JP2664941B2 - １，４―ジヒドロピリジン化合物 - Google Patents
１，４―ジヒドロピリジン化合物Info
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- JP2664941B2 JP2664941B2 JP63191069A JP19106988A JP2664941B2 JP 2664941 B2 JP2664941 B2 JP 2664941B2 JP 63191069 A JP63191069 A JP 63191069A JP 19106988 A JP19106988 A JP 19106988A JP 2664941 B2 JP2664941 B2 JP 2664941B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明の抗高血圧作用およびカルシウム拮抗作用を示
す医薬として有用である新規な1,4−ジヒドロピリジン
化合物に関するものである。
す医薬として有用である新規な1,4−ジヒドロピリジン
化合物に関するものである。
発明が解決しようとする課題 本発明者等は循環器系薬の開発を目的として1,4−ジ
ヒドロピリジン誘導体を合成し、その薬理試験を実施
し、その構造−活性相関を検討した結果、後記一般式
（１）を有する本発明の化合物が、カルシウム拮抗作
用、抗高血圧作用、血管拡張作用、高脂血症改善作用お
よび過酸化脂質生成阻害作用などの薬理活性を示し、し
かも毒性が低いものであることを見い出し、高血圧症、
狭心症などの循環系疾病を治療する医薬として有用であ
ることを認めて本発明を完成するに至つた。
ヒドロピリジン誘導体を合成し、その薬理試験を実施
し、その構造−活性相関を検討した結果、後記一般式
（１）を有する本発明の化合物が、カルシウム拮抗作
用、抗高血圧作用、血管拡張作用、高脂血症改善作用お
よび過酸化脂質生成阻害作用などの薬理活性を示し、し
かも毒性が低いものであることを見い出し、高血圧症、
狭心症などの循環系疾病を治療する医薬として有用であ
ることを認めて本発明を完成するに至つた。
発明の構成 本発明は 一般式 で表わされる1,4−ジヒドロピリジン化合物はその酸付
加塩に関するものである。
加塩に関するものである。
上記式中、Arは置換基としてニトロ基、ハロゲノ低級
アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、シアノ基また
は１若しくは２個のハロゲン原子を有していてもよいフ
エニル基、あるいは式 を示し、X1およびX2の一方はメチル基を示し、他方はア
ミノ基を示し、R1は置換基としてニトロキシ基、水酸
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、シクロア
ルキル基、アリール基、ハロゲン原子、シアノ基または
式 （式中、R3およびR4は同一若しくは異なつて水素原子、
低級アルキル基、アリール基、アラルキル基またはヘテ
ロアラルキル基を示すか、あるいはR3とR4が一緒になつ
て隣接する窒素原子と共に環状アミノ基を形成してもよ
い。）を有していてもよいアルキル基、ニトロキシ基ま
たは式 （式中、R3およびR4は前述したものと同意義を示す。）
を有していてもよいシクロアルキル基、低級アルケニル
基またはシンナミル基を示し、R2は式 （式中、Ar′はアリール基またはヘテロアリール基を示
し、ｍは１乃至３の整数を示す。）または式 （式中、Ｙはアラルキル基またはヘテロアラルキル基を
示し、ｎは１乃至３の整数を示す。）を示す。但し、R1
にニトロキシ基を含む場合は、Ar′はヘテロアリール基
を示す。
アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、シアノ基また
は１若しくは２個のハロゲン原子を有していてもよいフ
エニル基、あるいは式 を示し、X1およびX2の一方はメチル基を示し、他方はア
ミノ基を示し、R1は置換基としてニトロキシ基、水酸
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、シクロア
ルキル基、アリール基、ハロゲン原子、シアノ基または
式 （式中、R3およびR4は同一若しくは異なつて水素原子、
低級アルキル基、アリール基、アラルキル基またはヘテ
ロアラルキル基を示すか、あるいはR3とR4が一緒になつ
て隣接する窒素原子と共に環状アミノ基を形成してもよ
い。）を有していてもよいアルキル基、ニトロキシ基ま
たは式 （式中、R3およびR4は前述したものと同意義を示す。）
を有していてもよいシクロアルキル基、低級アルケニル
基またはシンナミル基を示し、R2は式 （式中、Ar′はアリール基またはヘテロアリール基を示
し、ｍは１乃至３の整数を示す。）または式 （式中、Ｙはアラルキル基またはヘテロアラルキル基を
示し、ｎは１乃至３の整数を示す。）を示す。但し、R1
にニトロキシ基を含む場合は、Ar′はヘテロアリール基
を示す。
前記一般式（１）において、好適にはArは置換基とし
てニトロ基、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオ
ロエチルのような炭素数１乃至２個のハロゲノアルキル
基、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2
−ジフルオロエトキシのような炭素数１乃至２個のハロ
ゲノアルコキシ基、シアノ基または１若しくは２個のフ
ツ素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を有する
フエニル基あるいは式 を示し、 X1およびX2の一方がメチル基を示すときは、他方はア
ミノ基を示し、 R1は置換基としてニトロキシ基、水酸基、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような炭
素数１乃至３個のアルコキシ基、メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオのような炭素
数１乃至３個のアルキルチオ基、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような炭
素数３乃至６個のシクロアルキル基、フエニル、ナフチ
ルのようなアリール基、フツ素、塩素、臭素、沃素のよ
うなハロゲン原子、シアノ基または式 （式中、R3およびR4は同一若しくは異なつて水素原子、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような
炭素数１乃至３個のアルキル基、フエニル、ナフチルの
ようなアリール基またはベンジル、フエネチル、３−フ
エニルプロピルのようなアラルキル基を示すか、あるい
は１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、４−メ
チル−１−ピペラジニル、４−ベンズヒドリル−１−ピ
ペラジニルのようなR3とR4が一緒になつて隣接する窒素
原子と共に形成する５または６員環状アミノ基を示
す。）を有していてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペン
チル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、デ
シルのような炭素数１乃至10個の直鎖状若しくは分枝鎖
