DK164158B - 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere - Google Patents
1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere Download PDFInfo
- Publication number
- DK164158B DK164158B DK241390A DK241390A DK164158B DK 164158 B DK164158 B DK 164158B DK 241390 A DK241390 A DK 241390A DK 241390 A DK241390 A DK 241390A DK 164158 B DK164158 B DK 164158B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ester
- nitrophenyl
- methoxy
- ethanol
- phenylethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 164158 B
Den foreliggende opfindelse angår 1,4-dihydropyridin-carboxylsyreestere, der er anvendelige til fremstilling af antipoder i S-form af chirale 1,4-dihydropyridincarboxyl-syreestere, der har værdifulde farmakologiske egenskaber.
5 Det er allerede kendt, at bestemte 1,4-dihydropyri- dinderivater har interessante farmakologiske egenskaber og især kan anvendes som midler med indflydelse på kredsløbet, jf. F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971) og DE offentliggørelsesskrift nr. 2.117.571. Ved alle hidtil 10 kendte farmakologisk virksomme 1,4-dihydropyridinderivater drejer det sig enten om achirale forbindelser eller om ra-cemformer af chirale forbindelser.
Det er endvidere kendt, at adskillelsen af racemformer af chirale, forskelligartet substituerede 1,4-dihydropyri-15 dinderivater allerede er blevet forsøgt, men at fremstillingen og isoleringen af rene antipoder endnu ikke er lykkedes, jf. J.A. Berson og E. Brown, J. Amer. Chem. Soc. 77, 450 (1955). De optisk aktive antipoder af chirale 1,4-dihydropyridinderivater er således hidtil ukendte og udgør en be-20 rigelse af teknikken.
Den foreliggende opfindelse angår 1,4-dihydropyridin-carboxylsyreestere, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel Ib
25 R H
R6oocN^><f/cooR8 ϊ X (ib) ch3^^N'x^ch3
H
30 hvori R betyder nitrophenyl, R6 betyder en achiral alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med en alkoxygruppe med 1-4 car-35 bonatomer, og R8 betyder 2-methoxy-2-phenylethyl, og at de har en sådan konfiguration, at der herudfra kan fremstilles antipoder i S-form af chirale 1,4-dihydropyri- dincarboxylsyreestere med den almene formel la 2
DK 164158 B
5 R H
R60°o)</ C00B4 (Ia, ch/\?^ch3 10 H hvori R og R6 har den ovenfor angivne betydning, og R4 betyder en achiral gruppe, der har betydningen af R6, hvorved de to substituenter i 3- og 5-stilling altid er 15 forskellige fra hinanden, eller farmaceutisk uskadelige syreadditionssalte deraf.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen Ib kan fremstilles ved, at man fremstiller 1,4-dihydropyridiner . . . 1o med en optisk aktiv alkoholkomponent i estergruppen -R° med 20 den almene formel (VI) R 18
R6oocV/COOR
I ί (VI) 25 CV^N/"CH3 t
H
hvori R og R6 har den ovenfor angivne betydning, og R8 har betydningen 2-methoxy-2-phenylethyl, ifølge gængse fremgangs-30 måder til syntese af 1,4-dihydropyridin under anvendelse af tilsvarende optisk aktive udgangsmaterialer, og ifølge gængse metoder adskiller de herved, på grund af de to mulige forskellige konfigurationer ved C4-atomet i dihydropyridin-ringen, dannede diastereomere. Forbindelserne med formlen 35 la fremstilles ud fra de således dannede 1,4-dihydropyridiner med den chirale estergruppe med den almene formel (Ib) 3
DK 164158 B
R K x r6°ocX^<n^coor8 I I (Ib) R1/\N/^V\R3 5 12
Rz * hvori R, R6 og R8 har den ovenfor angivne betydning, ved omestring ifølge gængse metoder, idet den chirale estergruppe R8 udskiftes med en achiral estergruppe R4, til dannelse af 10 forbindelser med den almene formel (la), hvorefter en dannet forbindelse eventuelt omdannes til et syreadditionssalt deraf.
