JPS6112662A - ジヒドロピリジン誘導体及びその製法 - Google Patents
ジヒドロピリジン誘導体及びその製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、カルシウム（Ｃａ＋）拮抗作用と、交感神経
β受容体遮断作用、場合により心臓選択性β受容体（β
１）遮断作用とを併有する新規なジヒドロピリジン誘導
体及びその塩並びにそれらの製法に関する。
β受容体遮断作用、場合により心臓選択性β受容体（β
１）遮断作用とを併有する新規なジヒドロピリジン誘導
体及びその塩並びにそれらの製法に関する。
［従来の技術］
従来、ジヒドロピリジン誘導体はカルシウム（Ｃａ＋Ｆ
）拮抗薬として虚血性心疾患２例えば狭心症、心筋梗塞
などや、高血圧症などの循環器疾患の予防及び治療薬と
して有用性が高いことが確立されている。また交感神経
β受容体遮断薬も同様な領域において有用であることも
確立されている。
）拮抗薬として虚血性心疾患２例えば狭心症、心筋梗塞
などや、高血圧症などの循環器疾患の予防及び治療薬と
して有用性が高いことが確立されている。また交感神経
β受容体遮断薬も同様な領域において有用であることも
確立されている。
しかし２両種の薬剤の作用様式はまったく異っている。
すなわち、β遮断薬は主に心拍数、心拍出量、心仕事量
、心筋酸素消費量を低下させるのに対し、カルシウム拮
抗薬は主に冠面流量増加・血管拡張作用に基づ（左心室
負荷の低下を起し、かつ冠動脈スバスムを防止する。
、心筋酸素消費量を低下させるのに対し、カルシウム拮
抗薬は主に冠面流量増加・血管拡張作用に基づ（左心室
負荷の低下を起し、かつ冠動脈スバスムを防止する。
最近、このような異った作用機序を有する２系統の薬剤
を併用すると、それぞれの単独投与よりも優れた抗狭心
症作用が臨床的に見られることが数多く報告されてきた
［ Ｂａ５ｓａｎ、 Ｍ、、 Ｗｅｉｌｌｅｒ Ｒａｖ
ｅｌｌ、 Ｄ、ａｎｄ、 ５ｈａｌｅｖ。
を併用すると、それぞれの単独投与よりも優れた抗狭心
症作用が臨床的に見られることが数多く報告されてきた
［ Ｂａ５ｓａｎ、 Ｍ、、 Ｗｅｉｌｌｅｒ Ｒａｖ
ｅｌｌ、 Ｄ、ａｎｄ、 ５ｈａｌｅｖ。
０、； Ａｄｄｉｔｉｖｅ ａｎｔｉ＆ｎｇｉｎａｌ
ｅｆｆｅｃｔ 、ｏｆ ｖｅｒａｐａｍｉｌｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｐｒｏｐｒａ
ｎｏｌｏｌ ； Ｂｒ、Ｍｅｄ、Ｊ、。
ｅｆｆｅｃｔ 、ｏｆ ｖｅｒａｐａｍｉｌｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｐｒｏｐｒａ
ｎｏｌｏｌ ； Ｂｒ、Ｍｅｄ、Ｊ、。
−壜３４．１０６７ （１９８２） ］。また、高血圧
症の゛治療においても、カルシウム拮抗薬とβ遮断薬を
併用すると、カルシウム拮抗薬によって惹き起される心
拍数増加やレニノ分泌増加などの副作用がβ遮断薬によ
って抑えられるため、良好な抗高血圧作用を示すことが
臨床的に認められて℃・る［青水、近藤。
症の゛治療においても、カルシウム拮抗薬とβ遮断薬を
併用すると、カルシウム拮抗薬によって惹き起される心
拍数増加やレニノ分泌増加などの副作用がβ遮断薬によ
って抑えられるため、良好な抗高血圧作用を示すことが
臨床的に認められて℃・る［青水、近藤。
望月ら； Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｅｆｆ
ｅｃｔ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓ −ｃｕｌａｒ Ｃ
ａ”−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎ
ｓｊｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎ ｔｈｅ ａｂｓｅｎ
ｓｅ ａｎｄ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｂｅｔａａｄ
ｒｅｎｅｒｇｉｃｂｌｏｃｋａｄｅ ； Ａｍ、 Ｈｅ
ａｒｔ Ｊ、、 ９６．２１８ （１９７８） ］。
ｅｃｔ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓ −ｃｕｌａｒ Ｃ
ａ”−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎ
ｓｊｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎ ｔｈｅ ａｂｓｅｎ
ｓｅ ａｎｄ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｂｅｔａａｄ
ｒｅｎｅｒｇｉｃｂｌｏｃｋａｄｅ ； Ａｍ、 Ｈｅ
ａｒｔ Ｊ、、 ９６．２１８ （１９７８） ］。
このような臨床的背景の中でカルシウム拮抗作用とβ遮
断作用を共有する化合物は虚血性心疾患や高血圧の治療
に高い有用性を示すことは容易に推察される。しかも、
上記の臨床的目的のためにはβ遮断作用は血管選択性で
あるよりも心臓選択性であ尤β、受容体遮断作用である
ことがより望ましい。
断作用を共有する化合物は虚血性心疾患や高血圧の治療
に高い有用性を示すことは容易に推察される。しかも、
上記の臨床的目的のためにはβ遮断作用は血管選択性で
あるよりも心臓選択性であ尤β、受容体遮断作用である
ことがより望ましい。
しかしながら、現在まで１つめ化合物でカルジム拮抗作
用とβ遮断作用を共有する化合物は勿論。
用とβ遮断作用を共有する化合物は勿論。
カルシウム拮抗作用と、β１遮断作用とを併用する化合
物の合成に成功した報告例はない。
