JPH02138257A - １，４―ジヒドロピリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 一般式 本発明は抗高血圧作用およびカルシウム拮抗作用を示す
医薬として有用である新規な１．４−ジヒドロピリジン
化合物に関するものである。

本発明者等は循環器系薬の開発を目的として１．４−ジ
ヒドロピリジン訪導体を合成し、その薬理試験を実施し
、その構造−活性相関を検討した結果、後記一般式（１
）を有する本発明の化合物が、カルシウム拮抗作用、抗
高血圧作用、血管拡張作用、高脂血症改善作用および過
酸化脂質生成阻害作用などの薬理活性を示し、しか４毒
性が低いものであることを見い出し、高血圧症、狭心症
などの循環系疾病を治療する医薬として有用であること
を認めて本発明を完成するに至った。

Ａｒ で表わされる１、４−ジヒドロピリジン化合物はその酸
付加塩に関するものである。

上記式中、Ａｔは置換基としてニトロ基、ハロゲノ低級
アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、シアノ基また
は１若しくは２個のハロゲン原子を有していてもよいフ
ェニル基、あるいはメチル基を示し、他方はアミノ基を
示し、Ｒ１は置換基としてニトロキシ基、水酸基、低級
アルコキシ基、低級アルキルチオ基、シクロアルキル基
、アリール基、ハロゲン原子、シアノ基本発明は 同−若しくは異なって水素原子、低級アルキル基、アリ
ール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基を示す
か、あるいはＲ３と８４が一緒になって隣接する窒素原
子と共に環状アミノ基を形成してもよいａ　）を有して
いてもよいアルＣ式中、Ｒ３およびＲ４は前述したもの
と同意義を示す。）を有していてもよいシクロアルキル
基、低級アルケニル基またはシンナミル基を示リール基
またはへテロアリール基を示し、ｍは基（式中、Ｙはア
ラルキル基またはヘテロアラルキル基を示し、ｎは１乃
至３の整数を示す。）を示す。但し、Ｒ１にニトロキシ
基を含む場合は、ＡＴ’はへテロアリール基を示す。

前記一般式（１１において、好適にはＡｒ　ｔｒｉ置換
基としてニトロ基、トリフルオロメチル、２．２゜２−
トリフルオロエチルのような炭素数１乃至２個のハロゲ
ノアルキル基、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシ、２．２−ジフルオロエトキシのような炭素数１乃
至２個のハロゲノアルコキシ基、シアノ基またＦｉ１若
Ｌ＜は２個のフッ素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲ
ンを示し。

ＸｌおよびＸ２の一方がメチル基を示すときは、他方は
アミノ基を示し、 Ｒ１は置換基としてニトロキシ基、水酸基、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシのような炭
素砂１乃至３個のアルコキシ基、メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオのような炭素
数１乃至３個のアルキルチオ基、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような炭
素数３乃至６個のシクロアルキル基、フェニル、ナフチ
ルのようなアリール基、フッ素、塩素、臭素、沃素のよ
うなハロゲン原子、びＲ４は同−若しくは異なって水素
原子、　メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
のような炭素数１乃至３個のアルキル基、フェニル。

ナフチルのようなアリール基またはベンジル。

フェネチル、３−フェニルプロピルのよりなアラルキル
基を示すか、あるいは１−ピロリジニル、ピペリジノ、
モルホリノ、４−メチル−１−ピペラジニル、４−ベン
ズヒドリル−１−ピペラジニルのよりなＲ３と８４が一
緒になって隣接する窒素原子と共に形成する５または６
員環状アミノ基を示す。）を有していてもよいメチル、
エチル％ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へブチル
、ｎ−オクチル、デシルのような炭素砂１乃至１０個の
直鎖状若しくはヘキシルのような炭素敬３乃至６個のシ
クロアルキル基：アリル、２−ブテニル、２−メチルア
リルのような炭素数３乃至４個のアルケニル基またはシ
ンナミル基を示し。

