JPH0278661A - 心臓血管系に作用する化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は心臓血管系（ｃａｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｓ
ｙｓｔｅｍ）に作用する化合物、特にジヒドロピリジン
核を有する化合物、その製薬的に許容しうる塩、その製
造方法、およびかかる化合物およびその塩を含む薬剤に
関する。

カルシウム−拮抗特性を有する化合物および４−アリー
ル−ジヒドロピリジン構造は知られている。

この既知の化合物は、式 で示されるニフエピジン（メルク　インデックス１０　
Ｂｄ、　Ｎα６３７４）　として知られている４−（２
−ニトロフェニル）−２，６−シメチルー３．５−ジメ
トキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジンである
。

またβ−遮断薬（Ｂｅｔａ−ｂｌｏｏｋｉｎｇ　ｄｒｕ
ｇｓ）は知られており、心臓血管疾患の治療に広く用い
られている。多くの場合、これらの薬剤は３−了り−ル
オキシー２−ヒドロキシープロパンアミンに構造的に関
係している。

主として抗高血圧症の治療に、一般に用いられているβ
−遮断薬としては、例えば アルプレノロール（メルク　インデックス、　Ｘｅｄ。

Ｎｏ、３０４）、アテノロール（Ａｔｅｎｏｌｏｌ）　
（／１’／Ｉ／り　インデックス、　Ｘｅｄ、Ｎｏ、８
６８）、カルテロール（Ｃａｒｔｅｌｏｌ）（メルク　
インデックス、　　Ｘｅｄ、　ＮＣＬ１８５０）　　、
メトプｏ　ロール（Ｍｅ、ｔｏｐｒｏｌｏｌ）　　（メ
ルク　インデックス。

Ｘｅｄ、　Ｎｏ、６０２７）　、ナドロール（Ｎａｄｏ
ｌｏｌ）　　（７１ルクインデックス、Ｘｅｄ、Ｎα６
１９５）　’、オフスプレノール（Ｏｘｐｒｅｎｏｌ）
　（ｌ　ルク　インデックス、　　Ｘｅｄ、　Ｎ（１６
８２０）、ヒントロール（Ｐｉｎｄｏｌｏｌ）　（メル
ク　インデックス。

Ｘｅｄ、Ｎｏ、７３１７）およびプロパノｏ　−ル（Ｐ
ｒｏｐａｎｏｌｏｌ）（メルク　インデックス、　Ｘｅ
ｄ、　Ｎｏ、７７４０）およびチモｏ　−ル（Ｔｉｍｏ
ｌｏｌ）　（メルク　インデックス、　　Ｘｅｄ。

Ｎｏ、９２８４）を挙げることができる。

更に、β−遮断薬の３−アリールオキシ−２−ヒドロキ
シ−プロパンアミン部分がカルシウム−拮抗活性（ｃａ
ｌｃｉｕｍ−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　ａｃｔｉｖｉｔｙ
）で示される４−アリール−ジヒドロピリジン部分の異
なる部分で結合する若干の化合物は記載されている。

ｒＪｏＭｅｄ、Ｃｈｅｍ、Ｊ　２４．６２８〜６３１　
（１９８１）にはβ−遮断鎖（ｂｅａｔ−ｂｌｉｃｋｅ
ｒ　ｃｈａｉｍ）が４位における４−アリール−ジヒド
ロピリジンのアリール部分に結合する化合物が記載され
ているが、しかしこれらの化合物はほとんど活性ではな
い。欧州特許出願明細書第１７９３８６号（Ｂａｙｅｒ
、　Ａ、　Ｇ、）にはβ−遮断鎖が４−アリール−ジヒ
ドロピリジンの３位におけるカルボキシ基に結合する化
合物が記載されている。

本発明はβ−遮断抗体構造（ｂｅｔａ−ｂｌｏｃｋｅｒ
ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）およびカルシウム−拮抗部分（ｃ
ａｌｃｉｕｍ−ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　ｍｏｉｅｔｙ）
を適当に相互結合する化合物の新規なりラスを見出した
。

本発明の化合物およびその製薬的に許容しうる有機およ
び無機酸の塩は次の式で表わすことができる： （Ｉ） （式中、Ａ「はハロゲン、ヒドロキシ、０１〜Ｃ５アル
キル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニノペ自〜Ｃ３アルコキシ、ア
ルキルおよびアルコキシ部分および随意の不飽和鋼に１
〜５個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、フェノ
キシ、フェニルアルコキシ、アルキル部分に１〜３個の
炭素原子を有するアミノカルボニルアルキル、シアノ、
カルボキシ、カルバモイルアルキル、アミノカルボキシ
、アミノ、窒素原子が環の１部であるモノ−およびジ−
アルキルアミノを示し； ＲおよびＲ１は同一かまたは異にする水素または０１〜
Ｃ３アルキルを示し； Ｒ２は直鎖または側鎖−〜Ｃ７アルキル、またはアリー
ルで随意に置換した直鎖または側鎖Ｃ２〜Ｃ７アルケニ
ルを示し、更にＲ２はＸ−Ｒ，を示すことができ、ここ
にふいては、Ｘはｃｏ、　ｃｓまたはＳ０２を示しおよ
びＲ７はアルキルおよびアルコキシ部分に１〜５個の炭
素原子を有するアルキルまたはアルコキシアルキノペヒ
ドロキシ、−〜Ｃ３アルコキシ、アルキル部分に１〜５
個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アルキルアミノ
、またはＣ１〜Ｃ５アルキルチオを示し； Ｒ３はシアノ、アミノ、または弗素原子で随意に置換し
たＣ、−Ｃ３アルキル基を示し；Ｒ４およびＲ６は同一
かまたは異にするアルキルおよびアルコキシ部分に１〜
５個の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシアル
キルを示し；Ｒ３はフェニル、ナフチル、テトラヒドロ
ナフチルおよびインダニルから選択する環を示し、この
場合、環はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニ
ル、アコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルキル
、アルカノイル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ
、カルバモイル、シアノ、アルキルチオ、カルバモイル
アルキル、およびアルキル部分に６個までの炭素原子を
有するアルカノイルアミノから選択する１または２個以
上の置換基で置換することができ；および ｍおよびｎは同一かまたは異にする１、２または３を示
す）。

上記式■の化合物は少なくとも２個の不斉炭素原子を有
しており、それ故立体異性体として存在することができ
る。

また本発明は立体異性体混合物（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍ
ｅｒｉｃｍｉｘｔｕｒｅ）としておよび単一立体異性体
としての式■の化合物を提供する。

単一立体異性体は立体選択合成により、または造塩（Ｓ
ａｌｉｆ　１ｃａｔｉｏｎ）または光学活性化合物によ
る誘導体を生成することによる分別結晶、クロマトグラ
フィーおよび分解（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）のような既
知の技術による立体異性体混合物からの分離によって得
ることができる。

製薬的に許容しろる有機および無機酸による本発明の化
合物の塩は既知の方法で作ることができる。

本発明における製薬的に許容しうる酸としては、例えば
塩化水素酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸、乳酸、コハク
酸、酒石酸、酢酸、サリチル酸、くえん酸、安息香酸、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ナフタレン−２−スルホン酸
、アジピン酸およびピメリン酸と挙げることができる。

式Ｉの化合物およびその製薬的に許容しつる塩は抗血管
痙彎剤、抗アンギナ剤（ａｎｔｉａｎｇｉｎａ　ａｇｅ
ｎｔｓ）、高血圧薬および血管拡張剤として心臓血管系
に作用する。

特に記載しないかぎり、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，、Ｒ４゜
Ｒｓ、　Ｒ６，Ｒ７およびＡｒと関連して用いた場合に
、アルキルは好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直
鎖または側鎖アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、■−プロピ）Ｌ／、　ｎ−ブチル、５ｅＣ−ブ
チル、ｔｅｒ、−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキ
シル）を意味し；アルコキシおよびアルコキシアルキル
のアルキル部分はアルキルについて上述する意味を有し
；アリールおよび芳香族またはヘテロ芳香族系は５　（
ヘテロ芳香族）、６．９゜１０または１２員を有する芳
香族またはへテロ芳香族核を意味し、およびヘテロ芳香
族核は酸素、硫黄および窒素から選択する１〜３個のへ
テロ原子を有することができく例えばフリル、ピロリル
、インキサゾリル、１，２．５−）リアゾリル、オキサ
ゾリノ吠フェニル、ピリジン、インデニル、インドリノ
ペナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニノペキ
ノリノペジフェニルおよびフェニルイビリピリジル（ｐ
ｈｅｎｙｌｉｐｙｒｉｄｙｌ）　；アルケニルは２〜７
個の炭素原子および少なくとも１個の不飽和を有する直
鎖または側鎖アルケニル基（例えばビニル、アリル、２
，２−ジメチルビニルおよび１−ブタジェニル）を意味
し、およびアルカノイルは１〜５個の炭素原子を有する
直鎖または側鎖カルボン酸の残基（例えばホルミル、ア
セチル、ブチロイルおよびインブチロイル）を意味する
。

式Ｉの化合物の好ましい基としては、Ａｒが既知のβ−
遮断薬におけるアリール基と同じ意味を有する化合物を
包含することができる。

式中のＡｒは随意に置換したフェニル、ナフチル、イン
ベンゾフラニル、ベンゾフラニル、３．４−ジヒドロ−
カルボスチリル、ペンゾピラニノペテトラヒドロナフチ
ル、カルバゾリル、インデニル、インドリル、１，２．
５−チアジアゾリル基が好ましい。

可能な置換基の例としては、■または２個以上の弗素、
塩素、臭素、アセチル、アリル、カルバモイルメチノペ
ブチロイルアミノ、シクロヘキシル、シアン、ヒドロキ
シ、ブチロイル、アセチルアミノ、メトキシカルボニル
、メトキシエチル、メトキシ、アリルオキシ、シクロペ
ンチノペシクロプロピル、モルホリノ、エチルおよびイ
ンブチロイルを挙げることができる。

置換アリールの特定例としては２−メトキシフェニル、
２−アリルオキシフェニル、２−シアノフエニノペ２−
メチルフェニル、２−アリルフェニル、４−１ルバモイ
ルメチルフエニル、４−ヒドロキシフェニル、４−モル
ホリノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル、イン
ドール−４−イルおよび３．４−ジヒドロ−１（Ｈ）−
カルボスチリル−５−イルを挙げることができる。

好ましい化合物の他の基としては、Ｒ３が置換フェニル
である化合物、特に３−ニトロフェニル、２−ニトロフ
エニノｖ、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチ
ル−フェニルおよび２．３−ジクロロフェニルを例示で
きる。

好ましい化合物の第３のグループはＲおよびＲ１が同一
かまたは異にする水素またはメチルである化合物を例示
することができる。

好ましい化合物の第４のグループはＲ３がメチルまたは
トリフルオロメチルである化合物を例示することができ
る。

最後に式Ｉの化合物において、もっとも好ましい化合物
のグループとしては次に示す基を有する化合物を包含す
る： Ａｒは２−メトキシフェニル、２−アリルオキシフェニ
ル、２−シアノフエニノペ２−メチルフェニル、２−ア
リルフェニル、４−カルバモイルメチルフェニル、４−
ヒドロキシフェニル、４−モリホリノーＬ　２．５−チ
アジアゾール−３−イル、インドール−４−イルおよび
３．４−ジヒドロ−１（Ｈ）−カルボスチリル−５−イ
ルから選択し；ＲおよびＲ，は同一か、または異にする
水素またはメチルを示し； Ｒ２は式Ｉに関して示した上記と同様の意味を有し； Ｒ３はメチルまたはトリフルオロメチルを示し；Ｒ４お
よびＲ６は式■に関して示した上記と同様の意味を有し
； Ｒ５はニトロ、トリフルオロメチルおよびハロケンから
選択する１または２個以上の置換基で置換したフェニル
を示し； Ｘはカルボニルまたはスルホニル基を示し；および Ｒ，ハメチノペエチル、イソプロピル、フェニル、ジメ
チルアミン、ジエチルアミノ、メトキシまたはエトキシ
を示す。

また、本発明は式Ｉの化金物の製造方法を提供すること
であり、本発明の方法は（ｉ）式■：（式中Ｒ，Ｒ，お
よびｍは上記式Ｉについて記載したと同様の意味を有し
、およびＲ２はアルキルおよびアルケニルから選択する
基を示し、これらの基は１〜７個の炭素原子を有する直
鎖または側鎖を有し、かつアリール基で随意に置換でき
る）で表わされるジアミンのＲ２−ＮＨ基を２−アルキ
レン−４−アリール（ａｌｋｙｌｅｎ−４−ａｒｙｌ）
−ジヒドロピリジンで縮合すること、および（ｉｉ）３
−アリールオキシ−２−ヒドロキシ−プロピル基を式■
の第１アミ７基に導入することからなる。

これらの両段階は二三の手順で行うことができ、また段
階（ｉｉ）は段階（ｉ）を先行することかできる。

合成方法の次の記載において、Ｒ，Ｒ，、Ｒ３，Ｒ４゜
Ｒ６，Ｒ６，Ａｒ、　ｍおよびｎは式Ｉについて記載し
たと同様の意味を有し、Ｒ２は式■について記載したと
同様の意味を有する。

段階（ｉ）を行う前に、ジアミン■の第１アミノ基を普
通の技術により保護するのが好ましい。

適当な保護基としては、ベンジル、ベンジルオキシカル
ボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルおよびフタ
ルイミド基を例示することができる。

Ｒ９を階（ｉ）　Ｉｔ、２−アルキレン−４−アリール
−ジヒドロピリジン化合物を保護ジアミン（ＩＩ）で縮
合しおよび保護基を除去した後に、式■：で表わされる
化合物を得る。

段階（ｉｉ）は上記化合物（［［）を次に示す式■およ
び■で示すエポキシ（ＴＶ）でまたは式Ｖの化合物での
縮合を含み、これにより式Ｉの化合物を得ることができ
る： Ｈ Ｘ−ＣＨｚ−ＣＨＣＨ２−０−Ａｒ　　　　（Ｖ）（式
中、Ｘはハロゲン、アルキルまたはアリールスルホニル
オキシを示す）。

段階（ｉ）の好ましい手段は保護ジアミン（ｎ）を式■
： ■ （式中、Ｙは残基を示す）で表わされる２−アルキレン
−４−アリール−ジヒドロピリジン化合物で縮合するこ
とを含んでいる。

好ましい残基（ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐｓ）と塩素
、臭素、沃素、アルキルスルホニルオキシおよびアリー
ルスルホニルオキシを例示することができる。一般に、
好ましい残基はメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスル
ホニルオキシおよびｐ−）ルエンスルホニルオキシであ
る。

化合物（ＶＩ）の保護ジアミン（ＩＩ）による縮合は不
活性溶剤中でまたは塩基の存在で行うことができる。

段階（ｉ）を行う好ましい他の手段は、保護ジアミン（
ＩＩ）を式■： し で表わされる２−アルキレン−４−アリール−ジヒドロ
ピリジン化合物で縮合することを含んでいる。

化合物に（■）の保護ジアミン（ｎ）による縮合は不活
性溶剤において、必要に応じて脱水剤の存在で行い、次
いで還元する。この反応は接触水素分解によりまたは硼
水素化ナトリウムおよび水素化シアノナトリウムのよう
な還元剤で行うことができる。

