KR20160145803A - Irak 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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도나 엘. 로메로
쇼네시 로빈슨
제레미 로버트 그린우드
미 쉘리
크레이그 이. 마세
제랄딘 씨. 해리먼
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님버스 아이리스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 퀴나졸린 및 퀴놀린 화합물들, 이들의 조성물, 및 이들의 사용 방법을 제공한다. IRAK 효소의 억제제로서의 상기 화합물들의 활성이 또한 개시되어 있다.

Description

IRAK 억제제 및 이의 용도{IRAK INHIBITORS AND USES THEREOF}
본 발명은, 1종 이상의 인터류킨-1 수용체-관련된 키나제("IRAK")를 억제하는데 유용한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 장애의 치료에서의 상기 조성물의 사용 방법을 제공한다.
질환과 관련된 효소 및 기타 생체분자의 구조를 더 잘 이해하게 됨으로써 최근 수년 내에 신규한 치료학적 제제에 대한 탐색에 크게 도움이 되었다. 광범위한 연구 대상이었던 효소들 중 하나의 중요한 부류는 단백질 키나제 패밀리이다.
단백질 키나제들은 세포 내의 다양한 신호 전달 과정의 조절을 담당하는 구조적으로 관련된 효소들의 거대 패밀리를 구성한다. 단백질 키나제들은 이들의 구조 및 촉매 기능이 보존되었기 때문에 공통의 선조 유전자로부터 진화한 것으로 사료된다. 대부분의 모든 키나제들은 유사한 250 내지 300개의 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나제들은 이들이 인산화시키는 기질들(예를 들면, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의해 패밀리들로 분류될 수 있다.
일반적으로, 단백질 키나제는 뉴클레오사이드 트리포스페이트로부터 신호전달 경로에 관여하는 단백질 수용체로 포스포릴 전달을 수행함에 의해 세포내 신호전달을 매개한다. 이들 인산화 사건들은 표적 단백질의 생물학적 기능을 조정 또는 조절할 수 있는 분자의 온/오프(on/off) 스위치로 작동한다. 이들 인산화 사건들은 궁극적으로 다양한 세포외 및 다른 자극에 반응하여 촉발된다. 이러한 자극의 예는 환경 및 화학적 스트레스 신호(예를 들면, 삼투압 충격, 열 충격, 자외선 조사, 세균 내독소 및 H2O2), 사이토카인(예를 들면, 인터류킨-1(IL-1), 인터류킨-8(IL-8) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)) 및 성장 인자(예를 들면, 과립구 대식세포-집락-자극 인자(GM-CSF) 및 섬유아세포 성장 인자(FGF))를 포함한다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성화, 근수축, 글루코즈 대사, 단백질 합성의 조절 및 세포 주기의 조절과 관련된 하나 이상의 세포 반응들에 영향을 미칠 수 있다.
다수의 질환은 키나제-매개된 사건들에 의해 촉발된 비정상적인 세포 반응과 연관된다. 이들 질환들은 자가면역 질환, 염증성 질환, 골질환, 대사 질환, 신경계 및 신경변성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 및 호르몬-관련된 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 따라서, 치료학적 제제로서 유용한 단백질 키나제 억제제를 찾아낼 필요가 있다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이 IRAK 키나제의 억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
각각의 변수는 본원에 정의되고 기재된 바와 같다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 IRAK 키나제들과 관련된 신호전달 경로의 조절과 관련된 다양한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 병태는 본원에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서 IRAK 효소의 연구; 체내 조직에서 일어나는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 신규한 IRAK 억제제 또는 키나제의 다른 조절제, 신호전달 경로 및 시험관내 또는 생체내 사이토카인 수준에 대한 비교 평가에 유용하다.
1. 본 발명의 특정 양태들의 일반적인 설명:
본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 1종 이상의 IRAK 단백질 키나제의 억제제로서 유용하다. 일부 양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 IRAK-1 및 IRAK-4를 억제한다.
IRAK-4의 결합 포켓(binding pocket)은 복수의 수화 부위들을 함유하며, 이들 각각은 물 단일 분자에 의해 점유된다. 각각의 이들 물 분자는 이와 관련된 안정성 등급을 갖는다. 본원에 사용된 용어 "안정성 등급"은 각각의 물 분자와 관련된 엔탈피, 엔트로피 및 자유 에너지 값을 포함하는 수치적 계산을 언급한다. 이 안정성 등급은 IRAK-4의 결합 포켓에서 수화 부위들을 점유하는 물 분자들의 상대적 안정성의 측정가능한 결정을 가능하게 한다.
> 2.5kcal/mol의 안정성 등급을 가지면서 IRAK-4의 결합 포켓에서 수화 부위들을 점유하는 물 분자들은 "불안정한 물"로 언급된다.
임의의 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 억제제에 의한 불안정한 물 분자(즉, > 2.5kcal/mol의 안정성 등급을 갖는 물 분자)의 대체 또는 붕괴, 또는 억제제에 의한 안정한 물(즉, < 1kcal/mol의 안정성 등급을 갖는 물 분자)의 대체가 억제제를 더 단단히 결합시키는 것으로 여겨진다. 따라서, 하나 이상의 불안정한 물 분자들(즉, 임의의 공지된 억제제에 의해 대체되지 않은 불안정한 물 분자들)을 대체하도록 설계된 억제제들은 더 단단한 결합제일 것이고, 따라서 불안정한 물 분자들을 대체하지 않는 억제제와 비교하여 더 강력한 억제제일 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 의해 제공되는 화합물들이 하나 이상의 불안정한 물 분자들을 대체하거나 붕괴시키는 것으로 밝혀졌다. 일부 양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 적어도 2개의 불안정한 물 분자들을 대체하거나 붕괴시킨다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
Q는 =N- 또는 =CH-이고;
환 A는 3 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환이고;
각각의 R1은 독립적으로, -R2, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, Cy 또는 -N(R)S(O)2R이거나; 또는 R1은 하기 화학식들:
Figure pct00003
중 하나로부터 선택되거나; 또는 2개의 R1 그룹들은 이들 사이의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원의 융합되거나 스피로-융합되거나 또는 브릿징된 바이사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Cy는 독립적으로, 3 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, 또는 C1 -6 지방족; 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나;
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹들은 이들 사이의 개재 원자들과 함께, 4 내지 7원의 포화된 환, 4 내지 7원의 부분적으로 불포화된 환, 또는 질소 이외에, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로, C1 -6 지방족; 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로, 수소 또는 -L2(R4)p-Rx이거나; 또는
R5 및 R6은 이들 사이의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 부분적으로 불포화된 환 또는 4 내지 7원의 방향족 환을 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R이거나, 또는 C1 -6 지방족; 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
Rx는 수소, -R2, -CN, -NO2, 할로겐, -C(O)NR2, -C(O)OR, -C(O)R, -NR2, -NH[Ar], -OR 또는 -S(O)2NR2이고;
Rz는 수소, -R2, -CN, -NO2, 할로겐, -C(O)NR2, -C(O)OR, -C(O)R, -NR2, -NH[Ar], -OR 또는 -S(O)2NR2이고;
[Ar]은 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴 환이고;
L1은 공유 결합 또는 C1-6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서 상기 쇄의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되고;
L2는 공유 결합 또는 C1-6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되고;
n은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 2이다.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 본원에 일반적으로 기재된 것들을 포함하고 본원에 개시된 부류, 아부류 및 종들에 의해 추가로 예시된다. 본원에 사용된 바와 같이 하기 정의가 달리 지시되지 않는 한 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위한 화학 원소들은 화학 및 물리학 핸드북(Handbook of Chemistry and Physics), CAS 버젼 제75판의 원소 주기율표에 따라서 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반 원리는 문헌(참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001)에 기재되어 있으며, 이들의 전체 내용은 본원에 인용에 의해 포함된다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 분지되지 않은) 또는 분지되고, 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄 또는 분자의 나머지에 단일 부착점을 갖는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아닌 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소("카보사이클", "사이클로지방족" 또는 "사이클로알킬"로도 본원에 언급됨)를 의미한다. 달리 규정되지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, "사이클로지방족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 분자의 나머지에 단일 부착점을 갖는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아닌 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 언급한다. 적합한 지방족 그룹은 선형 또는 분지된, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "브릿징된 바이사이클릭"은 임의의 바이사이클릭 환 시스템, 즉, 적어도 하나의 브릿지를 갖는, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭을 언급한다. IUPAC에 의해 정의된 바와 같이 "브릿지"는 원자들 또는 원자의 분지되지 않은 쇄 또는 2개의 브릿지헤드(bridgehead)를 연결하는 원자가 결합이고, 여기서 "브릿지헤드"는 3개 이상의 골격 원소들(수소 배제)에 결합되는 환 시스템의 임의의 골격 원자이다. 일부 양태에서, 브릿징된 바이사이클릭 그룹은 7 내지 12개의 환 구성원, 및 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿징된 바이사이클릭 그룹들은 당해 분야에 익히 공지되어 있고 하기 기재된 그룹들을 포함하며, 여기서 각각의 그룹은 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 달리 명시되지 않는 한, 브릿징된 바이사이클릭 그룹은 지방족 그룹에 대해 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 추가로 또는 대안적으로, 브릿징된 바이사이클릭 그룹의 임의의 치환가능한 질소는 임의로 치환된다. 예시적인 브릿징된 바이사이클릭은 하기를 포함한다:
Figure pct00004
용어 "저급 알킬"은 C1 -4 직쇄 또는 분지된 알킬 그룹을 언급한다. 예시적인 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬 그룹을 언급한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면. N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은 경우), NH(피롤리디닐에서와 같은 경우) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같은 경우) 포함) 중 하나 이상을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "불포화된"은 모이어티(moiety)가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "2가 C1-8 (또는 C1-6) 포화된 또는 불포화된, 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄"는 본원에 정의된 바와 같이 직쇄 또는 분지된 2가 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 쇄를 언급한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 언급한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 그룹, 즉, -(CH2)n-이고, 여기서 n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 대체된 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기 기재된 것들을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 그룹을 언급한다. 치환된 알케닐렌 쇄는 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 대체된 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기 기재된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로프로필레닐"은 구조
Figure pct00005
의 2가 사이클로프로필 그룹을 언급한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 거대 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 총 5개 내지 14개의 환 구성원들을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템을 언급하며, 여기서 상기 시스템 중 적어도 하나의 환은 방향족이고 상기 시스템 중 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원들을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, "아릴"은 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방향족 환 시스템을 언급한다. 방향족 환이 하나 이상의 비-방향족 환에 융합된 그룹, 예를 들면, 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸 등도 본원에 사용된 바와 같이 용어 "아릴"의 범위 내에 포함된다.
단독으로 또는 거대 모이어티, 예를 들면, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5 내지 10개의 환 원자, 바람직하게는 5, 6 또는 9개의 환 원자를 갖고; 사이클릭 배열에서 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 갖고; 탄소 원자에 더하여 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 언급한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 언급하고, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태 및 염기성 질소의 임의의 사급화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐을 제한 없이 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 사이클로지방족 또는 헤테로사이클릴 환들에 융합되고, 여기서 부착 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 환 상에 있는 그룹들을 포함한다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 그룹" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이 용어들 중의 어느 것은 임의로 치환된 환들을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 언급하고, 여기서 상기 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호교환적으로 사용되며, 상기 정의된 바와 같이, 포화되거나 부분적으로 불포화되고, 탄소 원자 이외에, 하나 이상의 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 안정한 5원 내지 7원 모노사이클릭 또는 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 언급한다. 헤테로사이클의 환 원자와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 환에서, 질소는 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은 경우), NH(피롤리디닐에서와 같은 경우) 또는 +NR(N-치환된 피롤리디닐에서와 같은 경우)일 수 있다.
헤테로사이클릭 환은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트(pendant) 그룹에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있으며 환 원자들 중 어느 것은 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐을 제한 없이 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 환", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 모이어티" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 또한 헤테로사이클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로지방족 환에 융합된 그룹, 예를 들면, 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함한다. 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 언급하며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로사이클릴 부분들은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "부분적으로 불포화된"은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 환 모이어티를 언급한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 다수의 불포화 부위들을 갖는 환들을 포함하는 것으로 의도되지만 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티들을 포함하는 것으로 의도되지는 않는다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행하든 선행하지 않든, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소들이 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "임의로 치환된" 그룹은 그룹의 각 치환가능한 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 명시된 그룹으로부터의 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 계획된 치환체들의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물들의 형성을 초래하는 것들이다. 본원에 사용되는 용어 "안정한"은 화합물들의 생산, 검출, 및 특정 양태에서는, 이들의 회수, 정제를 가능하게 하는 조건에, 그리고 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 가능하게 하는 조건에 적용되는 경우, 실질적으로 변하지 않는 화합물들에 대해 언급한다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로, 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0- 4O(CH2)0 -1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0- 4N(R°)2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0- 4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0- 4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0- 4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0- 4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0- 4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0- 4S(O)2OR°; -(CH2)0- 4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1 -4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)O-NR°2; 또는 -(C1 -4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)C(O)O-NR°2이며, 여기서 각각의 R°는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로, 수소, C1 -6　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5 내지 6원의 헤테로아릴 환) 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, R°의 2개의 독립적인 발생은 이들 사이의 개재 원자(들)와 함께, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R°(또는 2개의 독립적인 발생의 R°를 이들 사이의 개재 원자들과 함께 형성된 환) 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로, 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0- 2OR●, -(CH2)0- 2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0- 2C(O)R●, -(CH2)0- 2C(O)OH, -(CH2)0- 2C(O)OR●, -(CH2)0- 2SR●, -(CH2)0- 2SH, -(CH2)0- 2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1 -4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)C(O)OR● 또는 -SSR●이고, 여기서 각각의 R●은 치환되지 않거나 "할로"가 선행된 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 그룹의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체는 =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- 또는 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하며, 여기서 각각의 독립적인 발생의 R*는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1 -6　지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 환으로부터 선택된다. "임의로 치환된" 그룹의 인접한 치환가능한 탄소들에 결합된 적합한 2가 치환체는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하며, 여기서 각각의 독립적인 발생의 R*는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1 -6　지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 환으로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2를 포함하고, 여기서 각각의 R●은 치환되지 않거나 "할로"가 선행된 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1 -4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 환이다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 또는 -N(R†)S(O)2R†을 포함하고; 여기서 각각의 R†은 독립적으로, 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1 -6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, R†의 2개의 독립적인 발생은 이들 사이의 개재 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3 내지 12원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R†의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 독립적으로, 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2이고, 여기서 각각의 R●은 치환되지 않거나 "할로"가 선행된 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1 -4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 환이다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염들을 언급한다. 약제학적으로 허용되는 염들은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, S. M. 버지(Berge) 등은 본원에 인용에 의해 포함된 문헌(참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19)에서 약제학적으로 허용되는 염들을 상세하게 기재한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기산 및 유기산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산에 의해 또는 이온 교환과 같은 당해 분야에 사용된 기타 방법들을 사용함으로써 형성된 아미노 그룹의 염들이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염들은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염들 등을 포함한다.
적절한 염기들로부터 유도된 염들은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1- 4알킬)4 염들을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염들은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 짝이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조들은 또한, 상기 구조들의 모든 이성질체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체(또는 형태 이성질체)) 형태들; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 입체배치, Z 및 E 이중 결합 이성질체들 및 Z 및 E 형태 이성질체들을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 단일 입체화학 이성질체들 뿐만 아니라 본 화합물들의 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기하 이성질체(또는 형태 이성질체) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토오토머 형태들도 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조들은 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재에 대해서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 수소의 중수소 또는 삼중수소로의 대체 또는 탄소의 13C- 또는 14C-풍부 탄소로의 대체를 포함하는 본 발명의 구조들을 갖는 화합물도 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 분석 도구로서, 생물학적 검정에서의 프로브로서 또는 본 발명에 따른 치료학적 제제로서 유용하다. 특정 양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화합물 중 탄두형(warhead) 모이어티 R1은 하나 이상의 중수소 원자들을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "억제제"는 측정가능한 친화도로 IRAK-4에 결합하고/하거나 IRAK-4를 억제하는 화합물로서 정의된다. 특정 양태에서, 억제제는 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만, 약 10nM 미만 또는 약 1nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
본 발명의 화합물은 검출가능한 모이어티에 연결될 수 있다. 이러한 화합물은 조영제(imaging agent)로서 유용하다는 것이 이해될 것이다. 당업자는 검출가능한 모이어티가 적합한 치환체를 통해 제공된 화합물에 부착될 수 있음을 인지할 것이다. 본원에 사용된 용어 "적합한 치환체"는 검출가능한 모이어티에 공유 부착할 수 있는 모이어티를 언급한다. 이러한 모이어티는 당업자에게 익히 공지되어 있으며, 예를 들면, 카복실레이트 모이어티, 아미노 모이어티, 티올 모이어티 또는 하이드록실 모이어티를 함유하는 그룹을 포함한다. 이러한 모이어티는 본 발명에 의해 제공되는 화합물에 직접 부착되거나 2가의 포화된 또는 불포화된 탄화수소 쇄와 같은 테더링(tethering) 그룹을 통해 부착될 수 있음이 이해될 것이다. 일부 양태에서, 이러한 모이어티는 클릭 화학(click chemistry)을 통해 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 이러한 모이어티는 임의로 구리 촉매의 존재하에 아지드의 알킨과의 1,3-부가환화(cycloaddition)를 통해 부착될 수 있다. 클릭 화학을 사용하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있고 문헌(참조: Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 and Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57)에 기재된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "검출가능한 모이어티"는 용어 "표지"와 상호교환적으로 사용되고 검출될 수 있는 임의의 모이어티, 예를 들면, 1차 표지 및 2차 표지에 관한 것이다. 1차 표지, 예를 들면, 방사성동위원소(예를 들면, 삼중수소, 32P, 33P, 35S 또는 14C), 매스-태그(mass-tag) 및 형광 표지가 추가의 변형 없이 검출될 수 있는 신호 발생 리포터 그룹들이다. 검출가능한 모이어티는 또한 발광 및 인광 그룹들을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "2차 표지"는 비오틴과 같은 모이어티들 및 검출가능한 신호의 생성을 위해 2차 중간체의 존재를 필요로 하는 다양한 단백질 항원들을 나타낸다. 비오틴의 경우, 2차 중간체는 스트렙트아비딘-효소 접합체를 포함할 수 있다. 항원 표지의 경우, 2차 중간체는 항체-효소 접합체를 포함할 수 있다. 일부 형광 그룹은 이것이 비방사 형광 공명 에너지 전이(FRET) 과정에서 또 다른 그룹으로 에너지를 전달하기 때문에 2차 표지로서 작용하며 2차 그룹은 검출 신호를 생성한다.
본원에 사용된 용어 "형광 표지", "형광 염료" 및 "형광단"은 한정된 여기 파장에서 빛 에너지를 흡수하고 상이한 파장에서 빛 에너지를 방출하는 모이어티를 나타낸다. 형광 표지의 예는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 염료(알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660 및 알렉사 플루오르 680), AMCA, AMCA-S, 보디피(BODIPY) 염료(보디피 FL, 보디피 R6G, 보디피 TMR, 보디피 TR, 보디피 530/550, 보디피 558/568, 보디피 564/570, 보디피 576/589, 보디피 581/591, 보디피 630/650, 보디피 650/665), 카복시로다민 6G, 카복시-X-로다민(ROX), 캐스케이드 블루(Cascade Blue), 캐스케이드 옐로우(Cascade Yellow), 쿠마린 343, 시아닌 염료(Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실, 다폭실, 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, 에오신, 에리트로신, 플루오레세인, FAM, 하이드록시쿠마린, IR염료(IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리사민 로다민 B, 마리나 블루(Marina Blue), 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, 오레곤 그린(Oregon Green) 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 퍼시픽 블루(Pacific Blue), PyMPO, 피렌, 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린(Rhodol Green), 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민(TMR), 카복시테트라메틸로다민(TAMRA), 텍사스 레드(Texas Red), 텍사스 레드-X.
본원에 사용된 용어 "매스-태그"는 질량 분석법(MS) 검출 기술을 사용하여 이의 질량에 의해 독특하게 검출될 수 있는 임의의 모이어티를 언급한다. 매스-태그의 예는 일렉트로포어(electrophore) 방출 태그, 예를 들면, N-[3-[4'-[(p-메톡시테트라플루오로벤질)옥시]페닐]-3-메틸글리세로닐]이소니페코트산, 4'-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(펜타플루오로페녹실)]메틸 아세토페논 및 이의 유도체를 포함한다. 이들 매스-태그의 합성 및 유용성은 미국 특허 4,650,750, 4,709,016, 5,360,8191, 5,516,931, 5,602,273, 5,604,104, 5,610,020 및 5,650,270에 기재된다. 매스-태그의 다른 예는 뉴클레오타이드, 디데옥시뉴클레오타이드, 다양한 길이 및 염기 조성의 올리고뉴클레오타이드, 올리고펩타이드, 올리고사카라이드 및 다양한 길이 및 단량체 조성의 기타 합성 중합체를 포함하지만, 이에 포함되지 않는다. 적절한 질량 범위(100 내지 2000달톤)의 중성 및 하전된 다양한 유기 분자(생체분자 또는 합성 화합물)가 매스-태그로서 또한 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "측정가능한 친화도" 및 "측정가능하게 억제한다"는, 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물 및 IRAK 단백질 키나제를 포함하는 샘플과 상기 화합물 또는 이의 조성물의 부재하의 IRAK 단백질 키나제를 포함하는 동등한 샘플과의 사이에서의 IRAK 단백질 키나제 활성의 측정가능한 변화를 의미한다.
3. 예시적 양태들에 대한 설명:
상기 기재된 바와 같이, 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00006
상기 화학식 I에서,
Q는 =N- 또는 =CH-이고;
환 A는 3 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환이고;
각각의 R1은 독립적으로, -R2, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, Cy 또는 -N(R)S(O)2R이거나; 또는 R1은 하기 화학식들:
Figure pct00007
중 하나로부터 선택되거나; 또는 2개의 R1 그룹들은 이들 사이의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원의 융합되거나 스피로-융합되거나 또는 브릿징된 바이사이클릭 환을 형성하고;
각각의 Cy는 3 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환이고;
각각의 R은 독립적으로, 수소, 또는 C1 -6 지방족; 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나;
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹들은 이들 사이의 개재 원자들과 함께, 4 내지 7원의 포화된 환, 4 내지 7원의 부분적으로 불포화된 환, 또는 질소 이외에, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로, C1 -6 지방족; 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
각각의 R5 및 R6은 독립적으로, 수소 또는 -L2(R4)p-Rx이거나; 또는
R5 및 R6은 이들 사이의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 부분적으로 불포화된 환 또는 4 내지 7원의 방향족 환을 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R이거나, 또는 C1 -6 지방족; 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
Rx는 수소, -R2, -CN, -NO2, 할로겐, -C(O)NR2, -C(O)OR, -C(O)R, -NR2, -NH[Ar], -OR 또는 -S(O)2NR2이고;
Rz는 수소, -R2, -CN, -NO2, 할로겐, -C(O)NR2, -C(O)OR, -C(O)R, -NR2, -NH[Ar], -OR 또는 -S(O)2NR2이고;
[Ar]은 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴 환이고;
L1은 공유 결합 또는 C1-6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서 상기 쇄의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되고;
L2는 공유 결합 또는 C1-6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되고;
n은 0 내지 4이고;
p는 0 내지 2이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 I의 Q는 =N- 또는 =CH-이다. 일부 양태에서, Q는 =N-이다. 일부 양태에서, Q는 =CH-이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 I의 환 A 그룹은 3 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 3 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환이다.
일부 양태에서, 환 A는 3 내지 7원의 포화된 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 일부 양태에서, 환 A는 사이클로헥실이다.
당업자는 환 A가 이치환된 사이클로알킬 환인 경우 상기 환은 시스 또는 트랜스 상대 입체화학을 가질 수 있음을 이해한다. 일부 양태에서, 환 A는 트랜스-1,4-이치환된 사이클로알킬 환이다. 일부 양태에서, 환 A는 트랜스-1,4-이치환된 사이클로헥실 환이다.
특정 양태에서, 환 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐이다. 일부 양태에서, 환 A가 4 내지 7원의 포화된 헤테로사이클릭 환인 경우, L1은 공유 결합이다. 일부 양태에서, 환 A가 4 내지 7원의 포화된 헤테로사이클릭 환인 경우, L1은 공유 결합이 아니다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 I의 n 그룹은 0 내지 4이다. 일부 양태에서, n은 0이다. 다른 양태에서, n은 1 내지 4이다. 특정 양태에서, n은 1 또는 2이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 I의 각각의 R1 그룹은 독립적으로, -R2, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -CH2OR, -SR, -N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)-OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, Cy 또는 -N(R)S(O)2R이거나; 또는 R1은 하기 화학식들:
Figure pct00008
중 하나로부터 선택되거나; 또는 2개의 R1 그룹들은 이들 사이의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원의 융합되거나 스피로-융합되거나 또는 브릿징된 바이사이클릭 환을 형성한다.
특정 양태에서, R1은 -R2, -OR, -N(R)2, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)-OR, -SO2N(R)2, Cy 또는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 양태에서, R1은 -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)NH-OH, -CH3, -CH2CH3, -S(O)2t-부틸, -OH, -C(O)OH, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NHC(O)CH3 또는 -CH2페닐이다. 특정 양태에서, R1은 하기 화학식들:
Figure pct00009
중 하나로부터 선택된다. 특정 양태에서, R1은 Cy이다. 특정 양태에서, R1은 -N(R)2이다. 일부 양태에서, R1은 디메틸아미노이다. 일부 양태에서, R1은 에틸아미노이다. 예시적인 R1 그룹은 표 1에 도시된 것들을 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 2개의 R1 그룹들은 이들 사이의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원의 융합되거나 스피로-융합되거나 또는 브릿징된 바이사이클릭 환을 형성한다. 특정 양태에서, 인접 탄소 원자들 상의 2개의 R1 그룹들은 함께 취해져서 환 A에 융합된 임의로 치환된 4 내지 7원 환을 형성한다. 다른 양태에서, 동일한 탄소 원자 상의 2개의 R1 그룹들은 함께 취해져 임의로 치환된 4 내지 7원 스피로-융합된 환을 형성한다. 다른 양태에서, 비-인접 탄소 원자들 상의 2개의 R1 그룹들은 함께 취해져서 환 A를 갖는 임의로 치환된 브릿징된 바이사이클릭 환을 형성한다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 Cy는 독립적으로, 3 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환이다.
일부 양태에서, Cy는 임의로 치환된 3 내지 7원의 포화된 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Cy는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4 내지 10원의 포화된 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Cy는 임의로 치환된 스피로바이사이클릭 7 내지 10원 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Cy는 임의로 치환된 4 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Cy는 임의로 치환된 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다. 일부 양태에서, Cy는 모르폴리닐이다. 일부 양태에서, Cy는 4,4-디플루오로피페리디닐이다. 일부 양태에서, Cy는 테트라하이드로티오피란-1,1-디옥사이드-4-일이다. 일부 양태에서, Cy는 6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일이다. 일부 양태에서, Cy는 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일이다.
