JPH0123463B2

JPH0123463B2 -

Info

Publication number: JPH0123463B2
Application number: JP59133650A
Authority: JP
Inventors: Takashi Fujikura; Tokuki Ito; Yasuo Isomura; Masaharu Asano; Takaichi Takenaka
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-06-28
Filing date: 1984-06-28
Publication date: 1989-05-02
Also published as: PT80714A; KR860000261A; EP0167371A2; KR900005019B1; ES552336A0; JPS6112662A; AU569161B2; SU1342413A3; MX7533E; PT80714B; GR851568B; US4727082A; ES552335A0; MX26687A; ES8707933A1; ES8704899A1; ES8704898A1; ATE61356T1; EP0167371A3; EP0167371B1

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］本発明は、カルシウム（Ca）拮抗作用と、
交感神経β受容体遮断作用、場合により心臓選択
性β受容体（β₁）遮断作用とを併有する新規なジ
ヒドロピリジン誘導体及びその塩並びにそれらの
製法に関する。［従来の技術］従来、ジヒドロピリジン誘導体はカルシウム
（Ca）拮抗薬として虚血性心疾患、例えば狭心
症、心筋梗塞などや、高血圧症などの循環器疾患
の予防及び治療薬として有用性が高いことが確立
されている。また交感神経β受容体遮断薬も同様
な領域において有用であることも確立されてい
る。しかし、両種の薬剤の作用様式はまつたく異つ
ている。すなわち、β遮断薬は主に心拍数、心拍出量、
心仕事量、心筋酸素消費量を低下させるのに対
し、カルシウム拮抗薬は主に冠血流量増加・血管
拡張作用に基づく左心室負荷の低下を起し、かつ
冠動脈スパスムを防止する。最近、このような異つた作用機序を有する２系
統の薬剤を併用すると、それぞれの単独投与より
も優れた抗狭心症作用が臨床的に見られることが
数多く報告されたきた［Bassan，M.，Weiller
Ravell，D.and Shalev，O.；Additive
antianginal effect of verapamil in patients
receiving propranolol；Br.Med.J.，284，1067
（1982）］。また、高血圧症の治療においても、カ
ルシウム拮抗薬とβ遮断薬を併用すると、カルシ
ウム拮抗薬によつて惹き起される心拍数増加やレ
ニン分泌増加などの副作用がβ遮断薬によつて抑
えられるため、良好な抗高血圧作用を示すことが
臨床的に認められている［青木、近藤、望月ら；
Antihypertensive effect of Cardiovascular
Ca²⁺−antagonist in hypertensive patients in
the absense and presence of beta−
adrenergic blockade；Am.Heart J.，96，218
（1978）］。〔発明が解決しようとする問題点〕このような臨床的背景の中でカルシウム拮抗作
用とβ遮断作用を共有する化合物は虚血性心疾患
や高血圧の治療に高い有用性を示すことは容易に
推察される。しかも、上記の臨床的目的のために
はβ遮断作用は血管選択性であるよりも心臓選択
性であるβ₁受容体遮断作用であることがより望ま
しい。しかしながら、現在まで１つの化合物でカルシ
ム拮抗作用とβ遮断作用を共有する化合物は勿
論、カルシウム拮抗作用と、β₁遮断作用とを併用
する化合物の合成に成功した報告例はない。従つて、本発明はカルシウム拮抗作用及びβ遮
断作用あるいはカルシウム拮抗作用及びβ₁遮断作
用を併用する化合物とその合成法の提供を目的と
する。〔問題点を解決するための手段〕本発明者らは種々の新規化合物を合成し、カル
シウム拮抗作用およびβ遮断作用を併有する化合
物を鋭意探索した結果、次の一般式（）で示さ
れる化合物およびその塩が両作用を併有し、かつ
一部の化合物にあつては心臓選択性β受容体
（β₁）遮断作用を示すことを知見して本発明を完
成した。（式中の記号は下記の意味を有する。 R¹及びR₂；同一又は異なつて、炭素数が１乃
至10個のアルキル基、又は酸素原子によつて