段階（ｉｉ）を段階（ｉ）の前に行う場合には、ジアミ
ン（ＩＩ）を第２アミノ基（Ｒ２−ＮＨ−）において随
意に保護し、次いで随意に保護されたジアミン（ＩＩ）
を式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と反応させ、可能な
保護基を除去した後に式■：の化合物を得、最後にこの
化合物（■）を式（Ｖｌ）または（■）の化合物と反応
する。

保護基の保護および除去は上述するように行うことがで
きる。　　　− また、随意に保護されたジアミン（ＩＩ）の式（ｒＶ）
または（Ｖ）の化合物による縮合反応は上述するように
化合物（ＩＩＩ）と化合物（ｒＶ）または（Ｖ）との反
応によるように行うことができる。

また、化合物（■）と化合物（Ｖｌ）または（■）との
反応は上述するように行う。

段階（ｉｉ）を段階（ｉ）の前に行う他の手段は式ＩＸ
： （式中、Ｒ２′　は水素、または直鎖または側鎖の基が
１〜７個の炭素原子を有し、およびアリール基で随意に
置換するアルキルおよびアルケニルから選択する基を示
し；およびＲ８は保護基を示す）で表わされる化合物の
生成を含み、式Ｘ：で表わされるアミンを式（ｒＶ）ま
たは（Ｖ）の化合物と反応して式Ｘ■： で表わされる化合物を得、次いでこの化合物（ＸＩ）を
保護剤で保護し、還元して上記式（ＩＸ）の化合物を得
ることができる。

上記式（ＩＸ）のＲ８としてはトリフルオロメチルが好
ましい。

還元反応は水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウ
ム硼素、水素化コバルト硼素およびボランのような水素
化合物で行うのが好ましい。

段階（ｉ）の他の手段は式（ＩＸ）の化合物を式（ＶＩ
）または（■）と反応させて式Ｘ■：Ｒ。

で表わされる化合物を生成することを含んでいる。

この反応は化合物（ＩＩＩＩ）の生成について上述する
ように行うことができる。

Ｒ２′　がアルキルおよびアルケニルから選択する基で
、これらの基を直鎖または側鎖で１〜７個の炭素原子を
有しおよびアリール基で随意に置換する場合には、式Ｉ
の化合物は、例えば酸による処理のような通常の技術に
よって化合物（ＸＩ）から保護基を簡単に除去すること
によって容易に造ることかできる。

Ｒ２′が水素の場合には、式■の化合物を化合物（ＸＩ
）のアルキル化またはアシル化により作り、次いで保護
基を除去する。

アルキル化は不活性溶剤において、および塩基の存在に
おいて式Ｘ■： Ｒ，−Ｘ’　　　　　　　（ＸＩＩＩ）（式中、Ｘ′は
塩素または臭素を示す）で表わされるアルキル化剤でま
たは硫化メチルで行うことができる。

Ｒ２′　が水素である式（ＸＩＩ）の化合物を塩化物お
よび無水物のようなカルボン酸またはスルホン酸、また
はクロロカルボネートおよびクロロカルバマートのよう
なカルボン酸の適当な反応誘導体と；イソシアネートま
たはインチオシアネートと反応させ、次いで普通の方法
により保護基を除去してＲ２がＸ−Ｒ１である式Ｉの化
合物を得ることができる。

縮合反応は適当な不活性溶剤にふいて、必要に応じて酸
受容体として有機または無機塩基の存在で、０℃から反
応混合物の還流温度で行うことができる。

適当な溶剤としては、例えばトルエンおよびシクロヘキ
サンのような炭化水素、テトラヒドロフランおよびジオ
キサンのようなエーテル、およびジクロロメタン、クロ
ロホルムおよびテトラクロロエチレンのような塩素化炭
化水素を挙げることができる。

適当な塩基としては、例えばアルカリおよびアルカリ土
類金属水酸化物重炭酸塩および炭酸塩のような無機塩基
、およびトリエチルアミンおよびピリジンのような有機
塩基、または溶剤として作用する有機塩基を挙げること
ができる。好ましい塩基はナトリウムおよびカリウムの
水酸化物、重炭酸塩および炭酸塩である。

また、本発明の方法は化合物（ＸＩ）を式Ｘ■：！・ １　　＼ Ｒ＋　　Ｃ）１２−ＣＨ−ＣＨ２−０−Ａｒ（式中、Ｒ
９はＣ，−Ｃ６アルキルまたはフェニルを示す）で表わ
されるオキサゾリジン化合物に転化するような複素環の
形成を介してアミノ基を保護することを含んでいる。

式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の化合物は、Ｒ２／に結合する窒素原
子を保護する化合物（Ｘ　Ｉ）またはＲ，／がＲ２であ
る化合物（ＸＩ）を式Ｘ■： Ｒ，−ＣＩＯ（Ｘ　Ｖ） のアルデヒドと反応して作ることができる。

プロセスの終りにおいて、オキサゾリジン環を酸で処理
して開環し、ヒドロキシ基を復原させる。

本発明の式Ｉの化合物は少なくとも２個の不斉炭素原子
（星印で示す）を有している。

式Ｉの化合物をジアステレオ選択的に生成する不斉合成
は、例えば式（ＩＩＩ）、　　（ＴＶ）、　　（Ｖ）、
　　（ＶＩ）。

（■）または（ＩＸ）の光学的活性な中間化合物を経て
行うことができる。

式（Ｖｌ）および（■）の化合物は、例えば欧州特許出
願明細書第１６９００９および２１２３４０号に記載さ
れており、また式Ｒ，−ＣＨ０（ＸＶＩ）およびＲ，−
Ｃ（Ｎｌｌ、）＝Ｃ）ｌ−ＣＯＯＲ，（Ｘ■）の化合物
および式Ｒ６０Ｏ−ＣＨ２−ＣＤ−（ＣＬ）ｎ−＋　Ｌ
ｏ（Ｘ■）（ここにＲＩＧは−Ｃ１ｌ−Ｙまたは−ＣＨ
Ｄまたは−ＣＨ２０Ｈのような任意の他の類似する基を
示す）のケトエステルの反応によるハンチ（Ｈａｎｔｓ
ｚｃｈ）法によって容易に作ることができる。

式Ｉの化合物は心臓血管病理の治療における抗血管痙彎
薬、抗アンギナ剤、高血圧薬および血管拡張剤として有
用である。

本発明の化合物の薬理学的活性を試験管内および生体内
で試験した（例１６）。

式Ｉの化合物は著しいカルシウム拮抗およびβ−遮断作
用を示し、および低血圧作用が頻搏を伴う既知のカルシ
ウム拮抗薬に対して、心持度数の減少に伴って抗高血圧
作用を与えるのに有用である。

心臓血管系における顕著な作用のほかに、式Ｉの化合物
は製薬分野に用いるのに特に適当な興味ある特性を示し
た。

ジヒドロピリジン構造を有する既知の薬剤に対して、式
■の化合物は著しい化学的および物理的安定性を有して
いた。

また、本発明の他の観点は式■の化合物またはその製薬
的に許容しうる塩、必要に応じて１または２種以上の固
体または液体の有機または無機製薬賦形剤、例えば稀釈
剤、保存薬、湿潤薬、色素、香味剤などを含有する薬剤
を提供することである。

本発明の薬剤は錠剤、乳剤、カプセル剤−粒剤および座
薬のような固形投与形態、または経口または非経口投与
に適当なシロップ剤、懸濁剤、乳剤および液剤のような
液体投与形態、またはワックス　プラスターのようなト
ランスダーマル（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）　　とうら
形態で投与することができる。

また、本発明の化合物は徐々に遊離する投与形態に配合
することができる。

本発明の薬剤は普通の技術によって作ることができる。

式■の化合物の投与量は式■の単一化合物の特異な活性
、治療法、患者に対する応答および選択される投与方法
のような二三のファクターによって変えることができる
。

一般に、式■の化合物は１回または数回の反復投与にお
いて１日について０．１〜２００ｒｎｇの範囲で投与す
ることができる。

本発明を次の例につき説明する。

例　　１ （化合物１） エチル１．４−ジヒドロ−２−ホルミル−６−メチル−
４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカル
ボキシレート（５，０ｇ　　；１３ミリモル）とＮ−メ
チル−２−（２−ヒドロキシ−３−（２〜メチキシフエ
ノキシ）−プロピルアミン）−２−メチルプロピルアミ
ン（３，６５ｇ　；　１３ミリモル）を９５％メタノー
ル（７０−）　に添加した混合溶液を常温で１時間かき
まぜた。

この混合溶液を０〜５℃に冷却した後、水（３１，８ｒ
ｎｌ）、酢酸（１０，９ｍ１）　、酢酸ナトリウム（３
，４５ｇ）および最後に水素化硼素ナトリウム（２，５
５ｇ　；　７０　ミリモル）を添加した。混合溶液を室
温で４時間放置した。溶媒を蒸発させた後、水を残留物
に添加し、これを希アンモニアで塩基性にし、塩化メチ
レンで抽出した。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒が蒸発した後
、残留物をシリカゲルカラム（２３０〜４００メツシ５
）上でクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶離
し、エタノールの分量を９５：５の比率まで増して精製
した。

エチル１．４−ジヒドロ−６−メチル−２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ
フェノキシ）−プロピルアミノ）−２−メチルプロピル
）−アミノメチル）−４−（３−ニトロフェニル）−３
，５−ピリジンジカルボキシレートを、２種のジアステ
レオマ一対の１：１混合物として得た（薄層クロマトグ
ラフィー−溶離剤酢酸エチル：ＮＨ，ＤＨ＝９９：１）
２種のジアステレオマ一対はそれぞれＲｆ　＝０．２２
およびＲｆ＝０．１７を有した。

’　Ｈ−ＮＭＲジアステレオマ混合物−遊離塩基（３０
０ＭＨｚ。

ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ）；　　１．１ｇ（６Ｈ，４ｓ
）；　　１．２２（６Ｈ，２ｔ）；２．４０（６Ｈ，ｓ
）；　２．５９（２ｔｌ、　　ｍ）；　３．８４（３ｆ
ｔ、　　２ｓ）；　３．９３（２Ｈ，ｍ）；　５．０９
（１）１．　　ｓ）；　７．３５（ＩＨ，２ｔ）；　７
．６２（ＬＨ。

ｄ）；　７．９８（ＩＨ，ｄ）；　８．１２（ＩＨ，ｂ
ｓ）。

７、３５ｐｐｍにおけるシグナルは２種のジアスチオ異
性体の存在により分かれており、２種の純粋なジアステ
レオ異性体のスペクトルでは一つになった。

２種のジアスチオマーをシリカゲルカラムにおいてクロ
マトグラフィーし酢酸エチル：ＮＨ，ＯＨ＝９９：１で
溶離することにより分離した。

極性の低い生成物を塩化水素酸のエーテル溶液で塩にし
た１１６〜１１８℃で溶融する（酢酸エチル）結晶塩酸
塩を得た。

例２ メチル１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレ
ート（３４，６ｇ　；　０．１０　　ミリモル）とＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセテート（１４，
７ｇ　；　０．１２　　ミリモル）をジメチルホルムア
ミドに溶解した溶液を加熱して窒素雰囲気下で１６時間
還流した。

溶媒を蒸発させ、粗生成物をトルエンと水で抽出した。

有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒
を蒸発させた。

メチル１，４−ジヒドロ−２−（２−（Ｎ、　Ｎ−ジメ
チルアミノ−エチニル）−６−メチル−４−（３−ニト
ロフェニル）＝３．５−ピリジンジカルボキシレートを
得、この化合物を更に精製することなくして直接加水分
解した。

この化合物（６ｇ　；　１５ミリモル）のアセトン（６
０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で常温で６Ｎ塩化水素酸（
６，９６ｄ）で１時間処理した。

冷溶液を蒸発させ、若干の水を添加し、溶媒を蒸発させ
、クロマトグラフィーにより精製した（薄層クロマトグ
ラフィー−溶離剤塩化メチレン：メタノール：Ｎ８４０
Ｈ＝　９４．５　：　５　：　０．５）純油状物のメチ
ル１．４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−２−（２−オキソ−エチル）−３，５−ピリ
ジンジカルボキシレートを得た。

質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、イソブタ
ン）　　：ｍ／ｅ　　３７４　（Ｍ＋１）”例３ 例１に記載したと同様の方法で操作した。但し出発アル
デヒドとして、ｌ、４−ジヒドロ−６−メチル−４−（
３−ニトロフェニル）−２−（２−オキソ−エチル）−
３゜５〜ピリジンジカルボキシレートを使用し、還元反
応をジオキサン中で１２時間行い、メチル−１，４−ジ
ヒドロ−６−メチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（
２ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロ
ピルアミノ）２−メチルプロピル）アミノエチル）−４
−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボ
キシレートのクロマトグラフィーで精製した黄色純油状
物を得た（薄層クロマトグラフィー−溶離剤塩化メチレ
ン：メチレン：メタノール：ＮＨ，ＤＨ＝　９４　：　
５　：　５　：０．５）。

’ＬＮ！ＪＲ（３００ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ２）　：　
δ（Ｉｓｌａｍ）　二　１．２　　（６Ｈ，４ｓ）；２
．３４　　（３Ｈ，２ｓ）；　２．４４　　（３Ｈ，２
ｓ）；　２．５２　　（２Ｎ、　　ｂｄ）；３．６２　
　（６Ｈ，ｍ）；　３．８３　　（３Ｈ，ｓ）；　４．
０５　（２Ｈ，ｍ）；４．２５　　（ＬＨ，ｍ）；　５
．０６　　（ｉｆｆ、　　ｓ）；　７．３５　　（ＬＨ
，２ｔ）；７．６１　　（ＩＨ，ｂｄ）；　７．９５　
　（ＩＨ，ｄｄ）；　８．１０　（ｌｆｔ、　　ｂｓ）
　　。

例４ Ｎ−メチル−３−アミノ−３−メチル−ブチルアミドの
製造 メチル３−アミノ−３−メチル−ブチレート塩酸塩（１
０，５ｇ　；　６２．６ミリモル）およびメチルアミン
（３３％エタノール溶液；　５５　ｒｒｄ！＞　を１８
時間還流した。

溶媒を蒸発させ、粗生成物を塩化メチレン（１００ｄ）
に溶解し、塩化す）　ＩＪウム飽和水溶液（１０ｍ１２
）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し溶媒を蒸発さ
せて乾燥した後、Ｎ−メチル−３−アミノ−３−メチル
−ブチルアミドのクロマトグラフィーによる無色の純油
状物（薄層クロマトグラフィー、溶離剤−塩化メチレン
：メタノール：ＮＨｌＯＨ＝　８０　：　１５　：ｌ）
を得た。

質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、イソブタ
ン）　　：ｍ／ｅ　１３１　（Ｍ＋１戸＝１１４゜’　
Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｍ）＋２．　ＣＤＣＬ３）　’δ（ｐ
ｐｍ）　：　１．２　（６Ｈ，ｓ）；２．２　（２Ｈ，
ｓ）；　２．８（３Ｎ、　ｓ）。

例　　５ ａ）　１．２−エポキシ−３−（２−メトキシフェノキ
シ）−プロパン（１４ｇ；　０．０７７モル）とＮ−メ
チル−２−アミノ−２−メチルプロピオンアミド（９，
０ｇ；　０．０７７モル）の混合物を無水エタノール（
９０ｍｌ）　に添加した混合溶液を８０℃で２時間加熱
した。