状のアルキル基；ニトロキシ基または上記式 を有していてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルのような炭素数３乃至６
個のシクロアルキル基；アリル、２−ブテニル、２−メ
チルアリルのような炭素数３乃至４個のアルケニル基ま
たはシンナミル基を示し、 R2は式 （式中、Ar′−CH2−基はベンジル基または2,3−若しく
は４−ピリジルメチル、2,4,5−若しくは６−ピリミジ
ニルメチル、フルフリル、２−若しくは３−テニル、2,
4−若しくは５−チアゾリルメチル、2,4−若しくは５−
オキサゾリルメチル、2,4−若しくは５−イミダゾリル
メチル、２−ベンゾチアゾリルメチル、２−ベンゾオキ
サゾリルメチル、２−ベンゾイミダゾリルメチルのよう
な酸素原子、硫黄原子、窒素原子を含有する５または６
員単環若しくは双環ヘテロアラルキル基を示し、ｍは１
乃至３の整数を示す。）または式 （式中、Ｙはベンジル、ベンズヒドリルのようなアラル
キル基またはAr′−CH2−基と同意義を有するヘテロア
ラルキル基を示す。）を示す。
てニトロ基、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオ
ロエチルのような炭素数１乃至２個のハロゲノアルキル
基、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2
−ジフルオロエトキシのような炭素数１乃至２個のハロ
ゲノアルコキシ基、シアノ基または１若しくは２個のフ
ツ素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を有する
フエニル基あるいは式 を示し、 X1およびX2の一方がメチル基を示すときは、他方はア
ミノ基を示し、 R1は置換基としてニトロキシ基、水酸基、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような炭
素数１乃至３個のアルコキシ基、メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオのような炭素
数１乃至３個のアルキルチオ基、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような炭
素数３乃至６個のシクロアルキル基、フエニル、ナフチ
ルのようなアリール基、フツ素、塩素、臭素、沃素のよ
うなハロゲン原子、シアノ基または式 （式中、R3およびR4は同一若しくは異なつて水素原子、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような
炭素数１乃至３個のアルキル基、フエニル、ナフチルの
ようなアリール基またはベンジル、フエネチル、３−フ
エニルプロピルのようなアラルキル基を示すか、あるい
は１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、４−メ
チル−１−ピペラジニル、４−ベンズヒドリル−１−ピ
ペラジニルのようなR3とR4が一緒になつて隣接する窒素
原子と共に形成する５または６員環状アミノ基を示
す。）を有していてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペン
チル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、デ
シルのような炭素数１乃至10個の直鎖状若しくは分枝鎖
状のアルキル基；ニトロキシ基または上記式 を有していてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルのような炭素数３乃至６
個のシクロアルキル基；アリル、２−ブテニル、２−メ
チルアリルのような炭素数３乃至４個のアルケニル基ま
たはシンナミル基を示し、 R2は式 （式中、Ar′−CH2−基はベンジル基または2,3−若しく
は４−ピリジルメチル、2,4,5−若しくは６−ピリミジ
ニルメチル、フルフリル、２−若しくは３−テニル、2,
4−若しくは５−チアゾリルメチル、2,4−若しくは５−
オキサゾリルメチル、2,4−若しくは５−イミダゾリル
メチル、２−ベンゾチアゾリルメチル、２−ベンゾオキ
サゾリルメチル、２−ベンゾイミダゾリルメチルのよう
な酸素原子、硫黄原子、窒素原子を含有する５または６
員単環若しくは双環ヘテロアラルキル基を示し、ｍは１
乃至３の整数を示す。）または式 （式中、Ｙはベンジル、ベンズヒドリルのようなアラル
キル基またはAr′−CH2−基と同意義を有するヘテロア
ラルキル基を示す。）を示す。
なお、上記の置換基において、「アリール基、アラル
キル基およびヘテロアラルキル基」の芳香環は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素
数１乃至３個のアルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシのような炭素数１乃至３個
のアルコキシ基、フツ素、塩素、臭素、沃素のようなハ
ロゲン原子などで置換されていてもよい。
キル基およびヘテロアラルキル基」の芳香環は、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭素
数１乃至３個のアルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシのような炭素数１乃至３個
のアルコキシ基、フツ素、塩素、臭素、沃素のようなハ
ロゲン原子などで置換されていてもよい。
前記一般式（１）における特に好適な化合物として
は、Arが２−若しくは３−ニトロフエニル基、２−若し
くは３−トリフルオロメチルフエニル基または2,3−ジ
クロルフエニル基であり、R1がメチル基、エチル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペン
チル基、ｎ−ヘキシル基、６−ヒドロキシヘキシル基、
２−メトキシエチル基、シクロプロピルメチル基、２−
（４−メチルピペラジニル）エチル基、２−（４−フエ
ニルピペラジニル）エチル基、１−メチル−２−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、２−〔Ｎ−（３
−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル基、２
−〔Ｎ−（２−テニル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル
基、２−ニトロキシエチル基、３−ニトロキシプロピル
基、２−ニトロキシプロピル基、４−ニトロキシブチル
基、５−ニトロキシペンチル基、６−ニトロキシヘキシ
基、2,3−ジニトロキシプロピル基、1,3−ジニトロキシ
イソプロピル基のような水酸基、低級アルコキシ基、置
換アミノ基またはニトロキシ基で置換されていてもよい
炭素数１乃至６個のアルキル基または２−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキシル基、２−ニトロ
キシシクロペンチル基、２−ニトロキシシクロヘキシル
基、４−ニトロキシシクロヘキシル基のような置換アミ
ノ基またはニトロキシ基で置換された炭素数５または６
個のシクロアルキル基であり、R2におけるAr′−CH2−
基がベンジル基、２−ピリジルメチル基または２−テニ