당업자는 환 A의 포화된 탄소 상의 R1 치환체가 키랄 중심을 형성함을 이해할 것이다. 일부 양태에서, 상기 키랄 중심은 (R) 입체배치로 존재한다. 다른 양태에서, 상기 키랄 중심은 (S) 입체배치로 존재한다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, Rx는 수소, -R2, -CN, -NO2, 할로겐, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)2, -NH[Ar], -OR 또는 -S(O)2N(R)2이다. 일부 양태에서, Rx는 수소이다. 일부 양태에서, Rx는 -R2, -CN, -NO2, 할로겐, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -N(R)2, -NH[Ar], -OR 또는 -S(O)2N(R)2이다. 일부 양태에서, Rx는 -R2, -CN, -NO2, 할로겐, -C(O)N(R)2, -C(O)OR, -C(O)R, -OR 또는 -S(O)2N(R)2이다. 일부 양태에서, Rx는 -OR이다. 일부 양태에서, Rx는 -C(O)NR2이다. 일부 양태에서, Rx는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 양태에서, Rx는 메틸이다. 일부 양태에서, Rx는 에틸이다. 일부 양태에서, Rx는 트리플루오로메틸이다. 일부 양태에서, Rx는 -CN이다. 일부 양태에서, Rx는 할로겐이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 I의 L1 그룹은 공유 결합 또는 C1-6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서 상기 쇄의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로 임의로 그리고 독립적으로 대체된다. 일부 양태에서, L1은 공유 결합이다. 다른 양태에서, L1은 C1 -6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서 상기 쇄의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로 임의로 그리고 독립적으로 대체된다.
일부 양태에서, L1은 -NH-(즉, C1 2가 탄화수소 쇄, 여기서 메틸렌 단위는 -NH-로 대체된다), -O-, -CH2O-, -OCH2-, -NHC(O)-, -CH2NH- 또는 -NHCH2-이다. 일부 양태에서, L1은 -O-이다. 일부 양태에서, L1은 -N(R)-이다. 일부 양태에서, L1은 -OCH2-이다. 일부 양태에서, L1은 -N(R)CH2-이다. 예시적인 L1 그룹들은 표 1에 도시된 것들을 포함한다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, L2는 공유 결합 또는 C1-6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서 상기 쇄의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로 임의로 그리고 독립적으로 대체된다.
특정 양태에서 L2는 공유 결합이다. 일부 양태에서, L2는 C1-3 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서 상기 쇄의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -C(O)N(R)-, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로 임의로 그리고 독립적으로 대체된다. 특정 양태에서, L2는 메틸렌이다. 특정 양태에서, L2는 에틸렌이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R5 및 R6은 독립적으로, 수소 또는 -L2(R4)p-Rx이거나; 또는 R5 및 R6은 이들 사이의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 부분적으로 불포화된 환 또는 4 내지 7원의 방향족 환을 형성한다. 상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R4는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2N(R)2, -N(R)S(O)2R이거나, 또는 C1 -6 지방족; 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 양태에서, n이 1이고 R1이 Cy(여기서, Cy는 임의로 치환된 스피로사이클릭 7 내지 10원 헤테로사이클릭 환이다)인 경우, R5 및 R6 둘 다는 수소이다. 일부 양태에서, R1이 Cy(여기서, Cy는 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이다)인 경우, R5 및 R6은 둘 다 수소가 아니다.
일부 양태에서, R5는 수소이고, R6은 -L2(R4)p-Rx이다. 일부 양태에서, R6은 수소이고, R5는 -L2(R4)p-Rx이다. 일부 양태에서, R5 및 R6은 이들 사이의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 부분적으로 불포화된 환 또는 4 내지 7원의 방향족 환을 형성한다. 일부 양태에서, R5 및 R6은 이들 사이의 개재 원자들과 함께, 4 내지 7원의 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환을 형성한다. 일부 양태에서, R5 및 R6은 이들 사이의 개재 원자들과 함께, 4 내지 7원의 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환을 형성한다. 일부 양태에서, R5 및 R6은 이들 사이의 개재 원자들과 함께 사이클로펜토 환을 형성한다. 일부 양태에서, R5 및 R6은 이들 사이의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
일부 양태에서, 각각의 R4는 독립적으로, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)R이거나, 또는 C1 -6 지방족; 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 특정 양태에서, 각각의 R4는 독립적으로, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)N(R)2 또는 -N(R)C(O)R이다. 특정 양태에서, R4는 C1 -6 지방족; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 특정 양태에서, R4는 하이드록실이다. 특정 양태에서, R4는 -C(O)N(R)2이다. 특정 양태에서, R4는 할로겐이다. 특정 양태에서, R4는 불소이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, [Ar]은 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, [Ar]은 임의로 치환된 페닐 환이다. 일부 양태에서, [Ar]은 치환되지 않은 페닐 환이다. 일부 양태에서, [Ar]은 치환된 페닐 환이다. 일부 양태에서, [Ar]은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, [Ar]은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원의 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, [Ar]은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6원의 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, [Ar]은 임의로 치환된 피라졸 환이다. 예시적인 [Ar] 그룹들은 표 1에 도시된 것들을 포함한다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, n은 0 내지 4이다. 일부 양태에서, n은 0이다. 일부 양태에서, n은 1 내지 4이다. 특정 양태에서, n은 1이다. 특정 양태에서, n은 2이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, p는 0 내지 2이다. 일부 양태에서, p는 0이다. 일부 양태에서, p는 1이다. 특정 양태에서, p는 2이다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물들로부터 선택되지 않는다:
Figure pct00010
특정 양태에서, 본 발명은 환 A가 1,4-치환된 사이클로헥실이고 n이 1인 화학식 I의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 II]
Figure pct00011
상기 화학식 II에서,
각각의 Q, L1, R1, R5, R6, 및 Rz는 상기 정의된 바와 같고 본원의 양태들에 단독으로 그리고 조합하여 기재된다.
일부 양태에서, 본 발명은 R5, R6, 및 Rz가 수소인 경우, R1이 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린이 아닌 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 R5 및 R6 중 적어도 하나가 -L2(R4)p-Rx인 화학식 II의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 III 또는 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 III]
Figure pct00012
[화학식 IV]
Figure pct00013
상기 화학식 III 및 IV에서,
각각의 Q, L1, L2, R1, R4, R5, R6, Rx, Rz, n 및 p는 상기 정의된 바와 같고 본원의 양태들에 단독으로 그리고 조합하여 기재된다.
특정 양태에서, 본 발명은 R5 및 R6 중 하나가 -L2(R4)p-Rx이고 나머지가 수소인 화학식 II의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 III-a 또는 IV-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 III-a]
Figure pct00014
[화학식 IV-a]
Figure pct00015
상기 화학식 III-a 및 IV-a에서,
각각의 Q, L1, L2, R1, R4, R5, R6, Rx, Rz, n 및 p는 상기 정의된 바와 같고 본원의 양태들에 단독으로 그리고 조합하여 기재된다.
특정 양태에서, 본 발명은 L1이 -NH-, 또는 -O-인 화학식 III-a 또는 IV-a의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 III-i, IV-i, III-ii 또는 IV-ii 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 각각 형성한다.
[화학식 III-i]
Figure pct00016
[화학식 IV-i]
Figure pct00017
[화학식 III-ii]
Figure pct00018
[화학식 IV-ii]
Figure pct00019
상기 화학식 III-i, IV-i, III-ii 및 IV-ii에서,
각각의 Q, L2, R1, R4, Rx, Rz, n 및 p는 상기 정의된 바와 같고 본원의 양태들에 단독으로 그리고 조합하여 기재된다.
특정 양태에서, 본 발명은 사이클로헥실 환 A가 트랜스-치환된 화학식 II의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 V]
Figure pct00020
상기 화학식 V에서,
각각의 Q, L1, R1, R5, R6 및 Rz는 상기 정의된 바와 같고 본원의 양태들에 단독으로 그리고 조합하여 기재된다.
특정 양태에서, 본 발명은 R5 및 R6 중 적어도 하나가 -L2(R4)p-Rx인 화학식 V의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 VI 또는 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 VI]
Figure pct00021
[화학식 VII]
Figure pct00022
상기 화학식 VI 및 VII에서,
각각의 Q, L1, L2, R1, R4, R5, R6, Rx, Rz, n 및 p는 상기 정의된 바와 같고 본원의 양태들에 단독으로 그리고 조합하여 기재된다.
특정 양태에서, 본 발명은 R5 및 R6 중 하나가 -L2(R4)p-Rx이고 나머지가 수소인 화학식 V의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 VI-a 또는 VII-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.
[화학식 VI-a]
Figure pct00023
[화학식 VII-a]
상기 화학식 VI-a 및 VII-a에서,
각각의 Q, L1, L2, R1, R4, Rx, Rz, n 및 p는 상기 정의된 바와 같고 본원의 양태들에 단독으로 그리고 조합하여 기재된다.
특정 양태에서, 본 발명은 L1이 -NH- 또는 -O-인 화학식 VI-a 또는 VII-a의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 VI-i, VII-i, VI-ii 또는 VII-ii의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 각각 형성한다.
[화학식 VI-i]
Figure pct00025
[화학식 VII-i]
Figure pct00026
[화학식 VI-ii]
Figure pct00027
[화학식 VII-ii]
Figure pct00028
상기 화학식 VI-i, VII-i, VI-ii 및 VII-ii에서,
각각의 Q, L2, R1, R4, Rx, Rz, n 및 p는 상기 정의된 바와 같고 본원의 양태들에 단독으로 그리고 조합하여 기재된다.
특정 양태에서, 본 발명은 L2가 공유 결합인 화학식 III-a, IV-a, VI-a 및 VII-a 중 하나의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 VIII, IX, X 또는 XI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 각각 형성한다.
[화학식 VIII]
Figure pct00029
[화학식 IX]
Figure pct00030
[화학식 X]
Figure pct00031
[화학식 XI]
Figure pct00032
상기 화학식 VIII, IX, X 및 XI에서,
각각의 Q, L1, R1, Rx 및 Rz는 상기 정의된 바와 같고 본원의 양태들에 단독으로 그리고 조합하여 기재된다.
일부 양태에서, 본 발명은 Q가 =N-인 화학식 I, II, III, III-a, III-i, III-ii, IV, IV-a, IV-i, IV-ii, V, VI, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 Q가 =CH-인 화학식 I, II, III, III-a, III-i, III-ii, IV, IV-a, IV-i, IV-ii, V, VI, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 Rz가 -NH[Ar]인 화학식 I, II, III, III-a, III-i, III-ii, IV, IV-a, IV-i, IV-ii, V, VI, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 Rz가 수소인 화학식 I, II, III, III-a, III-i, III-ii, IV, IV-a, IV-i, IV-ii, V, VI, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 Rz가 -R2, -CN, -NO2, 할로겐, -C(O)NR2, -C(O)OR, -C(O)R, -NR2, -NH[Ar], -OR 또는 -S(O)2NR2인 화학식 I, II, III, III-a, III-i, III-ii, IV, IV-a, IV-i, IV-ii, V, VI, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 [Ar]이 임의로 치환된 페닐인 화학식 I, II, III, III-a, III-i, III-ii, IV, IV-a, IV-i, IV-ii, V, VI, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 [Ar]이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴인 화학식 I, II, III, III-a, III-i, III-ii, IV, IV-a, IV-i, IV-ii, V, VI, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 [Ar]이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원의 헤테로아릴인 화학식 I, II, III, III-a, III-i, III-ii, IV, IV-a, IV-i, IV-ii, V, VI, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 [Ar]이 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6원의 헤테로아릴인 화학식 I, II, III, III-a, III-i, III-ii, IV, IV-a, IV-i, IV-ii, V, VI, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 [Ar]이 임의로 치환된 피라졸 환인 화학식 I, II, III, III-a, III-i, III-ii, IV, IV-a, IV-i, IV-ii, V, VI, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 Rx가 할로겐 또는 -CN인 화학식 I, II, III, III-a, III-i, III-ii, IV, IV-a, IV-i, IV-ii, V, VI, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 Rx가 할로겐인 화학식 I, II, III, III-a, III-i, III-ii, IV, IV-a, IV-i, IV-ii, V, VI, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 Rx가 -CN인 화학식 I, II, III, III-a, III-i, III-ii, IV, IV-a, IV-i, IV-ii, V, VI, V, VI, VII, VIII, IX, X 또는 XI의 화합물을 제공한다.
본 발명의 예시적인 화합물들은 하기 표 1에 기재된다.
[표 1] 예시적인 화합물들
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
일부 양태에서, 본 발명은 상기 표 1에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 상기 표 1에 기재된 화합물 세트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서, 상기 화합물은 I-1은 아니다.
임의의 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 억제제 화합물 또는 억제제 화합물의 펜던트 모이어티의 해당하는 물에 대한 접근은 억제제 화합물 또는 억제제 화합물의 펜던트 모이어티에 의한 상기 물의 대체 또는 붕괴를 용이하게 하는 것으로 여겨진다. 일부 양태에서, 억제제 화합물 또는 억제제 화합물의 펜던트 모이어티에 의해 대체되거나 붕괴되는 물 분자는 불안정한 물 분자이다.
특정 양태에서, 본 발명은 IRAK-4 및 억제제를 포함하는 복합체를 제공하며, 여기서 IRAK-4의 적어도 하나의 불안정한 물은 억제제에 의해 대체 또는 붕괴된다. 일부 양태에서, 선택된 적어도 2개의 불안정한 물은 억제제에 의해 대체 또는 붕괴된다.
4. 본 발명의 화합물들을 제공하는 일반적인 방법들
본 발명의 화합물들은 일반적으로 유사한 화합물들에 대해 당업자에게 공지된 합성 및/또는 반합성 방법들 및 본원의 실시예에 상세히 기재된 방법들에 의해 제조 또는 단리될 수 있다.
특정 보호 그룹("PG"), 이탈 그룹("LG") 또는 변환 조건이 도시된 하기 반응식에서, 당업자는 다른 보호 그룹, 이탈 그룹 및 변환 조건도 또한 적합하며 고려됨을 이해할 것이다. 이러한 그룹 및 변환은 문헌[참조: March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999, and Protecting groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세히 기재되며, 이들 각각의 전문은 본원에 인용에 의해 포함된다.
본원에 사용된 어구 "이탈 그룹"(LG)은 할로겐(예를 들면, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드), 설포네이트(예를 들면, 메실레이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트, 브로실레이트, 노실레이트, 트리플레이트), 디아조늄 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 어구 "산소 보호 그룹"은, 예를 들면, 카보닐 보호 그룹, 하이드록실 보호 그룹 등을 포함한다. 하이드록실 보호 그룹은 당해 분야에 익히 공지되며 전문이 본원에 인용에 의해 포함된 문헌(참조: Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999)에 상세히 기재된 것들을 포함한다. 적합한 하이드록실 보호 그룹들의 예는 에스테르, 알릴 에테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르 및 알콕시알킬 에테르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 카보네이트 및 설포네이트를 포함한다. 구체적인 예는 포르메이트, 벤조일 포르메이트, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트(트리메틸아세틸), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-베닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 카보네이트, 예를 들면, 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴 및 p-니트로벤질을 포함한다. 이러한 실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴 및 기타 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 알릴 및 알릴옥시카보닐 에테르 또는 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 아세탈, 예를 들면, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸 및 테트라하이드로피라닐 에테르를 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예는 벤질, p-메톡시벤질(MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질 및 2- 및 4-피콜릴을 포함한다.
아미노 보호 그룹들은 당해 분야에 익히 공지되며 전문이 본원에 인용에 의해 포함된 문헌(참조: Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999)에 상세히 기재된 것들을 포함한다. 적합한 아미노 보호 그룹은 아르알킬아민, 카바메이트, 사이클릭 이미드, 알릴 아민, 아미드 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 그룹의 예는 t-부틸옥시카보닐(BOC), 에틸옥시카보닐, 메틸옥시카보닐, 트리클로로에틸옥시카보닐, 알릴옥시카보닐(Alloc), 벤질옥소카보닐(CBZ), 알릴, 프탈이미드, 벤질(Bn), 플루오레닐메틸카보닐(Fmoc), 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 페닐아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일 등을 포함한다.
특정 양태에서, 환 A가 사이클로헥실이고 n이 1이고 Rz가 수소인 화학식 I의 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 기재된 반응식 I에 따라 제조된다:
반응식 I
Figure pct00041
상기 반응식 I에서, 각각의 LG, R1, R5, R6 및 L1은 상기 및 하기 그리고 본원에 기재된 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
하나의 측면에서, 본 발명은 상기 반응식 I에 도시된 과정들에 따라 화학식 G-3의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 단계 S-1에서, 화학식 G-1의 퀴나졸린 화합물을 화학식 HL1-[환 A]-(R1)n의 그룹과 접촉시켜 이탈 그룹 LG를 대체하여, 화학식 G-5의 화합물을 형성한다. 일부 양태에서, LG는 할로겐이다. 일부 양태에서, LG는 염소이다. 일부 양태에서, LG는 설포네이트이다. 일부 양태에서, 염기를 첨가하여 대체를 촉진시킨다. 일부 양태에서, 염기는 수소화나트륨이다. 일부 양태에서, 염기는 아민이다.
특정 양태에서, 단계 S-1은 화학식 G-1의 화합물을 화학식
Figure pct00042
의 화합물(여기서, L1, R1, 환 A 및 n은 상기 및 하기 그리고 본원에 기재된 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다)과 접촉시킴을 포함한다.
일부 양태에서, L1은 -O- 및 -NH-로부터 선택되어 개방 원자가(open valence)를 채우는 수소와 함께 L1H는 -OH 또는 -NH2 그룹을 나타낸다. 일부 양태에서, L1H는 -OH이다. 일부 양태에서, L1H는 -NH2이다.
일부 양태에서, n은 0 내지 4이다. 일부 양태에서, n은 1 내지 4이다. 일부 양태에서, n은 1이다.
일부 양태에서, R1은 -NR2 또는 Cy이다. 일부 양태에서, 환 A는 사이클로헥실이다.
일부 양태에서, 단계 S-1은 반응 혼합물을 염기와 접촉시킴을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 염기는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드이다. 일부 양태에서, 반응은 용매를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 THF이다.
특정 양태에서, X가 N이고, Y가 C-Rx이고, Rz가 -NH[Ar]인 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 기재된 반응식 II에 따라서 제조된다:
반응식 II
Figure pct00043
상기 반응식 II에서, 각각의 n, [Ar], LG, Q, R1, R5, R6, L1 및 환 A는 상기 및 하기 그리고 본원에 기재된 부류 및 아부류에 정의된 바와 같다.
하나의 측면에서, 본 발명은 상기 반응식 2에 도시된 단계들에 따라 화학식 G-5의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 단계 S-2에서, 2개의 이탈 그룹, LG를 갖는 화합물을 화학식
Figure pct00044
의 화합물(여기서, L1, R1, 환 A 및 n은 상기 및 하기 그리고 본원에 기재된 부류 및 아부류에 정의된다)과 접촉시켜 화학식 G-4의 화합물을 형성한다.
일부 양태에서, L1은 -O- 및 -NH-로부터 선택되어 개방 원자가를 채우는 수소와 함께 L1H는 -OH 또는 -NH2 그룹을 나타낸다. 일부 양태에서, L1H는 -OH이다. 일부 양태에서, L1H는 -NH2이다.
일부 양태에서, n은 0 내지 4이다. 일부 양태에서, n은 1 내지 4이다. 일부 양태에서, n은 1이다.
일부 양태에서, R1은 -NR2이다. 일부 양태에서, R1은 디메틸아미노이다. 일부 양태에서, R1은 모르폴리노이다. 일부 양태에서, 환 A는 피페리딘이다. 일부 양태에서, 환 A는 사이클로헥실이다.
일부 양태에서, 단계 S-2는 반응 혼합물을 염기와 접촉시킴을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 상기 염기는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드이다. 일부 양태에서, 반응은 용매를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 상기 용매는 THF이다.
일부 양태에서, 단계 S-3은 화학식 G-4의 화합물을 화학식 [Ar]-NH2의 화합물과 접촉시켜 화학식 G-5의 화합물을 형성함을 포함한다. 일부 양태에서, 단계 S-3은 반응 혼합물을 염기와 접촉시킴을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 단계 S-3은 반응 혼합물을 팔라듐 촉매와 접촉시킴을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, [Ar]은 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로방향족 환이다. 일부 양태에서, [Ar]은 임의로 치환된 페닐 환이다. 일부 양태에서, [Ar]은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 일부 양태에서, [Ar]은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5 내지 6원의 헤테로방향족 환이다.
당업자는 화학식 G-2, G-4 및 G-5의 화합물이 하나 이상의 입체중심(stereocenter)을 함유할 수 있고 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는 또한 HPLC, 키랄 HPLC, 부분입체이성질체 염들의 분별 결정, 반응속도론적 효소 분할(예를 들면, 진균-, 세균- 또는 동물-유도된 리파제 또는 에스테라제에 의해), 및 에난티오머풍부(enantioenriched) 시약을 사용하는 공유 부분입체이성질체 유도체의 형성을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 화합물들의 입체이성체풍부(stereoenriched) 또는 입체이성체순수(stereopure) 이성질체들을 수득하기 위한 이성질체들의 분리를 위한 당해 분야에 공지된 다수의 방법들이 있음을 이해할 것이다. 일부 양태에서, 화학식 G-2, G-4 및 G-5의 화합물의 에난티오머는 리파제 효소의 작용에 의해 분할된다.
당업자는 본 발명의 화합물에 존재하는 다양한 관능성 그룹, 예를 들면, 지방족 그룹, 알코올, 카복실산, 에스테르, 아미드, 알데히드, 할로겐 및 니트릴이 환원, 산화, 에스테르화, 가수분해, 부분적 산화, 부분적 환원, 할로겐화, 탈수, 부분적 수화 및 수화를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 당해 분야에 익히 공지된 기술들에 의해 상호전환될 수 있음을 이해할 것이다(참조: "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, 이의 전문은 본원에 인용에 의해 포함됨). 이러한 상호전환은 하나 이상의 상기 언급된 기술들을 필요로 할 수 있으며 본 발명의 화합물의 특정 합성 방법은 하기 예시에 기재된다.
5. 용도 , 제형화 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
또 다른 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 IRAK 단백질 키나제 또는 이의 돌연변이를 측정가능하게 억제하기에 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 IRAK 단백질 키나제 또는 이의 돌연변이를 측정가능하게 억제하기에 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여를 위해 제형화된다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 보조제 또는 비히클을 언급한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 수용자에게 투여시, 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사물 또는 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 무독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "이의 억제 활성 대사물 또는 잔기"는 이의 대사물 또는 잔기가 또한 IRAK 단백질 키나제 또는 이의 돌연변이의 억제제임을 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술들에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중 하나는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균, 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고정유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 특히 폴리옥시에틸화된 버전의 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연 약제학적으로-허용되는 오일과 같이 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로즈 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여형의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들면, 트윈(Tween), 스판(Span) 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여형의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 증강제가 또한 제형화의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구로 허용되는 투여형으로 경구로 투여될 수 있다. 경구 용도를 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토즈 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트가 또한 통상적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토즈 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 용도를 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이것은 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출할 적합한 무자극 부형제와 함께 상기 제제를 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하는 국소 적용에 의해 쉽게 접근가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우 국소로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 각각의 이들 부위 또는 기관을 위해 쉽게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 달성될 수 있다. 국소-경피 패치도 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
안과 용도를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제의 존재 또는 부재하에, 등장성, pH 조정된 멸균 식염수에 미분된 현탁액으로서 또는 바람직하게는 등장성, pH 조정된 멸균 식염수 중 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과 용도를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 기술들에 따라서 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 개선시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상적인 안정화제 또는 분산제를 이용하여 식염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다. 이러한 제형은 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식과 함께 투여된다.
단일 투여형으로 조성물을 생성하기 위해 담체 물질과 함께 배합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료될 숙주, 특정 투여 방식에 따라 가변적일 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 1일 체중 1kg당 0.01 내지 100mg의 투여량의 억제제가 이들 조성물들을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
임의의 특정 환자를 위한 특정 투여량 및 치료 요법이 이용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출률, 약물 병용 및 치료 의사의 판단과 치료될 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자들에 의해 좌우될 것임이 또한 이해되어야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정 화합물에 의해 좌우될 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 1종 이상의 효소의 키나제 활성의 억제에 유용하다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 억제되고 본원에 기재된 방법이 유용한 키나제의 예는 인터류킨-1 수용체-관련된 키나제(IRAK) 부류의 키나제들을 포함하며, 이의 구성원은 IRAK-1, IRAK-2 및 IRAK-4 또는 이들의 돌연변이를 포함한다(참조: Li et al., "IRAK-4: A novel member of the IRAK family with the properties of an IRAK-kinase," PNAS 2002, 99(8), 5567-5572, Flannery et al., "The interleukin-1 receptor-associated kinases: Critical regulators of innate immune signaling" Biochem Pharm 2010, 80(12), 1981-1991, 이의 전문은 인용에 의해 포함됨).
IRAK-1, IRAK-2 및/또는 IRAK-4 또는 이들의 돌연변이의 억제제로서 본 발명에 이용된 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 시험 관내 검정은 인산화 활성 및/또는 이후의 기능적 결과 또는 활성화된 IRAK-1, IRAK-2 및/또는 IRAK-4 또는 이들의 돌연변이의 ATPa7se 활성의 억제를 결정하는 검정을 포함한다. 대안적인 시험관내 검정은 IRAK-1, IRAK-2 및/또는 IRAK-4에 결합하는 억제제의 능력을 정량한다. 억제제 결합은 결합 전에 억제제를 방사선표지하고, 억제제/IRAK-1, 억제제/IRAK-2 또는 억제제/IRAK-4 복합체를 단리하고 결합된 방사선표지의 양을 측정함으로써 측정될 수 있다. 대안적으로, 억제제 결합은 신규한 억제제를 공지된 방사선리간드에 결합된 IRAK-1, IRAK-2, 및/또는 IRAK-4와 항온처리하는 경쟁 실험을 수행하여 결정될 수 있다. IRAK-4 억제제를 검정하는데 유용한 대표적인 시험관내 및 생체내 검정은, 예를 들면, 문헌(참조: Kim et al., "A critical role for IRAK4 kinase activity in Toll-like receptor-mediated innate immunity," J. Exp . Med. 2007 204(5), 1025-1036; Lebakken et al., "A Fluorescence Lifetime Based Binding Assay to Characterize Kinase Inhibitors," J. Biomol . Screen. 2007, 12(6), 828-841; Maschera et al., "Overexpression of an enzymatically inactive interleukin-1-receptor-associated kinase activates nuclear factor-κB," Biochem . J. 1999, 339, 227-231; Song et al., "The kinase activities of interleukin-e receptor associated kinase (IRAK)-1 and 4 are redundant in the control of inflammatory cytokine expression in human cells," Mol. Immunol. 2009, 46, 1458-1466, 이들 각각은 이의 전문이 본원에 인용에 의해 포함됨)에 기재되고 개시된 것들을 포함한다. IRAK-1, IRAK-2 및/또는 IRAK-4 또는 이들의 돌연변이의 억제제로서 본 발명에 이용된 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 기재된다.
IRAK 패밀리의 가장 잘 특성화된 구성원은 세린/트레오닌 키나제 IRAK-4이다. IRAK-4는 톨-유사 수용체(TLR) 및 톨/IL-1 수용체(TIR)로부터 선천적인 면역 반응을 신호전달하는데 연루된다.