中断された低級アルキル基、 R³及びR⁴；同一又は異なつて低級アルキル基、Ａ；単結合又は式−CH₂O−で示される基、ｎ；１乃至10の整数。以下同様）本明細書の一般式の定義において、『低級』と
は、特にことわらない限り、炭素数が１乃至５個
の直鎖又は分枝を有する炭素鎖を意味する。従つ
て、低級アルキル基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、
ペンチル（アミル）基、イソペンチル基、tert−
ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル
基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロ
ピル基、１−エチルプロピル基が挙げられる。また、酸素原子によつて中断された低級アルキ
ル基としては、メトキシメチル基、１−メトキシ
エチル基、２−メトキシエチル基、１−メトキシ
プロピル基、２−メトキシプロピル基、３−メト
キシプロピル基、１−メトキシ−１−メチルエチ
ル基、２−メトキシ−１−メチルエチル基、１−
メトキシブチル基、２−メトキシブチル基、３−
メトキシブチル基、４−メトキシブチル基、３−
メトキシ−１−メチルプロピル基、エトキシメチ
ル基、１−エトキシエチル基、２−エトキシエチ
ル基、１−エトキシプロピル基、２−エトキシプ
ロピル基、３−エトキシプロピル基、プロポキシ
メチル基、イソプロポキシメチル基、１−プロポ
キシエチル基、１−イソプロポキシエチル基、２
−プロポキシエチル基、２−イソプロポキシエチ
ル基等が挙げられる。また、R¹及びR²が示す炭素数が１乃至10個の
アルキル基としては、上記低級アルキル基の具体
例に加えて、さらにヘキシル基、イソヘキシル
基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル
基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブ
チル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジ
メチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、
２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル
基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチ
ルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル
基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エ
チル−２−メチルプロピル基、ヘプチル基、１−
メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−
メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−
メチルヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル
基、１，２−ジメチルペンチル基、１，２−ジメ
チルペンチル基、１，４−ジメチルペンチル基、
２，２−ジメチルペンチル基、２，３−ジメチル
ペンチル基、２，４−ジメチルペンチル基、３，
３−ジメチルペンチル基、３，４−ジメチルペン
チル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペン
チル基、３−エチルペンチル基、１，１，２−ト
リメチルブチル基、１，１，３−トリメチルブチ
ル基、１，２，２−トリメチルブチル基、２，
２，３−トリメチルブチル基、１−エチル−１−
メチルブチル基、１−エチル−２−メチルブチル
基、１−エチル−３−メチルブチル基、１−プロ
ピルブチル基、１−イソプロピルブチル基、オク
チル基、６−メチルヘプチル基、ノニル基、７−
メチルオクチル基、デシル基、８−メチルノニル
基等の直鎖または分枝状のアルキル基が挙げられ
る。一般式（）で示される化合物は塩を形成する
こともでき、本発明には、化合物（）の薬理学
上許容される塩も含まれる。そのような塩として
は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸等の鉱酸やメタンスルホン酸、エタン
スルホン酸等の各種の有機酸との酸付加塩が挙げ
られる。また、本発明化合物は不斉炭素原子を有
しており、光学活性体が存在する。本発明には前
記化合物（）のラセミ体、あるいは光学活性