溶媒を蒸発させた後、粗生成物を酢酸エチル（１００ｍ
ｊ’）　に溶解し、酢酸エチル／濃ＨＣＩ　８５　：　
１５を滴下し、この量水で冷却しｐ）ｌをほぼ酸性にし
た。

酸性化により沈澱した油相を分離し、水（１００ｄ＞中
に溶解した。

このようにして得た溶液を補水酸化ナトリウムでｐＨ５
〜６にし、酢酸エチル（５０ｍ１．）で２回抽出した。

水性相を分離し、重炭酸カリウムでアルカリ性にし；次
いで塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した
（８０−で３回）。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸
発させた。このようにしてＮ−メチル−２−（２−ヒド
ロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピルア
ミノ）−２−メチル−プロピオンアミドを、クロマトグ
ラフィーによる無色の純油状物として得た（薄層クロマ
トグラフィー−溶離剤、クロロホルム：メタノール：Ｎ
）１４０Ｈ＝　７９　＋　１５　：　ｌ）。

’　ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＬ、ｌ）　：δ
（ｐｐｍ）：　１．３５　（６Ｈ。

Ｓ）　；１．７０　（２Ｈ，ｂｓ；　Ｄ２０で交換）；
　２．７２　（２Ｈ，ｍ）；２．７８（３Ｈ，ｄ）；　
３．８５　（３Ｈ，ｓ）；　３．９８　（１Ｎ、　ｄｄ
）　；４．０５　　（ＩＩ（、ｍ）；　　４．１５　　
（ＬＨ，ｄｄ）；　　６．９０　〜７．０２　　（４１
１゜ｍ）；　　７．３５　（ＩＨ，ｂｑ）。

質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、イソブタ
ン）：　ｍ／ｅ　２９７　（Ｍ＋１）”　；　２３ｇ。

ｂ）　　Ｎ−メチル−２−（２−ヒドロキシ−３−り２
−メトキシフェノキシ）−プロピルアミノ）−２−メチ
ル−プロピオンアミド（１４６ｇ；　０．４９モノリ　
および（＋）−カンホスルホン酸（１１４ｇ；　０．４
９モル）を酢酸エチル（１，５β）に添加した混合物を
完全に溶解するまで加熱還流させた。

溶液を常温まで冷却し、１０時間後濾過した。

分離した結晶性生成物を少量の酢酸エチルで洗浄し、イ
ソプロピルアルコールで３回再結晶して（−）−＋：メ
チルー２−（２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェ
ノキシ）−プロピルアミノ−２−メチループロピオンア
ミドカンホスルホネートを１５４〜１５６℃で溶解し、
　〔α〕Ｄ・＋１２．２５°　（Ｃ＝５％、エタノール
）結晶性白色固形物として得た。

この塩の溶液を炭酸カリウムでアルカリ性にし、塩化メ
チレンで抽出して対応する遊離塩基を無色油状物の形態
で得た。

同様の方法で操作して次に示す化合物を製造した： ピオンアミド 質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、イソブタ
ン）　　：ｍ／ｅ　３２５　（Ｍ＋１）”　：　２３８
電Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　　ＣＤＣＬｓ）　’　
δ（ｐｐｍ）：　　１．３８　　（６ｔｌ、　　ｄ）；
１．５８　　（６Ｈ，ｓ）；　２．９６　（２Ｈ，ｍ）
；　４．１２　（３Ｈ，ｓ）；　４．２１〜４．３８　
　（４Ｈ）；　７．１４〜７．２８　（４Ｈ）。

ンアミド 質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、イソブタ
７）　　：ｍ／ｅ　３３９　（Ｍ＋１）”　：　２３８
’ＬＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＬ３）　’δ（ｐ
ｐｍ）：　１．１５　（３Ｈ，ｔ）；１．５８　（６Ｈ
，ｓ）；　１．４８〜１．７５　（４Ｈ）；　２．９６
　（２ｔｌ、　ｍ）　；３．４５　（２Ｈ，ｑ）；　４
．１１　（３Ｈ，ｓ）；　４．２０〜４．６３　（３Ｈ
）　。

７．１３〜７．２８　（４Ｈ）。

質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、イソブタ
ン）　　：ｍ／ｅ　２８３　（Ｍ＋１）”　：　２３８
’ＬＮＭＲ（３００Ｍｆｌｚ、　ＣＤＣＬ３）：δ（ｐ
ｐｍ）：　１．３５　（６Ｂ、　ｓ）；２．７８　（２
Ｈ，ｍ）；　３．８５　（３Ｈ，ｓ）；　３．９８　（
ＩＨ，ｄｄ）；４．０５　（ＩＨ，ｍ）；　４．１０　
（ＩＨ，ｄｄ）；　６．８８〜’７．０２　（４Ｎ。

ｍ）。

質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、ＮＨ４０
Ｈ）　：　ｍ／ｅ　３１１　（Ｍ”ｌν：１４３’ＨＮ
ＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＬ＋）　：δ（ｐｐｍ）
：　１．１４および１．１５（６Ｈ，２ｓ）；　２．２
６　（２Ｈ，ｓ）；　２．７３　（３Ｈ，ｄ）；　２．
７５（２Ｈ，ｍ）；　３．７５　（３Ｈ，ｓ）；　３．
７０〜４．１０　（３Ｈ）；　６．８６〜７．０３　（
４Ｈ）。

質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、ＮＨｌＯ
Ｈ）　：ｍ／ｅ　３１７　（Ｍ＋１）”　：　２５８’
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＬｓ）　：δ（ｐ
ｐｍ）：　１．３２および１．３３（６Ｈ，２ｓ）；　
２．６５　（３Ｈ，ｄ）；　２．７８　（ＩＨ，ｄｄ）
；２．８６　（ＩＨ，ｄｄ）；　４．１５〜４．２４　
（３Ｈ）；　６．８０　（ｉｌｌ、　ｄ）；７．３６　
（ＩＨ，ｔ）；　７．４２〜７．５２　（３Ｈ）；　７
．８０（ＩＨ，ｂｄ）；８、２０　（ＬＨ，Ｍ） ミド 質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、ＮＨ，Ｏ
Ｈ）　：ｍ／ｅ　３５６　（Ｍ＋１）”　：　２９７’
ＨＮＭＲ（３００ＮＨ２，ＣＤＣＬ３）　：δ（ｐｐｍ
）：　１．３５　（６Ｈ，ｓ）；２．６８および２．７
０　（３ｔ１．２ｓ）；　２．７８〜２．９４　（２）
ｌ）；４．２０〜４．３０　　　（３）１）；　　６．
６７　　　（ＩＨ，ｄ）；　　７二〇８　　　（ＩＨ，
ｄ）；７．１８〜７．４４　（４Ｈ）；　８．２１　（
ＩＨ，ｄ）。

上記化合物はクロマトグラフィーによる純油状物の形態
で得た（薄層クロマトグラフィー；溶離剤、塩化メチレ
ン：メタノール：ＮＨ４０）１　＝　９４　：　５：　
５　：０．５）。

例６ 例４に記載したようにして製造した（（−）−Ｎ−メチ
ル−２−（２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノ
キシ）−プロピルアミノ）−２−メチル−プロピオンア
ミド（１８，０ｇ　；　０．０６１モル）、トリフェニ
ルメチルクロリド（１７，５ｇ　；　０．０６１モル）
およびトリエチルアミン（１２ｒｄ　；　０．０８５モ
ル）をトルエン（１８０ｍｊ２）に添加した混合物を１
０時間かきまぜ乍ら還流した。

常温まで冷却した後反応混合物を水（１００ｒｎＩ！）
、重炭酸カリウム水溶液（８０ｍｌ）、最後に再び水（
８０ｒｎｌ）で洗浄した。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。

溶媒を蒸発させた後得られた固形の粗生成物をシリカゲ
ルカラム（２３０〜４００メツシユ）でクロマトグラフ
ィーし、塩化メチレンで溶離して精製した。

（−）−Ｎ−メチル−２−（（２−ヒドロキシ−３−（
２−メトキシフェノキシ）−プロピル）−トリフェニル
メチルアミノ）−２−メチルプロピオンアミドをクロマ
トグラフィーによる純油状物として得た（薄層クロマド
グ　−ラフィーー溶離剤、酢酸エチル：ガソリン＝　８
　：　２＞。

〔α〕。＝−４０，２°（Ｃ＝５％、エタノール）。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＬ、）：δ（ｐ
ｐｍ）：　１．１４　（３）１．　ｓ）；１．２２　（
３）！、　ｓ）；　２．３３　（ＩＨ，ｄｄ）；　２．
４８　（３Ｈ，ｄ）；　２．６８（ＩＨ，ｄｄ）；　３
．５５　（ＩＨ，ｄｄ）；　３．７６　（３Ｎ、　ｓ）
；　４．００〜４．１０　（２Ｈ）；　６．６２　（Ｉ
Ｈ，ｂｄ）；　６．８０〜６．９５　（３Ｈ。

ｍ）；　７．２０〜７．３５　（９Ｈ，ｍ）；　７．５
０　（６Ｈ，ｂｄ）。

、同様の方法で操作して、次に示す化合物を製造した； クロマトグラフィーによる純油状物（薄層クロマトグラ
フィー−溶離剤、塩化メチレン：メタノール：ＮＨ４Ｏ
’Ｈ＝　９８　：　４　：　０．２）質量スペクトル（
化学的イオン化、陽イオン、水酸化アンモニウム）　：
　ｍ／ｅ　５６８　（Ｍ＋２）”　；　３２５；２４３
゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ（１’Ｌ、）：δ
（ｐｐｍ）：　０．８９　（３Ｈ，ｄ）；０．９２　（
３８，ｄ）；　１．１０　（３Ｈ，ｓ）；　１．２１　
（３Ｍ、　ｓ）；　２．４２（ＩＨ，ｄｄ）ｉ　２．５
７　（ＩＨ，ｄｄ）；　３．６４　（ＩＨ，ｄｄ）；　
３．７５（３）１；　ｓ）；　３．８７　（ＩＨ，ｍ）
；　３．９９　（１Ｎ、　ｄｄ）；　４．０３　（ＩＨ
。

ｍ）；　６．６３　（ＩＨ，ｂｄ）；　６．８０〜６．
９４　（３Ｈ）；　７．２０〜７．３２（９Ｈ，ｍ）　
；　７．５２　（６Ｈ，ｂｄ）。

クロマトグラフィーによる純油状物（薄層クロマトグラ
フィー−溶離剤、塩化メチレン：メタノール：ＮＨ，Ｏ
Ｈ＝　１６０　：　１５　：　１）質量スペクトル（化
学的イオン化、陽イオン、水酸化アンモニウム）　　：
ｍ／ｅ　５８１　（Ｍ＋１戸、　３３９　；　２４３　
。

’ＨＮＭＲ（３００Ｍｎ２．　ＣＤＣｌ２）　’δ（ｐ
ｐｍ）：　０．７８　（３Ｈ，ｔ）；１．１２　（３Ｈ
，ｓ）；　１．２２　（３Ｈ，ｓ）；　１．０８〜１．
２５　（４Ｈ）；２．３７（ＩＨ，ｄｄ）；　２．５８
　（ＬＨ，ｄｄ）；　２．８５　（ＩＨ，ｍ）；３．０
５　（ｌ）ｌ；　ｍ）；　３．５９　（ＩＨ，ｄｄ）；
　３．７６　（３Ｈ，ｓ）；４．０１　（ＬＨ，ｄｄ）
；　４．旧（ＬＨ，ｍ）；　６．６３　（ＩＨ，ｂｄ）
；６．８０〜６．９５　（３Ｈ）　；　７．２０〜７．
３５　（９Ｈ）；　７．５０（６Ｈ。

ｂｄ）。

ピオンアミド クロマトグラフィーによる純油状物（薄層クロマトグラ
フィー−溶離剤、塩化メチレン：メタノール：　ＮＨ，
ＯＨ＝１６０：１５：１）質量スペクトル（化学的イオ
ン化、陽イオン、水酸化アンモニウム）　　：ｍ／ｅ　
５２５　（Ｍ＋１）　”　；　４８０；２４３；１１５ ’Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｎ２．ＣＤＣｌ２）：　　δ（
ｐｐｍ）；　１．１６　（３Ｈ，ｓ）；　　１，２５（
３Ｈ，ｓ）　；２．４１　（ＩＨ，ｄｄ）　；２．６０
　（１Ｎ、　ｄｄ）　；３．６１　（ＩＨ，ｄｄ）　；
４、０ＨＩＨ，ｄｄ）　；４．０４　（ＬＨ，ｍ）　；
６．５８　（ＬＨ，ｂｄ）　；６．８０〜６．９４（３
Ｈ，ｍ）　；７．２２〜７．３５　（９Ｈ，ｍ）　；７
．５０　（６Ｈ，ｂｄ）　。

例７ 例６に記載したように製造した（−）−Ｎ−メチル−２
−（（２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−プロピル）−トリフェニルメチルアミノ）−２−
メチルプロピオンアミド（２５，１ｇ；０．０４７モル
）のテトラヒドロフラン（２００ｍ）溶液を、不活性雰
囲気内で水素化アルミニウムリチウム（３，５５ｇ；０
．０９３モル）の無水テトラヒドロフラン（５０ｒｒｄ
ｌ＞　懸濁液にかきまぜながら滴下した。

添加を完了した際反応混合物を２時間加熱して還流した
。

水浴上で冷却した後、テトラヒドロフラン／水９：１（
５ｍｌ）の溶液、次いで水（４ｍｉ’）、１５％水酸化
す）　ＩＪウム（４ｍｌ）および再び水を連続的に滴下
することにより、水素化アルミニウムリチウムを分解し
た。

沈殿を濾過し、エチレンエーテルで洗浄し；有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。

（−）−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−３−（２−メ
トキシフェノキシ）−プロピル）−トリフェニル−メチ
ルアミン）−２−メチルプロピル）−メチルアミンを溶
媒の蒸発により得た。

質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、水酸化ア
ンモニウム）　　：ｍ／ｅ　５２６（Ｍ＋２戸；２４３
゜’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ２）　　δ
（ｐｐｍ）；　０．９２（３８，ｓ）；１．００（３Ｈ
，ｓ）；　２．３０（３Ｈ，ｓ）；　２．３４（２８，
ｓ）；　２．３５−２．４６（２Ｈ，ｍ）；　３．６８
（ＩＨ，ｄｄ）；　３．８０（３Ｈ，ｓ）；　４．０１
（ＩＨ，ｄｄ）；　４．０５（ＩＨ，ｍ）；　６．６８
（ＩＨ，ｂｄ）；　６．８０−６゜９０（３Ｈ，ｍ）；
　７．２０−７．３４（９１１，ｍ）；　７．５２（６
Ｈ，ｂｄ）。

同様に操作して次に示す化合物を得た。

プロピル−イソプロピルアミン クロマトグラフィーによる純油状物（薄層クロマトグラ
フィー−溶離剤、ＣＨ２Ｃｊｌ！、：　メタノール：Ｎ
Ｈ，０Ｈ＝９８：４：０．２） 質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、水酸化ア
ンモニウム）　　：ｍ／ｅ　５５４（Ｍ＋２）”　；　
２４３゜’　ＨＮＭＲＤＯＯＭ）Ｉｚ　、　ＣＤＣｌ２
）δ（ｐｐｍ）　；　０．８８−０．９５　（１２Ｈ）
　；２．３２（２１１，ｓ）；　２．４５（２Ｈ，ｂｄ
）；　２．６０（ＩＨ，ｍ）；　３．６２（ＩＨ，ｄｄ
ｄ）；　３．７９（３）１．　ｓ）；　３．９４（ＩＨ
，ｄｄ）；　３．９８（ＩＨ，ｍ）；　６．６４（ＬＨ
，ｄ）；　６．８３（３Ｈ，ｍ）；　７．２５（９Ｈ，
ｍ）　；７．５２（６Ｈ，ｂｄ）。