はベンジル基またはλト若しくは４−ピリジルメチル、
２．４．５−若しくは６−ピリミジニルメチル、フルフ
リル、２−着しくに３−テニル、２．４−若しくは５−
チアゾリルメチル、２．４−若しくは５−オキサシリル
メチル、２．４−若しくは５−イミダゾリルメチル、２
−ベンゾチアゾリルメチル、２−べ／ソオキサゾリルメ
チル、２−ベンロアラルキル基を示し、ｍは１乃至３の
整数をビル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロは
ベンジル、ベンズヒドリルのようなアラルキル基また（
ｆｉ　Ａｒ’−ＣＨ２→と同意義を有する　ヘテロアラ
ルキル基を示す。）を示す。

なお、上記の置換基において、「アリール基、アラルキ
ル基およびヘテロアラルキル基」の芳香環は、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素数１
乃至３個のアルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、インプロポキシのような炭素数１乃至３個のア
ルコキシ基、フッ素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲ
ン原子などで置換されていてもよい。

前記一般式（１）における特に好適な化合物としては、
Ａｒが２−若しくは３−ニトロフェニル基、２−ｉＬ＜
Ｒ３−１リフルオロメチルフエニル基または２．３−ジ
クロルフェニル基であシ、Ｒ１がメチル基、エチル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、ｎ−ヘキシル基、６−ヒドロキシヘキシル基
、２−メトキシエチル基、シクロプロピルメチル基、２
−（４−メチルピペラジニル）エチル基、２−（４−フ
ェニルピペラジニル）エチル基、１−メチル−２−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）エチルｉ、２−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−（
３−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノコエチル基、
２−ＣＮ−（２−テニル）−Ｎ−メチル了ミノ〕エチル
基、２−ニトロキシエチル基、３−ニトロキシプロピル
基、２−ニトロキシプロピル基、４−ニトロキシブチル
基、５−ニトロキシペンチル基％６−ニトロキシヘキシ
基、λ３−ジニトロキシプロピル基、１，３−ジニトロ
キシイソプロビル基のような水酸基、低級アルコキシ基
、置換アミノ基またはニトロキシ基で置換されていても
よい炭素数１乃至６個のアルキル基または２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキシル基、２−ニ
トロキシシクロペンチル基、２−ニトロキシシクロヘキ
シル基、４−ニド０’ｆジシクロヘキシル基のような置
換アミノ基またはニトロキシ基で置換された炭素ルメチ
ル基または２−テニル基であり、Ｙがベンジル基、ベン
ズヒドリル基、２−ピリジルメチル基または２−テニル
基であり１ｍおよびｎが１乃至３の整数である化合物を
あげることができる。

前記一般式（１）を有する化合物Ｆｉ、必要に応じて薬
理上許容し得る酸伺加塩にすることができるが、そのよ
うな塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、
硫酸塩のような鉱酸の酸付加塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホンｆｉ１ｍ、べ７ゼンスルホン酸［、ｐ−
１ルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸の酸付加塩あ
るいはシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩のような有機酸の酸付加塩があげられる
。

また、前記一般式（１）を有する化合物において、１．
４−ジヒドロピリジン環の４位またはエステル結合を形
成するアルコール残基中の不斉炭素原子に基づく光学異
性体、あるいは前記アルコール残基の種類によっては幾
何（シス、トランス）異性体が存在するが、本発明にお
いては、これらの異性体またはそれらの混合物を包含す
るものである。

本発明によって得られる前記一般式（１）を有する化合
物としては、以下に例示する化合物をあ第１表 第 表 第 表 第 表 第 Ｓ 表 第 表 第 表 第 表 第 表 〔製造法〕 本発明の前記一般式（１）を有する新規化合物は、例え
ば以下に示す反応によって製造することができる。

すなわち、一般式 を有する２−ベンジリゾ／アセト酢酸エステル誘導体と
、一般式 を有するアミジノ酢酸エステル誘導体とを反応させるか
、一般式 を有する２−ベンジリデンアセト酢酸エステル誘導体と
、一般式 を有するアミジノ酢酸エステル誘導体とを反応させるこ
とによって製造することができる。

（上記式中、Ａｒ、　Ｒ’およびＲ２は前述したものと
同意義を示す。） この方法を実施するＫは化合物（璽）と好ましくは等モ
ルの化合物（菖）とを混合し、例えばメタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール。