体、ジアステレオマーなどの異性体の全てが包含
される。本発明によつて提供される化合物（）は種々
の方法によつて製造することができる。以下にそ
の代表的な方法を例示する。本発明化合物（）は、一般式（）で示され
る４位がアミノアルコキシ−ニトロフエニル基で
置換されたジヒドロピリジン誘導体と、一般式
（）で示されるエポキシ誘導体とを反応させる
ことによつて製造することができる。反応は無溶媒でも進行するが反応に関与しない
有機溶媒中で行うのが好適である。反応に関与し
ない有機溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチル
ホルムアミド等が適当である。化合物（）と（）とはそれぞれほぼ等モル
あるいは一方をやや過剰モルとして反応に供す
る。反応温度は通常室温乃至加温下に設定するの
が有利である。反応時間は種々の反応条件を考慮
して適宜設定される。（反応式中、Ｘはハロゲン原子又はトルエンス
ルホニルオキシ基を意味する。以下同様）本発明化合物（）は、一般式（）で示され
る４位がハロゲノアルコキシ（又はトルエンスル
ホニルオキシアルコキシ）−ニトロフエニル基で
置換されたジヒドロピリジン誘導体と、一般式
（）で示されるアミン誘導体とを反応させるこ
とによつても製造できる。茲に、ハロゲン原子としてはヨウ素原子、臭素
原子や、塩素原子等が挙げられ、またトルエンス
ルホニルオキシ基としては通常ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ基が用いられる。原料化合物（）としてハライド化合物を用い
る反応は、無溶媒下あるいはベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジクロル
メタン、ジクロルエタン、メタノール、エタノー
ル等の反応に関与しない有機溶媒中、化合物
（）に対して化合物（）を等モル乃至やや過
剰モル用いて、室温乃至加温下、あるいは加熱還
流して実施するのが有利である。この反応に際し、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルア
ミン等の二、三級塩基や炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を添加
することが反応を円滑に進行させる上で有利な場
合がある。また副作用を抑制する上で化合物（）のアミ
ノ基に保護基を導入して反応させ、反応後保護基
を脱離させる方法を採用することもできる。この
ような保護基としてはトルエンスルホニル基、ア
セチル基、フエナシルスルホニル基、トリフルオ
ロメタンスルホニル基、ビスベンゼンスルホニル
基等が挙げられる。保護基の脱離は常法の加水分
解によつて容易に達成できる。原料化合物（）としてトシレート化合物を使
用する反応は、トシレート化合物（）とそれに
対し等モル乃至やや過剰モルの化合物（）と
を、反応に不活性な有機溶媒、例えばエーテル、
メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒド
ロフラン等中、冷却下あるいは室温下に行うのが
有利である。反応時間は種々の反応条件を考慮し
て適宜設定される。（反応式中、n′は０又は１乃至９の整数を意味
する。以下同様）。本発明化合物（）は、一般式（）で示され
る４位がホルミルアルコキシ（又はホルミルオキ
シ）−ニトロフエニル基で置換されたジヒドロピ
リジン誘導体と、アミン化合物（）とを反応さ
せてシツフ塩基となし、ニトロ基の還元しない条
件下に還元する還元的縮合により製造することが
できる。前段の反応は、無溶媒下でも進行するが、通常
メタノール、エタノールなどのアルコールやベン
ゼン等の反応に不活性な有機溶媒中、化合物
（）と、化合物（）に対し当モル乃至過剰モ
ルの化合物（）を使用し、室温乃至加温下、あ
るいは加熱還流下に行われる。反応条件によつて
は、水酸化カリウムを添加したり、あるいはデイ
ーンースターク（Dean−Stark）トラツプを用い
て生成する水を除去するのが好適な場合がある。還元反応においては、前段の反応により生成す
るシツフ塩基を単離せずに、シツフ塩基を含む反
応液に還元剤を添加して反応させることもでき
る。また、ニトロ基を環元することなく、選択的に
シツフ塩基のイミノ基のみを還元して本発明化合
物（）を製造するためには、還元剤として水素
化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムや水
素化シアノホウ素ナトリウムなどのホウ素化合物
を用いるのが有利である。還元反応は、メタノール、エタノールなどのア
ルコール、酢酸等の有機溶媒や水あるいはこれら
