NL8501826A - Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten en zouten daarvan, werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en zouten en farmaceutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents

Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten en zouten daarvan, werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en zouten en farmaceutische preparaten die ze bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8501826A
NL8501826A NL8501826A NL8501826A NL8501826A NL 8501826 A NL8501826 A NL 8501826A NL 8501826 A NL8501826 A NL 8501826A NL 8501826 A NL8501826 A NL 8501826A NL 8501826 A NL8501826 A NL 8501826A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
compound
general formula
group
salt
ylmethyl
Prior art date
Application number
NL8501826A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59130645A external-priority patent/JPS6110576A/ja
Priority claimed from JP60000497A external-priority patent/JPH06747B2/ja
Priority claimed from JP60037130A external-priority patent/JPH068294B2/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of NL8501826A publication Critical patent/NL8501826A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

- 1 -
Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten en zouten daarvan, werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en zouten en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
Deze uitvinding heeft betrekking op nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten en de zouten daarvan, die een vaatverwijdende en een plaatjesaggregatie-remmende werking bezitten, een werkwijze voor het bereiden van deze deriva-5 ten en zouten en farmaceutische preparaten die ze bevat ten.
Het was tot nu toe bekend dat dimethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat / algemene naam: nifedipine (Amerikaans 10 octrooischrift 3.644.627)_/ en 3-/ 2-(N-benzyl-N-methyl- amino)ethyl7-5-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat .hydrochloride /algemene naam: nicardipine (het Japanse octrooischrift 45.075/80)J en overeenkomstige verbindingen bruikbaar 15 zijn als geneesmiddelen voor het genezen van cerebrale circulatie- en cardiale circulatiestoomissen.
Hoewel ze een krachtige vaatverwijdende werking bezitten, kan echter niet worden gezegd dat ze alle een voldoende werking tegen thrombose, één van de factoren 20 van cerebrale circulatie- en cardiale circulatiestoor- nissen, hebben.
Dientengevolge bestond er behoefte aan de ontwikkeling van verbindingen met een plaatjesaggregatie-remmende werking, alsmede een vaatverwijdende werking.
25 Onder dergelijke omstandigheden hebben de uitvinders een uitgebreid onderzoek verricht en nu gevonden dat verbindingen verkregen door het invoeren van een groep met de algemene formule XXXIV, waarin R^, A, B, X, Y en 2 de hierna te definiëren betekenissen hebben, 30 in de carboxylgroep van een bekend 1,4-dihydropyridine- f\ f «- --
** I. J W
- 2 - ' fc derivaat, namelijk een nieuw 1,4-dihydropyridinederivaat en een zout daarvan met de algemene formule I, niet alleen een vaatverwijdende werking, doch eveneens een uitstekende, plaatjesaggregatieremmende werking bezitten en zeer bruik-5 baar is als geneesmiddel voor het helen van circulatie- stoomissen, waarbij tevens een werkwijze is gevonden voor het bereiden van deze verbindingen, evenals van tussenpro-dukten die bruikbaar zijn voor het bereiden van de verbindingen.
10 Een doelstelling van deze uitvinding is het verschaffen van een nieuw 1,4-dihydropyridinederivaat en een zout daarvan.
Een ander doel van deze uitvinding is het verschaffen van een werkwijze voor het bereiden van het 15 nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaat, of een zout daarvan.
Weer een ander doel van deze uitvinding is het verschaffen van een farmaceutisch preparaat, dat het nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaat en/of een zout daarvan bevat.
20 De verbindingen volgens deze uitvinding wor den hierna toegelicht.
Volgens deze uitvinding worden nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten., weergegeven door formule I, of een zout daarvan, verschaft, waarin R^ en R^, die al of 25 niet gelijk kunnen zijn, lage alkylgroepen, R3 een stikstof- bevattende heterocyclische groep, R3 een al of niet gesubstitueerde arylgroep of een aromatisch heterocyclische groep, R^ een veresterde carboxylgroep, A een alkyleen-, alkyleenoxyalkyleen- of alkyleenthioalkyleengroep, B een 30 alkyleen- of alkenyleengroep of een binding, X een zuur stof- of zwavelatoom of een groep met formule XXXV, waarin Rg een waterstofatoom of een lage alkyl-, aryl- of aralkylgroep is, Y een zuurstof- of zwavelatoom of een vinyleengroep en Z een zuurstof- of zwavelatoom of een alky-35 leengroep voorstellen.
In de onderhavige beschrijving stelt, tenzij Q “ Λ 0 r-Λ iD ’i*·" Ü w ü» w - > *. ^ - 3 - anders aangegeven, de lage alkylgroep een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, zoals de methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sec.butyl- of tert.-butylgroep enz. en de lage alkoxygroep een alkoxygroep 5 met 1-4 koolstofatomen, zoals de methoxy-, ethoxy-, n-propoxy-, isopropoxy-, n-butoxy-, isobutoxy-, sec.butoxy-en tert.butoxygroep enz. voor, omvat de arylgroep bijvoorbeeld een fenyl- of naftylgroep enz., geeft de aralkyl-groep een al of niet gesubstitueerde aryl- lage alkyl-10 groep, zoals de benzyl-, fenethyl-, methylbenzyl-, chloor- benzyl, of methoxybenzylgroep enz. weer, stelt de alkyleen-groep een alkyleengroep met 1-6 koolstofatomen, zoals de methyleen-, ethyleen-, propyleen-, trimethyleen-, tetra-methyleen-, pentamethyleen-, hexamethyleen- of 1-methyl-15 trimethyleengroep enz. voor, geeft de alkyleenoxyalkyleen- groep een gSlkyleenoxy-C^ ^alkyleengroep, zoals de methyleenoxyethyleen-, ethyleenoxyethyleen- of propyleen-oxyethyleengroep enz. weer, stelt de alkyleenthioalkyleen-groep een alkyleen-thio-C^galkyleengroep, zoals de 20 methyleenthioethyleen-, ethyleenthioethyleen- of propy leen thioethyleengroep enz. voor, duidt de alkenyleen-groep op een C2 ^ alkenyleengroep, zoals de propenyleen-of methylpropenyleengroep enz. en omvat het halogeenatoom bijvoorbeeld een fluor-, chloor-, broom- of joodatoom enz.
25 De stikstofbevattende heterocyclische groep als 1*2 omvat een uit 5- of β-leden bestaande en gecondenseerde heterocyclische groep die stikstof bevat, zoals de pyrrolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, pyridyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl-, indolyl-, indolinyl-, iso-30 indolyl-, indazolyl-, chinolizinyl-, chinolyl-, isochino- lyl-, purinyl-, ftalazinyl-, naftyridinyl-, benzimidazolyl-, pyrrolopyridyl-, imidazopyridyl- en imidazopiperidinyl-groep enz.
taG;o: ,
De al of niet gesubstitueerde aryl- of 35 aromatische heterocyclische groep als R^ omvat die welke in de stand der techniek gebruikelijk zijn. Onder de aroma- - 4 - ί ί tische heterocyclische groep vallen uit 5- of 6-leden bestaande heterocyclische groepen, zoals de thienyl-, furyl-, pyrrolyl- en pyridylgroep enz. De substituent aan de aryl-groep of aromatisch heterocyclische groep als omvat bij-5 voorbeeld halogeenatomen, een nitrogroep, een cyaangroep, een azidogroep, lage alkylgroepen, lage alkoxygroepen, trihalogeen-lage alkylgroepen, zoals de trifluormethyl-methylgroep enz., lage alkaansulfonylgroepen, zoals de methaansulfonyl-, ethaansulfonyl- en propaansulfonyΙ-ΙΟ groep, enz., aralkylgroepen, arylgroepen, aralkoxygroepen, zoals de benzyloxy-, fenethyloxy-, p-chloorbenzyloxy- en p-methoxybenzyloxygroep enz., aryloxygroepen, zoals de fenoxy-, naftoxy- en p-methylfenoxygroep, enz., lage alkyl-thiogroepen, zoals de methylthio-, ethylthio-, propyl-15 thio-, butylthiogroep enz., arylthiogroepen, zoals de fenylthio-, naftylthio- en p-methylfenylthiogroep enz., aralkylthiogroepen, zoals de benzylthio-, fenethylthio-, p-chloorbenzylthio- en p-methoxybenzylthiogroep enz. en lage alkoxycarbonylgroepen, zoals de methoxycarbonyl-, 20 ethoxycarbonyl- en propoxycarbonylgroep enz. De aryl- of aromatisch heterocyclische groep als R^ kan door ten minste één van de hiervoor genoemde substituenten zijn gesubstitueerd.
De estervormende groep in de veresterde car-25 boxylgroep als R^ omvat die estervormende groepen, die in de stand der techniek gebruikelijk zijn, bijvoorbeeld lage alkylgroepen, lage alkoxy-lage alkylgroepen, zoais de methoxyethyl-, methoxypropyl-, ethoxyethyl-, propoxyethyl-en butoxyethylgroep enz., lage alkylthio lage alkylgroepen, 30 zoals de methylthioethyl-, ethylthioethyl-, propylthio- ethyl- en butylthioethylgroep enz., N,N-di (lage alkyl)-amino-lage alkylgroepen, zoals de N,N-dimethylaminoethyl-, Ν,Ν-diethylaminoethyl- en Ν,Ν-dipropylaminoethylgroep enz., N-aralkyl-N-lage alkylamino-lage alkylgroepen, zoals de 35 N-benzyl-N-methylaminoethyl-, N-(4-chloorbenzyl)-N-methyl- aminoethyl- en de N-benzyl-N-methylaminopropylgroep enz. en 8501S?3 - 5 - N-aryl-N-lage alkylamino-lage alkylgroepen, zoals de N-fenyl-N-methylaminoethyl-groep enz. en N,N-diaralkyl-amino-lage alkylgroepen, zoals de N,N-dibenzylamino-ethylgroep enz., etc.
5 Als voorbeelden van de zouten van het 1,4-di- hydropyridinederivaat weergegeven door de algemene formule I kan worden genoemd farmaceutisch aanvaardbare zouten, waaronder zouten met anorganische en organische zuren vallen, bijvoorbeeld zouten met minerale zuren, zoals water-10 stofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur, fosforzuur enz., zouten met organische carbonzuren, zoals mierezuur, azijnzuur, fumaarzuur, maleinezuur, appelzuur, wijnsteenzuur, asparaginezuur enz., zouten met sulfonzuren, zoals methaan-sulfonzuur, benzeensulfonzuur, tolueensulfonzuur, hydroxy-15 benzeensulfonzuur, dihydroxybenzeensulfonzuur, naftaleen- sulfonzuur enz.
Onder de verbindingen volgens deze uitvinding vallen optische isomeren, geometrische isomeren en tauto-meren en hieronder vallen eveneens alle hydraten en kristal-20 vormen.
De 1,4-dihydropyridinederivaten weergegeven door de algemene formule I of een zout daarvan, kunnen worden bereid volgens een op zichzelf bekende methode, bijvoorbeeld één van de volgende produktiemethoden: 1, 2, 3, 25 4 en 5 (zie de formulebladen).
In de hiervoor gegeven formules, stelt R? een halogeenatoom of een alkaansulfonyloxy- of areensulfo-nyloxygroep, en D een alkyleen- of alkenyleengroep, X^ een zuurstof- of zwavelatoom of een groep met formule 30 -N-, waarin R. dezelfde lage alkyl-, aryl- of aralkyl- I bci.
R6a groep als Rg is, voor en hébben R^, R2, R^, R^, R,., Rg, A, B, X, Y en Z dezelfde betekenissen als hiervoor zijn gegeven.
35 De zouten van de verbindingen weergegeven door de algemene formules III, IV, VI, VII, Villa, IX, X, 3 " ·'» 5 Ί ·' £
'_J X-J ö' J sj SmM W
* * - 6 - XI, XII en XIII omvatten gebruikelijke zouten bij de basische groepen en zure groepen. Onder de zouten van de basische groepen vallen bijvoorbeeld zouten met minerale zuren, zoals waterstofchloride, zwavelzuur enz., zouten met 5 organische carbonzuren, zoals oxaalzuur, mierezuur, tri- chloorazijnzuur, trifluorazijnzuur enz., zouten met sul-fonzuren, zoals methaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, naftaleensulfonzuur enz. De zouten van de zure groepen om-‘ vatten bijvoorbeeld zouten met alkalimetalen, zoals na-10 trium, kalium enz., zouten van aardalkalimetalen, zoals calcium, magnesium enz., ammoniumzouten en zouten met stikstof bevattende organische basen, zoals procaine, dibenzylamine, N-benzyl-B-fenethylamine, 1-efenamine, Ν,Ν-dibenzylethyleendiamine, triethylamine, trimethyl-15 amine, tributylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline, N- methylpiperidine, N-methylmorfoline, diethylamine en di-cyclohexylamine enz.
De produktiemethoden 1 en 2.
De verbinding met de algemene formule I, 20 of een zout daarvan, kan worden verkregen door een verbin ding met de algemene formule II, een verbinding met de algemene formule III, of een zout daarvan en een verbinding met de algemene formule IV, of een zout daarvan, te laten reageren, of een verbinding met de algemene formule V en 25 een verbinding met de algemene formule VI, of een zout daarvan, te laten reageren, in aan- of afwezigheid van een oplosmiddel. Het gebruikte oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn dat niet ongunstig de reactie beïnvloedt en omvat bijvoorbeeld alkoholen, zoals methanol, ethanol, 2-propanol, 30 butanol, ethyleenglycol, 2-methoxyethanol enz., aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen enz., gehaloge-neerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform, 1,2-dichloorethaan enz., ethers, zoals tetrahydro-furan, dioxan, 1,2-dimethoxyethaan enz., esters, zoals 35 ethylacetaat, butylacetaat enz-, nitrillen, zoals aceto- nitril enz., carbonzuren, zoals azijnzuur, propionzuur, i» r t ί) ö te 3 u ί ö L Ö • k k - 7 - dichloorazijnzuur enz., amicten, zoals N,N-dimethylform-amide, N,N-dimethylaceetamide enz., water, enz. Deze oplosmiddelen kunnen zowel alleen of gemengd met twee of meer oplosmiddelen worden toegepast.
5 Bij de hiervoor genoemde reactie is de hoe veelheid van elk van de verbindingen met de algemene formule II en de verbindingen met de algemene formule III, of een zout daarvan, bij voorkeur 0,5-2,0 mol per mol verbinding met de algemene formule IV en de hoeveelheid van de 10 verbinding met de algemene formule V ligt bij voorkeur tus sen 0,5 tot 2,0 mol per mol van de verbinding met de algemene formule VI, of een zout daarvan. De hiervoor beschreven reactie kan 1 tot 24 uren bij een temperatuur tussen 30 en 150°C worden uitgevoerd.
15
Produktiemethode 3.
De verbinding met de algemene formule Ia of een zout daarvan, kan worden verkregen door reactie van een 20 verbinding met de algemene formule VII, of een zout daar van, met een verbinding met de algemene formule Villa, of een zout daarvan, in aanwezigheid van een condensatiemiddel, of door reactie van een reactief derivaat in de carboxyl-groep van een verbinding met de algemene formule VII, of 25 een zout daarvan, met een verbinding met de algemene for mule Villa, of een zout daarvan, in de aan- of afwezigheid van een zuurbindend middel, waarbij beide reacties op dezelfde wijze als bij de verestering van gebruikelijke carbonzuren, bijvoorbeeld in aan- of afwezigheid van een 30 oplosmiddel dat niet ongunstig de reactie beïnvloedt, wor den uitgevoerd. Onder de bij deze reacties toegepaste oplosmiddelen rallen water en organische oplosmiddelen, bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen enz., gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals 35 methyleenchloride, chloroform, tetrachloorkoolstof, 1,2-dichloorethaan enz., ethers, zoals diethylether, ^ “ * Λ O i ·' - : ' i T / - * Λ l' - 8 - tetrahydrofuran, dioxan enz., ketonen, zoals aceton, methyl-ethylketon enz., esters, zoals ethylacetaat, butylacetaat, enz., nitrillen, zoals acetonitril enz., amiden, zoals N,N-dimethylformamide, Ν,Ν-dimethylaceetamide enz., en 5 deze oplosmiddelen kunnen zowel alleen als gemengd met twee of meer andere oplosmiddelen worden aangewend. Onder de bij de hiervoor beschreven reactie toegepaste condensatiemid-delen vallen dehydrateringsmiddelen, bijvoorbeeld N,ledige substitueerde carbodiimiden, zoals N,N'-dicyclohexyl-10 carbodiimide enz., N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydro- chinoline enz. Het reactieve derivaat in de carboxylgroep van de verbinding met de algemene formule VII is bijvoorbeeld een zuurhalogenide, zoals zuurchloride, zuurbromide enz., een zuuranhydride, zoals symmetrischezuuranhydriden 15 van twee moleculen van de verbinding met de algemene for mule VII enz., gemengde zuuranhydriden, zoals het gemengde zuuranhydride met monoethylcarbonaat enz., actieve esters, zoals een dinitrofenylester, cyaanmethylester, barnsteen-zuurimidoëster enz., actieve zuuramiden, zoals zuuramiden 20 met imidazool enz., etc. Onder het gebruikte zuurbindende middel valt bijvoorbeeld triethylamine, N,N-dimethylaniline, pyridine, alkalihydroxyden enz.
Bij de hiervoor beschreven reacties is de hoeveelheid verbinding met de algemene formule VII of het 25 reactieve derivaat in de carboxylgroep daarvan, of een es ter daarvan, bij voorkeur ongeveer 0,2 tot ongeveer 1 mol ' pér mol van de verbinding met de algemene formule Villa, of een zout daarvan. Het zuurbindende middel kan als oplosmiddel worden gébruikt. De hiervoor beschreven reactie 30 wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur tussen -20°C en +50°C, gedurende 5 minuten tot 5 uren.
Produktiemethode 4.
35 De verbinding met de algemene formule Ib, of een zout daarvan, kan worden verkregen door reactie van een 8501 . ) I .
- 9 - verbinding met de algemene formule IX of een zout daarvan, met een verbinding met de algemene formule X, of een zout daarvan, in de aan- of afwezigheid van een zuurbindend middel en een oplosmiddel. Onder het gebruikte zuurbindende 5 middel valt bijvoorbeeld een amine, zoals triethylamine, diisopropylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, Ν,Ν-dimethylaniline enz. en het oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn dat niet ongunstig de reactie beïnvloedt, waaronder bijvoorbeeld dezelfde oplosmiddelen als genoemd bij ig produktiemethode 1 vallen.
Bij de hiervoor beschreven reactie ligt de gébruikte hoeveelheid van de verbinding met de algemene formule X, of een zout daarvan, bij voorkeur tussen 0,5 en 1,0 mol per mol van de verbinding met de algemene for-15 mule IX, of een zout daarvan, en de gebruikte hoeveelheid
van het zuurbindende middel kan ten minste equimolair aan de verbinding met de algemene formule X, of een zout daarvan, zijn^waarbij het echter, indien het in overmaat wordt aangewend, eveneens als oplosmiddel kan fungeren. De hier-20 voor beschreven reactie kan bij een temperatuur van 30°C
tot 120°C, gedurende 10 minuten tot 2 uren, worden uitgevoerd.
Produktiemethode 5.
25
De verbindingen met de algemene formule Ib, of een zout daarvan, waarin Rg een waterstofatoom is, namelijk de verbindingen met de algemene formule Ic, of een zout daarvan, kunnen eveneens worden verkregen door reduc-30 tie van een verbinding met de algemene formule XIII, of een zout daarvan, verkregen door een verbinding met de algemene formule XI, of een zout daarvan, en een verbinding met de algemene formule XII, of een zout daarvan, te onderwerpen aan een dehydratatie-condensatiereactie.
35 De dehydratatie-condensatiereactie wordt uitgevoerd in een oplosmiddel, bijvoorbeeld een aromatische -v* »1 p 2 $ “ *' r - 10 - koolwaterstof, zoals benzeen, tolueen, enz., een alkanol, zoals ethanol, 2-propanol of een overeenkomstige alkohol, een gehalogeneerde koolwaterstof, zoals methyleenchloride, 1,2-dichloorethaan enz., en, indien nodig, in aanwezigheid 5 van een zure katalysator, zoals p-tolueensulfonzuur, methaansulfonzuur, waterstofchloride, zwavelzuur enz., en/of een dehydrateringsmiddel, zoals een moleculaire zeef, of een overeenkomstig produkt. Bij de hiervoor beschreven reactie is de toegepaste hoeveelheid van de verbinding met 10 de algemene formule XII, of een zout daarvan, bij voorkeur 1,0 tot 1,5 mol per mol verbinding met de algemene formule XI, of een zout daarvan. Deze reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 30 en 120°C, gedurende 1-12 uren. De aldus verkregen verbinding met de algemene formule XIII, 15 of een zout daarvan, kan zonder afscheiding bij de hierna volgende reactie worden toegepast.
De hiervoor beschreven reductiemethode wordt uitgevoerd onder toepassing van een reductiemiddel, zoals natriumboriumhydride, natriumboriumcyaanhydride enz., in 20 een oplosmiddel, zoals methanol, ethanol of een overeen komstig oplosmiddel. Bij deze reactie is de toegepaste hoeveelheid reductiemiddel bij voorkeur 0,25 tot 1,0 mol per mol van de verbinding met de algemene formule XIII, of een zout daarvan. Deze reactie kan gedurende 30 minuten tot 25 5 uren worden uitgevoerd bij een temperatuur van 0-30°C.
De aldus verkregen verbinding met de algemene formule I kan volgens de gebruikelijke methode worden afgescheiden en gezuiverd, zoals door extraheren, kristalliseren, kolomchromatografie of een overeenkomstige methode.
30 Ook kan het zout van de verbinding met de algemene formule I volgens een op zichzelf bekende methode worden verkregen.
Bovendien kunnen de verbindingen met de algemene formules III, IV, V, VI, Villa, X en XII, die uitgangsmaterialen voor het bereiden van de verbindingen vol-35 gens de onderhavige uitvinding zijn, bijvoorbeeld volgens de volgende methode, een op zichzelf bekende methode of een 8501826 • > < _ - 11 - combinatie daarvan, worden verkregen.
1) Bereiding van de verbinding met de algemene formule III/ zie schema A op het formuleblad, waarin 5 R^ en Rj. de zelfde betekenissen hebben als hiervoor gedefi nieerd.
Een verbinding met de algemene formule III kan worden verkregen door reactie van een verbinding met de algemene formule XIV, met ammoniak, volgens de methode die 10 bijvoorbeeld beschreven is in J. Am. Chem. Soc. 67_, 1019 (1945).
2) Bereiding van een verbinding met de algemene formule V.
15 Een verbinding met de algemene formule V
kan worden verkregen door reactie van een verbinding met de algemene formule XIV, onder de omstandigheden die bijvoorbeeld beschreven zijn in Tetrahedron, Vol. 28, 663 (1972), met een verbinding met de algemene formule II.
20 3) Bereiding van een verbinding met de alge mene formule VI.
Een verbinding met de algemene formule VI kan worden verkregen door reactie van een verbinding, met de algemene formule IV met ammoniak, op dezelfde wijze als 25 hiervoor onder 1) is beschreven.
4) Bereiding van de verbindingen met de algemene formules IV, Villa en X, of zouten daarvan.
De verbindingen met de algemene formules 30 IV, Villa en X, of de zouten daarvan, kunnen bijvoorbeeld volgens de methoden beschreven onder B op het formuleblad worden verkregen.
In de daarin gegeven formules stelt Rg een waterstofatoom of een alkoxygroep, Rg een alkoxycarbonyl-35 groep, dezelfde alkyleen- of alkenyleengroepen als B, X2 een zuurstofatoom en E een alkyleengroep voor, ter- -> m * ^ -r ^ Vl' Ü UJ* tj I t - 12 - wijl R , A/ B, D, X/ Y en Z dezelfde betekenissen hebben als hiervoor gedefinieerd.
Een verbinding met de algemene formule XVI kan worden verkregen door een verbinding met de algemene 5 formule XV te onderwerpen aan een gebruikelijk, reductie- reactie met een reductiemiddel, bijvoorbeeld lithiumaluminium-hydride, natriumboorhydride of een overeenkomstig reductiemiddel .
Een verbinding met de algemene formule X kan 10 worden bereid door reactie van een verbinding met de alge mene formule XVI of XVIa met een halogeneringsmiddel, zoals thionylchloride, thionylbromide, fosfortribromide of een overeenkomstige verbinding, of met een sulfonylhalogenide, zoals een alkaansulfonylhalogenide, bijvoorbeeld methaan-15 sulfonylchloride, methaansulfonylbromide of een overeenkom stige verbinding, een areensulfonylhalogenide, bijvoorbeeld benzeensulfonylchloride, p-tolueensulfonylchloride of een overeenkomstige verbinding.
Een verbinding met de algemene formule XVII 20 kan worden verkregen door reactie van een verbinding met de algemene formule XVI of XVa met een alkyleringsmiddel, zoals een alkylester van een gehalogeneerd vetzuur, bijvoorbeeld ethylbroomacetaat of een overeenkomstige verbinding, een alkylester van een gediazoteerd vetzuur, bijvoor-25 beeld ethyldiazoacetaat, of een overeenkomstige verbinding.