クロマトグラフィーによる純油状物（薄層クロマトグラ
フィー−溶離剤、ＣＨ２Ｃｆ　２：　メタノール：ＮＨ
＜ＯＨ＝りｇ：４：ｏ、　２） 質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、水酸化ア
ンモニウム）　　：ｍ／ｅ　５６８（Ｍ＋２戸；２４３
゜’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ２）　　δ
（ｐｐｍ）；　０．８３（３Ｈ；　ｔ）；０．９２（３
Ｈ，ｓ）；　０．９８（３Ｈ，ｓ）；　１．２０（２Ｈ
，ｍ）；　１．３３（２Ｈ，ｍ）；　２．３７　（２Ｈ
，ｓ）；　２．４０−２．５２（４Ｈ）；　３．６５（
ＩＨ，ｄｄ）；　　３．８０（３Ｈ，ｓ）；　　３．９
６＜ＩＨ，ｄｄ）；　　３．９９（ＩＨ，ｍ）；　６．
６５（ｌｔｌ、　　ｂｄ）；　６．７４（３Ｈ，ｍ）；
　７．２６（９ｆｌ、　　ｍ）　　；　７．５２（６Ｈ
，ｂｄ）。

質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、水酸化ア
ンモニウム）　　：ｍ／ｅ　５１２（Ｍ＋２）”　；　
４８０；　２４３゜’Ｈ−１１．ＩＲ（３００ＭＨ２、
ＣＤＣｌ２）　　δ（ｐｐｍ）；　０．８５（３Ｈ；　
ｓ）；０．８９（３Ｈ，ｓ）；　２．３ｇ（２Ｈ，ｓ）
；　２．４２（２Ｈ，ｄ）：　３．７０（ｌ）Ｉ、’ｄ
ｄ）；　３．８０　（３Ｈ，ｓ）；　４．００（２Ｈ，
ｍ）；　６．６５（ＬＨ。

ｄｄ）；　６．８０−６．９０（３Ｈ，ｍ）；　７，２
０−７．３０（９Ｈ，ｍ）；７．５０−７．５５（６Ｈ
，ｍ）。

例８ 例４ｂに記載したようにして製造した（−）　Ｎ−メチ
ル−２−（２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノ
キシ）−プロピルアミン）−２−メチルプロピオンアミ
ド（５０ｇ；　０．０１７モル）とボランメチルサルフ
ァイド（７８，２ｍｌ；　０．８２モル）のテトラヒド
ロフラン（５００１）溶液を窒素雰囲気下で３時間還流
した。

反応混合物を５℃に冷却し、濃ＨＣＩ　＜３５ｍ１’）
　のメタノール（２００ｒｎｌ）　ｍ液を緩徐に添加し
、次いで混合液を１時間還流した。溶媒を蒸発させ、水
（１００ｍｆｆ）を用いて粗生成物を集めた。混合液を
稀アンモニアでｐＨ８のアルカリ性にした。重炭酸カリ
ウムを飽和するまで添加した後、混合液を塩化メチレン
で抽出した。有機相を硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、
濾過し、蒸発乾固した。残留物を温酢酸エチル（３００
ｒｒＬｌ）　に溶解した。混合液を冷却し、シュウ酸の
酢酸エチル溶液をｐＨが酸性になるまで添加した。

常温で３０分後、結晶性固形物を濾別し、酢酸エチル、
次いでエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、（−）Ｎ−
メチル−２−（２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフ
ェノキシ）−メチルプロピルアミノ）−２−プロピルア
ミンオキサレートを、１５０〜１５２℃で融解する白色
固形状で得た。

この塩基は〔α〕。＝−１０，８（水、Ｃ＝０．５％）
。

同様の方法で操作して次に示す化合物を製造した。

白色固形物、融点９３℃ 質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、水酸化ア
ンモニウム）　　：ｍ／ｅ　２９７（Ｍ＋１）”　；’
ＨＮＭＲ（３００Ｍｌ（Ｚ　、　ＣＤＣｌ２）　　δ（
ｐｐｍ）；　１．１Ｈ６）１；　ｓ）；１．６２（２１
１，ｂｔ）；　２．４２（３Ｈ，ｓ）；　２．７０（２
Ｈ，ｂｔ）；　２．７３（ＬＨ，ｄｄ）；　２．８６（
ＬＨ，ｄｄ）；　３’、８３（３Ｈ，ｓ）；　４．０１
（ＬＨ，ｍ）；４．２（２Ｈ，ｂｓ）；　６．８４−６
．９５（４Ｈ）。

クロマトグラフィーで純粋な油状物（Ｔ、　Ｌ、ｃ；溶
離剤、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム
＝８６＋１０：０．６）。

質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、水酸化ア
ンモニウム）　　：ｍ／ｅ　３０３（Ｍ＋１）”　；　
２５８；。

’ｔｌ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ２）　　δ
（９１１ｍ）；　１．０７および１゜０８（６Ｈ；　２
ｓ）；　２．４１（３Ｈ，ｓ）；　２．４７（２Ｈ，ｄ
）；　２．７５（ｉｌｌ、　ｄｄ）；　２．９２　（ｌ
）ｌ、　ｄｄ）；　４．０８−４．２１（３）１）；　
６．８２（ｌ）Ｉ、ｄ）；　７゜３２−７．５０（４Ｎ
）；　７．７９（ＩＨ，ｍ）；　８．２５（ＩＨ。

ｍ）。

ヱ クロマトグラフィーで純粋な油状物（Ｔ’、ｔ、、ｃ；
溶離剤、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウ
ム＝８６：１０：０．６）。

質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、水酸化ア
ンモニウム）　　：＋ｎ／ｅ　３４２（Ｍ＋１）”　；
　２９゜’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤＣＬ
＋）　　δ（Ｉｌｐｍ）；　１．０９および１゜１１（
６Ｈ；　２ｓ）；　２．４２（３）１．　ｓ）；　２．
５０（２Ｈ，ｄ）；　２．８５（ｔＨ，ｄｄ）；　：３
．ｏｏ　（ＬＨ，ｄｄ）；’４．１２−４．３０（３Ｈ
）；　６．６６（ＩＨ，ｄ）；　７．０２（ＩＨ，ｄ）
；　７．１８−７．４０（３Ｈ）；　８．２９（ＩＨ。

ｄ）。

例９ トルエン（２３０ｒｄ’）　　中の、例７に示すように
して製造した（−）−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−
３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル）−トリフ
ェニルメチルアミン）−２−メチルプロピル）−メチル
アミン（２３゜４　ｇ　；　０．０４５　　ミリモル）
と；２−ブロモエチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカ
ルボキシレー）（２０，２ｇ　　；０１０４５ミリモル
）と、トリエチルアミン（９，２ｄ　、　０．０６６ミ
リモル）との混合物を常温において３時間かきまぜた。

反応混合物は水（２００ｍｌ）で洗浄し、飽和重炭酸カ
リウム溶液（１５０ｍｊ２）で洗浄し、再度水（１００
ｍｊｌりで洗浄した。

硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥した後に、有機相を濾過し
、溶媒を蒸発させた。

粗反応生成物はシリカゲル　カラム（２３０〜４００メ
ツシユ）において溶離剤として石油エーテル：酢酸エチ
ル：エタノール：プロビルアミン＝１００：１００：０
．５：１を使用してクロマトグラフィーにより精製した
。エチル１．４−ジヒドロ−６−メチル−２−（Ｎ−メ
チル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ
−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル）トリフ
ェニルメチルアミノ）−２−メチルプロピル）−アミノ
メチル）−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリ
ジンジカルボキシレートを得た。

クロマトグラフィー分析（薄層クロマトグラフィー−溶
離剤、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：ＮＨ４０Ｈ＝９８．
２：２：０．２）は２種のジアステレオマ一対の２種の
鏡像体に対応する２個のスポットを示した。

質量スペクトル（化学的イオン化、陰イオン、イソブタ
ン）　　：ｍ／ｅ　　６５４（Ｍ−ＣＰｈ、）　６２３
；　４１５；　１２３゜’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ２，Ｃ
ＤＣ１３）　　δ（ｐｐｍ）：　０．９０〜１．４０（
６）１．４ｓ）；　１．１６〜１．２６（６）１．　ｍ
）；２．２０（３８，２ｓ）　２．２８（３Ｈ，ｓ）　
；　２．２４〜２．４０（２Ｈ，ｍ）　；　２．５０〜
２．７０（２Ｈ，ｍ）　；３、７５　（３Ｈ，ｓ）　；
　３．８４〜４．１５（７Ｈ）；　５．旧および５．５
０（ＬＨ，２ｓ）；　６．３０（ＩＨ，ｂｄ）；　６．
７０〜６．９０（３Ｈ，ｍ）；　７．２０〜７．３２（
９１１，ｍ）；　７．４７〜７．５２（７Ｈ）；　７．
５９　（ＩＨ，ｂｄ）　；７、９６　（ＩＨ，ｍ）　；
　８．１１　（ＬＨ，ｂｓ）同様にして、次の化合物を
得た： （薄層クロマトグラフィー−溶離剤、ＣＨ２Ｃｌ２：メ
タノール：ＮＨ，０Ｈ＝９８：２：０．２．２種のジア
ステレオ異性体に対応する２個のスポット） ’　Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｆ（ｚ、　ＣＤＣｌ　３）　
　δ（ｐｐｍ）：　０．９０〜１．３０（１８Ｈ；　２
．１５〜２．４０（５Ｈ）；　２．６０〜２．８０（２
Ｈ，ｒｎ）　３．５０（ｌｔｌ、ｄｄ）；　３．７０（
２Ｈ，ｂｄ）；　３．７４（３Ｈ，ｓ）；　５．０１お
よび５．０５（ＩＨ，２ｓ）；　６．５０（ＩＨ，ｂｄ
）；　６．８０（３Ｈ，ｍ）；　７．２ｇ（９Ｈ，ｍ）
；　７．４４〜７．５２（７Ｈ）；　７．６０（ＬＨ，
ｍ）；７．９５（１）１゜ｂｄ）　；　８．１２　（１
８，ｂｄ）。

（２−（（２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノ
キシ−）−（薄層クロマトグラフィー−溶離剤、Ｃ）Ｉ
２Ｃ１２：メタノール：ＮＨ４０Ｈ＝９８：２：０．２
）質量スペクトル（化学的イオン化、陰イオン、イソブ
タ７）；　ｍ／ｅ　９３６（Ｍ＋１）−；　６９４；　
６６４；　４５７；４４４゜ ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　　δ（ｐＩ
）ｍ）：　０．８２および０、８４（３ｔｌ、　２ｔ）
　；　０．９２〜１．０４（６１１，４ｓ）　；　１．
１６（２Ｈ，ｍ）　；１．２２（６Ｈ，ｍ）；　１．３
４（２１１，ｍ）；　２．１８および２．２１　（３８
，２ｓ）　；２．３０〜２．４６（４Ｈ）；　２．６０
（２Ｈ，ｍ）；　３．５９（２Ｈ，ｍ）；　３．７５（
３Ｈ，ｓ）；　３．８０〜４．１２（７Ｈ）；　５．旧
および５．０５　（Ｅ、　２ｓ）　；６．５２（ＩＨ，
ｂｄ）；　６．８０（３Ｎ、ｍ）；　７．２５（！Ｅ、
ｍ）；　７゜５０（７Ｈ）；　７．５７（ＩＨ，ｂｄ）
；　７．９５（ＬＨ，ｂｄ）；　８．１０（ＩＨ，ｂｓ
）。

ピリジンジカルボキシレート （薄層クロマトグラフィー−溶離剤、ＣＨ２Ｃｌ２：メ
タノール：ＮＨ４０Ｈ＝９８：２：０．２）質量スペク
トル（化学的イオン化、陰イオン、°イソブタン）　　
；　ｍ／ｅ　８８２（Ｍ）−；６４０；　４０２；　２
４３；　１２３　。

１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　　δ（
ｐｐｍ）：　０．９３〜１．１０（６Ｈ）；　！、１６
〜１．２５　（６Ｈ，２ｔ）　；　２．１５〜２．５４
（７Ｈ）　；３、６２〜３．８３（３Ｎ、　ｍ）　；　
３．８０（３Ｈ，ｓ）　；　３．９８〜４．１０（６Ｈ
。

ｍ）　；　５．０８（ＩＨ，ｂｄ）　；　６．６４（Ｉ
Ｈ，ｂｄ）　；　６．７６〜６．９０（３Ｈ。

ｍ）　；　７．２０〜７．４８（ＩＯＨ）　；　７．５
２（６Ｈ，ｂｄ）　；　７．５９（１）１．　ｂｄ）　
；７、９８（ＬＨ，ｂｄ）　；　’８．０９（ＬＨ，ｂ
ｓ）　；　８．４４（ＩＨ，ｂｓ）。

例１Ｏ 例９に記載したようにして製造したエチルｌ、４−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（（
２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プ
ロピル）−トリフェニルメチルアミノ）−２−メチルプ
ロピル）−アミノメチル）−４−（３−二トロフェニル
）３．５−ピリジンジ力ルポキシレー）　（３，４ｇ；
　３．９ミリモル）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ＞
　に溶解した溶液に製塩化水素酸（７−）を添加した。

常温において１時間後に、溶媒を４０℃において真空下
に蒸発させた。

粗生成物を塩化メチレン（６０ｒｄり　に溶解し、重炭
酸カリウム水溶液（４０ｄＱ　で洗浄し、水洗した。

硫酸ナトリウム上で乾燥した後に、有機相を濾過し、溶
媒で蒸発させた。

粗生成物はシリカゲルカラム（２３０〜４００メツシユ
）において石油エーテル：酢酸エチル：トリエチルアミ
ン＝１０：ｔｏ：０．２：０．５を使用して溶離して゛
クロマトグラフィーした。

このようにしてジアステレオマーであるエチル１．４−
ジヒドロ−６−メチル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
（２〜ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−
プロピルアミノ）−２−メチルプロピル）−アミノエチ
ル）−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン
ジカルボキシレートの２種のラセミ対の２種の左旋性鏡
像体を分離し、次いでエチルエーテルに溶解し、エチル
エーテル中の無水飽和ＨＣ１溶液で処理することにより
これらの二塩酸塩に転化した。

ジアステレオ異性体Ａ　（Ｒｆの大きい方）（二塩酸塩
）、結晶性黄色固体；融点＝１３８〜１４１℃；〔α）
　、＝　−１５，３０’　（ｃ＝５％、ジメチルスルホ
キシド）。

ジアステレオ異性体Ｂ　（Ｒｆの小さい方（二塩酸塩）
、無定形黄色固体；融点＝１１０〜１１５℃；〔α）ｏ
”＋５．７°（０２５％、ジメチルスルホキシド）。

質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、イソブタ
ン）：　ｍ／ｅ　６５５（Ｍ＋１＞”　；　６２５；　
５３１；　・２３８；。