の混合溶媒中、通常室温乃至加温下に行われる。反応に際し、反応液の液性を中性ないし塩基性
に保持するのが反応を円滑に進行させる上で有利
な場合があり、必要に応じて、メチルアミン、エ
チルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、
水酸化カリウムや酢酸ナトリウム等を添加して反
応させる。本発明化合物（）は化合物（）を原料とし
て一般式（）で示されるハライド（又はトシレ
ート）化合物と反応させることによつても製造で
きる。反応条件等は第２製法とほぼ同様である。このようにして製造された本発明化合物は、遊
離のままあるいはその塩として単離され精製され
る。単離、精製は、抽出、結晶化、再結晶、各種
クロマトグラフイー等通常の化学操作を適用して
行われる。なお、原料化合物（）のハライド化合物及び
（）のアミン化合物は後記参考例の方法により、
またはその方法に準じて容易に合成することがで
きる。また、原料化合物（）のうちトシレート
化合物は、４位がヒドロキシアルコキシ−ニトロ
フエニル基で置換されたジヒドロピリジン誘導体
にトルエンスルホン酸ハライドを作用させる常法
により容易に入手することができる。さらに、原
料化合物（）は種々の方法によつて製造できる
が、例えば前記ハライド化合物（）にグリニヤ
ール（Grignard）試薬とオルトギ酸エステルと
を作用させた後加水分解する方法などにより製造
することができる。［実施例］以下に参考例及び実施例を掲記し、本発明を更
に詳細に説明する。 (1) ２−（２−ブロモエトキシ）−５−ニトロベン
ズアルデヒド23g，３−アミノクロトン酸メチ
ル11.5ｇおよびアセト酢酸メチル11.6ｇをイソ
プロパノールに溶解し７時間加熱還流する。冷
却後、析出した結晶を取してメタノールで洗
い、風乾し、ジメチル４−［（２−ブロモエトキ
シ）−５−ニトロフエニル］−２，６−ジメチル
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレートの粗結晶を33ｇを得る。精製する
こと無く次の反応に用いた。 (2) ジメチル４−［（２−ブロモエトキシ）−５−
ニトロフエニル］−２，６−ジメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−3.5−ジカルボキシレー
ト17ｇおよびフタルイミドカリウム7.4ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド25mlに懸濁し、120
〜130℃で３時間加熱する。反応液を氷水750ml
に注加して析出した結晶を取する。水洗、風
乾し、ジメチル４−［（２−フタルイミドエトキ
シ）−５−ニトロフエニル］−２，６−ジメチル
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキレートの粗結晶19.6ｇを得た。 (3) ジメチル４−［（２−フタルイミドエトキシ）
−５−ニトロフエニル］−２，６−ジメチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート12ｇ、ヒドラジン１水和物６mlおよ
びエタノール240mlの溶液を環流下30分間加熱
する。析出した結晶を熱時去し、液を減圧
下溶媒を留去する。残渣に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去する。得られた粗結晶
をメタノールから再結晶し、ジメチル４−［２
−（２−アミノエトキシ）−５−ニトロフエニ
ル］−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレートを６ｇ得
た。この化合物は次の理化学的性状を有する。 (i) 融点、228〜230℃ (ii) 元素分析値（C₁₉H₂₃N₃O₇として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 56.29 5.72 10.36 実測値 56.06 5.82 10.10 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO） δ(ppm)；2.24（6H，ｓ） 2.94（2H，ｔ） 3.48（6H，ｓ） 4.06（2H，ｔ） 5.24（1H，ｓ）実施例１ジメチル４−［２−（２−アミノエトキシ）−５
−ニトロフエニル］−２，６−ジメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト４ｇおよびグリシジルフエニルエーテル1.5ｇ
をメタノール200mlに溶解し室温で２日間放置す