ル基であり、Ｙがベンジル基、ベンズヒドリル基、２−
ピリジルメチル基または２−テニル基であり、ｍおよび
ｎが１乃至３の整数である化合物をあげることができ
る。
は、Arが２−若しくは３−ニトロフエニル基、２−若し
くは３−トリフルオロメチルフエニル基または2,3−ジ
クロルフエニル基であり、R1がメチル基、エチル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペン
チル基、ｎ−ヘキシル基、６−ヒドロキシヘキシル基、
２−メトキシエチル基、シクロプロピルメチル基、２−
（４−メチルピペラジニル）エチル基、２−（４−フエ
ニルピペラジニル）エチル基、１−メチル−２−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル基、２−〔Ｎ−（３
−ピリジルメチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル基、２
−〔Ｎ−（２−テニル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル
基、２−ニトロキシエチル基、３−ニトロキシプロピル
基、２−ニトロキシプロピル基、４−ニトロキシブチル
基、５−ニトロキシペンチル基、６−ニトロキシヘキシ
基、2,3−ジニトロキシプロピル基、1,3−ジニトロキシ
イソプロピル基のような水酸基、低級アルコキシ基、置
換アミノ基またはニトロキシ基で置換されていてもよい
炭素数１乃至６個のアルキル基または２−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキシル基、２−ニトロ
キシシクロペンチル基、２−ニトロキシシクロヘキシル
基、４−ニトロキシシクロヘキシル基のような置換アミ
ノ基またはニトロキシ基で置換された炭素数５または６
個のシクロアルキル基であり、R2におけるAr′−CH2−
基がベンジル基、２−ピリジルメチル基または２−テニ
ル基であり、Ｙがベンジル基、ベンズヒドリル基、２−
ピリジルメチル基または２−テニル基であり、ｍおよび
ｎが１乃至３の整数である化合物をあげることができ
る。
前記一般式（１）を有する化合物は、必要に応じて薬
理上許容し得る酸付加塩にすることができるが、そのよ
うな塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、
硫酸塩のような鉱酸の酸付加塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩のようなスルホン酸の酸付加塩あるい
はシユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩のような有機酸の酸付加塩があげられる。
理上許容し得る酸付加塩にすることができるが、そのよ
うな塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、
硫酸塩のような鉱酸の酸付加塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩のようなスルホン酸の酸付加塩あるい
はシユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩のような有機酸の酸付加塩があげられる。
また、前記一般式（１）を有する化合物において、1,
4−ジヒドロピリジン環の４位またはエステル結合を形
成するアルコール残基中の不斉炭素原子に基づく光学異
性体、あるいは前記アルコール残基の種類によつては幾
何（シス、トランス）異性体が存在するが、本発明にお
いては、これらの異性体またはそれらの混合物を包含す
るものである。
4−ジヒドロピリジン環の４位またはエステル結合を形
成するアルコール残基中の不斉炭素原子に基づく光学異
性体、あるいは前記アルコール残基の種類によつては幾
何（シス、トランス）異性体が存在するが、本発明にお
いては、これらの異性体またはそれらの混合物を包含す
るものである。
本発明によつて得られる前記一般式（Ｉ）を有する化
合物としては、以下に例示する化合物をあげることがで
きる。
合物としては、以下に例示する化合物をあげることがで
きる。
〔製造法〕 本発明の前記一般式（Ｉ）を有する新規化合物は、例
えば以下に示す反応によつて製造することができる。
えば以下に示す反応によつて製造することができる。
すなわち、一般式 を有する２−ベンジリデンアセト酢酸エステル誘導体
と、一般式 を有するアミジノ酢酸エステル誘導体とを反応させる
か、一般式 を有する２−ベンジリデンアセト酢酸エステル誘導体
と、一般式 を有するアミジノ酢酸エステル誘導体とを反応させるこ
とによつて製造することができる。
と、一般式 を有するアミジノ酢酸エステル誘導体とを反応させる
か、一般式 を有する２−ベンジリデンアセト酢酸エステル誘導体
と、一般式 を有するアミジノ酢酸エステル誘導体とを反応させるこ
とによつて製造することができる。
（上記式中、Ar,R1およびR2は前述したものと同意義を
示す。） この方法を実施するには化合物（II）と好ましくは等
モルの化合物（III）とを混合し、例えばメタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルア
ルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリルなどの有機溶媒若しくは水等の溶媒
あるいはそれらの混合溶媒の存在下または非存在下に室
温で、あるいは加熱下に常圧または加圧下に行われる。
通常は上記有機溶媒の存在下で、常圧で、使用溶媒の沸
点附近の温度で行われる。反応時間は反応温度などによ
つて異なるが、通常は0.5乃至５時間である。なお、本
反応においては通常、化合物（III）は塩酸塩、臭化水
素酸塩、酢酸塩などの酸付加塩の形で用いられるが、か
かる場合には等モル量の塩基、例えばナトリウムメチレ
ート、ナトリウムエチレートなどを反応系内に添加して
実施される。
示す。） この方法を実施するには化合物（II）と好ましくは等
モルの化合物（III）とを混合し、例えばメタノール、
エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブチルア
ルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリルなどの有機溶媒若しくは水等の溶媒
あるいはそれらの混合溶媒の存在下または非存在下に室
温で、あるいは加熱下に常圧または加圧下に行われる。
通常は上記有機溶媒の存在下で、常圧で、使用溶媒の沸
点附近の温度で行われる。反応時間は反応温度などによ
つて異なるが、通常は0.5乃至５時間である。なお、本
反応においては通常、化合物（III）は塩酸塩、臭化水
素酸塩、酢酸塩などの酸付加塩の形で用いられるが、か
かる場合には等モル量の塩基、例えばナトリウムメチレ
ート、ナトリウムエチレートなどを反応系内に添加して
実施される。
反応終了後、目的化合物（Ｉ）は常法に従つて反応混
合物を処理することによつて得られ、さらに必要に応じ
て再結晶法、カラムクロマトグラフイーなどの通常の精
製手段を用いて精製することができる。
合物を処理することによつて得られ、さらに必要に応じ
て再結晶法、カラムクロマトグラフイーなどの通常の精
製手段を用いて精製することができる。