선천적인 면역은 이후 적응 면역 반응으로 연계될 때 TLR에 의한 병원체-관련된 분자 패턴의 인지를 통해 병원체를 검출한다. TLR은 미생물과 내인성 분자 둘 모두의 보존된 구조를 인지한다. 세균 및 진균 성분들을 인지하는 TLR은 세포 표면상에 위치하고, 반면 바이러스 또는 미생물 핵산을 인지하는 TLR은 엔도솜 및 파고솜과 같은 세포내 막에 국재화된다. 세포 표면 TLR은 소분자 및 항체에 의해 표적화될 수 있으며, 반면 세포내 TLR은 올리고뉴클레오타이드에 의한 표적화를 필요로 한다.
TLR은 다수의 표적 세포에서 염증 유전자의 발현을 상향조절하여 선천적인 면역 반응을 매개한다(참조: Sen et al., "Transcriptional signaling by double-stranded RNA: role of TLR3," Cytokine & Growth Factor Rev. 2005, 16, 1-14, 이의 전문이 인용에 의해 포함됨). TLR-매개된 염증 반응이 선천적인 면역 및 감염에 대한 숙주 방어에 결정적이지만, 제어되지 않은 염증은 패혈증 및 만성 염증성 질환, 예를 들면, 만성 관절염, 죽상동맥경화증, 다발성 경화증, 암, 자가면역 장애, 예를 들면, 류마티스 관절염, 루푸스, 천식, 건선 및 염증성 장 질환을 야기하면서 숙주에 유해하다.
리간드의 결합시, 대부분의 TLR은 TIR 도메인을 통해 어댑터(adaptor) 분자 MyD88을 동원하여 MyD88-의존적 경로를 매개한다. 이후에, MyD88은 IRAK-4를 동원하고, 이는 핵 인자-κB(NF-κB), 미토겐-활성화된 단백질(MAP) 키나제 및 인터페론-조절 인자 캐스케이드와 관여되어 있으며 전염증 사이토카인의 유도로 이어진다. NF-κB의 활성화는 염증 사이토카인 및 케모카인, 예를 들면, TNF-α, IL-1 α, IL-6 및 IL-8의 유도를 초래한다. IRAK-4의 키나제 활성은 TLR-매개된 면역 및 염증 반응에 결정적인 역할을 하는 것으로 나타났다. IRAK4는 인터류킨-1 수용체(IL-1R), 인터류킨-18 수용체(IL-18R), IL-33 수용체(IL-33R) 및 톨-유사 수용체(TLR)로 조직된 선천적인 면역 반응의 주요 매개체이다. IRAK-1 및/또는 IRAK-4 활성의 불활성화는 IL-1 및 TLR 리간드의 자극에 반응하여 사이토카인 및 케모카인의 생산 감소를 초래하는 것으로 나타났다(참조: Picard et al., "Clinical features and outcome of patients with IRAK-4 and MyD88 deficiency," Medicine (Baltimore), 2010, 89(6), 043-25; Li, "IRAK4 in TLR/IL-1R signaling: Possible clinical applications," Eur . J. Immunology 2008, 38:614-618; Cohen et al., "Targeting protein kinases for the development of anti-inflammatory drugs," Curr. Opin . Cell Bio. 2009, 21:317-324; Flannery et al., "The interleukin-1 receptor-associated kinases: Critical regulators of innate immune signalling," Biochem . Pharm. 2010, 80(12), 1981-1991; Gottipati et al., "IRAK1: A critical signaling mediator of innate immunity," Cellular Signaling 2008, 20, 269-276; Kim et al., "A critical role for IRAK4 kinase activity in Toll-like receptor-mediated innate immunity," J. Exp . Med. 2007 204(5), 1025-1036; Koziczak-Holbro et al., "IRAK-4 Kinase Activity Is Required for Interleukin-1 (IL-1) Receptor- and Toll-like Receptor 7-mediated Signaling and Gene Expression," J. Biol . Chem. 2007, 282(18), 13552-13560; Kubo-Murai et al., "IRAK-4-dependent Degradation of IRAK-1 is a Negative Feedback Signal for TLR-mediated NF-κB Activation," J. Biochem. 2008, 143, 295-302; Maschera et al., "Overexpression of an enzymatically inactive interleukin-1-receptor-associated kinase activates nuclear factor-κB," Biochem . J. 1999, 339, 227-231; Lin et al., "Helical assembly in the MyD88-IRAK4-IRAK2 complex in TLR /IL-1R signalling," Nature 2010, 465(17), 885-891; Suzuki et al., "IRAK-4 as the central TIR signaling mediator in innate immunity," TRENDS in Immunol. 2002, 23(10), 503-506; Suzuki et al., "Severe impairment of interleukin-1 and Toll-like receptor signalling in mice lacking IRAK-4," Nature 2002, 416, 750-754; Swantek et al., "IL-1 Receptor-Associated Kinase Modulates Host Responsiveness to Endotoxin," J. Immunol. 2000, 164, 4301-4306; Hennessy, E., et al., "Targeting Toll-like receptors: emerging therapeutics?" Nature Reviews, vol. 9, pp: 293-307 (2010); Dinarello, C. "Interleukin-18 and the Pathogenesis of Inflammatory Diseasess," Seminars in Nephrology, vol. 27, no. 1, pp: 98-114 (2007), 이들 각각은 이의 전문이 본원에 인용에 의해 포함됨). 사실상, 촉매적으로 불활성 돌연변이 IRAK-4 단백질을 발현시키는 녹다운 마우스는 패혈성 쇼크에 완전히 내성이 있고 손상된 IL-1 활성을 나타낸다. 더욱이, 이들 마우스는 관절염 모델에서 관절 및 골 염증/파괴에 내성이 있고, 이는 IRAK-4가 만성 염증을 치료하는데 표적이 될 수 있음을 시사한다. 추가로, IRAK-4가 몇몇 화농균에 대한 소아기 면역에 필수적인 것으로 나타났더라도, IRAK-4 활성이 결핍된 14세 이상의 환자에서 침습성 감염이 나타나지 않았다는 한 연구에 의해 입증된 바와 같이 IRAK-4는 성인에서 대부분의 감염에 대한 보호 면역에 과잉의 역할을 하는 것으로 나타났다(참조: Cohen et al., "Targeting protein kinases for the development of anti-inflammatory drugs," Curr . Opin . Cell Bio. 2009, 21:317-324; Ku et al., "Selective predisposition to bacterial infections in IRAK-4-deficient children: IRAK-4-dependent TLRs are otherwise redundant in protective immunity," J. Exp . Med. 2007, 204(10), 2407-2422; Picard et al., "Inherited human IRAK-4 deficiency: an update," Immunol . Res. 2007, 38, 347-352; Song et al., "The kinase activities of interleukin-e receptor associated kinase (IRAK)-1 and 4 are redundant in the control of inflammatory cytokine expression in human cells," Mol . Immunol. 2009, 46, 1458-1466; Rokosz, L. et al., "Kinase inhibitors as drugs for chronic inflammatory and immunological diseases: progress and challenges," Expert Opinions on Therapeutic Targets, 12(7), pp: 883-903 (2008); Gearing, A. "Targeting Toll-like receptors for drug development: a summary of commercial approaches," Immunology and Cell Biology, 85, pp: 490-494 (2007); Dinarello, C. "IL-1: Discoveries, controversies and future directions," European Journal of Immunology, 40, pp: 595-653 (2010), 이들 각각은 이의 전문이 본원에 인용에 의해 포함됨). TLR 활성화가 IRAK-4 키나제 활성을 촉발하기 때문에 IRAK-4 억제는 많은 질환에서 근본적인 염증 원인을 치료하는데 매력적인 표적을 나타낸다.
대표적인 IRAK-4 억제제는 이들 각각 이의 전문이 본원에 인용에 의해 포함된 문헌(참조: Buckley et al., Bioorg . Med . Chem . Lett. 2008, 18, 3211-3214; Buckley et al., Bioorg . Med . Chem . Lett. 2008, 18, 3291-3295; Buckley et al., Bioorg. Med . Chem . Lett. 2008, 18, 3656-3660; Powers et al., "Discovery and initial SAR of inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase-4," Bioorg. Med . Chem . Lett. 2006, 16, 2842-2845; Wng et al., "IRAK-4 Inhibitors for Inflammation," Curr . Topics in Med . Chem. 2009, 9, 724-737)에 기재되거나 개시된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질환 또는 장애 또는 하나 이상의 이의 증상의 역전, 경감, 이의 개시 지연 또는 이의 진행 억제를 나타낸다. 일부 양태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생한 후 투여될 수 있다. 다른 양태에서 치료는 증상이 없는 경우에도 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료는 증상의 개시 전에 (예를 들면, 증상의 이력 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자를 고려하여) 감수성 개인에게 투여될 수 있다. 치료는 또한, 예를 들면, 증상의 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 증상이 해결된 후에도 계속될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물들은 IRAK-1, IRAK-2 및/또는 IRAK-4 중 1종 이상의 억제제이므로 IRAK-1, IRAK-2 및/또는 IRAK-4 중 1종 이상의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, IRAK-1-매개된, IRAK-2-매개된 및/또는 IRAK-4-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "IRAK-1-매개된", "IRAK-2-매개된" 및/또는 "IRAK-4-매개된" 장애, 질환 및/또는 병태는 본원에 사용된 바와 같이 IRAK-1, IRAK-2 및/또는 IRAK-4 또는 이들의 돌연변이 중 1종 이상이 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 다른 해로운 병태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 IRAK-1, IRAK-2 및/또는 IRAK-4 또는 이들의 돌연변이 중 1종 이상이 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환의 치료 또는 이의 중증도의 완화에 관한 것이다.
일부 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 장애, 질환 및/또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 장애, 질환 또는 병태는 암, 신경변성 장애, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 염증성 장애, 유전 장애, 호르몬-관련된 질환, 대사 장애, 장기 이식과 관련된 병태, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포사와 관련된 병태, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 간 질환, T 세포 활성화를 수반하는 병적 면역 상태, 심혈관 장애 또는 CNS 장애이다.
환자에서 본 발명의 방법에 따라 치료되는 질환 및 병태는 암(참조: Ngo, V. et al., "Oncogenically active MYD88 mutations in human lymphoma," Nature, vol. 000, pp: 1-7 (2010); Lust, J. et al., "Induction of a Chronic Disease State in patients With Smoldering of Indolent Multiple Myeloma by Targeting Interleukin 1β-Induced Interleukin 6 Production and the Myeloma Proliferative Component," Mayo Clinic Proceedings, 84(2), pp: 114-122 (2009)), 당뇨병, 심혈관 질환, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 예를 들면, 루푸스(참조: Dinarello, C. "Interleukin-18 and the Pathogenesis of Inflammatory Diseases," Seminars in Nephrology, vol. 27, no. 1, pp: 98-114 (2007); Cohen et al., "Targeting protein kinases for the development of anti-inflammatory drugs," Curr . Opin . Cell Bio. 2009, 21:317-324) 및 류마티스 관절염(참조: Geyer, M. et al., "Actual status of antiinterleukin-1 therapies in rheumatic diseases," Current Opinion in Rheumatology, 22, pp: 246-251 (2010)), 자가염증(autoinflammatory) 증후군(참조: Hoffman, H. et al., "Efficacy and Safety of Rilonacept (Interleukin-1 Trap) in Patients with Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes," Arthritis & Rheumatism, vol. 58, no. 8, pp: 2443-2452 (2008)), 죽상동맥경화증, 건선, 알레르기 장애, 염증성 장 질환(참조: Cario, E. "Therapeutic Impact of Toll-like Receptors on Inflammatory Bowel Diseases: A Multiple-edged Sword," Inflamm . Bowel Dis., 14, pp: 411-421 (2008)), 염증(참조: Dinarello, C. "Interleukin 1 and Interleukin 18 as mediators of inflammation and the aging process," The American Journal of Clinical Nutrition, 83, pp: 447S-455S (2006)), 급성 및 만성 통풍 및 통풍 관절염(참조: Terkeltaub, R. "Update on gout: new therapeutic strategies and options," Nature, vol. 6, pp: 30-38 (2010); Weaver, A. "Epidemiology of gout," Cleveland Clinic Journal of Medicine, vol. 75, suppl. 5, pp: S9-S12 (2008); Dalbeth, N. et al., "Hyperuricaemia and gout: state of the art and future perspectives," Annals of Rheumatic Diseases, 69, pp: 1738-1743 (2010); Martinon, F. et al., "Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome," Nature, vol. 440, pp: 237-241 (2006); So, A. et al., "A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout," Arthritis Research & Therapy, vol. 9, no. 2, pp: 1-6 (2007); Terkeltaub, R. et al., "The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis: results of a placebo-controlled, monosequence crossover, non-randomised, single-blind pilot study," Annals of Rheumatic Diseases, 68, pp: 1613-1617 (2009); Torres, R. et al., "Hyperalgesia, synovitis and multiple biomarkers of inflammation are suppressed by interleukin 1 inhibition in a novel animal model of gouty arthritis," Annals of Rheumatic Diseases, 68, pp: 1602-1608 (2009)), 신경계 장애, 대사 증후군(참조: Troseid, M. "The role of interleukin-18 in the metabolic syndrome," Cardiovascular Diabetology, 9:11, pp:1-8 (2010)), 면역결핍 장애, 예를 들면, AIDS 및 HIV(참조: Iannello, A. et al., "Role of Interleukin-18 in the Development and Pathogenesis of AIDS," AIDS Reviews, 11, pp: 115-125 (2009)), 파괴성 골 장애(참조: Hennessy, E., et al., "Targeting Toll-like receptors: emerging therapeutics?" Nature Reviews, vol. 9, pp: 293-307 (2010)), 골관절염, 증식성 장애, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(참조: Treon, et al., "Whole genome sequencing reveals a widely expressed mutatioN(MYD88 L265P) with oncogenic activity in Waldenstrom's Macroglobulinemia" 53rd ASH Annual Meeting; Xu, et al., "A somatic variant in MYD88 (L256P) revealed by whole genome sequencing differentiates lymphoplasmacytic lymphoma from marginal zone lymphomas" 53rd ASH Annual Meeting; Yang et al., "Disruption of MYD88 pathway signaling leads to loss of constitutive IRAK1, NK-kB and JAK/STAT signaling and induces apoptosis of cells expressing the MYD88 L265P mutation in Waldenstrom's Macroglobulinemia" 53rd ASH Annual Meeting; Iriyama et al., "Clinical significance of genetic mutations of CD79B, CARD11, MYD88, and EZH2 genes in diffuse large B-cell lymphoma patients" 53rd ASH Annual Meeting) 감염성 질환, 세포사와 관련된 병태, T 세포 활성화를 수반하는 병적 면역 상태 및 CNS 장애를 포함하지만 이에 제한하지는 않는다. 한 양태에서, 인간 환자는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클에 의해 치료되며, 여기서 상기 화합물은 IRAK-1 단독, IRAK-2-단독, IRAK-4-단독 및/또는 IRAK1-및 IRAK4 키나제 활성을 측정가능하게 억제하는 양으로 존재한다.
본 발명의 화합물은 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 자궁경부, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 피부, 골 또는 갑상선의 양성 또는 악성 종양, 고형 종양, 암종, 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발성 골수종, 위장 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 두경부 종양, 표피 과증식, 건선, 전립선 과형성, 신생물, 상피 특징의 신생물, 선종, 선암종, 각질가시세포종, 표피양 암종, 거대 세포 암종, 비-소세포 폐 암종, 림프종, 호지킨 및 비-호지킨, 유방 암종, 소포 암종, 미분화 암종, 유두 암종, 고환종, 흑색종, IL-1 유도 장애, MyD88 유도 장애, 스몰더링(Smoldering)의 무통성 다발성 골수종 또는 혈액 악성종양(hematological malignancies)(백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), ABC DLBCL, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 림프구성 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종/백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 지라 변연대 림프종, 다발성 골수종, 형질세포종, 혈관내 거대 B-세포 림프종 포함)으로부터 선택된 증식성 질환의 치료에 유용하다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 증식성 질환은 MyD88 유도 장애이다. 일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 MyD88 유도 장애는 ABC DLBCL, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 호지킨 림프종, 원발성 피부 T-세포 림프종 및 만성 림프구성 백혈병으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 증식성 질환은 IL-1 유도 장애이다. 일부 양태에서, IL-1 유도 장애는 스몰더링의 무통성 다발성 골수종이다.
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면, 조직 손상, 기도 염증, 기관지 반응항진, 재형성 또는 질환 진행의 감소를 야기하는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하다. 본 발명이 적용가능한 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 내인성(비알레르기) 천식 및 외인성(알레르기) 천식 둘 모두, 경도 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지염성 천식, 운동-유도된 천식, 직업성 천식 및 세균 감염 후 유도된 천식을 포함하는 모든 유형 또는 기원의 천식을 포함한다. 천식의 치료는 또한, 예를 들면, 4세 또는 5세 미만의, 천명(wheezing) 증상을 나타내고 주요 의학적 관심사의 확립된 환자 카테고리에서 "쌕쌕거리는(wheezy) 유아"로 진단되거나 진단가능하고 현재 종종 개시 또는 초기 천식 환자로 식별되는 대상체의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물은 이종면역 질환의 치료에 유용하다. 이러한 이종면역 질환의 예는 이식편 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알레르기(예를 들면, 식물 꽃가루, 라텍스, 약물, 식품, 곤충 독, 동물 털, 동물 비듬, 먼지 진드기 또는 바퀴벌레 배상기관(calyx)에 대한 알레르기), 제I형 과민증, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염 및 아토피 피부염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
천식의 치료시 예방 효능은 증상 발작(symptomatic attack), 예를 들면, 급성 천식 또는 기관지수축제 발작의 빈도 또는 중증도 감소, 폐 기능 개선 또는 기도 반응항진 개선에 의해 입증될 것이다. 이는, 예를 들면, 항염증제 또는 기관지확장제와 같이 그것이 발생할 때 증상 발작을 제한 또는 중지시키기 위한 요법 또는 제한 또는 중단시키도록 의도된 요법과 같은 다른 증상 요법에 대한 필요성 감소에 의해 추가로 입증될 수 있다. 천식에서의 예방 이점은 특히 "모닝 디핑(morning dipping)"하기 쉬운 대상체에게 명백할 수 있다. "모닝 디핑"은 상당 수의 천식 환자에게 통상적이고, 예를 들면, 약 오전 4시 내지 6시의 시간에, 즉, 임의의 이전에 투여된 증상 천식 요법으로부터 보통 상당히 멀리 떨어진 시간에 천식 발작을 특징으로 하는 알려진 천식 증후군이다.
본 발명의 화합물은 본 발명이 적용되는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 병태에 사용될 수 있으며, 급성 폐 손상(ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡곤란을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐(pulmonary), 기도 또는 폐(lung) 질환(COPD, COAD 또는 COLD), 폐기종, 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법에 기인한 기도 반응항진의 악화를 포함한다. 본 발명은 또한 급성, 아라키딕(arachidic), 카타르(catarrhal), 크루푸스(croupus), 만성 또는 프티노이드(phthinoid) 기관지염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용가능하다. 본 발명이 적용되는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은, 예를 들면, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 속눈썹빠짐, 철침착증, 규폐증, 연초중독증 및 면폐증을 포함하는 모든 유형 또는 기원의 진폐증(자주 만성 또는 급성의 기도 폐쇄를 동반하고 분진의 반복적 흡입에 의해 야기되는 염증성, 흔히 직업성, 폐질환)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 특히 호산구 활성화의 억제에 관한 이의 항염증 활성과 관련하여, 또한 기도 및/또는 폐에 영향을 주는 과다호산구증가증을 포함하는 호산구 관련된 장애, 예를 들면, 호산구증가증, 특히 기도의 호산구 관련된 장애(예를 들면, 폐 조직의 병적 호산구성 침윤 포함), 뿐만 아니라, 예를 들면, 뢰플러 증후군(Loffler's syndrome)에 의해 유발되거나 이에 수반되는 기도의 호산구-관련된 장애, 호산구성 폐렴, 기생충(특히 후생동물) 감염(열대 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절다발동맥염(처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군 포함), 호산구성 육아종 및 약물-반응에 의해 유발된 기도에 영향을 주는 호산구-관련된 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 피부의 염증성 또는 알레르기 병태, 예를 들면, 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 원형탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 보통 천포창, 낙엽성 천포창, 부신생물성 천포창, 후천성 표피 수포증, 보통 여드름 및 피부의 다른 염증성 또는 알레르기 병태의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 염증 요소를 갖는 질환 또는 병태, 예를 들면, 안구 알레르기, 결막염, 건성각결막염 및 봄철 결막염과 같은 눈의 질환 및 병태, 알레르기 비염을 포함하는 코에 영향을 주는 질환, 및 자가면역 혈액학적 장애(예를 들면, 용혈 빈혈, 재생불량 빈혈, 적혈구계 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증), 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발연골염, 피부경화증, 베게너 육아종증, 피부근육염, 만성 활동성 간염, 중증근육무력증, 스티븐-존슨(Steven-Johnson) 증후군, 특발성 스프루우, 자가면역 염증성 장 질환(예를 들면, 궤양성 대장염 및 크론병), 과민성 대장 증후군, 셀리악병, 치주염, 유리질막병, 신장 질환, 사구체 질환, 알코올성 간 질환, 다발성 경화증, 내분비 눈병, 그레이브병, 사코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변, 포도막염(전방 및 후방), 쇼그렌 증후군, 건성각결막염 및 봄철 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 전신 소아 특발성 관절염, 크라이오피린(cryopyrin)-관련된 주기적 증후군, 신장염, 혈관염, 게실염, 간질성 방광염, 사구체신염(신증후군의 존재 및 부재, 예를 들면, 특발성 신증후군 또는 최소 변화 신장병증 포함), 만성 육아종병, 자궁내막증, 렙토스피라병 신질환(leptospiriosis renal disease), 녹내장, 망막 질환, 노화, 두통, 통증, 복합 부위 통증 증후군, 심장 비대, 근위축(musclewasting), 이화작용(catabolic) 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심질환, 만성 심부전, 중피종, 무한성 외배엽 이형성, 베체트병, 색소실조증, 파제트병, 췌장염, 유전 주기적 열 증후군, 천식(알레르기 및 비-알레르기, 경도, 중등도, 중증, 기관지염성 및 운동-유도된 천식), 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 호산구증가증, 과민증, 아나필락시스, 부비동염, 안구 알레르기, 실리카 유도된 질환, COPD(손상, 기도 염증, 기관지 반응항진, 재형성 또는 질환 진행의 감소), 폐질환, 낭성 섬유증, 산-유도된 폐 손상, 폐고혈압, 다발신경병증, 백내장, 전신 경화증과 관련된 근육 염증, 봉입체 근염, 중증근육무력증, 갑상선염, 애디슨병, 편평태선, 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병, 충수염, 아토피 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식편 거부반응, 대장염, 결막염, 크론병, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근육염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장대장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 헤노흐-쇤라인 자색반(Henoch-Schonlein purpura), 간염, 화농성 한선염, 면역글로불린 A 신장병증, 간질성 폐질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심장막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐간질염, 폐렴, 다발근염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 윤활막염, 건염, 편도염, 궤양성 대장염, 포도막염, 질염, 혈관염 또는 음문염을 포함하는, 자가면역 반응이 연루되거나 자가면역 요소 또는 병인을 갖는 염증성 질환의 치료와 같은 다른 질환 또는 병태의 치료에 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라서 치료될 수 있는 염증성 질환은 피부 질환이다. 일부 양태에서, 피부의 염증성 질환은 접촉 피부염, 아토피 피부염, 원형탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 보통 천포창, 낙엽성 천포창, 부신생물성 천포창, 후천성 표피 수포증, 및 피부의 다른 염증성 또는 알레르기 상태로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라서 치료될 수 있는 염증성 질환은 급성 및 만성 통풍, 만성 통풍 관절염, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 전신 소아 특발성 관절염(SJIA), 크라이오피린 관련된 주기적 증후군(CAPS) 및 골관절염으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라서 치료될 수 있는 염증성 질환은 TH17 매개된 질환이다. 일부 양태에서, TH17 매개된 질환은 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증 및 염증성 장 질환(크론병 또는 궤양성 대장염 포함)으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라서 치료될 수 있는 염증성 질환은 쇼그렌 증후군, 알레르기 장애, 골관절염, 눈의 병태, 예를 들면, 안구 알레르기, 결막염, 건성각결막염 및 봄철 결막염, 및 알레르기 비염과 같이 코에 영향을 주는 질환으로부터 선택된다.
본 발명의 방법에 따라서 치료될 수 있는 심혈관 질환은 재협착, 심장비대, 죽상동맥경화증, 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 울혈성 심장기능상실, 협심증, 혈관성형술 후 재폐쇄, 혈관성형술 후 재협착, 관상동맥 우회술 후 재폐쇄, 관상동맥 우회술 후 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐쇄 장애, 폐 색전증 및 심부정맥 혈전증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 양태에서, 본 발명의 방법에 따라서 치료될 수 있는 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축 측삭 경화증, 헌팅턴병, 대뇌허혈, 및 외상성 손상, 글루타메이트 신경독성, 저산소증, 간질, 당뇨병 치료, 대사 증후군, 비만, 장기 이식 및 이식편 대 숙주 질환에 의해 유발된 신경변성 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
IRAK4 기능의 상실은 알츠하이머병의 생체내 뮤린 모델에서 Aβ 수준을 감소시키고 고령 마우스에서 마이크로글리오시스(microgliosis) 및 아스트로글리오시스(astrogliosis)의 감소와 관련되었다. 성인 마우스 뇌로부터 동정된 미세아교세포의 분석은 미세아교세포 표현형을 좌우하는 IRF 전사 인자의 발현과 관련된 미세아교세포 표현형의 변화와 관련된 유전자 발현의 패턴 변경을 나타냈다. 추가로, IRAK4 기능의 상실은 또한 인슐린-분해 효소의 상승된 발현을 포함하는 아밀로이드 제거 기전들을 촉진시켰다. 결국, IRAK 기능 차단은 후각 작용을 회복시켰다(참조: Cameron et al. "Loss of Interleukin Receptor-Associated Kinase 4 Signaling Suppresses Amyloid Pathology and Alters Microglial Phenotype in a Mouse Model of Alzheimer's Disease" Journal of Neuroscience (2012) 32(43), 15112-15123).
일부 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료, 예방 또는 이의 중증도 완화를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 투여함을 포함하는 알츠하이머병의 치료, 예방 또는 이의 중증도 완화 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 이식과 관련하여 통상적으로 발생하는 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 이식과 관련하여 통상적으로 발생하는 질환 또는 병태는 장기 이식, 기관 이식 거부 및 이식편 대 숙주 질환으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은 대사 질환의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 대사 질환은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 대사 증후군 및 비만으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은 바이러스 질환의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 바이러스 감염은 HIV 감염이다.
게다가, 본 발명은 증식성 질환, 염증성 질환, 폐쇄성 호흡기 질환, 심혈관 질환, 대사 질환, 신경계 질환, 신경변성 질환, 바이러스 질환 또는 이식과 관련하여 통상적으로 발생하는 장애의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 본원의 정의에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
병용 요법
치료되는 특정 병태 또는 질환에 따라서, 상기 병태를 치료하는데 통상적으로 투여되는 추가의 치료학적 제제가 본 발명의 화합물 및 조성물과 함께 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 병태를 치료하는데 통상적으로 투여되는 추가의 치료학적 제제는 "치료될 질환 또는 병태에 적절한" 것으로 알려져 있다.