物の合成に成功した報告例はない。
従って２本発明はカルシウム拮抗作用及びβ遮断作用あ
るいはカルシウム拮抗作用及びβ、遮断作用を併有する
化合物とその合成法の提供を目的とする。
るいはカルシウム拮抗作用及びβ、遮断作用を併有する
化合物とその合成法の提供を目的とする。
本発明者らは種々の新規化合物を合成し、カルシウム拮
抗作用およびβ遮断作用を併有する化合物を鋭意探索し
た結果１次の一般式（Ｉ）で示される化合物およびその
塩が両件用を併有し、かつ一部の化合物にあっては心臓
選択性β受・容体（β、）遮断作用を示すことを知見し
て本発明を完成した。
抗作用およびβ遮断作用を併有する化合物を鋭意探索し
た結果１次の一般式（Ｉ）で示される化合物およびその
塩が両件用を併有し、かつ一部の化合物にあっては心臓
選択性β受・容体（β、）遮断作用を示すことを知見し
て本発明を完成した。
（式中の記号は下記の意味を有する。
Ｒ１及びＲ２；同−又は異なって、炭素数が１乃至１０
個のアルキル基、又は酸素原 子によって中断された低級アルキ ル基。
個のアルキル基、又は酸素原 子によって中断された低級アルキ ル基。
Ｒ３及びＷ；同−又は異なって低級アルキル基。
Ａ；単結合又は式−Ｃｌ（２０−で示される基。
ｎｉｌ乃至１０の整数。以下同様）
本明細書の一般式の定義において、「低級」とは、特に
ことわらない限り、炭素数が１乃至５個の直鎖又は分枝
を有する炭素鎖を意味する。従って、低級アルキル基と
しては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソゾロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、 ５ｅｃ−ブチル基
、 ｔｅｒｔ−７９チル基、ペンチル（アミル）基、
インペンチル基、 ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチ
ル基、１−メチルブチル基。
ことわらない限り、炭素数が１乃至５個の直鎖又は分枝
を有する炭素鎖を意味する。従って、低級アルキル基と
しては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソゾロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、 ５ｅｃ−ブチル基
、 ｔｅｒｔ−７９チル基、ペンチル（アミル）基、
インペンチル基、 ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチ
ル基、１−メチルブチル基。
２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基。
１−エチルブチル基が挙げられる。
また、酸素原子によって中断された低級アルキル基とし
ては、メトキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−
メトキシエチル基、１−メトキシプロピル基、２−メト
キシプロピル基、３−メトキシプロ楯ル基、１−メトキ
シ−１−メチル工大１゜ル基、２−メトキシー１−メチ
ルエチル基、、ｉ−メトキシブチル基、２−メトキシブ
チル基、３−メトギシブチル基、４−メトキシブチル基
、３−ｌメトキシ−１−メチルプロピル基、エトキシメ
チル基、］−］エトキシエチル基、２−エトキシエチル
基１−エトキシグロビル基、２−エトキシプロピル基、
３−エトキシプロピル基、プロポキシメチル基、インプ
ロポキシメチル基、１−プロポキシエチル基、１−イソ
プロポキシエチル基。
ては、メトキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−
メトキシエチル基、１−メトキシプロピル基、２−メト
キシプロピル基、３−メトキシプロ楯ル基、１−メトキ
シ−１−メチル工大１゜ル基、２−メトキシー１−メチ
ルエチル基、、ｉ−メトキシブチル基、２−メトキシブ
チル基、３−メトギシブチル基、４−メトキシブチル基
、３−ｌメトキシ−１−メチルプロピル基、エトキシメ
チル基、］−］エトキシエチル基、２−エトキシエチル
基１−エトキシグロビル基、２−エトキシプロピル基、
３−エトキシプロピル基、プロポキシメチル基、インプ
ロポキシメチル基、１−プロポキシエチル基、１−イソ
プロポキシエチル基。
２−プロポキシエチル基、２−インプロポキシエチル基
等が挙げられる。
等が挙げられる。
また、Ｒ１及びＲ２が示す炭素数が１乃至１０個のアル
キル基としては、上記低級アルキル基の具体例に加えて
、さらにヘキシル基、イソヘキシル基。
キル基としては、上記低級アルキル基の具体例に加えて
、さらにヘキシル基、イソヘキシル基。
１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基。
３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基。
１．２−ジメチルブチル基、１．３−ジメチルブチル基
、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル
基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、 １
．１．２−トリメチルブチル基、 １．２．２−１−
リメチルゾロビル基、１−エチル−１−メチルグロビル
基、１−エチル−２−メチルプロピル基。
、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル
基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、 １