なお化合物（II）は、例えば式Ar−CHOで示されるア
ルデヒドと一般式CH3COCH2COOR1またはCH3COCH2COOR2で
示されるアセト酢酸エステルとを公知の方法〔例えば、
G.Jones“The Knoeven−agel Condensation"Org.Reacti
ons,15,204頁（1976年）〕によつて脱水縮合させること
により得られる。ここに使用されるアセト酢酸エステル
はジケテンと式R1OHまたはR2OHで示されるアルコールか
ら公知の方法〔例えばA.B.Boese,Jr.,Industrial and E
ngineering Chemistry,32巻,26頁（1940年）〕によつて
製造される。
ルデヒドと一般式CH3COCH2COOR1またはCH3COCH2COOR2で
示されるアセト酢酸エステルとを公知の方法〔例えば、
G.Jones“The Knoeven−agel Condensation"Org.Reacti
ons,15,204頁（1976年）〕によつて脱水縮合させること
により得られる。ここに使用されるアセト酢酸エステル
はジケテンと式R1OHまたはR2OHで示されるアルコールか
ら公知の方法〔例えばA.B.Boese,Jr.,Industrial and E
ngineering Chemistry,32巻,26頁（1940年）〕によつて
製造される。
また、化合物（III）は、例えば一般式NCCH2COOR1ま
たはNCCH2COOR2で示されるシアノ酢酸エステルから、1H
Cl−エタノール処理でイミデート体を合成し、これをア
ンモニアまたはアンモニウム塩と反応させる公知の方法
〔S.M.McElvain and B.E.Tate,J.A.C.S.,73巻,2760頁
（1951年）;S.A.Glickman and A.C.Cope,J.A.C.S.,67
巻,1017頁（1945年）〕によつて製造される。
たはNCCH2COOR2で示されるシアノ酢酸エステルから、1H
Cl−エタノール処理でイミデート体を合成し、これをア
ンモニアまたはアンモニウム塩と反応させる公知の方法
〔S.M.McElvain and B.E.Tate,J.A.C.S.,73巻,2760頁
（1951年）;S.A.Glickman and A.C.Cope,J.A.C.S.,67
巻,1017頁（1945年）〕によつて製造される。
ここに使用されるシアノ酢酸エステルはシアノ酢酸と
式R1OHまたはR2OHで示されるアルコールから通常のエス
テル化方法（例えば酸触媒脱水反応、ジシクロヘキシル
カルボジイミド存在下の脱水反応など）によつて製造さ
れる。
式R1OHまたはR2OHで示されるアルコールから通常のエス
テル化方法（例えば酸触媒脱水反応、ジシクロヘキシル
カルボジイミド存在下の脱水反応など）によつて製造さ
れる。
前記R1OHで示されるアルコール類のうち、分子内にニ
トロキシ基を有するものは、公知の方法、例えばハロゲ
ン化アルコールを硝酸銀と反応させる方法〔A.F.Ferris
et al.,J.A.C.S.,75巻,4078頁（1953年）〕あるいは1,
2−エポキシドを過酸化窒素または硝酸で開環する方法
〔A.M.Pujo et al.,Bull.Soc.Chim.France,1955年,974
頁;P.L.Nichols Jr.et al.,J.A.C.S,75巻,4255頁（1953
年）〕に従つて製造される。
トロキシ基を有するものは、公知の方法、例えばハロゲ
ン化アルコールを硝酸銀と反応させる方法〔A.F.Ferris
et al.,J.A.C.S.,75巻,4078頁（1953年）〕あるいは1,
2−エポキシドを過酸化窒素または硝酸で開環する方法
〔A.M.Pujo et al.,Bull.Soc.Chim.France,1955年,974
頁;P.L.Nichols Jr.et al.,J.A.C.S,75巻,4255頁（1953
年）〕に従つて製造される。
またR2−OHで示されるアルコール類 は、それぞれ 下記に示す方法によつて容易に製造される。
また（IV）および（Ｖ）は下記の方法によつても製造
され得る。
され得る。
さらに、（Ｖ）は下記の方法によつても製造され得
る。
る。
（上記式中、Ar′およびＹは前述したものと同意義を示
し、Ｚは塩素、臭素、沃素などのハロゲン原子を示し、
Ｙ′,Y″は同一または相異なつて水素原子またはアリー
ル若しくはヘテロアリール基を示す。但し、Ｙ′とＹ″
の両方が水素原子であることはない。また、Ｗはアルキ
ル基またはアラルキル基を示す。） 発明の効果 本発明の前記一般式（Ｉ）を有する1,4−ジヒドロピ
リジン誘導体は、以下に示す抗高血圧作用を目的とする
薬理試験において有意な薬効を表わす。
し、Ｚは塩素、臭素、沃素などのハロゲン原子を示し、
Ｙ′,Y″は同一または相異なつて水素原子またはアリー
ル若しくはヘテロアリール基を示す。但し、Ｙ′とＹ″
の両方が水素原子であることはない。また、Ｗはアルキ
ル基またはアラルキル基を示す。） 発明の効果 本発明の前記一般式（Ｉ）を有する1,4−ジヒドロピ
リジン誘導体は、以下に示す抗高血圧作用を目的とする
薬理試験において有意な薬効を表わす。
抗高血圧作用 高血圧自然発生ラツト（以下SHR）に検体を経口投与
して抗高血圧作用を試験した。
して抗高血圧作用を試験した。
生後15週令の雄性SHRをソジウムペントバルビタール
（50mg/kg腹腔内投与）で麻酔し、WeeksとJones法〔J.
R.Weeks and J.A.Jones,Proc.Soc.Exptl.Bil.Med.,104
巻,646−648頁（1960年）〕に準じて腹部大動脈にポリ
エチレンカニユーレを挿入し、カニユーレの他端を体外
に導出、頚部に固定した。術後１週間を経て動物が手術
のしん襲から回復した時点で、動物のカニユーレの他端
を血圧測定装置に接続し、無麻酔、無拘束状態で血圧お
よび心拍数を直接法により測定した。血圧測定装置はLa
ffan等法〔P.J.Laffan,A.Peterson,S.W.Hitch and C.Je
unelot,Cardiovascular Res.,６巻,319−324頁（1972
年）〕を改良したものを使用した。
（50mg/kg腹腔内投与）で麻酔し、WeeksとJones法〔J.
R.Weeks and J.A.Jones,Proc.Soc.Exptl.Bil.Med.,104
巻,646−648頁（1960年）〕に準じて腹部大動脈にポリ
エチレンカニユーレを挿入し、カニユーレの他端を体外
に導出、頚部に固定した。術後１週間を経て動物が手術
のしん襲から回復した時点で、動物のカニユーレの他端
を血圧測定装置に接続し、無麻酔、無拘束状態で血圧お
よび心拍数を直接法により測定した。血圧測定装置はLa
ffan等法〔P.J.Laffan,A.Peterson,S.W.Hitch and C.Je
unelot,Cardiovascular Res.,６巻,319−324頁（1972
年）〕を改良したものを使用した。
被験薬物0.3％カルボキシメチルセルローズに懸濁さ
せて経口投与した。投与は、検体投与前１時間コントロ
ールの血圧および心拍数を観察し、それらが安定した時
におこなつた。検体投与後、血圧および心拍数を15分毎
に24時間にわたり測定した。
せて経口投与した。投与は、検体投与前１時間コントロ
ールの血圧および心拍数を観察し、それらが安定した時
におこなつた。検体投与後、血圧および心拍数を15分毎