Een verbinding met de algemene formule VIII, of een zout daarvan, kan worden bereid door een aldus verkregen verbinding met de algemene formule X te laten reageren met een verbinding met de algemene formule XVIII, 30 of een verbinding met de algemene formule XVII op een ge bruikelijke wijze te reduceren met een reductiemiddel, bijvoorbeeld lithiumaluminiumhydride, natriumboriumhydride of een overeenkomstige verbinding.
Verder kan een verbinding met de algemene for-35 mule VIII, of een zout daarvan, worden bereid door reactie van een verbinding met de algemene formule XVI met een <J3 0 J <3 £ 0 Y t - 13 - epoxyöe, zoals ethyleenoxyde, propyleenoxyde of een over-komstige verbinding. Een verbinding met de algemene formule IV kan worden verkregen door reactie van een verbinding met de algemene formule VIII met diketeen, of een overeen-5 komstige verbinding, onder de omstandigheden die bijvoor beeld beschreven zijn in J. Chem. Soc. j)7, 1978 (1910).
Eveneens kan een verbinding met de algemene formule VIII, waarin Z een methyleengroep voorstelt, of een zout daarvan, bijvoorbeeld worden bereid volgens de 10 onder C beschreven reactie.
In de hiervoor genoemde formules stelt R^q een halogeenatoom, R^ een hydroxyIgroep beschermende groep, R^2 een stikstof-bevattende, heterocyclische groep die via één van de koolstofatomen van de ring met het aangrenzende 15 koolstofatoom is verbonden en een halogeenatoom of een acetoxygroep voor, terwijl Rg, A, B, D, X en Y dezelfde betekenissen hebben als hiervoor is gedefinieerd.
Verbindingen met de algemene formule XXIII worden verkregen uit een verbinding met de algemene for-20 mule XIX op dezelfde wijze als bij de hiervoor genoemde bereiding van een verbinding met de algemene formule VIII of een zout daarvan uit een verbinding met de algemene formule XV.
Verbindingen met de algemene formule XXI 25 worden verkregen door verbindingen met dealgaaens formule XX te onderwerpen aan een gebruikelijke, beschermende groep vormende, reactie. Onder de hydroxyIgroep beschermende groep vallen die groepen welke gewoonlijk bekend staan als beschermende groepen voor de hydroxyIgroep, bijvoorbeeld 30 de tetrahydropyranyIgroep, tert.butyldimethylsilyIgroep, benzyIgroep en overeenkomstige groepen.
Verbindingen met de algemene formule XXIII worden verkregen door een verbinding met de algemene formule XXI en een verbinding met de algemene formule XXII 35 in aanwezigheid van bijvoorbeeld n-butyllithium te onder werpen aan een condensatiereactie.
il 5 0 1 8 2 6 i ï - 14 -
Verbindingen met de algemene formule XXIV worden bereid door een verbinding met de algemene formule XXIII met een halogeneringsmiddel, bijvoorbeeld thionyl-chloride of een overeenkomstige verbinding, te halogeneren 5 of met een acetyleringsmiddel, bijvoorbeeld azijnzuur- anhydride, of een overeenkomstige verbinding, te acetyleren.
Verbindingen met de algemene formule XXV worden bereid door een verbinding met de algemene formule XXIV te reduceren, bijvoorbeeld met zinkpoeder in azijn- 10 zuur.
Door een aldus verkregen verbinding met de algemene formule XXV te onderwerpen aan een gebruikelijke reactie waarbij een groep die de hydroxylgroep beschermt wordt verwijderd, wordt een verbinding met de algemene for-15 mule XXVI verkregen.
De hiervoor beschreven beschermende groep-vormende reactie, condensatiereactie, halogeneringsreactie, acetyleringsreactie, reductiereactie en de reactie waarbij de beschermende groep worden verwijderd worden uitgevoerd 20 volgens de methoden-die bijvoorbeeld beschreven zijn in
Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons), tweede hoofdstuk en J. Med. Chem. 24, 1149 (1981)).
Eveneens kan een verbinding met de algemene formule VlIIb, een uitgangsmateriaal van de verbindingen 25 volgens deze uitvinding,, volgens D op het formuleblad wor den verkregen.
In de hierin vermelde formules hebben R^r Y en Z dezelfde betekenissen als hiervoor gedefinieerd, stelt R^4 een waterstofatoom of een lage alkylgroep voor, 30 geeft R._ een groep met formule -OR.- weer, waarin R „
Id II 1/ een waterstofatoom of een hydroxylgroep beschermende groep is, of een groep met formule -O-A^-OR^g, waarin R^g een waterstofatoom of een hydroxylgroep beschermende groep is, stelt A^ dezelfde alkyleengroep voor als A en geeft R^g 35 een halogeenatoom weer en is η 1 of 2.
De hiervoor beschreven reactie kan volgens .*·<. r' *1 ,"> λ ,4% f Λ Γ. s -j H / f: ° W MS· Sif *· - 15 - een methode die op zichzelf bekend is voor het bereiden van alkenen worden uitgevoerd, bijvoorbeeld de methode beschreven in Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons), Section 198 en Section 205. Zo wordt 5 bijvoorbeeld de volgende methode toegepast:
De reactie van een verbinding met de algemene formule XXVII met een halogeneringsmiddel tot een verbinding met de algemene formule XXVIII kan worden uitgevoerd onder toepassing van het halogeneringsmiddel in een 10 hoeveelheid die ten minste equimolair is aan de verbinding met de algemene formule XXVII, bij een temperatuur van -20eC tot 120°C en gedurende een periode van enkele minuten tot een aantal tientallen uren. De hiervoor beschreven reactie kan eveneens worden uitgevoerd in de aan- of af- % 15 wezigheid van een oplosmiddel en het gebruikte oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn dat niet ongunstig de reactie beïnvloedt, waaronder bijvoorbeeld gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform, tetrachloor-koolstof, 1,2-dichloorethaan, enz., aromatische koolwater-20 stoffen, zoals benzeen, tolueen enz., ethers, zoals diethyl- ether, tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethaan enz., nitrillen, zoals acetonitril enz., ketonen zoals aceton, methylethylketon, methylisobutylketon enz., esters, zoals methylacetaat, ethylacetaat, butylacetaat, enz., carbon-25 zuren, zoals azijnzuur, dichloorazijnzuur, trifluorazijn- zuur enz., alkanolen, zoals methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol enz., amiden, zoals N ,N-dimethylformamide, N,N-dimethylaceetamide, N-methyl-pyrrolidon enz., aminen, zoals pyridine, picoline, luti-30 dine, Ν,Ν-dimethylaniline enz., water enz. vallen. Deze oplosmiddelen kunnen zowel alleen als gemengd met twee of meer oplosmiddelen worden toegepast. Eveneens valt onder het halogeneringsmiddel bijvoorbeeld thionylchloride, thionylbromide, fosforoxychloride, fosfortribromide, fos-35 fortrichloride, oxalylchloride, fosgeen, een mengsel van tetrachloorkoolstof en trifenylfosfine, broom-trifenyl-
**·. ^ "V
·* . ; . V Λ "-v z' ·* 'j> .m >»y ï t - 16 - fosfine, waterstofchloride, waterstofbromide enz.
De daarna volgende reactie van een verbinding met de algemene formule XXVIII met het zuurbindende middel ter verkrijging van een verbinding met de algemene formule 5 VlIIb kan onder toepassing van een zuurbindend middel in een hoeveelheid van 1-10 mol per mol verbinding met de algemene formule XXVIII, bij een temperatuur van kamertemperatuur tot 200°C, gedurende een aantal minuten tot enkele tientallen uren, worden uitgevoerd. De hiervoor beschre-10 ven reactie kan zowel in aan- of afwezigheid van een oplos middel verlopen. Het gebruikte oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn dat niet ongunstig de reactie beïnvloedt en hieronder vallen bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen enz., ethers, zoals tetra-15 hydrofuran, dioxan, 1,2-methoxyethaan enz., nitrillen, zoals acetonitril enz., ketonen, zoals aceton, methyl-ethylketon, methylisobutylketon enz., esters, zoals methyl-acetaat, ethylacetaat, butylacetaat enz., carbonzuren, zoals azijnzuur enz., alkanolen, zoals methanol, ethanol, 20 propanol, 2-propanol, 2-butanol, isobutanol, tert.butanol enz., amiden, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-dimethyl-aceetamide, N-methylpyrrolidon, enz., sulfoxyden, zoals dimethylsulfoxyde enz., hexamethyleenfosforamide, water enz. Deze oplosmiddelen kunnen zowel alleen als gemengd 25 met twee of meer oplosmiddelen worden toegepast.
Bovendien vallen onder het zuurbindende middel bijvoorbeeld organische basen, zoals 1,8-diazabi-cyclo/5,4,07undec-7-een (DBU), l,5-diazabicyclo/4,3,07non-5-een (DBN), 1,4-diazabicyclo/2,2,27octaan (Dabco), tri-30 ethylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline enz., alkali- metaalalkoxyden, zoals natriummethoxyde, natriumethoxyde, kalium tert.butoxyde enz. en anorganische basen, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, natriumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, enz.
35 In een reeks reacties voor het bereiden van een verbinding met de algemene formule VlIIb uit een ver- r *; r, »1 -a r. j \
>1 S
- 17 - binding met de algemene formule XXVII via een verbinding met de algemene formule XXVIII, kan de navolgende reactie zonder afscheiden van de verbinding met de algemene formule XXVIII worden uitgevoerd.
5 Bovendien kan indien in een verbinding met de al gemene formule Vllb of XXVIII bijvoorbeeld en R^Q hydroxy lgroep beschermende groepen zijn, in een hydroxyl-groep of een groep met formule -O-A^-OH, waarin A^ een zelfde betekenis heeft als hiervoor gedefinieerd, worden de 10 omgezet door^respectievelijke verbinding te onderwerpen aan een reactie waarbij de groep die de hydroxyIgroep beschermt, wordt verwijderd of omgekeerd, indien een hydroxylgroep of een groep met formule -O-A^-OH is waarin A^ een zelfde betekenis heeft als hiervoor gedefinieerd, 15 R „ of R worden omgezet in een groep die de hydroxyl- 1 / lo groep beschermt door de verbinding te onderwerpen aan de vorming van een beschermende groep voor de hydroxylgroep.
Incidenteel kan het verwijderen van de groep die de hydroxy-groep beschermt en de vorming van een beschermende groep 20 voor de hydroxylgroep volgens een bekende methode worden uitgevoerd, bijvoorbeeld volgens de methode beschreven in Protective Group in Organic Synthesis (John Wiley &
Sons), tweede hoofdstuk.
Het verwijderen van de beschermende groep, 25 indien deze bijvoorbeeld een methyIgroep is, kan geschie den door hiermede aluminiumchloride of joodtrimethyl-silaan te laten reageren, terwijl indien de beschermende groep een benzyl-, difenylmethyl- of trifenylmethyIgroep is, het verwijderen kan worden uitgevoerd door hiermede 30 joodtrimethylsllaan, azijnzuur, trifluorazijnzuur of waterstofchloride te laten reageren of door de verbinding te hydrogeneren. Is de beschermende groep een 1-ethoxyethyl-of tetrahydropyranyIgroep, dan kan het verwijderen plaatsvinden door hiermee de waterstofchloride of p-tolueensul-35 fonzuur te laten reageren. Is de beschermende groep een formyl- of acetylgroep, dan kan de verwijdering worden uit- i ö i. Ö * r - 18 - gevoerd door hiermede kaliumwaterstofcarbonaat, natrium- methoxyde of waterstofchloride te laten reageren, terwijl indien de beschermende%^jft trimethylsilylgroep of een tert.butyldimethylsilylgroep is, de verwijdering kan 5 plaats hebben door daarmede waterstofchloride of tetra- butylammoniumfluoride te laten reageren.
De verbindingen met de algemene formule XXVII kunnen volgens de onder E op het formuleblad weergegeven reacties worden bereid.
10 In de daarin gegeven formules stelt R^g een halogeenatoom voor, geeft R£q een waterstofatoom, of een aminogroep beschermende groep weer, stelt A^ een zelfde alkyleengroep voor als A en hebben R£, Rg, R^, R15' R , R.., ï ai Z ειι n dezelfde betekenissen als hiervoor 17 18 15 gedefinieerd.
Dus een verbinding met de algemene formule XXVII kan worden verkregen door een verbinding met de algemene formule XXIX en een verbinding met de algemene formule XXX te onderwerpen aan een gebruikelijke 20 Friedel-Crafts reactie, de verkregen verbinding met de al gemene formule XXXI te laten reageren met een verbinding met de algemene formule XXXIIa, XXXIIb, XXXIIc of XXXIId, onder de omstandigheden die gewoonlijk worden toegepast voor een halogeenatoomsübstitutiereactie en daarna het al- 25 dus verkregen reactieprodukt op een gebruikelijke wijze e§n te reduceren met xreductiemiddel, zoals natriumborium-hydride, natriumboriumcyaanhydride of een overeenkomstige verbinding. De Friedel:.-Crafts reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een katalysator die gewoonlijk wordt 30 toegepast bij Friedel-Crafts reacties, zoals aluminium- chloride, boriumtrifluoride, zinkchloride, stanni-chloride, trifluormethaansulfonzuur of overeenkomstige verbindingen.
Hierna worden de farmacologische eigenschap-35 pen van voorbeelden van verbindingen volgens deze uitvin ding beschreven.
8 o ü 1 8 2 S
V I 4 - 19 -
Onderzochte verbindingen zijn: 1. 3-/ 2-/ N-methyl-N-/ (E) —3—/ 4- (pyridine-3-ylmethyl) -fenyl/-2-methylallyl_7amino 7ethyl_7 5-isopropyl 2/6-di-methyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxy- 5 laat 2. 3-/ 2-/ N-methyl-N-/ (E)-3-/ 4-(pyridine-3-ylmethyl)- fenyl7-2-meth.ylallyl7amino7eth.yl7 5-methyl-2,6-di- methyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 10 3. 3-/2-/N-methyl-N-/ (E)-3-/~4-(pyridine-3-ylmethyl)- fenyl7-2-methylallyl7amino7ethyl7 5-(2-methoxy)-ethyl 2 f6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dxhydropyridine-3,5-dicarboxylaat 4. 3-/2-/N-methyl-N-(E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/- 15 2-methylallyl7amino7ethyl7 5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 5. 3-/2-/N-methyl-N-/'(E) -3-/4- (pyridine-3-ylmethyl) fenyl/-2-methylallyl7amino7ethyl7 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(2/3-dichloorfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-di- 20 carboxylaat 6. 3-/2-/N-methyl-N-/ (E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)- fenyl7-2-methylallyl7amino7ethyl7 5-isopropyl 2,5-di-methy1-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3/5-dicarboxylaat 25 7. 3-/2-/N-methyl-N-/ (E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)- fenyl7allyl/amino7ethyl7 5-isopropyl 2,6-dimethyl- 4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 8. 3-/2-/N-/ (E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/-2-methylallyl7amino7ethyl7 5-isopropyl 2,6-dimethyl- 30 4-{3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 9. 3-/2-/N-methyl-N-/3-/4-(imidazool-1-ylmethyl)fenyl7-allyl7amino7ethyl/ 5-isopropyl 2/6-dimethyl-4- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 10. 3-/ 2-/N-methyl-N-/ (E)-3-/4-(pyridine-3-yloxy)fenyl/- 35 2-methylallyl7amino/ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat •ΐ & Λ i 3 0 ' i i - 20 - 11. 3-/2-/3-/4-(imidazool-1-ylmethyl)fenyl7propyloxy7-ethyl/ 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 12. 3-/2-/ (E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2- 5 methylallyloxy7ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 13. 3-/2-/TE)-3-/4-(imidazool-1-ylmethyl)fenyl7~ allyloxy7ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- 1.4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 10 14. 3-/2-/4-(imidazool-1-ylmethyl)benzyloxy7ethyl7 5- ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylaat 15. 3-/2-/4-(pyridine-3-ylmethyl)benzyloxy7ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro- 15 pyridine-3,5-dicarboxylaat 16. 3-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7allyloxy7- ethyl/ 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 17. 3-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2- 20 methylallyloxy7ethyl7 5-methyl 2,6-dimethyl-4- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 18. 3-/2-/3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7propyloxy7-ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 25 19. 3-/2-/7s)-3-/4-(pyridine-3-yloxy)fenyl7-2-methyl- allyloxy7ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- 1.4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 20. 3-/2-/3-/4-(pyridine-3-yloxy)fenyl7propyloxy7ethyl7 5-ethyl 2,6-diinethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro- 30 pyridine-3,5-dicarboxylaat 21. 3-/2-/7e)-3-/5-(pyridine-3-ylmethyl)thiofeen-2-yl7-2-methylallyloxy7ethyl/ 5-ethyl 2,6-dimethyl-4- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 22. 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7allyloxy7- 35 ethyl/ 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat ik S Π I ö 9 ft ^ w ^ + v t - 21 - 23. 3-/2-/Te)-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7allyloxy7-ethyl/ 5-/2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl? 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine~3,5-dicarboxylaat 5 24. 3-/2-/"(E) -3-/4- (pyridine-3-ylmethyl) fenyl7allyloxy7- ethyl7 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 25. 3-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7allyloxy7-ethyl7 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichloorfenyl)- 10 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 26. 3-/2-/?E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7allyloxy7-ethyl7 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethyl-fenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 27. 3-/2-/2-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7ethyloxy7- 15 ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 28. 3-/2-/Te)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7allylthio7-ethyV 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 20 29. 3-/2-/Te)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2-methyl- allyloxy/ethyl/ 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitro-fenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat Nicardipine: 3-/2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl7 5- methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4- 2 5 dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat.hydro chloride OKY-1581: Natrium (E)-3-/~4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7~ 2-meth.ylpropenoaat.
30 De te onderzoeken verbindingen volgens deze uitvinding werden toegepast in de vorm van het hydrochloride.
1. Kransslagaderverwijdende werking.
35 Het hart van een guinees biggetje (Hartley stam, mannelijk, 500-700 g, 3 dieren per groep) werd ge- 3501328 * > - 22 - isoleerd en gebracht in een Langendorff perfusie-inrichting. Aan deze inrichting werd ongeveer 0,5 % gede-fibrineerd bloed toegevoegd en de Krebs-bicarbonaat-oplossing, waarin een gemengd gas bestaande uit 95 % Oen 5 5 % C02 was geborreld, werd over het hart geperfuseerd, waarna een 1 mg/ml oplossing van de te onderzoeken verbinding in een waterige opbssing die 10 vol.% dimethyl-sulfoxyde en 10 % polyoxyethylvetzuurglyceride /"Cremophor EL, een handelsnaam van Sigma_7 bevat werd 10 bereid, met een zoutoplossing verdund tot de gewenste concentratie en daarna in een hoeveelheid van 0,1 ml door de rubber buis die aan de .canule is bevestigd die werd terug in de aorta is gestoken aan het hart\toegediend.
De vasodilatatoire werking werd bepaald door de hoeveel-15 heid van de oplossing die uit het coronaire vat stroomt na stroming door de aorta met behulp van een elektrische druppelteller (universele druppelteller van Natsume Seisakusho) te meten en deze wordt uitgedrukt in de waarde, de hoeveelheid die nodig is om de hoeveelheid 20 effluentoplossing met 50 % toe te nemen, vergeleken met die voor het toevoegen van de te onderzoeken verbinding.
De verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel 1.
Tabel 1 25
Onderzochte verbindingen ED5o (pg/i-c·) 12 0,026 13 0,036 30 14 0,023 15 0,0092 16 0,0105 17 0,012 18 0,026 35 19 0,017 20 0,024 22 0,016 23 0,019 _29__0,019__ 40 Nicardipine_____0,042_ q - f! 1 g 'i 5 V *J ~ * V «a * r * - 23 - 2. Werking die de vertebrale arteriëribloedstroom doet toenemen.
De vertebrale arteriënbloedstroom van een hond(bastaard hond, 12-22 kg, 2-3 dieren per groep), ge-5 anesthetiseerd met pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, i.v.) , werd gemeten met behulp van een elektromagnetische stro-mingsmeter (MFV-2100 van Nihon Kohden Kogyo). De hoeveelheid van de te onderzoeken verbinding die nodig is om dezelfde activiteit te vertonen als 1 mg/kg (i.v.) van papaverine. 10 hydrochloride werd bepaald en de verhouding daarvan tot de hoeveelheid papavarine.hydrochloride (1 mg/kg) werd berekend en aangeduid als de effectverhouding.
Van de onderzochte verbindingen 1, 3 en 10 werden met behulp van gedestilleerd water oplossingen 15 met een concentratie van 1 mg/ml bereid en daarna werden deze oplossingen met een zoutoplossing verdund tot de gewenste concentraties, waarna de aldus verdunde oplossingen intraveneus werden toegediend en de te onderzoeken verbindingen 12, 15, 19, 20 en 24 werden op dezelfde wijze 20 als beschreven bij 1 hiervoor omgezet in oplossingen en deze werden intraveneus toegediend.
De verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel 2.
25 ' :"s ** Ïa/ i V i» 5 * 9 - 24 -Tabel 2
Onderzochte verbinding__Effectverhouding 1 238 3 385 5 10 641 12 345 15 238 18 233 19 550 10 20 535 24 286 29__426_
Nicardipine__220_ 15 3. Thromboxaan-synthetiserende enzym-remmende werking.
Aan een rat (Wistar stam, mannelijk, 300-• 350 g, 4 dieren per groep) , die men een nacht had laten vasten, werd oraal een oplossing van de te onderzoeken verbinding toegediend en na 1 uur wérd onder toepassing 20 van citroenzuur uit de aorta van de feuik bloed verzameld.
9
Twee ml van een 1 x 10 /ml plaatjes-rijk plasma (PRP) . werd 2 minuten voorgeïncubeerd bij 37°C. Vervolgens werd 0,1 ml 10 mM natriumarachidonaat toegevoegd en men liet het verkregen mengsel 6 minuten reageren, waarna indo-25 methacine daaraan werd toegevoegd teneinde de reactie te beëindigen. Het reactiemengsel werd onderworpen aan een deproteïniseringsbehandeling en men liet het reageren met het thiobarbituurzuur (TBA) reagens, waarna men het reactiemengsel extraheerde met 3 ml n-butanol. Het verkregen 30 extract werd colorimetrisch onderzocht (λ=532 nm) ter bepaling van de gevormde hoeveelheid malondialdehyde (MDA). Wat betreft het plaatjesarme plasma (PPP) dat uit dezelfde rat als hiervoor werd verkregen, werd dezelfde werkwijze als hiervoor beschreven herhaald ter bepaling van de ge-35 vormde hoeveelheid MDA en het verschil tussen deze twee wordt uitgedrukt in de MDA-waarde. Vergeleken met de
·« -Λ A
k» * 4*« %f r > -25- MDA-waarden van de controlegroep, werd de MDA produktie «. remming (%) bepaald.
Van de onderzochte verbindingen 1-9 werden met water oplossingen met de gewenste concentraties be-5 reid en de onderzochte verbindingen 11-28 en nicardipine werden met een waterige oplossing die 10 % van zowel dimethyl sulfoxyde als Cremophor bevatten oplossingen met een concentratie van 5 mg/ml bereid, waarna deze met water tot de gewenste concentraties werden verdund.
10 De verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel 3.
15 Q 9
V +£ m KJ
. % > - 26 -
Tabel 3
Onderzochte Dosering MDA produktie-remming verbinding (mg/kg) (%) 1 3 59^4 2 3 63j2 3 3 65^8 4 3 53^6 5 3 57,9 6 3 60.,6 7 3 52,8 8 3 64,9 9 3 47.,2 11 3 37,8 12 3 48/l 13 3 47j 2 16 3 31,6 17 3 58,6 18 3 40j 9 27 3 35,7 28 3 31,2 29 3 56,8
Nicardipine 3 2,7 8501826 t I :· - 27 - 4.Ahtithrombosewerking (de werking tegen het pulmonale infractiemodel bij muizen).
Volgens G. DiMinno en M. J. Silver /J. Pharmacol. Exp. Therap. 225 (1) 57-60 (1983) 7r 5 werd een oplossing van de te onderzoeken verbinding oraal aan een muis toegediend (ICR-stam, mannetjes, 4 weken oud), en na een uur werd intraveneus aan de muis 0,15 ml van een gemengde oplossing van epinefrine (100 jjM) en collageen (150 jig/mL) toegediend, waarna de paralytische 10 tijd werd gemeten. Vergeleken met de paralytische tijd van de controle groep, werd het percentage paralytische tijds-verkorting toe te schrijven aan de te onderzoeken verbinding bepaald. De verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel 4, waarin het geval dat de paralytische tijd 15 15 minuten bedroeg als dood werd aangemerkt.
Bovendien werd dezelfde proef herhaald, behalve dat nu 0,10 ml van een gemengde oplossing van epinefrine (100 ^iM) en collageen (150 yag/ml) intraveneus aan een muis werd toegediend en het effect van het ver-20 hinderen van het optreden van de dood en een geval waarbij de paralytische tijd 10 minuten of meer bedroeg werd onderzocht en de resultaten hiervan zijn opgenomen in tabel 5.