．１．２−トリメチルブチル基、 １．２．２−１−
リメチルゾロビル基、１−エチル−１−メチルグロビル
基、１−エチル−２−メチルプロピル基。
ヘプチル基、■−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシ
ル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、
５−メチルヘキシル基、１．．１−ジメチルペンチル基
、１．２−ジメチルペンチル基、 １゜３−ジメチル
ペンチル基、１．４−ジメチルペンチル＆、２．２−ジ
メチルペンチル基、２．３−ジメチルペンチル基、２．
４−ジメチルペンチル基、３．３−ジメチルペンチル基
、３，４−ジメチルペンチル基、１−エチルペンチル基
、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、Ｌｌ
、２−トリメチルブチル基、１，１．３−）リメチルブ
チル基、１，２，２−トリメチルブチル基、２，２．３
−）リメチルブチル基、１−エチル−１−メチルブチル
基、１−エチル−２−メチルブチル基、１−エチル−３
−メチルブチル基、１−プロピルブチル基、１−イング
ロピルブチル基、オクチル基、６−メチルヘプチル基、
ノニル基、７−メチルオクチル基、デシ・ル基、８−メ
チルノニル基等の直鎖または分校状のアルキル基が挙げ
られる。
ル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、
５−メチルヘキシル基、１．．１−ジメチルペンチル基
、１．２−ジメチルペンチル基、 １゜３−ジメチル
ペンチル基、１．４−ジメチルペンチル＆、２．２−ジ
メチルペンチル基、２．３−ジメチルペンチル基、２．
４−ジメチルペンチル基、３．３−ジメチルペンチル基
、３，４−ジメチルペンチル基、１−エチルペンチル基
、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、Ｌｌ
、２−トリメチルブチル基、１，１．３−）リメチルブ
チル基、１，２，２−トリメチルブチル基、２，２．３
−）リメチルブチル基、１−エチル−１−メチルブチル
基、１−エチル−２−メチルブチル基、１−エチル−３
−メチルブチル基、１−プロピルブチル基、１−イング
ロピルブチル基、オクチル基、６−メチルヘプチル基、
ノニル基、７−メチルオクチル基、デシ・ル基、８−メ
チルノニル基等の直鎖または分校状のアルキル基が挙げ
られる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は塩を形成することもで
き２本発明には、化合物（Ｉ）の薬理学上許容される塩
も含まれる。そのような塩としては。
き２本発明には、化合物（Ｉ）の薬理学上許容される塩
も含まれる。そのような塩としては。
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸。
リン酸等の鉱酸やメタンスルホン酸、エタンスルホン酸
等の各種の有機酸との酸付加塩が挙げられる。
等の各種の有機酸との酸付加塩が挙げられる。
本発明によって提供される化合物（Ｉ）は種々の方法に
よって製造することができる。以下にその代表的な方法
を例示する。
よって製造することができる。以下にその代表的な方法
を例示する。
第１製法
（４ｒ） （ｍ）本発明化合物（
Ｉ）は、一般式（ｎ）で示される４位がアミノアルコキ
シ−ニトロフェニル基で置換されたジヒドロピリジン誘
導体と、一般式（ｍ）で示されるエポキシ誘導体とを反
応させることによって製造することができる。
Ｉ）は、一般式（ｎ）で示される４位がアミノアルコキ
シ−ニトロフェニル基で置換されたジヒドロピリジン誘
導体と、一般式（ｍ）で示されるエポキシ誘導体とを反
応させることによって製造することができる。
反応は無溶媒でも進行するが反応に関与しない有機溶媒
中で行うのが好適である。反応に関与しな（・有機溶媒
としては、メタノール、エタノール。
中で行うのが好適である。反応に関与しな（・有機溶媒
としては、メタノール、エタノール。
インプロパツール等のアルコール、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等が適
当である。
ドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等が適
当である。
化合物（ｎ）と（ＩＩＩ）とはそれぞれほぼ等モルある
いは一方をやや過剰モルとして反応に供する。反応温度
は通常室温乃至加温下に設定するのが有利である。反応
時間は種々の反応条件を考慮して適宜設定される。
いは一方をやや過剰モルとして反応に供する。反応温度
は通常室温乃至加温下に設定するのが有利である。反応
時間は種々の反応条件を考慮して適宜設定される。
第２製法
（反応式中、Ｘはハロゲン原子又はトルエンスルホニル
オキシ基を意味する。以下同様）本発明化合物（Ｉ）は
、一般式（ＩＶ）で示される４位カハロゲノアルコキシ
（又バドルエンスルホニルオキジアルコキシ）−二トロ
フェニル基で置換されたジヒドロピリジン誘導体と、一
般式（Ｖ）で示されるアミン誘導体とを反応させること
によっても製造できる。
オキシ基を意味する。以下同様）本発明化合物（Ｉ）は
、一般式（ＩＶ）で示される４位カハロゲノアルコキシ
（又バドルエンスルホニルオキジアルコキシ）−二トロ
フェニル基で置換されたジヒドロピリジン誘導体と、一
般式（Ｖ）で示されるアミン誘導体とを反応させること
によっても製造できる。
絃に、ハロゲン原子としてはυつ素原子、臭素原子や、
塩素原子等が挙げられ、またトルエンスルホニルオキシ
基としてハ通常ｐ −）ルエンスルホニルオキシ基が用