る。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム：メタノール（98：2v／ｖ）で溶出して得ら
れた粗結晶をエタノールから再結晶しジメチル４
−［２−［２−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシ
プロピルアミノ）エトキシ］−５−ニトロフエニ
ル］−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレート1.8ｇを得た。
この化合物は次の理化学的性状を有する。融点 189〜190℃ 元素分析値（C₂₈H₃₃N₃O₉として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 60.53 5.99 7.56 実測値 60.43 6.05 7.42 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO） δ(ppm)；2.22（6H，ｓ） 3.47（6H，ｓ） 5.21（1H，ｓ）実施例２〜13 実施例１と同様にして以下の化合物を合成し
た。

【表】

【表】実施例 14 ジメチル４−［２−（２−アミノエトキシ）−５
−ニトロフエニル］−２，６−ジメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト２ｇおよびスチレンオキサイド0.6ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド30mlに溶解し、室温で２
日間放置する。反応液を減圧濃縮した後、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付しク
ロロホルム：メタノール（95；5v／ｖ）で溶出
する。得られた粗結晶を酢酸エチルから再結晶し
てジメチル４−［２−［２−（β−ヒドロキシフエ
ネチルアミノ）エトキシ］−５−ニトロフエニル］
−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート500mgを得た。こ
の化合物は、次の理化学的性状を有する。 (i) 融点 135〜137℃ (ii) 元素分析値（C₂₇H₃₁N₃O₈として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 61.71 5.95 8.00 実測値 61.88 5.84 7.94 (iii) 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO） δ（ppm）；1.34（3H，ｓ） 3.58（3H，ｓ） 4.20（2H，ｔ） 4.82（1H，ｔ） 5.36（1H，ｓ）実施例 15 ジメチル４−［２−（４−アミノブトキシ）−５
−ニトロフエニル］−２，６−ジメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト13ｇおよびグリシジルフエニルエーテル4.5ｇ
をメタノール１，300mlに溶解し16時間加熱還流
する。減圧下、溶媒を留去して得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム：メタノール（96：4v／ｖ）で溶出
して得られた粗結晶をエタノールから再結晶し、
ジメチル４−［２−［４−（２−ヒドロキシ−３−
フエノキシプロピルアミノ）ブトキシ］−５−ニ
トロフエニル］−２，６−ジメチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート９
ｇを得た。この化合物は次の理化学的性状を有す
る。融点 131〜133℃ 元素分析値（C₃₀H₃₇N₃Oとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 61.74 6.39 7.20 実測値 61.61 6.49 7.21 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ(ppm)；1.6〜2.0（4H，ｍ） 2.28 （6H，ｓ） 2.7〜2.9（4H，ｍ） 3.56 （6H，ｓ） 3.9〜4.2（5H，ｍ） 5.30 （1H，ｓ） 6.6〜7.1（3H，ｍ） 7.1〜7.4（3H，ｍ） 7.9〜8.2（2H，ｍ）また、上記化合物をエタノール性塩化水素で処
理し塩酸塩とした。これをエタノールから再結晶
し、ジメチル４−［２−［４−（２−ヒドロキシ−
３−フエノキシプロピルアミノ）ブトキシ］−５
−ニトロフエニル］−２，６−ジメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト塩酸塩を得た。この化合物は次の理化学的性状