ｔｅｒｔ−７’チルアルコール、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの有機溶
媒若しくは水等の溶媒あるいはそれらの混合溶媒の存在
下または非存在下に室温で、あるいは加熱下に常圧また
は加圧下に行われる。通常は上記有機溶媒の存在下、常
圧で、使用溶媒の沸点附近の温度で行われる。反応時間
は反応温度などＫよって異なるが５通常は０．５乃至５
時間である。なお、本反応においては通常、化合物１厘
）は塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩などの酸付加塩の形
で用いられるが、かかる場合には等モル量の塩基、例え
ばナトリウムメチレート、ナトリウム　エチレートなど
を反応系内に添加して実施される。

反応終了後、目的化合物（ｒ）は常法に従って反応混合
物を処理することによって得られ、さらに必要に応じて
再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製
手段を用いて精製することができる。

なお化合物（璽１け、例えば式Ａｒ−Ｃ）１０で示され
る７にデヒトと一般式ＣＨ３Ｃ”０ＣＨ２ＣＯＯＲ１ま
たはＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＯＯＲ２で示されるアセト酢酸
エステルとを公知の方法〔例えば、Ｇ、　ＪＯｎｅＳ　
”　Ｔｈｅ　ＫｎＯｅｖｅｎ　−ａｇｅｌ　Ｃｏｎｄｅ
ｎｓａｔｉｏｎ″□ｒｇ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、　１５
．２０４頁（１９６７年）〕によって脱水縮合させるこ
とにより得られる。ここに使用されるアセト酢酸エステ
ルはジケテンと弐Ｒ’０）ＩまたはＲ２０）１で示され
るアルコールから公知の方法〔例えばＡ、　Ｂ、　Ｂｏ
ｅｓｅ。

３ｒ、、　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　ａｎｄ　Ｅｎｇｉｎ
ｅｅｒｉｎｇ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　３２巻、１６頁
（１９４０年）ＩＫよって製造される。

また化合物（１１は１例えば一般式ＮＣＣＨ２ＣＯＯＲ
１またはＮＣＣ’Ｈ２Ｃ０ＯＲ２で示されるシアノ酢酸
エステルから、ＩＨＣ／−エタノール処理でイミデート
体を合成し、これをアンモニアまたはアンモニウム塩と
反応させる公知の方法（Ｓ、　Ｍ、　ＭｃＥｌｖａｉｎ
ａｎｄ　Ｂ、　Ｅ、　Ｔａｔｅ、　Ｊ、　Ａ、　Ｃ，Ｓ
、、　７３巻、　　２７６０頁（１１１５１年）　；　
Ｓ、　Ａ、　Ｇ１１ｃｌａｎａｎ　ａｎｄ　Ａ、　Ｃ＋
Ｃｏｐｅ、　Ｊ。

Ａ、　Ｃ，Ｓ、、　６７巻、　１０１Ｆ頁（１９４５年
）〕によって製造される。

ここに使用されるシアノ酢酸エステルはシアノ酢酸と弐
Ｒ’ＯＢまたはＲ２０）Ｔで示されるアルコールから通
常のエステル化方法（例えば酸触媒脱水反応、ジシクロ
へキシルカルボジイミド存在下の脱水反応など）によっ
て製造される。

前記Ｒ’ＯＩ（で示されるアルコール類のうち、分子内
にニトロキシ基を有するものは、公知の方法、例えばハ
ロゲン化アルコールを硝酸銀と反応させる方法（Ａ、Ｆ
、　Ｆｅｒｒｉｓ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ａ、　Ｃ。

Ｓ、、７５巻、　４０７１１頁（１９５３年）〕　ある
いは〕１．２−エポキシを過酸化窒素または硝酸で開環
する方法（Ａ、　Ｍ、　Ｐｕｊｏ　ｅｔ　ａｌ、Ｂｕｌ
ｌ、Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ。

Ｆｒａｎｃｅ、　１９５５年、９７４頁；　Ｐ、　Ｌ、
　Ｎ１ｃｈｏｌｓ　Ｊｒ、ｅｔａｌ、、　Ｊ、　Ａ、　
Ｃ，Ｓ、　７５巻、　４２５５ＤＣ１９５３年）〕に従
って製造される。