특정 양태에서, 제공된 병용물 또는 이의 조성물은 다른 치료학적 제제와 함께 투여된다.
본 발명의 병용물이 또한 병용될 수 있는 제제의 예는 알츠하이머병을 위한 치료학적 제제, 예를 들면, 아리셉트(Aricept®) 및 엑셀론(Excelon®); HIV를 위한 치료학적 제제, 예를 들면, 리토나비르; 파킨슨병을 위한 치료학적 제제, 예를 들면, L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS)을 치료하기 위한 제제, 예를 들면, 베타 인터페론(예를 들면, 아보넥스(Avonex®) 및 레비프(Rebif®)), 코팍손(Copaxone®) 및 미톡산트론; 천식을 위한 치료학적 제제, 예를 들면, 알부테롤 및 싱귤레어(Singulair®); 정신분열증을 치료하기 위한 제제, 예를 들면, 지프렉사, 리스페르달, 세로?? 및 할로페리돌; 항염증제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진; 면역조절제 및 면역억제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포파미드, 아자티오프린 및 설파살라진; 향신경성 인자, 예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨병약; 심혈관 질환을 치료하기 위한 제제, 예를 들면, 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간 질환을 치료하기 위한 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제; 혈액 장애를 치료하기 위한 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자; 약동학을 연장 또는 개선시키는 제제, 예를 들면, 사이토크롬 P450 억제제(즉, 대사 붕괴 억제제) 및 CYP3A4 억제제(예를 들면, 케토케노졸 및 리토나비르), 및 감마 글로불린과 같은 면역결핍 장애를 치료하기 위한 제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명의 병용 치료학적 제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 모노클로날 항체 또는 siRNA 치료학적 제제와 함께 투여된다.
이들 추가의 제제들은 다중 투여 요법의 일부로서 제공된 병용 치료학적 제제와 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 제제들은 하나의 조성물 중에 본 발명의 화합물과 함께 혼합되는 단일 투여형의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로 투여되는 경우, 2개의 활성 제제는 동시에, 순차적으로 또는 서로 일정 기간 내에 통상적으로 서로 5시간 이내에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "병용", "병용된" 및 관련 용어들은 본 발명에 따르는 치료학적 제제의 동시 또는 순차적 투여를 나타낸다. 예를 들면, 본 발명의 병용물은 또 다른 치료학적 제제와 독립적인 단위 투여형으로 또는 단일 단위 투여형으로 함께 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가 치료학적 제제의 양은 상기 치료학적 제제를 단일 활성제로서 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양보다 많지 않아야 할 것이다. 바람직하게는 본 개시된 조성물 중 추가 치료학적 제제의 양은 상기 제제를 유일한 치료학적 활성제로서 포함하는 조성물에서 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료학적 제제를 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 치료학적 제제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여될 수 있거나 화학식 I의 화합물의 투여 이전 또는 이후 투여될 수 있다. 적합한 치료학적 제제는 하기 추가로 상세히 기재된다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 치료학적 제제의 투여 전 5분, 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5,시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간 또는 18시간 이하에 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 치료학적 제제의 투여 후 5분, 10분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5,시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간 또는 18시간 이하에 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료학적 제제를 투여함으로써 염증성 질환, 장애 또는 병태의 치료 방법을 제공한다. 이러한 추가 치료학적 제제는 소분자 또는 재조합 생물학 제제일 수 있고, 예를 들면, 아세타미노펜, 비-스테로이드 항염증 약물(NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(로딘(Lodine®)) 및 셀레콕시브, 콜키신(콜크리스(Colcrys®)), 코르티코스테로이, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 프로베네시드, 알로푸리놀, 페북소스타트(울로릭(Uloric®)), 설파살라진(아줄피딘(Azulfidine®)), 항말라리아제, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸(플라퀘닐(Plaquenil®)) 및 클로로퀸(아랄렌(Aralen®)), 메토트렉세이트(류마트렉스(Rheumatrex®)), 금염(gold salt), 예를 들면, 금 티오글루코즈(솔가날(Solganal®)), 금 티오말레이트(마이오크리신(Myochrysine®)) 및 오라노핀(리다우라(Ridaura®)), D-페니실라민(데펜(Depen®) 또는 쿠프리민(Cuprimine®)), 아자티오프린(이무란(Imuran®)), 사이클로포스파미드(사이톡산(Cytoxan®)), 클로람부실(류케란(Leukeran®)), 사이클로스포린(샌드이뮨(Sandimmune®)), 레플루노마이드(아라바(Arava®)) 및 "항-TNF" 제제, 예를 들면, 에타네르셉트(엔브렐(Enbrel®)), 인플릭시맙(레미케이드(Remicade®)), 골리무맙(심포니(Simponi®)), 세르톨리주맙 페골(심지아(Cimzia®)) 및 아달리무맙(휴미라(Humira®)), "항-IL-1" 제제, 예를 들면, 아나킨라(키네레트(Kineret®)) 및 릴로나셉트(아르칼리스트(Arcalyst®)), 카나키누맙(일라리스(Ilaris®)), 항-Jak 억제제, 예를 들면, 토파시티닙, 항체, 예를 들면, 리툭시맙(리툭산(Rituxan®)), "항-T-세포" 제제, 예를 들면, 아바타셉트(오렌시아(Orencia®)), "항-IL-6" 제제, 예를 들면, 토실리주맙(악템라(Actemra®)), 디클로페낙, 코르티손, 히알루론산(신비스크(Synvisc®) 또는 히알간(Hyalgan®)), 모노클로날 항체, 예를 들면, 타네주맙, 항응고제, 예를 들면, 헤파린(칼신파린(Calcinparine®) 또는 리쿠애민(Liquaemin®)) 및 와파린(쿠마딘(Coumadin®)), 지사제, 예를 들면, 디페녹실레이트(로모틸(Lomotil®)) 및 로페라미드(이모디움(Imodium®)), 담즙산 결합제, 예를 들면, 콜레스티라민, 알로세트론(로트로넥스(Lotronex®)), 루비프로스톤(아미티자(Amitiza®)), 완하제, 예를 들면, 마그네시아유제(Milk of Magnesia), 폴리에틸렌 글리콜(미라락스(MiraLax®)), 둘코락스(Dulcolax®), 코렉톨(Correctol®) 및 세노코트(Senokot®), 항콜린제 또는 항연축제, 예를 들면, 디사이클로민(벤틸(Bentyl®)), 싱귤레어®, 베타-2 작용제, 예를 들면, 알부테롤(벤톨린(Ventolin®) HFA, 프로벤틸(Proventil®) HFA), 레발부테롤(조페넥스(Xopenex®)), 메타프로테레놀(알루펜트(Alupent®)), 피르부테롤 아세테이트(맥스에어(Maxair®)), 테르부탈린 설페이트(브레타이레(Brethaire®)), 살메테롤 지나포에이트(세레벤트(Serevent®)) 및 포르모테롤(포라딜(Foradil®)), 항콜린제, 예를 들면, 이프라트로퓸 브로마이드(아트로벤트(Atrovent®)) 및 티오트로퓸(스피리바®), 흡입 코르티코스테로이드, 예를 들면, 베클로메타손 디프로피오네이트(베클로벤트(Beclovent®), 큐바르(Qvar®) 및 반세릴(Vanceril®)), 트리암시놀론 아세토나이드(아즈마코르트(Azmacort®)), 모메타손(아스마넥스(Asthmanex®)), 부데소나이드(풀모코르트(Pulmocort®)) 및 플루니솔라이드(애로비드(Aerobid®)), 아프비아르(Afviar®), 심비코르트(Symbicort®), 둘레라(Dulera®), 크로몰린 나트륨(인탈(Intal®)), 메틸잔틴, 예를 들면, 테오필린(테오-듀르(Theo-Dur®), 테올레어(Theolair®), 슬로-비드(Slo-bid®), 우니필(Uniphyl®), 테오-24(Theo-24®)) 및 아미노필린, IgE 항체, 예를 들면, 오말리주맙(졸레어(Xolair®)), 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 지도부딘(레트로비르(Retrovir®)), 아바카비르(지아겐(Ziagen®)), 아바카비르/라미부딘(엡지콤(Epzicom®)), 아바카비르/라미부딘/지도부딘(트리지비르(Trizivir®)), 디다노신(비덱스(Videx®)), 엠트리시타빈(엠트리바(Emtriva®)), 라미부딘(에피비르(Epivir®)), 라미부딘/지도부딘(콤비비르(Combivir®)), 스타부딘(제리트(Zerit®)) 및 잘시타빈(히비드(Hivid®)), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 델라비르딘(레스크립토르(Rescriptor®)), 에파비렌즈(수스티바(Sustiva®)), 네바이라핀(비라문(Viramune®)) 및 에트라비린(인텔렌스(Intelence®)), 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 테노포비르(비리어드(Viread®)), 프로테아제 억제제, 예를 들면, 암프레나비르(아제네라제(Agenerase®)), 아타자나비르(레야타즈(Reyataz®)), 다루나비르(프레지스타(Prezista®)), 포스암프레나비르(렉시바(Lexiva®)), 인디나비르(크릭시반(Crixivan®)), 로피나비르 및 리토나비르(칼레트라(Kaletra®)), 넬피나비르(비라셉트(Viracept®)), 리토나비르(노르비르(Norvir®)), 사퀴나비르(포르토바세(Fortovase®) 또는 인비라제(Invirase®)) 및 티프라나비르(압티부스(Aptivus®)), 진입 억제제, 예를 들면, 엔푸비르타이드(푸제온(Fuzeon®)) 및 마라비록(셀젠트리(Selzentry®)), 인테그라제 억제제, 예를 들면, 레날리도마이드(레블리미드(Revlimid®))와 병용된, 랄테그라비르(이센트레스(Isentress®)), 독소루비신(하이드로다우노루비신(Hydrodaunorubicin®)), 빈크리스틴(온코빈(Oncovin®)), 보르테조밉(벨케이드(Velcade®)) 및 덱사메타손(데카드론(Decadron®)) 또는 이들의 임의의 병용물(들)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 통풍의 치료를 필요로 하는 환자에게 비-스테로이드 항염증 약물(NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(로딘®) 및 셀레콕시브, 콜키신(콜크리스®), 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 프로베네시드, 알로푸리놀 및 페북소스타트(울로릭®)로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료학적 제제 및 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 통풍의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 비-스테로이드 항염증 약물(NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(로딘®) 및 셀레콕시브, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 설파살라진(아줄피딘®), 항말라리아제, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸(플라퀘닐®) 및 클로로퀸(아랄렌®), 메토트렉세이트(류마트렉스®), 금염, 예를 들면, 금 티오글루코즈(솔가날®), 금 티오말레이트(마이오크리신®) 및 오라노핀(리다우라®), D-페니실라민(데펜® 또는 쿠프리민®), 아자티오프린(이무란®), 사이클로포스파미드(사이톡산®), 클로람부실(류케란®), 사이클로스포린(샌드이뮨®), 레플루노마이드(아라바®) 및 "항-TNF" 제제, 예를 들면, 에타네르셉트(엔브렐®), 인플릭시맙(레미케이드®), 골리무맙(심포니®), 세르톨리주맙 페골(심지아®) 및 아달리무맙(휴미라®), "항-IL-1" 제제, 예를 들면, 아나킨라(키네레트®) 및 릴로나셉트(아르칼리스트®), 항체, 예를 들면, 리툭시맙(리툭산®), "항-T-세포" 제제, 예를 들면, 아바타셉트(오렌시아®) 및 "항-IL-6" 제제, 예를 들면, 토실리주맙(악템라®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료학적 제제 및 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 골관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 아세타미노펜, 비-스테로이드 항염증 약물(NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(로딘®) 및 셀레콕시브, 디클로페낙, 코르티손, 히알루론산(신비스크® 또는 히알간®) 및 모노클로날 항체, 예를 들면, 타네주맙으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료학적 제제 및 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 골관절염의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 루푸스의 치료를 필요로 하는 환자에게 아세타미노펜, 비-스테로이드 항염증 약물(NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(로딘®) 및 셀레콕시브, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 항말라리아제, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸(플라퀘닐®) 및 클로로퀸(아랄렌®), 사이클로포스파미드(사이톡산®), 메토트렉세이트(류마트렉스®), 아자티오프린(이무란®) 및 항응고제, 예를 들면, 헤파린(칼신파린® 또는 리쿠애민®) 및 와파린(쿠마딘®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료학적 제제 및 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 루푸스의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 염증성 장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 메살라민(아사콜(Asacol®)) 설파살라진(아줄피딘®), 지사제, 예를 들면, 디페녹실레이트(로모틸®) 및 로페라미드(이모디움®), 담즙산 결합제, 예를 들면, 콜레스티라민, 알로세트론(로트로넥스®), 루비프로스톤(아미티자®), 완하제, 예를 들면, 마그네시아유제, 폴리에틸렌 글리콜(미라락스®), 둘코락스, 코렉톨 및 세노코트 및 항콜린제 또는 항연축제, 예를 들면, 디사이클로민(벤틸®), 항-TNF 치료학적 제제, 스테로이드 및 항생제, 예를 들면, 플라길 또는 시프로플록사신으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료학적 제제 및 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 염증성 장 질환의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 천식의 치료를 필요로 하는 환자에게 싱귤레어®, 베타-2 작용제, 예를 들면, 알부테롤(벤톨린® HFA, 프로벤틸® HFA), 레발부테롤(조페넥스®), 메타프로테레놀(알루펜트®), 피르부테롤 아세테이트(맥스에어®), 테르부탈린 설페이트(브레타이레®), 살메테롤 지나포에이트(세레벤트®) 및 포르모테롤(포라딜®), 항콜린제, 예를 들면, 이프라트로퓸 브로마이드(아트로벤트®) 및 티오트로퓸(스피리바®), 흡입 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트(베클로벤트®, 큐바르® 및 반세릴®), 트리암시놀론 아세토나이드(아즈마코르트®), 모메타손(아스마넥스®), 부데소나이드(풀모코르트®), 플루니솔라이드(애로비드®), 아프비아르, 심비코르트 및 둘레라, 크로몰린 나트륨(인탈®), 메틸잔틴, 예를 들면, 테오필린(테오-듀르®, 테올레어®, 슬로-비드®, 우니필®, 테오-24®) 및 아미노필린, 및 IgE 항체, 예를 들면, 오말리주맙(졸레어®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료학적 제제 및 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 천식의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 COPD의 치료를 필요로 하는 환자에게 베타-2 작용제, 예를 들면, 알부테롤(벤톨린® HFA, 프로벤틸® HFA), 레발부테롤(조페넥스®), 메타프로테레놀(알루펜트®), 피르부테롤 아세테이트(맥스에어®), 테르부탈린 설페이트(브레타이레®), 살메테롤 지나포에이트(세레벤트®) 및 포르모테롤(포라딜®), 항콜린제, 예를 들면, 이프라트로퓸 브로마이드(아트로벤트®) 및 티오트로퓸(스피리바®), 메틸잔틴, 예를 들면, 테오필린(테오-듀르®, 테올레어®, 슬로-비드®, 우니필®, 테오-24®) 및 아미노필린, 흡입 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트(베클로벤트®, 큐바르® 및 반세릴®), 트리암시놀론 아세토나이드(아즈마코르트®), 모메타손(아스마넥스®), 부데소나이드(풀모코르트®), 플루니솔라이드(애로비드®), 아프비아르®, 심비코르트® 및 둘레라로®부터 선택된 하나 이상의 추가 치료학적 제제 및 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 COPD의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 HIV의 치료를 필요로 하는 환자에게 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 지도부딘(레트로비르®), 아바카비르(지아겐®), 아바카비르/라미부딘(엡지콤®), 아바카비르/라미부딘/지도부딘(트리지비르®), 디다노신(비덱스®), 엠트리시타빈(엠트리바®), 라미부딘(에피비르®), 라미부딘/지도부딘(콤비비르®), 스타부딘(제리트) 및 잘시타빈(히비드®), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 델라비르딘(레스크립토르®), 에파비렌즈(수스티바®), 네바이라핀(비라문®) 및 에트라비린(인텔렌스®), 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 테노포비르(비리어드®), 프로테아제 억제제, 예를 들면, 암프레나비르(아제네라제®), 아타자나비르(레야타즈®), 다루나비르(프레지스타®), 포스암프레나비르(렉시바®), 인디나비르(크릭시반®), 로피나비르 및 리토나비르(칼레트라®), 넬피나비르(비라셉트®), 리토나비르(노르비르®), 사퀴나비르(포르토바세® 또는 인비라제®) 및 티프라나비르(압티부스®), 진입 억제제, 예를 들면, 엔푸비르타이드(푸제온®) 및 마라비록(셀젠트리®), 인테그라제 억제제, 예를 들면, 랄테그라비르(이센트레스®) 및 이의 병용물로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료학적 제제 및 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 HIV의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 혈액 악성종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 리툭시맙(리툭산®), 사이클로포스파미드(사이톡산®), 독소루비신(하이드로다우노루비신®), 빈크리스틴(온코빈®), 프레드니손, 헤지호그(hedgehog) 신호전달 억제제, Bcl-2 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제 및 이들의 병용물로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료학적 제제 및 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 혈액 악성종양의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 고형 종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 리툭시맙(리툭산®), 사이클로포스파미드(사이톡산®), 독소루비신(하이드로다우노루비신®), 빈크리스틴(온코빈®), 프레드니손, 헤지호그 신호전달 억제제, Bcl-2 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제 및 이들의 병용물로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료학적 제제 및 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 고형 종양의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 혈액 악성종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 및 헤지호그(Hh) 신호전달 경로 억제제를 투여함을 포함하는 혈액 악성종양의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 혈액 악성종양은 DLBCL(참조: Ramirez et al "Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma" Leuk. Res. (2012), published online July 17, 이의 전문은 본원에 인용에 의해 포함됨)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)의 치료를 필요로 하는 환자에게 리툭시맙(리툭산®), 사이클로포스파미드(사이톡산®), 독소루비신(하이드로다우노루비신®), 빈크리스틴(온코빈®), 프레드니손, 헤지호그 신호전달 억제제 및 이들의 병용물로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료학적 제제 및 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 DLBCL의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 환자에게 레날리도마이드(레블리미드®)와 함께, 보르테조밉(벨케이드®) 및 덱사메타손(데카드론®), 헤지호그 신호전달 억제제, Bcl-2 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료학적 제제 및 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 다발성 골수종의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증의 치료를 필요로 하는 환자에게 클로람부실(류케란®), 사이클로포스파미드(사이톡산®, 네오사르(Neosar®)), 플루다라빈(플루다라(Fludara®)), 클라드리빈(류스타틴(Leustatin®), 리툭시맙(리툭산®), 헤지호그 신호전달 억제제, Bcl-2 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료학적 제제 및 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증의 치료 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명은 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 환자에게 도네페질(아리셉트®), 리바스티그민(엑셀론®), 갈란타민(라자다인(Razadyne®)), 타크린(코그넥스(Cognex®)) 및 메만틴(나멘다(Namenda®))으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료학적 제제 및 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 알츠하이머병의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 기관 이식 거부 또는 이식편 대 숙주 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 스테로이드, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 헤지호그 신호전달 억제제, Bcl-2 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제 및 SYK 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료학적 제제 및 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 기관 이식 거부 또는 이식편 대 숙주 질환의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 질환의 치료 또는 질환의 중증도 완화를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 및 BTK 억제제를 투여함을 포함하는 질환의 치료 또는 질환의 중증도 완화 방법을 제공하며, 여기서 상기 질환은 염증성 장 질환, 관절염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 혈관염, 특발성 저혈소판 자색반병(ITP), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병, 소아 관절염, 당뇨병, 중증근육무력증, 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 오드(Ord) 갑상선염, 그레이브스(Graves) 질환, 자가면역 갑상선염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 전신 경화증, 라임 신경보렐리아증(Lyme neuroborreliosis), 길랑-바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 강직성 척추증, 항인지질 항체 증후군, 재생불량 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 위염, 악성 빈혈, 셀리악병, 굿패스쳐(Goodpasture) 증후군, 특발성 저혈소판 자색반병, 시신경염, 피부경화증, 원발성 담즙성 간경변, 라이터(Reiter) 증후군, 다카야스(Takayasu) 동맥염, 측두 동맥염, 온난(warm) 자가면역 용혈 빈혈, 베게너(Wegener) 육아종증, 건선, 범발성 탈모증, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능이상, 막성 사구체신장병증, 자궁내막증, 간질성 방광염, 보통 천포창, 수포성 유천포창, 신경근긴장증, 피부경화증, 여성외음부통, 과증식성 질환, 이식된 기관 또는 조직의 거부, 후천 면역결핍 증후군(AIDS, HIV로도 알려짐), 1형 당뇨병, 이식편 대 숙주 질환, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알레르기(예를 들면, 식물 꽃가루, 라텍스, 약물, 식품, 곤충 독, 동물 털, 동물 비듬, 먼지 진드기 또는 바퀴벌레 배상기관에 대한 알레르기), 제I형 과민증, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 및 아토피 피부염, 천식, 충수염, 아토피 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식편 거부반응, 대장염, 결막염, 크론병, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근육염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장대장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 헤노흐-쇤라인 자색반 , 간염, 화농성 한선염, 면역글로불린 A 신장병증, 간질성 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심장막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 간질폐렴, 폐렴, 다발근염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 윤활막염, 건염, 편도염, 궤양성 대장염, 포도막염, 질염, 혈관염 또는 음문염, B-세포 증식성 장애, 예를 들면, 미만성 거대 B 세포 림프종, 소포 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 지라 변연대 림프종, 다발성 골수종(형질세포 골수종으로도 알려짐), 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질세포종, 림프절외 변연대 B 세포 림프종, 결절성 변연대 B 세포 림프종, 외투세포 림프종, 종격(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병 또는 림프종모양 육아종증, 유방암, 전립선암 또는 비만세포의 암(예를 들면, 비만세포종, 비만세포 백혈병, 비만세포 육종, 전신 비만세포증), 골암, 결장직장암, 췌장암, 류마티스 관절염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 골 및 관절의 질환, 혈청반응음성 척추관절병증(강직성 척추염, 건선성 관절염 및 라이터 질환 포함), 베체트병, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 골다공증, 골암, 골 전이, 혈전색전성 장애(예를 들면, 심근경색증, 협심증, 혈관성형술 후 재폐쇄, 혈관성형술 후 재협착, 관상동맥 우회술 후 재폐쇄, 관상동맥 우회술 후 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐쇄 장애, 폐 색전증, 심부정맥 혈전증), 염증성 골반 질환, 요도염, 피부 일광화상, 부비강염, 간질폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염(cholocystitus), 무감마글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 쇼그렌 질환, 조직 이식편 거부반응, 이식된 기관의 초급성 거부, 천식, 알레르기 비염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 자가면역 다분비선 질환(자가면역 다분비선 증후군으로도 알려짐), 자가면역 탈모, 악성 빈혈, 사구체신염, 피부근육염, 다발성 경화증, 피부경화증, 혈관염, 자가면역 용혈 및 혈소판감소 상태, 굿패스쳐 증후군, 죽상동맥경화증, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈성 쇼크, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 소아 관절염, 골관절염, 만성 특발성 저혈소판 자색반병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중증근육무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피 피부염, 퇴행 관절 질환, 백반증, 자가면역 뇌하수체저하증, 길랑-바레 증후군, 베체트병, 피부경화증(scleraderma), 균상 식육종, 급성 염증성 반응(예를 들면, 급성 호흡 곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상) 및 그레이브스 질환으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 Bcl-2 억제제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여, 질환을 치료하거나 질환 중증도를 완화시키는 방법을 제공하고, 여기서, 상기 질환은 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경 장애 또는 이식과 관련된 장애를 치료하는 방법이다. 일부 양태에서, 상기 장애는 증식성 장애, 루푸스 또는 루푸스 신염이다. 일부 양태에서, 상기 증식성 장애는 만성 림프성 백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종, 호지킨 질환, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 골수이형성 증후군, 림프종, 혈액학적 종양 또는 고형 종양이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 질환의 치료 또는 질환의 중증도 완화를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 및 PI3K 억제제를 투여함을 포함하는 질환의 치료 또는 질환의 중증도 완화 방법을 제공하며, 여기서 상기 질환은 암, 신경변성 장애, 혈관기원 장애, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 염증성 장애, 호르몬-관련된 질환, 장기 이식과 관련된 병태, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포사와 관련된 병태, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 만성 골수 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 간 질환, T 세포 활성화를 수반하는 병적 면역 상태, 심혈관 장애 및 CNS 장애로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 질환의 치료 또는 질환의 중증도 완화를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 및 PI3K 억제제를 투여함을 포함하는 질환의 치료 또는 질환의 중증도 완화 방법을 제공하며, 여기서 상기 질환은 뇌, 신장(예를 들면, 신세포 암종(RCC)), 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 자궁내막, 자궁경부, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 피부, 골 또는 갑상선의 양성 또는 악성 종양, 암종 또는 고형 종양, 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발성 골수종 또는 위장 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종 또는 두경부 종양, 표피 과증식, 건선, 전립선 과형성, 신생물, 상피 특징의 신생물, 선종, 선암종, 각질가시세포종, 표피양 암종, 거대 세포 암종, 비-소세포 폐 암종, 림프종, (예를 들면, 비-호지킨 림프종(NHL) 및 호지킨 림프종(호지킨 또는 호지킨 질환으로도 불림) 포함), 유방 암종, 소포 암종, 미분화 암종, 유두 암종, 고환종, 흑색종 또는 백혈병, 코우덴(Cowden) 증후군, 레미트-두도스(Lhermitte-Dudos) 질환 및 반나얀-조나나(Bannayan-Zonana) 증후군을 포함하는 질환 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상적으로 활성화된 질환, 내인성(비-알레르기) 천식 및 외인성(알레르기) 천식 둘 모두, 경도 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지염성 천식, 운동-유도된 천식, 직업성 천식 및 세균 감염 후 유도된 천식을 포함하는 모든 유형 또는 기원의 천식, 급성 폐 손상(ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡곤란을 포함하는 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환(COPD, COAD 또는 COLD), 폐기종, 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법에 기인한 기도 반응항진의 악화, 급성, 아라키딕, 카타르, 크루푸스, 만성 또는 프티노이드 기관지염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 유형 또는 기원의 기관지염, 예를 들면, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 속눈썹빠짐, 철침착증, 규폐증, 연초중독증 및 면폐증를 포함하는 모든 유형 또는 기원의 진폐증(자주 만성 또는 급성의 기도 폐쇄를 동반하고 분진의 반복적 흡입에 의해 야기되는 염증성, 흔히 직업성, 폐질환), 뢰플러 증후군, 호산구성, 폐렴, 기생충(특히 후생동물) 감염(열대 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절다발동맥염(처그-스트라우스 증후군 포함), 약물-반응에 의해 유발된 기도에 영향을 주는 호산구-관련된 장애 및 호산구성 육아종, 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 원형탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창(pemphisus), 후천성 표피 수포증, 결막염, 건성각결막염, 및 봄철 결막염, 알레르기 비염을 포함하는 코에 영향을 주는 질환; 및 자가면역 혈액학적 장애(예를 들면, 용혈 빈혈, 재생불량 빈혈, 적혈구계 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증), 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발연골염, 피부경화증(sclerodoma), 베게너 육아종증, 피부근육염, 만성 활동성 간염, 중증근육무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루우, 자가면역 염증성 장 질환(예를 들면, 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비 눈병, 그레이브병, 사코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변, 포도막염(전방 및 후방), 건성각결막염 및 봄철 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염(신증후군의 존재 및 부재, 예를 들면, 특발성 신증후군 또는 최소 변화 신장병증 포함), 재협착, 심장비대, 죽상동맥경화증, 심근경색, 허혈성 뇌졸중 및 울혈성 심장기능상실, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축 측삭 경화증, 헌팅턴병, 및 대뇌허혈, 및 외상, 글루타메이트 신경독성 및 저산소증에 의해 유발된 신경변성 질환을 포함하는 자가면역 반응이 연루되거나 자가면역 요소 또는 병인을 갖는 염증성 질환으로부터 선택된다.