Van de in tabel 4 weergegeven onderzochte verbindingen werden met water oplossingen met de gewenste 25 concentraties bereid en de in tabel 5 vermelde onderzochte verbindingen werden met behulp van een waterige oplossing die 10 vol.% van zowel dimethylsulfoxyde als Cremophor bevatte concentraties van 5 mg/ml ingesteld, waarna met water tot de gewenste concentraties werd verdund.
30 v\ -*· Λ , l r* - \ * * .
'Li, S|A>* * ·*· * i i - 28 -
Tabel· 4
Onderzochte Aantal onder- Dosering Het percentage ver- verbinding zochte muizen (mg/kg) korting van de para lytische tijd (%) 1 10 10 52,3 2 10 10 84,1 4 10 10 38,6 5 10 10 93,9 6 10 10 87,9 7 10 10 36,4 8 10 10 47,9 10 10 10 79,2
Nicardipine 10 10 6,3 OKY-1581 10 300 9,5
Tabel 5
Onderzochte Aantal onder- Dosering Het- preventieve percentage verbinding zochte muizen (mg(kg) doden + paralyse gedurende 10 minuten of langer (%)
Controls 35 - , 25,7 12 18 10 77,8 17 8 10 100,0 19 9 10 77,8 20 10 10 70,0 8501828 » ΓΓ - 29 -
Tabel 5 (vervolg)
Onderzochte Aantal onder- Dosering Het preventieve percen- verbinding zochte muizen (mg/kg) tage doden + paralyse 5 gedurende 10 minuten of ____langer (%)_ 21 10 10 80,0 24 10 10 90,0 26 10 10 90,0 10 27 9 10 · 77,8 29__10__10__90,0_
Nicardipine 10 10 0 OKY-1581 10_ 30 _10,0_ 15 5. Acute toxiteit.
De LD,_q waarden verkregen door intraveneus toedienen van de onderzochte verbindingen, genummerd als 2, 7, 8, 9 en 10, aan muizen (ICR-stam, mannetjes, 4 weken 20 oud, 5 dieren per groep), bedroeg ten minste 30 mg/kg en de LD,-g-waarden verkregen door intraveneus toedienen van de onderzochte verbindingen genummerd als 12, 16, 17, 19 en 21 bedroegen ten minste 75 mg/kg.
Uit de hiervoor vermelde resultaten kan 25 gemakkelijk worden afgeleid dat de verbindingen volgens deze uitvinding een uitstekende vaatverwijdende werking en een plaatjesaggregatie remmende werking, op basis van een thromboxan-synthetiserende enzym-remmende werking, namelijk een anti-thrombosewerking, en een lage toxiciteit 3Q bezitten.
Dientengevolge zijn de verbindingen volgens deze uitvinding bruikbaar als geneesmiddel voor het helen van circulatiestoomissen.
Indien een verbinding volgens deze uitvinding 35 als geneesmiddel wordt toegepast, kan de verbinding zowel oraal als parenteraal, als zodanig of gemengd met een toevoegsel, zoals een farmaceutisch aanvaardbare excipient, « ij ] >: J ΐ V V 2 U Ü V/ 4, 5 - 30 - drager of verdunningsmiddel, in de vorm van tabletten, capsules, korrels, pleisters, tabletten onder de tong, uitwendige preparaten, poeders of injecteerbare preparaten worden toegediend. De dosering van de verbinding, 5 indien oraal toegediend, ligt gewoonlijk tussen ongever 10 en 600 mg voor volwassenen per dag en deze hoeveelheid wordt eenmaal of in de vorm van een aantal porties, toegediend en kan, afhankelijk van de leeftijd, het gewicht en de symptomen van de patiënt,, worden gevarieerd.
10
Voorbeeld 1
Men loste in 200 ml watervrije diethylether 24,0 g ethyl-(E)-3-/ 4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl_/-15 acrylaat op en voegde hieraan in kleine porties, onder koelen met ijs en gedurende 1 uur, 2,4 g lithiumaluminium-hydride toe. Daarna liet men het verkregen mengsel 1 uur onder koelen met ijs en daarna nog een uur bij kamertemperatuur reageren, waarna in kleine porties 91 ml wate-20 rige tetrahydrofuran (watergehalte: 10 vol.%) werd toe gevoegd. De onoplosbare materialen werden afgefiltreerd en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Het verkregen, olieachtige produkt werd opgelost in 200 ml chloroform en men voegde aan de verkregen oplos-25 sing 40 ml water toe, waarna de pH ervan met 2 N zoutzuur werd ingesteld op 7. Men scheidcfe de organische laag af, waste deze achtereenvolgens met 50 ml water en 50 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en droogde vervolgens boven watervrije natriumsulfaat, waar-30 na men het oplosmiddel onder verminderde druk afdestilleer de. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolom-chromatografie / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: een mengsel van gelijke volumedelen benzeen en ethylacetaat, waardoor 10,5 g (opbrengst 52,0%)^kleurloos, olieachtig 35 (E)-3-/ 4-pyridine-3-ylmethyl)fenyVallylalkohol werd verkregen. Dit werd gekristalliseerd uit een gemengd op- 8501828 ψ * - 31 - losmiddel van. chloroform en diëthylether, waardoor kleurloze/ naaldvormige kristallen met een smeltpunt van 81-82°C werden verkregen.
IR (KBr) cm-1: 3240 5 NMR (CDCl^) δ waarden: 3r85 (2H, s) , 4,23 (1H, s), 4,27 (2H, d, J=4,5Hz), 6,28 (1H, dt, J=16Hz, 4,5Hz), 6,50 (1H, d, J=16Hz), 6,85-7,55 (6H, m), 8;20-8,51 (2H, m) 10 Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven, werden de volgende verbindingen bereid: (E)-3-/ 4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2-methylallyl-alkohol (kleurloos en olieachtig} IR (film) cm”1: 3350-3230 15 NMR (CDCl^) δ-waarden: 1,92 (3H, bs) , 3,98 (2H, s) , 4,25 (3H, bs) , 6,63 (1H, bs), 6,90-7,68 (6H, m), 8,40-8,70 (2H, m) 20 (E)-3-/ 5-(pyridine-3-ylmethyl)thiofeen-2-yl7-2- methylallylalkohol (kleurloze naaldachtige kristallen) Smeltpunt: 79-80°C IR (Kbr) cm”1: 3275 NMR (CDCl3) δ-waarden: 25 1,88 (3H, s), 4,01 (2H, s) , 4,11 (2H, bs) , 4,59 (lïï, bs), 6,42-7,57 (5H, m) , 8,21-8,42 (2H, m) (E)-3-/ 4-(pyridine-3-yloxy)fenyl7-2-methylallylalkohol 30 (kleurloos en olieachtig) IR (Film) cm”1: 3500-3100, 1600 NMR (CDCl^) δ-waarden: 1,89 (3H, s) , 3,50 (lH, bs) , 4,16 (2H, s), 6,46 (1H, s), 6,82-7,36 (6H, m) , 35 8,20-8,42 (2H, m) e ~ Λ ! n o * -<»? *J V ï >} -j * > - 32 - 4-(imidazool-l-ylmethyl)benzylalkohol (kleurloze, naaldachtige kristallen)
Smeltpunt: 72-73°C IR (KBr) cm"1: 3100 5 NMR (CDCl^) δ-waarden: 4,69 (2H, s), 5,04 (2H, s), 5,97 (1H, s), 6,85-7,47 (7H, m) 3-/4-(imidazool-l-ylmethyl)fenyl7propanol (kleurloos en 10 olieachtig) IR (film) cm ^ 3300 NMR (CDCl^) δ-waarden: 1,57-2,12 (2H, m), 2,58-2,82 (2H, m) , 3,50-3,70 (2H, m), 4,35 (1H, s), 4,95 (2H, s), 15 6,70-7,50 (7H, m) 2-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyljethanol (kleurloos en olieachtig) IR (film) cm 1: 3270 20 NMR (CDCl^) δ-waarden: 2,85 (2H, t, J=7Hz), 3,88 (2H, t, J=7Hz), 3,95 (2H, s), 4,36 (1H, s), 6,52-7,82 (6H, m), 8,22-8,63 (2H, m) 25 (E)-3-/4-(pyridine-4-ylmethyl)fenyl7allylalkohol
Smeltpunt: 66-69°C IR (KBr) cm"1: 3200, 1595 NMR (CDCl^) δ-waarden: 3,83 (2H, s), 4,24 (2H, d, J=4,5Hz), 4,30 (1H, 30 s), 6,28 (1H, dt, J=16Hz, 4,5Hz), 6,50 (1H, d, J-16Hz), 6,80-7,35 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m).
Voorbeeld 2
Men loste in 36 ml watervrije diethylether 35 1,6 g watervrije aluminiumchloride op en voegde aan de verkregen oplossing, gedurende 10 minuten, onder koelen 8331326 r > ώ - 33 - met ijs, in kleine porties 1,3 g lithiumaluminiumhydride toe. Daarna roerde men het verkregen mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur en druppelde aan de aldus verkregen oplossing gedurende 30 minuten en onder koelen met ijs 5 een oplossing van 5,9 g ethyl (E)-3-/ 4-(imidazool-l-yl- methyl) fenyVacrylaat in 48 ml watervrije tetrahydrofuran toe, waarna men het verkregen mengsel nog een uur b*ij kamertemperatuur liet reageren. Vervolgens voegde men hieraan onder koelen met ijs 50 ml waterige tetrahydrofuran 10 (watergehalte: 10 vol.%) toe en filtreerde de onoplos bare materialen af en waste vervolgens vijfmaal met 20 ml porties methanol. De wasvloeistoffen werden samengevoegd met het filtraat en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd. Daarna voegde men aan het ver-15 kregen olieachtige produkt 100 ml chloroform en 50 ml water toe, teneinde een oplossing te verkrijgen. De organische laag werd afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met 50 ml water en 50 ml van een verzadigde oplossing van natriumehloride in water en daarna gedroogd boven water-20 vrije natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destille ren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatograferen / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: een mengsel van chloroform en ethanol (20:1, vol·)_7, waardoor 4,0 g 25 (opbrengst 81,3 %) kleurloos, olieachtig (E)-3-/ 4-(imi-
dazool-l-ylmethyljfenyl/allylalkohol werd verkregen. Dit werd gekristalliseerd uit een gemengd oplosmiddel van methyleenchloride en diisopropylether, waardoor kleurloze naaldvormige kristallen met een smeltpunt van 97-99°C
30 werden verkregen.
-1 IR (KBr) cm : 3170 NMR (CDCl^) δ-waarden: 4,29 (2H, d, J=4,5Hz), 4,50 (lH, s), 5,01 (2Ξ, s), 6,08-7,46 (9H, m) 35 Γ Λ Λ *
*-· ' - - :ï C -J
Λ ·> - 34 -
Voorbeeld 3
Men loste in 10 ml ethanol 500 mg (E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl) fenyl7allylalkohol op en voegde aan de verkregen oplossing 100 mg 5 % palladium op kool 5 toe, waarna men de verkregen oplossing in een waterstof- atmosfeer 2,5 uren bij kamertemperatuur roerde. Het aldus verkregen reactiemengsel werd gefiltreerd en het aldus verkregen filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd, waardoor 500 mg (opbrengst 99,1 %) kleurloos, olieachtig 10 3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/propanol werden verkregen.
IR (film) cm 3300 NMR (CDC13) δ-waarden: 1,62-2,14 (2H, m) , 2,51-2,84 (2H, m) , 3,50-3,97 (4H, m), 5,51 (1H, bs), 6,82-7,55 15 (6H, m), 8,16-8,60 (2H, m) .
Voorbeeld 4 (1) Men loste in 100 ml methyleenchloride op _ 10,5 g (E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7allylalkohol en 20 druppelde aan de verkregen oplossing onder koelen met ijs 17 ml thionylchloride toe, waarna men het verkregen mengsel 30 minuten onder terugvloeien liet reageren. Het oplosmiddel en de overmaat thionylchloride werden door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waardoor (E)-3-/4-(pyri-25 dine-3-ylmethyl)fenyl7allylchloride.hydrochloride als re sidu werd verkregen. Dit residu werd opgelost in 40 ml dimethylsulfoxyde.
(2) Men voegde aan 100 ml ethyleenglycol onder 30 roeren en bij kamertemperatuur in porties 25 ml kalium tert.butoxyde toe. Aan deze oplossing druppelde men de hiervoor onder (1) verkregen dimethylsulfoxyde-oplossing, bij dezelfde temperatuur, toe, waarna men het verkregen mengsel 1 uur liet reageren bij 50°C. Vervolgens voegde 35 men 400 ml water aan het reactiemengsel, onder koelen met ijs, toe en stelde de pH ervan met 6 N-zoutzuur in op 7, C ; 1 1 Ώ O ft V. J V i Q L 0· * ί » - 35 - waarna men het mengsel extraheerde met 200 ml ethylacetaat.
Het extract werd achtereenvolgens gewassen met 200 ml water en 100 ml van een verzadigde oplossing van natrium-chloride in water en gedroogd boven watervrije magnesium-5 sulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder ver minderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: benzeen : ethylacetaat (1:2, vol)J ter verkrijging van 5,4 g (opbrengst 43,2 %) kleurloos, olieachtig 10 2-/Ts) -3-/4- (pyridine-3-ylmethyl) f enyVallyloxy/ethanol.
IR (film) cm 3270 NMR (CDCl^) δ-waarden: 3,45-4,00 (7H, m), 4,15 (2H, d, J=5Hz), 6,25 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,54 (1H, d, J=16Hz), 15 6,95-7,60 (6H, m) , 8,30-8,60 (2H, m).
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven, werden de volgende verbindingen verkregen: 20 2-/Te)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2-methyl- allyloxy7ethanol (kleurloos en olieachtig) IR (film) cm *: 3350 NMR (CDCl^) δ-waarden: 1,93 (3H, bs), 3,33-4,20 (m) 25 3,98 (s) ^ (8H),
4,14 (s) J
4,35 (1H, s), 6,59 (1H, bs), 6,95-7,83 (6H, m), 8,35-8,75 (2H, m) 30 2-/Te)-3-/5-(pyridine-3-ylmethyl)thiofeen-2-yl)-2-methyl- allyloxy/ethanol (kleurloos en olieachtig) IR (CHClg) cm”1: 3350-3200 NMR (CDCl^) θ waarden: 1,92 (3h, s), 3,20-3,90 (5H, m), 4,02 (2H, s), 35 4,09 (2H, s), 6,41-7,62 (5H, m) , 8,30-8,54 (2H, m) ra y* .1 „Λ c * Ti : $ fc 0 ' 1 > - 36 - 2-/7s)-3-/4-(pyridine-3-yloxy)fenyl7-2-methylallylox£7-ethanol (kleurloos en olieachtig) IR (film) cm 3500-3150 NMR (CDCl3) δ waarden: 5 1,89 (3H, s), 2,80 (1H, s), 3,40-3,90 (4H, m) , 4,05 (2H, s), 6,42 (1H, s), 6,82-7,40 (6H, m) , 8,15-8,48 (2H, m) 2-/4- (imidazool-l-ylmethyl)benzyloxy7ethanol (kleurloos en 10 olieachtig) IR (film) cm"1: 3110 NMR (CDCl-j) δ waarden: 3,53-3,92 (4H, m) , 4,04 (1H, s), 4,63 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,91-7,59 (7H, m) 15 2-/"(E) -3-/4- (imidazool-l-ylmethyl) fenyl/allyloxyT-ethanol (kleurloze kristallen)
Smeltpunt: 70-71°C IR (KBr) cm"1: 3200-3100 20 NMR (CDC13) δ waarden: 3,44-3,98 (4H, m), 4,12 (2H, d, J=4Hz), 4,24 (1H, s), 5,07 (2H, s), 6,04-7,76 (9H, m) 2-/4-(pyridine-3-ylmethyl)benzyloxy7ethanol (kleurloos en 25 olieachtig) IR (film) cm"1: 3400-3200 NMR (CDCl3) δ waarden: 3,28 (1H, bs), 3,38-4,03 (m) >
3,90 (s) J
30 4,51 (2H, s), 6,80-7,78 (6h, m), 8,20-8,63 (2H, m) 2—/Te)-3-/4-(pyridine-4-ylmethyl)fenyl7allyloxy7ethanol Smeltpunt: 71-72°C 35 IR (KBr) cm"1: 3200, 1595 NMR (CDC13) δ waarden: 830182« / * ^ - 37 - 3/33-3,96 (7H, π), 4,13 (2Η, d, J=5Hz), 6,28 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,50 (1H, d, J=16Hz), 6,75-7,36 (6H, m), 8,14-8,48 (2H, m) .
5 (3) Men herhaalde dezelfde werkwijze als be schreven onder (2), behalve dat de ethyleenglycol werd * vervangen door trimethyleenglycol, diethyleenglycol of propyleenglycol, waardoor men de volgende verbindingen verkreeg: 10 3-/Te)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/allyloxy/- propanol (kleurloos en olieachtig) IR (film) cm 3420-3360 NMR (CDCl^) δ waarden; 1,82 (2H, dt, J=12Hz, 6Hz), 2,81 (1H, bs), 15 3,43-3,99 (m)^ 3,90 (s) J (6H) 4,08 (2H, d, J=5Hz), 6,13 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,56 (1H, d, J=16Hz), 6,90-7,53 (6H, m), 8.23- 8,53 (2H, m) 20 2-/2-/¾)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)feny1/ally1oxy7~ ethyloxy/ethanol (kleurloos en olieachtig) IR (film) cm-1: 3410-3340 NMR (CDCl^) 5 waarden: 25 3,36 (1H, bs), 3,44-3,81 (8H, m), 3,91 (2H, s), 4.14 (2H, d, J=5Hz), 6,14 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,57 (1H, d, J-16Hz), 6,86-7,56 (6H, m), 8.24- 8,51 (2H, m) 3 0 2-/Te)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7allyloxy7- 1-methylethanol (kleurloos en olieachtig) IR (film) cm'1: 3420-3370 NMR (CDC13) δ waarden: 1.15 (3H, d, J=6Hz), 2,86 (1H, bs), 35 3,19-3,60 (3H, m), 3,92 (2H, s), 4,14 (2H, d, J=5Hz), 6,14 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,57 (1H, d, J=16Hz), 6,54-6,89 (6H, m) , 8,27-8,52 (2H, m) .
r λ i 2 ?* - c* W J · - t > - 38 -
Voorbeeld 5 (1) Men loste in 10 ml methyleenchloride 500 mg 3-/4- (pyridine-3-ylmathyl) fenyl/propanol op en voegde aan de verkregen oplossing, onder koelen met ijs, 0,80 ml 5 thionylchooride toe, waarna men het verkregen mengsel nog 1 uur onder terugvloeiing liet reageren. Het oplosmiddel en de overmaat thionylchloride werden door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waardoor als residu 3-/4- (pyridine-3-ylmethyl) fenyl/propylchloride .hydrochlo-10 ride werd verkregen. Dit residu werd opgelost in 4 ml dimethylsulf oxyde.
(2) Men voegde aan 5 ml ethyleenglycol onder roeren en bij kamertemperatuur in porties 1,2 g kalium tert.
butoxyde toe. Daarna druppelde men aan de verkregen oplos- ' / 15 sing de onder (1) hiervoor verkregendimethylsulfoxyde- oplossing, bij dezelfde temperatuur, toe, waarna men het verkregen mengsel 1 uur liet reageren bij 90°C. Vervolgens voegde men hieraan onder koeleniaet ijs 40 ml water toe en stelde de pH hiervan met 2 N-zoutzuur in op 7, waarna men 20 het mengsel extraheerde met 20 ml ethylacetaat. Het extract werd achtereenvolgens gewassen met 20 ml water en 100 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en 25 het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchroma- tografie / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: benzeen ; ethylacetaat (3:1, vol) ^waardoor 420 mg (opbrengst: 60,0 %) kleurloos, olieachtig 2-/3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)-fenyl/propyloxy/ethanol werd verkregen.
30 IR (film) cm 3300 NMR (CDCl3) δ waarden: 1,68-2,10 (2H, m) , 2,52-2,78 (2H, m) , 3,30-3,95 (9H, m) , 6,87-7,55 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m) 35
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven, 2.5 3 1 8 2 § - 39 - V 4 werd de volgende verbinding bereid: 2-/3-/4-(imidazool-l-ylmethyl)fenyl/propyloxy/ethanol (kleurloos en olieachtig) -1 IR (film) cm . : 3250 5 NMR (CDCl^) <5 waarden: 1,62-2,10 (2H, m), 2,57-2,84 (2H, m), 3,36-3,91 (6H, m), 4,94 (1H, s), 5,07 (2H, s), 6,91-7,66 (7H, m) .
10 Voorbeeld 6
Men loste in 10 ml methyleenchloride 1,0 g 2-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7ethanol op en voegde hieraan onder koelen met ijs 980 ml p-tolueensulfonzuur.mono-hydraat toe. Daarna voegde men aan de verkregen oplossing 15 onder koelen met ijs 2,7 g ethyldiazoacetaat toe, waarna 700 mg boriumtrifluoride.diethylethercomplex in de oplossing werd gedruppeld. Men liet het verkregen mengsel bij dezelfde temperatuur een uur reageren. Vervolgens werden aan het reactiemengsel 20 ml water en 20 ml methyleenchlori-20 de toegevoegd en de pH ervan werd met een IN oplossing van natriumhydroxyde in water ingesteld op 8, waarna de organische laag werd afgescheiden, achtereenvolgens werd gewassen met 20 ml water en 20 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en vervolgens boven 25 watervrije natriumsulfaat werd gedroogd. Daarna werd het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk verwijderd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: tolueen : ethylacetaat (1:1, vol) ~J, waardoor 220 mg 30 (opbrengst 15,7 %) olieachtig ethyl 2-/4-(pyridine-3-ylmethyl)- fenyl/ethyloxyacetaat werd verkregen.
IR (film) cm"1: 1730 NMR (CDCl^) <5 waarden: 1,48 (3H, t, J=7Hz), 3,12 (2H, t, J=7Hz), 35 3,64-4,92 (8H, m) , 6,72-7,92 (6H, m) , 8,44-8,79 (2H, m).
' „t λ .'i , ~ ---— - - - _ - *- * - 40 -
Voorbeeld 7
Men loste in 6 ml watervrije tetrahydrofuran 370 mg ethyl 4-(imidazool-l-ylmethyl)fenyloxyacetaat op en voegde aan deze oplossing, onder koelen met ijs, 0,06 g 5 lithiumaluminiumhydride toe, waarna men het verkregen reac- tiemengsel een uur bij kamertemperatuur liet reageren. Daarna voegde men bij dezelfde temperatuur in kleine porties 2,2 ml waterige tetrahydrofuran (watergehalte: 10 vol.%) toe en filtreerde de onoplosbare materialen af. Het oplos-10 middel werd door destilleren onder verminderde druk ver wijderd en het aldus verkregen residu werd opgelost in een gemengd oplosmiddel van 20 ml methyleenchloride en 20 ml water. De organische laag werd afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met 20 ml water en 10 ml van een verzadigde 15 oplossing van natriumchloride in water en daarna gedroogd boven watervrije natriumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd herkristalliseerd uit een gemengd oplosmiddel van ethanol en diethylether, waardoor 250 mg 20 (opbrengst 80,6 %) kleurloze, naaldvormige kristallen van 2-/4-(imidazool-l-ylmethyl)fenyloxy7ethanol met een smeltpunt van 81-82°C werden verkregen.
IR (KBr) cm"1: 3160 NMR (CDCl^) δ waarden: 25 3,80-4,30 (4H, m) , 4,70 (1H,. s) , 5,10 (2H, s), 6,80-7,66 (7H, m).
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven, werden de volgende verbindingen bereid: 2-/2-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7ethyloxy/ethanol 30 (kleurloos en olieachtig) IR (film) cm"1: 3400-3240 NMR (CDClg) δ waarden: 2,86 (2H, t, J=7Hz), 3,27-4,01 (m) 1 (9h) 3,92 (s) f 35 6,50-7,71 (6H, m), 8,27-8,58 (2H, m) £ i
* V 1 o £ Q
t « «.
- 41 - 2-/4-(pyridine-3-ylmethy1)fenyloxy7ethanol (kleurloze kristallen)
Smeltpunt: 81-82°C IR (KBr) cm-1: 3220 5 NMR (CDCl^) 5 waarden: 3,73-4,25 (7H, m) , 6,70-7,62 (6H, m) , 8,30-8,57 (2H, m).
Voorbeeld 8 10 (1) Men suspendeerde in 6 ml watervrije tetra- hydrofuran 700 mg natriumhydride (zuiverheid: 50 %) en druppelde in deze suspensie, bij een temperatuur tussen 30 en 35°C, een mengsel van 3,65 g ethyldiethylfosfono-acetaat en 3 ml watervrije tetrahydrofuran, waarna men het 15 verkregen mengsel 1 uur liet reageren bij kamertemperatuur.