De optisk aktive 1,4-dihydropyridiner med den almene formel (la) har værdifulde farmakologiske egenskaber. På 15 grund af deres kredsløbsinfluerende virkning kan de finde anvendelse som antihypertensive midler, som perifere og cerebrale vasodilatatorer samt som coronarterapeutika. Det har vist sig, at den farmakologiske virkning af antipoderne i S-form altid udviser en tydeligt bedre virkning end det 20 tilsvarende racemat. Ved hjælp af dette uventede resultat sættes fagmanden i stand til mere specifikt at anvende de allerede kendte værdifulde egenskaber af dihydropyridiner, fremstille hidtil ukendte galeniske præparater med ringere indhold af virksomt stof og reducere uønskede farmakologiske 25 bivirkninger. De hidtil ukendte, optisk aktive 1,4-dihydropyridiner udgør derfor en berigelse af farmacien.
Specielt skal fremhæves (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl- 4-(31-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2-methoxy-ethyl)-ester (forbindelsen fremstillet ifølge eksem-30 pel 6).
Som omtalt ovenfor syntetiseres først ifølge en gængs 1,4-dihydropyridin-syntese en dihydropyridinester med formlen (VI), som har en optisk aktiv alkoholkomponent (-0R8). Derved dannes på grund af de to mulige modsatte konfigurationer 35 ved C4-atomet i 1,4-dihydropyridinringen 2 diastereomere.
Disse adskilles ifølge gængse metoder, hvorefter den optisk 4
DK 164158 B
aktive alkoholkomponent i mellemproduktet ifølge opfindelsen udskiftes med en achiral, optisk inaktiv alkoholkomponent (-0R4), således at der dannes forbindelse med formlen (la).
Der kan herved som alkoholkomponenter -OR8 i forbin- 5 delse med formlen (VI) anvendes såvel højredrejende som venstredrejende alkoholgrupper, hvorved der i det følgende ikke behøves at komme ind på specificeringen af konfigura- * tionen i gruppen -OR8.
De som udgangsforbindelser anvendte diastereomere 10 1,4-dihydropyridinderivater med formlen (VI) kan fremstilles ifølge kendte metoder ved omsætning af tilsvarende ylidener med /3-aminocrotonsyreestere, i hvilke estergruppen bærer en optisk aktiv alkoholkomponent.
De dannede forbindelser med formlen (VI) har som 15 diastereomere forskellige fysiske og kemiske egenskaber og kan derfor adskilles fra hinanden ved hjælp af kendte metoder. Som adskillelsesmetoder skal fortrinsvis nævnes omkrystallisation fra indifferente opløsningsmidler, tyndtlags-chromatografi, søjlechromatografi eller højtryksvæskechroma-20 tografi.
De adskilte, konfigurativt ensartede 1,4-dihydropyridinderivater med formlen (Ib) omestres fortrinsvis via basisk alkanolyse, eventuelt i nærværelse af et indifferent yderligere opløsningsmiddel under anvendelse af R4-0® som alko-25 holreagens, idet R4 har den ovenfor angivne betydning.
Som opløsningsmiddel til denne omestring kommer alle indifferente organiske opløsningsmidler eller blandinger deraf på tale. Hertil hører fortrinsvis ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran, glycolmonomethylether, glycoldimethylether 30 eller dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, py-ridin eller hexamethylphosphorsyretriamid.
Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for et større område. Sædvanligvis arbejder man ved en temperatur på 20-150°C, fortrinsvis ved ca. 50-100°C.
35 Omsætningen kan gennemføres ved normalt tryk, men også ved forhøjet tryk. Sædvanligvis arbejder man under normalt tryk.
3
DK 164158 B
R H x R6°°c^J><^.C00R8 I (Ib) 5 i 2
RZ
•k hvori R, R6 og R8 har den ovenfor angivne betydning, ved oxnestring ifølge gængse metoder, idet den chirale estergruppe * R8 udskiftes med en achiral estergruppe R^, til dannelse af 10 forbindelser med den almene formel (la), hvorefter en dannet forbindelse eventuelt omdannes til et syreadditionssalt deraf.