またＲ２−ＯＨで示されるアルコール類さらに、　　（
Ｖ）は下記の方法によっても製造され得る。

下記に示す方法によって容易に製造される。

（■す （ＩＶ） また（ｍ）および（Ｖ）は下記の方法によっても製造さ
れ得る。

（Ｖ“）（Ｖ） （上記式中、Ａｒ’およびＹは前述したものと同意義を
示し、ｚＦｉ塩素、臭素、沃素などのハロゲン原子を示
し、Ｙ’、Ｙ“は同一または相異なって水素原子または
了り−ル若しくはヘテロアリール基を示す。但し、Ｙ′
とＹ“の両方が水素原子であることはない。また、Ｗは
アルキル基またはアラルキル基を示す。） 発明の効果 本発明の前記一般式（１）を有する１、４−ジヒドロピ
リジン誘導体は、以下に示す抗高血圧作用を目的とする
薬理試験において有意な薬効を表わす。

抗高血圧作用 高血圧自然発生ラット（以下ＳＨＲ）に検体を経口投与
して抗高血圧作用を試験した。

生後１５週令の雄性ＳＨＲをソジウム　ペンドパルビタ
ール（ＳＯＭＩｇ／−腹腔内投与）で麻酔し、Ｗｅｅｋ
　ｓとＪｏｎｅｓ法（Ｊ、　Ｒ，Ｗｅｅｋｓ　ａｎｄ　
Ｊ、　Ａ、　Ｊｏｎｅｓ。

ｐｒｏｃ、　Ｒｏｅ、Ｅｘｐｔｌ、　Ｂｉｔ、　Ｍｅｄ
、　１０４巻、　　６４Ｂ−６４８頁（１９６０年）〕
に庫じて腹部大動脈にポリエチレンカニユーレを挿入し
、カニユーレの他端全体外に導出、腎部に固定した。術
後１週間を経て動物が手術のしん襲からロタした時点で
、動物のカニユーレの他端を血圧測定装置に接続し。

無麻酔、無拘束状態で血圧および心拍数を直接法により
測定した。血圧測定装置はＬａ　ｆ　ｆａｎ等法（Ｐ、
　Ｊ、　Ｌａｆｆａｎ、　Ａ、　Ｐｅｔｅｒｓｏｎ、　
Ｓ、　Ｗ、　Ｈｉｔｃｈ　ａｎｄ　Ｃ。

Ｊｅｕｎｅｌｏｔ、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　
Ｒｅｓ、、　６巻、３１９−３２４頁（１９７２年）〕
を改良したものを使用した。

被験薬物０．３％カルボキシメチルセルローズに懸濁さ
せて経口投与した。投与は、検体投与前１時間コントロ
ールの血圧および心拍数を観察し、それらが安定した時
におこなった。検体投与後、血圧および心拍砂を１５分
毎に２４　　時間にわたシ測定した。

その結果、例えば以下に示す化合物は、ニフェジピンあ
るいはニカルジピンに比べて緩徐でかつ著しく持続性の
降圧作用を示した。

被験薬物＝３η／−を経口投与 第 表 ３Ｔ 従って、前記一般式（夏）を有する化合物およびその薬
理上許容し得る酸付加塩は、高血圧症、狭心症、心筋梗
塞、不整脈、動脈硬化症あるいは脳血管障害などの循環
器系疾病の治療薬として有用である。その投与形態とし
ては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ
剤などによる経口投与法あるいは皮下注射、静脈内注射
、坐剤などによる非経口投与法があげられる。これらの
各種製剤は常法に従って、目的に応じて主薬に賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、溶解補助剤、懸濁化
剤などの製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を
用いて製剤化することができる。その薬用量は症状、年
令、体重等および投与方法、投与回数によって異なるが
、通常は成人に対して１日約３ｍ９乃至３００　Ｍｇで
あシ、１回または数回に分けて投与することができる。