いられる。
塩素原子等が挙げられ、またトルエンスルホニルオキシ
基としてハ通常ｐ −）ルエンスルホニルオキシ基が用
いられる。
原料化合物（ＩＶ）としてハライド化合物を用いる反応
は、無溶媒下あるいはベンゼン１ トルエン。
は、無溶媒下あるいはベンゼン１ トルエン。
キシレン、ジメチルホルムアミド、ジクロルメタン、ジ
クロルエタン、メタノール、エタノール等の反応に関与
しない有機溶媒中、化合物（ＩＶ）に対して化合物（Ｖ
）を等モル乃至やや過剰モル用いて。
クロルエタン、メタノール、エタノール等の反応に関与
しない有機溶媒中、化合物（ＩＶ）に対して化合物（Ｖ
）を等モル乃至やや過剰モル用いて。
室温乃至加温下、あるいは加熱還流して実施するのが有
利である。
利である。
この反応に際し、ピリジン、ピコリン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン
、トリエチルアミン、ジメチルアミン等の二、三級塩基
や炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
等の無機塩基を添加することが反応を円滑に進行させる
上で有利な場合がある。
ルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン
、トリエチルアミン、ジメチルアミン等の二、三級塩基
や炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
等の無機塩基を添加することが反応を円滑に進行させる
上で有利な場合がある。
また副作用を抑制する上で化合物（Ｖ）のアミン基に保
護基を導入して反応させ１反応後保護基を脱離させる方
法を採用することもできる。このような保護基としては
トルエンスルホニル基、アセチル基、フェナシルスルホ
ニル基、１１フルオロメタンスルホニル基、ビスベンゼ
ンスルホニル基等が挙げられる。保護基の撫離は常法の
加水分解によって容易に達成できる。
護基を導入して反応させ１反応後保護基を脱離させる方
法を採用することもできる。このような保護基としては
トルエンスルホニル基、アセチル基、フェナシルスルホ
ニル基、１１フルオロメタンスルホニル基、ビスベンゼ
ンスルホニル基等が挙げられる。保護基の撫離は常法の
加水分解によって容易に達成できる。
原料化合物（ＩＶ）としてトシレート化合物を使用する
反応はツ゛トシレート化合物（ＴＶ）とそれに対し等モ
ル乃至やや過剰モルの化合物（ｖ）とを９反応に不活性
な有機溶媒１例えばエーテル、メタノール、エタノール
、トルエン、テトラヒドロフラン等中、冷却下あるいは
室温下に行うのが有利でちる。反応時間は種々の反応条
件を考慮して適宜設定される。
反応はツ゛トシレート化合物（ＴＶ）とそれに対し等モ
ル乃至やや過剰モルの化合物（ｖ）とを９反応に不活性
な有機溶媒１例えばエーテル、メタノール、エタノール
、トルエン、テトラヒドロフラン等中、冷却下あるいは
室温下に行うのが有利でちる。反応時間は種々の反応条
件を考慮して適宜設定される。
第３製法
（反応式中、ｎ′は０又は１乃至９の整数を意味する。
以下同様）。
本発明化合物（Ｉ）は、一般式（ＩＶ）で示される４位
がホルミルアルコキシ′（又はホルミルオキシ）−二ト
ロフェニル基で置換されたジヒドロピリジン誘導体と、
アミン化合物（Ｖ）とを反応させてシック塩基となし
ニトロ基の還元しない条件下に還元する還元的縮合によ
り製造することができる。
がホルミルアルコキシ′（又はホルミルオキシ）−二ト
ロフェニル基で置換されたジヒドロピリジン誘導体と、
アミン化合物（Ｖ）とを反応させてシック塩基となし
ニトロ基の還元しない条件下に還元する還元的縮合によ
り製造することができる。
前段の反応は、無溶媒下でも進行するが１通常メタノー
ル、エタノールなどのアルコールやベンゼン等の反応に
不活性な有機溶媒中、化合物（Ｖｌ）と、化合物（ＶＪ
）に対し当モル乃至過剰モルの化合。
ル、エタノールなどのアルコールやベンゼン等の反応に
不活性な有機溶媒中、化合物（Ｖｌ）と、化合物（ＶＪ
）に対し当モル乃至過剰モルの化合。
物（■）を使用し、室温乃至加温下、あるいは加熱還流
下に行われる。反応条件によっては、水酸化カリウムを
添加したシ、あるいはディーンースターク（Ｄｅａｎ−
８ｔａｒｋ ） ）ラップを用いて生成する水金除去す
るのが好適な場合がある。
下に行われる。反応条件によっては、水酸化カリウムを
添加したシ、あるいはディーンースターク（Ｄｅａｎ−
８ｔａｒｋ ） ）ラップを用いて生成する水金除去す
るのが好適な場合がある。
還元反応においては、前段の反応により生成するシッフ
塩基を単離せずに、シッフ塩基を含む反応液に還元剤を
添加して反応させることもできる。
塩基を単離せずに、シッフ塩基を含む反応液に還元剤を
添加して反応させることもできる。
また、ニトロ基を還元することなく９選択的にシッフ塩
基のイミノ基のみを還元して本発明化合物（Ｉ）を製造
するためには、還元剤として水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素リチウムや水素化シアノホウ素ナトリウム
などのホウ素化合物を用いるのが有利である。
基のイミノ基のみを還元して本発明化合物（Ｉ）を製造
するためには、還元剤として水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素リチウムや水素化シアノホウ素ナトリウム
などのホウ素化合物を用いるのが有利である。
還元反応は、メタノール、エタノールなどのアルコール
、酢酸等の有機溶媒や水あるいはこれらの混合溶媒中９
通常室温乃至加温下に行われる。
、酢酸等の有機溶媒や水あるいはこれらの混合溶媒中９
通常室温乃至加温下に行われる。
反応に際し９反応液の液性を中性ないし塩基性に保持す
るのが反応を円滑に進行させる上で有利な場合があり、
必要に応じて、メチルアミン、エチルアミン、プロピル
アミン、ジメチルアミン。
るのが反応を円滑に進行させる上で有利な場合があり、
必要に応じて、メチルアミン、エチルアミン、プロピル
アミン、ジメチルアミン。
水酸化カリウムや酢酸ナトリウム等を添加して反応させ
る。
る。
第４製法
り
本発明化合物（Ｉ）は化合物（ＩＩ）を原料として一般
式（■）で示されるハライド（又はトシレート）化合物
と反応させることによっても製造できる。
式（■）で示されるハライド（又はトシレート）化合物
と反応させることによっても製造できる。
反応条件等は第２製法とほぼ同様である。
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま
あるいはその塩として単離され精製される。単離、精製
は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィー゛
等通常の化学操作を適用して行われる。
あるいはその塩として単離され精製される。単離、精製
は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィー゛
等通常の化学操作を適用して行われる。
なお、原料化合物ＣＩＶ）のノ・ライド化合物及び（旬
のアミン化合物は後記参考例の方法により、またはその
方法に準じて容易に合成することができる。
のアミン化合物は後記参考例の方法により、またはその
方法に準じて容易に合成することができる。
また、原料化合物（■）のうちトシレート化合物は。
４位がヒドロキシアルコキシ−ニトロフェニル基で置換
されたジヒドロピリジン誘導体にトルエンスルホン酸ハ
ライドを作用させる常法によシ容易に入手することがで
きる。さらに、原料化合物（７）は種々の方法によって
製造できるが１例えば前記ハライド化合物（ＩＶ）にグ
リニヤール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ ）試薬とオルトギ酸エ
ステルとを作用させた後加水分解する方法などにより製
造することができる。
されたジヒドロピリジン誘導体にトルエンスルホン酸ハ
ライドを作用させる常法によシ容易に入手することがで
きる。さらに、原料化合物（７）は種々の方法によって
製造できるが１例えば前記ハライド化合物（ＩＶ）にグ
リニヤール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ ）試薬とオルトギ酸エ
ステルとを作用させた後加水分解する方法などにより製
造することができる。
［実施例］
以下に参考例及び実施例を掲記し１本発明を更に詳細に
説明する。
説明する。
参考例
（１１２＝（２−ブロモエトキシ）−５−ニトロベンズ
アルデヒド２３ｇ、３−アミノクロトン酸メチル１１５
ｇおよびアセト酢酸メチル１１．６ｇをインプロパツー
ルに溶解し７時間加熱還流する。
アルデヒド２３ｇ、３−アミノクロトン酸メチル１１５
ｇおよびアセト酢酸メチル１１．６ｇをインプロパツー
ルに溶解し７時間加熱還流する。
冷却後、析出した結晶なｆ取してメタノールで洗い、風
乾し、ジメチル ４−［（１−ブロモエトキシ）−５−
二トロフェニル］ ＝ ２；６−シメチルー１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートの粗結晶
を３３ｇ得る。精製すること無く次の反応に用℃マた。
乾し、ジメチル ４−［（１−ブロモエトキシ）−５−
二トロフェニル］ ＝ ２；６−シメチルー１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートの粗結晶
を３３ｇ得る。精製すること無く次の反応に用℃マた。
（２） ジメチル ４−［（２−ブロモエトキシ）−
５−ニトロフェニル］ ２ ＋ ６−シメチル１＃４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート１７
ｇおよび フタルイミドカリウム７．４ｇ をＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド２５ｍ／：に＠濁し、・１２０〜
１３０℃で３時間加熱する。反応液を氷水７５０ｍ乙に
注加して析出した結晶をＦ取する。水洗、風乾し、ジメ
チル ４−［（２−フタルイミドエトキシ）−５−ニト
ロフェニルコ−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキレートの粗結晶１９．６ｇ
を得た。
５−ニトロフェニル］ ２ ＋ ６−シメチル１＃４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート１７
ｇおよび フタルイミドカリウム７．４ｇ をＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド２５ｍ／：に＠濁し、・１２０〜
１３０℃で３時間加熱する。反応液を氷水７５０ｍ乙に
注加して析出した結晶をＦ取する。水洗、風乾し、ジメ
チル ４−［（２−フタルイミドエトキシ）−５−ニト
ロフェニルコ−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキレートの粗結晶１９．６ｇ
を得た。
（３） ジメチル ４−［（’２−フタルイミドエト
キシ）−５−ニトロフェニル］ −２，６−シメチルー
１゜４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト１２ｇ、ヒドラジン１永和物６ ｍｌおよびエタノー
ル２４０ｍ１の溶液を還流下３０分間加熱する。
キシ）−５−ニトロフェニル］ −２，６−シメチルー
１゜４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト１２ｇ、ヒドラジン１永和物６ ｍｌおよびエタノー
ル２４０ｍ１の溶液を還流下３０分間加熱する。
析出した結晶を熱時Ｆ去し、Ｐ液を減圧上溶媒を留去す
る。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
洗、無水硫酸、ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。
る。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
洗、無水硫酸、ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。
得られた粗結晶をメタノールから再結晶し、ジメチル４
−［２−（２−アミノエトキシ）−５−ニトロフェニル
コ＝２．６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシレートを６ｇ得た。この化合物は次
の理化学的性状を有する。
−［２−（２−アミノエトキシ）−５−ニトロフェニル
コ＝２．６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシレートを６ｇ得た。この化合物は次
の理化学的性状を有する。
（１）融点 ２２８〜２３０℃
（１１）元素分析値（Ｃ１ｏ Ｈ２３Ｎａ’Ｏ？として
）Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％）計算値 ５６
．２９ ５．７２ １０．３６実測値 ５６．０６
５．８２ １０．１０曲）核磁気共鳴スペクトル
（ｄ、 −ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ） ； ２．２４
（６Ｈ，ｓ）２．９４ （２Ｈ，ｔ） ３．４８ （６Ｈ，ｓ） ４．０６ （２Ｈ，ｔ） ５．２４ （ＩＨ，ｓ） 実施例 １ ジメチル ４−［２−（２−アミノエトキシ）−５−二
トロフェニル］ −２，６−シメチルー１．４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート４ｇおよびグ
リシジルフェニルエーテル１．５ｇをメタノール２００
ＩＩｌｌに溶解し室温で２日間放置する。反応液を濃縮
し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム：メタノール（９８： ２
ｖ／ｖ）で溶出して得、られた粗結晶をエタノールから
再結晶し ジメチル４〜［２−［２ｍ−（２−ヒドロキ
シ−３−フェノキシプロピルアミノ）エトキシ］−５−
ニトロフェニ、ル］−２，６−シメチルー１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート１．８ｇを
得た。この化合物は次の理化学的性状を有する。
）Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％）計算値 ５６
．２９ ５．７２ １０．３６実測値 ５６．０６
５．８２ １０．１０曲）核磁気共鳴スペクトル
（ｄ、 −ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ） ； ２．２４
（６Ｈ，ｓ）２．９４ （２Ｈ，ｔ） ３．４８ （６Ｈ，ｓ） ４．０６ （２Ｈ，ｔ） ５．２４ （ＩＨ，ｓ） 実施例 １ ジメチル ４−［２−（２−アミノエトキシ）−５−二
トロフェニル］ −２，６−シメチルー１．４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート４ｇおよびグ
リシジルフェニルエーテル１．５ｇをメタノール２００
ＩＩｌｌに溶解し室温で２日間放置する。反応液を濃縮
し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム：メタノール（９８： ２
ｖ／ｖ）で溶出して得、られた粗結晶をエタノールから
再結晶し ジメチル４〜［２−［２ｍ−（２−ヒドロキ
シ−３−フェノキシプロピルアミノ）エトキシ］−５−
ニトロフェニ、ル］−２，６−シメチルー１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート１．８ｇを
得た。この化合物は次の理化学的性状を有する。
１）融点 １８９〜１９０℃
１１）元素分析値（０２８Ｈ３３Ｎ３ ｏ、として）Ｃ
（％） Ｈ（％） Ｎ（％）計算値 ６０，
５３ ５．９９’、７．５６実測値 ６９，４３
６．０５ ７．４２１１１）核磁気共鳴スペクトル（
ｄ、 −ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）； ２．２２ （
６Ｈ，ｓ ）３．４７ （６Ｈ，ｓ） ５．２１ （ｌＨ，ｓ） 実施例２〜１３ 実施例１と同様にして以下の化合物を合成した。
（％） Ｈ（％） Ｎ（％）計算値 ６０，
５３ ５．９９’、７．５６実測値 ６９，４３
６．０５ ７．４２１１１）核磁気共鳴スペクトル（
ｄ、 −ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）； ２．２２ （
６Ｈ，ｓ ）３．４７ （６Ｈ，ｓ） ５．２１ （ｌＨ，ｓ） 実施例２〜１３ 実施例１と同様にして以下の化合物を合成した。
実施例１４
ジメチル ４−［２−（２−アミノエトキン）＝５−ニ
トロフェニル］−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート２ｇおよびスチ
レンオキサイド０６ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
３０ｍＺに溶解し、室温で２日間放置する。反応液を減
圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付しクロロホルム：メタノール（９５： ５
ｖ／ｖ）で溶出する。
トロフェニル］−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート２ｇおよびスチ
レンオキサイド０６ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
３０ｍＺに溶解し、室温で２日間放置する。反応液を減
圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付しクロロホルム：メタノール（９５： ５
ｖ／ｖ）で溶出する。
得られた粗結晶を酢酸エチルから再結晶してジメチル
４−［２−［２−（β−ヒドロキシフェネチルアミン）
エトキシ］−５−二トロフェニル］−２，６−シメチル
ー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート５００■を得た。この化合物は２次の理化学的性状
を有する。
４−［２−［２−（β−ヒドロキシフェネチルアミン）
エトキシ］−５−二トロフェニル］−２，６−シメチル
ー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート５００■を得た。この化合物は２次の理化学的性状
を有する。
（１）融点 １３５〜１３７°Ｃ
（１１）元素分析値（Ｃ２７Ｈ３，Ｎ３０．として）Ｃ
（チｌ Ｈ（％）Ｎ（＠ 計算値 ６１．７１ ５．９５ ’８．００実測値
６１，８８ ５，８４ ７．９４（ｉｉｉｌ 核磁気
共鳴スペクト＃ （ｄａ −ＤＭ、Ｓ Ｏ）δ（ｐｐｍ
）； １．３４ （３Ｈ，８）３．５８ （３Ｈ，ｓ
） ４．２０ （２Ｈ，ｔ ） ４．８２ （ＩＨ，ｔ ） ５．３６ （ＩＨ，ｓ ） ［発明の効果］ 本発明によって提供される化合物（Ｉ）およびその塩は
、カルシウム（ＣＩ４＋）拮抗作用と交感神経β受容体
遮断作用の両件用を有する。また２本発明化合物中には
、心臓選択性β受容体（β１）遮断作用を示す化合物や
、内因性交感神経刺激作用（ＩＳＡ）も併有する化合物
も存在する。従って２本発明化合物は副作用の少ない狭
心症や心筋梗塞などの虚血性心疾患、高血圧症、不整脈
等の循環器疾患の予防および治療剤として有用である。
（チｌ Ｈ（％）Ｎ（＠ 計算値 ６１．７１ ５．９５ ’８．００実測値
６１，８８ ５，８４ ７．９４（ｉｉｉｌ 核磁気
共鳴スペクト＃ （ｄａ −ＤＭ、Ｓ Ｏ）δ（ｐｐｍ
）； １．３４ （３Ｈ，８）３．５８ （３Ｈ，ｓ
） ４．２０ （２Ｈ，ｔ ） ４．８２ （ＩＨ，ｔ ） ５．３６ （ＩＨ，ｓ ） ［発明の効果］ 本発明によって提供される化合物（Ｉ）およびその塩は
、カルシウム（ＣＩ４＋）拮抗作用と交感神経β受容体
遮断作用の両件用を有する。また２本発明化合物中には
、心臓選択性β受容体（β１）遮断作用を示す化合物や
、内因性交感神経刺激作用（ＩＳＡ）も併有する化合物
も存在する。従って２本発明化合物は副作用の少ない狭
心症や心筋梗塞などの虚血性心疾患、高血圧症、不整脈
等の循環器疾患の予防および治療剤として有用である。
また２本発明化合物は循環器作用以外にも脳血管豪縮改
善作用および中枢機能改善作用をも有しており、脳血管
彎縮改善剤、中枢機能改善剤としても有用である。
善作用および中枢機能改善作用をも有しており、脳血管
彎縮改善剤、中枢機能改善剤としても有用である。
本発明化合物のこれらの薬理効果は以下に示す試験方法
によって確認されたものであるが静脈内投与による血圧
降下作用および冠面流量増加作用については０．００１
〜０．３ｒｌ１ｇ／ｋｇ、冠動脈内投与による冠血管拡
張作用については１〜３００μｇ／ｋｇ、静脈内投与に
よるβ受容体遮断作用については０１〜３ｍｇ／ｋｇの
範囲内で有効で、かつ心仕事量、心筋酸素消費の低下が
認められた。
によって確認されたものであるが静脈内投与による血圧
降下作用および冠面流量増加作用については０．００１
〜０．３ｒｌ１ｇ／ｋｇ、冠動脈内投与による冠血管拡
張作用については１〜３００μｇ／ｋｇ、静脈内投与に
よるβ受容体遮断作用については０１〜３ｍｇ／ｋｇの
範囲内で有効で、かつ心仕事量、心筋酸素消費の低下が
認められた。
また２本発明化合物は血圧降下作用および冠血管拡張作
用の持続時間が既知のジヒドロピリジン化合物よりも長
いことが確認された。
用の持続時間が既知のジヒドロピリジン化合物よりも長
いことが確認された。
（１，） 心・血管系に対する作用
イヌにベンドパルビタール３０ＩＩ１ｇ／ｋｇを静注シ
て麻酔し９人工呼吸下に開胸する。被験化合物を大腿静
脈より投与し、既知のジヒドロピリジン化合物を対照と
して、血圧、心拍数、左心室内圧、左心室最大収縮速度
、肺動脈圧、中心静脈圧、心拍出量および冠動脈血流量
を測定した。
て麻酔し９人工呼吸下に開胸する。被験化合物を大腿静
脈より投与し、既知のジヒドロピリジン化合物を対照と
して、血圧、心拍数、左心室内圧、左心室最大収縮速度
、肺動脈圧、中心静脈圧、心拍出量および冠動脈血流量
を測定した。
（２）冠血管拡張作用
イヌにベンドパルビタール３０１１１ｇ／ｋｇを静注し
て麻酔し１人工呼吸下に開胸し、頚動脈血を左冠状動脈
回旋枝に作製した体外循環路を通して潅流する。被験化
合物を体外循環路より動脈内投与し２体外循環路に設け
た電磁流量計で測定した。
て麻酔し１人工呼吸下に開胸し、頚動脈血を左冠状動脈
回旋枝に作製した体外循環路を通して潅流する。被験化
合物を体外循環路より動脈内投与し２体外循環路に設け
た電磁流量計で測定した。
（３） β受容体遮断作用
立川および物中らの測定方法〔薬学雑誌、９３（１２）
、 １５７３（１９７３））に準じて測定した。
、 １５７３（１９７３））に準じて測定した。
Ｗｉｓｔａｒ 系雄性ラットにレセルピン８ ｍｇ／ｋ
ｇ ヲ腹腔内投与し、１８時間後にベンドパルビタール
５５ ｑ／ｋｇを腹腔内投与して麻酔し、頚部迷走神経
を切除して心電図（第■誘導）より心拍数を測定した。
ｇ ヲ腹腔内投与し、１８時間後にベンドパルビタール
５５ ｑ／ｋｇを腹腔内投与して麻酔し、頚部迷走神経
を切除して心電図（第■誘導）より心拍数を測定した。
インプレテレノール０．１μｇ／ｋｇ靜注による頻脈に
対する抑制率よりＥＤ、、を算出し、プロプラノロール
を対照として効果判定した。
対する抑制率よりＥＤ、、を算出し、プロプラノロール
を対照として効果判定した。
一般式（Ｉｌで示される化合物やその塩の１種または２
種以上を有効成分として含有する製剤は。
種以上を有効成分として含有する製剤は。
通常用いられている製剤用の担体や賦形剤、その他の添
加剤を用いて２錠剤、散剤、細粒剤。
加剤を用いて２錠剤、散剤、細粒剤。
顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏
、貼付剤等に調製され、経口的（舌下投与を含む）また
は非経口的に投与される。
、貼付剤等に調製され、経口的（舌下投与を含む）また
は非経口的に投与される。
本発明化合物の臨床投与量は適用される患者の症状２体
重２午令や性別等を考慮して適宜決定されるが８通常成
人１人当り静注で１〜２００■であり、これを１回であ
るいは数回に分けて投与する。
重２午令や性別等を考慮して適宜決定されるが８通常成
人１人当り静注で１〜２００■であり、これを１回であ
るいは数回に分けて投与する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ＾１及びＲ＾２；同一又は異って、炭素数が１乃至１
０個のアルキル基、又は酸素 原子によって中断された低級ア ルキル基、 Ｒ＾３及びＲ＾４；同一又は異って低級アルキル基、Ａ
；単結合又は式−ＣＨ＿２Ｏ−で示される基、ｎ；１乃
至１０の整数） で示されるジヒドロピリジン誘導体又はその塩（２）一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ＾１及びＲ＾２；同一又は異って、炭素数が１乃至１
０個のアルキル基、又は酸素 原子によって中断された低級ア ルキル基、 Ｒ＾３及びＲ＾４；同一又は異って低級アルキル基、ｎ
；１乃至１０の整数。以下同様） で示される４位がアミノアルコキシ−ニトロフェニル基
で置換されたジヒドロピリジン誘導体と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは単結合又は式−ＣＨ＿２Ｏ−で示される基
を意味する。以下同様） で示されるエポキシ誘導体とを反応させることを特徴と
する一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるジヒドロピリジン誘導体の製法。 （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ＾１及びＲ＾２；同一又は異って、炭素数が１乃至１
０個のアルキル基、又は 酸素原子で中断された低級ア ルキル基、 Ｒ＾３及びＲ＾４；同一又は異って低級アルキル基、 ｎ；１乃至１０の整数 Ｘ；ハロゲン原子又はトルエンス ルホニルオキシ基。 以下同様） で示される４位がハロゲノアルコキシ（又はトルエンス
ルホニルオキシアルコキシ）−ニトロフェニル基で置換
されたジヒドロピリジン誘導体と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは単結合又は式−ＣＨ＿２Ｏ−で示される基
を意味する。以下同様） で示されるアミン誘導体とを反応させることを特徴とす
る一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるジヒドロピリジン誘導体の製法。 （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ＾１及びＲ＾２；同一又は異って、炭素数が１乃至１
０個のアルキル基、又は 酸素原子によって中断された 低級アルキル基、 Ｒ＾３及びＲ＾４；同一又は異って低級アルキル基、 ｎ′；０又は１乃至９の整数。以下 同様） で示される４位がホルミルアルコキシ（又はホルミルオ
キシ）−ニトロフェニル基で置換されたジヒドロピリジ
ン誘導体と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは単結合又は式−ＣＨ＿２Ｏ−で示される基
を意味する。以下同様） で示されるアミン誘導体とを反応させてシッフ塩基とな
し、ニトロ基が還元されない反応条件下に還元すること
を特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるジヒドロピリジン誘導体の製法。
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59133650A JPS6112662A (ja) | 1984-06-28 | 1984-06-28 | ジヒドロピリジン誘導体及びその製法 |
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