De optisk aktive l,4-dihydropyridiner med den almene formel (la) har værdifulde farmakologiske egenskaber. På 15 grund af deres kredsløbsinfluerende virkning kan de finde anvendelse som antihypertensive midler, som perifere og cerebrale vasodilatatorer samt som coronarterapeutika. Det har vist sig, at den farmakologiske virkning af antipoderne i S-form altid udviser en tydeligt bedre virkning end det 20 tilsvarende racemat. Ved hjælp af dette uventede resultat sættes fagmanden i stand til mere specifikt at anvende de allerede kendte værdifulde egenskaber af dihydropyridiner, fremstille hidtil ukendte galeniske præparater med ringere indhold af virksomt stof og reducere uønskede farmakologiske 25 bivirkninger. De hidtil ukendte, optisk aktive 1,4-dihydropyridiner udgør derfor en berigelse af farmacien.
Specielt skal fremhæves (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl- 4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2-methoxy-ethyl)-ester (forbindelsen fremstillet ifølge eksem-30 pel 6).
Som omtalt ovenfor syntetiseres først ifølge en gængs 1,4-dihydropyridin-syntese en dihydropyridinester med formlen (VI), som har en optisk aktiv alkoholkomponent (-OR8). Derved dannes på grund af de to mulige modsatte konfigurationer 35 ved c4-atomet i 1,4-dihydropyridinringen 2 diastereomere.
Disse adskilles ifølge gængse metoder, hvorefter den optisk 4
DK 164158 B
aktive alkoholkomponent i mellemproduktet ifølge opfindelsen udskiftes med en achiral, optisk inaktiv alkoholkomponent (-0R4), således at der dannes forbindelse med formlen (la).
Der kan herved som alkoholkomponenter -OR8 i forbin-5 delse med formlen (VI) anvendes såvel højredrejende som venstredrejende alkoholgrupper, hvorved der i det følgende ikke behøves at komme ind på specificeringen af konfigura- •k tionen i gruppen -OR8.
De som udgangsforbindelser anvendte diastereomere 10 1,4-dihydropyridinderivater med formlen (VI) kan fremstilles ifølge kendte metoder ved omsætning af tilsvarende ylidener med /3-aminocrotonsyreestere, i hvilke estergruppen bærer en optisk aktiv alkoholkomponent.
De dannede forbindelser med formlen (VI) har som 15 diastereomere forskellige fysiske og kemiske egenskaber og kan derfor adskilles fra hinanden ved hjælp af kendte metoder. Som adskillelsesmetoder skal fortrinsvis nævnes omkrystallisation fra indifferente opløsningsmidler, tyndtlags-chromatografi, søjlechromatografi eller højtryksvæskechroma-20 tografi.
De adskilte, konfigurativt ensartede 1,4-dihydropyridinderivater med formlen (Ib) omestres fortrinsvis via basisk alkanolyse, eventuelt i nærværelse af et indifferent yderligere opløsningsmiddel under anvendelse af R4-o® som alko-25 holreagens, idet R4 har den ovenfor angivne betydning.
Som opløsningsmiddel til denne omestring kommer alle indifferente organiske opløsningsmidler eller blandinger deraf på tale. Hertil hører fortrinsvis ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran, glycolmonomethylether, glycoldimethylether 30 eller dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, py-ridin eller hexamethylphosphorsyretriamid.
Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for et større område. Sædvanligvis arbejder man ved en temperatur på 20-150°C, fortrinsvis ved ca. 50-100°C.
35 Omsætningen kan gennemføres ved normalt tryk, men også ved forhøjet tryk. Sædvanligvis arbejder man under normalt tryk.
5
DK 164158 B
Som alkoholysereagenser kan der fortrinsvis anvendes alkalimetalalkoholater, såsom natrium- eller kaliumalkohola-ter. Disse anvendes ved gennemførelsen af alkoholysen i molære mængder eller i ringe overskud.
5 En yderligere mulighed for det sidste trin i den ovennævnte fremstilling består i først at hydrolysere de konfigurativt ensartede i,4-dihydropyridinderivater med formlen (Ib) og dernæst forestre disse syrer som ovenfor beskrevet til dannelse af forbindelserne med formlen (la).