に24時間にわたり測定した。
その結果、例えば以下に示す化合物は、ニフエジピン
あるいはニカルジピンに比べて緩徐でかつ著しく持続性
の降圧作用を示した。
あるいはニカルジピンに比べて緩徐でかつ著しく持続性
の降圧作用を示した。
被験薬物:3mg/kgを経口投与 従つて、前記一般式（Ｉ）を有する化合物およびその
薬理上許容し得る酸付加塩は、高血圧症、狭心症、心筋
梗塞、不整脈、動脈硬化症あるいは脳血管障害などの循
環器系疾病の治療薬として有用である。その投与形態と
しては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツ
プ剤などによる経口投与法あるいは皮下注射、静脈内注
射、坐剤などによる非経口投与法があげられる。これら
の各種製剤は常法に従つて、目的に応じて主薬に賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、溶解補助剤、懸
濁化剤などの製剤技術分野において通常使用し得る補助
剤を用いて製剤化することができる。その薬用量は症
状、年令、体重等および投与方法、投与回数によつて異
なるが、通常は成人に対して１日約3mg乃至300mgであ
り、１回または数回に分けて投与することができる。
薬理上許容し得る酸付加塩は、高血圧症、狭心症、心筋
梗塞、不整脈、動脈硬化症あるいは脳血管障害などの循
環器系疾病の治療薬として有用である。その投与形態と
しては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツ
プ剤などによる経口投与法あるいは皮下注射、静脈内注
射、坐剤などによる非経口投与法があげられる。これら
の各種製剤は常法に従つて、目的に応じて主薬に賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、溶解補助剤、懸
濁化剤などの製剤技術分野において通常使用し得る補助
剤を用いて製剤化することができる。その薬用量は症
状、年令、体重等および投与方法、投与回数によつて異
なるが、通常は成人に対して１日約3mg乃至300mgであ
り、１回または数回に分けて投与することができる。
次に実施例および参考例をあげて本発明をさらに具体
的に説明する。
的に説明する。
実施例1. ２−アミノ−６−メチル−４−（３−ニトロフエニル）
−1.4−ジヒドロピリジン−3.5−ジカルボン酸 ３−イ
ソプロピルエステル ５−〔１−（２−テニル）−３−
ピペリジル〕エステル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸〔１−
（２−テニル）−３−ピペリジル〕エステル1.04g（0.0
025モル）とアミジノ酢酸イソプロピルエステル塩酸塩
0.45g（0.0025モル）にイソプロピルアルコール40mlを
加え、これにナトリウムメチレート0.14g（0.0025モ
ル）を加え4.5時間加熱還流した。冷却後、不溶物を除
去し、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルに溶
解し、これを水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
−1.4−ジヒドロピリジン−3.5−ジカルボン酸 ３−イ
ソプロピルエステル ５−〔１−（２−テニル）−３−
ピペリジル〕エステル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸〔１−
（２−テニル）−３−ピペリジル〕エステル1.04g（0.0
025モル）とアミジノ酢酸イソプロピルエステル塩酸塩
0.45g（0.0025モル）にイソプロピルアルコール40mlを
加え、これにナトリウムメチレート0.14g（0.0025モ
ル）を加え4.5時間加熱還流した。冷却後、不溶物を除
去し、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルに溶
解し、これを水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（トルエン：酢酸エチル＝3:1）に
付し、黄色結晶の目的物を得た。
クロマトグラフイー（トルエン：酢酸エチル＝3:1）に
付し、黄色結晶の目的物を得た。
収量 1.13g（84％） mp. 96−99℃ IRスペクトル（KBr）νmaxcm-1:3430,3310（NH）,1675
（−CO2−） MSスペクトル（CI）m/e:540（M+）， NMRスペクトル（CDCl3）δ:1.04,1.29（6H,2×d,J＝6H
z,−CH（CH3）２）,1.46−2.80（8H,m,−CH2 −）,2.37
（3H,S,−CH3）,2.68（1H,d, 4.75−4.99（3H,m,−CH（CH3）2,4位−H,−COO−CH
）,5.83（1H,br.s,NH）,6.06（2H,br.s,NH2）,6.82−
8.14（7H,m,arom,−Ｈ） 元素分析 C27H32N4O6Sとして 計算値（％）C,59.98;H,5.97;N,10.36 実測値（％）C,60.31;H,5.94;N,10.02 実施例１と同様に反応して、第14表に示した化合物を
得た。
（−CO2−） MSスペクトル（CI）m/e:540（M+）， NMRスペクトル（CDCl3）δ:1.04,1.29（6H,2×d,J＝6H
z,−CH（CH3）２）,1.46−2.80（8H,m,−CH2 −）,2.37
（3H,S,−CH3）,2.68（1H,d, 4.75−4.99（3H,m,−CH（CH3）2,4位−H,−COO−CH
）,5.83（1H,br.s,NH）,6.06（2H,br.s,NH2）,6.82−
8.14（7H,m,arom,−Ｈ） 元素分析 C27H32N4O6Sとして 計算値（％）C,59.98;H,5.97;N,10.36 実測値（％）C,60.31;H,5.94;N,10.02 実施例１と同様に反応して、第14表に示した化合物を
得た。
実施例15. ２−アミノ−６−メチル−４−（ｍ−ニトロフエニル）
−1.4−ジヒドロピリジン−3.5−ジカルボン酸 ３−
〔１−（２−テニル）−３−ピペリジル〕エステル ５
−イソプロピルエステル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロ
ピルエステル0.69g（0.0025モル）とアミジノ酢酸〔１
−（２−テニル）−３−ピペリジル〕エステル酢酸塩0.
85g（0.0025モル）にイソプロピルアルコール40mlを加
え、これにナトリウムメチレート0.14g（0.0025モル）
を加え、５時間加熱還流した。冷却後、不溶物を除去
し、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルに溶解
し、これを水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（トルエン：酢酸エチル＝7:3）に付
し、淡黄色結晶の目的物を得た。
−1.4−ジヒドロピリジン−3.5−ジカルボン酸 ３−
〔１−（２−テニル）−３−ピペリジル〕エステル ５
−イソプロピルエステル ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロ
ピルエステル0.69g（0.0025モル）とアミジノ酢酸〔１
−（２−テニル）−３−ピペリジル〕エステル酢酸塩0.