본 발명의 방법에 따르는 화합물 및 조성물은 암, 자가면역 장애, 증식성 장애, 염증성 장애, 신경변성 또는 신경계 장애, 정신분열증, 골-관련된 장애, 간 질환 또는 심장 장애의 치료 또는 이들의 중증도의 완화에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요로 하는 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 일반적 상태, 감염 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상체별로 상이할 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량 일관성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 표현 "투여 단위 형태"는 치료되는 환자에게 적절한 제제의 물리적으로 독립된 단위를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체를 위한 특정 유효 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 이용된 특정 화합물의 활성; 이용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 이용된 특정 화합물의 배설율; 치료 지속기간; 이용된 특정 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자들을 포함하는 다양한 인자들에 의존적일 것이다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료될 감염의 중증도에 따라, 인간 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구적으로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소로(분말, 연고 또는 점적제에 의해서와 같이), 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이로서 등으로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해 1일 대상체 체중 1kg당 약 0.01mg 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg의 투여 수준으로 1일 1회 이상 경구로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 액체 투여형은 활성 화합물에 더하여, 당해 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중 하나는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극(bland) 고정유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사 제제에 사용된다.
주사가능한 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능 배지에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직할 수 있다. 이것은 불량한 수 용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때 화합물의 흡수율은 이의 용해 속도에 의존적이며, 이는 또한, 결정 크기 및 결정형에 의존적일 수 있다. 대안적으로, 비경구적으로 투여된 화합물의 지연된 흡수 형태는 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시켜 달성된다. 주사가능한 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 중 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 이용된 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 화합물을 체조직과 상용성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 포획시켜 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 무자극 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서 액체여서 직장 또는 질강에서 용융하여 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로즈 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토즈 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 중 충전제로서 이용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여형은 장용 코팅물 및 약제학적 제형화 분야에 잘 알려진 다른 코팅물과 같은 코팅물 및 쉘에 의해 제조될 수 있다. 상기 고체 투여형은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 장관의 특정 부위에서 임의로 지연된 방식으로 활성 성분(들)을 단독으로 또는 우선적으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토즈 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 중 충전제로서 이용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 하나 이상의 부형제와 마이크로-캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여형은 장용 코팅물, 방출 제어 코팅물 및 약제학적 제형화 분야에 잘 알려진 다른 코팅물과 같은 코팅물 및 쉘에 의해 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여형에서 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로즈, 락토즈 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은 또한 보통의 실행에서와 같이, 불활성 희석제와 다른 추가의 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로즈를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 상기 투여형은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부위에서 임의로 지연된 방식으로 활성 성분(들)을 단독으로 또는 우선적으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 필요한 경우 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 멸균 조건 하에 혼합된다. 안과 제형, 점이제 및 점안제도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 체내로 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여형은 화합물을 적절한 배지에 용해시키거나 분배시켜 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 가로질러 화합물의 유동을 증가시키는데 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시켜 제어될 수 있다.
하나의 양태에 따라서, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 생물학적 샘플에서 단백질 키나제 활성의 억제 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따라서, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 생물학적 샘플에서 IRAK-1, IRAK-2 및/또는 IRAK-4 또는 이들의 돌연변이 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 발명은 생물학적 생물을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 생물학적 샘플에서 IRAK-1, IRAK-2 및/또는 IRAK-4 또는 이들의 돌연변이 활성을 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물 또는 이의 추출물로부터 수득된 생검된(biopsied) 물질; 및 혈액, 타액, 뇨, 대변, 정액, 누액 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
생물학적 샘플에서 단백질 키나제 또는 IRAK-1, IRAK-2 및/또는 IRAK-4 또는 이들의 돌연변이로부터 선택된 단백질 키나제 활성의 억제는 다양한 목적을 위해 유용하며 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 목적의 예는 혈액 수혈, 장기-이식, 생물학적 검체 저장 및 생물학적 검정을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자에서 단백질 키나제 활성의 억제 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따라서, 본 발명은 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자에서 IRAK-1, IRAK-2 및/또는 IRAK-4 또는 이들의 돌연변이 활성 중 하나 이상의 억제 방법에 관한 것이다. 특정 양태에 따라서, 본 발명은 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자에서 IRAK-1, IRAK-2 및/또는 IRAK-4 또는 이들의 돌연변이 활성 중 하나 이상을 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 IRAK-1, IRAK-2 및/또는 IRAK-4 또는 이들의 돌연변이 중 1종 이상에 의해 매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자에서 IRAK-1, IRAK-2 및/또는 IRAK-4 또는 이들의 돌연변이 중 1종 이상에 의해 매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 장애는 본원에 상세히 기재된다.
치료되는 특정 병태 또는 질환에 따라, 상기 병태를 치료하는데 통상적으로 투여되는 추가 치료학적 제제가 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 병태를 치료하는데 통상적으로 투여되는 추가 치료학적 제제는 "치료될 질환 또는 병태에 적절한" 것으로 알려져 있다.
티미드, 피리도글루테티마이드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로본 발명의 화합물은 또한 다른 항증식성 화합물과 함께 이롭게 하는데 사용될 수 있다. 이러한 항증식성 화합물은 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 사이클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항암성 대사억제제; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하는/감소시키는 화합물 및 추가로 혈관형성 억제 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 기질 메탈로프로테이나제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 개질제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양발생 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용된 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예를 들면, 17-AAG(17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG(17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010(컨포마 테랴퓨틱스(Conforma Therapeutics)); 테모졸로마이드(테모달(Temodal®)); 키네신 방추체 단백질 억제제, 예를 들면, SB715992 또는 SB743921(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)) 또는 펜타미딘/클로르프로마진(콤비네이토알엑스(CombinatoRx)); MEK 억제제, 예를 들면, ARRY142886(어레이 바이오파마(Array BioPharma)), AZD6244(아스트라제네카(AstraZeneca)), PD181461(파이저(Pfizer)) 및 류코보린을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성, 예를 들면, 각각 기질 안드로스텐다이온 및 테스토스테론의 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄 및, 특히, 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 엑세메스탄은 상표명 아로마신(Aromasin™) 하에 시판된다. 포르메스탄은 상표명 렌타론(Lentaron™) 하에 시판된다. 파드로졸은 상표명 아페마(Afema™) 하에 시판된다. 아나스트로졸은 상표명 아리미덱스(Arimidex™) 하에 시판된다. 레트로졸은 상표명 페마라(Femara™) 또는 페마르(Femar™) 하에 시판된다. 아미노글루테티마이드는 상표명 오리메텐(Orimeten™) 하에 시판된다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 병용물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들면, 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐의 효과를 에스트로겐 수용체 수준에서 길항하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 타목시펜은 상표명 놀바덱스(Nolvadex™) 하에 시판된다. 랄록시펜 하이드로클로라이드는 상표명 에비스타(Evista™) 하에 시판된다. 풀베스트란트은 상표명 파슬로덱스(Faslodex™) 하에 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 병용물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들면, 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있고 비칼루타마이드(카소덱스(Casodex™))를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 물질에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어 "고나도렐린 작용제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 고세렐린은 상표명 졸라덱스(Zoladex™) 하에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테시안 및 이의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이리노테칸은 예를 들면, 상표명 캄프토사르(Camptosar™) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 상표명 하이캄프틴(Hycamptin™) 하에 시판된다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라사이클린, 예를 들면, 독소루비신(리포솜 제형, 예를 들면, 캘릭스(Caelyx™) 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포사이드 및 테니포사이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 에토포사이드는 상표명 에토포포스(Etopophos™) 하에 시판된다. 테니포사이드는 상표명 VM 26-브리스톨(Bristol) 하에 시판된다. 독소루비신은 상표명 아크리블라스틴(Acriblastin™) 또는 아드리아마이신(Adriamycin™) 하에 시판된다. 에피루비신은 상표명 파르모루비신(Farmorubicin™) 하에 시판된다. 이다루비신은 상표명 자베도스(Zavedos™) 하에 시판된다. 미톡산트론은 상표명 노반트론(Novantron) 하에 시판된다.
용어 "미세관 활성제"는 탁산, 예를 들면, 파클리탁셀 및 도세탁셀; 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 빈블라스틴 또는 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 또는 빈크리스틴 설페이트, 및 비노렐빈; 디스코데르몰라이드; 코키친 및 에포틸론 및 이의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 미세관 안정화, 미세관 불안정화 화합물 및 마이크로튜블린 중합 억제제에 관한 것이다. 파클리탁셀은 상표명 탁솔(Taxol™) 하에 시판된다. 도세탁셀은 상표명 탁소테레(Taxotere™) 하에 시판된다. 빈블라스틴 설페이트는 상표명 빈블라스틴 알.피(Vinblastin R.P™) 하에 시판된다. 빈크리스틴 설페이트는 상표명 파르미스틴(Farmistin™) 하에 시판된다.
본원에 사용된 용어 "알킬화제"는 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아(BCNU 또는 글리아델(Gliadel))을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 사이클로포스파미드는 상표명 사이클로스틴(Cyclostin™) 하에 시판된다. 이포스파미드는 상표명 홀록산(Holoxan™) 하에 시판된다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항증식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이것은 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "항암성 대사억제제"는 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예를 들면, 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트 및 엽산 길항제, 예를 들면, 페메트렉세드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 카페시타빈은 상표명 젤로다(Xeloda™) 하에 시판된다. 겜시타빈은 상표명 겜자르(Gemzar™) 하에 시판된다.
본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"은 카보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티넘 및 옥살리플라틴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 카보플라틴은 예를 들면, 상표명 카보플라트(Carboplat™) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들면, 상표명 엘록사틴(Eloxatin™) 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성, 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/감소시키는 화합물; 또는 추가의 혈관형성 억제 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들면, a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체(PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면, 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111; b) 섬유아세포 성장 인자-수용체(FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I(IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, IGF-IR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체 또는 이의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적화하는 IGF-I 수용체 또는 항체의 키나제 활성을 억제하는 화합물; d) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리 또는 에프린 B4 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; e) AxI 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 이마티닙; h) PDGFR 패밀리의 일부인 C-kit 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, c-Kit 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면, 이마티닙; i) c-Abl 패밀리의 구성원, 이들의 유전자-융합 생성물(예를 들면, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, c-Abl 패밀리 구성원 및 이들의 유전자 융합 생성물의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면, 이마티닙 또는 닐로티닙(AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955(파르케데이비스(ParkeDavis)); 또는 다사티닙(BMS-354825); j) 단백질 키나제 C(PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리의 구성원, MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK 및 TEC 패밀리의 구성원 및/또는 스타우로스포린 유도체, 예를 들면, 미도스타우린을 포함하는 사이클린-의존성 키나제 패밀리(CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 추가 화합물의 예는 UCN-01, 사핑골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 리모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물; FTI; PD184352 또는 QAN697(P13K 억제제) 또는 AT7519(CDK 억제제)를 포함한다; k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 이마티닙 메실레이트(글리벡(Gleevec™)) 또는 티르포스틴(tyrphostin), 예를 들면, 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 에난티오머; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴(4-{[(2,5-디하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)을 포함하는 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; l) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 패밀리(호모다이머 또는 헤테로다이머로서 EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이의 돌연변이의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 표피 성장 인자 수용체 패밀리의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 패밀리의 구성원, 예를 들면, EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; 트라스투주맙(허셉틴(Herceptin™)), 세툭시맙(어비툭스(Erbitux™)), 이레싸, 타르세바, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; m) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, c-Met의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 HGF에 결합하는 c-Met 수용체 또는 항체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, n) PRT-062070, SB-1578, 바리시티닙, 파크리티닙, 모멜로티닙, VX-509, AZD-1480, TG-101348, 토파시티닙 및 룩솔리티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 1종 이상의 JAK 패밀리 구성원(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 및/또는 pan-JAK)의 키나제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; o) ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파를리십, 피크트렐리십, PF-4691502, BYL-719, 닥톨리십, XL-147, XL-765 및 이델랄리십을 포함하지만 이에 제한되지 않는, PI3 키나제(PI3K)의 키나제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 및 q) 사이클로파민, 비스모데깁, 이트라코나졸, 에리스모데깁 및 IPI-926(사리데깁)을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 헤지호그 단백질(Hh) 또는 평활화(smoothened) 수용체(SMO) 경로의 신호전달 효과를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "PI3K 억제제"는 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, p110-α, p110-β, p110-γ, p110-δ, p85-α, p85-β, p55-γ, p150, p101 및 p87을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 포스파티딜이노시톨-3-키나제 패밀리에서 1종 이상의 효소에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 유용한 PI3K 억제제의 예는 ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파를리십, 피크트렐리십, PF-4691502, BYL-719, 닥톨리십, XL-147, XL-765 및 이델랄리십을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "Bcl-2 억제제"는 ABT-199, ABT-731, ABT-737, 아포고시폴, 어센타의(Ascenta's) pan-Bcl-2 억제제, 커큐민(및 이의 동족체), dual Bcl-2/Bcl-xL 억제제(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), 제나센스(Genasense)(G3139), HA14-1(및 이의 동족체; WO2008118802 참조), 나비토클랙스(navitoclax) (및 이의 동족체, US7390799 참조), NH-1(Shenayng Pharmaceutical University), 오바토클랙스(obatoclax)(및 이의 동족체, WO2004106328 참조), S-001(Gloria Pharmaceuticals), TW 시리즈 화합물(Univ. of Michigan), 및 베네토클랙스(venetoclax)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 B-세포 림프종 2 단백질(Bcl-2)에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 양태에서, 상기 Bcl-2 억제제는 소분자 치료학적 제제이다. 일부 양태에서, 상기 Bcl-2 억제제는 펩티도미메틱이다.
본원에 사용된 용어 "BTK 억제제"는 AVL-292 및 이브루티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 부르튼(Bruton) 티로신 키나제(BTK)에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "SYK 억제제"는 PRT-062070, R-343, R-333, 엑셀레어(Excellair), PRT-062607 및 포스타마티닙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 비장 티로신 키나제(SYK)에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
BTK 억제 화합물 및 본 발명의 화합물과 병용된 이러한 화합물에 의해 치료가능한 병태의 추가 예는 WO2008039218 및 WO2011090760에서 발견할 수 있으며, 이들의 전문은 본원에 인용에 의해 포함되어 있다.
SYK 억제 화합물 및 본 발명의 화합물과 병용된 이러한 화합물에 의해 치료가능한 병태의 추가 예는 WO2003063794, WO2005007623 및 WO2006078846에서 발견할 수 있으며, 이들의 전문은 본원에 인용에 의해 포함되어 있다.
PI3K 억제 화합물 및 본 발명의 화합물과 병용된 이러한 화합물에 의해 치료가능한 병태의 추가 예는 WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554 및 WO2007044729에서 발견할 수 있으며, 이들의 전문은 본원에 인용에 의해 포함되어 있다.
JAK 억제 화합물 및 본 발명의 화합물과 병용된 이러한 화합물에 의해 치료가능한 병태의 추가 예는 WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246 및 WO2007070514에서 발견할 수 있으며, 이들의 전문은 본원에 인용에 의해 포함되어 있다.
추가의 혈관형성 억제 화합물은 이의 활성을 위한 또 다른 기전을 갖는, 예를 들면, 단백질 또는 지질 키나제 억제와 관련 없는 화합물 예를 들면, 탈리도마이드(탈로미드(Thalomid™)) 및 TNP-470을 포함한다.
본 발명의 화합물과 함께 사용하는데 유용한 프로테아좀 억제제의 예는 보르테조밉, 디설피람, 에피갈로카테킨-3-갈레이트(EGCG), 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, ONX-0912, CEP-18770 및 MLN9708을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 예를 들면, 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들면, 오카다산 또는 이의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은 레티노산, α- γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α- γ- 또는 δ-토코트리에놀을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 사이클로옥시게나제 억제제는 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예를 들면, 셀레콕시브(셀레브렉스(Celebrex™)), 로페콕시브(비옥스(Vioxx™)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들면, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 에트리돈산은 상표명 디드로넬(Didronel™) 하에 시판된다. 클로드론산은 상표명 보네포스(Bonefos™) 하에 시판된다. 틸루드론산은 상표명 스켈리드(Skelid™) 하에 시판된다. 파미드론산은 상표명 아레디아(Aredia™) 하에 시판된다. 알렌드론산은 상표명 포사맥스(Fosamax™) 하에 시판된다. 이반드론산은 상표명 본드라나트(Bondranat™) 하에 시판된다. 리세드론산은 상표명 악토넬(Actonel™) 하에 시판된다. 졸레드론산은 상표명 조메타(Zometa™) 하에 시판된다. 용어 "mTOR 억제제"는 포유동물 표적의 라파마이신(mTOR)을 억제하고 항증식 활성을 갖는 화합물, 예를 들면, 시롤리무스(라파문(Rapamune®)), 에베롤리무스(세르티칸(Certican™)), CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 설페이트 분해를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 PI-88을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 개질제"는 림포카인 또는 인터페론을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양발생 이소형의 억제제", 예를 들면, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras는 Ras의 종양발생 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 예를 들면, "파네실 트랜스퍼라제 억제제" 예를 들면, L-744832, DK8G557 또는 R115777(자르네스트라(Zarnestra™))을 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면, 텔로메스타틴이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 벤가미드 또는 이의 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 보르테조밉(벨케이드(Velcade™)) 및 MLN 341을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "기질 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)는 콜라겐 펩티도미메틱(peptidomimetic) 및 비펩티도미메틱 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들면, 하이드록사메이트 펩티도미메틱 억제제 바티마스타트 및 이의 경구 생체이용가능 유사체 마리마스타트(BB-2516), 프리노마스타트(AG3340), 메타스타트(NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211 , MMI270B 또는 AAJ996을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "혈액 악성종양의 치료에 사용된 화합물"은 FMS-유사 티로신 키나제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물인 FMS-유사 티로신 키나제 억제제; 인터페론, 1-β-D-아라비노푸란실시토신(ara-c) 및 비설판; 및 역형성 림프종 키나제를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물인 ALK 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 패밀리의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면, PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하고; 유비퀴틴 프로테오솜 경로를 통해 HSP90 클라리언트(client) 단백질을 분해, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면, 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신(17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맙(허셉틴), 트라스투주맙-DM1, 어비툭스, 베바시주맙(아바스틴(Avastin™)), 리툭시맙(리툭산), PRO64553(항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 항체는 온전한 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 적어도 2개의 온전한 항체 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내기만 한다면 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 의미한다.
급성 골수성 백혈병(AML)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 표준 백혈병 요법과 함께, 특히 AML의 치료에 사용된 요법과 함께 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 파네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예를 들면, 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포사이드, 미톡산트론, 이다루비신, 카보플라티넘 및 PKC412와 함께 투여될 수 있다.
다른 항백혈병 화합물은 예를 들면, 데옥시시티딘의 2'-알파-하이드록시 리보스(아라비노사이드) 유도체인 Ara-C, 피리미딘 유사체를 포함한다. 하이포크산틴의 퓨린 유사체, 6-머캅토퓨린(6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트도 포함된다. 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 나트륨 부티레이트 및 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로 알려진 효소의 활성을 억제한다. 구체적인 HDAC 억제제는 MS275, SAHA, FK228(이전에는 FR901228), 트리코스타틴 A, 및 N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 N-하이드록시-3-[4-[(2-하이드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 락테이트 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 US 6,552,065에 개시된 화합물을 포함한다. 본원에 사용된 소마토스타틴 수용체 길항제는 소마토스타틴 수용체를 표적화, 치료 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 옥트레오타이드 및 SOM230을 나타낸다. 종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사선과 같은 접근법을 나타낸다. 상기 및 이하 언급된 용어 "이온화 방사선"은 전자기 광선(예를 들면, X-선 및 감마선) 또는 입자(예를 들면, 알파 및 베타 입자)로서 발생하는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 비제한적으로 방사선 요법에 제공되며 당해 분야에 알려져 있다(참조: Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1 , pp. 248-275 (1993)).
EDG 결합제 및 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제도 포함된다. 본원에 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조절하는 면역억제제 부류, 예를 들면, FTY720을 나타낸다. 용어 "리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제"는 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노사이드(ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-머캅토퓨린(특히 ALL에 대한 ara-C와 함께) 및/또는 펜토스타틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오사이드 유사체를 나타낸다. 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제는 특히 하이드록시우레아 또는 2-하이드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체이다.
특히 VEGF의 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들면, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 석시네이트; 안지오스타틴(Angiostatin™); 엔도스타틴(Endostatin™); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들면, rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머, 예를 들면, 마쿠곤; FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgGI 항체, 안지오자임(RPI 4610) 및 베바시주맙(아바스틴™)이 또한 포함된다.
본원에 사용된 광역학 요법은 암을 치료 또는 예방하기 위한 감광성 화합물로 공지된 특정 화학물질을 사용하는 요법을 나타낸다. 광역학 요법의 예는 비수다인(Visudyne™) 및 포르피머 나트륨과 같은 화합물과의 치료를 포함한다.
본원에 사용된 안지오스타틱(Angiostatic) 스테로이드는 혈관형성을 차단 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 아네코르타베, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 11-α-에피하이드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-하이드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 나타낸다.
코르티코스테로이드를 함유하는 이식물은 플루오시놀론 및 덱사메타손과 같은 화합물을 나타낸다.
다른 화학요법 화합물은 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 개질제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 다양한 화합물 또는 다른 또는 미공지된 작용 기전을 갖는 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 예를 들면 약물의 치료 활성의 강화제(potentiator)로서 또는 필요한 복용량을 감소시키거나 이러한 약물의 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 위에 언급된 것들과 같은 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에서 다른 약물 물질, 예를 들면, 항염증, 기관지확장 또는 항히스타민 약물 물질과 함께 사용하기 위한 공동-치료 화합물로서 또한 유용하다. 본 발명의 화합물은 다른 약물 물질과 고정된 약제학적 조성물로 혼합될 수 있거나 다른 약물 물질의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후 별도로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 본 발명의 화합물의 항염증, 기관지확장, 항히스타민 또는 기침완화 약물 물질과의 병용물을 포함하며, 상기 본 발명의 화합물 및 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 약제학적 조성물 내에 있다.
적합한 항염증 약물은 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들면, 부데소나이드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트; 비-스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 작용제; LTB4 길항제, 예를 들면, LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; LTD4 길항제, 예를 들면, 몬텔루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예를 들면, 실로밀라스트(아리플로(Ariflo®) 글락소스미스클라인), 로플루밀라스트(Byk Gulden), V-11294A(Napp), BAY19-8004(베이어(Bayer)), SCH-351591(셰링-플라우(Schering-Plough)), 아로필린(알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659 / PD168787(파르케-데이비스), AWD-12-281(아스타 메디카), CDC-801(셀진(Celgene)), SeICID(TM) CC-10004(셀진), VM554/UM565(베르날리스(Vernalis)), T-440(타나베(Tanabe)), KW-4490(교와 하코 고교(Kyowa Hakko Kogyo)); A2a 작용제; A2b 길항제; 및 베타-2 아드레날린수용체 작용제, 예를 들면, 알부테롤(살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히, 포르모테롤 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 적합한 기관지확장 약물은 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226(키에시(Chiesi)) 및 글리코피롤레이트를 포함한다.
적합한 항히스타민 약물 물질은 세티리진 하이드로클로라이드, 아세타미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜하이드라민 및 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘을 포함한다.
본 발명의 화합물의 항염증 약물과의 기타 유용한 병용물은 케모카인 수용체, 예를 들면, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예를 들면, 셰링-플라우 길항제 SC-351125, SCH- 55700 및 SCH-D, 및 다케다(Takeda) 길항제, 예를 들면, N-[[4-[[[6,7-디하이드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-사이클로헵텐-8-일]카보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드(TAK-770)와의 병용물이다.
코드 번호, 포괄적 명칭 또는 상표명에 의해 식별되는 활성 화합물의 구조는 표준 공정서 "더 머크 인덱스(The Merck Index)"의 현행판으로부터 또는, 예를 들면, 패턴츠 인터내셔날(Patents International)(예를 들면, 아이엠에스 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 채택될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 공지된 치료 과정, 예를 들면, 호르몬 또는 방사선의 투여와 함께 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 방사선감작제로서, 특히 방사선요법에 불량한 감수성을 나타내는 종양의 치료에 사용된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료 화합물과 함께 투여될 수 있으며, 가능한 병용 요법은 고정된 병용물의 형태를 채택하거나 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 치료 화합물을 시차를 두거나 서로 독립적으로 주어지는 투여를 채택하거나, 고정된 병용물과 하나 이상의 다른 치료 화합물의 병용 투여를 채택한다. 본 발명의 화합물은 그 밖에 혹은 추가로 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광선요법, 외과적 중재 시술 또는 이들의 조합과 함께 특히 종양 요법을 위해 투여될 수 있다. 장기 요법은 상기 기재된 바와 같이 다른 치료 전략의 맥락에서 보조 요법과 등등하게 가능하다. 다른 가능한 치료는 종양 퇴행 후 환자의 상태를 유지하기 위한 요법 또는 심지어 예를 들면 위험이 있는 환자에서 화학예방 요법이다.
이들 추가의 제제는 다중 투여 요법의 일부로서 본 발명의 화합물-함유 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 본 발명의 화합물과 단일 조성물로 함께 혼합된, 단일 용량형의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우, 2개의 활성제들은 동시에, 순차적으로 또는 서로 일정 기간 내에 통상적으로 서로 5시간 내에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "병용물", "병용된" 및 관련 용어들은 본 발명에 따르는 치료학적 제제들의 동시 또는 순차적 투여를 나타낸다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 또 다른 치료학적 제제와 단일 단위 투여형으로 함께 또는 독립적인 단위 투여형으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 추가의 치료학적 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여형을 제공한다.
단일 투여형을 생성하기 위한 담체 물질과 배합될 수 있는 (상기 기재된 추가의 치료학적 제제를 포함하는 조성물 중) 본 발명의 화합물 및 추가의 치료학적 제제 둘 모두의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 가변적일 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 1일당 체중 1kg당 0.01 내지 100mg의 투여량의 본 발명의 화합물이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
추가의 치료학적 제제를 포함하는 조성물에서, 추가의 치료학적 제제 및 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 중 추가의 치료학적 제제의 양은 상기 치료학적 제제를 단독으로 사용하는 단일요법에 필요한 양보다 더 적을 것이다. 이러한 조성물에서 1일당 체중 1kg당 0.01 내지 1,000㎍의 투여량의 추가의 치료학적 제제가 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가 치료학적 제제의 양은 상기 치료학적 제제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 투여될 양보다 많지 않을 것이다. 바람직하게는 본 개시된 조성물 중 추가 치료학적 제제의 양은 상기 제제를 유일한 치료학적 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 또한 삽입형 의료 장치, 예를 들면, 보철물, 인공 판막, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위한 조성물 내로 혼입될 수 있다. 예를 들면, 혈관 스텐트는 재협착(손상 후 혈관벽의 재협소화(re-narrowing))을 극복하는데 사용되었다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식형 장치를 사용한 환자는 응괴 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이들 원치않은 효과는 상기 장치를 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 예비-코팅함으로써 예방되거나 완화될 수 있다. 본 발명의 화합물로 코팅된 이식형 장치는 본 발명의 또 다른 양태이다.