次に実施例および参考例をあげて本発明をさらに具体的
に説明する。

実施例１゜ フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ステ
ル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸（１−（２
−テニル）−３−ピペリジルコエステル１．０４　ｙ　
（０，００２５モル）とアミジノ酢酸イソプロピルエス
テル塩酸塩０．４５　Ｆ　（０，００２５モル）にイソ
プロピルアルコール４０ｓｌ／ヲ加え、　これにナトリ
ウムメチレー）０．１４Ｆ（０，００２５モル）を加え
　牛、５時間加熱還流した。冷却後、不溶物を除去し、
溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、
これを水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝３　：　ｔ
　）に付し、黄色結晶の目的物を得た。

収量　１．１３１１（８４チ） ｍｐ、　　　　５ｓ−ｓｓ　　℃ ！Ｒスペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ”−’　　：　３４
３Ｇ。

３３Ｎ＋（ＮＨ）、１６７５（−ＣＯ２−’）ＭＳスペ
クトル（ＣＩ　）ｍ／ｅ　：　５４０　（Ｍ”）。

ｓｙ　（”ｃＨ２Ｊ　） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ／　３）δ：　１．０４．１
．２９　（６Ｈ。

２Ｘｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、−ＣＨＣＣＨａ）２）、　　１
．４８−２．８０　（８Ｈ，ｍ。

−〇Ｈ２−）、　２．３７　（３Ｈ，Ｓ、　−ＣＨ３）
、　２．６ｅｌ　（ｔＨ，ａ。

Ｊ＝６ＨＸ、−作２つ）、　２ＪＳ　（ｉＬ　ＳＳべＨ
２−０）＄４．７５−４．９９　（３）１．　ｍ、　−
ＣＨ（ＣＨ３）２．４位−Ｈｏ−Ｃｏｏ−ＯＨて）、　
５．８３　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、　ＮＨ）。

ｓ、ｏｓ　（２Ｌ　　ｂｒ−Ｓ−ＮＨ２）−６，８２８
，１４（７Ｈ１ｒｎ。

ａｒｏｍ、　−Ｈ） 元素分析　Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４０６Ｓとして計算値（％）
　ｃ、　ｓｓ、ｓｓ　；　Ｈ，５，９７；　Ｎ、１０．
３６実測値Ｃ％）　Ｃ，６ｔ）、３１　；　Ｈ，５，９
４：　Ｎ、　１０．０２実施例１と同様に反応して、第
１４表に示した化合物を得た。

第 表 実施例１５ ２−アミノ−６−メチル−４−（ｍ−二トロフェニル）
　−１，４−ジヒドロピリジン−１５−ジカルボン酸　
３−（１−（２−テニル）−３−ピペリジルコエステル
　５−イノプロピルエステル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピ
ルエステルｏ、ａｓ　ｐ　（ｏ、ｏｏ２ｓモル）、！：
アミジノ酢酸（１−（２−テニル）−３−ピペリジルコ
エステル酢酸塩０．８５　Ｎ　（０，００２５モル）に
イソプロピルアルコール４０ｍ１ヲ加え、これにナトリ
ウムメチレート０．１４　ｐ　（０，００２５モル）を
加え、５時間加熱還流した。冷却後、不溶物を除去し、
溶媒を減圧下忙留去した。残渣を酢酸二チルに溶解し、
これを水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下罠留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（トルエン：酢酸エチル＝７：３）に付し、
淡黄色結晶の目的物を得た。

収量　ｏ、ｓｅｐ　　（ｓ４ｓ） ｍｐ、　　　　１００−１０２　　℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）νｍａｘ”−’　：　３４４
０ｅ　３３２０（ＮＨ）、　１６１１０　（−ＣＯ２−
）ＭＳスペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ　：　５４１　（Ｍ”
＋１　）、　９７（＋ＣＨ２−／″１） Ｍ侃スペクトル（ｃｖｃ１３）δ：　１０７．１．２７
　（６Ｔ（。

２Ｘｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、−Ｃ）（（ＣＨ５）２　）、１．
４３−２．８５（８Ｈ，ｍ、−ＣＨ２）、２．３５　（
３Ｈ，Ｓ、−ＣＨ５）。