85g（0.0025モル）にイソプロピルアルコール40mlを加
え、これにナトリウムメチレート0.14g（0.0025モル）
を加え、５時間加熱還流した。冷却後、不溶物を除去
し、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルに溶解
し、これを水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（トルエン：酢酸エチル＝7:3）に付
し、淡黄色結晶の目的物を得た。
収量 0.86g（64％） mp. 100−102℃ IRスペクトル（KBr）νmaxcm-1:3440,3320（NH）,1680
（−CO2） MSスペクトル（CI）m/e:541（M+＋１）,97 NMRスペクトル（CDCl3）δ:1.07,1.27（6H,2×d,J＝6H
z,−CH（CH3）２）,1.43−2.85（8H,m,−CH2）,2.35（3
H,s,−CH3）,3.70 3.77 4.73−5.00（3H,m,−CH（CH3）2,4位−H,−COO−CH
）,6.17（3H,br。s,NH,NH2）,6.83−8.14（7H,m,aro
m.−Ｈ） 元素分析 C27H32N4O6Sとして 計算値（％）C,59.98;H,5.97;N,10.36 実測値（％）C,59.65;H,5.96;N,10.27 実施例15と同様に反応して、第15表に示した化合物を
得た。
（−CO2） MSスペクトル（CI）m/e:541（M+＋１）,97 NMRスペクトル（CDCl3）δ:1.07,1.27（6H,2×d,J＝6H
z,−CH（CH3）２）,1.43−2.85（8H,m,−CH2）,2.35（3
H,s,−CH3）,3.70 3.77 4.73−5.00（3H,m,−CH（CH3）2,4位−H,−COO−CH
）,6.17（3H,br。s,NH,NH2）,6.83−8.14（7H,m,aro
m.−Ｈ） 元素分析 C27H32N4O6Sとして 計算値（％）C,59.98;H,5.97;N,10.36 実測値（％）C,59.65;H,5.96;N,10.27 実施例15と同様に反応して、第15表に示した化合物を
得た。
参考例1. ３−ヒドロキシ−１−（３−ピリジルメチル）ピペリジ
ン ３−ヒドロキシピペリジン4.53g（0.0448モル）と炭
酸カリウム13.92g（0.1モル）のDMF80ml懸濁液に３−ク
ロロメチルピリジン塩酸塩7.35g（0.0448モル）を加
え、室温で11時間撹拌した。不溶物を除去したのち、ろ
液を減圧下に濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥したのち、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（トルエン：酢酸エチル：
エタノール＝5:4:1）に付し、淡かつ色油状の目的物を
得た。
ン ３−ヒドロキシピペリジン4.53g（0.0448モル）と炭
酸カリウム13.92g（0.1モル）のDMF80ml懸濁液に３−ク
ロロメチルピリジン塩酸塩7.35g（0.0448モル）を加
え、室温で11時間撹拌した。不溶物を除去したのち、ろ
液を減圧下に濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥したのち、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（トルエン：酢酸エチル：
エタノール＝5:4:1）に付し、淡かつ色油状の目的物を
得た。
収量 6.47g（76％） IRスペクトル（キヤピラリー）νmaxcm-1:3300（OH）， MSスペクトル（EI）m/e:192（M+）,114 NMRスペクトル（CDCl3）δ:1.44−2.60（9H,m,−CH2 −,
OH）,3.52 3.82（1H,m,HO−CH,7.23−8.51（4H,m,arom.−Ｈ） 参考例2. ２−ヒドロキシメチル−１−（ベンジル）ピペリジン ２−ヒドロキシメチルピペリジン11.50g（0.1モル）
と炭酸カリウム27.6g（0.2モル）のDMF150ml懸濁液にベ
ンジルブロマイド17.1g（0.1モル）を加え、室温で10時
間撹拌した。反応液に氷水１を加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥処理したのち、減圧下に酢酸エチルを留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（トル
エン：酢酸エチル：エタノール＝5:4:1）に付し、淡褐
色油状の目的物を得た。
OH）,3.52 3.82（1H,m,HO−CH,7.23−8.51（4H,m,arom.−Ｈ） 参考例2. ２−ヒドロキシメチル−１−（ベンジル）ピペリジン ２−ヒドロキシメチルピペリジン11.50g（0.1モル）
と炭酸カリウム27.6g（0.2モル）のDMF150ml懸濁液にベ
ンジルブロマイド17.1g（0.1モル）を加え、室温で10時
間撹拌した。反応液に氷水１を加え、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥処理したのち、減圧下に酢酸エチルを留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（トル
エン：酢酸エチル：エタノール＝5:4:1）に付し、淡褐
色油状の目的物を得た。
収量:15.10g（73％） IRスペクトル（キヤピラリー）νmaxcm-1:3400（OH）， MSスペクトル（CI）m/e:206（M+）,174 91（+CH2−Ph） NMRスペクトル（CDCl3）δ:1.25−2.75（9H,m,−CH2−,
OH）,2.85 3.30,4.05（2H,d.,J＝14Hz,−CH2 −Ph）,3.52,3.85（2
H,d.,J＝4Hz,−Ｏ−CH2 −）,7.2−7.4（5H,m,arom,−
Ｈ） 参考例２と同様に反応して、第16表に示した化合物を
得た。
OH）,2.85 3.30,4.05（2H,d.,J＝14Hz,−CH2 −Ph）,3.52,3.85（2
H,d.,J＝4Hz,−Ｏ−CH2 −）,7.2−7.4（5H,m,arom,−
Ｈ） 参考例２と同様に反応して、第16表に示した化合物を
得た。
参考例6. ３−ヒドロキシ−１−（２−テニル）ピペリジン ３−ヒドロキシピペリジン30.3g（0.3モル）と２−チ
オフエンカルボキシアルデヒド22.4g（0.2モル）のエタ
ノール200ml溶液に、水で冷却下、水素化ホウ素ナトリ
ウム7.57g（0.2モル）を加え、４時間そのまま撹拌し
た。減圧下に溶媒を留去し、残渣に氷水250mlを加えた
のち、濃塩酸で酸性にした。有機層を酢酸エチルで抽出
し除去した。水層を濃アンモニア水でアルカリ性にした
のち、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下に酢酸エチルを留去して淡かつ色油状の目
的物を得た。
オフエンカルボキシアルデヒド22.4g（0.2モル）のエタ
ノール200ml溶液に、水で冷却下、水素化ホウ素ナトリ
ウム7.57g（0.2モル）を加え、４時間そのまま撹拌し
た。減圧下に溶媒を留去し、残渣に氷水250mlを加えた
のち、濃塩酸で酸性にした。有機層を酢酸エチルで抽出
し除去した。水層を濃アンモニア水でアルカリ性にした
のち、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下に酢酸エチルを留去して淡かつ色油状の目
的物を得た。
収量 28.44g（72％） IRスペクトル（キヤピラリー）νmaxcm-1:3320（−OH） MSスペクトル（EI）m/e:197（M+）,100 NMRスペクトル（CDCl3）δ:1.46−2.61（8H,m,−CH
2 −）,3.69 3.82（1H,quin.,J＝4Hz,HO−CH）,6.90 参考例６と同様に反応して、第17表に示した化合物を