예시
하기 실시예에 나타낸 바와 같이, 특정 예시적인 양태에서, 화합물은 하기 일반적인 절차들에 따라 제조된다. 일반적인 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 나타내더라도, 하기 일반적인 방법 및 당업자에게 공지된 기타 방법들은 본원에 기재된 바와 같이 모든 화합물들 및 이들 화합물들 각각의 아부류 및 종들에 적용될 수 있음이 이해될 것이다.
실시예 1. N-((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 ) 퀴나졸린 -4-아민, I-1의 합성
Figure pct00045
5mL의 CH3CN 중의 시판중인 4-클로로퀴나졸린, 화합물 1.1(200mg, 1.22mmol, 1.00당량), 트랜스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥산-1-아민 디하이드로클로라이드, 화합물 1.2(312mg, 1.21mmol, 1.00당량) 및 트리에틸아민(979mg, 9.67mmol, 8.0당량)을 함유하는 10mL 마이크로파 바이알을 120℃에서 45분 동안 마이크로파 방사선하에 조사하였다. 생성된 용액을 100mL의 EtOAc로 희석시키고, 3×20mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 165.2mg(44%)의 N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)퀴나졸린-4-아민, I-1을 회백색 고체로서 제공하였다. (ES, m/z): 313 [M+H]+;
Figure pct00046
실시예 2. 6- 브로모 -N-((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 ) 퀴나졸린 -4-아민, I-2의 합성
Figure pct00047
화합물 2.2의 합성. POCl3(20mL) 중의 6-브로모퀴나졸린-4-올, 화합물 2.1(1.2g, 5.33mmol, 1.00당량)의 혼합물에 N,N-디에틸아닐린(2.0g, 13.40mmol, 2.50당량)을 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 반응의 완료시 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 20mL의 냉수에 부어넣었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 오븐에서 건조시켜 850mg(65%)의 6-브로모-4-클로로퀴나졸린, 화합물 2.2를 오렌지색 고체로서 제공하였다.
화합물 I-2의 합성. CH3CN(5mL) 중의 6-브로모-4-클로로퀴나졸린, 화합물 2.2(122mg, 0.50mmol, 1.00당량), 트리에틸아민(404mg, 3.99mmol, 7.97당량) 및 트랜스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥산-1-아민 디하이드로클로라이드, 1.2(129mg, 0.50mmol, 1.00당량)를 함유하는 10mL 마이크로파 바이알을 120℃에서 45분 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성된 용액을 100mL의 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 143mg(73%)의 6-브로모-N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)퀴나졸린-4-아민, I-2를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 391 및 393 [M+H]+;
Figure pct00048
실시예 3. 4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )아미노) 퀴나졸린 -6- 카보니트릴 , I-3의 합성
Figure pct00049
화합물 3.1의 합성. CH3CN(5mL) 중의 화합물 2.2(122mg, 0.50mmol, 1.00당량), 트리에틸아민(404mg, 3.99mmol, 7.97당량) 및 화합물 1.2(129mg, 0.50mmol, 1.00당량)를 함유하는 10mL 마이크로파 바이알을 120℃에서 45분 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성된 용액을 100mL의 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 143mg(73%)의 6-브로모-N-[트랜스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]퀴나졸린-4-아민, 화합물 3.1을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 391 및 393 [M+H]+.
화합물 I-3의 합성. 증류된 DMF(10mL) 중의 화합물 3.1(143mg, 0.37mmol, 1.00당량), Zn(CN)2(64mg, 1.50당량), Zn(5mg, 0.20당량)을 함유하는 바이알에 dppf(38mg, 0.07mmol, 0.20당량)에 이어 Pd(dba)3(38mg, 0.10당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 3회 탈기시키고, 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 21mg(17%)의 4-(((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-6-카보니트릴, I-3을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 338 [M+H]+.
Figure pct00050
실시예 4: 4-((1r,4r)-4-((6- 브로모퀴나졸린 -4-일) 옥시 )사이클로헥실)모르폴린, I-4의 합성
Figure pct00051
증류된 THF(10mL) 중의 트랜스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥산-1-올, 화합물 4.1(364mg, 1.96mmol, 1.20당량)의 용액에 NaHDMS(2.45mL, 3.00당량, THF 중의 2M)를 질소하에 0℃에서 시린지를 통해 적가하였다. 이후에, THF(5mL) 중의 6-브로모-4-클로로퀴나졸린(400mg, 1.64mmol, 1.00당량)의 용액을 0℃에서 서서히 첨가하고, 반응을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 3×60mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 357mg(55%)의 4-((1r,4r)-4-((6-브로모퀴나졸린-4-일)옥시)사이클로헥실)모르폴린, I-4를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 393 [M+H]+;
Figure pct00052
실시예 5. 4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )아미노) 퀴나졸린 -6- 카복스아미드 , I-5의 합성
Figure pct00053
3mL의 메탄올 중의 화합물 I-3(34mg, 0.1mmol, 1.00당량)의 용액에 0℃에서 LiOHㆍH2O(10.5mg, 0.25mmol, 2.50당량) 및 H2O2(30%, 14mg)를 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응을 NaHSO3(수성)으로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 10.9mg의 4-(((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-6-카복스아미드, I-5를 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 356 [M+H]+.
Figure pct00054
실시예 6. 4 -(( 1r,4r )-4-((6-( 트리플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일) 옥시 ) 사이클 로헥실)-모르폴린, I-6의 합성
Figure pct00055
화합물 6.2의 합성. 에탄올(20mL) 중의 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조산, 화합물 6.1(1.0g, 4.87mmol, 1.00당량)의 용액에 진한 황산(0.5mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 오일욕에서 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 용액을 80mL의 EtOAc로 희석시키고, 1M NaOH 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 0.4g(35%)의 에틸 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 6.3의 합성. 포름아미드(10mL) 중의 화합물 6.2(400mg, 1.72mmol, 1.00당량) 및 포름아미딘 아세테이트(1.06g, 10.18mmol, 6.00당량)의 용액을 함유하는 50mL 환저 플라스크를 질소하에 오일욕에서 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 생성된 혼합물을 40mL의 얼음/물에 부어넣고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 오븐에서 45℃에서 5시간 동안 건조시켜 0.23g(63%)의 6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-올, 화합물 6.3을 갈색 고체로서 제공하였다.
화합물 I-6의 합성. 증류된 DMF(4mL) 중의 화합물 6.3(40mg, 0.19mmol, 1.00당량)의 용액에 시스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실 메탄설포네이트(49.2mg, 0.19mmol, 1.00당량) 및 Cs2CO3(91.4mg, 0.47mmol, 1.50당량)을 첨가하였다. 용액을 질소하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 생성된 혼합물을 50mL의 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 14.6mg의 4-((1r,4r)-4-((6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)옥시)사이클로헥실)-모르폴린, I-6을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 382 [M+H]+;
Figure pct00056
실시예 7. 4 -((( 1r,4r )-4-(6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일) 사이클로헥실 )아미노)-퀴나졸린-6-카보니트릴, I-7의 합성
Figure pct00057
화합물 7.2의 합성. 100mL의 THF/H2O(v:v = 1:1) 중의 4-아미노사이클로헥산-1-올(5.0g, 43.41mmol, 1.00당량)의 용액으로 채운 250mL 환저 플라스크에 실온에서 벤질 클로로포르메이트(11.08g, 64.95mmol, 1.50당량) 및 수산화나트륨(8.7g, 217.52mmol, 5.01당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 진공하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 8.4g(78%)의 벤질 N-(4-하이드록시사이클로헥실)카바메이트, 7.2를 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 7.3의 합성. 아세톤(100mL) 중의 화합물 7.2(7.0g, 28.08mmol, 1.00당량)의 용액에 0℃에서 존스 시약(~ 10mL)을 적가하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고, 30분 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHSO3으로 켄칭시키고, 3×100mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 5.0g(72%)의 벤질 N-(4-옥소사이클로헥실)카바메이트, 7.3을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 7.4의 합성. 디클로로메탄(60mL) 중의 6-아자스피로[2.5]옥탄(1.9g, 17.09mmol, 1.00당량)의 용액에 실온에서 화합물 7.3(6.34g, 25.64mmol, 1.50당량) 및 NaBH(OAc)3(10.89g, 51.38mmol, 3.01당량)을 첨가하였다. 반응을 질소하에 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 완료시, 반응을 100mL의 H2O로 희석시키고, 3×100mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2.0g(34%)의 벤질 N-(4-[6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일]사이클로헥실)카바메이트, 7.4를 황색 고체로서 제공하였다.
화합물 7.5의 합성. 화합물 7.4(3.1g, 9.05mmol, 1.00당량)의 트랜스/시스 이성체를 키랄-분취용-SFC로 분리하여 1.4g의 벤질 N-[트랜스-4-[6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일]사이클로헥실]카바메이트, 7.5를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 343 [M+H]+;
Figure pct00058
화합물 7.6의 합성. 메탄올(10mL) 중의 화합물 7.5(300mg, 0.88mmol, 1.00당량)의 용액에 질소하에 실온에서 10% 팔라듐/활성탄(60mg)을 첨가하였다. 이후에, H2(g)를 도입하고, 3회 교환하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 고체를 여과제거하고, 여액을 진공하에 농축시켜 190mg(조악함)의 트랜스-4-[6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일]사이클로헥산-1-아민, 7.6을 황색 오일로서 제공하였다.
화합물 7.7의 합성. 질소 대기하에 20mL 바이알에, 증류된 DMF(10mL) 중의 화합물 2.1(2.0g, 8.89mmol, 1.00당량), Zn(CN)2(1.56g, 1.50당량), Pd(PPh3)4(210mg, 0.18mmol, 0.02당량)를 첨가하였다. 바이알을 질소로 3회 탈기시켰다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 고체를 여과제거하고, 여액을 200mL의 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 1.2g(79%)의 4-하이드록시퀴나졸린-6-카보니트릴 화합물 7.7을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 172 [M+H]+.
화합물 7.8의 합성. 10mL의 POCl3 중의 화합물 7.7(1.0g, 5.84mmol, 1.00당량)의 혼합물에 실온에서 N,N-디에틸아닐린(2.2g, 14.74mmol, 2.50당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소하에 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 감압하에 과량의 POCl3을 제거한 후에, 잔류물을 100mL의 얼음/물에 부어넣고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 오븐에서 건조시켜 0.7g(63%)의 4-클로로퀴나졸린-6-카보니트릴, 화합물 7.8을 오렌지색 고체로서 제공하였다.
화합물 I-7의 합성. CH3CN(5mL) 중의 화합물 7.8(200mg, 1.05mmol, 1.00당량), 트랜스-4-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일사이클로헥산-1-아민, 화합물 7.6(208mg, 1.00mmol, 1.00당량) 및 트리에틸 아민(213mg, 2.10mmol, 2.00당량)의 용액을 함유하는 10mL 마이크로파 바이알을 120℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 냉각 후에, 생성된 용액을 80mL의 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 133mg(35%)의 4-(((1r,4r)-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)사이클로헥실)아미노)-퀴나졸린-6-카보니트릴, I-7을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 362 [M+H]+;
Figure pct00059
실시예 8. 4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 ) 옥시 ) 퀴나졸린 -6- 카보니트릴 , I-8의 합성
Figure pct00060
증류된 DMF(5mL) 중의 화합물 I-4(180mg, 0.46mmol, 1.00당량), Zn(CN)2(80mg, 1.50당량) 및 Pd(PPh3)4(10.6mg, 0.01mmol, 0.02당량)의 혼합물을 질소로 3회 탈기시켰다. 반응 바이알을 120℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 110mg(71%)의 4-(((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)옥시)퀴나졸린-6-카보니트릴, I-8을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 339 [M+H]+ 및 380 [M+MeCN+H+];
Figure pct00061
실시예 9. 4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 ) 옥시 ) 퀴나졸린 -6- 카복스아미드 , I-9의 합성
Figure pct00062
화합물 I-9는 실시예 5에 기재된 과정을 사용하여 화합물 I-8로부터 39% 수율로 제조하였다. LCMS (ES, m/z): 357 [M+H]+;
Figure pct00063
실시예 10. 6- 브로모 - N2 -(1-메틸-1H-피라졸-4-일)- N4 -((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )퀴나졸린-2,4-디아민, I-10의 합성
Figure pct00064
화합물 10.2의 합성. 20mL 바이알 내에, 6-브로모-2,4-디클로로퀴나졸린, 화합물 10.1(1g, 3.60mmol, 1.00당량), 화합물 1.8(1.1g, 4.28mmol, 1.20당량), CH3CN(10mL) 및 트리에틸아민(1.5g, 14.82mmol, 4.00당량)을 넣었다. 반응 혼합물을 120℃에서 45분 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 3×30mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 1.45g(95%)의 6-브로모-2-클로로-N-[(1r,4r)-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]퀴나졸린-4-아민, 화합물 10.2를 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 I-10의 합성. 50mL 환저 플라스크에, 화합물 10.2(40mg, 0.09mmol, 1.00당량), 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 하이드로클로라이드(25mg, 0.19mmol, 2.00당량) 및 부탄-1-올(2mL)을 첨가하였다. 반응을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료시 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 이를 진공 오븐에서 건조시켜 33.6mg(74%)의 6-브로모-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)-퀴나졸린-2,4-디아민, I-10을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 486 및 488 [M+H]+.
Figure pct00065
실시예 11. 2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노 -사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-6-카보니트릴, I-11의 합성
Figure pct00066
20mL 마이크로파 바이알에 화합물 I-10(200mg, 0.41mmol, 1.00당량), Zn(CN)2(72mg, 0.62mmol, 1.50당량), Pd(PPh3)4 (9.5mg, 0.01mmol, 0.02당량) 및 무수 DMF(10mL)를 충전시켰다. 현탁액을 질소로 3회 탈기시켰다. 최종 반응 혼합물을 160℃에서 3시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 고체를 여과제거하고, 여액을 50mL의 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 생성된 고체를 CH2Cl2/헥산(100:1)을 사용하여 연화시킴에 의해 추가로 정제하여 67.7mg(38%)의 2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-6-카보니트릴을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 433 [M+H]+;
Figure pct00067
실시예 12. N-((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )-6-(트리플루오로메틸)-퀴나졸린-4-아민, I-12의 합성
Figure pct00068
화합물 12.2의 합성의 합성. 아세틸 아세테이트(30mL) 중의 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴, 화합물 12.1(1.0g, 5.37mmol, 1.00당량) 및 (디에톡시메톡시)에탄(876mg, 5.91mmol, 1.10당량)의 용액을 오일욕에서 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 헥산을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 1.0g(조악함)의 (E)-(에틸 N-[2-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐]카복스이미데이트), 화합물 12.2를 담황색 고체로서 제공하였다.
화합물 12.3의 합성. 100mL 환저 플라스크에 화합물 12.2(50mg, 0.206mmol, 1.00당량), 화합물 1.2(42.5mg, 0.231mol, 1.12당량) 트리에틸아민(0.75mL) 및 무수 에탄올(10mL)의 용액을 충전시켰다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2로 희석시키고, 염수로 세척하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 46.4mg(51%)의 화합물 12.3을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 381 [M+H]+;
Figure pct00069
화합물 I-12의 합성. 에탄올(2mL)/물(10mL) 중의 화합물 12.3(40mg, 0.13mmol, 1.00당량)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조 생성물(42mg)을 분취용 HPLC로 정제하여 11mg(25%)의 N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)-6-(트리플루오로메틸)-퀴나졸린-4-아민, I-12를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 381 [M+H]+ 및 422 [M+MeCN+H]+;
Figure pct00070
실시예 13. 4-(((1r,4r)-4-(메틸(2-옥소-2-( 피롤리딘 -1-일)에틸)아미노)-사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-6-카보니트릴, I-13의 합성
Figure pct00071
화합물 13.2의 합성. 80mL의 증류된 THF 중의 화합물 13.1(6.43g, 30.00mmol, 1.00당량)의 용액에 LiAlH4(5.7g, 168.03mmol, 5.00당량)를 질소하에 0℃에서 분할 방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 생성된 혼합물을 오일욕에서 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응을 Na2SO4ㆍ10H2O로 켄칭시키고, 고체를 여과제거하고, 100mL의 THF로 세척하고, 여액을 진공하에 농축시켜 3.5g의 트랜스-1-N-메틸사이클로헥산-1,4-디아민, 화합물 13.2를 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 13.3의 합성. 디클로로메탄(20mL) 중의 화합물 13.2(2.41g, 18.80mmol, 1.00당량)의 용액에 에틸 1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-카복실레이트(3.74g, 17.06mmol, 2.00당량) 및 트리에틸아민(3.79g, 37.45mmol, 0.91당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 3×60mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 5.6g의 2-[트랜스-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온, 화합물 13.3을 회백색 고체로서 제공하였다.
화합물 13.4의 합성. 증류된 DMF(20mL) 중의 화합물 13.3(4.6g, 17.81mmol, 1.00당량)의 용액에 2-클로로-1-(피롤리딘-1-일)에탄-1-온(3.14g, 21.27mmol, 1.20당량) 및 K2CO3(4.9g, 35.20mmol, 2.00당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 밤새 교반하고, 물로 켄칭시키고, 3×60mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 4.5g(68%)의 화합물 13.4를 황색 고체로서 제공하였다.
화합물 13.5의 합성. MeOH(15mL) 중의 화합물 13.4(4.5g, 12.18mmol, 1.00당량)의 용액에 하이드라진 수화물(3.1g, 61.26mmol, 5.00당량)을 첨가하였다. 반응을 오일욕에서 65℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과제거하고, 여액을 진공하에 농축시켜 3.1g(조악함)의 목적하는 화합물 13.5를 황색 오일로서 제공하였다.
화합물 13.6의 합성. THF/H2O(20/20mL) 중의 화합물 13.5(4.0g, 16.71mmol, 1.00당량)의 용액에 벤질 클로로포르메이트(5.69g, 33.35mmol, 2.00당량)를 0℃에서 적가하고 이어서 수산화나트륨(1.32g, 33.00mmol, 2.00당량)을 적가하였다. 반응을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료시 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 150mL의 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 4.0g(64%)의 화합물 13.6을 무색 오일로서 제공하였다.
화합물 13.7의 합성. 메탄올(30mL) 중의 화합물 13.6(4.0g, 10.71mmol, 1.00당량)의 용액에 감압하에 10% 팔라듐/활성탄(0.4g, 0.10당량)을 첨가하였다. H2(g)를 도입하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과제거하고, 여액을 진공하에 농축시켜 2.6g(조악함)의 화합물 13. 7를 황색 오일로서 제공하였다.
화합물 I-13의 합성. 10mL 밀봉된 튜브 내에, MeCN(5mL) 중의 화합물 7.8(122mg, 0.64mmol, 1.00당량)의 용액에 화합물 13.7(169mg, 0.71mmol, 1.20당량) 및 트리에틸 아민(162.6mg, 1.61mmol, 2.50당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 완료시 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 120mg(48%)의 4-(((1r,4r)-4-(메틸(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)아미노)-사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-6-카보니트릴을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 393 [M+H]+.
Figure pct00072
실시예 14. 4-(((1r,4r)-4-(2-옥사-7- 아자스피로[3.5]노난 -7-일)사이클로헥실)아미노)-퀴나졸린-6-카보니트릴, I-14의 합성
Figure pct00073
화합물 14.2의 합성. 50mL 환저 플라스크에, 벤질 N-[(1r,4r)-4-[2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일]사이클로헥실]카바메이트, 화합물 14.1(120mg, 0.33mmol, 1.00당량), 메탄올(5mL), 및 팔라듐/탄소(30mg)를 충전시켰다. 상기 플라스크에 수소 가스를 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과제거하고, 용매를 감압하에 제거하여 67mg(89%)의 화합물 14.2를 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 I-14의 합성. 10mL 바이알에, 화합물 7.8(100mg, 0.53mmol, 1.00당량), 화합물 14.2(67mg, 0.30mmol, 0.57당량), MeCN(3mL) 및 트리에틸 아민(106mg, 1.05mmol, 2.00당량)을 충전시켰다. 반응을 120℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 41.3mg(21%)의 4-(((1r,4r)-4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)사이클로헥실)아미노)-퀴나졸린-6-카보니트릴을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 377[M+H+];
Figure pct00074
실시예 15. 6-에틸-N-((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 ) 퀴나졸린 -4-아민, I-15의 합성
Figure pct00075
50mL 환저 플라스크에, 실온에서 디옥산(10mL)/H2O(2mL)의 혼합물 중의 화합물 I-2(80mg, 0.20mmol, 1.00당량) 및 K3PO4(169.8mg, 0.98mmol, 4.80당량)의 현탁액을 충전시켰다. 이후에, Pd(pddf)Cl2(5mg) 및 에틸보론산(30mg, 0.40mmol, 2.0당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소로 3회 탈기시키고, 오일욕에서 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료시 혼합물을 물로 희석시키고, 3×50mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 10mg의 목적하는 6-에틸-N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)퀴나졸린-4-아민, I-15를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 341 [M+H]+;
Figure pct00076
실시예 16. 4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )아미노)-2-((1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)퀴나졸린-6-카보니트릴, I-16의 합성
Figure pct00077
화합물 16.1의 합성. 2-부탄올(5mL) 중의 화합물 10.2(100mg, 0.23mmol, 1.00당량) 및 1-(옥산-4-일)-1H-피라졸-4-아민 하이드로클로라이드(96mg, 0.47mmol, 2.01당량)의 용액을 질소하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 완료시 반응을 10mL의 물로 희석시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 오븐에서 감압하에 건조시켜 122mg(93%)의 화합물 16.1을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 556 및 558 [M+H]+.
화합물 I-16의 합성. 10mL에, 화합물 16.1(122mg, 0.22mmol, 1.00당량), Zn(CN)2(31mg, 1.20당량), Pd(PPh3)4(5.0mg, 0.02당량) 및 증류된 DMF(5mL)를 충전시켰다. 현탁액을 질소로 3회 탈기시키고, 120℃에서 7.5시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성된 용액을 60mL의 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 29.4mg(27%)의 4-(((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)-2-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)-퀴나졸린-6-카보니트릴을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 503 [M+H]+;
Figure pct00078
실시예 17. 화합물 1-(4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 ) 옥시 ) 퀴나졸린 -6-일)에탄-1,2-디올, I-17의 합성
Figure pct00079
화합물 17.1의 합성. 100mL 환저 플라스크 내에, 디옥산(15mL), 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(470mg, 3.05mmol, 2.00당량), (포스포퍼옥시)칼륨; 디칼륨(971mg, 4.57mmol, 3.00당량) 및 Pd(pddf)Cl2(56mg, 0.05당량) 중의 화합물 I-4(600mg, 1.53mmol, 1.00당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 오일욕에서 85℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 400mg(77%)의 화합물 17.1을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 340 [M+H]+.
화합물 I-17의 합성. 3급-부탄올:물(5/5mL) 중의 화합물 17.1(100mg, 0.29mmol, 1.00당량)의 용액에 AD-혼합-β(300mg)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 3×50mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 24.6mg(22%)의 1-(4-(((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)옥시)퀴나졸린-6-일)에탄-1,2-디올, I-17을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 374 [M+H+].
Figure pct00080
실시예 18. 4-((1r,4r)-4-((6- 에틸퀴나졸린 -4-일) 옥시 )사이클로헥실)모르폴린, I-18의 합성
Figure pct00081
100mL 환저 플라스크에, 메탄올(10mL) 중의 화합물 17.1(100mg, 0.29mmol, 1.00당량)의 용액을 충전시켰다. 수소 가스를 도입하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과제거하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 33.2mg(33%)의 4-((1r,4r)-4-((6-에틸퀴나졸린-4-일)옥시)사이클로헥실)모르폴린, I-18을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 342 (M+H+) 및 383 (M+CH3CN+H+);
Figure pct00082
실시예 19. (4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 ) 옥시 ) 퀴나졸린 -6-일)메탄올, I-19의 합성
Figure pct00083
화합물 19.1의 합성. 100mL 환저 플라스크에, 메탄올/물(10mL), 화합물 I-17(200mg, 0.54mmol, 1.00당량) 및 과요오드산나트륨(342mg, 1.60mmol, 3.00당량)의 용액을 충전시켰다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시 반응을 3×50mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하고, 진공하에 농축시켜 150mg(조악함)의 화합물 19.1을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 342 [M+H]+.
화합물 I-19의 합성. 100mL 환저 플라스크 내에, 메탄올(10mL) 및 보란 나트륨(25mg, 0.68mmol, 1.50당량) 중의 화합물 19.1(150mg, 0.44mmol, 1.00당량)의 용액을 넣었다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 용액을 3×50mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물(180mg)을 분취용-HPLC로 정제하여 68.1mg(45%)의 (4-(((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)옥시)퀴나졸린-6-일)메탄올, I-19를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 344 (M+H+);
Figure pct00084
실시예 20. N-((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )-6- 비닐퀴나졸린 -4-아민, I-20의 합성
Figure pct00085
디옥산(5mL), 2-에테닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(118mg, 0.77mmol, 1.50당량), K3PO4(1.533mg, 0.01mmol, 3.00당량), Pd(dppf)Cl2(19mg, 0.03mmol, 0.05당량) 중의 화합물 I-2(200mg, 0.51mmol, 1.00당량)의 현탁액을 오일욕에서 85℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 26.8mg(15%)의 N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)-6-비닐퀴나졸린-4-아민, I-20을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 339 [M+H]+;
Figure pct00086
실시예 21. 1-(4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)-에탄-1,2-디올, I-21의 합성
Figure pct00087
화합물 I-21은 실시예 17에 기재된 바와 같은 동일한 과정을 사용하여 화합물 I-20으로부터 합성하였다. LCMS (ES, m/z): 373 [M+H]+.
Figure pct00088
실시예 22. 2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-6-카보니트릴, I-22의 합성
Figure pct00089
화합물 22.2의 합성. 50mL 환저 플라스크에, 화합물 21.1(100mg, 0.64mmol, 1.00당량), 메탄올(5mL) 및 팔라듐/탄소(20mg)를 충전시켰다. 생성된 용액을 H2 가스 대기하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과제거하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켜 70mg(87%)의 화합물 22.2를 회백색 오일로서 제공하였다.
화합물 22.3의 합성. 5mL 바이알 내에, 화합물 10.2(130mg, 0.33mmol, 1.00당량), 화합물 22.2(70mg, 0.55mmol, 1.66당량), 이소프로판올(3mL) 및 염화수소/디옥산(0.2mL)을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 145℃에서 2시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성된 용액을 30mL의 에틸아세테이트로 희석시켰다. 생성된 용액을 3×30mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하였다. 생성된 혼합물을 3×30mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 132mg(77%)의 화합물 10.2를 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 I-22의 합성. 8mL 마이크로파 바이알 내에, 화합물 22.3(132mg, 0.26mmol, 1.00당량), Zn(CN)2(36mg, 1.20당량), Pd(PPh3)4(6mg, 0.01mmol, 0.02당량), 및 N,N-디메틸포름아미드(5mL)를 넣었다. 최종 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성된 용액을 30mL의 EA로 희석시키고, 3×30mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 생성된 혼합물을 3×30mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 18.7mg(16%)의 2-((1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(((1r,4r)-4-모르폴리노-사이클로헥실)-아미노)퀴나졸린-6-카보니트릴, I-22를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 463[M+H]+ ;
Figure pct00090
실시예 23. (4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)메탄올, I-23의 합성
Figure pct00091
화합물 I-23은 실시예 19에 기재된 동일한 과정을 사용하여 화합물 I-21로부터 합성하였다. LCMS (ES, m/z): 343 [M+H]+.
Figure pct00092
실시예 24. 2-((1-(2-(2- 하이드록시에톡시 )에틸)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-6-카보니트릴, I-24의 합성
Figure pct00093
화합물 I-24는 실시예 22에 기재된 바와 같은 동일한 과정을 사용하여 화합물 10.2로부터 합성하였다. LCMS (ES, m/z): 507 [M+H]+;
Figure pct00094
실시예 25. 2-((1-(3-( 메틸설포닐 )프로필)-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-6-카보니트릴, I-25의 합성
Figure pct00095
화합물 25.2의 합성. 화합물 25.2는 실시예 22에 기재된 과정을 사용하여 화합물 25.1로부터 제조하였다.
화합물 I-25의 합성. 화합물 I-25는 실시예 22에 기재된 바와 같은 동일한 과정을 사용하여 화합물 10.2 및 화합물 25.2로부터 합성하였다. LCMS (ES, m/z): 539 [M+H]+;
Figure pct00096
실시예 26. 6-클로로-N-((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 ) 퀴나졸린 -4-아민, I-26의 합성
Figure pct00097
화합물 26.2의 합성. 250mL 환저 플라스크 내에, 화합물 26.1(7g, 37.71mmol, 1.00당량), 이미노포름아미드 아세테이트(19.6g, 188.27mmol, 5.00당량), 및 포름아미드(70mL)를 넣었다. 생성된 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 용액을 200mL의 물로 희석시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 오븐에서 건조시켜 6.6g(97%)의 화합물 26.2를 갈색 고체로서 제공하였다.
화합물 26.3의 합성. 50mL 환저 플라스크 내에, 화합물 26.2(500mg, 2.77mmol, 1.00당량), POCl3(5mL), N,N-디에틸아닐린(1.029g, 6.90mmol, 2.50당량)을 넣었다. 생성된 용액을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50mL의 얼음/물로 희석시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 오븐에서 건조시켜 478mg(87%)의 화합물 26.3을 수득하였다.
화합물 I-26의 합성. 20mL 마이크로파 바이알에, 화합물 26.3(470mg, 2.36mmol, 1.00당량), 화합물 1.2(728mg, 2.83mmol, 1.20당량), CH3CN(10mL), 및 Et3N(954mg, 9.43mmol, 4.00당량)을 충전시켰다. 최종 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 3×50mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 3×50mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 102.8mg(13%)의 6-클로로-N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)퀴나졸린-4-아민, I-26을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 347 [M+H]+;
Figure pct00098
실시예 27. 화합물 N-((1r,4r)-4-(2-옥사-7- 아자스피로[3.5]노난 -7-일)사이클로헥실)-6-클로로퀴나졸린-4-아민, I-27의 합성
Figure pct00099
10mL 바이알 내에, 화합물 26.3(100mg, 0.50mmol, 2.00당량), 화합물 14.2(40mg, 0.18mmol, 1.00당량), MeCN(5mL) 및 Et3N(102mg, 1.01mmol, 4.00당량)을 넣었다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성된 용액을 20mL의 디클로로메탄으로 희석시키고, 3×30mL의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 18.6mg(27%)의 N-((1r,4r)-4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)사이클로헥실)-6-클로로퀴나졸린-4-아민, 화합물 I-27을 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 387 [M+H]+;
Figure pct00100
실시예 28. 2-((1-(4- 하이드록시사이클로헥실 )-1H-피라졸-4-일)아미노)-4-(((1r,4r)-4-모 르폴리 노사이클로헥실)아미노) 퀴나졸린 -6- 카보니트릴 , I-28의 합성
Figure pct00101
화합물 I-28은 실시예 22에 기재된 바와 같은 동일한 과정을 사용하여 화합물 10.2로부터 합성하였다. LCMS (ES, m/z): 517 [M+H]+;
Figure pct00102
실시예 I-29. N-((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )-8,9- 디하이드로 -7H-사이클로-펜타[f]퀴나졸린-1-아민, I-29의 합성
Figure pct00103
화합물 29.2의 합성. 500mL 환저 플라스크 내에, 화합물 29.1(7g, 52.56mmol, 1.00당량), 및 아세트산(280mL)을 넣었다. 이어서 Br2(21mL)를 분할하여 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 고체를 클로로포름을 첨가하여 침전시키고, 여과에 의해 수집하고, 클로로포름으로 세척하였다. 이로써 20.5g(조악함)의 화합물 29.2를 황색 고체로서 생성하였다.
화합물 29.3의 합성. 500mL 환저 플라스크 내에, 화합물 29.2(20.7g, 71.14mmol, 1.00당량), 아세트산(104mL) 및 염화수소(83mL)를 넣었다. 이어서 SnCl2(18.4g, 97.04mmol, 1.35당량)를 분할하여 첨가하였다. 생성된 용액을 오일욕에서 95℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 용액의 pH 값은 포화 수산화나트륨 용액을 사용하여 8.0으로 조정하였다. 생성된 용액을 2×200mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합하고, 50mL의 1N 수산화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 7.5g(50%)의 화합물 29.3을 제공하였다.
화합물 29.4의 합성. 250mL 3구 환저 플라스크 내에, 화합물 29.3(4.28g, 20.18mmol, 1.00당량), THF(40mL), 4-디메틸아미노피리딘(244mg, 2.00mmol, 0.10당량) 및 Boc2O(10.95g, 50.17mmol, 2.50당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일욕에서 40℃에서 밤새 교반하였다. 완료시 반응을 50mL의 물로 희석시키고, 생성된 용액을 2×100mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 8g(조악함)의 화합물 29.4를 회백색 고체로서 제공하였다.
화합물 29.5의 합성. 질소의 내부 대기로 퍼징시키고 유지시킨 250mL 3구 환저 플라스크 내에, 화합물 29.4(3g, 7.28mmol, 1.00당량) 및 THF(90mL)를 넣었다. 이어서 -78℃에서 교반하면서 n-BuLi(3.7mL, 1,20당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 액체 질소 욕에서 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이후에, 반응을 100mL의 NH4Cl(포화 수성)을 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 용액을 3×100mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성된 혼합물을 2×50mL의 염수로 세척하고, 유기 용매를 진공 중에서 제거하여 2.7g(조악함)의 화합물 29.5를 회백색 고체로서 제공하였다.
화합물 29.6의 합성. 100mL 환저 플라스크 내에, 화합물 29.5(2.7g, 8.10mmol, 1.00당량) 및 디클로로메탄(20mL)을 넣었다. 이어서 0℃에서 교반하면서 트리플루오로아세트산(4.62g, 40.87mmol, 5.00당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이로써 2.6g(조악함)의 5-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카복실산을 황색 고체로서 생성하였다. 250mL 3구 환저 플라스크 내에, 메탄올(50mL)을 넣었다. 이어서 0 내지 5℃에서 교반하면서 염화티오닐(12g, 10.00당량)을 적가하였다. 이에 5-아미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-카복실산(1.8g, 10.16mmol, 1.00당량)을 첨가하였다. 반응을 오일욕에서 75℃에서 밤새 교반하였다. 완료시 용매를 진공 중에서 제거하고, 조 오일을 100mL의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액의 pH 값은 중탄산나트륨 용액을 사용하여 8로 조정하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하였다. 수성층을 2×100mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 1.5g(77%)의 화합물 29.6을 제공하였다.
화합물 29.7의 합성. 100mL 환저 플라스크 내에, 화합물 29.6(1.5g, 7.84mmol, 1.00당량), 이미노포름아미드 아세테이트(4.08g, 39.23mmol, 5.00당량), 및 포름아미드(15mL)를 넣었다. 생성된 용액을 오일욕에서 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시 반응을 30mL의 물로 희석시켰다. 생성된 용액을 3×100mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 920mg(63%)의 화합물 29.7을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 29.8의 합성. 100mL 환저 플라스크 내에, 화합물 29.7(250mg, 1.34mmol, 1.00당량), N,N-디에틸아닐린(500mg, 3.35mmol, 2.50당량) 및 POCl3(3mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일욕에서 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료시 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 용액을 30mL의 물로 희석시키고, 3×50mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 이로써 400mg(조악함)의 화합물 29.8을 담황색 고체로서 생성하였다. 조 고체를 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 I-29의 합성. 10mL 마이크로파 튜브 내에, 화합물 29.8(400mg, 1.95mmol, 1.00당량), 화합물 1.2(604mg, 2.35mmol, 1.20당량), CH3CN(6mL) 및 트리에틸아민(594mg, 5.87mmol, 3.00당량)을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 22.3mg(3%)의 N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)-8,9-디하이드로-7H-사이클로펜타[f]퀴나졸린-1-아민, I-29를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): [M+H]+ = 353.1;
Figure pct00104
실시예 30. 3-(4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)프로프-2-인-1-올, I-30의 합성
Figure pct00105
5mL 밀봉된 튜브 내에, 화합물 I-2(500mg, 1.28mmol, 1.00당량), 프로프-2-인-1-올(210mg, 3.75mmol, 2.93당량) 및 CuI(25mg, 0.13mmol, 0.10당량), Et3N(600mg, 5.93mmol, 4.64당량) 및 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(150mg, 0.13mmol, 0.10당량)을 넣었다. 생성된 혼합물을 질소로 3회 신속하게 탈기시키고, 100℃에서 3시간 동안 마이크로파하에 교반하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 189mg(40%)의 3-(4-(((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-6-일)프로프-2-인-1-올, I-30을 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 367 [M+H]+.
실시예 31. 4-((1r,4r)-4-((8,9- 디하이드로 -7H- 사이클로펜타[f]퀴나졸린 -1-일)옥시)사이클로헥실)모르폴린, I-31의 합성
Figure pct00106
화합물 4.1(102mg, 0.55mmol, 1.50당량)을 질소하에 0℃에서 5mL의 증류된 THF 중의 NaHMDS(THF 중의 2M, 0.5mL, 1.50당량)로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후에, 화합물 29.8(134mg, 0.65mmol, 1.00당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이후에, 반응을 NH4Cl(수성)을 첨가하여 켄칭시키고, 3×80mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 75.5mg(33%)의 4-((1r,4r)-4-((8,9-디하이드로-7H-사이클로펜타[f]퀴나졸린-1-일)옥시)사이클로헥실)모르폴린, I-31을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 354 [M+H]+.
Figure pct00107
실시예 32. 6-( 메톡시메틸 )-N-((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 ) 퀴나졸린-4-아민, I-32의 합성
Figure pct00108
100mL 환저 플라스크에 디옥산(30mL) 및 물(3mL) 중의 화합물 I-2(100mg, 0.26mmol, 1.00당량), 및 칼륨 메톡실메틸트리플루오로보레이트(77.9mg, 0.51mmol, 2.00당량)를 충전시켰다. 이후에, Pd(pddf)Cl2(50mg) 및 Cs2CO3(250mg, 0.76mmol, 3.00당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소로 3회 탈기시키고, 85℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 30mL의 물로 희석시키고, 3×50mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 8.2mg(9%)의 6-(메톡시메틸)-N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)퀴나졸린-4-아민, I-32를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 357.2 [M+H]+;
Figure pct00109
실시예 33. 6-(2- 메톡시에틸 )-N-((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )- 퀴나졸린 -4-아민, I-33의 합성
Figure pct00110
화합물 33.1의 합성. 100mL 환저 플라스크 내에, 옥솔란(50mL), 클로로(메톡시메틸)-트리페닐-5-포스판(350mg, 1.02mmol, 6.00당량) 및 t-BuOK(150mg) 중의 화합물 23.1(60mg, 0.18mmol, 1.00당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료시 혼합물을 물로 희석시켰다. 생성된 용액을 3×50mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득한 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 35mg(54%)의 화합물 33.1을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 I-33의 합성. 50mL 환저 플라스크 내에, 디클로로메탄(20mL) 및 디옥소백금(25.9mg, 0.11mmol, 1.20당량) 중의 화합물 33.1(35mg, 0.09mmol, 1.00당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 H2 가스의 베드하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료시, 고체를 여과제거하고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 6.9mg(20%)의 6-(2-메톡시에틸)-N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)-퀴나졸린-4-아민, I-33을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 371.2 [M+H]-;
Figure pct00111
실시예 34. 2-(4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )아미노)- 퀴나졸린 -6-일)아세토니트릴, I-34의 합성
Figure pct00112
화합물 34.2의 합성. 50mL 환저 플라스크 내에, 2-(4-하이드록시퀴나졸린-6-일)아세토니트릴, 화합물 34.1(100mg, 0.54mmol, 1.00당량), POCl3(5mL)을 넣었다. 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이로써, 100mg(조악함)의 화합물 34.2를 오렌지색 고체로서 생성하였다.
화합물 I-34의 합성. 5mL 바이알 내에, 화합물 34.2(100mg, 조악함), 화합물 1.2(100mg, 0.39mmol, 1.20당량), MeCN(3mL) 및 Et3N(200mg, 1.98mmol, 4.00당량)을 넣었다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성된 용액을 30mL의 디클로로메탄으로 희석시키고, 3×30mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 3×30mL의 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 수득한 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 27.9mg(16%)의 2-(4-(((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-6-일)아세토니트릴, I-34를 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 351 [M+H]+;
Figure pct00113
실시예 35. 6- 에티닐 -N-((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 ) 퀴나졸린 -4-아민, I-35의 합성
Figure pct00114
화합물 35.1의 합성. 50mL 환저 플라스크 내에, 화합물 I-2(200mg, 0.51mmol, 1.00당량), THF(5mL), 에티닐트리메틸실란(100mg, 1.02mmol, 2.00당량), Et3N(100mg, 0.99mmol, 2.00당량) 및 Pd(PPh3)4(20mg, 0.02mmol, 0.03당량)를 넣었다. 생성된 현탁액을 65℃에서 밤새 교반하였다. 완료시 반응을 30mL의 염수로 희석시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 용액을 3×30mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 3×30mL의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 273.6mg(조악함)의 화합물 35.1을 갈색 고체로서 제공하였다.
화합물 I-35의 합성. 50mL 환저 플라스크 내에, 화합물 35.1(243.6mg, 0.60mmol, 1.00당량), THF(5mL) 및 TBAF(190mg, 0.73mmol, 1.20당량)를 넣었다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료시, 반응을 30mL의 염수로 희석시키고, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 수용액을 3×30mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 3×30mL의 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 33.7mg(17%)의 6-에티닐-N-((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)퀴나졸린-4-아민, I-35를 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 336 M+H]+;
Figure pct00115
실시예 36. N-((1r,4r)-4-(6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)사이클로헥실)-6-클로로-퀴나졸린-4-아민, I-36의 합성
Figure pct00116
화합물 I-36은 실시예 26에 기재된 과정을 사용하여 화합물 26.3 및 화합물 7.6으로부터 제조하였다. LCMS (ES, m/z): 371 [M+H]+;
Figure pct00117
실시예 37. 4-(((1r,4r)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)사이클로헥실)아미노)-퀴나졸린-6-카보니트릴, I-37의 합성
Figure pct00118
화합물 I-37은 실시예 26에 기재된 과정을 사용하여 화합물 7.8 및 화합물 43.2로부터 제조하였다. LCMS (ES, m/z): 364 [M+H]+;
Figure pct00119
실시예 38. N-((1r,4r)-4-(6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)사이클로헥실)-6-비닐-퀴나졸린-4-아민, I-38의 합성
Figure pct00120
화합물 38.1의 합성. 30mL 마이크로파 바이알 내에, 무수 MeCN(15mL) 중의 화합물 2.2(600mg, 2.46mmol, 1.00당량), 화합물 7.6(770mg, 3.70mmol, 1.50당량) 및 DIEA(955mg, 7.39mmol, 3.00당량)의 용액을 넣었다. 현탁액을 120℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 450mg(44%)의 화합물 38.1을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 416 및 418 [M+H]+.
화합물 I-38의 합성. 화합물 I-38은 실시예 17에 기재된 과정을 사용하여 화합물 38.1로부터 제조하였다. LCMS (ES, m/z): 363 [M+H]+;
Figure pct00121
실시예 39. N-((1r,4r)-4-(6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)사이클로헥실)-6-에틸-퀴나졸린-4-아민, I-39의 합성
Figure pct00122
화합물 I-39는 실시예 18에 기재된 과정을 사용하여 화합물 I-38로부터 제조하였다. LCMS (ES, m/z): 365 [M+H]+;
Figure pct00123
실시예 40. 2-(4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)에탄올, I-40의 합성
Figure pct00124
화합물 40.2의 합성. 100mL 환저 플라스크 내에, 톨루엔(50mL), 트리페닐포스핀(3.67g, 13.99mmol, 1.10당량) 중의 화합물 40.1(2g, 12.77mmol, 1.00당량)의 용액을 넣었다. 반응을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료시 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2g(37%)의 화합물 40.2를 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 40.3의 합성. 50mL 환저 플라스크 내에, 옥솔란(20mL) 중의 화합물 23.1(100mg, 0.29mmol, 1.00당량)의 용액에 넣었다. 이후에, 화합물 40.2(350mg, 0.84mmol, 2.80당량) 및 (3급-부톡시)칼륨(150mg, 1.34mmol, 4.60당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료시 반응을 30mL의 물로 희석시키고, 생성된 용액을 3×50mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 진공하에 농축시켜 50mg의 화합물 40.3을 담황색 고체로서 제공하였다.
화합물 I-40의 합성. 50mL 환저 플라스크 내에, 메탄올(10mL) 중의 화합물 40.3(20mg, 0.04mmol, 1.00당량)의 용액을 넣었다. 팔라듐/탄소(4mg) 및 수소 가스를 도입하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과제거하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 4.6mg(29%)의 2-(4-(((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-6-일)에탄올, I-40을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 357.1 [M+H]-;
Figure pct00125
실시예 41. (E)-3-(4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)프로프-2-엔-1-올, I-41의 합성
Figure pct00126
화합물 41.1의 합성. MeCN(15mL) 중의 화합물 I-2(700mg, 1.79mmol, 1.00당량) 및 에틸 프로프-2-에노에이트(1.79g, 17.88mmol, 9.99당량)의 용액에 트리스-(o-톨릴)포스핀(218mg, 0.72mmol, 0.40당량), Pd(OAc)2(80mg, 0.36mmol, 0.20당량) 및 Et3N(544mg, 5.38mmol, 3.01당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기시키고, 반응을 85℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후에, 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 760mg의 화합물 41.1을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 411 [M+H]+.
화합물 I-41의 합성. 증류된 THF(20mL) 중의 화합물 41.1(500mg, 1.22mmol, 1.00당량)의 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시켰다. 교반하면서 DIBAL-H(THF 중의 1M, 3.66mL, 3.0당량)의 용액을 시린지를 통해 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하고, -40℃에서 50mL의 물/THF를 첨가하여 켄칭시켰다. 고체를 여과제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 310mg의(E)-3-(4-(((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)-아미노)퀴나졸린-6-일)프로프-2-엔-1-올, I-41을 황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 369 [M+H]+;
Figure pct00127
실시예 42. (Z)-3-(4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)프로프-2-엔-1-올, I-42의 합성
Figure pct00128
화합물 I-42의 합성. 8mL의 증류된 THF 중의 화합물 I-30(150mg, 0.41mmol)의 용액에 질소하에 0℃에서 Red-Al(0.82mmol, 2.0당량)을 첨가하였다. 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응을 NH4Cl(수성)로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 40mg의 혼합물 I-42 및 I-41(비 = ~4:1)을 제공하였다. 혼합물을 키랄 분취용 HPLC를 사용하여 분리하여 순수한 화합물 3mg의 I-42를 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 369 [M+H]+.
Figure pct00129
실시예 43. N-((1r,4r)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)사이클로헥실)-6-비닐-퀴나졸린-4-아민, I-43의 합성
Figure pct00130
화합물 43.2의 합성. 100mL 환저 플라스크 내에, 메탄올(50mL) 및 팔라듐/탄소(90mg) 중의 화합물 43.1(400mg, 1.16mmol, 1.00당량)의 용액을 넣었다. 수소 가스를 도입하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과제거하고, 용매를 감압하에 제거하여 200mg(82%)의 화합물 43.2를 제공하였다.
화합물 43.3의 합성. 20mL 마이크로파 바이알에 화합물 2.2(459mg, 1.89mmol, 1.80당량), 화합물 43.2(220mg, 1.05mmol, 1.00당량), DIEA(310mg, 2.40mmol, 2.50당량) 및 아세토니트릴(20mL)을 충전시켰다. 최종 반응 혼합물을 120℃에서 40분 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 300mg(69%)의 화합물 43.3을 황색 고체로서 생성하였다.
화합물 I-43의 합성. 20mL 마이크로파 바이알 내에, 디옥산(20mL) 중의 화합물 43.3(100mg, 0.24mmol, 1.00당량), 트리부틸(에테닐)스타난(80mg, 0.25mmol, 1.00당량), 테트라키스(트리페닐포스판)팔라듐(30mg, 0.03mmol, 0.11당량)을 넣었다. 최종 반응 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 27.2mg(31%)의 N-((1r,4r)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)사이클로헥실)-6-비닐-퀴나졸린-4-아민, I-43을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 365.1 [M+H]-;
Figure pct00131
실시예 44. 3-(4-(((1r,4r)-4-(6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)사이클로헥실)아미노)-퀴나졸린-6-일)프로프-2-인-1-올, I-44의 합성
Figure pct00132
화합물 I-45는 실시예 30에 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 화합물 38.1로부터 제조하였다. LCMS (ES, m/z): 391 [M+H]+;
Figure pct00133
실시예 45. N-((1r,4r)-4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)사이클로헥실)-6- 에틸퀴나졸린 -4-아민, I-45의 합성
Figure pct00134
화합물 I-45는 실시예 18에 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 화합물 I-43으로부터 제조하였다. LCMS (ES, m/z): 391 [M+H]+;
Figure pct00135
실시예 46. 3-(4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)프로판-1-올, I-46의 합성
Figure pct00136
화합물 I-46은 실시예 18에 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 화합물 I-41로부터 제조하였다. LCMS (ES, m/z): 371 [M+H]+;
Figure pct00137
실시예 47. 4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )아미노)퀴놀린-6- 카보 -니트릴, I-47의 합성
Figure pct00138
화합물 47.2의 합성. 250mL 환저 플라스크에, 화합물 47.1(20g, 138.77mmol, 1.00당량), 및 CH(OEt)3(100mL)을 충전시켰다. 반응을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료시, 용매를 감압하에 제거하여 30g(조악함)의 화합물 47.2를 백색 고체로서 제공하였다. 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 47.3의 합성. 500mL 환저 플라스크에, 디클로로메탄(100mL) 중의 4-아미노벤조니트릴(8.26g, 69.92mmol, 1.00당량)의 용액을 충전시켰다. 이어서 디클로로메탄(50mL) 중의 화합물 47.2(28g, 139.87mmol, 2.00당량)의 용액을 분할하여 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 완료시, 생성된 고체를 여과제거하고, CH2Cl2로 세척하여 15.5g(81%)의 화합물 47.3을 담황색 고체로서 제공하였다.
화합물 47.4의 합성. 250mL 환저 플라스크에, 화합물 47.3(5g, 18.37mmol, 1.00당량), 및 페녹시벤젠(50mL)으로 충전시켰다. 생성된 혼합물을 220℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응을 주위 온도로 냉각되도록 하고, 석유 에테르(100mL)를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 석유 에테르/디클로로메탄 혼합물(1:1, 3×30mL)로 세척하여 2.8g(90%)의 화합물 47.4를 갈색 고체로서 제공하였다.
화합물 47.5의 합성. 100mL 환저 플라스크 내에, 화합물 47.4(1g, 5.88mmol, 1.00당량), 디옥산(30mL) 및 POCl3(4.47g, 29.15mmol, 5.00당량)을 넣었다. 반응을 오일욕에서 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 완료시 용매를 감압하에 제거하였다. 용액의 pH 값은 포화 탄산나트륨 용액을 사용하여 8로 조정하였다. 생성된 용액을 3×100mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 550mg(50%)의 화합물 47.5를 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 I-47의 합성. 질소의 내부 대기로 퍼징시키고 유지시킨 250mL 환저 플라스크 내에, 화합물 47.5(500mg, 2.65mmol, 1.00당량), 화합물 1.2(1.36g, 7.38mmol, 2.00당량), 크산트포스(153mg, 0.26mmol, 0.20당량), t-BuONa(764mg, 7.96mmol, 3.00당량), 톨루엔(50mL) 및 Pd2(dba)3ㆍCHCl3(138mg, 0.13mmol, 0.05당량)을 넣었다. 생성된 용액을 95℃에서 밤새 교반하였다. 완료시 용매를 진공 중에서 제거하였다. 조 물질을 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 5.9mg(1%)의 4-(((1r,4r)-4-모르폴리노사이클로헥실)-아미노)퀴놀린-6-카보-니트릴, I-47을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 337.1 [M+H]+;
Figure pct00139
실시예 48. 화합물 4-(((1r,4r)-4-(6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일) 사이클로헥실 )-아미노)퀴놀린-6- 카보니트릴 , I-48의 합성
Figure pct00140
10mL 마이크로파 튜브 내에, 화합물 47.5(75mg, 0.40mmol, 1.00당량), 화합물 7.6(83mg, 0.40mmol, 1.00당량), 탄산칼륨(137mg, 0.99mmol, 2.50당량), NMP(3mL), 및 DIEA(518mg, 4.01mmol, 10.00당량)를 넣었다. 바이알을 200℃에서 2시간 동안 마이크로파로 조사하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC를 통해 정제하여 21.7mg(15%)의 4-(((1r,4r)-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)사이클로헥실)-아미노)퀴놀린-6-카보니트릴, I-48을 회백색 고체로서 제공하였다. LCMS(ES,m/z):361.3[M+H]+;
Figure pct00141
실시예 49. N -(( 1r,4r )-4-(6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일) 사이클로헥실 )-6- 비닐퀴놀린 -4-아민, I-49의 합성
Figure pct00142
화합물 49.1의 합성. 무수 디클로로메탄(5mL) 중의 화합물 I-48(135mg, 0.37mmol, 1.00당량)의 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시켰다. DIBAL-H(THF 중의 1M, 0.92 mL, 2.50당량)의 용액을 이 온도에서 적가하였다. 생성된 용액을 -40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20mL의 물로 켄칭시키고, 3×100mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 140mg(조악함)의 화합물 49.1을 담황색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 364 (M+H+).
화합물 I-49의 합성. N2 블랭킷하에 50mL 3구 환저 플라스크 내에, 5mL의 증류된 THF 중의 (브로모메틸)트리페닐-[5]-포스판(551mg, 1.54mmol, 4.00당량)을 넣었다. tBuOK(172mg, 4.00당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 화합물 49.1(140mg, 0.39mmol, 1.00당량)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료시 반응을 30mL의 물로 희석시키고, 3×100mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC를 통해 정제하여 4mg의 N-((1r,4r)-4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)사이클로헥실)-6-비닐퀴놀린-4-아민, I-49를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS (ES, m/z): 362 [M+H]+;
Figure pct00143
실시예 50. 3-(4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)프로판아미드, I-50의 합성
Figure pct00144
화합물 I-50의 합성. 질소하에 퍼징시키고 유지시킨 25mL 환저 플라스크 내에, I-54(220mg, 0.58mmol, 1.00당량), MeOH(10mL) 및 Pd/C(10%)(44mg)를 넣었다. 반응을 수소 대기하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료시 고체를 여과제거하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 130mg(59%)의 I-50을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 384.4 [M+H]+;
Figure pct00145
실시예 51. 3-(4-((( 1r,4r )-4- 모르폴리노사이클로헥실 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)프로판니트릴, I-51의 합성
Figure pct00146
10mL 환저 플라스크 내에, CH2Cl2(2mL) 중의 I-50(100mg, 0.26mmol, 1.00당량), 및 버지스 시약(Burgess reagent)(186mg, 0.78mmol, 3.00당량)을 넣었다. 반응을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 60mg(63%)의 I-51을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 366.1 [M+H]+;
Figure pct00147
실시예 52. 2-(4-(((1r,4r)-4-(6- 아자스피로[2.5]옥탄 -6-일)사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-6-일)아세토니트릴, I-52의 합성
Figure pct00148
100mL 환저 플라스크 내에, 화합물 34.2(50mg, 0.21mmol, 1.20당량), 화합물 7.6, CH3CN(20mL) 및 K3PO4(80mg, 0.38mmol, 3.00당량)를 넣었다. 반응을 오일욕에서 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 20mL의 H2O로 희석시켰다. 생성된 용액을 3×50mL의 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 5.3mg(5%)의 I-52를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: (ES, m/z): 376 [M+H]+
Figure pct00149
실시예 53. 2-(4-(((1r,4r)-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노) 퀴나졸린 -6-일)아세토니트릴, I-53의 합성
Figure pct00150
100mL 환저 플라스크 내에, 34.2(60mg, 0.29mmol, 1.00당량), (1r,4r)-1-N,1-N-디메틸사이클로헥산-1,4-디아민 디하이드로클로라이드(50mg, 0.44mmol, 1.50당량), CH3CN(20mL), 및 K3PO4(80mg, 0.71mmol, 3.00당량)를 넣었다. 반응을 오일욕에서 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 20mL의 H2O로 희석시켰다. 용액을 3×50mL의 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 14.2mg(16%)의 I-53을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS:(ES, m/z): 310 [M+H]+;
Figure pct00151
실시예 54. (E)-3-(4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)아크릴아미드, I-54의 합성
Figure pct00152
50mL 환저 플라스크에, I-2(200mg, 0.51mmol, 1.00당량), 프로프-2-엔아미드(362mg, 5.1mmol, 10.0당량), Pd(OAc)2(11mg, 0.05mmol, 0.10당량), P(o-tol)3(30mg, 0.10mmol, 0.20당량), Et3N(515mg, 5.10mmol, 10.00당량) 및 CH3CN(10mL)을 충전시켰다. 반응을 오일욕에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 70mg(36%)의 I-54를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS : (ES, m/z): 382.1 [M+H]+;
Figure pct00153
실시예 55. (E)-3-(4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)아크릴산, I-55의 합성
Figure pct00154
화합물 55.1의 합성. 질소하에 50mL 환저 플라스크 내에, I-2(200mg, 0.51mmol), 에틸 프로프-2-에노에이트(882mg, 8.81mmol), Pd(OAc)2(11mg, 0.05mmol), P(o-tol)3(31mg, 0.10mmol), 트리에틸아민(1.04g, 10.3mmol) 및 톨루엔(10mL)을 넣었다. 생성된 용액을 오일욕에서 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 190mg(90%)의 55.1을 황색 고체로서 제공하였다.
화합물 I-55의 합성. 50mL 환저 플라스크에, 55.1(190mg, 0.46mmol, 1.00당량), NaOH(H2O 중의)(1mL), THF(10mL) 및 MeOH(1mL)를 충전시켰다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료시 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물(30mL)에 희석시키고, CH2Cl2(10mL×2)로 추출하였다. 수성층을 수집하고, pH를 5N HCl을 사용하여 5로 조정하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 100mg(56%)의 I-55를 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: (ES, m/z): 383 [M+H]+;
Figure pct00155
실시예 56. 6- 브로모 - N2 -(3- 메틸이소티아졸 -5-일)- N4 -((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )퀴나졸린-2,4-디아민, I-56의 합성
Figure pct00156
100mL 환저 플라스크에 10.2(200mg, 0.47mmol, 1.00당량), 부탄-1-올(10mL) 및 3-메틸-1,2-티아졸-5-아민 하이드로클로라이드(142mg, 0.94mmol, 2.01당량)를 충전시켰다. 반응을 오일욕에서 110℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, H2O로 희석시켰다. 용액의 pH는 탄산나트륨을 사용하여 10으로 조정하였다. 생성된 용액을 3×15mL의 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC로 정제하여 14.5mg(6%)의 I-56을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 505.3 [M+H]+;
Figure pct00157
실시예 57. (E)-2-메틸-4-(4-(((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )아미노)퀴나졸린-6-일)부트-3-엔-2-올, I-57의 합성
Figure pct00158
질소하에 50mL 3구 환저 플라스크에 55.1(200mg, 0.49mmol, 1.00당량), MeMgBr(1mol/L)(30mL, 6.00당량) 및 THF(14mL)를 충전시켰다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 완료시 반응을 1mL의 NH4Cl을 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 50mg(26%)의 I-57을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 397.1 [M+H]+;
Figure pct00159
실시예 58. 2-(4-(((1r,4r)-4-(2-옥사-7- 아자스피로[3.5]노난 -7-일)사이클로헥실)-아미노)퀴나졸린-6-일)아세토니트릴, I-58의 합성
Figure pct00160
질소하에 50mL 환저 플라스크에 14.2(90mg, 0.40mmol, 1.00당량), 화합물 34.2(81mg, 0.40mmol, 1.00당량), K3PO4(127mg, 0.60mmol, 1.50당량) 및 CH3CN(15mL)을 충전시켰다. 반응을 85℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 45mg(29%)의 화합물 I-58을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 392.3 [M+H]+;
Figure pct00161
실시예 59. N-((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로헥실 )-6-(1H-피라졸-4-일) 퀴나졸린 -4-아민, I-59의 합성
Figure pct00162
질소하에 50mL 환저 플라스크에 59.1(60mg, 0.31mmol, 1.20당량), I-2(100mg, 0.26mmol, 1.00당량), Pd(PPh3)4(29.5mg, 0.03mmol, 0.10당량), Cs2CO3(208.6mg, 0.64mmol, 2.50당량), 1,4-디옥산(10mL) 및 물(1mL)을 충전시켰다. 반응을 2일 동안 환류에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 15mg(16%)의 화합물 I-59를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 379.3 [M+H]+;
Figure pct00163
실시예 60. 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((1r,4r)-4- 모르폴리노사이클로 -헥실)퀴나졸린-4-아민, I-60의 합성
Figure pct00164
질소하에 100mL 환저 플라스크에 I-2(100mg, 0.26mmol, 1.00당량), (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산(90mg, 0.71mmol, 2.80당량), XPhos 팔라듐(II) 바이페닐-2-아민 메실레이트(40mg, 0.05mmol, 0.18당량), K3PO4(130mg, 0.61mmol, 2.40당량), 및 3급-부탄올(20mL)을 충전시켰다. 반응을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하고, 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 85mg(85%)의 화합물 I-60을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 393.2 [M+H]+;
Figure pct00165
실시예 61. 2-((3- 메틸이소티아졸 -5-일)아미노)-4-((( 1r,4r )-4- 모르폴리노 -사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-6-카보니트릴, I-61의 합성
Figure pct00166
100mL 환저 플라스크에 I-56(50mg, 0.10mmol, 1.00당량), Pd(PPh3)4(25mg, 0.02mmol, 0.20당량), Zn(CN)2(13mg, 0.11mmol, 1.00당량), 및 DMF(3mL)를 충전시켰다. 생성된 용액을 오일욕에서 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시 반응을 물을 첨가하여 켄칭시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 6.1mg(14%)의 화합물 I-61을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 450 [M+H]+;
Figure pct00167
실시예 62: IRAK -4 검정
검정 물질
Figure pct00168
1x 키나제 기본 완충제는 50mM HEPES, pH 7.5 및 0.0015% Brij-35로부터 제조되었다. 100mM HEPES, pH 7.5, 0.015% Brij-35, 0.2% 코팅 시약 #3 및 50mM EDTA로부터 중지 완충제를 제조하였다.
시험 화합물을 100% DMSO에 의한 반응에서 50×의 최종 목적하는 최대 억제제 농도로 희석시켰다. 이 화합물 희석액 100ul를 96-웰 플레이트의 웰로 옮겼다. 예를 들면, IC50 결정에서 목적하는 최대 억제제 농도가 100uM이면, 이때 이 단계에서 5000uM의 화합물 DMSO 용액을 제조한다.
총 10개의 농도를 위해 시험 화합물 30㎕를 옆 웰의 100% DMSO 60㎕에 옮겨 연속적으로 희석하였다. 동일한 96-웰 플레이트에서 화합물이 없는 대조군 및 효소가 없는 대조군을 위한 2개의 빈 웰에 100% DMSO 100㎕를 첨가하였다.
새로운 96-웰 플레이트를 중간 플레이트로 표시하였다. 화합물 연속 희석액 5㎕를 공급 플레이트로부터 중간 플레이트의 상응하는 웰로 옮겼다. 1x 키나제 기본 완충제(KB 완충제) 45㎕를 중간 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 중간 플레이트를 진탕기 상에서 10분 동안 두었다.
각 웰의 5㎕를 96-웰 중간 플레이트로부터 384-웰 플레이트로 중복해서 옮겼다. 예를 들면, 96-웰 플레이트의 A1은 384-웰 플레이트의 A1 및 A2에 옮겼다. 96-웰 플레이트의 A2는 384-웰 플레이트의 A3 및 A4에 옮겼다.
1x 키나제 기본 완충제 중 IRAK4 및 DTT를 첨가하였다. 2.5x 효소 믹스는 8.8nM IRAK4 및 5mM DTT를 함유하였다.
펩타이드 8, ATP, MgCl2 및 MnCl2를 1x 키나제 기본 완충제에 첨가하였다. 2.5x 펩타이드 믹스는 3.75μM 펩타이드 8, 92.5μM ATP, 12.5mM MgCl2 및 2.5mM MnCl2를 함유하였다.
검정 플레이트는 이미 10% DMSO 중 화합물 5㎕를 함유하였다. 384-웰 검정 플레이트의 각 웰에 10㎕의 2.5x 효소 용액을 첨가하지만, 효소가 없는 대조군 웰에는 첨가하지 않았다. 반응에서 IRAK4의 최종 농도는 3.5nM이었다. 검정 플레이트에서 효소가 없는 대조군 웰에 1x 키나제 기본 완충제 10㎕를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 항온처리하였다.
384-웰 검정 플레이트의 각 웰에 2.5x 펩타이드 용액 10㎕를 첨가하였다. 펩타이드 8 및 ATP의 최종 농도는 각각 1.5μM 및 37μM이었다. 28℃에서 40분 동안 항온처리하였다. 중지 완충제 25㎕를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 캘리퍼 상의 데이타를 수집하였다.
캘리퍼 프로그램으로부터 전환% 데이타를 복사했다. 전환% 값을 % 억제 값으로 전환시켰다. % 억제 = (max-전환 %)/(max-min)*100, 여기서 "max"는 DMSO 대조군의 전환%를 의미하고 "min"은 효소가 없는 대조군의 전환%를 의미한다.
표 2는 IRAK-4 활성 억제 검정에서 본 발명의 선택된 화합물의 활성을 나타낸다. 화합물 번호는 표 1의 화합물 번호에 상응한다. "A"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 < 5μM의 IC50을 제공했고; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 5 내지 20μM의 IC50을 제공했고; "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 20 내지 50μM의 IC50을 제공했고; "D"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≥ 50μM의 IC50을 제공했다. "NA"는 "검정되지 않음"을 나타낸다.
[표 2] IRAK-4 활성 억제 데이타
Figure pct00169
실시예 63: 사이토카인 생성 검정
본 발명에 의해 제공되는 화합물을 또한 THP-1 세포, 인간 백혈구(hWBC) 및 인간 전혈에서 LPS(Lipopolysacharide) 또는 R848(TLR-7 작용제) 유도된 사이토카인(TNFα 및 IL8) 생성 검정으로 검정했다. THP-1 세포에서 이 검정에 대한 예시적인 프로토콜은 다음과 같았다.
ATCC(TIB-202)로부터의 THP-1 세포를 100U/mL 페니실린, 100μg/mL 스트렙토마이신(인비트로겐, Cat No. 15140-122) 및 50uM 2-머캅토에탄올(인비트로겐, Cat No.21985023)을 함유하는 RPMI 배지 1640(인비트로겐(Invitrogen), Cat No. A10491-01), 10% 우태아 혈청(인비트로겐, Cat No.10099141, Lot No. 8172882) 중에서 배양했다. LPS-EK 초순수(인비보겐(Invivogen), Cat No. tlrl-peklps)를 사용하여 IL8 및 TNFα 생성을 유도하고, 이는 제조자 지침에 따라 IL8 HTRF 키트(Cisbio, Cat No. 62IL8PEB) 및 TNFα HTRF 키트(Cisbio, Cat No. 62TNFPEB)를 사용하여 세포 배양물 상청액에서 검출했다. 세포를 웰당 100,000개의 세포로 96 웰 검정 플레이트에서 배양하고 최종 0.3% DMSO에 희석시킨 화합물을 300ng/mL LPS에 의한 자극 전에 1시간 동안 세포와 미리 항온처리하였다. 세포 상청액 중 사이토카인 생성은 TNFα 생성에 대해 5시간에 측정되고 IL8 생성 및 세포 생존력 평가를 위해 16시간에 측정되었다.
표 3은 TNFα 및 IL8 생성 검정에서 본 발명의 선택된 화합물의 활성을 나타낸다. 화합물 번호는 표 1의 화합물 번호에 상응한다. "A"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 < 0.5μM의 IC50을 제공했고; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 0.5 내지 5.0μM의 IC50을 제공했고; "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 > 5.0μM의 IC50을 제공했다. "NA"는 "검정되지 않음"을 나타낸다.
[표 3] TNF 및 IL8 생성 검정
Figure pct00170
실시예 64: hWBC 또는 인간 전혈에서 시험관내 LPS /R848/ CpG -유도된 사이토카인 생성 검정
본 발명의 화합물은 또한 시험관내 사이토카인 생성 검정에서 연구되었다. 예시적 프로토콜은 다음과 같다.
인간 전혈 및 hWBC 검정: 전혈을 무혈청 RPMI 배지와 1:1의 비로 배합함에 의해 인간 전혈을 희석시켰다. 180ul/웰의 희석시킨 전혈/웰을 96 웰 플레이트에 첨가하였다. WBC 검정에 대해, 100,000개 세포/웰을 100ul/웰의 용적을 갖는 96-웰 플레이트에 시딩했다. 화합물 마스터 플레이트를 제조하기 위해, 9ul의 30mM 화합물 용액을 할당된 열에서 웰 내에 첨가한 다음, 4x 연속 희석 용액을 DMSO 중에서 제조하였다. 즉, 나머지 웰들 각각에 9uL의 100% DMSO를 첨가하고 한 단계 더 높은 농도의 용액으로부터 3uL의 화합물 용액을 취하여 DMSO와 잘 혼합했다. 중간체 화합물 희석 플레이트는 화합물 마스터 플레이트로부터 4uL의 화합물 용액을 196uL의 무혈청 RPMI 배지와 혼합함에 의해 제조하였다. hWBC 또는 인간 전혈은, 중간체 화합물 플레이트로부터의 20uL/웰의 화합물 및 대조 용액을 세포 플레이트에 첨가함에 의해 0.5시간 동안 처리하였다. 이후에, 80uL/웰 또는 20uL/웰의 자극제를 인간 전혈 또는 hWBC 각각에 첨가하였다. 전혈 및 hWBC에서 TNFα 유도를 위해 1ug/mL의 LPS 또는 1uM R848로, 전혈에서 IFNα 생성을 위한 0.2uM R848로, 그리고 hWBC에서 IFNα 생성을 위한 0.5 uM CpG로 세포를 20시간 동안 자극했다. 자극의 말미에, 플레이트를 밀봉 필름으로 밀봉하고 4℃에서 5분 동안 3000rpm으로 원심분리했다. 이후에, 상청액을 수집하고 제조자 지침에 따라 TNFα(R&D Systems, #DY210) 및 IFNα(R&D Systems, #41100-2)에 대해 ELISA로 사이토카인 수준을 측정하였다. 시험관내 전혈 및 hWBC 사이토카인 생성 검정으로부터의 데이타를 표 4 및 5에 나타낸다.
"A"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 < 0.25μM의 IC50을 제공했고; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 0.25 내지 1.0μM의 IC50을 제공했고; "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 1.0 내지 10μM의 IC50을 제공했고; "D"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 > 10μM의 IC50을 제공했다.
[표 4] hWBC 세포 데이타
Figure pct00171
[표 5] 전혈 데이타
Figure pct00172
실시예 65: 생체내 LPS 유도된 TNF α 생성의 억제
LPS 투여 IV 전에 2시간 동안 PO 투약에 이어 ELISA(Biosource)를 사용하여 혈청에서 생성된 TNFα의 측정을 위해 1시간 후에 출혈시킴에 의해, 선택된 화합물을 LPS 유도된 TNF 알파 생성에 대해 암컷 루이스 래트에서 생체내에서 시험하였다. 표 6은 경구 투약된 mg/kg으로 MED(최소 유효 용량)에 대한 결과를 나타낸다. "A"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 < 5.0mg/kg의 MED를 제공했고; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 5.0 내지 20mg/kg의 MED를 제공했고; "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 20 내지 50mg/kg의 MED를 제공했고, "D"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 > 50mg/kg의 MED를 제공했다.
[표 6] LPS 생체내 데이타
Figure pct00173
본 발명자들이 본 발명의 다수의 양태들을 기재했더라도, 본원의 기본적인 예시는 본 발명의 화합물들 및 방법들을 이용하는 다른 양태들을 제공하도록 변경될 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예시로서 나타낸 특정 양태들에 의해서라기 보다는 첨부된 청구범위에 의해 한정되는 것으로 이해될 것이다.

Claims (30)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure pct00174

    상기 화학식 I에서,
    Q는 =N- 또는 =CH-이고;
    환 A는 3 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환이고;
    각각의 R1은 독립적으로, -R2, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, Cy 또는 -N(R)S(O)2R이거나; 또는 R1은 하기 화학식들:
    Figure pct00175
    중 하나로부터 선택되거나; 또는 2개의 R1 그룹들은 이들 사이의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원의 융합되거나 스피로-융합되거나 또는 브릿징된 바이사이클릭 환을 형성하고;
    각각의 Cy는 독립적으로, 3 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환이고;
    각각의 R은 독립적으로, 수소이거나, 또는 C1 -6 지방족; 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나;
    동일한 질소 상의 2개의 R 그룹들은 이들 사이의 개재 원자들과 함께, 4 내지 7원의 포화된 환, 4 내지 7원의 부분적으로 불포화된 환, 또는 질소 이외에, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 헤테로아릴 환을 형성하고;
    각각의 R2는 독립적으로, C1 -6 지방족; 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
    각각의 R5 및 R6은 독립적으로, 수소 또는 -L2(R4)p-Rx이거나; 또는
    R5 및 R6은 이들 사이의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 부분적으로 불포화된 환 또는 4 내지 7원의 방향족 환을 형성하고;
    각각의 R4는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R이거나, 또는 C1 -6 지방족; 페닐; 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
    Rx는 수소, -R2, -CN, -NO2, 할로겐, -C(O)NR2, -C(O)OR, -C(O)R, -NR2, -NH[Ar], -OR 또는 -S(O)2NR2이고;
    Rz는 수소, -R2, -CN, -NO2, 할로겐, -C(O)NR2, -C(O)OR, -C(O)R, -NR2, -NH[Ar], -OR 또는 -S(O)2NR2이고;
    [Ar]은 임의로 치환된 페닐이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴 환이고;
    L1은 공유 결합 또는 C1-6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서 상기 쇄의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되고;
    L2는 공유 결합 또는 C1-6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로 임의로 그리고 독립적으로 대체되고;
    m은 0 내지 4이고;
    n은 0 내지 4이고;
    p는 0 내지 2이고;
    R5, R6 및 Rz가 수소인 경우, R1은 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 II
    Figure pct00176
  3. 제2항에 있어서, 화학식 III 또는 화학식 IV 중 하나인 화합물 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 III
    Figure pct00177

    화학식 IV
    Figure pct00178
  4. 제3항에 있어서, 화학식 III-a 또는 화학식 IV-a 중 하나인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 III-a
    Figure pct00179

    화학식 IV-a
    Figure pct00180
  5. 제2항에 있어서, 화학식 V인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 V
    Figure pct00181
  6. 제5항에 있어서, 화학식 VI 또는 화학식 VII 중 하나인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 VI
    Figure pct00182

    화학식 VII
    Figure pct00183
  7. 제6항에 있어서, 화학식 VI-a 또는 화학식 VII-a 중 하나인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 VI-a
    Figure pct00184

    화학식 VII-a
    Figure pct00185
  8. 제7항에 있어서, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 또는 화학식 XI 중 하나인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 VIII
    Figure pct00186

    화학식 IX
    Figure pct00187

    화학식 X
    Figure pct00188

    화학식 XI
    Figure pct00189
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -NH-인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -O-인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Rx가 할로겐 또는 -CN인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Rz가 수소인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Rz가 -NH[Ar]인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, [Ar]이 피라졸릴인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 Cy인, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R1이 모르폴리닐, 4,4-디플루오로피페리디닐, 6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일 또는 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 =N-인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 =CH-인, 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 표 1에 나타낸 화합물들로부터 선택되는, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 환자에게 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하거나, 생물학적 샘플을 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 환자 또는 생물학적 샘플에서 IRAK 단백질 키나제를 억제하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 IRAK 단백질 키나제가 IRAK-4 단백질 키나제인, 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 IRAK 단백질 키나제가 IRAK-1 단백질 키나제인, 방법.
  24. 환자에게 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 환자에서 IRAK-매개된 장애, 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 IRAK-매개된 장애, 질환 또는 병태가 암, 신경변성 장애, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 염증성 장애, 유전 장애, 호르몬-관련된 질환, 대사 장애, 장기 이식과 관련된 병태, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포사와 관련된 병태, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 간 질환, T 세포 활성화를 수반하는 병적 면역 상태, 심혈관 장애 및 CNS 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 암 또는 증식성 장애가 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 자궁경부, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 피부, 골 또는 갑상선의 양성 또는 악성 종양, 고형 종양, 암종, 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발성 골수종, 위장 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 두경부 종양, 표피 과증식, 건선, 전립선 과형성, 신생물, 상피 특징의 신생물, 선종, 선암종, 각질가시세포종, 표피양 암종, 거대 세포 암종, 비-소세포 폐 암종, 림프종, 호지킨 및 비-호지킨, 유방 암종, 소포 암종, 미분화 암종, 유두 암종, 고환종, 흑색종, IL-1 유도 장애, MyD88 유도 장애, 스몰더링(Smoldering)의 무통성 다발성 골수종 또는 혈액 악성종양(hematological malignancies)(백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), ABC DLBCL, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 림프구성 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 지라 변연대 림프종, 다발성 골수종, 형질세포종 및 혈관내 거대 B-세포 림프종 포함)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 MyD88 유도 장애가 ABC DLBCL, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 호지킨 림프종, 원발성 피부 T-세포 림프종 및 만성 림프구성 백혈병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 IL-1 유도 장애가 스몰더링의 무통성 다발성 골수종인, 방법.
  29. 제25항에 있어서, 상기 신경변성 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축 측삭 경화증, 헌팅턴병, 대뇌허혈, 및 외상, 글루타메이트 신경독성, 저산소증, 간질, 당뇨병 치료, 대사 증후군, 비만, 장기 이식 및 이식편 대 숙주 질환에 의해 유발된 신경변성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  30. 제25항에 있어서, 상기 염증성 장애가 눈의 병태, 예를 들면, 안구 알레르기, 결막염, 건성각결막염 및 봄철 결막염; 알레르기 비염을 포함하는 코에 영향을 주는 질환; 및 자가면역 혈액학적 장애(예를 들면, 용혈 빈혈, 재생불량 빈혈, 적혈구계 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발연골염, 피부경화증, 베게너 육아종증, 피부근육염, 만성 활동성 간염, 중증근육무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루우, 자가면역 염증성 장 질환(예를 들면, 궤양성 대장염 및 크론병), 과민성 대장 증후군, 셀리악병, 치주염, 유리질막병, 신장 질환, 사구체 질환, 알코올성 간 질환, 다발성 경화증, 내분비 눈병, 그레이브병, 사코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변, 포도막염(전방 및 후방), 쇼그렌 증후군, 건성각결막염 및 봄철 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 전신 소아 특발성 관절염, 신장염, 혈관염, 게실염, 간질성 방광염, 사구체신염(신증후군의 존재 및 부재, 예를 들면, 특발성 신증후군 또는 최소 변화 신장병증 포함), 만성 육아종병, 자궁내막증, 렙토스피라병 신질환(leptospiriosis renal disease), 녹내장, 망막 질환, 노화, 두통, 통증, 복합 부위 통증 증후군, 심장 비대, 근위축, 이화작용 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심질환, 만성 심부전, 중피종, 무한성 외배엽 이형성, 베체트병, 색소실조증, 파제트병, 췌장염, 유전 주기적 열 증후군, 천식(알레르기 및 비-알레르기, 경도, 중등도, 중증 기관지염성 및 운동-유도된 천식), 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 호산구증가증, 과민증, 아나필락시스, 부비동염, 안구 알레르기, 실리카 유도된 질환, COPD(손상, 기도 염증, 기관지 반응항진, 재형성 또는 질환 진행의 감소), 폐 질환, 낭성 섬유증, 산-유도된 폐 손상, 폐고혈압, 다발신경병증, 백내장, 전신 경화증과 관련된 근육 염증, 봉입체 근염, 중증근육무력증, 갑상선염, 애디슨병, 편평태선, 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병, 충수염, 아토피 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식편 거부반응, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근육염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장대장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 헤노흐-쇤라인 자색반(Henoch-Schonlein purpura), 간염, 화농성 한선염, 면역글로불린 A 신장병증, 간질성 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심장막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 간질폐렴, 폐렴, 다발근염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비강염, 구내염, 윤활막염, 건염, 편도염, 궤양성 대장염, 포도막염, 질염, 혈관염, 음문염, 원형탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 보통 천포창, 낙엽성 천포창, 부신생물성 천포창, 후천성 표피 수포증, 급성 및 만성 통풍, 만성 통풍 관절염, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 크라이오피린 관련된 주기적 증후군(CAPS) 및 골관절염을 포함하는, 자가면역 반응이 연루되거나 자가면역 요소 또는 병인을 갖는 염증성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
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