（ＩＨ，ｓ、−ＣＨ２一つ）、　４．７３−５．００　
（３Ｈ，ｍ。

−ＣＨ（ＣＨ３）２　、　４位−Ｈ，−Ｃｏｏ−ｃｎり
）、　　６．１７（３Ｈ，ｂｒ、　　ｓ、　　ＮＨ，Ｎ
Ｈ２）、　　６．８３−ｆｌ、１４　（７Ｈ。

ｍ、　ａｒｏｍ、　−Ｈ） 元素分析　Ｃ２７Ｈ５２Ｎ４０６Ｂとして計算値（チ）
　Ｃ，５９，９８；　Ｈ，５，９７；　Ｎ、　１０．３
６実測値（慢）　Ｃ，５９，６５；　Ｈ，５，９６；　
Ｎ、　１０．２７実施例＋５と同様に反応して、第１５
表に示した化合物を得た。

第 表 ８０耐懸濁液に３−クロロメチルビリジン塩酸塩ｒ、ｓ
ｓ　ｐ　（０，０４４８モル）を加え、室温で１１時間
攪拌した。不溶物を除去したのち、ろ液を減圧下に濃縮
した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧
下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（）ルエン；酢酸エチル：エタノール＝５：
４：１）に付し、淡かっ電油状の目的物を得た。

収１）　　６．４７Ｆ　　（７６チ） ＩＲスペクトル（キャピラリー）νｍａｘ”　’　”３
３００（ＯＲ）。

参考例１゜ ピペリジン ３−ヒドロキシピペリジン４５３１Ｆ　（００４４１１
モル）と炭酸カリウム１９．．９２１　（０，１モル）
のＤＭＦＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ／　３　）δ：　１
．４４−２．６ｔｌ　（９Ｈ，ｍ。

参考例２ ２−とドロキシメチル−１−（ベンジル）ピペリジン ２−ヒドロキシにメチルピペリジン１１５０Ｆ（０，１
モル）と炭酸カリウム２７．８１　（０，２モル）ｆ）
　ＤＭＦ　１５０　ｍｌ懸濁液にベンジルブロマイド１
７．１Ｆ　（０，１モル）を加え、室温で１０時間攪拌
した。

反応液に氷水１１を加え、酢酸エチルで抽出した６抽出
液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥処理
したのち、減圧下に酢酸エチルを留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチ
ル：エタノール＝Ｓ：４：ｔ）に付し、淡褐色油状の目
的物を得た。

収量：１５．１（１（７３チ） ！Ｒスペクトル（キャピラリー）νｍａｘ”−１：３４
００（ＯＨ）。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ　：　２０Ｂ（Ｍ”＋１
　）。

０−ＣＨ２）６７．２−７．４（５Ｂ、ｍ、　ａｒｏｍ
、　−Ｈ）参考例２と同様に反応して、第１６表に示し
た化合物を得た。

ＣＨ２Ｐｈ）、３．５２．　３．８５（２Ｈ，ｄ、、　
　Ｊ　＝４Ｈｚ。

参考例６゜ ジン ３−ヒドロキシピペリジン３０．３９　（０，３モル）
と２−チオフェンカルボキシアルデヒド２２．４ｆｌ（
０，２モル）のエタノール２００＊／溶液に、水で冷却
下、水素化ホウ素ナトリウム７．５７１　（０，２モル
）を加え、４時間そのまま摺拌した。減圧下に溶媒を留
去し、残渣に氷水２５０耐を加えたのち、濃塩酸で酸性
にした。、有機層を酢酸エチルで抽出し除去した。水層
を濃アンモニア水でアルカリ性にしたのち、酢酸エチル
で抽出し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。減圧下
に酢酸エチルを留去して淡かっ色消状の目的物を得た。

収量　２８．４４ｙ　　（７ｚ％） ＴＲスペクトル（キャピラリー）シｍ３ｘｃＭ−１：３
３２０（−ＯＨ） ＭＳ、Ｃベクトル（ＥＩ）ｍ／ｅ　：　１９Ｆ（Ｍ＋）
、　　１００（て―）、　９７（＋ＣＨ２乃） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ／３　）δ：　１．４６−２
．６１（８Ｈ，ｍ。

−ＣＨ２−）、　　３．８９（２Ｈ，ｓ。

−ＣＨ２乃 ）、　　３．８２ °参考例６と同様に反応して、第１７表に示した化合物
を得た。

参考例１０゜ ２−ヒドロキシメチル−１−ジフェニルメチルアゼチジ
ン 水素化アルミニウムリチウム３．５１　ｙ　（ｏ、ｏｓ
３モル）のエーテル２０（１＋／懸濁液に、室温にて、
１−ジフェニルメチル−２−メトキシカルボニルアゼチ
ジン１３１　（０，１６モル）のエーテル４０ｓ＋ｌ溶
液をゆつ〈シ滴下した。８時間加熱還猾した後、水浴に
て冷却した。反応液に水１０厘ｌをゆっくり滴下した後
、室温にてさらに３０分間攪拌した。硫酸マグネシウム
２０９を加え、室温にて３０分間攪拌した後に、濾過し
、減圧下に溶媒を留去し、無色液体の目的物を得た。

収量　　１１．９Ｎ　　（１０（１） ＭＳスペクトル（ＣＩ）　ｍ／ｅ　：　２５４　（Ｍ”
＋１　）。

ジ”　Ｉ　Ｌ　２　Ｈｚ　ｓ　Ｊ”　３．４　Ｈｌ　−
ＣＨ２０Ｈ）　、２．８３　（Ｉ　Ｈ−１１，２Ｈｚ、
Ｊ＝１）（ｚ、Ｃ）１２−ＯＨ）、３．３５（ＩＨ，ｔ
ｄ。

参考例１１゜ ３−ヒドロキシ−１−（３−ピリジルメチル）ピペリジ
ン７．３２　Ｆ　（０，０３８３モル）とトリエチルア
ミン０．４震１をクロロホルム３０ｇ＋／に溶解し、こ
れにジケテン４．２３　ｙ　（ｏ、ｏｓｙｓモル）をゆ
っくり滴下した。室温で１１時間攪拌したのち、水を加
え、クロロホルム層を分液し無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧下に留去して、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝１：ａ
）に付し、かつ色消状の目的物を得た。

収＊　　　ｔｓｚｐ　　（ａｓ係） ＩＲスペクトル（キャピラリー）νｍａｘ　Ｃ１ｇ”’
−’　　：ＩＴ４０．　１７１５　　（ンＣ＝０　）Ｎ
ＭＲＸペクトＡ、　（ＣＤＣ／　ｓ　）δ：　１．３８
−２．８０　（８Ｈ，ｍ。

参考例１４゜ ４．９３（１，Ｈ，ｑｕｉｎ、　　Ｊ＝４Ｈｚ、　　罰
−〇Ｈり）。

７．２２−８．５２　（４Ｈ１ｍ、　ａｒｏｍ、且）参
考例１１と同様に反応して、第１８表に示した化合物を
得た。

エステル ３−ニトロベンズアルデヒド４．７６　ｙ　（０，０３
２モル）とアセト酢酸１−（３−ピリジルメチル）−３
−ピペリジルエステル８．７　Ｆ　（０，０３２モル）
トヒヘリジンの酢酸塩０．６　Ｆ　（０，００４モル）
ヲベンゼン１３　ｄおよびメタノール１耐に溶解し、１
週間室温で放置した。反応液に酢酸エチルを加え、これ
を水洗したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：エタノール＝９　：　１　）に
付し、黄色油状の目的物を得た。

収量　　５．９タ　（４５チ） ＩＲスペクトル（：ＩＰヤピラリー）シｍ２ｚＣ１１−
’　：１７２０　（ゝＣ＝０） ／ 第　　１９　　表 隅■スペクトル（ＣＤＣ／　ｓ　）δ：１．３９−２．
８５　（ＩＩＨ１Ｊ＝＝４Ｈ２，ｃｏｏ　Ｃ１１り）ｓ
　７．１４　８．４８　（ａＨ，ｒｎ。

ａｒｏｍ）ｌ） 参考例１４と同様に反応して、第１９表に示した化合物
を得た。

参考例１７゜ シアノ酸＃１ａ、５１　ｆ　（０，０４１モル）と３−
ヒドロキシ−１−（２−テニル）ピペリジン８．１２１
（０，０４１モル）とジシクロへキシルカルボジイミド
Ｈ１，１５１１（０，０４９モル）をテトラヒドロフラ
ン４０’ｒＪａｌに溶解し、８時間、５０ｔ’に加熱攪
拌した。冷却後、析出した結晶を除去し、ろ液を減圧下
に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗したのち
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝＝１　：　１　
）Ｋ付し、淡黄色油状の目的物を得た。

収！　　　８．８１　　（８１チ） ＩＲスペクトル（キャピラリー）　シｍａｘｃＩＲ−’
　　：２ｚｙｏ（ｃＮ）、　１７４５（〉ｃ＝Ｑ）ＭＳ
２ベクトル（ＥＩ）　ｍｌｅ　：　２６４　（Ｍ＋）。

ｓｒ　（＋ｃＨ２Ｊ　） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ／３）δ：　１．４４−２．
８１（８Ｈ９ｍ。

−也一）ｅ　３．４７　（２Ｈ１ｓ、−〇！ｚＣ）−３
，７７（２Ｈ、Ｓ　＊　　Ｃｏ　Ｃ１’）１２　Ｃ００
）　＊　４−９４　（Ｉ　Ｈ、ｑｕ　１　ｎ　−を参考
例１７と同様に反応して、第２０表に示した化合物を得
た。

参考例２＆ 一／７）酢酸　１−テニル−２−ピロリジニルメチルエ
ステル１３．１（０，０５モル）とエタノール２．’１
６　ｆ　（０，０６モル）のクロロホルム（３００ｖｔ
ｌ　）溶液に、氷−塩で冷却下に塩化水素を飽和するま
で吹き込み、−夜冷却下に放置した。室温にもどしたの
ち、減圧下に溶媒を留去した。

残渣をクロロホルム３００震ｔに溶解し、水冷下にアン
モニアを飽和するまで吹き込んだ。析出した塩を除去し
、溶媒を減圧下に留去した。残渣をアセトニトリル１０
０　ｍｌに溶解し、これに酢酸アンモニウム３．９８１
　（０，０５２モル）を加え、５５でで１時間加熱攪拌
した。不溶物を除去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣
にエーテルを加えて結晶化させたのち、この結晶をろ増
し、減圧乾燥することＫよシ無色結晶の目的物を得た。

収ｔ　　８．１４１　　（４Ｂ％ニジアノ酢酸エステル
から） ＭＳ、Ｃベクトル（Ｃ工’）　ｍ／ｅ　：　２８２（Ｍ
＋＋１）。

９７（＋ＣＨ２の 参考例２８ と同様に反応して、 第２１表に示し た化合物を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒは置換基としてニトロ基、ハロゲノ低級ア
   ルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、シアノ基または
   １若しくは２個のハロゲン原子を有していてもよいフェ
   ニル基、あるいは式▲数式、化学式、表等があります▼
   基を示し、Ｘ＾１およびＸ＾２の一方はメチル基を示し
   、他方はアミノ基を示し、Ｒ＾１は置換基としてニトロ
   キシ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
   基、シクロアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、シ
   アノ基または式▲数式、化学式、表等があります▼基（
   式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一若しくは異なつて水素
   原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基また
   はヘテロアラルキル基を示すか、あるいはＲ＾３とＲ＾
   ４が一緒になつて隣接する窒素原子と共に環状アミノ基
   を形成してもよい。）を有していてもよいアルキル基、
   ニトロキシ基または式▲数式、化学式、表等があります
   ▼基（式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は前述したものと同意
   義を示す。）を有していてもよいシクロアルキル基、低
   級アルケニル基またはシンナミル基を示し、Ｒ＾２は式
   ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ａｒ′はア
   リール基 またはヘテロアリール基を示し、ｍは１乃至３の整数を
   示す。）または式▲数式、化学式、表等があります▼基 （式中、Ｙはアラルキル基またはヘテロアラルキル基を
   示し、ｎは１乃至３の整数を示す。）を示す。但し、Ｒ
   ＾１にニトロキシ基を含む場合は、Ａｒ′はヘテロアリ
   ール基を示す。〕 を有する１，４−ジヒドロピリジン化合物又はその酸付
   加塩。