Daarna druppelde men aan het reactiemengsel een mengsel van 3,0 g 4-(pyridine-3-yloxy)benzaldehyde en 3 ml watervrije tetrahydrofuran bij kamertemperatuur toe, waarbij de temperatuur ervan geleidelijk werd verhoogd. Vervolgens 20 liet men het mengsel 15 minuten reageren bij 60°C. Daarna koelde men het reactiemengsel af tot kamertemperatuur en voegde 20 ml water aan het mengsel toe, waarna men het verkregen mengsel extraheerde met 20 ml ethylacetaat. Het extract werd gewassenmet 10 ml van een verzadigde oplos-25 sing van natriumchloride in water en gedroogd boven water- vrij magnesiumsulfaat, waarna het oplosmiddel onder verminderde druk werd afgedestilleerd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: chloroform 7, waardoor 30 3,64 g (opbrengst 89,8 %) kleurloos, olieachtig ethyl (E)-3-/4-(pyridine-3-yloxy)fenyljacrylaat werd verkregen.
IR (film) cm S 1710 NMR (CDCl^) δ waarden: 1,26 (3H, t, J=7Hz), 4,12 (2H, q, (J=7Hz), 35 6,18 (1H, d, J=16Hz), 6,85 (2H, d, J=8Hz), 7,00-7,80 (5H, m), 7,10-8,40 (2H, m) .
Λ $t» . 3 ' £
.. k V
- 42 - (2) Men loste in 20 ml ethanol 2,0 g ethyl(E)-3-/4-(pyridine-3-yloxy)fenyl/acrylaat op en voegde aan de verkregen oplossing 1,0 g 5 % palladium op kool toe, waarna men het verkregen mengsel 5 uren in een waterstofatmos- 5 feer bij kamertemperatuur roerde. Daarna filtreerde men het reactiemengsel en concentreerde het aldus verkregen filtraat onder verminderde druk, waardoor 2,0 g (opbrengst 99 %) kleurloos, olieachtig ethyl-3-/4-(pyridine-3-yloxy)- fenyl/propionaat werd verkregen.
-1 10 IR (film) cm : 1730 NMR (CDClg) δ waarden: 1,24 (3H, t, J=7Hz), 2,40-3,20 (4H, m), 4,14 (2H, q, J=7Hz), 6,94 (2H, d, J=9Hz), 7,10-7,40 (4H, m), 8,20-8,50 (2H, m) 15 (3) Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld 1, werd 1,4 g (opbrengst 86,9 %) kleurloos, olieachtig 3-/4-(pyridine-3-yloxy) fenyVpropanol verkregen uit 1,91 g ethyl 3-/4-(pyridine-3-yloxy)fenyl/propionaat.
20 IR (film) cm"1: 3500-3100 NMR (CDC13) δ waarden: 1,60-2,18 (2H, m), 2,58-2,80 (2H, m), 3,52-3,78 (2H, m), 3,90 (1H, s), 6,72-7,32 (6H, m), 8,12-8,36 (2H, m).
25 (4) Uit 1,40 g 3-/4-(pyridine-3-yloxy)fenyl7~ propanol, 0,66 g (opbrengst 40 %) kleurloos, olieachtig 2-/3-/4-pyridine-yloxy)fenyl7propyloxy7ethanol werd op dezelfde wijze verkregen alg beschreven in voorbeeld 4.
-1 30 IR (film) cm : 3550-3150 NMR (CDCl^) δ waarden: 1,65-2,12 (2H, m), 2,58-2,84) (2H, m), 2,92 (1H, s), 3,35-4,0 (6H, m) , 6,76-7,42 (6H, m), 8,22-8,50 (2H, m).
35
Voorbeeld 9 > C . : b l υ r * 4 - 43 - (1) Uit 5,0 g ethyl (E)-3-(4-broomfenyl)-methacry-laat werd op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld 2 3,5 g (opbrengst 83 %) kleurloze, naaldvormige kristallen van (E)-3-(4-broomfenyl)-2-methylallylalkohol met een 5 smeltpunt van 82°C verkregen.
IR (KBr) cm"1: 3330, 1655 NMR (CDC13) δ waarden: 1,82 (3H, bs), 2,49 (1H, s), 4,14 (2H, s), 6,41 (1H, bs), 7,06, 7,40 (4H, A^B^, σ=8Ηζ) 10 (2) Uit 3,2 g (Ej-3-(4-broomfenyl)-2-methylallylalkohol werden 2,13 g (opbrengst 55,7 %) kleurloos, olieachtig 2-/Te)-3-(4-broomfenyl)-2-methylallyloxy/ethanol op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld 4 verkregen.
15 IR (film) cm"1: 3400, 1660 NMR (CDClg) δ waarden: 1,84 (3H, d, J=2Hz), 2,93 (1H, s), 3,41-3,93 (4H, m) , 4,03 (2H, s), 6,40 (1H, bs), 7,07, 7,43 (4H, A^B^, J=8Hz) .
20 (3) Men loste in 20 ml methyleenchloride 2,13 g 2-/Te)-3-(4-broomfenyl)-2-methylallyloxy/ethanol en 1,43 ml 3,4-dihydro-2H-pyran op en voegde 20 mg p-tolueensul-fonzuur.monohydraat onder koelen met ijs aan de verkregen 25 oplossing toe, waarna men het verkregen mengsel 3 uren liet reageren bij kamertemperatuur. Vervolgens voegde men 30 ml methyleenchloride en 20 ml van een verzadigde natriumwater-stofcarbonaatoplossing aan het reactiemengsel toe, scheidde de organische laag af, waste deze achtereenvolgens met 30 20 ml water en 20 ral van een verzadigde oplossing van na- triumchloride in water en droogde daarna boven watervrij magnesiumsulfaat, waarna men het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk verwijderde. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie 35 / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: een mengsel van tolueen en ethylacetaat (20:1, vol.) 7, waardoor 2,6 g * -·» / ' i i Λ - 44 - i > (opbrengst 93 %) van de olieachtige tetrahydropyranyl-ether van 2-/Te)-3-(4-broomfenyl)-2-methylallyloxy7ethanol werd verkregen.
IR (film) cm-1: 1665, 1125, 1070, 1035 5 NMR (CDCl3) δ waarden: 1,21-2,11 (m)1(9Hh 3,29-4,20 (m) Ί 1,88 (bs) j 4,05 (s) J (8H) 4,67 (1H, bs), 6,46 (1H, bs), 7,12, 7,44 (4H, A2B2' J=8Hz)' 10 (4) Men loste in 10 ml watervrije tetrahydrofuran 910 mg van de tetrahydropyranylether van 2-/(E)-3-(4-broomfenyl)-2-methylallyloxy7ethanol op en druppelde 1,0 ml van een 1,5 M oplossing van n-butyllithium in 15 hexaan bij een temperatuur tussen -70°C en -65°C aan de verkregen oplossing toe, waarna men het verkregen mengsel 1 uur bij dezelfde temperatuur liet reageren. Vervolgens druppelde men aan het reactiemengsel 1 ml watervrije tetrahydrofuran die 0,27 ml nicotinezuuraldehyde bevatte, bij 20 een temperatuur tussen -70°C en -65°C, toe en liet het ver kregen reactiemengsel 1 uur bij dezelfde temperatuur reageren. Vervolgens verwijderde men het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk en voegde aan het aldus verkregen residu 50 ml ethylacetaat en 20 ml van een verzadig-25 de oplossing van ammoniumchloride in water toe, waarna men de organische laag afscheidde,achtereenvolgens waste met 20 ml water en 20 ml van een verzadigde natriumchloride-oplossing in water en tenslotte droogde boven watervrije natriumsulfaat. Daarna werd het oplosmiddel door destille-30 ren onder verminderde druk verwijderd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie / Wako Silica-gel C-200, elutiemiddel: tolueen : ethylacetaat (1:3, vol) 7, waardoor 230 mg (opbrengst 23,4 %) van de kleurloze, olieachtige tetrahydropyranylether van 2-/(E)-3-/4-(pyridine-35 3-yl-hydroxymethyl)fenyl7-2-methylallyloxy/ethanol werd verkregen.
-» * > z' -*t ·> - *; £* « - ^ J ' / ·» -»· V * ^ * * > - 45 - IR (film) cm-1: 3400, 1120, 1070, 1030 NMR (CDCl^) δ waarden:
1,12-2,31 (m) 1 3,23-4,23 (m) J
1,86 (bs) J(9H)' 4,02 (s) J(8H) 5 4,61 (1H, bs), 5,22 (1H, bs) , 5,73 (1H, s) , 6,44 (1H, bs), 6,92-7,92 (6H, m), 8,04-8,52 (2H, m).
(5) Men loste in 5 ml methyleenchloride 180 mg 10 van de tetrahydropyranylether van 2-/Te)-3-/4-(pyridine-3- yl-hydroxymethyl)feny1/-2-methylallyloxy/ethanol op en voegde aan de verkregen oplossing 0,08 ml pyridine toe, waarna nog 0,12 ml thionylchloride hieraan werd toegevoegd. Daarna verhitte men het verkregen mengsel 2 uren onder terug-15 vloeiing. De overmaat thionylchloride en het oplosmiddel werden door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd opgelost in een gemengd oplosmiddelmengsel van 20 ml ethylacetaat en 20 ml water, waarna men de pH van de verkregen oplossing met een ver-20 zadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water instelde op 7,5. Vervolgens werd de organische laag afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met 20 ml water en 20 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven watervrije natriumsulfaat, waar-25 na het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk werd verwijderd. Aldus verkreeg men de ruwe tetrahydropyranylether van 2-/(E)-3-/4-pyridine-3-ylchloormethyl)-fenyl7-2-methylallyloxy/ethanol. Deze werd opgelost in 2 ml azijnzuur en aan de verkregen oplossing werd bij 30 kamertemperatuur 62 mg zinkpoeder toegevoegd, waarna men het verkregen mengsel nog 1 uur bij dezelfde temperatuur liet reageren. Vervolgens werden aan het reactiemengsel 30 ml ethylacetaat en 20 ml water toegevoegd en de pH ervan werd met natriumwaterstofcarbonaat ingesteld op 7,5, 35 waarna de organische laag werd afgescheiden. Deze orga nische laag werd achtereenvolgens gewassen met 20 ml water I .-*> Λ .·*
-V t V Λ J
- 46 - ' i * en 20 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven watervrije natriumsulfaat, waarna het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk werd verwijderd,, waardoor men de ruwe tetrahydropyranyl-5 ether van 2-/"(E) -3-/4- (pyridine-3-ylmethyl) fenyl7-2-methyl- allyloxy7-ethanol verkreeg. . Deze ether werd opgelost in 5 ml ethanol en aan de verkregen oplossing werd bij kamertemperatuur 180 ml p-tolueensulfonzuur.monohydraat toege-voegd, waarna men het verkregen mengsel een uur bij de-10 zelfde temperatuur liet reageren. Vervolgens werd het oplos middel door destilleren onder verminderde druk verwijderd en werden aan het aldus verkregen residu 20 ml ethylacetaat en 20 ml water toegevoegd, waarna men de pH ervan met na-triumwaterstofcarbonaat instelde op 7,5. Daarna werd de 15 organische laag verwijderd, achtereenvolgens gewassen met 20 ml water en 20 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en daarna gedroogd boven watervrije natriumsulfaat, waarna het oplosmiddel onder verminderde druk werd afgedestilleerd. Het aldus verkregen residu werd 20 gezuiverd door kolomchromatografie / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: tolueen:ethylacetaat (1:1, vol.) /, waardoor 50 mg (opbrengst 37,6 %) kleurloos, olieachtig 2-/(E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl) fenyl/-2-methylallyloxy/ethanol werd verkregen.
25 De fysische eigenschappen van dit produkt zijn identiek met die verkregen bij voorbeeld 4.
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven, werden de volgende verbindingen bereid: 2-/"(E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl) fenyl7allyloxy7ethanol en 30 2-/3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7propyloxy7ethanol.
De fysische eigenschappen van deze verbindingen zijn identiek met die verkregen in de voorbeelden 4 en 5.
Voorbeeld 10 35 (1) Men loste 300 mg (E)-3-/4-(pyridine-3-yl- methyl)fenyl7allylalkohol op in 5 ml methyleenchloride en “ ' H O *) jï r - 47 - druppelde aan de verkregen oplossing, onder koelen met ijs, 0,58 ml thionylchloride toe waarna men het verkregen mengsel 30 minuten liet reageren onder terugvloeiing. Vervolgens werden het oplosmiddel en de overmaat thionylchlo-5 ride door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waardoor men als residu (E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)-fenyl/allylchloride.hydrochloride verkreeg. Dit werd opgelost in 3 ml N,N-dimethylformamide.
(2) Men loste in 3 ml ethanol 310 mg kaliumhy- 10 droxyde op en voegde aan de verkregen oplossing 0,37 ml mercaptoethanol toe. Daarna druppelde men onder koelen met ijs aan deze oplossing de bij (1) hiervoor verkregen Ν,Ν-dimethylformamide-oplossing toe en liet dit verkregen mengsel 30 minuten reageren bij kamertemperatuur. Vervol-15 gens voegde men aan het reactiemengsel 30 ml ethylacetaat en 20 ml water toe en scheicdede organische laag af, waste deze drie malen met 20 ml porties water en vervolgens met 20 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en droogde tenslotte boven watervrije magnesiumsulfaat. 20 Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waardoor 340 mg (opbrengst 89,5 %) kleurloze kristallen van (E)-2-/3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenylj-allylthio7ethanol met een smeltpunt van 73-74°G werden verkregen.
25 IR (KBr) cm'1: 3290-3230 NMR (CDC13) δ waarden: 2,68 (2H, t, J=6Hz), 3,25 (1H, s), 3,29 (2H, d, J=6Hz), 3,73 (2H, t, J=6Hz), 3,92 (2H, s), 6,07 (1H, dt, J=16Hz, 6Hz), 6,44 (lH, d, 30 J-16H8), 6,84-7,57 (6H, m) , 8,23-8,55 (2h, m).
Voorbeeld 11 (1) Men loste in 9,25 ml methyleenchloride op 1,85 g (E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2-methyl-35 allylalkohol en druppelde aan de verkregen oplossing, onder koelen met ijs, 2,80 ml thionylchloride toe, waarna . r Λ /¾ * > - 48 - men het verkregen mengsel 30 minuten onder terugvloeiing liet reageren. Door destilleren onder verminderde druk verwijderde men het oplosmiddel en de overmaat thionylchlo-ride, waardoor olieachtig (E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)-5 fenyl/-2-methylalylchloride.hydrochloride werd verkregen.
Smeltpunt: 118-120°C (herkristallisatie-oplosmiddel: isopropylalkohol-ethylacetaat)
IR (KBr) cm"1: v 2550 NH
v „ 1600 C=C
10 NMR (CDCl^) δ waarden: 1,98 (3H, d, J=1,5Hz), 4,18 (2H, s), 4,28 (2H, s), 6,54 (1H, s) , 7,22 (4H, bs) , 7,84-9,00 (4H, m) , 16,55 (1H, bs)
Daarna werd dit opgelost in 9,25 ml methyleen- 15 chloride.
(2) De bij (1) verkregen methyleenchloride- oplossing werd onder koelen met ijs toegedruppeld aan een mengsel van 1,86 ml 2-methylaminoethanol en 9,25 ml methy-leenchloride en men liet het verkregen mengsel een nacht 20 reageren bij kamertemperatuur. Vervolgens werd het reactie- mengsel drie malen gewassen met 10 ml porties water en men voegde aan het mengsel 18 ml water toe, waarna men de pH ervan met 2 N-zoutzuur instelde op 1,5. De waterlaag werd afgescheiden en vier malen gewassen met 9 ml porties 25 chloroform, waarna aan de waterige laag 18 ml ethylacetaat werd toegevoegd en de pH ervan met natriumwaterstofcarbonaat werd ingesteld op 8,0. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met 9 ml water en daarna gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren 30 onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie /Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: chloroform:ethanol (20:1, vol.) 7r waardoor 1,36 g (opbrengst 59,4 %) kleurloos, olieachtig 2-/N-methyl-N-/"(E) -3-/4- (pyridine-3-ylmethy 1) fenyl7-35 2-methylallyl7amino/ethanol werd verkregen, IR (film) cm 1: 3400 ·' ' *< p. 9 λ * - .J ^ i » '* « - 49 - r * :· NMR (CDCl^) δ waarden: 1,90 (3H, bs), 2,24 (3H, s), 2,54 (2H, t, J=6Hz), 3,04 (2H, s), 3,64 (t, J=6Hz) 0
3,75 (s) , 3,89 (s) J
5 6,35 (1H, bs), 6,70-7,60 (6h, m) , 8,10-8,50 (2H, m).
Voorbeeld 12 {1) Men loste 2,04 g 3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)- 10 fenyl/propanol op in 10 ml methyleenchloride en druppelde aan de verkregen oplossing, onder koelen met ijs, 3,26 ml thionylchloride toe, waarna men het verkregen mengsel 1 uur onder terugvloeiing liet reageren. Het oplosmiddel en de overmaat thionylchloride werden door destilleren onder ver-15 minderde druk verwijderd, waardoor olieachtig 3-/4-(pyri- dine-3-ylmethyl)fenyl/propylchloride .hydrochloride werd verkregen.
(2) Men voegde bij het volgens (1) verkregen hydrochloride 7 ml 2-methylaminoethanol toe en liet het 20 verkregen mengsel 30 minuten bij 100°C reageren. De over maat 2-methylaminoethanol werd onder verminderde druk afgedestilleerd en men voegde aan het aldus verkregen residu 30 ml methyleenchloride en 20 ml water toe, waarna men het verkregen mengsel 30 minuten bij kamertemperatuur roerde.
25 Vervolgens werd de organische laag afgescheiden, achtereen volgens gewassen met 20 ml water en 10 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en daarna boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk ver-30 wijderd, waardoor 2,44 g (opbrengst 95,7 %) kleurloos, olieachtig 2-/N-methyl-N-/3-/4-(pyridine-3-ylmethy1)-fenyl/propyl/amino/ethanol werd verkregen.
IR (film) cm”1: V 3350 OH
NMR (CDCl^) δ waarden: 35 ^56^81 (m)2 (11H),
2,23 (s) O
✓ «· - 'v ut J, > - 50 - 3,28 (1H, s) , 3,56 (2H, t, J=6Hz), 3,91 (2H, s), 6,82-7,59 (6H, m), 8,29-8,59 (2H, m)
Voorbeeld 13 5 (1) Men loste 2,11 g (E)-3-/4-(imidazool-l-yl- methyl) fenyVallylalkohol op in 11 ml methyleenchloride en druppelde aan de aldus verkregen oplossing, onder koelen met ijs, 3,57 ml thionylchloride toe, waarna men het verkregen mengsel 1 uur onder terugvloeiing liet reageren. Het oplos-10 middel en de overmaat thionylchloride werden door destil leren onder verminderde druk verwijderd, waardoor men olieachtig (E) -3-/4- (imidazool-l-ylmethyl) fenyl7allylchloride. hydrochloride verkreeg. Dit werd in 8 ml methyleenchloride opgelost.
15 (2) Men druppelde de volgens (1) verkregen methy- leenchloride-oplossing onder koelen met ijs toe aan een mengsel van 3,94 ml 2-methylaminoethanol en 6 ml methyleenchloride, waarna men het verkregen mengsel een nacht bij kamertemperatuur liet reageren. Het reactiemengsel werd 20 achtereenvolgens gewassen met tweemaal 20 ml porties water en 10 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en daarna gedroogd boven watervrije magnesiumsul-faat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd 25 kolomchromatografisch gezuiverd, / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: chloroform:ethanol (20:1-10:1, vol) ~/, waardoor 1,7 g (opbrengst 63,7 %) kleurloos, olieachtig 2-/N-methyl-N-/"(E) -3-/4-(imidazool-l-ylmethyl) fenyl/allyl7- amino7ethanol werd verkregen.
-1 30 IR (film) cm : v 3200 NMR (d.-DMSO) <5 waarden: 6 2,23 (3H, s), 2,48 (2H, t, J=6Hz), 3,14 (2H, d, J=6Hz), 3,54 (2H, t, J=6Hz), 4,15 (1H, s), 5,16 (2H, s) , 6,21 (1H, dt, J=16Hz, 6Hz), 35 6,56 (1H, d, J=16Hz), 6,84-7,81 (7H, m).
Op dezelfde wijze als hiervoor werd beschreven, - Λ ~ " =3 Λ Λ η *< / Λ
*· - · U
* r i - 51 - werden, de volgende verbindingen bereid: 2-/N-methyl-N-/Je)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)-fenyl/allyl/amino/ethanol (kleurloos en olieachtig) NMR (CDCl^) δ waarden: 5 2,30 (3H, s), 2,58 (2H, t, J=6Hz), 3,20 (2H, d, J=6Hz), 3,68 (2H, t, J=6Hz), 3,92 (3H, s), 6,18 (1H, dt, J-16HZ, 6Hz), 6,52 (lH, d, J=16Hz), 6,80-7,60 (6H, m) , 8,28-8,68 (2H, m) 10 2-/N-benzyl-N-/"(E) -3-/4- (pyridine-3-ylmethyl) fenyl7~ 2-methylallyl/amino7ethanol (kleurloos en olieachtig) NMR (CDCl^) δ waarden: 1,86 (3H, bs), 2,60 (2h, t, J=5Hz), 2,92 (1H, s) 3,12 (2H, s), 3,36-3,82 (m) 15 3,60 (s) (4H) 3,90 (2H, s), 6,38 (lH, bs), 6,85-7,55 (11H, m) , 8,25-8,60 (2H, m) .
Voorbeeld 14 20 Men loste 500 ml (E)-3-/4-(pyridine-3-yl- methyl)fenyl7-2-methylallylalkohol op in 5 ml benzeen en voegde aan de verkregen oplossing 1,4 g nikkelperoxyde toe, waarna men het verkregen mengsel 12 uur liet reageren bij 50°C. Daarna werden de onoplosbare materialen afgefiltreerd 25 en vervolgens uitgewassen met 10 ml benzeen. De wasvloei stoffen werden gecombineerd met het filtraat en het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waarna het aldus verkregen residu kolomchromato-grafisch werd gezuiverd, / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: 30 benzeen:ethylacetaat (5:1, vol)_7, waardoor 480 mg (op brengst 96,0 %) lichtgeel, olieachtig (E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2-methylacrylzuuraldehyde werd verkregen.
IR (film) cm S V 1665 NMR (CDCl^) δ waarden: 35 2,01 (3H, d, J=2Hz), 3,96 (2H, s), 6,86-7,56 (7H, m), 8,20-8,50 (2H, m), 9,45 (lH, s).
* - " .i ·:, ')
Jk' * - 52 -
Voorbeeld 15
Men suspendeerde in 25 ml methyleenchloride 13,3 g watervrije aluminiumchloride, waarna men aan de suspensie onder koelen met ijs 7,3 g 3-chloor-2-methyl- 5 propionylchloride toevoegde, waarna men aan de suspensie in kleine porties 8,2 g 3-benzylpyridine.hydrochloride toevoegde. Men liet het verkregen mengsel eerst 2 uren onder koelen met ijs en daarna 1 uur bij kamertemperatuur reageren. Het reactiemengsel werd in kleine porties toege- 10 voegd aan een mengsel van 246 ml ijswater en 49 ml methyleen- men chloride en\scheidde de organische laag af, terwijl de water laag met 40 ml methyleenchloride werd geëxtraheerd.
De organische lagen werden samengevoegd en daarna werd 80 ml water toegevoegd, waarna het verkregen mengsel met 15 natriumwaterstofcarbonaat werd geneutraliseerd. De orga nische laag werd afgescheiden, gewassen met 50 ml water en daarna gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd chromatografisch 20 gezuiverd, / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: chloroform:ethylacetaat (1:1, vol.)_7, waardoor 10,53 g (opbrengst 96,0 %) kleurloos, olieachtig 3-/p-(3-chloor-2-methylpropionyl)benzyl/pyridine werden verkregen.
IR (film) cm S Vq_q 1675 25 NMR (CDCl^) δ waarden: 1,25 (3H, d, J=6Hz), 3,38-4,10 (m) λ 4,00 (s) J (5H) 7,00-7,60 (4H, m), 7,85 (2H, d, J=8Hz), 8,36-8,70 (2H, m).
30
Voorbeeld 16
Men loste 5,0 g kalium tert.butoxyde op in 50 ml ethyleenglycol en voegde in kleine porties, onder koelen met ijs aan deze oplossing een gemengde oplossing van 6 ml 35 N,N-dimethylformamide en 5,0 g 3-/p-(3-chloor-2-methylpropio- nyl)benzyl7pyridine toe, waarna men het verkregen mengsel 3301826 f I ^ - 53 - 2 uren bij dezelfde temperatuur liet reageren en daarna neutraliseerde met 9 ml 2 N-zoutzuur en verdunde met 50 ml water. Vervolgens werd het verkregen mengsel twee malen geëxtraheerd met 50 ml porties methyleenchloride. De ex-5 tracten werden samengevoegd, gewassen met water en daarna gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd kolomchromatografisch gezuiverd, / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: chloro-10 form:ethylacetaat (1:3, vol.) /, waardoor 5,63 g (op brengst 85,8 %) kleurloos, olieachtig 3-/p-/3-(2-hydroxy-ethyl)oxy-2-methylpropionyl/benzyl/pyridine werden verkregen.
-1 IR (film) cm v__ 1675 c=o 15 NMR (CDC13) δ waarden: 1,15 (3H, d, J=6Hz), 3,24-4,12 (m) η 4,00 (s) 7,00-7,56 (4H, m), 7,82 (2H, d, J=8Hz), 8,20-8,50 (2H, m).
20
Voorbeeld 17 (1) Men loste 2,0 g 3-/p-/3-(2-hydroxyethyl)oxy- 2- methylpropionyl/benzyl/pyridine op in 3 ml pyridine en voegde aan de verkregen oplossing, onder koelen met ijs, 25 0,76 ml azijnzuuranhydride toe, waarna men het verkregen mengsel 12 uren liet reageren bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd opgelost in 16 ml ethylacetaat. De verkregen oplossing werd gewassen met 30 5 ml water en daarna gedroogd boven watervrije magnesium sulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waardoor men ruw, olie-achtig 3- /p-/3-(2-acetoxyethyl)oxy-2-methylpropionyl7benzylj-pyridine verkreeg. Dit werd opgelost in 17 ml ethanol.
35 (2) Men voegde aan de volgens (1) hiervoor ver kregen ethanoloplossing onder koelen met ijs in kleine por- fi. z ''· ·< *-> -*i· « ; ' · ί /
-** j/ i» « V U4 V
Ar » - 54 - ties 0,25 g natriumboriumhydride toe en liet het verkregen mengsel 1 uur reageren bij dezelfde temperatuur. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 0,38 ml azijnzuur toe en verwijderde vervolgens het oplosmiddel door destilleren onder 5 verminderde druk, waarna men aan het aldus verkregen residu 20 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water toevoegde. Het verkregen mengsel werd geëxtraheerd met 20 ml ethylacetaat en de organische laag werd gewassen met water en daarna gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat.
10 Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie, / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: chloroform : ethylacetaat (1:1, vol.) ~f, waardoor 2,07 g (opbrengst 90,4 %) kleurloos, olieachtig 3-/p-/3-(2-ace-15 toxyethyl) oxy-l-hydroxy-2-methylpropyl/benzyl/pyridine werden verkregen.
IR (film) cm v 3400, vc=o 1740 NMR (CDCl^) δ waarden: 20 0,75 (d, J=6Hz) 1,80-2,35 (m) η 0,85 (d, J=6Hz)l(3H)' 2,05 (s) j (4H) 3,34-3,74 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,10, 4,32 (2H, m), 4,50 (d, J=8Hz) o 25 4,80 (d, J=4Hz) ] (1H) 6,95-7,58 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m).
Voorbeeld 18
Men loste 4,51 g 3-/p-/3-(2-hydroxyethyl)-30 oxy-2-methylpropionyl7benzyl7pyridine op in 22,5 ml ethanol en voegde onder koelen met ijs aan de verkregen oplossing in kleine porties 286 mg natriumboriumhydride toe, waarna men het verkregen mengsel 1 uur bij dezelfde temperatuur liet reageren. Het oplosmiddel werd door destille-35 ren onder verminderde druk verwijderd en men voegde aan het aldus verkregen residu 22,5 ml water en 22,5 ml ethylace- _ ... - /¾ Λ A * * ·t * Λ Ί^Λ »* -« v · * * - 55 - taat toe, waarna men de pH ervan met 2 N-zoutzuur in stel de op 7,0. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met 10 ml water en men voegde aan de organische laag 22,5 ml water toe, waarna men de pH ervan met 2 N-zoutzuur instelde 5 op 1,5. De waterlaag werd afgescheiden en daarna gewassen met 10 ml ethylacetaat, waarna 22,5 ml ethylacetaat aan de waterlaag werden toegevoegd. Het verkregen mengsel werd geneutraliseerd met natriumwaterstofcarbonaat. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met 10 ml water en daarna 10 gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waardoor 4,2 g (opbrengst 92,5 %) kleurloos, olieachtig 3-/p-/l-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)oxy-2-methylpropyl/benzyl/-pyridine werden verkregen.
15 IR (film) cm”1: υ 3300 ΟΞ NMR (CDC13) <5 waarden: 0,70 (d, J=6Hz) ^ 0,80 (d, J=6Hz) 0 (3H) 1,80-2,35 (1H, m), 3,10-4,10 (m) o 20 · 3,94 (s) 5 (10H)' 4,52 (d, J=8Hz c\ 4,82 (d, J=4Hz) 5 (1H)' 6,85-7,60 (6H, m), 8,10-8,60 (2H, m).
25 Voorbeeld 19 (1) Men suspendeerde 8,1 g watervrije aluminium- chloride in 15 ml methyleenchloride en voegde aan de verkregen suspensie, onder koelen met ijs, 3,0 ml 3-chloor-propionylchloride toe, waarna men aan het verkregen meng-30 sel gedurende 30 minuten 5,0 g 3-benzylpyridine.hydrochlo ride in kleine porties toevoegde. Men liet het verkregen mengsel 1 uur reageren bij kamertemperatuur, waarna men het reactiemengsel toevoegde aan 30 ml ijswater. De aldus neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd en gesuspendeerd 35 in een mengsel van 50 ml ethylacetaat en 30 ml water, waarna de verkregen suspensie onder koelen met ijs werd £5’'i326 * > - 56 - geneutraliseerd met natriumwaterstofcarbonaat. De onoplosbare materialen werden afgefiltreerd en de organische laag van het filtraat werd afgescheiden, gewassen met 10 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water 5 en daarna boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd, waar na het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk werd verwijderd, waardoor 5,5 g (opbrengst 86,6 %) lichtgeel, olieachtig 3-/p-(3-chloorpropionyl)benzyl7pyridine, ‘ IR (film) cm v^,_q 1675, 10 werden verkregen.
(2.) In een mengsel van 3,5 ml N,N-dimethylform- amidè en 3,5 ml ethyleenchloride werden 700 mg van de 3-/p- (3-chloorpropionyl)benzyl/pyridine,· verkregen volgens (1) hiervoor, opgelost en in het verkregen mengsel werd, 15 onder koelen met ijs, een oplossing van 130 mg natriumhy- dride (zuiverheid 60 %) in 3,5 ml ethyleenchloride toegedruppeld, waarna men het verkregen mengsel 20 minuten liet reageren bij dezelfde temperatuur. Vervolgens werd het reactiemengsel verdund met 20 ml water en de pH ervan werd 20 met 2 N-zoutzuur ingesteld op 7,0, waarna het mengsel vier malen werd geëxtraheerd met 20 ml porties ethylacetaat. De extracten werden samengevoegd, gewassen met 20 ml water en daarna gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk 25 verwijderd en het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie, / Wako Silicagel C-200, elutie-middel: benzeen:ethylacetaat (1:1, vol.) /, waardoor 630 mg (opbrengst 82,9 %) kleurloos, olieachtig 3-/p-/3-(2-hydroxyethyl) oxypropionyl7benzyl7pyridine werden ver-30 kregen.
-1 IR (film) cm : 3400 v„ 1675 c=o NMR (CDCl^) <$ waarden: 3,03-3,33 (2H, m), 3,40-4,08 (m)Π 35 3,98 (s) 3 (9H) 6,98-8,00 (m) 7,18, 7,82 (A'B ', J=8Hz) j q ^ fj 1 0 g 8,20-8,50 (2H7 mf.
» * ^ - 57 -
Voorbeeld 20
Men. loste 3,0 g 3-/p-/3-(2-hydroxyethyl)oxy-propionyl7benzyl7-pyridine en 1,61 ml triethylamine op in 30 ml methyleenchloride en druppelde gedurende 30 minuten 5 en onder koelen met ijs aan de verkregen oplossing 0,90 ml acetylchloride toe. Daarna liet men het verkregen mengsel 2 uren reageren bij kamertemperatuur, waarna men aan het reactiemengsel 20 ml water toevoegde. De pH van het mengsel werd met natriumwaterstofcarbonaat ingesteld op 7 en de 10 organische laag werd afgescheiden, gewassen met 10 ml water en daarna gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd door kolom-chromatografie gezuiverd, / Wako Silicagel C-200, elutie-15 middel: benzeenrethylacetaat (1:1, vol.) /, waardoor 2,94 g (opbrengst 85,7 %) lichtgeel olieachtig 3-/p-/3-(2-acetaxy-ethyl)oxypropionyl7benzyl7pyridine werden verkregen, IR (film) cm-1: v 1735, 1675 NMR (CDClg) S waarden: 20 2,00 (3H, s), 3,20 (2H, t, J=6Hz), 3,40-4,30 (8H, m), 6,85-8,08 (m) 7,22, 7,86 (A 'B ', J=8Hz) “ (6H) 8,20-8,60 (2H, m).
25
Voorbeeld 21
Men loste 2,70 g 3-/p-/3-(2-acetoxyethyl)-oxypropionyl7benzyl7pytidine op in 27 ml ethanol en voegde aan de verkregen oplossing in porties en onder koelen 30 met ijs gedurende 30 minuten 0,34 g natriumboriumhydride toe, waarna men het verkregen reactiemengsel 1 uur bij dezelfde temperatuur liet reageren. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 30 ml ijswater en 20 ml ethylacetaat toe en stelde vervolgens de pH ervan met 2N-zoutzuur in op 35 2,0. De waterlaag werd afgescheiden en men voegde 30 ml ethylacetaat toe, waarna de pH ervan met natriumwaterstof- Λ * f -*V β· 4 r V V ·» J.’ Λ i > - 58 - carbonaat werd ingesteld op 7. De organische laag werd afgescheiden,·gewassen met 10 ml water en daarna gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren verwijderd, waardoor 2,25 g (opbrengst 5 82,7 %) kleurloos, olieachtig 3~/p-/3-(2-acetoxyethyl)oxy- l-hydroxypropyl7benzyl/pyridine werden verkregen.
-I- IR (film) cm : v 3400* v 1735 c=o NMR (CDCl^) δ waarden: 10 2,00 (3H, s), 3,20-4,50 (m) 1 3,88 (s) ƒ (11H) 4,80 (1H, t, J=6Hz), 6,75-7,56 (6H, m) , 8,00-8,40 (2Ξ, m).
15 Voorbeeld 22
Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld 19 (2), liet men 3-/p-(3-chloorpropionyl)benzyl7-pyridine met 2—tert.butoxyethanol reageren tot kleurloos, olieachtig 3-/p-/3-(2-tert-butoxyethyl)oxypropionyl7-20 benzyl7pyridine in een opbrengst van 80,9 %.
IR (film) cm vc_q 1670 NMR (CDCl^) δ waarden: 1,19 (9H, s), 3,01-4,10 (10H, m) , 7,01-7,99 (6H, m), 8,25-8,57 (2H, m) 25
Voorbeeld 23 · Op dezelfde wijze als beschreven in voor beeld 21 liet men 3-/p-/3-(2-tert-butoxyethyl) oxypropionyV-benzyl7pyridine reageren met natriumboriumhydride, waar-30 door kleurloos, olieachtig 3-/p-/3-(2-tert-butoxyethyl)- oxy-l-hydroxypropyl7benzyl7pyridine in een opbrengst van 99,6 % werden verkregen, -1 IR (film) cm : v 3400 NMR (CDCl-j) δ waarden: 35 1,20 (9H, S), 1,94 (2H, q, J=7Hz), 3,39-3,70 (7H, m), 3,88 (2H, s), 4,82 (1H, t, J=7Hz), 6,90-7,46 (6H, m) , 8,18-8,41 (2H, m) .
U01 82 8 r * £ - 59 -
Voorbeeld 24
Men loste 2,28 g 3-/p-(3-chloor-2-methyl-prqpionyl)benzyl/pyridine op in 17 ml ethanol en voegde aan de verkregen oplossing, onder koelen met ijs en in 5 kleine porties, 0,3 g natriumboriumhydride toe, waarna men het verkregen mengsel een uur bij dezelfde temperatuur liet reageren. Daarna werden aan het reactiemengsel achtereenvolgens 0,54 ml azijnzuur en 30 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water toegevoegd en het 10 verkregen mengsel werd twee malen geëxtraheerd met 20 ml porties ethylacetaat. De extracten werden tezamen gevoegd, gewassen met water en daarna gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen 15 residu werd gezuiverd door kolomchromatografie, / Wako
Silicagel C-200, elutiemiddel: chloroform : ethylacetaat (1:1, vol.) 7, waardoor 2,29 g (opbrengst 99,0 %) kleurloos, olieachtig 3-/p-(3-chloor-l-hydroxy-2-methyl-propyl)benzyl7pyridine werden verkregen.
20 IR (film) cm *: V 3300 NMR (CDCl^) δ waarden: 0,80 (d, J=6Hz)l 1,80-2,32 (1H, m) , 0,98 (d, J=6Hz)j (3H) 3,02-4,00 Οη)Ί 4,50 (d, j=8Hz)] 25 3,88 (s) ƒ 4,78 (d, J=4Hz)j (lH) 6,85-7,52 (6H, m), 8,10-8,42 (2H, m).
Voorbeeld 25
Men loste 2,29 g 3-/p-(3-chloor-l-hydroxy-2- 30 - ~ methylpropyl) benzyl/pyridine op in 11 ml N,N-dimethylform- amide en voegde aan de verkregen oplossing 1,36 g natrium- acetaat toe, waarna men het verkregen mengsel 2 uren onder terugvloeiing liet reageren. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en men voeg-35 de aan het aldus verkregen residu 20 ml van een verzadigde oplossing van natriumsulfide in water en 20 ml ethylacetaat .. .'Λ Λ ^ * > - 60 - f toe. De organische laag werd afgescheiden, gewassenmet 10 ml water en daarna gedroogd boven watervrije magnesium-sulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd 5 gezuiverd door kolomchromatografie, / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: chloroform, waardoor 910 mg (opbrengst 36,7 %) kleurloos, olieachtig 3-/p-(3-acetoxy-l-hydroxy-2-methylpropyl)benzyl7pyridine werden verkregen.
IR (film) cm Vq_q 1730 10 NMR (CDCl^) δ waarden: 0,78 (d, J=6Hz) ,1 1,80-2,48 (m)'] 0,90 (d, J-6Hz) J (3H)' 1,98 (s) ƒ (4H) 3,40-4,80 (m) ^ 6,85-7,55 (6H, m), 4,45 (d, J=8Hz) > (6H), 15 4,65 (d, J=4Hz) 8,05-8,50 (2H, m).
Voorbeeld 26
Men loste in 8 ml 2-propanol 2,0 g 20 2-/7E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/-2-methylallyloxy7- ethylacetoacetaat op en leidde gedurende 2 uren en onder koelen met ijs ammoniakgas door de verkregen oplossing. Vervolgens liet men de oplossing 15 uren reageren bij kamertemperatuur. Daarna verwijderde men het oplosmiddel door 25 destilleren onder verminderde druk en voegde aan het aldus verkregen residu 2 ml 2-propanol en 8 ml n-hexaan toe, waarna men het‘verkregen mengsel roerde. De aldus neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor 1,6 g (opbrengst 80,2 %) 2-/7e) -3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)f eny 3.7-2-me thyl-30 allyloxy7ethyl-3-aminocrotonaat werden verkregen.
Smeltpunt: 67-70°C
IR (KBr) cm"1: 3400, 3150, 1660, 1620, 1550, NMR (CDC13) δ waarden: 1,88 (6H, s), 3,62 (2H, t, J =5Hz), 3,93 (2H,s), 35 4,03 (2H, s), 4,22 (2H, t, J=5Hz), 4,53 (1H, s), 6,44 (1H, s), 6,98-7,50 (6H, m) , 8,35-8,46 , . . (2H, m).
\ : ί Λ .*
- tj i ' *» 'V
r * - 61 -
Voorbeeld 27 (1) Men loste 5,4 g 2-/7e) -3-/4-(pyridine-3-yl- methyl)fenyl/allyloxy/ethanol op in 50 ml tetrahydrofuran en voegde aan de verkregen oplossing één druppel tri-5 ethylamine toe. Onder terugvloeiing en gedurende een uur druppelde men aan deze oplossing een mengsel van 1,8 g diketeen en 4 ml tetrahydrofuran toe, waarna men het verkregen mengsel nog 30 minuten liet reageren bij dezelfde temperatuur. Vervolgens werd het oplosmiddel onder ver-10 minderde druk afgedestilleerd en het verkregen residu werd kolomchromatografisch gezuiverd, / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: benzeen : ethylacetaat (2:1, vol.)_/, waardoor 5,1 g (opbrengst 72,2 %) olieachtig 2-/(E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/allyloxy/ethylacetoacetaat wer-15 den verkregen.
IR (film) cm"1: 1740, 1715 NMR (CDCl3) δ waarden: 2,22 (3Ξ, s), 3,50 (2H, s), 3,58-3,83 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,06-4,45 (4H, m) , 6,25 (1H, dt, 20 J=16Hz, 5Hz), 6,57 (1H, d, J=16Hz), 6,98-7,65 (6H, m), 8,30-8,63 (2H, m).
Op dezelfde wijze als hiervoor b eschreven, werden de volgende verbindingen bereid: 25 2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/-2-methyl-allyloxy/ethylacetoacetaat (kleurloos en olieachtig) IR (film) cm"1: 1740, 1715 NMR (CDCl^) θ waarden: 30 1,95 (3H, s), 2,31 (3H, s) , 3,57 (2H, s) , 3,63-3,89 (2H, m) , 4,04 (2H, s), 4,13 (2H, s), 4,24-4,54 (2H, m), 6,54 (1H, bs), 6,76-7,56 (6H, m) , 8,23-8,58 (2H, m) 35 2-/4-(imidazool-l-ylmethyl)fenyloxy/ethylacetoacetaat (kleurloos en olieachtig)
·' 1\ A
r“ - - : : ï-i *' 4, > - 62 - IR (film) cm 1745, 1715 NMR (CDCl^) δ waarden: 2,27 (3H, s), 3,55 (2H, s), 4,12-4,70 (4H, m) , 5,10 (2H, s), 6,85-7,40 (6H, m), 7.65 (1H, bs) 5 2-/"(E) -3-/4-(imidazool-l-ylmethyl) fenyl/allyloxyjethyl-acetoacetaat (kleurloos en olieachtig) IR (film) cm"1: 1735, 1715 NMR (CDCl^) δ waarden: 10 2,30 (3H, s), 3,53 (2H, s), 3,63-3,93 (2H, m), 4,10-4,53 (4H, m), 5,10 (2H, s), 6,28 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,60 (1H, d, J=16Hz), 6,82-7,63 (7H, m) 15 2-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyloxy/ethylacetoacetaat (kleurloos en olieachtig) IR (film) cm"1: 1745, 1720, 1705 NMR (CDCl3) δ waarden: 2,23 (3H, s), 3,45 (2H, s), 3,85 (2H, s), 20 4,00-4,25 (2H, m), 4,27-4,56 (2H, m) , 6,60-7,52 (6H, m) , 8,20-8,50 (2H, m) .
(2) Men loste in 10 ml ethanol 320 mg 2-/(E)-3- /4- (pyridine-3-ylmethyl) fenyl/allyloxy/ethylacetoacetaat, 25 140 mg ethyl 3-aminocrotonaat en 160 mg 3-nitrobenzaldehyde op en liet de verkregen oplossing 10 uren onder terug-vloeiing reageren. Daarna verwijderde men het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk en zuiverde het aldus verkregen residu kolomchromatografisch, / Wako Silica-30 gel C-200, elutiemiddel: benzeen:ethylacetaat (3:1, vol.)_/, waardoor 440 mg (opbrengst 81,5 %) geel, olieachtig 3-/2-/03) -3-/4-(pyridine-3-ylmethyl) fenyl7allyloxy7ethyl/-5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylaat werden verkregen.
35 IR (KBr) cm"1: 3325, 1690, 1525, 1345 NMR (CDCl^) δ waarden: n *1 2 *> a ^ w u* ^ - 63 - V * 1.20 (3H, t, J=7Hz), 2,36 (6H, s), 3,51-3,80 (2H, m), 3,87-4,38 (8H, m), 5,13 (1H, s), 6.20 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,52 (1H, d, J=16Hz), 6,97-8,25 (llH, m), 8,35-8,53 (2H, m).
5
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven, werden de volgende verbindingen verkregen: 3-/2-/¾) -3-/4-(pyridine-3-ylmethyl) fenyl7-2-methyl-10 allyloxy7 ethyl/-5-ethy1 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- l,4-dihydropyridine-2,5-dicarboxylaat (geel en olieachtig) IR (film) cm”1: 3330, 1685, 1620, 1525, 1345 NMR (CDCl^) δ waarden: 1.20 (3H, t, J=7Hz), 1,90 (3H, s), 2,39 (6H, s), 15 3,32-3,75 (2H, m), 3,79-4,35 (8H, m), 5,08 (1H, s) , 6,37 (1H, bs) , 6,46 (1H, bs) , 6,83-8,13 (10H,m), 8,25-8,53 (2H, m) 3-/2-/4-(imidazool-l-ylmethyl)fenyloxy7ethyl7 20 5-ethy1 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (gele kristallen)
Smeltpunt: 177-179°C
IR (KBr) cm_1: 3300, 1690, 1520, 1345 NMR (dg-DMSO δ waarden: 25 1,15 (3H, t, J=7Hz), 2,37 (6h, s), 3,75-4,50 (6H, m), 5,09 (1H, s), 5,18 (2H, s), 6,72-8,20 (.11H, m) , 9,16 (1H, bs) 3-/2-/Te)-3-/4-(imidazool-l-ylmethyl)fenyl7allyloxy7-30 ethyl/ 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (geel poeder) IR (KBr) cm_1: 1695, 1530, 1350 NMR (CDCl^) δ waarden: 1,22 (3H, t, J=7Hz), 2,37 (6H, s), 3,51-3,82 35 (2H, m), 3,88-4,44 (6H, m), 5,15 (3H, bs), 6,29-8,32 (14H, m) •J * > **» ·* A * - 64 - 3-/2-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyloxy7ethyl/-5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyri-dine-3,5-dicarboxylaat (geel poeder) IR (KBr) cm"1: 3320, 1690, 1520, 1345 5 NMR (CDCl^) δ waarden: 1,20 (3H, t, J=7Hz) , 2,36 (6H, s), 3,75-4,65 (8H, m), 5,14 (1H, s), 6,60-8,24 (11H, m), 8,30-8,63 (2H, m).
10 (3) Men loste in 4,4 ml ethanol 440 mg 3-/2-/ÖS)- 3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7allyloxy/ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethy1-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat op en voegde aan de verkregen oplossing onder koelen met ijs 0,26 ml 4,23 N HC1 (oplossing in 15 dioxan) toe, waarna men het verkregen mengsel 15 minuten bij dezelfde temperatuur roerde. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waardoor 470 mg (geel, poederachtig 3-/2-/CE)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl 7allyloxy7ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-20 (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat.hy drochloride werden verkregen.
IR (KBr) cm'1: 3420-3200, 1685, 1520, 1345.
Voorbeeld 28 25 Men loste 400 mg 2-/3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)- fenyl7propyloxy7e thanol op in 8 ml tetrahydrofuran en voegde aan de verkregen oplossing één druppel triethylamine toe. Daarna druppelde men aan de oplossing een mengsel van 150 mg diketeen en 2 ml tetrahydrofuran onder terugvloeien en 30 gedurende een uur toe en liet het verkregen mengsel 30 mi nuten bij dezelfde temperatuur reageren, waarna men het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk verwijderde en 500 mg van een olieachtig poeder verkreeg. Men loste dit olieachtige produkt, 220 mg ethyl 3-aminocroto-35 naat en 260 mg 3-nitrobenzaldehyde op in 10 ml ethanol en liet de verkregen oplossing 10 uren onder terugvloeiing - -¾ ,r ♦ ' 4 * - 65 - reageren. Vervolgens verwijderde men het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk en zuiverde het aldus verkregen residu kolomchromatografisch, / Wako Silicagelgel C-200, elutiemiddel: benzeen:ethylacetaat (3:1, vol.)_7, 5 waardoor 550 mg (opbrengst 63,0 %) geel, olieachtig 3-/2- /3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7propyloxy7ethyl/ 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-di- carboxylaat werden verkregen.
IR (KBrJ cm_1: 3330, 1690, 1525, 1345 10 NMR (CDCl^) $ waarden: 1,19 (3H, t, J=7Hz), 1,62-2,10 (2H, m), 2,36 (6H, s), 2,46-2,82 (2H, m) , 3,37-3,72 (4H, m), 3,86-4,43 (6H, m), 5,09 (1H, s), 6,93-8,17 (11H, m), 8,27-8,50 (2H, m) .
% 15
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven, werden de volgende verbindingen bereid: 3-/2-/CE)-3-/5-(pyridine-3-ylmethyl)thiofeen-2-yl7-20 2-meth.ylallyloxy7eth.yl/ 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3- nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (geel en olieachtig) IR (film) cm"1: 3325, 1685, 1525, 1350 NMR (CDCLj) <5 waarden: 25 1,17 (3H, t, J=7Hz), 1,89 (3H, s), 2,33 (6H, s), 3,43-3,71 (2H, m) , 3,85-4,35 (8H, m) , 5,10 (1H, s), 6,34-8,17 (10H, m), 8,28-8,59 (2H, m) 3-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-yloxy)fenyl7-2-methyl-30 allyloxy7ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitro fenyl) -l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (geel en olieachtig) IR (film) cm"1: 3320, 1680, 1640, 1620, 1525, 1345 NMR (CDCl^) δ waarden: 35 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,90 (3H, s), 2,38 (6H, s), 3,48-3,84 (2H, m) , 3,84-4,92 (6H, m) , 5,16 (1H, s), 6,24-8,42 (14H, m) ,, y ^ ' * «r * > - 66 - 3-/2-/4-(imidazool- 1-ylmethyl)benzyloxy?ethyl?-5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine- 3.5- dicarboxylaat (geel poeder) IR (KBr) cm"1: 1680, 1640, 1520, 1345 5 NMR (CDCl3) δ waarden: 1,20 (3H, t, J=7Hz), 2,36 (6H, s), 3,50-3,80 (2H, m) , 3,89-4,40 (4H, m) , 4,53 (2H, s),'5,17 (3H, s) , 6,96-8,26 (12H, m) 10 3-/2-/3-/4-(imidazool-l-ylmethyl)fenyl?propyloxy7- ethyl? 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (geel poeder) ' IR (KBr) cm"1: 1685, 1640, 1525, 1350 NMR (CDCl^) δ waarden: 15 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,71-2,11 (2H, m) , 2.38 (6H, s), 2,58-2,84 (2H, m), 3,39-3,78 (4H, m) , 3,95-4,37 (4H, m), 5,16 (2H, s), 5,23 (1H, s), 7,03-8,32 (12H, m) 20 3-/2-/3-/4- (pyridine-3-yl oxy) fenyl?propyloxy7ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3 ,5-dicarboxylaat (geel en olieachtig) IR (film) cm"1: 3325, 1690, 1650, 1620, 1525, 1350 NMR (CDCl^) δ waarden: 25 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,60-2,18 (2H, m) , 2.38 (6H, s), 2,30-3,00 (2H, m) , 3,30-3,80 (4H, m) , 3,80-4,40 (4H, m), 5,15 (1H, s), 6,70-8,95 (13H, m) 30 3-/2-/4-(pyridine-3-ylmethyl)benzyloxy7ethyl7 5-ethyl 2.6- dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (geel en olieachtig) IR (film) cm-1: 3340, 1690, 1530, 1345 NMR (CDCl^) δ waarden: 35 1,15 (3H, t, J=7Hz), 2,28 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,37-3,70 (2H, m), 3,78-4,28 (m) 1 3,91 (») S (6H) "* ‘ * ·, ,Λ '' « ' · -Jr > « .k - - 67 - 4,41 (2H, s) , 5,05 (lH, s) , 6,68 (1H, bs) , 6,83-8,06 (10H, m), 8,21-8,53 (2H, m) - 3-/2-/2-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyljethyloxyjethyl/ 5 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylaat (geel en olieachtig) IR (film) cm"1: 3325, 3200, 1690, 1525, 1350 NMR (CDCLj) δ waarden: 1,21 (3H, t, J=7Hz), 2,27 (3H, s), 2,41 (3Ξ, s),
10 2,87 (2H, t, J=6Hz), 3,25-4,45 (m) O
3,95 (s) CU0H>' 5,19 (1H, s), 6,56-8,30 (11H, m), 8,38-8,65 (2H, m) 15 3-/2-/TE)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl?allylthio?- ethyl? 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (geel en olieachtig) IR (film) cm"1: 3325, 1690, 1525, 1350 NMR (CDCl^) δ waarden: 20 1,20 (3H, t, J=7Hz), 2,33 (6H, s), 2,66 (2H, t, J=7Hz) , 3,29 (2H, d, J=6Hz) , 3,82-4,37 (m)^ 3,97 (s) j(6H) 5,09 (1H, s), 6,02 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,42 (1H, d, J=16Hz), 6,73-8,21 (11H, m), 25 8,39-8,53 (2H, m) 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)feny1?ally1oxy ?-ethyl? 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylaat (geel poeder) 30 IR (KBr) cm"1: 3320, 1685, 1520, 1345 NMR (CDC13) δ waarden: 1,18 (3H, t, J=7Hz), 2,34 (6H, s), 3,35-4,63 (10H, m) , 5,10 (1H, s), 6,18 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,52 (1H, d, J=16Hz), 6,88-8,20 (11H, m), 35 8,28-8,52 (2H, m) « f r* *{ Λ λ : , : * ,-*· , [ «/ -- - —* * A * - 68 - 3-/3-/Je)-3-/4-(pyridine-3-ylmethy1)fenyl/allyloxy7-ethyloxy7ethyl7-5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- 1.4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (geel en olieachtig) IR (fili^cm"1: 3320, 2950, 1680, 1520, 1345, 1210 5 NMR (CDCl^) δ waarden: 1.19 (3H, t, J=7Hz), 1,55-2,07 (2H, m), 2,29 (6H, s), 3,10-3,57 (2H, m), 3,82-4,36 (8H, m), 5,05 (1H, s), 6,07 (dt, J=16Hz, 5Hz) 6,52 (d, J=16Hz) >(3H), 10 6,64 (bs) , 6,87-8,19 (10H, m), 8,27-8,47 (2H, m) 3-/2-/2-/¾)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7allyloxy7-ethyloxy7ethyl7 5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-15 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (geel en olieachtig) IR (film) cm"1: 3320, 2970, 2920, 1685, 1520, 1345 NMR (CDC13) δ waarden: 1.20 (3H, t, J=7Hz), 2,34 (6H, s), 3,47-3,77 (6H, m), 3,83-4,34 (8H, m), 5,11 (1H, s), 20 6,17 (dt, J=16Hz, 5ΗζΛ 6,56 (bs) >(3H),
6,60 (d, J=16Hz) J
6,94-8,19 (10H, m), 8,34-8,56 (2H, m) 25 3-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7allyloxy7- l-methylethyl7-5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- 1.4- dihydropyridirie-3,5-dicarboxylaat (geel en olieachtig) IR (film) cm"1: 3320, 2970, 1680, 1520, 1345, NMR (CDCl^) δ waarden: 30 1,08 (d, J=6Hz) I 2,34 (6H, s), 1.19 (t, J=7Hz) j> (6H), 1.20 (d, J=6Hz) 3,37 (d, J=6Hz) 1 3,79-4,28 (7H, m) , 3,52 (d, J=6Hz) ? (2H)' 35 5,10 (1H, s), 5,88-8,22 (13H, m) , 8,32-8,60 (2H, m).
> <“ Λ L*; \ ,s ; ;; / Λ xif ·* tiUil Vjr
»' V
- 69 -
Voorbedd 29
Men loste in 10 ml ethanol 1,0 g 2-/"(E) -3-/4-pyridine-3-ylmethyl)fenyl7allyloxy7ethylacetoacetaat, 330 mg methyl 3-aminocrotonaat en 430 mg 3-nitrobenzal-5 déhyde op en liet de verkregen oplossing 9 uren reageren onder terugvloeiing. Daarna verwijderde men het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk en zuiverde het aldus verkregen residu kolomchromatografisch, / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: tolueen:ethylacetaat 10 (1:1/ vol.)_7, waardoor 1,0 g (opbrengst 60,6 %) geel, olie achtig 3-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/allyl-oxy7ethyl7 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofeny1)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat werden verkregen.
IR (film) cm”1: 3325, 1685, 1520, 1345 15 NMR (CDCl3) δ waarden: 2,33 (6H, s), 3,44-3,75 (m) Ί 3,57 (s) ƒ (5H) 3,85-4,34 (6H, m) , 5,10, (1H, s), 6,11 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,54 (1H, d, J=16Hz) , 20 6,77-8,13 (11H, m), 8,30-8,56 (2H, m) .
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven, werden de volgende verbindingen bereid: 25 3-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)feny l7ally1oxy7- ethyl7 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (geel en olieachtig) IR (film) cm”1: 3325, 1685, 1650, 1620, 1520, 1345 NMR (CDCl^ δ waarden: 30 1,10 (3H, d, J=6Hz), 1,25 (3H, d, J=6Hz), 2,38 (6H, s), 3,44-3,82 (2H, m) , 3,90-4,40 (m)l 3,95 (s) ƒ (6H)' 4,60-5,22 (m)"] 5,98-6,85 (3H, m) , 35 5,16 (s) j (2H)' 6,96-8,60 (12H, m) " s? /? 4 r* -3 λ * i * . ^ j
Mi W
4 > - 70 - 3-/2-/Te)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/allyloxy/-ethyl? 5-(2-methoxy)ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (geel en olieachtig) 5 IR (film) cm"1: 3350, 1690, 1650, 1620, 1525, 1350 NMR (CDClg) δ waarden: 2,35 (6H, s), 3,30 (3H, s), 3,38-3,80 (4H,m), 3.80- 4,40 (mA 5,15 (1H, s), 5,90-6,80 3,95 (s) J(8H)' 10 (3H, m), 6,98-8,60 (12H, m) 3-/2-/Te)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenylTallyloxy/-ethylj 5-/2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl/ 2,6-dimethyl-4- (3-ni trof enyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-15 dicarboxylaat (geel en olieachtig) IR (film) cm"1: 3300, 1690, 1650, 1620, 1520, 1345 NMR (CDCl^) δ waarden: 2,12 (3H, s), 2,31 (6H, s), 2,58 (2H, t, J=6Hz), 3,32-3,74 (m)'] 3,80-4,35 (m) 1 ,Q_.
Χ/ΛττΝ p^öH) ,
20 3,42 (s) Jl 3,90 (s) J
5,10 (1H, s), 6,05 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,50 (1H, d, J=16Hz), 6,75-8,48 (18H, m) 3-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/-2-methyl-25 allyloxy/ethyl/ 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(3- nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (geel en olieachtig) IR (CHC13) cm"1: 3325, 1695, 1525, 1350 NMR (CDCl^) δ waarden: 30 1,87 (3H, s) , 2,36 (6H, s) , 3,44-3,80 (m)'l 3,59 (s) ƒ (5H)' 3.80- 4,37 (6H, m) , 5,14 (1H, s), 6,32 (1H, bs), 6,48 (1H, bs), 7,03-8,69 (12H, m) 35 8501826 : te - 71 - 3-/2—/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2-methyl-allyloxyjethyl/ 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihvdropyridine-3,5-dicarboxylaat,
Smeltpunt: 124-126°C (herkristallisatie-oplosmiddel: 5 acetonitril) IR (KBr) cm"1: v 1695, 1640 NMR (CDCl^) δ waarden: 1,08 (3H, d, J=6Hz), 1,24 (3H, d, J=6Hz), 1,87 (3H, s), 2,35 (6H, s), 3,44-3,76 (2H, m) , 10 3,82-4,35 (6H, m) , 4,68-5,20 (m)'] 5,12 (s) J (2H)' 6,41 (1H, bs) , 6,94-8,23 (11H, m), 8,32-8,56 (2H, m) 15 Voorbeeld 30
Men loste in 5 ml ethanol 500 mg 2-/ (E)-3-/4-(3-pyridylmethyl)fenyl7a.llyloxy7ethylacetoacetaat, 0,20 g methyl 3-aminocrotonaat en 300 mg 3-trifluormethyl-benzaldehyde op en liet de verkregen oplossing 15 uren on-20 der terugvloeiing reageren. Daarna verwijderde men het op losmiddel door destilleren onder verminderde druk en zuiverde het aldus verkregen residu door chromatograferen over een kolom, / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: chloroform: ethanol (100:1, vol.) 7, waardoor 660 mg (opbrengst 72,8 %) 25 lichtgeel poedervormig 3-/2-/Je)-3-/4-(pyridine-3-yl- methyl)fenyl7allyloxy7ethyl7 5-methyl 2,6-dimethy1-4-(3-tri-fluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat werden verkregen.
IR (KBr) cm"1: 3320, 1685, 1640, 1615 30 NMR (CDCl^) 5 waarden: 2,27 (6H, s), 3,53 (s) Ί 3,43-3,70 (m)/(5H)' 3,83-4,28 (6H, m), 5,01 (1H, s), 6,05 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,48 (1H, d, J=16Hz), 6,73 (1H, 35 s), 6,86-7,43 (10H, m) , 8,21-8,36 (2H, m) .
J fl < Λ Λ Λ -ί o v { 3 2 8 a y - 72 -
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven, werden de volgende verbindingen verkregen: 3-/2-/¾) -3-/4- (pyridine-3-ylmethyl) fenyl/alkoxy/-5 ethyl/ 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethyl- fenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (licht geel poeder) IR (KBr) cm”1: 3320, 1695, 1640, 1615 NMR (CDC13) <5 waarden:
10 2,23 (6H, s), 3,45-3,68 (mA
3,52 (s) J (5H)' 3,80-4,24 (6H, m), 5,52 (lH, s), 6,08 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,50 (lH, d, J=16Hz), 6,69 1H, bs), 6,92-7,53 (10H, m), 8,28-8,40 (2H, m) 15 3-/2-/¾) -3-/4- (pyridine-3-ylmethyl) f eny l7al ly 1 oxy/-ethyl/ 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichloorfenyl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (licht geel poeder) 20 IR (KBr) cm-1: 3310, 1685, 1640, 1615 NMR (CDCl^) <5 waarden: 2,25 (6H, s), 3,45-3,67 (m) Ί 3,51 (s) J (5H)' 3,85-4,.25 (6H, m) , 5,40 (1H, s) , 6,04 (lH, dt, 25 J=16Hz, 5Hz), 6,33 (s) Ί 6,47 (d, J=16Hz) J(2H)' 6,84-7,44 (9H, m), 8,24-8,36 (2H, m) .
Voorbeeld 31 30 (1) Men loste 1,26 g 2-/ N-methyl-N-/TE)-3-/4- (pyridine-3-ylmethyl) fenyl/-2-methylallyl/amino/ethanol op in 5 ml ethylacetaat en druppelde gedurende een uur en onder terugvloeiing aan de verkregen oplossing een mengsel van 0,36 ml diketeen en 1 ml ethylacetaat toe, waarna men het 35 verkregen mengsel 30 minuten bij dezelfde temperatuur liet reageren. Vervolgens verwijderde men het oplosmiddel door c 0 ) & 0 i. o 1 «' * - 73 - de stilleren onder verminderde druk en zuiverde het aldus verkregen residu door kolomchromatografie, / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: benzeen : ethylacetaat (1:1, vol.) 7, waardoor 1,06 g (opbrengst 65,8 %) kleurloos, olieachtig 2-5 /N-me thy1-N-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethy1)fenyl7-2-methyl- allyl7amino/ethyl acetoacetaat werden verkregen.
IR (film) cm'1: v 1740, 1720
V U
NMR (CDC13) θ waarden: 1,99 (3H, bs), 2,22 (3H, s), 2,65 (2H, t, 10 J=6Hz), 2,66 (3H, s), 3,05 (2H, s), 3,45 (2H, s), 3,95 (2H, s), 4,26 (2H, t, J=6Hz), 6,39 (1H, bs), 6,92-7,68 (6H, m), 8,25-8,65 (2H, m) .
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven, wer-15 den de volgende verbindingen bereid: 2-/N-methyl-N-/Te)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl 7-allyl7amino7ethyl acetoacetaat (kleurloos en olieachtig) IR (film) cm 1: vc_Q 1740, 1720 20 NMR (CDCl3) 5 waarden: 2,21 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=6Hz), 3,16 (2H, d, J=6Hz), 3,44 (2H, s), 3.90 (2H, s), 4,22 (2H, t, J=6Hz), 6,10 (1H, dt, J=16Hz, 6HZ), 6,50 (1H, d, J=16Hz), 25 6,84-7,60 (6H, m), 8,22-8,62 (2H, m) 2-/N-benzyl-N-/?E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2-methylallyl7amino7ethyl acetoacetaat (kleurloos en olieachtig) 30 IR (film) cm'1: vc=Q 1740, 1720 NMR (CDClg) δ waarden: 1.90 (3H, bs ),2,20 (3H, s) , 2,74 (2H, t, J=5Hz), 3,14 (2H, s), 3,38 (2H, s), 3,62 (2H, s), 3,92 (2H, s), 4,21 (3H, t, J=5Hz), 35 6,42 (1H, bs), 6,90-7,65 (11H, m) , 8,32-870 (2H, m) ύ ö 1 3 2 ö ni Λ
V
- 74 - * j 2- /N-methyl-N-/3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyV-propyl/amino/ethylacetoacetaat (kleurloos en olieachtig) IR (film) cm"1: vc=Q 1740, 1710 5 2-/N-methyl-N-/(E) -3-/4-(imidazool-l-ylmethyl) fenyl?- allyl/amino/ethyl acetoacetaat (kleurloos en olieachtig) IR (film) cm"1: vc=Q 1735, 1710.
(2) Men loste in 4 ml 2-propanol 1,01 g 10 2-/N-methyl-N-/ 03) -3-/ 4- (pyridine-3-ylmethyl) fenyl7~2- methylallyl7amino/ethyl acetoacetaat, 0,38 g isopropyl 3- aminocrotonaat en 0,40 g 3-nitrobenzaldehyde op en liet het verkregen mengsel 3 uren onder terugvloeiing reageren. Daarna verwijderde men het oplosmiddel door destillatie on- 15 der verminderde druk en zuiverde het aldus verkregen residu door kolomchromatografie, / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: benzeen:ethylapetaat (1:1, vol.) 7/ waardoor men 1,28 g (opbrengst 71,5 %) geel, olieachtig 3-/2-/fï-me- thyl-N-/Te) -3-/4- (pyridine-3-ylmethyl) fenyl7-2-methylallyl7- 20 amino7ethyl7 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat verkreeg.
IR (film) cm S V 3320 NH
v Λ 1680 c=o NMR (CDCl·^) δ waarden: 25 1,10 (d, J=6Hz)"l 1,85 (3H, bs) , 1,22 (d, J=6Hz) j(6H) ' 2,25 (3H, s), 2,36 (6H, s), 2,60 (2H, t, J-6Hz), 3,00 (2H, s), 3,95 (2H, s), 4,16 (2H, t, J=6Hz), 4,68-5,30 (m)Ί 30 5,15 (s) J (2H)' 6,35 (1H, bs), 6,88-8,68 (13H, m)
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven, werden de verbindingen vermeld in de tabellen 6 en 7 ver-35 kregen.
Λ ^ . .· \ ^ '-W w V? ύ +* - 75 - Λ * * 03 Ο ΡΊ
* VO CN
Β ^ ~\ vo m ·» οο * 03 00
Tji λ σ\ 1* cn οι - -\ g Β νο Τ3 (Ν - «Η U Β w /-ν 5 - cs — / Λ \ S _ ^ CS 03 —
( (^) 2 03 Η Λ S
\ ^ , σν \_/ =ο » LT) * "* 1 Β ^ Β Β oj — η cs - η cs a cn w —
Ö rH - B
o O — 00 Γ" L q cs N « in ^ \ CJ «- B _ ^ Λ Λ /> ^ cs vo ' vo 00
U ll — I
B * (½ n ^ cn S —> B — cn
,/ gj 03 ^ VO 03 «-N
Λ 4-1 ll Λ 00 *73 ·. - . * * Λ as*· — ·> b —
cn CS — 03 4-1 h S
aa — — o: ^ P3 o o „ j· jjj i τ^ο'-νονηνοΒ O_.2 00 vo B σν H cn o ·> cn η λ n a H CS w ei Tf o ^ o cs--___-- B 2 o £ o ^ --· o „ O B S o o U U «h cn cn h \ / -H cn vo c .
O ) ---( H4 rH cn .π ® .51 Λ cn / \ —'I o S BV SB ε B II 0) £ ** Λ / « O 2 O cu $ Γ^η : I-- c? o
CS
O
2 &- CT>--_____ ö
-H
T3 5 a 0) > cn
<ï B
B O
O O
0 O - Λ 1 Q 9 § - * * 76 - *» 03 - in o 33 m * on o CN *\ S3 V Ή co vo vo vo —' «· Λ w
CN *· >» » * O
CQ I CN—· — — CN
,£50 03 m 03 N 03 »\ m *\ EC co
·. cn - vo *> I
EC cn jfl S3 I! EC o m h — » in ι-o Η 03 ·— *· '— 6·—*^ ^ *\
— C/3 - VO
VO 03 VO * VO 4-1 o 00 H EC * <33 H *· ** ^ co S3 *\ ^ \ *—- H'EC*-m I—I m cn EC m ω vo — CN rQ —
» —* 03 - — S
A — m o — — N 00 " EG r» CN N 00 EC S3 * C co K vo ·Λ *\ EC N< vo <-H S3
00 «Κ CN —’ 03 CN VO *\ —* —' CN
ll CN~ -- . I II ro w 1-3 O 00 ·. o ·— t"· — - .— VO o ·» — ο £ *\ 03 - —. S · vo +J 03 ·\ —' VO ,£3 +) 03 — VO«s cn co
*,«, CN « *.*.«. lD *· I
ECEC ·. vo —. —» EC EC S3 o —>· — co m cn — λ o3 03 m cn cn n U3 03 cn — —' s ^ ' Λ —' — — ^ . Λ Λ
I I CO
o m - cn vo - cn vo <J3 in in - CN CN , EG in <33 S3 00 in CN CO OV EC -
·». »»' CN ·> »\ pH »\ *\ *V *\ *\ pH
I—I cn — cn cn — h cn m m cn —- g &> , η ο ° ' ο ο φ u cn vo h cn vo h <u m h o m iH o Φ S3 ° m ° *3 B ü 'H +3 SUH^ Η p p 0) Λ 3> > 0 Λ <u <ΰ ο ο ο η οι ιό cr> to
Eh--
CN CN
O o 0 52 <°y <q> m S3 Ü
O
m cn
EC EC
U U
CN CN
ss -s u y o o 0 o u u
1 I
85 018 26 r.
λ «' * - Π - ο ο (τ' CN C0 ® ^ Γη —* ν (Τι γπ Λ - ·>. υι —. «\ Λ — 6 οι -* m Λ cn cn in μ Λ Ν I - Λ 1 XJ · Η ο - ^ 53 - ιο M3 53 g - ^ ' 04 53 II *\ Ή Η £ *\ ^
π Γη '' ·» οη ^31 cH
Η —- - ο - - m Ο 53 ** Γ** CM 4J ^ΠΗ Μ ^ C 2 ^ CO 53 •ν'— 00 —* 53 Π 03
«\ - rr ιο *\ *v I
H 52 - cn i—i o w io' ^
CM ,--^-v » p* CO f~- ~i CN
- w « -— ·\ ' ·\ —3 " Λ
g 01 Γ" — CN g — CO
K O ~ Λ I P3 1 —' W
VO ID O U3 O
—- Λ in - cn ''coo - — ^ cn *3* — 53 \ —» —y<—_ 1 in —. 53 6
r v <\ 01 i—I IQ g CN »v W >—I
Λ . >· ^ — "3* w w ' N N ^ I - - N N - I 33
3353 53 oo in co —> 53 53 53 CO ^ m O
vo vo cn co σ\ m cn cn to io cn r» σ\ .-4 11 11 w *s ^ «Ν 53 ^ ill i Λ JS ,«N ^ 1-3 1½ .____ m n m >"0 *"3 m m in -— ’ - o - m *. Λ ·. -53r* --53- - ["· n3 Ό cn cn — >-3 ή *v ΌΌσι— *\ ^ — cn g — co — — ra S fj· _ o oo m o -<no cn o in * ^ 9 o r-l r-l cn 53 53 in m OCNCN53 « « r4 Λ Ί -n,CN r-i«v«S *\ *> N CN 1-1 S'
o r-l ' HCNCN'-' —'IOCO I—I 1—1 CN —' VO
δ __-__----— <u j> g o o o- . in a\ o o ti h cn vo ö <n σι 5 οι miot7> Λ ΓΟγΗγΗ-Η (3 _ Η -1-J Ο) 4-1
rj O (U -P —(DO
^ S h ® σ>ο ^ ffS g u £ S .
* * 3 3 _io__=l£_ n
(V. r-l I—I
u o o <0^ ' & a n n n a ju 53 a: °\/° V° 53 53 5 « § § JC Λ < >-5 ^ Cr t D j ; -i 0 _V_^_¥_ I * - 78 - *
·. N
4J K
'd vo
rH
.. ·. II
δ g b Ό 3 H j: nj ** T3 <d — a £ a h co ·. H » *\ a
--. H *-» a H
Λ a - a - a a ,—^—s .—. ^ - η —- —- N — .— ^--.
0 m a a m g
Q -- vo 04 <N
O — —. — il — — a - —' N N CO N ί-3 N a a a a a a — -a
Pi VO a *3 a - a g «-* H
oj s II II a II Ό 11- N — a 2 a a a a a
I - - in Ό CN
C^vJ V Ί. , *. a -—* *. 03 --» O' a 'd'dw+JcNtn+Jscn-'ts n — —· -- — — — — Lf3 — n a
1 I a I
cn lo na a ao a m a cn H cm aa h 03 cn an η o\
Cl *3 Λ *3*3 *\ 'N·' *3 *3 H Λ hh cn cn a a«f h a 1-3 a a VO I «a .
a— 2 g L
a h 0 0 .¾
a Η H a 03 H
U hh 1 a a 0 a — g a h 0 a ϋ ο φ 5
a O aH a 11 η -P
- § 8 g . ?g =>° II_ I £>—\^fx /
U a X
o a a /
0 0 CN
a a u u /\ · _ a a a a 00 O'
5 VO
ό a q a -3 a
0 V
Q) I
>__ 1 ] (o> 8551826 > - 79 - t * < _—_ ^ cn —* - λ n ςτ „3 w · e Λ s II Λ co 1-3 - *· —» * B 33 - a p* 1-4
Ν' -P » rH iH
00 —*· ^ -- „ *V * tn 00 rH B CO O 00 cn - co vo ,·' ·» ^ a »\ ·ν - « CN vo co .—. — a ο ^ i a - a VO Γ" - ·«· 0 vo -— N* » — 0 -—. s o> — m —' a «—» —, cm . vo a a *\ ^ oq g ^ Ν' CN VO ^ ^ N N —» .— 1 - N N 1-kN a a ® w - — — ^ sa a - cn
VO VO VO g g Cfl VO VO K VO g H
11 ij - cn -* Λ ii ii ^ . ii ~ ^ a a ^ a _ a «. 0 in » r*· vo «. v Λ Λ a co Λ cn —* a *» » >. cn m ΌΌ cn cn cn *v cn ^ cn m t3«o M^cn^-x m ^ ~
T I III
0 cn co cn vo o in 000 0 cn cnco γ- lo η νοσ «τ' Η cn cn co 0 co cr\ r* 0 γ- 0 cn «νπ^ σ> ή voh <ti λ* «S» ^ *\ 0 »\ ·\ *\ •ν'?' ^ *n ·*\ *V *v H1—I cn cn cn men n* in vo η h cncnh ro ν' rr m vo o> 0 0 * 0 in ά» cn a\ .¾ cn co .¾
> CO VO r-c co VO H
M CO I-H 0 CO Ή 0 ~ s ? s .3 a ° ® 3 - =? ,° -jj s ? ? ‘ 31 ,-1 Q) O 00 0 (ji (β O' (0 3 -:-- B f - A 1"
CN
CN CO a a a u 00 - 1 1 fol
•cn CO
a B
u 0
1 I
<°> <°> 8501823 - 80 - * ' * * ca X *·
co +J
II
^ ffi ·. cn *· jj -—. - K ~
- ^ N
B Η K
CN S r-^—> CO
h —- tT
B rf - Ή N —
CO VO ·— ffi N
,w* w vo B
(—^—i CM tü O' r-t VO S
VO CN —· II H
—- II -V en t-3 H N N « 4 1/1" t-^B
te te te i - cm
VO CO O' * CO Οι 4J *· H
Μ II —' >ö vo o Ό Ό w
ie ie *s N
s ^ in * «· vn - .. —,B K S3 cn 'ÜOcnWCMfc Η H *\ N t o'moovomB cnocm
O CM (Μ Π rH CO iHtnCO
\ ^ ·\ Λ II *\ *\ *v
I—I H CN CM cn 1-3 VO CO VO
·***» O' o 1 Ο ο ΟΛ .¾
> CM VO H
Μ ΓΟ rN ' O
2j co ^ ffi ’n ® $ Γ-. 3 Ο η -μ P P ® ri H Φ 0 a) o> «3 Λ -— ιΰ &
CM
K
u
CO
w u 3—~jj 8501826 C y - 81 -
Voorbeeld 32 (1) Men suspendeerde 350 mg (E)-3-/4-(pyridine-3-yloxy)fenyl7-2-methylallylalkohol.hydrochloride in 5 ml methyleenchloride en voegde onder koelen met ijs aan de 5 suspensie 0,18 ml thionylchloride toe, waarna men het ver kregen mengsel 30 minuten onder terugvloeiing liet reageren- Men verwijderde het oplosmiddel en de overmaat thionylchloride door destilleren onder verminderde druk, waardoor men olieachtig (E)-3-/4-(pyridine-3-yloxy)fenyl/-10 2-methylallylchloride.hydrochloride verkreeg. Dit werd op- gébst in 2 ml methyleenchloride.
(2) Men loste 760 mg 3-(2-methylaminoethyl) 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(^hitrofenyl)-1,4-dihydropyridine- 15 3,5-dicarboxylaat op in 3 ml methyleenchloride en voegde onder koelen met ijs aan de verkregen oplossing 0,35 ml triethylamine en de volgens (1) hiervoor verkregen methy-leenchloride-oplossing toe, waarna men het verkregen mengsel 10 uren onder terugvloeiing 'liet reageren. Daarna werd 20 het reactiemengsel twee malen gewassen met 2 ml porties water en vervolgens boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd kolomchromatografisch gezuiverd, / Wako Silicagel 25 C-200, elutiemiddel: benzeen : ethylacetaat (2:1, vol.)_7, waardoor 480 mg (opbrengst 60,8 %) geel, poederachtig 3-/2-/N-methyl-N-/"(E) -3-/4-(pyridine-3-yloxy) f enyl7-2-methylallyl7amino7ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitro-fenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat werden ver-30 kregen.
IR (KBr) cm-1: v 3330
NH
v 1690 C=0 NMR (CDCl^) θ waarden: 1,17 (3H, t, J=8Hz), 1,84 (3H, bs), 2,22 (3H,s), 35 2,34 (6H, s), 2,60 (2H, t, J=6Hz), 2,98 (2H,s), 3,87-4,25 (4H, m), 5,10 (1H, s), 6,36 (2H,bs), 6,84-8,41 (12H, m).
4 X
- 82 - (3) Men loste in 4 ml chloroform 400 mg van het volgens (2) hiervoor verkregen gele poeder op en voegde, onder koelen met ijs, aan de verkregen oplossing 0,2 ml 7N waterstofchloride (oplossing in ethanol) toe, waarna men 5 het verkregen mengsel 5 minuten bij dezelfde temperatuur roerde. Daarna werd het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waardoor 440 mg geel, poederachtig 3-/2-/N-methyl-N-/TE)-3-/4-(pyridine-3-yloxy)fenyl/- 2- methylallyl7aminoethyl/ 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitro- 10 fenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicafboxylaat.hydrochloride werden verkregen.
-1 IR (KBr) cm : vc_Q 1680 Voorbeeld 33 15 (1) Men loste in 10 ml methyleenchloride 1,0 g 3- (2-aminoethyl)-5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitro-fenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat op en voegde aan de verkregen oplossing 590 mg (E)-3-/4-(pyridine-3-yl-methyl)fenyl7-2-methylacrylzuuraldehyde en 1,0 g molecu- 20 laire zeven 4A toe, waarna men het verkregen mengsel 3 uren onder terugvloeiing liet reageren. De moleculaire zeven werden afgefiltreerd en daarna werd het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk verwijderd, waardoor licht-geel, olieachtig 3-/2-/N-/"(E)-3-/4-(pyridine-3-yl- 25 methyl)fenyl7-2-methylallylideen7amino7ethyl7 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat werd verkregen. Dit werd opgelost in 8 ml ethanol.
30 (2) Men voegde aan de volgens (1) hiervoor ver kregen oplossing in ethanol onder koelen met ijs in porties 0,10 g natriumboriumhydride toe, waarna men het verkregen mengsel onder koelen met ijs gedurende 30 minuten liet reageren. Vervolgens voegde men aan het reactiemengsel 0,15 35 ml azijnzuur toe en verwijderde het oplosmiddel door des tilleren onder verminderde druk, waarna men aan het aldus '501 3 k t.
• y - 83 - verkregen residu 20 ml methyleenchloride en 20 ml water toevoegde, teneinde een oplossing te vormen. De organische laag werd afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met 20 ml water en 20 ml van een verzadigde oplossing van natrium-5 chloride in water en daarna boven watervrije magnesium- sulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd kolomchromatografisch gezuiverd, / Wako Silicagel C-200, elutiemlddel: chloroform:ethanol (20:1, 10 vol) 7, waardoor 1,33 g (opbrengst 85,8 %) geel, olie achtig 3-/2-/N-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2-methylallyl/amino/ethyl/ 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat werden verkregen.
15 IR (film) cm"1: v 3330 ΝΞ v 1685 C=0 NMR (CDCl^) <S waarden: 1,09 (d, J=6Hz 'l 1,53 (1H, bs), 1,84 (3H,bs), 1,22 (d, J=6Hz)J(6H)' 20 2,35 (6H, s), 2,80 (2H, t, J=6Hz), 3,25 (2H, s), 3,95 (s) Ί , 4,70-5,25 (m) \ 4,15 (t, J=6Hz)J (4H) 5,07 (s) \(2H) ' 6,31 (1H, bs), 6,68 (1H, bs), 6,94-8,59 (12H, m).
25
Voorbeeld 34
Op dezelfde wijze als beschr'even in voor- · beeld 32-(3) werd een reactie uitgevoerd ter bereiding van de volgende verbinding: 30 3-/2-/N-methy1-N-/Je)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/- 2-methylallyl7amino7ethyl/ 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat.hydrochloride (geel poeder) IR (KBr) cm-1: v 1690.
35 - «
* X
- 84 -
Voorbeeld 35
Men loste in 1,36 ml isopropanol 340 mg 2- /Te)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2-methylallyloxy7-ethyl 3-aminocrotonaat en 257 mg isopropyl 2-(3-nitro- 5 benzylideen)acetoacetaat op en liet de verkregen oplos sing 2 uren onder terugvloeiing reageren. Daarna roerde men het reactiemengsel onder koelen met ijs en filtreerde de aldus neergeslagen kristallen af, waardoor men 440 mg (opbrengst 75,8 %) 3-/2-/TE)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)-10 fenyl7-2-methylallyloxy7ethyl7 5-isopropyl 2,6-dimethyl- 4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat met een smeltpunt van 124-126°C verkreeg. De fysische eigenschappen van dit produkt zijn identiek met die van de verbinding verkregen in voorbeeld 29.
15 Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven, werden de volgende verbindingen bereid: 3- /2-/Te)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7~2-methyl-allyloxy7ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- 20 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 3-/2-/4-(imidazool-l-ylmethyl)fenyloxy/ethyl7 5-ethyl 2.6- dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 25 3-/2-/7e)-3-/4-(imidazool-l-ylmethyl)fenyl7allyloxy7-ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyri-dine-3,5-dicarboxylaat, 30 3-/2-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyloxy7ethyl7 5-ethyl 2.6- dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine- 3.5- dicarboxylaat, 3-/2-/3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7propyloxy7ethyl7 35 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine- 3.5- dicarboxylaat, ^ “ n 1 a 2 δ V '4? fcae w * f - 85 - 3-/2-/Te)-3-/5-(yridine-3-ylmethyl)thiofeen-2-yl7- 2- methylallyloxy7ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitro-fenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 5 3-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-yloxy)fenyl7-2-methylallyl- oxy7ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-di-hydropyr idine-3,5-dicarboxylaat, 3- /2-/4-(imidazool-1-ylmethyl)benzoyloxy7ethyl7 5-ethyl 10 2,6-dimethyl-4- (3-nitrof enyl) -1,4-dihydropyridine- 3.5- dicarboxylaat, 3-/2-/3-/4-(imidazool-1-ylmethyl)fenyl7propyloxy7ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyri-15 dine-3,5-dicarboxylaat, 3-/2-/3-/4-(pyridine-3-yloxy)fenyl/propyloxy7ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyri-dine-3,5-dicarboxylaat, 20 3-/2-/4-(pyridine-3-ylmethyl)benzyloxy7ethyl7 5-ethyl 2.6- dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxylaat, 25 3-/2-/2-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/ethyloxy7ethy17 5-ethyl 2,6-dimefchyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-pyridine-3,'5-dicarboxylaat, 3-/2-/¾) -3-/4- (pyridine-3-ylmethyl) f enyl7allylthio7-30 ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylaat, 3 5 * 1 0 0 c
* V ·*> a 'J C Q
3-/2-/(E)-3-/4-(pyridine-4-ylmethyl)fenyl7allyloxy7ethyl7 5-ethyl 2,β-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine- 35 3,5-dicarboxylaat, * fc 3-/3-/7e)-3-/5-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/allyloxy/- propyl/ 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, - 86 - 5 3-/2-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-allyloxy7~ ethyloxy/ethyl/ 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- 1.4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 3-/2-/"(E) -3-/4- (pyridine-3-ylmethyl) fenyl7allyloxy7-l-10 methylethyV 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 3-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7allyloxy7-ethyl/ 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro-15 pyridine-3,5-dicarboxylaat, 3-/2-/7E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/allyloxy/ethyl/ 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine- 3.5- dicarboxylaat, 20 3-/2-/7E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7ally1oxy7ethyl7 5-(2-methoxy)ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 25 3-/2-/7E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7allyloxy7ethyl7 5-/2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl7 2,6-dimethy1-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 3-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2-methyl-30 allyloxy7ethyl7 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 8501826 3-/2-/7E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2-methylallyl- oxy7ethyl7 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4- 35 dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, r "r · - 87 - 3-/2-/Te)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/allyloxy?-ethyl/ 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-trifluormethylfenyl)- 1.4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 5 3-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/allyloxy/- ethyl7 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylfenyl)- 1.4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat en 3-/2-/?E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7allyloxy7-10 ethyl7 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichloorfenyl)-l,4- dlhydropyridine-3,5-dicarboxylaat.
De fysische eigenschappen van de hiervoor vermelde verbindingen zijn identiek met die van de ver-15 bindingen verkregen in de voorbeelden 27-30.
Voorbeeld 36 (1) Men suspendeerde in 5 ml methyleenchloride 260 mg 5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- 20 1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur en voegde onder koelen met ijs aan de verkregen suspensie 190 mg oxalylchloride toe, waarna men het verkregen mengsel 1 uur liet reageren bij kamertemperatuur. Daarna werden de overmaat oxalylchloride en methyleenchloride onder verminderde druk afge-25 destilleerd. Het aldus verkregen residu werd opgelost in 5 ml methyleenchloride.
(2) Men loste in 10 ml methyleenchloride 1/0 g 2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7allyloxy7-30 ethanol op en voegde hieraan daarna 0,11 ml triethylamine toe. Daarna druppelde men onder koelen met ijs aan de verkregen oplossing de volgens (1) hiervoor verkregen me-thyleenchloride-oplossing toe en liet het verkregen mengsel 1 uur bij kamertemperatuur reageren. Daarna voegde men 35 aan het reactiemengsel 20 ml merhyleenchloride en 20 ml water toe en stelde de pH ervan met een 10 gew.% oplossing Λ * U \ .3 -M, · * ö ^ y 3 ö c o * * - 88 - van natriumcarbonaat in water in op 10. Vervolgens werd de organische laag afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met 20 ml water en 20 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en daarna boven watervrije mag-5 nesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destille ren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd kolomchromatografisch gezuiverd, / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: tolueen : ethylacetaat (1:1, vol.) / waardoor 170 mg (opbrengst 37,8 %) geel, olie-10 achtig 3-/2-/¾)-3-/4- (pyridine-3-ylmethyl)fenyl7allyloxy7- ethyl/ 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylaat werden verkregen. De fysische eigenschappen van dit produkt waren identiek met die van het produkt verkregen in voorbeeld 27.
% 15 Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven, werden de volgende verbindingen bereid: 3-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2-methylallyl-oxy7ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-2 0 dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 3-/2-/I-(imidazool-l-ylmethyl)fenyloxy7ethyl7 5-ethyl 2.6- dimethyl-4- (3-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 25 3-/2-/Q2)-3-/4-(imidazool-l-ylmethyl)fenyl7allyloxy7-ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-di-hydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 30 3-/2-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyloxy7ethyl7 5-ethyl 2.6- dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 3 λ Π 1 8 2 β 3-/2-/3-/4-(pyridiné-3-ylmethyl)fenyl7propyloxy7ethyl7 35 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylaat, 3-/2-/Te)-3-/5-(pyridine-3-ylmethyl)thiofeen-2-yl/-2- methyiallyloxy/ethyl/ 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, < * - 89 - 5 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridine-3-yloxy)fenyl7-2-methylallyloxy7- ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-’ pyridlne-3,5-dicarboxylaat, 3-/2-/4-(imidazool-i-ylmethyl)benzoyloxy/ethyl/ 5-ethyl 10 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-di- carboxylaat, 3-/2-/3-/4-(imidazool-1-ylmethyl)fenyl7-propyloxy/ethyl/ 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-15 3,5-dicarboxylaat, 3-/2-/3-/4-(pyridine-3-yloxy)fenyl/propyloxy/ethyl/ 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine- 3.5- dicarboxylaat, 20 3-/2-/4-(pyridine-3-ylmethyl)benzyloxy/ethyl/ 5-ethyl 2.6- dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-di-carboxylaat, 25 3-/2-/2-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/ethyloxy/ethyl/ 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine- 3.5- dicarboxylaat, 3-/2-/TE)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/allylthio/ethyl/ 30 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine- 3.5- dicarboxylaat, - ‘ ; 3'0 3-/2-/ (E) -3-/4- (pyridine-4-ylmethyl) fenyl/allyloxy/ethyl/ 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine- 35 3,5-dicarboxylaat, 3-/3-/ (Ε) -3-/4- (pyridine-3-ylmethyl) fenyl/allyloxy/- propyl/ 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-di- hydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 4 * - 90 - 5 3-/2-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/allyloxy/- ethyloxy/ethyl/ 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- 1.4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 3-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7allyloxy7-Ι-ΙΟ methylethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 3-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/allyloxy7ethyl7 5-methyl 2,β-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyri-15 dine-3,5-dicarboxylaat, 3-/2-/"(E) -3-/4- (pyridine-3-ylmethyl) fenyl /allyloxy/-ethyl7 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- 1.4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 20 3-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/ally1oxy7ethy17 5-(2-methoxy)ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-di-hydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 25 3-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/allyloxy/ethyl/ 5-/2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl_72,6-dime thyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 3-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2-methylallyl-30 oxy7ethyl7 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4- dihydropyriddne-3,5-dicarboxylaat, J 0 1 8 2 e 3-/2-/(E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2-methylallyl- oxy/ethyl/ 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-di- 3 5 hydropyridine-3,5-dicarboxylaat, * 9 - 3-/2-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/allyloxy/ethylj 5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, - 91 - 5 3-/2-/7e)-3-/4-(pyridlne-3-ylmethyl)fenyl7allyloxy7ethyl7 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 3-/2-/Te)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7allyloxy7ethyl7 10 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichloorfenyl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylaat, 3-/2-/N-methy1-N-/Te)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/-2-methylallyl7amino7ethyl7 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-15 nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 3-/2-/N-methyl-N-/TE)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2-methylallyl7amino7ethyl7 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 20 3-/2-/N-methyl-N-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/- 2- methylallyl7amino7ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-ni- trofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 25 3-/2-/N-methyl-N-/TE)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2- aethylallyl7amino7ethyl7 5-(2-methoxyethyl) 2,6-dimethyl- 4. (3-nitrofenyl) -1,4-dlhydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 3- /2-/N-methyl-N-/TE)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/-2- 30 methylallyl7amino7ethyl7 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(2- trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 3-/2-/N-methy1-N-/7e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2-methylallyl7amino7ethyl7 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-35 (2,3-dichloorfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 3Ï01826 * * -92- 3-/2-/N-methyl-N-/"(E) -3-/4- (pyridine-3-ylmethyl) fenyl7- allyl7amino/ethyl/ 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 5 3-/2-/N-benzyl-N-/Je)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2- methylallyl7amino7ethyl7 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl) -l,4-dihydropyridine-2,5-dicarboxylaat, 3-/2-/N-methyl-N-/3-/4- (pyridine-3-ylmethyl) fenyl7propyl7-10 amino7ethyl7 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat en 3-/2-/N-methyl-N-/TE)-3-/4-(imidazool-l-ylmethyl)fenyl7-allyl7amino7ethyl7 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitro-15 fenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat.
De fysische eigenschappen van de hiervoor vermelde verbindingen waren identiek met die van de verbindingen verkregen in de voorbeelden 27-34.
20
Voorbeeld 37 , Men loste in 10 ml methyleenchloride 2,07 g- 3-/p-/3-(2-acetoxyethyl)oxy-l-hydroxy-2-methylpropyl7-benzyl7pyridine op en voegde onder koelen met ijs aan de 25 verkregen oplossing 0,88 ml thionylchloride toe, waarna men het verkregen mengsel 1 uur bij dezelfde temperatuur liet reageren. Men verwijderde het oplosmiddel en de overmaat thionylchloride door destilleren onder verminderde druk. Het aldus verkregen residu werd opgelost in 10 ml 30 Ν,Ν-dimethylformamide en aan de verkregen oplossing werd 4,5 ml DBU toegedruppeld, waarna men het verkregen mengsel 2 uren bij een temperatuur tussen 100 en 110°C roerde. Vervolgens druppelde men 5 ml water in het mengsel en liet het mengsel 2 uren reageren bij 100°C. Daarna werd 35 het reactiemengsel uitgegoten in 80 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en extraheerde het ,*·'· .Λ Λ ** > i Ö 2 0
Hm' - 93 - verkregen mengsel tweemalen met 40 ml porties ethylacetaat.
De extracten werden samengevoegd, gewassen met 20 ml water en daarna boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk 5 verwijderd en het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie, / Wako Silicagel C-200, elutie- middel: chloroform_/, waardoor 850 mg (opbrengst 50,0 %) kleurloos, olieachtig 3-/p-/3-(2-hydroxyethyl)oxy-2-methyl- 1-propenyl/benzyl/pyridine werden verkregen.
-1 10 IR (film) cm : v 3350
OH
NMR (CDCl^) δ waarden: 1,88 (3H, bs) , 3,33-4,14 (πθ1 6,42 (lH,bs), 3,90 (s) >(9H),
4,02 (s) J
15 6,90-7,54 (6H, m), 8,30-8,55 (2H, m) .
Voorbeeld 38 (1) Men loste in 13,7 ml ethanol 2,74 g 3-/p-/ï-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)oxy-2-methyIpropyl7-20 benzyVpyridine op en verzadigde onder koelen met ijs de
verkregen oplossing met waterstofchloride, waarna men de oplossing 2 uren liet reageren bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en men voegde aan het aldus verkregen residu 25 10 ml water en 20 ml ethylacetaat toe, waarna men de pH
van het verkregen mengsel met natriumwaterstofcarbonaat instelde op 7,0. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met 10 ml water en daarna boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destil-30 leren onder verminderde druk verwijderd, waardoor 2,85 g (opbrengst 98 %) kleurloos, olieachtig 3-/p-/l-chloor-3-(2-hydroxyethyl)oxy-2-methylpropyl7benzyl7pyridine werden verkregen.
IR (film) cm v 3300 35 NMR (CDCl^) δ waarden: 8501826 + * - 94 - 0,82 (d, J=6Hz)'] 1,92-2,62 (1H, m) , 0,98 (d, J=6Hz)J (3H)' ^ 3,12-4,30 (mfl 4,98 (d, J=8Hz) 3,92 (s) > (9H), 5,18 (d, J=4Hz) Γ’ (lH)'
5 4,12 (s) J J
6,82-7,58 (6H, m), 8,22-8,60 (2H, m).
(2) Men loste in 29,1 ml dimethylsulfoxyde 5,82 g 3-/p-/ï-chloor-3-(2-hydroxyethyl)oxy-2-methyl-10 propyl/benzylpyridine op en voegde aan de verkregen oplos sing 5,44 ml DBÜ toe, waarna men het verkregen mengsel 2 uren liet reageren bij een temperatuur tussen 100 en 110°C. Het verkregen reactiemengsel werd uitgegoten in 200 ml water en het verkregen mengsel werd twee malen ge-15 ëxtraheerd met 50 ml porties ethylacetaat. De extracten werden samengevoegd, gewassen met 20 ml water en daarna gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd kolomchromatogra-20 fisch gezuiverd, / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: chloroform?, waardoor 3,20 g (opbrengst 62,0 %) kleurloos, olieachtig 3-/p-/3-(2-hydroxyethyl)oxy-2-methyl-l-prope-nyl7benzyl/pyridine werden verkregen.
De IR- en NMR-spectra van dit produkt waren 25 identiek met die van het produkt verkregen volgens voor beeld 37.
Bovendien werd, indien het hiervoor beschreven produkt in reactie werd gebracht met equimolaire hoeveelheden waterstofchloride in acetonitril en de aldus 30 neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, kleurloos, naaldvormig 3-/p-/TE)-3-(2-hydroxyethyl)oxy-2-methyl-l-propenyl/benzyl/pyridine.hydrochloride, verkregen.
Smeltpunt: 110-112°C NMR (d -DMSO) δ waarden:
D
35 1,85 (3H, s), 3,30-3,80 (4Ξ, m), 4,02 (2H, s), 4,22 (2H, s), 6,48 (1H, bs), 7,05-7,62 (4H, m), 7,00-9,20 (4H, m), 9,85 (2H, bs).
3501826 » t - 95 -
Voorbeeld 39
Uit 3-/p-/3-(2-acetoxyethyl)oxy-1-hydroxy-propyl7benzyl7pyridine werd kleurloos, olieachtig 3-/p-/3-(2-hydroxyethyl)oxy-1-propenyl7benzyl7pyridine (opbrengst 5 73,3 %) verkregen op dezelfde wijze als beschreven in voor beeld 37.
IR (film) cm *: v 3350 (Ja NMR (CDCl^) δ waarden: 3,45-4,00 (m)| 4,15 (2H, d, J=5Hz), 10 3,86 (s) J(?H)' 6,16 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,56 (1H, d, J=16Hz), 6,85-7,50 (6H, m), 8,30-8,55 (2H, m).
Voorbeeld 40 15 Men loste 630 mg 3-/p-/3-(2-tert-butoxyethyl)- oxy-l-hydroxypropyl7benzyl7pyridine op in 3 ml methyleen-chloride en voegde aan de verkregen oplossing onder koelen met ijs 0,27 ml thionylchloride toe, waarna men het verkregen mengsel 60 minuten liet reageren bij kamertemperatuur.
20 Vervolgens werden het oplosmiddel en de overmaat thionyl- chloride onder verminderde druk afgedestilleerd en het aldus verkregen residu werd opgelost in 3 ml N,N-dimethyl-formamide, waarna men 1,38 ml DBÜ aan de verkregen oplossing toevoegde en dit mengsel 2 uren bij een temperatuur van 25 110-115°C liet reageren. Daarna voegde men aan het reactie- mengsel 10 ml water en 10 ml tolueen toe en stelde de pH van het mengsel met 2N-zoutzuur in op 7,5. De organische laag werd afgescheiden, gewassen net 5 ml water en daarna boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel 30 werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd kolomchromatografisch gezuiverd, / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: tolueen : ethylacetaat (10:1, vol.)_7, waardoor 450 mg (opbrengst 75,0 %) kleurloos, olieachtig 3-/p-/3-(2-tert-35 butoxyethyl)oxy-l-propenyl7benzyl7pyridine werden verkregen.
NMR (CDC13) δ waarden: - .·* -·% *· r* * 5 \ 'i ·* ' * * - 96 - 1,20 (9H, s), 3,55 (4H, s), 3,91 (2H, s), 4,15 (2H, d, J=5Hz), 6,17 (1H, dt, J=16Hz, 5Hz), 6,58 (1H, d, J=16Hz), 6,92-7,51 (6H, m), 8,32-8,52 (2H, m).
5
Voorbeeld 41 (1) Men loste in 4,6 ml methyleenchloride 910 mg 3-/p- (3-acetoxy-l-hydroxy-2-methylpropyl)benzyl7pyridine op en voegde aan de verkregen oplossing onder koelen met 10 ijs- 0,48 ml thionylchloride toe, waarna men het verkregen mengsel een uur bij dezelfde temperatuur liet reageren.
Men verwijderde het oplosmiddel en de overmaat thionylchloride door destilleren onder verminderde druk en voegde aan het aldus verkregen residu 10 ml methylacetaat en 15 10 ml water toe, waarna men het verkregen mengsel met natriumwaterstofcarbonaat neutraliseerde. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met 5 ml water en daarna boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk ver-20 wijderd en het aldus verkregen residu werd kolomchromato- grafisch gezuiverd, / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: benzeen : ethylacetaat (5:1, vol.)7' waardoor 740 mg (opbrengst 86,0 %) kleurloos, olieachtig 3-/p-(3-acetoxy-1-chloor-2-methy lpr opy 1)benzyl7pyridine werden verkregen.
25 IR (film) cm v^,_q 1740 NMR (CDClg) δ waarden: 0,85 (d, J=6Hzj*l 1,80-2,70 (m) ^ 1,02 (d, J=6Hz)| (3H)' 1,98 (s), 2,00 (s)J (4H)' 3,25-4,30 (m) Ί 4,80 (d, J=8Hz) "j 30 3,90 (s) ƒ (4H), 4f95 (d^ j=6Hz) J>(1H), 6,90-7,55 (6H, m), 8,22-8,55 (2H, m) .
(2) Men loste in 10 ml methanol 740 mg 3-/p-(3-acetoxy-l-chloor-2-methylpropyl)benzyl7pyridine op 35 en voegde aan de verkregen oplossing, onder koelen met ijs, 40 mg natriummethoxyde toe, waarna men het verkregen meng- ^ .7» ** V? h/ ·* 'tuf -» * «Γ « - 97 - sel 30 minuten liet reageren bij kamertemperatuur. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 0,1 ml azijnzuur toe en verwijderde het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk, waarna men het aldus verkregen residu oploste 5 in 10 ml ethylacetaat. De verkregen oplossing werd gewas sen met 5 ml water en daarna boven watervrije magnesium-sulfaat gedroogd. Het aldus verkregen residu werd kolom-chromatografisch gezuiverd, / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: benzeen :ethylacetaat (1:1, vol.) 7, waar-10 door 400 mg (opbrengst 62,3 %) kleurloos, olieachtig, 3-/p-(l-chloor-3-hydroxy-2-methylpropyl)benzyl7pyridine werden verkregen.
-1 IR (film) cm : v 3300 NMR (CDCl^) δ waarden: 15 0,98 (3H, d, J=6Hz), 1,80-2,42 (1H, m), 3,30-4,00 (m) J 5,18 (1H, d, J=5Hz), 3,92 (s) J*5H)' 6,85-7,58 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m) .
20 (3) Men loste in 1,3 ml N,N-dimethylformamide 260 mg 3-/p-(l-chloor-3-hydroxy-2-methylpropyl)benzyl7~ pyridine op en voegde aan de verkregen oplossing 0,28 ml DBU toe, waarna men het verkregen mengsel 1 uur bij een temperatuur tussen 110 en 120°C liet reageren. Vervolgens 25 voegde men aan het reactiemengsel 5 ml water toe en extra heerde het mengsel twee malen met 5 ml porties ethylacetaat. De extracten werden samengevoegd, gewassen met 3 ml water en daarna boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd.
Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde 30 druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd kolom- chromatografisch gezuiverd, / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: benzeen : ethylacetaat (3:1, vol.)7, waardoor 150 mg (opbrengst 62,7 %) kleurloos, olieachtig 3-/p-(3-hydroxy-2-methyl-1-propenyl)benzyl7pyridine wer- 35 den verkregen.
-.1 IR (film) cm : v 3300 7 "·; 7- * ij 9 $
. .: J Sm V
* ---- *> - 98 - NMR (CDC13) δ waarden: 1,88 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,16 (2H, s), 4,55 (1H, s), 6,46 (1H, s), 6,82-7,56 (6H, m) , 8,20-8,50 (2H, m) .
5
Voorbeeld 42 (1) Men loste in 3 ml 2-propanol 760 mg 2-/N-methyl-N-/"(E) -3-/4- (pyr idine-3-ylmethyl) fenyl/-2-methyl-allyl/amino/ethyl acetoacetaat op en leidcfe onder koelen 10 met ijs gedurende 1 uur in de verkregen oplossing ammoniak.
Men liet het verkregen mengsel 15 uren staan bij kamertemperatuur en verwijderde daarna het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk, waardoor men lichtgeel, olieachtig 2-/N-methyl-N-/"(E) -3-/4- (pyridine-3-ylmethyl) -15 fenyl/-2-methylallyl/amino/ethyl 3-aminocrotonaat verkreeg.
Daarna werd dit produkt opgelost in 3,36 ml 2-propanol.
(2) - Men voegde aan de volgens (1) hiervoor verkregen 2-propanol-oplossing 584 mg isopropyl 2-(3-nitro-benzylideen)-acetoacetaat toe en liet het verkregen meng- 20 sel 2 uren onder terugvloeiing reageren. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd kolomchromatografisch gezuiverd, / Wako Silicagel C-200, elutiemiddel: aceton : hexaan = 1:2, νο1.)Λ waardoor 1,20 g (opbrengst 25 98,7 %) geel, olieachtig 3-/2-/N-methyl-N-/TE)-3-/4-(pyri- dine-3-ylmethyl)fenyl7-2-methylallyl7amino7ethyl/ 5-iso-propyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylaat werden verkregen.
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven, 30 werden de volgende verbindingen bereid: 3-/2-/N-methyl-N-/~E)-3-/4-pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2-methylallyl7amino7ethyl7 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3- nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 35 3-/2-/N-methyl-N-/TE)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7- 850182ο ‘, , ƒ ^ -99- 2- methylallyl/amino?ethyl? 5-methyl 2,6-dimethyl-4- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 3- /2-/N-methyl-N-/"(E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)-fenyl/- 5 2-methylallyl/amino7ethyl7 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitro- fenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 3-/2-/N-methyl-N-//e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/-2-methylallyl/amino/ethyl/ 5-(2-methoxyethyl) 2,6-dimethyl-10 4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 3- /2-/N-methy1-N-/(E)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/- 2- methylallyl/amino/ethyl7 5-isopropyl 2,6-dimethyl- 4- (2-trif luormethylf enyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-di- 15 carboxylaat, 3- /2-/N-methy1-N-/(e)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/-2-methylallyl/amino/ethyl/ 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichborfenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 20 3-/2-/N-methyl-N-/(E)-3-/4-(pyridine-3-yImethyl)fenyl/-allyl/amino/ethyl·/ 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitro-fenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 25 3-/2-/N-benzyl-N-/"(E) -3-/ 4- (pyridine-3-ylmethyl) f enyl 7 - 2- methylallyl/amino/ethyl/ 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 3- /2-/N-methyl-N-/3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl/propyl/- 30 amino/ethyl/ 5-isopropyl 2,6-dime thyl-4-(3-nitrofenyl) - 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 3-/2-/N-methyl-N-/(E)-3-/4-(imidazool-1-ylmethyl)-fenyl/-allyl/amino/ethyl/ 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitro-f enyl) -1,4-dihydropyr idine-3,5-dicarboxylaat.
35
De fysische eigenschappen van de hiervoor V. o J ^ * #· - 100 - vermelde verbindingen waren identiek met die van de verbindingen verkregen in voorbeeld 31.
Preparaatvoorbeeld 1 5 Tabletten, die per tablet 25 mg 3-/2-/03)-3- /4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7allyloxy7ethyl7 5-ethyl 2,6- dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxy-laat.hydrochloride bevatte^ werden volgens een op zichzelf bekende wijze vervaardigd onder toepassing van de volgen-10 de toevoegsels:
Per 10.000 tabletten: de hiervoor genoemde verbinding 250 g cellulose 700 g lactose 780 g 15 maïszetmeel 700 g magnesiumstearaat 20 g water geschikte hoeveelheid
Preparaatvoorbeeld 2 20 Tabletten die per tablet 25 mg 3-/2-/N-methyl- N-/CE)-3-/4-(pyridine-3-ylmethyl)fenyl7-2-methylallyl7-amino7ethyl7 5-isopropyl 2,6-dimethyl-3-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat.hydrochloride bevatten werden onder toepassing van de volgende toevoegsels volgens 25 een op zichzelf bekende wijze vervaardigd:
Per 10.000 tabletten: de hiervoor genoemde verbinding 250 g cellulose 700 g lactose 780 g 30 maïszetmeel 700 g magnesiumstearaat 20 g water geschikte hoeveelheid.
35 3 3 'Oio

Claims (14)

  1. 39. Werkwijze voor het bereiden van een 1.4- dihydropyridinederivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule I, of een zout daarvan, waarin de substituenten en symbolen de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, bereidt door 10 (A) een verbinding met de algemene formule II, waarin R^ een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, een verbinding met de algemene formule III, of een zout daarvan, waarin R. en R_ dezelfde betekenissen hebben als hier-4 3 voor gedefinieerd, en een verbinding met de algemene for-15 mule IV, of een zout daarvan, waarin R^, R^, A, B, X, Y en Z dezelfde betekenissen hebben als hiervoor gedefinieerd, met elkaar te laten reageren, of (B) een verbinding met de algemene formule V, waarin R,, R. en Rr de hiervoor gedefinieerde betekenis-20 sen hebben, te laten reageren met een verbinding met de algemene formule VI, of een zout daarvan, waarin R^, R^, A, B, X , Y en Z de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of (C) een verbinding met de algemene formule
  2. 25 VII, of een reactief derivaat in de carboxylgroep daar van, of een zout daar.van, waarin R., R_, R. en R de- 1 o 4 b zelfde betekenissen hebben als hiervoor gedefinieerd, te laten reageren met een verbinding met de algemene formule Villa, of een zout daarvan, waarin R^, A, B, Y en Z de- 30 zelfde betekenissen hebben als hiervoor gedefinieerd en X^ een zuurstof- of zwavelatoom of een groep met formule -N- , waarin R, een lage alkyl-, aryl- of aralkylgroep I ba 6a is, voorstelt, of 35 (D) een verbinding met de algemene formule IX, of een zout daarvan, waarin R., R,, R., R_, R,. en A de- 1 o 4 b o p ίΐ ** λ *'"*· _-4 - i *« '*j . “ * - , " i Λ-r ·..* » vi # < i •jó 6 - zelfde betekenissen hebben als hiervoor gedefinieerd, te laten reageren met de verbinding met de algemene formule X of een zout daarvan, waarin R^, B, Y en Z de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en R^ een halogeenatoom 5 of een alkaansulfonyloxy- of areensulfonyloxygroep voor stelt, of (E) een verbinding met de algemene formule XI, of een zout daarvan, waarin R^, R^, R^, R,. en A dezelfde betekenissen hebben als hiervoor gedefinieerd, te laten 10 reageren met een verbinding met de algemene formule XII, of een zout daarvan, waarin R^, Y en Z dezelfde betekenissen hebben als hiervoor gedefinieerd en D een alkyleen- of alkenyleengroep voorstelt, ter verkrijging van een verbinding met de algemene formule XIII, of een zout daarvan, 15 waarin R., R„, R,, R., R_, A, D, Y en Z dezelfde betekenis-
  3. 1. S 4 O sen hebben als hiervoor gedefinieerd en daarna deze verbinding te reduceren.
  4. 40. Werkwijze voor het bereiden van een 1,4-dihydropyridinederivaat, met het kenmerk, dat men een 20 verbinding met de algemene formule I, of een zout daarvan, waarin de sub stituenten en symbolen de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, bereidt door een verbinding met de algemene formule II, waarin R^ een zelfde betekenis heeft als hiervoor gedefinieerd, te laten reageren met een 25 verbinding met de algemene formule III, of een zout daarvan, waarin R. en R_ dezelfde betekenissen hebben als hiervoor 4 5 gedefinieerd, en een verbinding met de algemene formule IV, of een zout daarvan, waarin R , R , A, B, X, Y en Z de- 1 ^ zelfde betekenissen hébben als hiervoor gedefinieerd.
  5. 41. Werkwijze volgens conclusie 40, met het kenmerk, dat men de reactietemperatuur tussen 30 en 150°C houdt.
  6. 42. Werkwijze voor het bereiden van een 1,4-dihydropyridinederivaat, met het kenmerk, dat men een verbin-35 ding met de algemene formule Ia, of een zout daarvan, waar in B een alkyleen- of alkyleenthioalkyleengroep voorstelt * :ί * < -107 - en de overige substituenten en symbolen de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben, bereidt door een verbinding met de algemene formule V, waarin R_, R. en R_ de hiervoor 3 4 5 gedefinieerde betekenissen hébben, te laten reageren met een 5 verbinding met de algemene formule VI, of een zout daarvan, waarin R^, 13.A, B, X, Y en Z dezelfde betekenissen hebben als hiervoor gedefinieerd.
  7. 43. Werkwijze volgens conclusie 42, met het kenmerk, dat men de reactietemperatuur tussen 30 en 150°C 10 houdt.
  8. 44. Werkwijze voor het bereiden van een 1,4-dihydropyridinederivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule Ia, of een zout daarvan, waarin Rc een lage alkyl-, aryl- of aralkylgroep voorstelt bel 15 en de overige substituenten en symbolen de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben, bereidt door een verbinding met de algemene formule VII, of een reactief derivaat in de carboxylgroep daarvan, of een ester daarvan, waarin R , R-, R. en R dezelfde betekenissen hebben als hiervoor 13 4 5 20 gedefinieerd, te laten reageren met een verbinding met de algemene formule Villa, of een zout daarvan, waarin R^, A, B, X^, Y en Z de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben.
  9. 45. Werkwijze volgens conclusie 44, met het kenmerk, dat men de reactietemperatuur tussen -20 en 50°C 25 houdt.
  10. 46. Werkwijze voor het bereiden van een 1,4-dihydropyridinederivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule Ib, of een zout daarvan, waarin R^ en R,_, die al of niet gelijk kunnen zijn, lage 30 alkylgroepen, R^ een stikstof bevattende heterocyclische groep, R^ een al of niet gesubstitueerde arylgroep of aromatisch heterocyclische groep, R4 een veresterde car-boxylgroep, R een waterstofatoom of een lage alkyl-, O aryl- of aralkylgroep, A een alkyleen-, alkyleenoxyalkyleen-35 of alkyleenthioalkyleengroep, B een alkyleen- of alkenyleen- groep of een binding, Y een zuurstof- of zwavelatoom of S501826 -(ώ8 - f* «ο > t « een vinyleengroep, en Z een zuurstof- of zwavelatoom of een alkyleengroep voorstellen., bereidt door een verbinding met de algemene formule IX, of een zout daarvan, waarin R., R-, R., R_, R_ en A dezelfde betekenissen hebben als 13 4 5 6 5 hiervoor gedefinieerd, te laten reageren met een verbin ding met de algemene formule X, of een zout daarvan, waarin R£, B , Y en Z dezelfde betekenissen hebben als hiervoor gedefinieerd en R^ een halogeenatoom of een alkaansulfonyl-‘oxy- of areensulfonyloxygroep voorstelt.
  11. 47. Werkwijze volgens conclusie 46, met het kenmerk, dat men de reactietemperatuur tussen 30 en 120°C houdt.
  12. 48. Werkwijze voor het bereiden van een 1,4-dihydropyridinederivaat, met het kenmerk, dat men een 15 verbinding met de algemene formule Ic, of een zout daarvan, waarin R^ en R^, die al of niet gelijk kunnen zijn, een lage alkylgroep, R£ een stikstofbevattende heterocyclische groep, R^ een al of niet gesubstitueerde arylgroep of aromatisch heterocyclische groep, R^ een veresterde 20 carboxylgroep, A een alkyleen-, alkyleenoxyalkyleen- of alkyleenthioalkyleengroep, een alkyleen- of alkenyleen- groep, Y een zuurstof- of zwavelatoom of een vinyleengroep en Z een zuurstof- of zwavelatoom of een alkyleengroep voorstellen, bereidt door een verbinding met de algemene for- 25 mule XI, of een zout daarvan, waarin R , R_, R , R en A 13 4 5 dezelfde betekenissen hebben als hiervoor, te laten reageren met een verbinding met de algemene formule XII, of een zout daarvan, waarin R^, Y en Z de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en D een alkyleen- of alkenyleen-30 groep voorstelt,, waardoor een verbinding met de algemene formule XIII, of een zout daarvan, wordt verkregen, waarin R^, R^, R^/ R£/ A, D, Y en Z dezelfde betekenissen hebben als hiervoor en daarna deze verbinding te reduceren.
  13. 49. Werkwijze volgens conclusie 48, met het 35 kenmerk, dat de temperatuur bij de eerste reactie tussen 30 en 120°C en de reactietemperatuur bij de reductie tussen 8501828 ί * * ' _[t>9 - Ο en 30°C ligt.
  14. 50. Farmaceutische preparaten voor het genezen van circulatiestoornis sen, die één of een aantal 1,4-dihydropyridinederivaten met de algemene formule I, 5 waarin de substituenten en symbolen de in conclusie 1 aan gegeven betekenissen hebben, en/of een zuuradditiezout daarvan, bevatten. 10 j / ' • / ν~\·5 Λ J S 0 >
NL8501826A 1984-06-25 1985-06-25 Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten en zouten daarvan, werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en zouten en farmaceutische preparaten die ze bevatten. NL8501826A (nl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59130645A JPS6110576A (ja) 1984-06-25 1984-06-25 新規な１，４―ジヒドロピリジン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する循環障害治療剤
JP13064584 1984-06-25
JP60000497A JPH06747B2 (ja) 1985-01-07 1985-01-07 ピリジン誘導体およびその製造法
JP49785 1985-01-07
JP60037130A JPH068294B2 (ja) 1985-02-26 1985-02-26 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩
JP3713085 1985-02-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8501826A true NL8501826A (nl) 1986-01-16

Family

ID=27274484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8501826A NL8501826A (nl) 1984-06-25 1985-06-25 Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten en zouten daarvan, werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en zouten en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4713387A (nl)
BE (1) BE902739A (nl)
CH (1) CH666033A5 (nl)
DE (1) DE3522579C2 (nl)
DK (1) DK170642B1 (nl)
FR (1) FR2566404B1 (nl)
GB (1) GB2162513B (nl)
IT (1) IT1181705B (nl)
NL (1) NL8501826A (nl)
SE (1) SE465269B (nl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8714013D0 (en) * 1987-06-16 1987-07-22 Ici Plc (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds
JPH0725750B2 (ja) * 1987-12-18 1995-03-22 富士レビオ株式会社 １，４‐ジヒドロピリジン誘導体
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5286869A (en) * 1988-12-15 1994-02-15 Fujirebio Kabushiki Kaisha 1,4-dihydropyridine derivatives
JPH03504014A (ja) * 1989-02-17 1991-09-05 インスティテュト　オルガニチェスコゴ　シンテザ　アカデミイ　ナウク　ラトビイスコイ　エスエスアール ２‐（２，６‐ジメチル‐３，５‐ジエトキシカルボニル―１，４‐ジヒドロピリジン‐４‐カルボキサミド）エタンスルホン酸のアルカリ塩の調製方法
JP2001509131A (ja) * 1996-04-03 2001-07-10 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤
US5883105A (en) * 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249665A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997036890A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5854265A (en) * 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997036898A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000507590A (ja) * 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
US5939439A (en) * 1996-12-30 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6093737A (en) * 1996-12-30 2000-07-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6127390A (en) * 1997-10-02 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US20030207876A1 (en) * 2000-06-23 2003-11-06 Banks Bernard Joseph 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
EP2868709A1 (en) * 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metal free acid dyes, process for the production thereof and their use

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
IT1181705B (it) 1987-09-30
FR2566404B1 (fr) 1989-09-22
GB8515413D0 (en) 1985-07-17
DK170642B1 (da) 1995-11-20
IT8548267A0 (it) 1985-06-24
SE8503111L (sv) 1985-12-26
SE465269B (sv) 1991-08-19
DK284585D0 (da) 1985-06-24
FR2566404A1 (fr) 1985-12-27
SE8503111D0 (sv) 1985-06-20
US4713387A (en) 1987-12-15
GB2162513A (en) 1986-02-05
DE3522579A1 (de) 1986-01-02
GB2162513B (en) 1988-01-20
DK284585A (da) 1985-12-26
BE902739A (fr) 1985-12-30
DE3522579C2 (de) 1995-10-12
CH666033A5 (de) 1988-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8501826A (nl) Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten en zouten daarvan, werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en zouten en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
NL192454C (nl) N,N&#39;- digesubstitueerde ureum-, thioureum-, guanidine- en diaminoetheenderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten.
AU732470B2 (en) Pyridin-2-yl-methylamine derivatives, method of preparing them and their application as medicine
JP3042156B2 (ja) ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
RU2056420C1 (ru) Производные 1,4-бензодиоксана или их соли и способ их получения
DK164158B (da) 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere
EP0233228A1 (en) Pharmaceutically active 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines
KR100632188B1 (ko) 신규한피페라진및피페리딘화합물
JPH0225913B2 (nl)
EP0359547A1 (en) Pyridine compounds and pharmaceutical use thereof
DK168291B1 (da) N-substituerede diphenylpiperidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse til forebyggelse eller behandling af fedme
DK169104B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 2-pyridylindoler eller salte deraf
JPH01165554A (ja) 置換ヒドロキシルアミン
US4731370A (en) Pyridyl ester containing 1,4-dihydropyridine derivatives and salts thereof and pharmaceutical composition containing the same
EP0215250A1 (en) 2-Substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0222598A2 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
JPS63130581A (ja) ２‐置換‐１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法
NO842092L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridin-derivater
JPH036140B2 (nl)
EP0281098A1 (en) Benzodioxole derivatives, compositions comprising the same, and the use of the same for the manufacture of medicaments
JPS625978A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体またはその塩の製造法
JPH0559107B2 (nl)
KR800001591B1 (ko) 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법
JPS6333363A (ja) フェノキシアリファチルフェニレンオキシアルキル化合物
JPS61197578A (ja) 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed