JPS5883681A - ４−シクロアルキルアミノキナゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 を有する新規な４−シクロアルキルアミノキナプリン誘
導体及びその酸付加塩、その製法並びに本化合物を有効
成分とする抗不安剤あるいは鎮痛剤に関するものである
。

上記式中　Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基またはニトロ基を示し　Ｒ
２はシクロ低級アルキル基を示す。

前記一般式中において、好適にはＲは水素原子二メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチルのような炭素数１乃至４個を有する直鎖状若
しくは分枝鎖状のアルキル基；フッ素、塩素、臭素のよ
うな／Ｘロゲン原子；トリフルオロメチル基またはニト
ロ基を示し　Ｒ２はシクロブチル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチルのような
３乃至Ｔ員環シクロアルキル基を示し、これらの環炭素
原子は置換基としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピルのような低級アルキル基を有していてもよい
。

前記一般式（１）を有する特に好適な化合物としては　
Ｒ１は水素原子あるいは６位若しくは１位置換のメチル
基、塩素原子、トリフルオロメチル基ま良はニトロ基で
あシ、Ｒがシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基
である化合物をあげることができる。

を九前記一般式（１）を有する化合物は必要に応じて薬
理上許容される塩にすることができる。

そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸のような鉱酸の酸付加塩あるいはクエン酸、マ
レイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸のような有機酸
の酸付加塩があげられる。

本発明に関連する４−シクロアルキルアミノキナゾリン
誘導体としては、農園芸用殺虫、殺菌剤として有用な化
合物が開示されて＆）るｔ文Ｃ％開昭！３−１０３４＠
４号公報明細書）、本願目的の医薬として有用な化合物
については何ら具体的には記載されていない。本発明者
等はキナゾリン誘導体の合成並びに薬理活性の研究を重
ねた結果、前記一般式（１）で表わされる新規な４−シ
クロアルキルアミノキナゾリン誘導体が抗不安作用ある
いは鎮痛作用を有する医薬として有用な化合物であるこ
とを見い出して本発明を完成するに至った。

本発明によって得られる前記一般式（１）を有する化合
物としては例えば以下に記載する化合物をあげることが
できる。

１）４−シクロプロピルアミノキナプリンおよびその塩
酸塩 ２）４−シクロブチルアミノキナゾリンおよびその塩酸
塩 Ｓ）　　４−シクロペンチルアミノキナゾリン・１およ
びその塩酸塩 ４）４−シクロヘキシルアミノキナプリンおよびその塩
酸塩 ５）４−シクロプロピルアミノ−６−メチルキナゾリン
およびその塩酸塩 ＠）４−シクロペンチルアミノ−６−メチルキナシリン
およびその塩酸塩 Ｔ）４−シクロヘキシルアミノ−６−メチルキナゾリン
およびその塩酸塩 ５）４−シクロプロビルアミノ−６−クロロキナゾリン
およびその塩酸塩 １）４−シクロブチルアミ／−６−フルオロキナゾリン
およびその塩酸塩 ｆｉｌ）　　’４−’ｉ９ｏフチルアミノ−・−りロロ
キナゾリンおよびその塩酸塩 １１）　　４−シクロペンチルアミノ−６−クロ口中ナ
シリンおよびその塩酸塩 １１）　　４−シクロへキシルアミノ−６−クロロキナ
ゾリンおよびその塩酸塩 １ｍ）　　４−シクロプロピルアミノ−Ｔ−フルオロキ
ナゾリンおよびその塩酸塩 １４）　　４−シクロブチルアミノーＴ−りロロキナゾ
リンおよびその塩酸塩 １１）　　４−シクロブチルアミ／−７−クロロキナゾ
リンおよびその塩酸塩 １０４−シクロペンチルアミノ−Ｔ−クロロキナゾリン
およびその塩酸塩 １Ｆ）　　４−シクロへキシルアミ／−１−クロロキナ
ゾリンおよびその塩酸塩 ｌ１ｌ）　　４−シクロへブチルアミノ−７−クロロキ
ナゾリンおよびその塩酸塩 １８）　　４−シクログーピルアミ／−８−クロロキナ
ゾリンおよびその塩酸塩 ２０）　　４−シクロブチルアミノ−８−クロロキナゾ
リンおよびその塩酸塩 ２１）　　４−シクロペンチルアミノ−８−クロロキナ
ゾリンおよびその塩酸塩 ２２）　　４−シクロブチルアミノー？−）リフルオロ
メチルキナゾリンおよびその塩酸塩２３）　　４−シク
ロブチルアミノ−７−トリフルオロメチルキナゾリンお
よびその塩酸塩 ２４）　　４−シクロペンチルアミノ−７−トリフルす
ロメチルキナゾリンおよびその塩酸塩２５）　　４−シ
クロへキシルアミノ−７−）リフルオロメチルキナゾリ
ンおよびその塩酸塩２１り　　４−シクロプロピルアミ
ノ−７−ニトロキナゾリンおよびその塩酸塩 ２１）４−’シクロブチルアミニトロ−二トロキナゾリ
ンおよびその塩酸塩 Ｈ）４−シクロペンチルアミノ−１−ニトロキナゾリン
およびその塩酸塩 ２０）４−シクロヘキシルアミノ−Ｔ−ニトロキナゾリ
ンおよびその塩酸塩 ３・）４−シクロへブチルアミノ−Ｔ−ニトロキナゾリ
ンおよびその塩酸塩 本発明による前８ｄ一般式中を有する新規化合物は一般
式 式 Ｒ２−ｌ１１　　　　　　　　　　　＠を有するシクロ
アルキルアミン誘導体と加熱反応させることによって製
造することができる。

上紀式申　Ｒ１およびＲ２は前述したものと一意一を示
し、Ｘは塩ぷ、臭素、ヨウ累のようなハロゲン原子を示
す。

本反応に実施するにめたって、反応はハロゲノキナゾリ
ン誘導体■とシクロアルキルアミン誘導体（至）とｔ等
モル混曾してｍ間管添加するかあるい燻化合物（１）ｔ
″浴剤浴ｐλした浴液に等モルのシクロアルキルアミン
誘導体＠を加えて後、加熱することによって行なわれる
。反応に使用される浴剤としては特に駆足はないが、メ
タノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、ト
ルエンなどの芳香朕戻化水素類が好適に用いらｎる０本
反応は発熱を伴なうが、加熱温嵐にＩａ時に１１Ａ建は
なく、通常は使用される溶剤の沸点付近に加熱還流する
のが好ましい。

なお、反応を促進するために、塩酸、憾緻などの鉱ａｉ
ｔｔ−触＊１添加することもできる。反応時間／Ｉ′ｉ
原料化合物の種類、反応温度などによって異なるが、通
常は５分間乃至５時間位である。

上記の反応条件においては、目的の前記一般式（１）を
有する化合物はハロゲン化水素酸塩の形で得られるが、
使用したシクロアルキルアミン誘導体（２）が脱酸剤と
して作用した結果、遊離塩基の形で目的化合物（１）が
得られることもある。さらにまた、遊離塩基の形として
目的化合物（！〕を得るために、礪あ七４−ハロゲノキ
ナゾリン化合物■ヲ例工ばベンゼン、トルエン、１４−
ジクロロベンゼンなどの水と混和しない有機溶剤に溶解
し、その溶液に等モルのシクロアルキルアミン化合物（
２）と脱酸剤として１．．２倍モルのトリエチルアミン
のような塩基を加えて、使用し反応終了後、前記一般式
（１）を有する目的化合物は、常法に従って反応混合物
を処理することによって得られる。例えば反応混合物よ
〕必要ならば溶剤を留去して後、残留物を炉取して適当
な有機溶剤で再結晶することによって得ることができ、
また脱酸剤および水と混和しない有機溶剤を用いて目的
化合物が遊離塩基の形で得られた場合には反応混合物に
水を加えて有機溶剤層を分取して乾燥し、溶剤を減圧留
去して後、残留物を適当な有機溶剤で再結晶することに
よって得ることができる。

このようにして得られる前記一般式中を有する目的化合
物は、必要に応じて常法に従ってその薬理上許容される
酸付加塩に変換することができる。

本発明の前記一般式中を有する４−シクロアルキルアミ
ノキナゾリン誘導体は薬理試験により、抗不安作用およ
び抗うつ作用あるいは鎮痛作用を示すが、以下にそれら
の薬理試験の結果を例示する。

（１１抗不安作用（不安行動の寛解作用）試験ａ）試験
方法 ｌ−１１週令の雄性Ｗｉｓｔａｒラットを一群５匹とし
て使用した。実験方法ははｑ　Ｖｏｇ・１ら（Ｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａＣｏｌ、、ユ土、　１　（１！１１）
　）の方法に準じて行った。実験装置は実験箱と実験制
御装置から成る。実験箱は底面に金属性のグリッドを有
し、床面約５国の所に給水ピペットの先端を位置させた
。動物を４・時間給水した後実験軸に入れ、１Ｓ分間に
わたって自由に水を飲むことを学習させた。その翌日、
検体を経口投与し、゛１時間後６び実験箱に入れてＳ分
間実験を行った。実験箱内では、飲水行動開始１０秒後
よ）、飲水累積時間カニ１秒に達するごとに紙面のグリ
ッドから１回の電気ショック（１ｍム。

１２秒）が与えられ九。実験結果はＳ分間に動物が受け
た電気ジョーツクの数としてとらえ、生理食塩水投与酔
に対する増加率−で示した。検体投与群の被電気ショッ
ク数が対照群よシもＳＯ饅以上増加した場合を有効と判
定し九・。

ｂ）試験結果 ａ）試験方法 実験動物は、体重２３〜２５１ＯＤＤＹ系雄性マウス１
群３匹として使用した。被検薬物は、０、３　％カルボ
キシメチルーセルロースを含有する生理食塩水に溶解ま
たは懸濁した。抗レセルピン作用試験は、Ｒｕｂｉｎら
（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

ＩＣｘｐｔｌ、Ｔｈｅｒａｐ、、　１１見、１２５　（
１９５７））方法を１部修飾した方法によった。すなわ
ち、レセルピン２Ｉｖ／＃ｔ−マウスに皮下注射し、直
後に被検幣物を経口投与し、その後、ＳＯ分、１２０分
、１１０分に眼瞼下垂に対する抑制作用を下記のように
評価し良。レセルピン単独および被検薬物併用投与のマ
ウスの眼瞼下垂の強さに応じて０〜３点（６点−完全開
眼、１点−約１／、閉眼、２点−約シ、閉眼、３点−完
全閉［）を与え、各観察時間における採点の総計を求め
、次式によシ抑制率を計算した。

ｂ）　　試験結果 ａ）試験方法 Ｒａｎｄａｌｌおよび８ｅｌｆｔｔｏ　（Ａｒｃｈ。１
ｎｔ、Ｐｈａｒ−ｍａｃｏｄｙｎ、　、υユ、　４０１
１　（１９５７）　）の方法を一部修飾して行なった。

体重７５〜１０（ｌ　ｆのＷｉｓｔａｒ−今道糸雄佳ラ
ットを用いた。動物の一側の後肢定数皮下に起炎剤とし
てビール酵母（２０チａ１ｍ／ラット）を注射して、４
時間後に炎症ＪｌｌｉＷＭｔ−天びん式加圧装置ｉ［（
υｇｏ　Ｂａ５ｉｌｅ１０（Ｘ３０Ｆ）以下の動物を選
び１群５〜１０匹とし、被検化合物を経口投与した。以
後＠Ｑ分および１２０分に疼痛閾値の測定を行い、いず
れかの測定時に、対照群の平均疼痛閾値の１倍以上の閾
値を示した動物を有効例と判定した。

ｂ）試験結果 なお、・本発明の化合’ｌ！７　（１）には、ラットを
用いるインシュリン分泌促進作用および負荷血糖降下作
用試験において有意な作用を表わすもの、例えば４−シ
クロペンチルアミノ−・−りロロキナゾリン、４−シク
ロヘキシルアミノ−１−クロロキナプリン、４−シクロ
グロピルアミノ−６−クロロキナゾリンなどがあル、従
ってこれらの化合物は血糖降下剤として有用である。

上記の条理試験の結果からも明らかなように前記一般式
（１）を有する化合物及びその薬理上杵容される塩は抗
うつ作用を有する抗不安剤あるいは鎮痛剤として有用で
ある。その投与形態としては例えば錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与法あるい
は皮下注射、静脈内注射、坐剤などによる非峰口投与法
があげられる。これらの各ａｔｅ剤は常法に従って、目
的にらじて主薬に溶解補助剤、懸濁化剤、賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、璃昧剤など製剤技術分野において
通常使用し得る既知の補助剤を用いて製剤化することが
できる。その使用量は症状、年令、体重等および使用経
路、使用回数によって異なるが、通常成人に対して１日
約３０〜乃至１５００〜であシ、１回または数回に分け
て投与することができる。

次に合成例および製剤例をあげて本発明をさらに具体的
に説明する。

合成例１゜ リンの合成 ４＠−ジクロロキナゾリン象・ｆ（０１）１５モル）を
ベンセンＳＯｄにとかし、トリエチルアミ＞ＬＯｆとシ
クロブチルアミン１１　ｆ　（０００モル）を加ええ。

３時間加熱還流し、放冷後、析出した結晶をＦ集した。

得られた結晶を水洗して、Ｐａ、乾燥後、ベンゼンよシ
再結晶して融点２０８〜２１０℃の無色針状結晶として
４−シクロブチルアミノ−６−クロロキナゾリン２．２
１（収率６４チ）を得た。

元素分析値　Ｃ１２ＨＣ１２Ｈ１２としてＣチ　　　　
Ｈ％　　　　　　１％ 計算値　−１］Ｏ翫１５　　１＆０２ 実測値　１２．００　　　＆２Ｓ　　１龜ｏ。

合成例２ ４Ｔ−ジクロロキナゾリン３．０ｆ（０，０１５モル）
をベンゼンｒａＩＩ／にとかじ、トリエチルアミン３．
Ｏｆとシクロペンチルアミン１．３ｔ（ａｏ１５モル）
を加えた。５時間加熱還流し、放冷後析出した結晶をｐ
集、水洗して、水に不岐の結晶を乾燥した。ベンゼンよ
シ再結晶シて、融点１７０〜１１２℃の無色針状結晶と
して、４−シクロペンチルアミノーＴ−りロロキナ／・
リン１、７　Ｆ　（収率５ｓｌ）ｔ−傅ｆｃ。

元素分析値　Ｃ１５”１４Ｎ！ＳＣｔ　　としてＣｔｌ
、　　　　　１％　　　　　　ＮｑＡ計算値　６３，０
３　　５．７０　　１６．９６実測値　８３００　　５
１　　１ｇ１９０合成例器 ４−クロロ−！−二トロキナゾリン１２Ｆ（ｔｏ１ｓモ
ル）をベンセン５ＯＩＩＩＫとかし、シクロペンチルア
ミン１．７　Ｆ　（０，０２モル）とトリエチルアミン
２ｔを加え、３時間加熱還流した。

反応液を水洗後、芒硝で乾燥し、減圧下溶謀を留去した
０得られた結晶をベンゼン−ヘキサン混合液から再結晶
して、融点１２２〜１２４℃の黄色粉末状結晶として、
４−シクロペンチルアミノ−Ｔ−ニトロキナゾリン１水
塩Ｌ２ＦＣ収率！１２ｆＩＩ）を得た。

元素分析値　’１５Ｈ１６０１Ｎ４　　としてＯチ　　
　　Ｈ％　　　　　１％ 計算値　Ｓ＠、５１　　５．８４　２Ｂ２１１実測値　
Ｓｉ２０　５９０　２ａ１０ 上記の合成例に準じて合成を行なって、次表に示す本発
明の目的化合物を得ることがで涜る。

薦−Ｒ２ ［ ■ ［ 製剤例　ｐ二乙さ２１剖− ４−シクロブチルアミノ−１−二トロキナゾリン　　　
　　　　　　　　　　ｓｏＭ９乳糖　　　　目Ｏ即 トウモロコシ澱粉　　　　　　　　１１１５ｍｇ上記の
処方の粉末を混合し、３０メツシユのふるいを通し九後
、この粉末ｓｏ＠＃を３号ゼラチンカプセルに入れ、カ
プセル剤とした。

特許出願人　三共株式会社 宇部興産株蓼会社 代理人　弁理士樫山庄治

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （式中　ｍｌは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
   子、トリフルオロメチル基を九はニトロ基を示し、Ｒ２
   はシクロ低級アルキル基を示す。）を有する４−シクロ
   アル中ルアミノキナゾリン誘導体及びそＯ薬理上許容さ
   れる酸付加塩。 １一般式 （式中、蔑１は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
   子、トリフルオロメチル基オたはニトロ基を示し、Ｘは
   ハロゲン原子を示す。）を有する４−ハロゲノキナゾリ
   ン誘導体を一般式 ％式％ （式中、Ｒ２はシクロ低級アルキル基を示す。）ヲ有す
   るシクロアルキルアミン誘導体と加熱反応させることを
   特徴とする一般式 （式中　１１およびＲ２は前述したものと同意義を示す
   。） を有する４−シクロアルキルアミノキナゾリン誘導体及
   びその薬理上許容される酸付加塩の製法。 龜　一般式 （式中　Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
   子、トリフルオロメチル基を走はニトロ基を示し、Ｒ値
   シクロ低級アル中ル基を示す。）を有する４−シクロア
   ルキルアミノキナゾリン誘導体及びその薬理上許容され
   る酸付加塩を主成分として含有する抗不安剤。 本　一般式 （式中、Ｒ’ｌｄ水索原子、低級アルｄｆ）し基、／Ｘ
   ロゲン原子、トリフルオロメチル基ｔ＋はニトロ基會示
   し　Ｒ２はシクロ低級アルキル基１示す。）を有する４
   −シクロアルキルアミノキナゾリン誘導体及びその薬理
   上許容される酸付加環管主成分として含有する鎮痛剤。