ジアステレオ異性体Ａ： Ｉｌｌ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００ＭＨｚ、　ＣＤ
Ｃｌ５）：　　δ（ｐｐｍ）　：１．１２（３Ｈ，ｓ）
；　１．１４（３Ｈ，ｓ）；　１．２０（３Ｈ，ｔ）；
　１．２２（３Ｈ，ｔ）；２．３８および２．３９（６
Ｈ，２ｓ）；　２．５４（２）１．ｄ）；　２．７０〜
２．８５（２Ｈ，ｍ）；　３．８４（３Ｈ，ｓ）；　３
．９１（２Ｈ，ｓ）；　３．９６〜４、１４（７Ｈ）　
；　５．０６（ＩＨ，ｓ）　；　６．８５〜６．９８（
４）１）；　７．３５（ＬＨ，ｔ）　；　７．６２（Ｉ
Ｈ，ｂｄ）　；　７．９７（ＩＨ，ｂｄ）　；　８．１
２（ＩＮ、　ｔ）。

ジアステレオ異性体Ｂ： ’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ
ｌ５）：　　δ（ｐｐｍ）　：１．１２（３８，ｓ）；
　１．１４（３Ｈ，ｓ）；　１．２０（３Ｈ，ｔ）；　
１．２２（３Ｈ。

ｔ）；２．３８および２．３９　（６）１．２ｓ）　；
　２．５４（２Ｈ，ｄ）　；２．７０〜２．８５（２Ｈ
，ｍ）；　３．８４（３Ｈ，ｓ）；　３．９１（２Ｈ，
ｓ）：３．９６〜４．１４（７Ｈ）；　５．０６（ＬＨ
，ｓ）；　　６．８５〜６．９８（４Ｈ）；７．３４（
ｌｔｌ、ｔ）；　７．６２（ＩＨ，ｂｄ）；　７．９７
（ＩＨ，ｂｄ）；　８．１２（ＩＨ，ｔ）。

同様にして、次の化合物を得た： ジアステレオ異性体Ｃ（Ｒｆの大きい方）　（二塩酸塩
）、無定形黄色固体；融点＝１１７〜１２０℃。

ジアステレオ異性体Ｄ　（Ｒｆの小さい方）　（二塩酸
塩）、無定形黄色固体；融点＝１１９〜１２２℃。

質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、イソブタ
”／＞：　ｍ／ｅ　６８３（Ｍ＋１）”　；　６５３；
　５６０；　４４４；４３２；　２３８；　２０１；　
　１２５゜’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００ＭＨｚ
、　ＣＤＣｌ５）：　　δ（ｌｌｐｍ）ジアステレオ異
性体Ｃ：１．１３および１．１５　（６Ｈ，２ｄ）　；
１．１１および１．１２（６Ｈ，２ｓ）；　１．２１お
よび１．２２　（６Ｈ。

２ｔ）　；　２．４０（３Ｈ，ｓ）　；２．５０（２１
１，ｂｓ）　；　２．７３〜２．９０（５Ｈ）　；３．
８４（３）１．ｓ）；　３．９５〜４．１５（７Ｈ）；
　５．０９（ＩＨ，ｓ）；　６．９０（４Ｈ，ｍ）；　
７．３３　　（ＬＨ，ｔ）；　７．６１（ＩＨ，ｂｄ）
；　７．９６（ＩＨ，ｂｄ）：　８．１０（ＬＨ，ｂｓ
）。

ジアステレオ異性体Ｄ：１．１３および１．１５　（６
Ｈ，２ｄ）　；１．１１および１．１３（６Ｈ，２ｓ）
；　１．２１および１．２２　（６Ｈ。

２ｔ）；　２．３９（３Ｈ，ｓ）；　２．５Ｈ２Ｈ，ｄ
ｄ）；　２．７３．〜２．９０（５Ｈ）；　３．８４（
３ｔｌ、ｓ）；　３．９５０〜４．１５（７）１）；　
５．０９（ＩＨ。

ｓ）；　６．９０（４Ｈ，ｍ）；　７．３３（ＩＨ，ｔ
）；　７．６１（ＩＨ，ｂｄ）；　７．９６（ＩＨ，ｂ
ｄ）；　８．１０（ＩＨ，ｂｓ）。

シレート ジアステレオ異性体Ｅ　（Ｒｆの大きい方）　（二塩酸
塩）、結晶性黄色固体；融点＝１０８〜１１０℃。

ジアステレオ異性体Ｆ　（Ｒｆの小さい方）　（二塩酸
塩）、無定形黄色固体；融点＝１１３〜１２０℃。

質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、イソブタ
ン）　　：　ｍ／ｅ　６９７（Ｍ＋１）”　；　４５８
；　４４６；　２５７；２０１；　１２５゜ ’）Ｉ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００ＭＨｚ、　ＣＤ
Ｃｌ５）　：　　δ（ｐｐｍ）ジアステレオ異性体Ｅ：
０．９０（３Ｈ，ｔ）；　１．１０および１、１１（６
Ｈ，２ｓ）　；　１．２１および１．２２（６Ｈ，２ｔ
）；　１．３０（２Ｈ，ｍ）；　１．４３（２Ｈ，ｍ）
；　２．３９（３ｔｌ、ｓ）；　２．５０〜２．７５（
８Ｈ）；　３．８４（３Ｈ，ｓ）；　３．９０〜４．１
５（７Ｈ）　；　５．０ｇ（ＬＨ，ｓ）　；６、９０（
４Ｈ，ｍ）　；　７．３３（ＬＨ，ｔ）　；　７．６Ｈ
ＩＨ，ｂｄ）　；　７．９６（ＩＨ，ｂｄ）　；　７．
９６（ＩＨ，ｂｄ）　；　８．１１　（ＬＨ，ｂｓ）。

ジアステレオ異性体Ｆ　：　　０．９０　（３Ｈ，ｔ）
；　１．１０および１．１２（６８，２ｓ）　；　１．
２１および１．２２（６Ｈ，２ｔ）；　１．３０（２Ｈ
，ｍ）；　１．４３（２Ｈ，ｍ）；　２．３８（３Ｈ，
ｓ）；　２゜５０〜２．７５（８Ｈ）；　３．８４（３
Ｈ，ｓ）；　３．９０〜４．１５（７Ｈ）　；　５．０
８（ＩＨ。

ｓ）；　６．９０（４Ｈ，ｍ）；　７．３３（ＬＨ，ｔ
）；　７．６１（ＩＨ，ｂｄ）；　７．９６（ＩＨ，ｂ
ｄ）　；　８．１１　（ＬＨ，ｂｓ）。

例１１ エチル１，４　ジヒドロ−６−メチル−２−（Ｎ−エチ
ル−Ｎ−トルエン（２００ｍｌ）　中の、例９に示すよ
うにして製造したエチル１，４−ジヒドロ−６−メチル
−２−（Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ−３−（２−メト
キシフェノキシ）−プロピル）−トリフェニルメチルア
ミノ）−２−メチルプロピル）−アミノメチル）−４−
（３−ニトロフェニル）３．５−ピリジンジカルボキシ
レート（２０，６ｇ；　２３．４ミリモル）と、硫酸ジ
エチル（３，３ｍ１；２５．３　　ミリモル）と、トリ
エチルアミン（５ｍ；　３４．６ミリモル）と、硫酸水
素テトラブチルアンモニウム（２，４ｇ；　７．　Ｏミ
リモル）との混合物を加熱して５時間還流させた。

溶媒を蒸発させた後に、粗生成物を塩化メチレン（２０
０ｄ）および水（１００ｍｌ）で抽出した。

有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した
。溶媒を蒸発させることにより粗生成物を得、シリカゲ
ル　カラム（２３０〜４００メツシユ）において石油エ
ーテル：酢酸エチル；プロピルアミン＝１２０：８０：
０．３で溶離してクロマトグラフィーにより前記粗生成
物を精製した。

このようにしてクロマトグラフィーで純粋であるエチル
１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−（Ｎ−エチル−Ｎ
−（２−（（２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェ
ノキシ）−プロビル）−トリフェニルメチルアミン）−
２−メチルプロピル）−アミノメチル）−４−（３−ニ
トロフェニル）３．５−ピリジンジカルボキシレートを
得た。

’Ｉｔ−ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）　：δ（
ｐｐｍ）　０．９〜１．５（９Ｈ）；　１．１８〜１．
２５　（６Ｈ，ｍ）　；　　２．１８および２．２２　
（３８゜２ｓ）；　２．２５〜２．７４（６Ｈ，ｍ）；
　３．７５（３Ｈ，ｓ）；　３．７８〜４、１０　（９
Ｈ，ｍ）　；　５．０１および５．０６　（ＬＨ，２ｓ
）　；　６．５１　（ｉｌｌ。

ｂｄ）；　６．６５〜６．８８（３Ｈ，ｍ）；　７．１
８〜７．３１（９Ｈ，ｍ）；７．４５〜７．５３（７Ｈ
，ｍ）；７．５８　　　（ＩＨ，ｂｄ）；７．９５（ｌ
ｆｔ。

ｂｄ）　；　８．１０（ＩＨ，ｂｓ）　；　９．０２お
よび９．１２　（１８，ｂｓ）。

質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、イソブタ
ン）：　ｍ／ｅ　９１０（Ｍ戸；　６６９；　４１７゜
アルキル化剤としてそれぞれ沃化アリルおよび臭化ベン
ジルを使用した点を除き、同様にして次の化合物を製造
した： ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ　３）　二
δ（ｐｐｍ）　　０．９０〜１．０５（６）１．４ｓ）
；　　１．１６〜１．２（）（６Ｈ，ｍ）；２．１８お
よび２．２４（３Ｈ，２ｓ）；　３．３９（２Ｈ，ｄｄ
）；　２．５０〜２．７５（２Ｈ，ｍ）；　３．００〜
３．２０（２Ｈ，ｍ）　；　３．５０〜４．１５（９ｆ
ｌ）　；　３．７４（３）１．　ｓ）　；　４゜９０〜
５．８０（３Ｈ，ｍ）；　５．７０〜５．８０（ＬＨ，
ｍ）；　６．５０（ＩＨ，ｄｄ）；６．７（１−６，Ｈ
（３Ｈ，ｍ）；７．２０〜７．３２（９Ｈ，ｍ）；　７
．４５〜７．６０（８Ｈ，ｍ）；　　７．９５（１Ｎ、
ｂｄ）；　　　８．１０（１Ｂ、ｂｓ）　　。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）：δ（ｐ
ｐｍ）　０．８５〜０．９５（６Ｈ，ｍ）；　２．２０
および２．２８（３８，２ｓ）；　　２．３０〜２．７
８（４Ｈ）；　３．７２および３．７４（３Ｈ，２ｓ）
；　３．５０〜４．１０　（１１Ｈ）　；４．９ｇ（Ｌ
Ｈ，ｂｓ）；　６．４６（ＬＨ，ｍ）；　６．６５〜６
．８６（３Ｈ，ｍ）；７．１（１−７，３０（１６Ｈ，
ｍ）；　７．４５〜７．５４（６Ｈ，ｍ）；　７．９２
（ＩＨ，ｂｄ）　；　８．１０（ＩＨ，ｂｄ）。

例１２ 例１１に示したようにして製造したエチル１，４−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（（
２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プ
ロピル）−トリフェニルメチルアミノ）−２−メチルプ
ロピル）−アミノメチル）−４−（３−ニトロフェニル
）３．５−ピリジンジカルボキシレート（３，５ｇ；　
３．９ミリモル）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ＞　
に溶解した溶液に製塩化水素酸（７，１ｍｌ’）を添加
した。常温において１時間後に、溶媒を４０℃において
真空下に蒸発させた。

粗生成物を塩化メチレン（６０ｍｌ＞　に溶解し、飽和
重炭酸カリウム水溶液（４０ｍｌりで洗浄し、有機相を
硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濾過した。

溶媒を蒸発させた後に粗生成物はシリカゲルカラム（２
３０〜４００メツシ５）において石油エーテル：酢酸エ
チル：トリエチルアミン：　エタノール＝１［１：１０
：０．５：０．２を使用して溶離してクロマトグラフィ
ーにより精製した。

このようにして２種のエチル１，４−ジヒドロ−６−メ
チル−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ
−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピルアミノ）
−２−メチルプロピル）−アミノメチル）−４−（３−
ニトロフェニル）３，５−ピリジンジカルボキシレート
ジアステレオ異性体を分離し、次いでエチルエーテルに
溶解し、エチルエーテル中の塩化水素酸溶液で処理する
ことにより、これらの二塩酸塩に転化した。

ジアステレオ異性体Ｇ　：　（Ｒｆの大きい方）（二塩
酸塩）、無定形黄色固体；融点＝１１６〜１１８℃。ジ
アステレオ異性体Ｈ：　（Ｒｆの小さい方）（二塩酸塩
）無定形黄色固体；融点＝１１７〜１２０℃。

質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、イソブク
ン）：　ｍ／ｅ　６７０（Ｍ＋２）”　；　２３ｇ　。

’）Ｉ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００ＭＨ２，ＣＤ［
：１３）　：　　δ（ｐｐｍ）ジアステレオ異性体Ｇ：
１．ＩＯおよび１．１１　（６Ｈ，２ｓ）　；１、２０
（３Ｈ，ｔ）　；　１．２２（３Ｈ，ｔ）　；　２．４
０（３Ｈ，ｓ）　；　２．５５（２Ｈ。

ｂｓ）；　２．６２（２）１．ｑ）；　　２．７５〜２
．８８（２ｔｌ、ｍ）；　３．８４（３Ｈ。

ｓ）　；　３．９（］−４，１５（７１（）　；　５．
０８（１）１．　ｓ）　；　６．８６〜６．９８（４Ｈ
，ｍ）　；　７．３３（１）１．　ｔ）　；　７．５Ｈ
１）１．　ｂｄ）　；　７．９６（ＩＩ、　ｂｄ）　；
８、１０　（ＬＨ，ｂｓ）。

ジアステレオ異性体Ｈ：！、１０および１．１２　（６
Ｈ，２ｓ）　；１、２０（３Ｈ，ｔ）　；　１．２２（
３）１．　ｔ）　；　２．４０（３Ｈ，ｓ）　；　２．
５５（２Ｈ。

ｂｓ）；　２．６２（２Ｈ，ｑ）；　２．７５〜２．８
８（２Ｈ，ｍ）；　３．８４（３Ｂ。

ｓ）　；　３．９（１〜４．１５（７Ｈ）　；　５．０
８（ＬＨ，ｓ）　；　６．８６〜６．９８（４Ｈ，ｍ）
　；　７．３３（ＬＨ，ｔ）　；　７．５１（ｌｔｌ、
　ｂｄ）　；　７．９６（ＩＨ，Ｍ）　；８、１０　（
１）１．　ｂｓ）。

同様にして次の化合物を製造した： ジアステレオ異性体Ｉ：（Ｒｆの大きい方）ジアステレ
オ異性体Ｊ：（Ｒｆの小さい方）ジアステレオ異性体■
およびＪ（二塩酸塩）はいずれも９０〜９５℃において
溶融した。

質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、水酸化７
　：／モｌ−ウム）：　ｍ／ｅ　６８１（Ｍ＋１＞”　
；　２３８　。

’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００ＭＢ２．　ＣＤＣ
１３）　：δ（ｐｐｍ＞ジアステレオ異性体Ｉ：１．１
０および１．１１　（６Ｈ，２ｓ）　；１．２０および
１．２２（６Ｈ，２ｔ）　；　２．４０（３Ｈ，ｓ）　
；　２．５７（２ｔｌ。