得た。
2 −）,3.69 3.82（1H,quin.,J＝4Hz,HO−CH）,6.90 参考例６と同様に反応して、第17表に示した化合物を
得た。
参考例10. ２−ヒドロキシメチル−１−ジフエニルメチルアゼチジ
ン 水素化アルミニウムリチウム3.51g（0.093モル）のエ
ーテル200ml懸濁液に、室温にて、１−ジフエニルメチ
ル−２−メトキシカルボニルアゼチジン13g（0.046モ
ル）のエーテル40ml溶液をゆつくり滴下した。８時間加
熱還流した後、氷浴にて冷却した。反応液に水10mlをゆ
つくり滴下した後、室温にてさらに30分間撹拌した。硫
酸マグネシウム20gを加え、室温にて30分間撹拌した後
に、過し、減圧下に溶媒を留去し、無色液体の目的物
を得た。
ン 水素化アルミニウムリチウム3.51g（0.093モル）のエ
ーテル200ml懸濁液に、室温にて、１−ジフエニルメチ
ル−２−メトキシカルボニルアゼチジン13g（0.046モ
ル）のエーテル40ml溶液をゆつくり滴下した。８時間加
熱還流した後、氷浴にて冷却した。反応液に水10mlをゆ
つくり滴下した後、室温にてさらに30分間撹拌した。硫
酸マグネシウム20gを加え、室温にて30分間撹拌した後
に、過し、減圧下に溶媒を留去し、無色液体の目的物
を得た。
収量 11.9g（100％） MSスペクトル（CI）m/e:254（M+＋１）， NMRスペクトル（CDCl3−D2O）δ:1.92 2.20 2.53（1H,dd,J＝11.2Hz,J＝3.4Hz,CH2OH）,2.83（1H,q,
J＝8.5Hz, 3.00（1H,dd,J＝11.2Hz,J＝1Hz,CH2 −OH）,3.35（1H,t
d,J＝8.5Hz,J＝2.4Hz 3.48（1H,m, 7.2−7.6（10H,m,Ph×２） 参考例11. アセト酢酸 １−（３−ピリジルメチル）−３−ピペリ
ジルエステル ３−ヒドロキシ−１−（３−ピリジルメチル）ピペリ
ジン7.32g（0.0383モル）とトリエチルアミン0.4mlをク
ロロホルム30mlに溶解し、これにジケテン4.23g（0.057
5モル）をゆつくり滴下した。室温で11時間撹拌したの
ち、水を加え、クロロホルム層を分液し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（トルエン：酢酸エチ
ル＝1:3）に付し、かつ色油状の目的物を得た。
J＝8.5Hz, 3.00（1H,dd,J＝11.2Hz,J＝1Hz,CH2 −OH）,3.35（1H,t
d,J＝8.5Hz,J＝2.4Hz 3.48（1H,m, 7.2−7.6（10H,m,Ph×２） 参考例11. アセト酢酸 １−（３−ピリジルメチル）−３−ピペリ
ジルエステル ３−ヒドロキシ−１−（３−ピリジルメチル）ピペリ
ジン7.32g（0.0383モル）とトリエチルアミン0.4mlをク
ロロホルム30mlに溶解し、これにジケテン4.23g（0.057
5モル）をゆつくり滴下した。室温で11時間撹拌したの
ち、水を加え、クロロホルム層を分液し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（トルエン：酢酸エチ
ル＝1:3）に付し、かつ色油状の目的物を得た。
収量 8.92g（85％） IRスペクトル（キヤピラリー）νmaxcm-1:1740,1715
（＝０） MSスペクトル（CI）m/e:277（M+1）,92 NMRスペクトル（CDCl3）δ:1.38−2.80（8H,m,−ＣＨ ２
−）,2.27（3H,s,CH3）,3.45（2H,s, 3.54（2H,s,−COCＨ 2COO−）,4.93（1.H,quin,J＝4Hz,
−Ｏ−ＣＨ）,7.22−8.52（4H,m,arom,Ｈ） 参考例11と同様に反応して、第18表に示した化合物を
得た。
（＝０） MSスペクトル（CI）m/e:277（M+1）,92 NMRスペクトル（CDCl3）δ:1.38−2.80（8H,m,−ＣＨ ２
−）,2.27（3H,s,CH3）,3.45（2H,s, 3.54（2H,s,−COCＨ 2COO−）,4.93（1.H,quin,J＝4Hz,
−Ｏ−ＣＨ）,7.22−8.52（4H,m,arom,Ｈ） 参考例11と同様に反応して、第18表に示した化合物を
得た。
参考例14. ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸１−（３−
ピリジルメチル）−３−ピペリジルエステル ３−ニトロベンズアルデヒド4.76g（0.032モル）とア
セト酢酸１−（３−ピリジルメチル）−３−ピペリジル
エステル8.7g（0.032モル）とピペリジンの酢酸塩0.6g
（0.004モル）をベンゼン13mlおよびメタノール1mlに溶
解し、１週間室温で放置した。反応液に酢酸エチルを加
え、これを水洗したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（酢酸エチル：エタノール＝9:1）に
付し、黄色油状の目的物を得た。
ピリジルメチル）−３−ピペリジルエステル ３−ニトロベンズアルデヒド4.76g（0.032モル）とア
セト酢酸１−（３−ピリジルメチル）−３−ピペリジル
エステル8.7g（0.032モル）とピペリジンの酢酸塩0.6g
（0.004モル）をベンゼン13mlおよびメタノール1mlに溶
解し、１週間室温で放置した。反応液に酢酸エチルを加
え、これを水洗したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（酢酸エチル：エタノール＝9:1）に
付し、黄色油状の目的物を得た。
収量 5.9g（45％） IRスペクトル（キヤピラリー）νmaxcm-1:1720（ｃ＝
０） MSスペクトル（EI）m/e:409（M+1）， NMRスペクトル（CDCl3）δ:1.39−2.85（8H,m,−ＣＨ ２
−）,2.44（3H,s,−CH3）,3.52 5.14（1H,quin,J＝4Hz,−COO−ＣＨ）,7.14−8.48（8
H,m,arom Ｈ） 参考例14と同様に反応して、第19表に示した化合物を
得た。
０） MSスペクトル（EI）m/e:409（M+1）， NMRスペクトル（CDCl3）δ:1.39−2.85（8H,m,−ＣＨ ２
−）,2.44（3H,s,−CH3）,3.52 5.14（1H,quin,J＝4Hz,−COO−ＣＨ）,7.14−8.48（8
H,m,arom Ｈ） 参考例14と同様に反応して、第19表に示した化合物を
得た。
参考例17. シアノ酢酸 １−（２−テニル）−３−ピペリジルエス
テル シアノ酢酸3.51g（0.041モル）と３−ヒドロキシ−１
−（２−テニル）ピペリジン8.12g（0.041モル）とジシ
クロヘキシルカルボジイミド10.15g（0.049モル）をテ
トラヒドロフラン400mlに溶解し、８時間、50℃に加熱
撹拌した。冷却後、析出した結晶を除去し、ろ液を減圧
下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗したの
ち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（トル
エン：酢酸エチル＝1:1）に付し、淡黄色油状の目的物
を得た。
テル シアノ酢酸3.51g（0.041モル）と３−ヒドロキシ−１
−（２−テニル）ピペリジン8.12g（0.041モル）とジシ
クロヘキシルカルボジイミド10.15g（0.049モル）をテ
トラヒドロフラン400mlに溶解し、８時間、50℃に加熱
撹拌した。冷却後、析出した結晶を除去し、ろ液を減圧
下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗したの
ち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（トル
エン：酢酸エチル＝1:1）に付し、淡黄色油状の目的物
を得た。
収量 8.8g（81％） IRスペクトル（キヤピラリー）νmaxcm-1:2270（CN）,1
745（ｃ＝０） MSスペクトル（EI）m/e:264（M+1）， NMRスペクトル（CDCl3）δ:1.44−2.81（8H,m,−CH
2 −）,3.47 3.77（2H,s,−CO−CH2 −COO−）,4.94（1H,quin.,J＝4H
z,−COO−ＣＨ）,6.91 7.22 参考例17と同様に反応して、第20表に示した化合物を
得た。
745（ｃ＝０） MSスペクトル（EI）m/e:264（M+1）， NMRスペクトル（CDCl3）δ:1.44−2.81（8H,m,−CH
2 −）,3.47 3.77（2H,s,−CO−CH2 −COO−）,4.94（1H,quin.,J＝4H
z,−COO−ＣＨ）,6.91 7.22 参考例17と同様に反応して、第20表に示した化合物を
得た。
参考例28. アミジノ酢酸 １−（２−テニル）−２−ピロリジニル
メチルエステル 酢酸塩 シアノ酢酸 １−テニル−２−ピロリジニルメチルエ
ステル13.2g（0.05モル）とエタノール2.76g（0.06モ
ル）のクロロホルム（300ml）溶液に、氷−塩で冷却下
に塩化水素を飽和するまで吹き込み、一夜冷却下に放置
した。室温にもどしたのち、減圧下に溶媒を留去した。
残渣をクロロホルム300mlに溶解し、氷冷下にアンモニ
アを飽和するまで吹き込んだ。析出した塩を除去し、溶
媒を減圧下に留去した。残渣をアセトニトリル100mlに
溶解し、これに酢酸アンモニウム3.98g（0.052モル）を
加え、55℃で１時間加熱撹拌した。不溶物を除去し、ろ
液を減圧下に濃縮した。残渣にエーテルを加えて結晶化
させたのち、この結晶をろ取し、減圧乾燥することによ
り無色結晶の目的物を得た。
メチルエステル 酢酸塩 シアノ酢酸 １−テニル−２−ピロリジニルメチルエ
ステル13.2g（0.05モル）とエタノール2.76g（0.06モ
ル）のクロロホルム（300ml）溶液に、氷−塩で冷却下
に塩化水素を飽和するまで吹き込み、一夜冷却下に放置
した。室温にもどしたのち、減圧下に溶媒を留去した。
残渣をクロロホルム300mlに溶解し、氷冷下にアンモニ
アを飽和するまで吹き込んだ。析出した塩を除去し、溶
媒を減圧下に留去した。残渣をアセトニトリル100mlに
溶解し、これに酢酸アンモニウム3.98g（0.052モル）を
加え、55℃で１時間加熱撹拌した。不溶物を除去し、ろ
液を減圧下に濃縮した。残渣にエーテルを加えて結晶化
させたのち、この結晶をろ取し、減圧乾燥することによ
り無色結晶の目的物を得た。
収量 3.14g（48％；シアノ酢酸エステルから） MSスペクトル（CI）m/e;282（M+＋１）， 参考例28と同様に反応して、第21表に示した化合物を
得た。
得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３９ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３９ 401/14 ２０５ 401/14 ２０５ ２０７ ２０７ ２１１ ２１１ 409/12 ２１１ 409/12 ２１１ 409/14 ２０５ 409/14 ２０５ ２０７ ２０７ ２１１ ２１１ 413/04 ２１１ 413/04 ２１１ 413/12 ２１１ 413/12 ２１１ 413/14 ２１１ 413/14 ２１１ ３３３ ３３３ 417/12 ２１１ 417/12 ２１１ 417/14 ２０７ 417/14 ２０７ ２１１ ２１１ // Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＵ
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 〔式中、Arは置換基としてニトロ基、ハロゲノ低級アル
キル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、シアノ基または１
若しくは２個のハロゲン原子を有していてもよいフエニ
ル基、あるいは式 を示し、X1およびX2の一方はメチル基を示し、他方はア
ミノ基を示し、R1は置換基としてニトロキシ基、水酸
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、シクロア
ルキル基、アリール基、ハロゲン原子、シアノ基または
式 （式中、R3およびR4は同一若しくは異なつて水素原子、
低級アルキル基、アリール基、アラルキル基またはヘテ
ロアラルキル基を示すか、あるいはR3とR4が一緒になつ
て隣接する窒素原子と共に環状アミノ基を形成してもよ
い。）を有していてもよいアルキル基、ニトロキシ基ま
たは式 （式中、R3およびR4は前述したものと同意義を示す。）
を有していてもよいシクロアルキル基、低級アルケニル
基またはシンナミル基を示し、R2は式 （式中、Ar′はアリール基またはヘテロアリール基を示
し、ｍは１乃至３の整数を示す。）または式 （式中、Ｙはアラルキル基またはヘテロアラルキル基を
示し、ｎは１乃至３の整数を示す。）を示す。但し、R1
にニトロキシ基を含む場合は、Ar′はヘテロアリール基
を示す。〕 を有する1,4−ジヒドロピリジン化合物又はその酸付加
塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63191069A JP2664941B2 (ja) | 1988-07-29 | 1988-07-29 | １，４―ジヒドロピリジン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63191069A JP2664941B2 (ja) | 1988-07-29 | 1988-07-29 | １，４―ジヒドロピリジン化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02138257A JPH02138257A (ja) | 1990-05-28 |
| JP2664941B2 true JP2664941B2 (ja) | 1997-10-22 |
Family
ID=16268356
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63191069A Expired - Fee Related JP2664941B2 (ja) | 1988-07-29 | 1988-07-29 | １，４―ジヒドロピリジン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2664941B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2671349B1 (fr) * | 1991-01-09 | 1993-04-23 | Lafon Labor | Nouveaux derives de 1,4-dihydropyridine, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant. |
| JPH05243424A (ja) * | 1991-05-23 | 1993-09-21 | Asahi Chem Ind Co Ltd | グレーズを有するセラミック基板とその製造法および該セラミック基板を用いた電子デバイス |
| JP5637710B2 (ja) * | 2010-03-24 | 2014-12-10 | 株式会社トクヤマ | ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法 |
-
1988
- 1988-07-29 JP JP63191069A patent/JP2664941B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02138257A (ja) | 1990-05-28 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |