠和0.18μl测试化合物(PBS/0.05％吐温20/10mM DTT/0.1％BSA/2μg/ml经超声处理的鲑鱼精子DNA)来组装结合反应。以≥10,000倍的总储备物稀释度将提取物直接用于结合测定中而无需任何酶纯化步骤(最终带DNA标签的酶浓度<0.1nM)。提取物负载有DNA标签并在两步法中稀释到结合反应中。首先在含有10nM DNA标签的1x结合缓冲液(PBS/0.05％吐温20/10mM DTT/0.1％BSA/2μg/ml经超声处理的鲑鱼精子DNA)中将提取物以1:100稀释。使此稀释液在室温下平衡15分钟并且然后在1x结合缓冲液中以1:100稀释。在100％DMSO中将测试化合物制备为111x储备物。使用具有三个DMSO对照点的11点3倍化合物稀释系列确定Kd。通过声传递(非接触式分配)将用于Kd测量的所有化合物分布在100％DMSO中。然后将化合物直接稀释到测定物中，使得DMSO的最终浓度为0.9％。所有反应都在聚丙烯384孔板中执行。每个反应的最终体积均为0.02mL。在室温下将测定物振荡温育1小时。然后使珠沉淀并用洗涤缓冲液(1x PBS，0.05％吐温20)洗涤，以去除被替换的激酶和测试化合物。将经洗涤的珠重新悬浮于洗脱缓冲液(1x PBS，0.05％吐温20，0.5μM非生物素化的亲和配体)中并在室温下振荡温育30分钟。通过qPCR测量洗脱液中的激酶浓度。通过将2.5μL的激酶洗脱液添加到含有0.15μM扩增子引物和0.15μM扩增子探针的7.5μL qPCR主混合物中来组装qPCR反应。qPCR方案由95℃下的10分钟热启动、然后是95℃下15秒、60℃下1分钟的35个循环组成。
在100％DMSO中将测试化合物制备为111x储备物。使用具有三个DMSO对照点的11点3倍化合物稀释系列确定Kd值。通过声传递(非接触式分配)将用于Kd测量的所有化合物分布在100％DMSO中。然后将化合物直接稀释到测定物中，使得DMSO的最终浓度为0.9％。使用30,000nM的化合物最高浓度确定Kd值。一式两份地执行Kd测量。
使用以下希尔方程(Hill equation)通过标准剂量-响应曲线计算结合常数(Kd值)：
Figure BDA0003177513910001591
将希尔斜率设置为-1。使用非线性最小二乘拟合和列文伯格-马夸尔特算法(Levenberg-Marquardt algorithm)对曲线进行拟合(列文伯格,K.,用于对最小平方中的某些非线性问题进行求解的方法(A method for the solution of certain non-linearproblems in least squares),应用数学季刊(Q.Appl.Math.)2,164-168(1944))。
Tyk2 JH2结构域结合测定的结果在表2中呈现。表示为“A”的化合物的Kd小于200pM；表示为“B”的化合物的Kd介于200pM与1nM之间；表示为“C”的化合物的Kd介于1nM与10nM之间；并且表示为“D”的化合物的Kd大于10nM。
表2：Tyk2 JH2结构域结合测定的结果
Figure BDA0003177513910001592
Figure BDA0003177513910001601
实例32：Tyk2和JAK2放射性激酶测定
在反应缓冲液(20mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3PO4、2mM DTT、1％DMSO)中制备肽底物[KKSRGDYMTMQIG](20μM)。添加TYK2(英杰公司(Invitrogen))激酶，然后添加DMSO中的化合物。添加33PATP以在10μM的ATP中引发反应。将激酶反应在室温下温育120分钟，并将反应点样在P81离子交换纸(沃特曼公司(Whatman)#3698-915)上并且然后在0.75％磷酸中充分洗涤，之后读取放射性计数。对于JAK2(英杰公司)激酶测定，在与TYK2相同进行的反应中使用0.2mg/ml肽底物聚[Glu:Tyr](4:1)。
Tyk2和JAK2放射性激酶测定测量了Tyk2激酶结构域(JH1)处的抑制百分比和JAK2激酶结构域(JH1)处的抑制百分比。测定的结果表述为10μM下的抑制百分比。
运行类似测定以测量JAK1和JAK3激酶结构域处的抑制百分比。
Tyk2和JAK1、JAK2以及JAK3放射性激酶测定的结果呈现在表3A和3B中。表示为“A”的化合物在10μM下的抑制百分比小于50；表示为“B”的化合物在10μM下的抑制百分比介于50与70之间；表示为“C”的化合物在10μM下的抑制百分比介于70与90之间；并且表示为“D”的化合物在10μM下的抑制百分比大于90。
表3A：Tyk2和JAK2放射性激酶测定
Figure BDA0003177513910001602
Figure BDA0003177513910001611
表3B：JAK1和JAK3放射性激酶测定
Figure BDA0003177513910001612
实例33：Tyk2和JAK2卡尺测定
卡尺机使用微流体技术采用片外迁移率变动测定来检测来自激酶测定的磷酸化肽底物。在相当于ATP Km的ATP浓度下和1mM ATP下进行测定。将化合物在DMSO中连续稀释，然后在测定缓冲液(25mM HEPES，pH 7.5、0.01％Brij-35、0.01％Triton、0.5mM EGTA)中进一步稀释。首先将5ul经稀释的化合物添加到孔中，然后将10ul酶混合物添加到孔中，随后添加10uL底物混合物(10mM MgCl2中的肽和ATP)以开始反应。将反应在28℃下温育25分钟，并且然后添加25ul终止缓冲液(100mM HEPES、0.015％Brij-35、50mM EDTA)，然后用卡尺进行读取。最终浓度为1nM的JAK2和9.75nM的TYK2来自卡纳公司(Carna)，并且所用底物分别为20和16uM的ATP。JAK2测定使用肽22，并且TYK2使用肽30(凯利普公司(Caliper))，各自为3uM。
实例34：人PBMC中IL-12诱导的pSTAT4
将人PBMC从血沉棕黄层中分离并根据需要冷冻储存以供测定。将用于测定的细胞解冻并重新悬浮于含有血清的完全培养基中，然后将细胞稀释至1.67x 106个细胞/毫升，使得每孔120μl有200,000个细胞。将15μl化合物或DMSO以期望的浓度添加到孔中并在37℃下温育1小时。在使用按照制造商方案通过MSD试剂制备和分析的细胞裂解物的pSTAT4和总STAT4分析前30分钟，添加15μl刺激物(最终浓度为1.7ng/mL的IL-12)。测定中化合物的最终DMSO浓度为0.1％。
IL-12诱导的pSTAT4测定评估了由Tyk2/JAK2(异二聚体复合物)介导的对IL-12诱导的STAT4磷酸化的抑制。
人PBMC中IL-12诱导的pSTAT4测定的结果在表4中呈现。表示为“A”的化合物的IC50小于0.1μM；表示为“B”的化合物的IC50介于0.1与0.5μM之间；表示为“C”的化合物的IC50介于0.5与1.0μM之间；并且表示为“D”的化合物的IC50大于1.0μM。
表示为“*”的化合物在0.05μM下的抑制百分比小于50；表示为“**”的化合物在0.05μM下的抑制百分比介于50与70之间；表示为“***”的化合物在0.05μM下的抑制百分比介于70与90之间；并且表示为“****”的化合物在0.05μM下的抑制百分比大于90。
表4：人PBMC中IL-12诱导的pSTAT4的测定结果。
Figure BDA0003177513910001621
实例35：人PBMC中GM-CSF诱导的pSTAT5
如上述程序制备细胞以供分析，并且在使用按照制造商方案通过MSD试剂制备和分析的细胞裂解物的pSTAT5和总STAT5分析前20分钟，添加15μl的GM-CSF(最终浓度为5ng/mL)。测定中化合物的最终DMSO浓度为0.1％。
GM-CSF诱导的pSTAT5测定是评估了由JAK2/JAK2异二聚体复合物介导的对GM-CSF诱导的STAT5磷酸化的抑制的JAK2细胞选择性测定。
实例36：小鼠IL-12诱导的离体IFNγ研究
给予C57/BL6小鼠10mL/kg体积的单次口服剂量的媒剂或不同剂量的化合物。给药后30分钟到1小时，对动物实施安乐死，并通过腔静脉将血液收集到肝素钠血液收集管中并倒转若干次。然后将血液铺板在抗CD3包被的板上并在37℃下在具有5％CO2的湿润温育器中用RPMI培养基中的2ng/ml小鼠IL-12刺激24小时。温育结束时，将血液以260g离心5分钟以收集上清液。根据制造商的说明(中尺度发现公司(Meso Scale Discovery))用小鼠IFNγMSD试剂盒确定上清液中的IFNγ浓度。在收集血液时，收集血浆以通过LC-MS/MS进行药物水平分析。
实例37：T-ALL细胞增殖测定
将T-ALL细胞系KOPT-K1、HPB-ALL、DND-41、PEER和CCRF-CEM在具有10％胎牛血清和青霉素/链霉素的RPMI-1640培养基中培养。将细胞以每孔1×104个细胞一式三份地铺板在96孔板中。将T-ALL细胞系DU.528、LOUCY和SUP-T13在相同的培养基中培养并以每孔1.5×104个细胞的密度铺板。用DMSO或不同浓度的本发明的每种化合物来处理细胞。通过CellTiter-Glo发光细胞活力测定(普洛麦格公司(Promega))评估暴露于药物72小时的细胞活力。将CellTiter-Glo试剂添加到孔中并温育10分钟。随后使用96孔板发光读取器测量发光。通过使用经DMSO处理的样品作为100％来计算细胞活力。使用GraphPad Prism软件通过非线性回归来计算IC50值。
尽管描述了本发明的许多实施例，但显而易见的是，可以改变基本实例以便提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应理解，本发明的范围应由所附权利要求而不是由已通过举例表示的具体实施例限定。

Claims (32)

1.一种式I化合物，
Figure FDA0003177513900000011
或其药学上可接受的盐，其中：
R3是-C(O)NH2、-C(O)NHR3A、-C(O)N(R3A)2、-C(O)OR、-C(O)NHOR或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，其中所述环被m个R3B实例取代；
R5是氢或-L1-R5A；
R6是氢、RA或RB；
或者R5和R6与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环或杂芳基环，其中所述环被R5A和n个RC实例取代；
R7是氢、卤素、-NH2、-NHR7A或-NHC(O)R7A；
或者R6和R7与其中间原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和环或杂芳基环，其中所述环被p个RC实例取代；
L1是共价键或C1-4二价饱和或不饱和直链或支链烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地被以下置换：-C(R5B)2-、-CH(R5B)-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
R3A、R3B和R7A各自独立地是RB并且各自被q个RC实例取代，其中同一个碳上的两个RC取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环，或者其中相邻碳上的两个RC取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环；
R5A和每个R5B实例各自独立地是RA或RB并且各自独立地被r个RC实例取代；
每个RA实例独立地是氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R；
每个RB实例独立地是C1-6脂肪族；苯基；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8-10元双环杂芳基环；3-7元饱和或部分不饱和碳环；具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和双环杂环；
每个RC实例独立地是氧代基、卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-NR2、-S(O)2R、-S(O)2NR2、-S(O)R、-S(O)NR2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2、-N(R)C(NR)NR2、-N(R)S(O)2NR2或-N(R)S(O)2R或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中同一个碳上的两个任选的取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和螺稠合杂环，或者其中相邻碳上的两个任选的取代基任选地一起形成具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和稠合杂环；
每个R独立地是氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环以及具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的5-6元杂芳基环，或者：同一个氮上的两个R基团与其中间原子一起形成除了所述氮之外还具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和环、部分不饱和环或杂芳基环，
其中与碳结合的每个氢可以任选地且独立地被氘置换；并且
每个m、n、p、q和r实例独立地是0、1、2、3或4，
条件是所述化合物不是
Figure FDA0003177513900000021
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式II或III，
Figure FDA0003177513900000031
3.根据权利要求1或2中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式V或VI，
Figure FDA0003177513900000032
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式V-a或VI-a，
Figure FDA0003177513900000033
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是-NH2或-NHR7A。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式V-c或VI-c中的一个，
Figure FDA0003177513900000041
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化合物，其中R3A和R7A中的每一个独立地是RB并且被q个RC实例取代，条件是R3A或R7A均不是苯基。
8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的化合物，其中R7A是C1-6脂肪族。
9.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的化合物，其中R7A是甲基。
10.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自本说明书的表1中所描绘的那些中的一个。
11.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
12.根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物，其用作药剂。
13.一种抑制生物样品中的TYK2的方法，所述方法包括使所述样品与根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求11所述的药物组合物接触。
14.一种治疗患者的TYK2介导的病症、疾病或病状的方法，所述方法包括向所述患者施用根据权利要求11所述的药物组合物或根据权利要求1到10中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述病症选自自身免疫性病症、炎症性病症、增生性病症、内分泌病症、神经系统病症或与移植相关的病症。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述病症是自身免疫性病症。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述自身免疫性病症选自1型糖尿病、强直性脊柱炎、皮肤红斑狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化、系统性硬化、银屑病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和炎症性肠病。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述病症是炎症性病症。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述炎症性病症选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、银屑病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和炎症性肠病。
20.根据权利要求15所述的方法，其中所述病症是增生性病症。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述增生性病症是血液系统癌症。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述增生性病症是白血病。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述白血病是T细胞白血病。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述T细胞白血病是T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)。
25.根据权利要求20所述的方法，其中所述增生性病症与TYK2的一或多个激活突变相关。
26.根据权利要求15所述的方法，其中所述病症与移植相关。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述病症是移植排斥或移植物抗宿主病。
28.根据权利要求15所述的方法，其中所述病症是内分泌病症。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述内分泌病症是多囊卵巢综合征、克鲁宗氏综合征或1型糖尿病。
30.根据权利要求15所述的方法，其中所述病症是神经系统病症。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述神经系统病症是阿尔茨海默氏病。
32.根据权利要求14所述的方法，其中所述病症与I型干扰素、IL-10、IL-12或IL-23信号传导相关。
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