ｂｓ）；　２．７６（２Ｈ，ｍ）；　３．１８（２Ｈ，
ｄ）；　３．８５（３Ｈ，ｓ）；３．９（］−４，１５
（９Ｈ）；　５．０ｇ（ＩＨ，ｓ）；　５．１２（ＩＨ
，ｍ）；　５．１８（ＬＨ，ｂｓ）；　５．８５（ｉｆ
ｔ、ｍ）；　　６．８４〜６．９８（４Ｈ）；　７．３
４（ＩＨ，ｔ）；　７．１１（ＩＨ，ｂｄ）；　７．９
７（ＩＨ，ｄｄ）；　　８．１１（ＩＨ。

ｂｓ）。

ジアステレオ異性体Ｊ：１．ｌＯおよび１．１２　（６
Ｈ，２Ｓ）　；１．２０および１．２２（６Ｎ、　２ｔ
）　；　２．４０（３Ｈ，ｓ）　；　２．５７（２Ｈ，
ｂｓ）；　２．７６（２Ｈ，ｍ）；　３．１８（２８，
２ｄ）；　３．８５（３Ｈ，ｓ）；３、９０〜４．１５
（９Ｈ）　；　５．０ｇ（１）１．　ｓ）　；　５．１
２（ＩＨ，ｍ）　：　５．１８（ＩＨ，ｂｓ）；　５．
８５（ＩＨ，ｍ）；　６．８４〜６．９８（４）１）；
　７．３４（ＬＨ，ｔ）　；　７．１１（ＬＨ，ｂｄ）
　；　７．９７（ＩＨ，ｄｄ）　；　８．１１（ＩＨ，
ｂｓ）。

エチル−１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−（Ｎ−ペ
ンジルボキシレート ジアステレオ異性体Ｋ　：　（Ｒｆの大きい方）ジアス
テレオ異性体Ｌ　：　（Ｒｆの小さい方）ジアステレオ
異性体におよびＬ（二塩酸塩）はいずれも９０〜９５℃
において溶融した。

質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、水酸化ア
ンモニウム）：　ｍ／ｅ　７３ＨＭ＋１）”　；　２３
８゜’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）（３００ＭＨｚ、　ＣＤ
Ｃｌ、）：δ（ｐｐｍ）ジアステレオ異性体に：１．０
４および１．０５　（６Ｈ，２ｓ）　；１．１８および
１．２０（６８，２ｔ）　；　２．３８（３）１．　ｓ
）　；　２．７Ｈ２Ｈ。

ｄ）；　２．７９（２Ｈ，ｄ）；　３．７２（２Ｈ，ｄ
ｄ）；　３．８３（３Ｈ，ｓ）；　３．９０〜４．２４
（９Ｈ）；　５．０１（ＬＨ，ｓ）；　６．８８（３Ｈ
，ｍ）；　６．９５（ＩＨ。

ｍ）；　　７．１５〜７．３４（６Ｈ）；　　７．５２
（ＩＨ，ｂｄ）；　　７．９５（ＩＨ，ｂｄ）；８、１
０　（ＩＨ，ｂｓ）。

ジアステレオ異性体Ｌ：１．０４および１．０５　（６
Ｈ，２ｓ）　；１、１８および１．２０（６Ｈ，２ｔ）
　；　２．３７（３Ｈ，ｓ）　；　２．７１　（２ｆｔ
。

ｄ）；　２．７９（２Ｈ，ｄ）；　３．７２（２Ｈ，ｄ
ｄ）；　３．８３（３Ｈ，ｓ）；３．９０〜４．２４（
９Ｈ）；　５．０１（ＩＨ，ｓ）；　６．８８（３Ｎ、
ｍ）；　６．９５（ＩＨ，ｍ）；　７．１５〜７．３４
（６Ｈ）；　７，５２（ＩＨ，ｂｄ）；　７．９５（Ｉ
Ｈ。

ｂｄ）　；　８．１０（ｉｌｌ、　ｂｓ）。

例１３ トルエン中の、（−）−Ｎ−メチル−２−（２−ヒドロ
キシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピルアミ
ン）−２−・メチルプロピルアミン（６，４ｇ、　２２
．６　　ミリモル）と、メチル２−クロロメチル−１，
４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル
）−３，５−ピリジンジカルボキシレート（９，６ｇ、
　　２２．６　　ミリモル）と、トリエチルアミン（６
，１ｍｆ、　４２．３　ミＩＪモル）との混合物を常温
に３時間維持した。

反応混合物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、飽和重炭酸カ
リウム溶液（７５ｍｌ’）で洗浄し、再度水（５０ｒｎ
ｌ）で洗浄した。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸
発させた。粗生成物はシリカゲル（２３０〜４００メツ
シユ）カラムにおいて溶離液として酢酸エチル：　トル
エン：水酸化アンモニウム−９０：１０：１を使用して
クロマトグラフィーにより精製し、２種のジアステレオ
異性体を得た。

このようにしてメチル１．４−ジヒドロ−６−メチル−
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ−３−
（２−メトキシフェノキシ）−プロピルアミノ）−２−
メチルプロピル）−アミノエチル）−４−（３−ニトロ
フェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレートの２
種のジアステレオ異性体を得、エチルエーテル中の塩化
水素ガス溶液で処理して対応する二塩酸塩を生成した。

ジアステレオ異性体Ｍ：（Ｒｆの大きい方）　（二塩酸
塩）、無定形黄色固体；融点＝１３８〜１４０℃；〔α
〕、・−７，５（Ｃ＝０．５％、エタノール）。

ジアステレオ異性体Ｎ　：　（Ｒｆの小さい方）　（二
塩酸塩）、無定形黄色固体；融点＝１３４〜１３７℃；
〔α〕。＝　−４，０（Ｃ＝０．５％、エタノール）。

質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、水酸化ア
ンモニウム）：　ｍ／ｅ　６２７（Ｍ＋１）”　；　３
７６；３３５；　２８３；　２３８゜ ジアステレオ異性体Ｍ： ’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤ
Ｃｌ５）：δ（ｐｐｍ）１．１２（６Ｈ，ｓ）；　２．
４０（６８，ｓ）；　２．５２（２Ｈ，ｓ）；　２．７
６（２Ｈ，ｍ）；　３．６１および３．６４　（６Ｈ，
２ｓ）　；　３．８３　（３Ｎ、　ｓ）　；３、９Ｈ２
Ｈ，ｄ）　；’　３゜９６〜４．１０（３）１）　；　
５．０９（ＩＨ，ｓ）　；６．８４〜６．９８（４Ｈ）
　；　７．３５（ＩＨ，ｔ）　；　７．６１（ＩＨ，ｂ
ｄ）　；７、９６　（Ｅ、　ｂｄ）　；　８．０９　（
Ｉｌｌ、　ｂｓ）。

ジアステレオ異性体Ｎ： ’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ
ｌ、）：δ（ｐｐｍ）１．１１および１．１３（６Ｈ，
２ｓ）　；　２．３８（３ｆｌ、　ｓ）　；　２．３９
（３Ｈ，ｓ）；　２．５３（２Ｈ，ｄｄ）；　２．７８
（２Ｈ，ｍ）；　３．６３および３．６５（６Ｈ，２ｓ
）；　３．８４（３ｆｔ、ｓ）；　３．９１（２Ｎ、ｄ
）；　３．９５〜４．１０（３Ｈ）　；　５．０９（Ｉ
Ｈ，ｓ）　；　６．８４〜６．．９８（４Ｈ）　；　７
．３５（ＩＨ，ｔ）　；　７．６ＨＩＨ，ｂｄ）　；　
７．９６（ＬＨ，ｄｄ）　；　８．０９（ｌｆｔ、　ｂ
ｓ）。

同様にして、次の化合物を製造したニ ジ）−プロピルアミノ）−２−メチルプロピル）−アミ
ノジアステレオ異性体０　：　（Ｒｆの大きい方）　（
二塩酸塩）、無定形黄色固体；融点＝１５０〜１５２℃
；ジアステレオ異性体Ｐ　：　（Ｒｆの小さい方）　（
二塩酸塩）、無定形黄色固体；融点＝１２５〜１２８℃
；質量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、水酸化
アンモニウム）：　ｍ／ｅ　６８３（Ｍ＋１）”　；　
２８３；２３８゜ ジアステレオ異性体０： ’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００ＭＨ２，ＣＤＣ１
３）　’δ（ｐｐｍ）１．０８（６Ｈ，２ｄ）；　１．
１２（６Ｈ，ｓ）；　１．２５（６Ｈ，ｄ）；　２．３
７および２．３９　（６８，２ｓ）　；　２．５２　（
２Ｈ，ｓ）　；　２．８０　（２Ｈ，ｍ）　；３．８４
（３Ｈ，ｓ）；　３．９１（２Ｈ，ｄ）；　３．９８〜
４．１０（３Ｈ）　；　４．９２（２Ｈ，２ｍ）；　５
．０５（ＩＮ、ｓ）；　６．８５〜７．００（４ｔ（）
；　７．３５（１１（、ｔ）　；　７．６１（ＬＨ，ｂ
ｄ）　；　７．９６（Ｅ、　ｄｄ）　；　８．１１（Ｌ
Ｈ。

ｂｓ）。

ジアステレオ異性体Ｐ： ’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００ＲＬＨｚ、　ＣＤ
Ｃｌ、）：δ（ｐｐｍ）１、０６〜１．１４（１２Ｈ）
　；　１．２４および１．２６　（６８，２ｓ）　；２
．３７および２．３９（６Ｈ，２ｓ）　；　２．５１（
２Ｈ，ｓ）　；　２．７６（２Ｈ，ｍ）　；３．８４（
３Ｈ，ｓ）；　３．９０（２Ｈ，ｓ）；　３．９８〜４
．１０（３Ｈ）；　４．９２（２Ｈ，２ｍ）；　５．０
４（１）１．ｓ）；　６．８５〜７．００（４）１）；
　７．３３（ＩＨ，ｔ）　；　７．６１（ＩＮ、　ｂｄ
）　；　７．９７（ＩＨ，ｄｄ）　；　８．１１（ＩＨ
。

ｂｓ）　　。

ジアステレオ異性体Ｑ　：　（Ｒｆの大きい方）　（二
塩酸塩）、無定形黄色固体；融点＝１２５〜１２７℃；
ジアステレオ異性体Ｒ：　（Ｒｆの小さい方）　（二塩
酸塩）、無定形黄色固体；融点＝１２７〜１２８℃；質
量スペクトル（化学的イオン化、陽イオン、水酸化アン
モニウム）：　ｍ／ｅ　７１５（Ｍ＋１ν；　２８３；
　２３８゜ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｓｉ
ｓｏｍｅｒ）　　Ｑ’）ｌ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（：
ｊＯＯＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　：　　δ（ｐｐｍ）　
：１．１２（６Ｈ，ｓ）　；２．３９（６Ｈ，ｓ）、　
２．５１（２Ｈ，ｓ）、　２．７７（２Ｈ。

ｍ）　；　３．３３−３．３４（６Ｈ，２ｓ）　；　３
．５４（４Ｈ，ｍ）　；　３．８４（３Ｈ，ｓ）　；３
．９０（２Ｈ，ｄ）　；　　３．９５−４．２２（７日
）　：　　５．ＩＨＩＨ，ｓ）；６．８４−６．９８　
（４Ｈ）　；　　７．３４（１）１．ｔ）　　；７．６
６（ＩＨ，ｂｄ）；７．９６（１）１．ｄｄ）　　；８
．１１（ＩＨ，ｂｓ）　　。

ジアステレオ異性体Ｒ ’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００Ｍ）＋２．　ＣＤ
Ｃｌ、）　：　　δ（ｐｐｍ）：１．１１−１．１３（
６８，２ｓ）、　２．３９（６Ｈ，ｓ）、　２．５１（
２）１．ｄ）；２、７５（２ｆｌ、　ｍ）　；　３．３
３−３．３４（６Ｈ，２ｓ）　；　３．５４（４Ｈ，ｍ
）　；３．８３（３Ｈ，ｓ）；　３．９０（２）１．ｓ
）；　３．９７−４．２２（７８）；　５．１１（ＩＨ
，ｓ）；　７，３４（ＩＨ，ｔ）；　７．６７（ＩＨ，
ｂｄ）；　７．９７（ＩＨ，ｄｄ）；８、　ＩＨＩＩ（
、ｂｓ）。

ジアステレオ異性体Ｓ：　（より大きいＲｆ）　　（二
塩酸塩）無定形黄色固体；　ｍ、　ｐ、　＝　１２０〜
１２２℃。ジアステレオ異性体Ｔ（より低いＲ「）（二
塩酸塩）、無定形黄色固体；　ｍ、　ｐ、　＝１００〜
１０２℃。

質量スペクトル（化学イオン化、陽イオン、水酸化アン
モニウム）　ｍ／ｅ　　６４１　　（Ｍ＋１）＋；　；
２３８゜　ジアステレオ異性体Ｓ ’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ
ｌ、）　：　　δ（ｐｐｍ）　：１、ＩＨ６Ｈ，１）；
　１．２３（３Ｈ，ｔ）、　２．３６及び２．３７（６
Ｈ，２ｓ）。

２．５Ｈ２Ｈ，ｓ）；　２．７５（２Ｈ，＋＋＋）；　
３．６１（：Ｅ、ｓ）；　３．７４（３Ｈ。

ｓ）；　３．９０（２）１．６）；　３．９５−４．１
５（５Ｈ）；　５．０８（１）１．ｓ）；６．８５−７
．００（４Ｈ）、　７．３４（ＩＨ，ｔ）；　７．６１
（１）１．ｂｄ）；　７．９６（Ｉｌｌ、　ｄｄ）　；
　８．１０（ＩＨ，ｂｓ）。

ジアステレオ異性体Ｔ ＩＨ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ
、）　：　　δ（ｐｐｍ）　：１．１１及び１．１３（
６Ｈ，２ｓ）；　１．２２（３Ｈ，ｔ）、　２．３６及
び２．３８（６８，２ｓ）、　２．５２（２）１．ｄｄ
）；　２．７５（２Ｈ，ｍ）；　３．６１（３Ｈ，ｓ）
；　３．８４（３ｆｔ、ｓ）；　３．９０（２Ｈ，ｓ）
；　３．９６−４．１５（５Ｈ）　；　５．０８（ＩＨ
，ｓ）　；　６．８５−７゜００（４Ｈ）、　７．３４
（ＩＨ，ｔ）；７、６ＨＩＨ，ｂｄ）　；　７．９６（
ＩＨ，ｄｄ）　；　８．１０（ｉｌｌ、　ｂｓ）。

−３〜ピリジンカルボキシレート ジアステレオ異性体Ｕ：　（より大きいＲｆ）　　（二
塩酸塩）無定形黄色固体；　ｍ、　ｐ、　＝　１３９〜
１４１℃。ジアステレオ異性体Ｖ（より低いＲｆ）　（
二塩酸塩）、無定形黄色固体；ｍ、ｐ、　＝１２９〜１
３２℃。

質量スペクトル（化学イオン化、陽イオン、水酸化アン
モニウム）　ｍ／ｅ　　６４１　　（Ｍ＋１）”　；　
：６１１　、２３８゜ ジアステレオ異性体Ｕ ’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ
ｌ５）　：　　δ（ｐｐｍ）　：１．１２（６Ｈ，ｓ）
；　１．２２（３Ｈ，ｔ）、　２．３８（６Ｈ，ｓ）、
　２．５１（２Ｈ。