を有する。融点 117〜120℃ 元素分析値（C₃₀H₃₇N₃O₉・HCL・H₂Oとし
て）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Cl(%) 計算値 56.47 6.32 6.59 5.56 実測値 56.68 6.38 6.32 5.53 実施例 16 ａ実施例15のグリシジルフエニルエーテルの代
りに（Ｓ）−グリシジルフエニルエーテルを用
いて実施例15と同様に処理し、（Ｓ）−（−）−ジ
メチル４−［２−［４−（２−ヒドロキシ−３−
フエノキシプロピルアミノ）ブトキシ］−５−
ニトロフエニル］−２，６−ジメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ートを得た。この化合物は次の理化学的性状を
有する。融点 144〜146℃ 比旋光度［α］²⁴ _D−2.1゜（Ｃ＝1.08，
MeOH）元素分析値（C₃₀H₃₇N₃O₉として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 64.74 6.39 7.20 実測値 61.57 6.55 7.21 また上記化合物をエタノール性塩化水素で処
理し塩酸塩とした。これをエタノールから再結
晶し、（Ｓ）−（−）−ジメチル４−［２−［４−
（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピルア
ミノ）ブトキシ］−５−ニトロフエニル］−２，
６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレート塩酸塩を得た。こ
の化合物は次の理化学的性状を有する。融点 187〜189℃ 比旋光度［α］²⁴ _D−12.5゜（Ｃ＝1.04、メタノ
ール）元素分析値（C₃₀H₃₇N₃O₉・HClとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 58.11 6.18 6.78 実測値 58.00 6.31 6.71 ｂａ）と同様にしてグリシジルフエニルエーテ
ルの代わりに（Ｒ）−グリシジルフエニルエー
テルを用いて（Ｒ）−（＋）−ジメチル４−［２−
［４−（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピ
ルアミノ）ブトキシ］−５−ニトロフエニル］−
２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレートを得た。この化
合物は次の理化学的性状を有する。 144〜146℃ 比旋光度［α］²⁴ _D＋2.2゜（Ｃ＝1.07，MeOH）元素分析値（C₃₀H₃₇N₃O₉として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 61.74 6.39 7.20 実測値 61.58 6.56 7.17 また上記化合物をエタノール性塩化水素で処
理し塩酸塩とした。これをエタノールから再結
晶し、（Ｒ）−（＋）−ジメチル４−［２−［４−
（２−ヒドロキシ−３−フエノキシプロピルア
ミノ）ブトキシ］−５−ニトロフエニル］−２，
６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
3.5−ジカルボキシレート塩酸塩を得た。この
化合物は次の理化学的性状を有する。融点191〜193℃ 比旋光度［α］²⁴ _D＋12.1゜（Ｃ＝1.01、メタノ
ール）元素分析値（C₃₀H₃₇N₃O₉・HClとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 計算値 58.11 6.18 6.78 実測値 58.04 6.29 6.67 ［発明の効果］本発明によつて提供される化合物（）および
その塩は、カルシウム（Ca）拮抗作用と交感
神経β受容体遮断作用の両作用を有する。また、
本発明化合物中には、心臓選択性β受容体（β₁）
遮断作用を示す化合物や、内因性交感神経刺激作
用（ISA）も併有する化合物も存在する。従つ
て、本発明化合物は副作用の少ない狭心症や心筋
梗塞などの虚血性心症患、高血圧症、不整脈等の
循環器症患の予防および治療剤として有用であ
る。また、本発明化合物は循環器作用以外にも脳血
管攣縮改善作用および中枢機能改善作用をも有し
ており、脳血管攣縮改善剤、中枢機能改善剤とし
ても有用である。本発明化合物のこれらの薬理効果は以下に示す
試験方法によつて確認されたものであるが静脈内
投与による血圧降下作用および冠血流量増加作用
については0.01〜３mg、冠動脈内投与による冠血
管拡張作用については１〜300μｇ、静脈内投与
によるβ受容体遮断作用については0.1〜３mg／
Kgの範囲内で有効で、かつ心仕事量、心筋酸素消
費の低下が認められた。また、本発明化合物は血圧降下作用および冠血
管拡張作用の持続時間が既知のジヒドロピリジン
化合物よりも長いことが確認された。 (1) 心・血管系に対する作用イヌにペントバルビタール30mg／Kgを静注し
て麻酔し、人工呼吸下に開胸する。被験化合物
を太腿静脈より投与し、既知のジヒドロピリジ
ン化合物を対照として、血圧、心拍数、左心室
内圧、左心室最大収縮速度、肺動脈圧、中心静
脈圧、心拍出量および冠動脈血流量を測定し
た。 (2) 冠血管拡張作用イヌにペントバルビタール30mg／Kgを静注し
て麻酔し、人工呼吸下に開胸し、頚動脈血を左
冠状動脈回旋枝に作製した体外循環路を通して
潅流する。被験化合物を体外循環路より動脈内
投与し、体外循環路に設けた電磁流量計で測定
した。 (3) β受容体遮断作用立川および竹中らの測定方法〔薬学雑誌、93
（12），1573（1973）〕に準じて測定した。 Wistar系雄性ラツトにレセルピン８mg／Kgを
腹腔内投与し、18時間後にペントバルビタール55
mg／Kgを腹腔内投与して麻酔し、頚部迷走神経を
切除して心電図（第誘導）より心拍数を測定し
た。イソプレテレノール0.1μｇ／Kg静注による頻脈
に対する抑制率よりED₅₀を算出し、プロプラノ
ロールを対照として効果判定した。一般式（）で示される化合物やその塩の１種
または２種以上を有効成分として含有する製剤
は、通常用いられている製剤用の担体や賦形剤、
その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、
顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐
剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的（舌下投
与を含む）または非経口的に投与される。本発明化合物の臨床投与量は適用される患者の
症状、体重、年令や性別等を考慮して適宜決定さ
れるが、通常成人１人当り静注で１〜200mgであ
り、これを１回であるいは数回に分けて投与す
る。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中の記号は以下の意味を有する。 R¹及びR²；同一又は異つて、炭素数が１乃至
10個のアルキル基、又は酸素原子によつて中
断された低級アルキル基、 R³及びR⁴；同一又は異つて低級アルキル基、Ａ；単結合又は式−CH₂O−で示される基、ｎ；１乃至10の整数）で示されるジヒドロピリジン誘導体又はその塩。２一般式（式中の記号は以下の意味を有する。 R¹及びR²；同一又は異つて、炭素数が１乃至
10個のアルキル基、又は酸素原子によつて中
断された低級アルキル基、 R³及びR⁴；同一又は異つて低級アルキル基、ｎ；１乃至10の整数。以下同様）で示される４位がアミノアルコキシ−ニトロフエ
ニル基で置換されたジヒドロピリジン誘導体と、一般式（式中、Ａは単結合又は式−CH₂O−で示され
る基を意味する。以下同様）で示されるエポキシ誘導体とを反応させることを
特徴とする一般式で示されるジヒドロピリジン誘導体の製法。３一般式（式中の記号は以下の意味を有する。 R¹及びR²；同一又は異つて、炭素数が１乃至
10個のアルキル基、又は酸素原子で中断され
た低級アルキル基、 R³及びR⁴；同一又は異つて低級アルキル基、ｎ；１乃至10の整数Ｘ；ハロゲン原子又はトルエンスルホニルオ
キシ基。以下同様）で示される４位がハロゲノアルコキシ（又はトル
エンスルホニルオキシアルコキシ）−ニトロフエ
ニル基で置換されたジヒドロピリジン誘導体と、
一般式（式中、Ａは単結合又は式−CH₂O−で示され
る基を意味する。以下同様）で示されるアミン誘導体とを反応させることを特
徴とする一般式で示されるジヒドロピリジン誘導体の製法。４一般式（式中の記号は以下の意味を有する。 R¹及びR²；同一又は異つて、炭素数が１乃至
10個のアルキル基、又は酸素原子によつて中
断された低級アルキル基、 R³及びR⁴；同一又は異つて低級アルキル基、 n′ ；０又は１乃至９の整数。以下同様）で示される４位がホルミルアルコキシ（又はホル
ミルオキシ）−ニトロフエニル基で置換されたジ
ヒドロピリジン誘導体と、一般式（式中、Ａは単結合又は式−CH₂O−で示され
る基を意味する。以下同様）で示されるアミン誘導体とを反応させてシツフ塩
基となし、ニトロ基が還元されない反応条件下に
還元することを特徴とする一般式で示されるジヒドロピリジン誘導体の製法。