ｓ）；　２．７ｇ（２Ｈ，ｍ）；　３．６４（３Ｈ，ｓ
）；　３．８４（３Ｈ，ｓ）；　３．９１（２Ｈ，ｄ）
；　３．９５−４．１５（５）１）　；　５．０８（Ｌ
Ｈ，ｓ）　；　６．８４−６．９８（４Ｈ）、　７．３
５　（ＩＨ，ｔ）；　７．６１（１１１，ｄ）；　７．
９８（ＩＨ，ｄｄ）；８、１１（ＩＨ，ｂｓ）。

ジアステレオ異性体Ｖ ’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００Ｍｆｌｚ、　ＣＤ
Ｃｌ、）　：　　δ（ｐｐｍ）　：１．１２及び１．１
３（６Ｈ，２ｓ）；　１．２２（３）１．ｔ）、　２．
３７及び２．３８（６Ｈ，２ｓ）、　２．５３（２１（
、ａｂ）：　２．７０（２Ｈ，ｍ）；　３．６４（３Ｈ
，ｓ）；　３．８３（３Ｈ，ｓ）；　３．９１（２Ｈ，
ｄ）；　３．９６−４．１２（５Ｈ）；　５．０ｇ（Ｉ
Ｈ，ｓ）；　６．８４−７．００（４Ｈ）、　　７．３
４（ｌＨ，ｔ）；７、６ＨＬＨ，ｂｄ）　；　７．９８
　（ＩＨ，ｄｄ）　；　８．１１（ＩＨ，ｂｓ）　　。

ジアステレオ異性体Ｗ：　（より大きいＲｆ）　　（二
塩酸塩）無定形黄色固体；ｍ、ｐ、＝ｌ１７〜１２０℃
。ジアステレオ異性体Ｘ（より低いＲｆ）　（二塩酸塩
）、無定形黄色固体；ｍ、ｐ、　＝１１３〜１１５℃。

；質量スペクトル（化学イオン化、陽イオン、水酸化ア
ンモニウム）　ｍ／ｅ　６７８　（Ｍ＋　１）＋；　；
２ｇ３　、２３８゜ ジアステレオ異性体Ｗ ＩＨ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ
ｌ５）　：　　δ（ｐｐｍ）　：１．１１及び１．１２
（６Ｈ，２ｓ）　；　１．１６及び１．１７（６）１．
２ｔ）。

２．３３及び２．３５（６８，２ｓ＞、　　２．５０（
２Ｈ，ｓ）；　２．７７（２Ｈ，ｍ）；３、８４（３Ｈ
，ｓ）　；　３．８５（２Ｈ，ｄｄ）　；　３．９３−
４．２０（７Ｈ）　；　５．６０（１Ｎ、ｂｓ）；　６
．８６−７．００（４日）、　７．２０（ＩＨ，ｍ）；
　７．３７（１Ｎ。

ｂｔ）　；７．４６　（ＩＨ，ｂｄ）　；　７．５１　
（ＩＨ，ｂｄ）。

ジアステレオ異性体Ｘ： ’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ
ｌ、）　：　　δ（ｐｐｍ）　：１．１１及び１．１２
（６Ｈ，２ｓ）　；　１．１６及び１．１７（６１（、
２ｔ）。

２、５０（２Ｈ，ｓ）　；　２．７７（２Ｎ、　ｍ）　
；　３．８４（６Ｈ，ｓ）　；　３．８５（２）１゜ｂ
ｓ）　；　３．９０−４．２０（７Ｈ）　；５．６０（
ＩＨ，ｂｓ）　；　６．８５−７．００（４Ｈ）、　７
．２０（１Ｎ、ｍ）；７．３６（ＩＨ，ｂｔ）；　７．
４６（１）１．ｄｄ）；７．５１（ＩＨ，ｂｄ）。

ボキシレート ジアステレオ異性体Ｙ：　（より大きいＲｆ）　　（二
塩酸塩）無定形黄色固体；ｍ、　ｐ、　＝１１５〜１１
８℃。ジアステレオ異性体Ｚ：　（より低いＲ［）（二
塩酸塩）、無定形黄色固体；　ｍ、　ｐ、　＝　１０８
〜１１０℃。；質量スペクトル（化学イオン化、陽イオ
ン、水酸化アンモニウム）　ｍ／　ｅ　６４４　（Ｍ＋
１＞”　；’２３８゜ ジアステレオ異性体Ｙ ’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ
ｌ５）　：　　δ（ｐｐｍ）　：１．１１（６Ｈ，ｓ）
；　１．１９（６Ｈ，ｂｔ）、　　２．３２及び２．３
５　（６Ｈ。

２ｓ）、　２．５０（２Ｈ，ｓ）；　２．７５（２Ｈ，
ｍ）；　３．８３（３Ｈ，ｓ）；３、８５（２Ｈ，ｄｄ
）　；　３．９５−４．１０（７Ｈ）　；　５．４０（
ＬＨ，ｓ）　；　６．８５−７．４０　（８Ｈ）。

ジアステレオ異性体Ｚ ’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ
ｌ３）　：　　δ（ｐｐｍ）：１、１２（６Ｈ，ｂｓ）
　；　１．１９（６Ｈ，ｔ）　；　２．３２　及び２．
３６　（６１（。

２ｓ）、　２．５１（２）１．ｓ）；　２．８０（２Ｎ
、ｍ）；　３．８３（３Ｈ，ｓ）；３、８６　（２Ｈ，
ｂｓ）　；　４．００−４．１２（７Ｈ）　；　５．４
０（ＬＨ，ｓ）　；　６．８５−７．４０　（８Ｈ）。

ジアステレオ異性体ＡＡ：（より大きいＲｆ）　　（二
塩酸塩）無定形黄色固体；ｍ、ｐ、　〜１１２〜１１４
℃；ジアステレオ異性体ＡＢ：（より低いＲｆ）　（二
塩酸塩）、無定形黄色固体；ｍ、ｐ、　〜１１８〜１２
１　ｔ：。；質量スペクトル（化学イオン化、陽イオン
、水酸化アンモニウム）　ｍ／ｅ　　６７８　　（Ｍ＋
１）”　；　；２３８゜ ジアステレオ異性体ＡＡ ’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）　（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ
ｌ５）　：　　δ（ｐｐｍ）　：１、　ＩＨ６ｔｌ、　
ｂｓ）　；　１．１８　（６ｔｌ、　２ｔ）　；　２．
３２及び２．３５　（６Ｈ。

２ｓ）、　２．５０（２Ｈ，ｓ）；　２．７６（２Ｈ，
ｍ）；　３．８４（３Ｈ，ｓ）；３、８５（２Ｈ，ｄｄ
）　；　３．９６−４．１０（７Ｈ）　；　５．４７（
ＩＨ，ｓ）　；　６．８５−７．００（４Ｈ）；　７．
０３（ＬＨ，ｔ）；　７．２２（ＩＨ，ｄｄ）；　７．
２９（ＩＨ。

ｄｄ）。

ジアステレオ異性体ＡＢ ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　：　　
δ（ｐｐｍ）　：　１．１１（６Ｈ，２ｓ）　；１、１
８（６Ｈ，２ｔ）　；　２．３３　及び２．３５（６Ｈ
，２ｓ）；　２．５０　（２Ｈ。

ｓ）；　２．７６（２Ｈ，ｍ）；　３．８４（３Ｈ，ｓ
）；　３．８５（２Ｈ，ｂｓ）；３．９８−４．１０（
７Ｈ）；　５．４６（ＬＨ，ｓ）；　６．８５−７．０
０（４Ｈ）、　７．０２（１Ｎ、　ｔ）　；　７．２２
（Ｉｌｌ、　ｂｄ）　；　７．２９（ＩＨ，ｄｄ）。

アミノ）−２−メチルプロピル）−°アミノメチル）−
４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジ力ル
キシレ二上 ジアステレオ異性体ＡＣ：（より大きいＲｆ）　　（二
塩酸塩）無定形黄色固体；ｍ、ｐ、　〜１２８〜１３１
　ｔ’；ジアステレオ異性体ＡＤＤ（より低いＲｆ）　
（二塩酸塩）、無定形黄色固体；ｍ、ｐ、　〜１２２〜
１２５℃。；質量スペクトル（化学イオン化、陽イオン
、水酸化アンモニウム）　ｍ／ｅ　　６７５　　（Ｍ＋
１）”　；　；６４３；　２５８゜ ジアステレオ異性体ＡＣ ’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ
、）　：δ（ｐｐｍ）　　：１．１４（６）１．　２ｓ
）　；１．１９（６Ｈ，２ｔ）　；２．３５及び２．４
０　（６Ｈ。

２ｓ）　　；２．５４（２Ｈ，ｓ）　　；２．９０（２
Ｈ，２ｍ）　；３．９２（２Ｈ。

ｄｄ）　　；４．００−４．２２（７Ｈ）　　；５．０
？（１）１．　ｓ）　　；６．８０（ＩＨ。

ｄ）　；　７．３０−８．２０　（ＩＯＨ）。

ジアステレオ異性体へ〇 ’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ
５）　：δ（ｐｐｍ）　　：１．１５（６Ｈ，２ｓ）　
；１．２０（６８，２ｔ）　；２．３６及び２．４０　
（６Ｈ。

２ｓ）　　；２．５４（２Ｈ，ｓ）　　；２．９０（２
Ｈ，２ｍ）　；３．９４（２Ｎ、　ｂｄ）；４．００−
４．２２（７Ｈ）　　；５．０ｇ（ＬＨ，ｓ）　　；６
．８０（ＬＨ，ｄ）　；７、３０−８．２０　（ＩＯＨ
）。

ジアステレオ異性体混合物（二塩酸塩）、無定形黄色固
体； 質量スペクトル（化学イオン化、陽イオン、イソブタン
）　ｍ／ｅ　６６９　（Ｍ＋１）”　　；　；５４３　
。

ＩＨ−ＮＭＲ（遊離塩基）（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ
５）　：δ（ｐｐｍ）　　：１．１２及び１．２０（６
Ｈ，２ｓ）　；１．１４−１．２５（６Ｈ）　　；１．
６０及び１．７２（２Ｈ，２ｍ）　；２．３２及び２．
３３（２Ｈ，２ｓ）　；２．３８（３Ｎ、　ｓ）　　；
２．６５（２Ｈ，ｍ）　　；２．７６（ＩＨ，ｄｄ）　
；２．９０（１）１．　ｄｄ）　；３．６２−３．７８
（２Ｈ）　　；３．８３（３Ｈ，２ｓ）　；３．９ｇ−
４，１５（７Ｈ）　　；５．０９及び５．１１（Ｅ、　
　２ｓ）　：６．８５−６．９８（４Ｎ）　；７．３５
（１）１．　ｂｔ）　；７．６０（ＩＨ，ｂｄ）　；７
．９８（ＬＨ。

ｄｄ）　　：　８．１０（ＩＨ，ｍ）。

（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ−３ジアス
テレオ異性体ＡＥ　　：　　（より大きいＲｆ）　　（
二塩酸塩）、無定形黄色固体；　ｍ、　り、−１５１〜
１５４℃；ジアステレオ異性体：ＡＦ：（より低いＲｆ
）　　（二塩酸塩）、無定形黄色固体；ｍ、　ｐ、　＝
１４９〜１５１℃：質量スペクトル（化学イオン化、陽
イオン、水酸化アンモニウム）　ｍ／ｅ　７１４　（Ｍ
＋１戸　；；４０２；３７８　　；２９７　　；１８４
゜ ジアステレオ異性体ＡＥ： ’Ｈ−Ｎｌ、！Ｒ（遊離塩基）（３００ＭＨｚ、　ＣＤ
Ｃｌ５）　：δ（ｐｐｍ）　　：１．１６（６Ｈ，ｂｓ
）　；１．２０（６ｔｌ、　２ｔ）　；２．３２（３Ｈ
，ｓ）　　；２．３９（３Ｈ，ｓ）　　；２．５３（２
）１．　ｂｓ）　；２．９７（２Ｈ，ｍ）　　；３．９
Ｈ２Ｈ，ｄｄ）　；４．００−４．４３（７Ｈ）　　；
５．０６（１Ｎ、　ｓ）　　；６．６６（ＩＨ，ｄ）　
　；７．０６（ＬＨ，ｄ）　　；７．１５−７．４４（
５Ｈ）　　；７．６ＨＩＨ，ｂｓ）　；７．９５（ＩＨ
，ｄｄ）　；８．１１（ＬＨ，ｂｓ）　；８．２２（Ｉ
Ｈ，ｄ）。

ジアステレオ異性体計　： ’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）（３００１４Ｈｚ、　ＣＤＣ
ｌ、）　：δ（ｐｐｍ）　　：１．１６（６Ｈ，ｂｓ）
　；ｉ、２Ｈ６Ｈ，２ｔ）　；２．３４（３Ｈ，ｓ）　
　；２．３９（３ｔｌ、　ｓ）　　；２．５４（２Ｈ，
ｂｓ）　；２．９８（２Ｈ，ｍ）　　；３．９Ｈ２Ｈ，
ｂｓ）　；４．００−４．３４（７Ｈ）　　；５．０８
（ＩＨ，ｓ）　　；６．６６（ＩＨ，ｄ）　　；７．０
６（ｌｔｌ、　ｄ）　　；７．１５−７．４４（５ｔｌ
）　　；７．６ＨＩＨ，ｂｓ）　；７．９５（ＩＨ，ｄ
ｄ）　；８．１１（ＩＨ，ｂｓ）　；８．２２（ＩＨ，
ｄ）。

例１４ 製造 例９に従って製造したエチル　１．４−ジヒドロ−６−
メチル−２−（Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−３−（
２−メトキシフェノキシ）−プロピル）−トリフェニル
メチノアミン）−２−メチル−プロピル）−アミノメチ
ル）−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン
ジカルボキシレート　（５ｇ；５．６　ミリモル）、無
水酢酸（０，５３ｍ１２；５．６　　ミリモル）、ピリ
ジン（０，４５ｍ１；　５．６　ミリモル）のトルエン
（５０ｍｌり中の混合物を室温に２時間保った。

反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＩりで稀釈し、有機相
を水（３０−）で、次いで重炭酸カリウム溶液（４０ｒ
ｎＩりで、最後に水（３Ｍりで洗った。

有機抽出物を硫酸ナトリウムで無水化し、溶媒を蒸発さ
せた後、粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００メツシ
ユ）カラム上酢酸エチル：石油エーテル：エタノール：
プロビルアミン＝１００　　：１００　　：０．５：１
で溶離してクロマトグラフィーにより精製した。クロマ
トグラフィー的に純粋なエチル１．４−ジヒドロ−６−
メチル−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−（（２−ヒド
ロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）−プロピル）
−トリフェニル−メチルアミノ）−２−メチルプ゛ロピ
ル）−アミノメチル）−４−（３−ニトロフェニル）−
３．５−ピリジンジカルボキシレートがこのようにして
得られた。（薄層クロマトグラフィー；溶離剤、Ｃ１１
２ＣＬ　　：メタノール：Ｎ１１４０）１　＝９８　：
　４　：０．２）。

質量スペクトル（化学イオン化、陽イオン、水酸化アン
モニウム）　　：ｍ／ｅ　６８１　（Ｍ−ＣＰｈ、）”
　　；３４２　　；２４３゜ ＩＲ（ＣＨｆｌ！３）　：３３００．３２００．１７０
０．１６５０．１６００゜１５３０、　１５００　（ｃ
ｍ　’）　に特性ハント同様に、ただし塩化ベンゾイル
、インブチリルクロリド、エチルクロロカーボネート及
びメタンスルホニルクロリドをアシル化剤として用いて
実施し次の化合物を製造した： ［Ｒ（ＣＨＣ１３）　：特性バンド　３３００．３２０
０．１６９０゜１６４０、　１６００．　１５３０．　
１５００　　（ｃｍ”−’）　　。

質量スペクトル（化学イオン化、陽イオン、イソブタン
）　　：ｍ／ｅ　９５３　（Ｍ＋１戸　；７１０　　；
４５８　　；３４２　　；２４３゜ ＩＲ（ＣＨＣＮ３）　：バンド　３３００．３２２０．
１６９０．　１６４０゜１６００、１５３０．１５００
　（ｃｍ−’）。

シレート 質量スペクトル（化学イオン化、陰イオン、イソブタン
）　　：ｍ／ｅ　９５５　（Ｍ＋１戸　；９０９　　；
６６６　　；３７２　　；３４２゜ ＩＲ（ＣＨＣ１３）　：特性バンド　３３００．３２０
０．１６９０゜１６４０、１６００．１５３０．１５０
０　（ｃ＋ｎ−’）。

レート 質量スペクトル（化学イオン化、陰イオン、イソブタン
）　　：ｍ／ｅ　ｇｇｔ　（Ｍ−ＣＨ３ＳＯ，）−；７
１８　　；６３８　　；４０１　　；３７２　　；２４
３゜ＩＲ（ＣＨＣβ３）：特性バンド　３３２０．３２
００．１６９０゜１６５０、１６３０．１６００．１５
３０．１５００　（ａｍ−’）。

例１５ エチル　１．４−ジヒドロ−６−メチル−２−（Ｎ−ア
セチル−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ−３−（２−メト
キシフェノキシ）−プロピルアミ濃ＨＣβ　（２９ｍＡ
）を例１４で示した方法で製造したエチル　１．４−ジ
ヒドロ−６−メチル−２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−
（’（２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ
）−プロピル）−トリフェニルメチルアミノ）−２−メ
チルプロピル）−アミノメチル）−４−（３−二トロフ
ェニル）−３，５−ピリジンジカルボキシレート（１４
，４ｇ　；　１５．６ミリモル）のテトラヒドロフラン
（１５０ｍｌ＞中温液に加えた。

室温で半時間後溶媒を蒸発した。

粗生成物を塩化メチレンと重炭酸カリウム水溶液とで抽
出した；有機相を水洗し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥
した。

溶媒蒸発後、粗生成物をシリカゲル　カラム（２３０〜
４００メツシユ）上、塩化メチレン：メタノール：ＮＨ
４０）１　＝１００　　：　５　：０．５で溶離してク
ロマトグラフィーにより精製した。

エチル　１，４−ジヒドロ−６−メチル−２−（Ｎ−ア
セチル−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ−３−（２−メト
キシフェノキシ）−プロピルアミノ）−２−メチルプロ
ピル）−アミノメチル）−４−（３−ニトロフェニル）
−３，５−ピリジンジカルボキシレートがか（して黄色
油の形でクロマトグラフィー的に純粋に得られた。（薄
層クロマトグラフィー：溶離剤、ＣＬＣＬ　：メタノー
ル二ＮＨ，ＤＨ＝１００　　：　５　：０．５　）。

塩酸塩：無定形固体；　ｐ、　ｆ、　＝９８〜１００℃
質量スペクトル（化学イオン化、陽イオン、イソブタン
）　　：ｍ／ｅ　６８３　（Ｍ＋１）”　　；６６５　
　；６４８　　；５７５　　；５０ｇ。

’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ
５）　：δ（ｐｐｍ）　　：１．１５−１．２５（１２
Ｈ）　；２．０５−２．４３（６Ｈ，５ｓ）　　；２．
８５（：Ｉｌｌ。

ｍ）　；３．４０（２Ｈ，ｍ）　　；３．８２及び３．
８４（３８，２ｓ）　；５．０Ｂ−５，１３（２Ｈ）　
　；６．８５−７．００（４Ｈ，ｍ）　；７．３６（１
）１．　ｍ）　　；７．６２（ＬＨ，ｍ）　　；７．９
８（１Ｎ、　ｍ）　　；８．１０（ｉｌｌ、　ｍ）。

エチル　１．　４−ジヒドロ−６−メチル−２−（Ｎ−
ベンゾイル−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ質量スペクト
ル（化学イオン化、陰イオン、水酸化７７モニウム）　
　：ｍ／ｅ　７４５　（Ｍ＋１）−；７２？　　；３７
４　　；３４２゜ ’Ｈ−Ｎ１．ｌＲ（遊離塩基）（３００ＭＨｚ、　ＣＤ
Ｃｌ５）　：δ（ｐｐｍ）　　：０．９−１．３（１２
Ｈ）　；１．６（３Ｈ，ｂｓ）　　β３．２５（２Ｈ，
ｍ）　　；３．８２及び３．８３（３Ｈ，２ｓ）　；５
．１０−５．５０（３Ｈ）　　；６．８０−７、００　
（４Ｈ，ｍ）。

塩酸塩 質量スペクトル（化学イオン化、陽イオン、イソブタン
）　　：ｍ／ｅ　７１１　（Ｍ＋１）”　　；４６０　
　；３２１　　；２３８゜’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）（
３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、）　：δ（ｐｐｍ）　　：
０゜９６−１．２５（ＬＩＥ）　；２．２４−２．３２
（３Ｈ，３ｓ）　　；３．１０（ＩＨ。

ｍ）　；３．３８（２Ｈ，ｍ）　　；３．８１及び３．
８３（３）１．　２ｓ）　；５．０８−５．１６（３Ｈ
）　　；６．９０（４Ｈ，ｍ）　　；７．３５（ＩＨ，
ｍ）　　；７．６０°（ＩＨ，ｂｄ）　；７．９８（ｌ
ｔｌ、　ｍ）　　；８．１０（１Ｎ、　　ｂｓ）。

質量スペクトル（化学イオン化、陰イオン、水酸化アン
ニモウム）　　：ｍ／ｅ　７１１　（Ｍ−１）−；６６
６　　；３４２゜ ’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）（３００）、ｌＨｚ、　ＣＤ
Ｃｌ５）　：δ（ｐｐｍ）　　：１、１０−１．３０（
１５Ｈ）　；　２．２８−２．４０（３Ｈ，ｍ）　；　
２．８０（２Ｈ。

ｍ）　；３．３５（２Ｈ，ｍ）　　；３．８２及び３．
８４（３Ｈ，２ｓ）　；５．１０（ＬＨ，ｄ）　　；６
．９０（４Ｈ，ｍ）　　；７．３５（ＩＨ，ｂｔ）　；
７．６２（ＬＨ，ｂｄ）　；７．９８（ｌｔｌ、　ｂｄ
）　；８．１１（ＩＨ，ｍ）。

エチル　１．４−ジヒドロ−６−メチル−２−質量スペ
クトル（化学イオン化、陰イオン、イソブタン）　　：
ｍ／ｅ　７１ｇ　（Ｍ）−；６３９　　；３７２　　＋
３４５　。

’Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基）（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ
５）　：δ（ｐｐｍ）　　：１、１５−１．２５（１２
Ｈ）　；　２．．３８及び２．４０（３Ｈ，２ｓ）　；
２．８０（２Ｈ，ｍ）　　；３．００（３Ｈ，ｂｓ）　
；３．１９（２Ｈ，ｍ）　　；３．８３及び３．８４（
３Ｈ，２ｓ）　；４．５６（ＬＨ，ｄｄ＞　；４．８８
（ＩＮ、　　ｄ）　　；５．１０（ＩＨ，ｄ）　　；６
．９０（４Ｈ）　；７．３７（ＩＨ，ｔ）　　；７．６
６（ＩＨ，ｂｄ）　；７．９８（ＬＨ，ｂｄ）　；８．
１２（ＬＨ，ｂｓ）。

例１６ 薬理学的作用の試験管内評価 式Ｉの化合物のカルシウム−拮抗作用をトワー）　　（
Ｔｏｗａｒｔ）　　の　ｒＪ、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ
、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　Ｊ４．８９５頁（１９
８２年）に従って調整したクレブス復極剤（Ｋｒｅｂｓ
　ｄｅｐｓｌａｒｉｚｅｒ　）中ウサギ腸間膜動脈の組
織標本に対するＣａ”サブマキシマル（ｓｕｂｍａｘｉ
ｍａｌ）濃度（３ｍＭ）の影響に拮抗する能力として試
験した。

ウサギの腸間膜動脈へのカルシウム拮抗剤として試験し
たこの発明の化合物は、１０〜２００　（ｒｌわのＩｃ
ｓ。を示す；β１受体に対するに１親和力は、３０〜２
０００（ｎＭ）でβ２受体に対するのは２０〜５０００
　（ｎＭ）である。

例によって式■の若干の化合物の１ｃｓｏは、次の表１
で与えられる。

表　　１ 化合物　　　　　　　　　　＋ｃｓｏ（ｎｘ＋）化合物
１　　　　　　　　　　４７ ジアステレオ異性体Ａ　　　　　１５ ジアステレオ異性体Ｂ１２０ 更に、β遮断作用をマウスのβ１心臓受体及びβ２肺受
体の両方に対する結合試験によって試験した。（ｒＪ、
Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ、　Ｊ　、２５３−、５０９０頁（
１９７８年）及びＳｒ、　Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、　、６ｇ、５７頁（１９８０年）記載の方法による。

） 式Ｉの化合物は、β２受体に対するよりβ１受体に対し
て大きい親和力を示した。

例によって表２に式■の若干の化合物に対するＫｉ（ｎ
Ｍ、１）　　としての受体親和データを示す。

表　　２ 受体親和力 に＋　（ｎＭ）　　　　　　　Ｋｉ　（ｎＭ）マウス　
　　　　　マウス 心臓　　　肺 化合物 β１　　　　　　　β２ 受体　　　受体 ンアステレオ異性体Ａ　　６００　　　　　２０５０ジ
アステレオ異性体Ｂ　　１６５　　　　　５６０アテノ
ロール　　　　　８４０　　　　１８０００式■の化合
物は、マウスと犬で心拍数の減少を伴って抗高血圧効果
を生ずる。

例えば、麻酔大において、化合物Ｉは、１００〜４００
　ｕｇ／　ｋｇの薬量で９〜２３％の心拍数減少と３〜
１５％の平均動脈圧の減少を起こした；同じ薬量でジア
ステレオ異性体Ａは、１７〜３０％の心拍数減少と１２
〜２５％の平均動脈圧減少をそれぞれ示した。

低血圧性効果と除膜の両方は、特に持続性があり、５時
間以上続くことが分かった。

特許出願人　　シメス・ソシエタ・イタリアーナ・メデ
ィシナーリ・工・シン テティシ・エッセ・ピ・ア 代理人弁理士　杉　　村　　暁　　秀 同　　　弁理士　　　杉　　　　村　　　　興　　　　
作笑１頁の続き 優先権主張　　［相］１９８８年７月２９日［相］イタ
リア（０発　明　者　　ステファニア・モンタ　　イタ
ナーリ ０発　明　者　　フランセスコ・サント　　イタアンジ
エーロ　　　　　　３３ ＩＴ）［相］２１５４５　Ａ／８８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中、Ａｒはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５
   アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿５アルケニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３
   アルコキシ、アルキルおよびアルコキシ部分および随意
   の不飽和鎖に１〜５個の炭素原子を有するアルコキシア
   ルキル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、アルキル部
   分に１〜３個の炭素原子を有するアミノカルボニルアル
   キル、シアノ、カルボキシ、カルバモイルアルキル、ア
   ミノカルボキシ、アミノ、窒素原子が環の１部であるモ
   ノ−およびジ−アルキルアミノを示し； ＲおよびＲ＿１は同一かまたは異にする水素またはＣ＿
   １〜Ｃ＿３アルキルを示し； Ｒ＿２は直鎖または側鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルキルまたは
   アリールで随意に置換した直鎖または側鎖Ｃ＿２〜Ｃ＿
   ７アルケニルを示し、更にＲ＿２はＸ−Ｒ＿７を示しこ
   とができ、ここにおいては、ＸはＣＯ、ＣＳまたはＳＯ
   ＿２を示しおよびＲ＿７はアルキルおよびアルコキシ部
   分に１〜５個の炭素原子を有するアルキルまたはアルコ
   キシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ
   、アルキル部分に１〜５個の炭素原子を有するモノ−ま
   たはジ−アルキルアミノ、またはＣ＿１〜Ｃ＿５アルキ
   ルチオを示し； Ｒ＿３はシアノ、アミノ、または弗素原子で随意に置換
   したＣ＿１〜Ｃ＿３アルキル基を示し；Ｒ＿４およびＲ
   ＿６は同一かまたは異にするアルキルおよびアルコキシ
   部分に１〜５個の炭素原子を有するアルキルまたはアル
   コキシアルキルを示し； Ｒ＿５はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルお
   よびインダニルから選択する環を示し、この場合、環は
   ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アコキ
   シ、アルケニルオキシ、アルコキシアルキル、アルカノ
   イル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、カルバモ
   イル、シアノ、アルキルチオ、カルバモイルアルキル、
   およびアルキル部分に６個までの炭素原子を有するアル
   カノイルアミノから選択する１または２個以上の置換基
   で置換することができ；および ｍおよびｎは同一かまたは異にする１、２ または３を示す）で表わされる心臓血管系に作用する化
   合物およびその製薬的に許容しうる有機および無機酸の
   塩。 ２、Ａｒが弗素、塩素、臭素、アセチル、アリル、カル
   バモイルメチル、ブチロイルアミノ、シクロヘキシル、
   シアノ、ヒドロキシ、ブチロイル、アセチルアミノ、メ
   トキシカルボニル、メトキシエチル、メトキシ、アリル
   オキシ、シクロペンチル、シクロプロピル、モルホリノ
   、エチルおよびイソブチロイルで随意に置換したフェニ
   ル、ナフチル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、
   ３，４−ジヒドロカルボスチリル、ベンゾピラニル、テ
   トラヒドロナフチル、カルバゾリル、インデニル、イン
   ドリル、１，２，５−チアジアゾリル基から選択する単
   環または二環式、芳香族またはヘテロ芳香族環である請
   求項１記載の化合物。 ３、Ａｒを２−メトキシフェニル、２−アリルオキシフ
   ェニル、２−シアノフェニル、２−メチルフェニル、２
   −アリルフェニル、４−アルバモイルメチルフェニル、
   ４−ヒドロキシフェニル、４−モリホリノ−１，２，５
   −チアジアゾール−３−イル、インドール−４−イルお
   よび３，４−ジヒドロ−１（Ｈ）−カルボスチリル−５
   −イルから選択し； ＲおよびＲ＿２を同一かまたは異にする水素またはメチ
   ルとし； Ｒ＿２が式 I に記載したと同様の意味を有し；Ｒ＿３
   がメチルまたはトリフルオロメチルであり； Ｒ＿５がニトロ、トリフルオロメチルまたはハロゲンか
   ら選択した１または２個以上の置換基で置換したフェニ
   ルであり； Ｘがカルボニルまたはスルホニル基であり；および Ｒ＿７がメチル、エチル、イソプロピル、フェニル、ジ
   メチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシまたはエトキ
   シである請求項１または２記載の化合物。 ４、請求項１に記載する化合物および製薬用賦形薬を含
   む薬剤。