10 Til denne hydrolyse kan der som hydrolyseagenser fortrinsvis anvendes uorganiske baser. Hertil hører især alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid. Alt afhængigt af den organiske udgangsforbindelse kan baserne anvendes i molære mængder eller i 2- til 3-dob-15 belte overskud.
Som reaktionsmedium har et stort overskud af vand vist sig fordelagtigt. Til en homogen reaktionsføring er det i reglen hensigtsmæssigt at tilsætte et indifferent, med vand blandbart, organisk opløsningsmiddel. Hertil hører 20 fortrinsvis alkoholer, såsom methanol, ethanol eller propanol, ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller 1,2-dime-thoxyethan, eller pyridin, dimethylformamid, dimethylsulfοχιά eller hexamethylphosphorsyretriamid.
Forbindelserne med formlen (la) er anvendelige som 25 lægemidler, især som virksomme stoffer med indflydelse på kar og kredsløbet. De har et bredt og mangesidet farmakologisk virkningsspektrum. I enkeltheder kan der påvises følgende hovedvirkninger ved dyreforsøg.
1. Forbindelserne bevirker ved parenteral, oral og 30 perlingual indgivelse en tydelig og langvarig udvidelse af coronarkarrene. Denne virkning på coronarkarrene forstærkes af en samtidig nitritlignende, hjerteaflastende virkning.
De påvirker og forandrer hjertestofskiftet i henseende til besparelse af energi.
35 6
DK 164158 B
2. Sensibiliteten af stimulansdannelses- og pirrings-ledningssystemet inden i hjertet nedsættes, således at der fremkommer en i terapeutiske doser påviselig antiflimmer-virkning.
5 3. Tonus i den glatte muskulatur i karrene formindskes kraftigt under forbindelsernes virkning. Denne karspasmolytiske virkning kan finde sted i det samlede karsystem eller kan manifestere sig mere eller mindre isoleret i afgrænsede karområder, f.eks. centralnervesystemet, især i det cerebra-10 1® område.
4. Forbindelserne sænker blodtrykket hos normotone og hypertone dyr og kan følgelig anvendes som antihypertensive midler.
5. Forbindelserne har en kraftig muskulær-spasmolytisk 15 virkning, som bliver tydelig på den glatte muskulatur i maven, tarmområdet, urogenitalområdet og respirationssyste met.
Forbindelserne med formlen la egner sig på grund af disse egenskaber særligt til forebygning og behandling af 20 den akutte og kroniske, ischæmiske hjertesygdom i videste betydning, til behandling af for højt blodtryk samt til behandling af cerebrale og perifere gennemstrømningsforstyrrelser.
Forbindelserne med formlen la kan omdannes på kendt 25 måde til de gængse præparater, såsom tabletter, kapsler, dragéer, piller, granulater, aerosoler, sirupper, emulsioner, suspensioner og opløsninger under anvendelse af indifferente, ikke-toksiske, farmaceutisk egnede bærestoffer eller opløsningsmidler. Herved bør den terapeutisk virksomme forbindelse 30 altid være til stede i en koncentration på fra ca. 0,5 til 90 vægtprocent af den samlede blanding, dvs. i mængder, som er tilstrækkelige til opnåelse af det angivne doseringsspillerum.
Præparaterne fremstilles eksempelvis ved strækning af 35 de virksomme stoffer med opløsningsmidler og/eller bære stoffer, eventuelt under anvendelse af emulgeringsmidler og/-
O
7
DK 164158 B
eller dispergeringsmidler, hvorved der i tilfælde af at der anvendes vand som fortyndingsmiddel eventuelt kan anvendes organiske opløsningsmidler som hjælpeopløsningsmiddel.
Som hjælpestoffer skal eksempelvis anføres: vand, ikke- toksiske organiske opløsningsmidler, såsom paraffiner, f.eks.
5 jordoliefraktioner, planteolier, f.eks. jordnødde-/sesamolie, alkoholer, f.eks. ethylalkohol og glycerol, glycoler, f.eks. propylenglycol og polyethylenglycol, faste bærestoffer, f.eks. naturlige stenmelsarter, f.eks. kaolin, lerjord, talkum og kridt, syntetiske stenmelsarter, f.eks. højdispers kiselsyre og silicater, sukker, f.eks. rå-, mælke- og druesukker, emulgeringsmidler, såsom ikke-ionogene og anioniske emulgatorer, f.eks. polyoxyethylen-fedtsyre-estere, polyoxyethylen-fedt--alkohol-ethere, alkylsulfonater og arylsulfonater, dispergeringsmidler, f.eks. lignin, sulfitlud, methylcellulose, sti-15 velse og polyvinylpyrrolidon, og glidemidler, f.eks. magnesi-umstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat.
Indgiften sker på gængs måde, fortrinsvis oralt eller pa-renteralt, især perlingualt eller intravenøst. I tilfælde af 20 oral anvendelse kan tabletter naturligvis foruden de nævnte bærestoffer også indeholde tilsætningsstoffer, såsom natriumcitrat, calciumcarbonat og dicalciumphosphat sammen med forskellige tilslagsstoffer, såsom stivelse, fortrinsvis kartoffelstivelse, gelatine o.lign. Desuden kan der anvendes glide-midler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum 2 o til tabletteringen. I tilfælde af vandige suspensioner og/-eller eliksirer, som er påtænkt til oral anvendelse, kan der foruden de ovennævnte hjælpestoffer sættes forskellige smagsforbedrende midler eller farvestof fer. til de virksomme stoffer.. 3Q I tilfælde af parenteral anvendelse kan der anvendes opløsninger af de virksomme stoffer under anvendelse af egnede flydende bærematerialer.
Ved intravenøs indgift har det sædvanligvis vist sig fordelagtigt at indgive mængder på fra ca. 0,001 til 10 mg/-3g kg, fortrinsvis fra ca. 0,05 til 1 mg/kg legemsvægt pr. dag til opnåelse af virksomme resultater, og ved oral indgift
DK 164158 B
8 0 udgør doseringen fra ca. 0,05 til 20 mg/kg, fortrinsvis fra 0,1 til 5 mg/kg legemsvægt pr. dag.
Alligevel kan det eventuelt være nødvendigt at afvige fra de nævnte mængder alt afhængigt af forsøgsdyrets legemsvægt og den valgte indgiftsvej, dyrearten og dens individu- 5
elle adfærd over for medikamentet og arten af dets formulering og tidspunktet eller intervallet, ved hvilket indgiften sker. Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at anvende mindre end den ovennævnte mindste mængde, hvorimod i andre tilfælde den nævnte øvre grænse må overskrides. I
10 tilfælde af indgift af større mængder kan det anbefales at fordele disse i flere enkelte doser i løbet af dagen. Ved anvendelse inden for humanmedicinen gælder det samme doseringsspillerum. . Herved gælder efter det samme princip også de ovennævnte angivelser.
15
Den optiske renhed af forbindelserne med formlen (la) fremstillet ifølge de følgende fremstillingseksempler og af de pågældende udgangs- og mellemprodukter efterprøves og sikres protonresonansspektroskopisk ved tilsætning af (chirale) lantanid-shiftreagenser.
20
Fremstillingseksempler A) (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin--3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2-(S)-methoxy-2-phenylethyl)--ester (forbindelse A) 25 N0o 30 a co^Ph (+) I - 3 1 H 3
O
9
DK 164158 B
En opløsning af 14,5 g (96 mmol) 3-nitrobenzaldehyd, 13,7 g (96 mmol) β-aminocrotonsyreisopropylester og 22,8 g (96 mmol) aceteddikesyre- (2- (S) -methoxy-2-phenylethyl)-ester i 150 ml isopropanol opvarmes i 12 timer under nitrogen til 5 kogepunktet.
Dernæst afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olieagtige remanens udrives med lidt ether, hvorved reaktionsproduktet delvis stivner. De udfældede krystaller fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol. Smp. 173°C, 10 udbytte: 19 g (40%).
Denne krystallinske fraktion er konfigurativt ensartet, og den specifikke drejning udgør: [a]p0 = + 53,82° (c = 1,1% w/v, ethanol).
15 B) (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyri- din-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2-(R)-methoxy-2-phenyl-ethyl)-ester (forbindelse B) no2 20
H
>^2CV\/C02 Y
25 jT Ph
J H J
En opløsning af 27,7 g (0,1 mol) 3 1-nitrobenzylidenacet-30 eddikesyreisopropylester og 23,5 g (0,1 mol) β-aminocroton-syre-(2-(R)-methoxy-2-phenylethyl)-ester i 160 ml methanol opvarmes i 12 timer under nitrogen til kogepunktet. Dernæst afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olieagtige remanen udrives med lidt ether. Reaktionsproduktet stivner 35 derved, det fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol. Smp. 173°C, udbytte: 11,8 g (24%).
o 10
DK 164158 B
Produktet er konfigurativt ensartet, og den specifikke drejning udgør: [α]^° = “53,3° (c = 1,04% w/v, ethanol).
C) (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyri- 5 din-3,5-dicarboxylsyre-ethyl-(2-(R)-methoxy-2-phenylethyl)- -ester (forbindelse C) NO* O" ¢) H 5Ca C>2 Cs./kjV' COa j'% λνΧ °ch* (+)
HjC jj CH, 15
En opløsning af 32,0 g (0,12 mol) 2-(3-nitrobenzyliden) -aceteddikesyreethylester og 28,6 g (0,12 mol) R(-)--β-aminocrotonsyre- (2-methoxy-2-phenylethyl) -ester i 170 ml ethanol opvarmes til kogning i 15 timer under nitrogen.
Derefter sidestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olié-agtige remanens udrives med lidt ethanol og bringes til krystallisation. Råproduktet fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol.
Udbytte: 14,8 g (26%), smp. 133-134°C.
Produktet er konfigurativt ensartet, og’den specifikke drej-25 2 0 o ~ ning er: [α]β = +52,59 (c = 0,33 vægt/vol.-%, ethanol).
D) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin- -3,5-dicarboxylsyre-ethyl-(2-(S)-methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse D) 30 1 ’ ’C ΥΎε0> t"OC«, (-)
H>C Η H
o 11
DK 164158 B
En opløsning af 27,6 g (0,105 mol) 2-(3-nitrobenzyli-den)-aceteddikesyreethylester og 24,7 g (0,105 mol) S(+)-β-aminocrotonsyre-(2-methoxy-2-phenylethyl)-ester i 150 ml ethanol opvarmes til kogning i 15 timer under nitrogen.
5 Derefter afdestilleres opløsningsmidlet i'vakuum, og deh'olie-agtige remanens bringes til krystallisation efter gennemblan-ding med lidt ethanol, fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol.
Udbytte: 12,1 g (24%), smp. 133-134°C.
10 Produktet er konfigurativt ensartet, og den specifikke drejning er: [aj= -51,90° (c = 0,70 vægt/vol.-%, ethanol).
E) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-py- ridin-3,5-dicarboxylsyre-tert.butyl-(2-(R)-methoxy-2-phenyl-15 ethyl)-ester (forbindelse E) ,ciV0’ CH, QT Q .
» H>CTOlCJVCOl/jV
. CH3 1 JT OCH, (+)
HjC 2 CH, 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
En opløsning af 18,2 g (0,062 mol) 2-(3-nitrobenzyliden)- 2 -aceteddikesyre-tert.butylester og 14,7 g (0,0623 mol) R(-)- 3 -β-aminocrotonsyre-(2-methoxy-2-phenylethyl)-ester i 100 ml 4 ethanol opvarmes til kogning i 12 timer under nitrogen. Der 5 efter afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olieag- 6 tige remanens bringes til krystallisation ved udrivning med 7 ether/petroleumsether. Det faste produkt fraskilles ved sug 8 ning og omkrystalliseres fra ethanol.
9
Udbytte: 5,6 g (18%), smp. 140-141°c.
10
Produktet er konfigurativt ensartet, og den specifikke drejning 11 er: [α]^° = +47,77° (c = 0,42 vægt/vol.-%, ethanol).
o 12
DK 164158 B
F) (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin- -3,5-dicarboxylsyre-tert.butyl-(2-(S)-methoxy-2-phenylethyl)--ester (forbindelse F) η,ο-c-o.c l*,co, YVh> (_,
CHs A Jk H
Hi C I CH, 10
En opløsning af 29,1 g (0,1 mol) 2-(3-nitrobenzyliden)--aceteddikesyre-tert.butylester og 23,5 g (0,1 mol) S(+)--β-aminocrotonsyre-(2-methoxy-2-phenylethyl)-ester i 150 ml 15 ethanol opvarmes til kogning i 15 timer under nitrogen. Derefter afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olie-agtige remanens tilsættes lidt ethanol og bringes til krystallisation. Det faste produkt fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol.
20 Udbytte: 11,1 g (22%), smp. 140-141°C.
Produktet er konfigurativt ensartet, og den specifikke drejning er: [a]p° = -47,72° (c = 0,45 vægt/vol.-%, ethanol) 25 Eksempel 1 (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5--dicarboxylsyre-isopropyl-methylester 30 ^02C\^\v^C02CH3 (+) 35 X k H,C CH,
ό H J
O
13
DK 164158 B
19 g (38 nunol) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-—nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2—(S)— -methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse A) opvarmes til kogepunktet i en opløsning af 0,87 g (38 mmol) natrium i 5 50 ml methanol og 50 ml 1,2-dimethoxyethan i 5 timer under nitrogen. Dernæst inddampes opløsningen i vakuum til det halve .og gøres sur med fortyndet saltsyre. Efter tilr sætning af en lige så stor mængde vand ekstraheres blandingen flere gange med methylenchlorid, og ekstrakterne ind-10 dampes i vakuum efter tørring over natriumsulfat. Den faste remanens omkrystalliseres fra methanol (råudbytte: 5,5 g (39%), smp. 134-136°C), hvorefter den renses ved hjælp af højtryksvæskechromatografi på en præparativ RP8-søjle (10 μ) , indvendig diameter 16 mm, længde 250 mm, under anvendelse 15 af acetonitril/vand = 45/55 som elueringsmiddel. Smp. 136°C. Specifik drejning: [a]^0 = + 24,97° (c = 0,93% w/v, etha nol) .
20 Eksempel 2 (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(31-nitrophenyl)-pyridin--3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-methylester NO, 25
V
y~ °2C\^\^C02CH3 (-)
30 XX
H,C^ X CH,
6 H J
16,5 g (33,4 mmol) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-35 ~(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-
DK 164158B
O
14 -(2-(R)-methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse B) opvarmes til kogepunktet i en opløsning af 0,87 g (38 mmol) natrium i 100 ml methanol i 24 timer under nitrogen. Efter afkøling inddampes opløsningsmidlet i vakuum til ca. g halvdelen og gøres surt med fortyndet saltsyre. Efter tilsætning af en lige så stor mængde vand ekstraheres blandingen flere gange med methylenchlorid, og ekstrakterne inddampes i vakuum efter tørring over natriumsulfat. Remanensen udkrystalliserer, fraskilles ved sugning, om-10 krystalliseres fra methanol (råudbytte: 4,2 g (34%), smp. 132-134°C) og renses ved hjælp af højtryksvæskechromato-grafi som beskrevet under eksempel 1. Smp. 136°C. Specifik drejning: [a]^® = -24,60° (c = 1,07% w/v, ethanol).
15 Eksempel 3 (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin--3,5-dicarboxylsyre-ethyl-isopropylester 20 ^02CyX/C02'C2H5 <+) 25 HoC CH ,
-3 H J
19 g (38 mmol) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(31 — -nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-iso-propyl-(2- -(S)-methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse A) opvarmes 30 til kogepunktet i en opløsning af 0,87 g (38 mmol) natrium i 100 ml ethanol i 8 timer under nitrogen. Dernæst af- destilleres opløsningsmidlet i vakuum, remanensen optages i vand, og blandingen gøres sur med fortyndet saltsyre og ekstraheres flere gange med methylenchlorid. Efter tør-35 ring over natriumsulfat inddampes ekstrakterne i vakuum.
O
15
DK 164158 B
Remanensen udkrystalliserer, fraskilles ved sugning, omkrystalliseres fra methanol (råudbytte 4,1 g (28%), smp. 143-146°C) og renses ved hjælp af højtryksvæskechromatografi som beskrevet i eksempel 1. Smp. 140°C. Specifik drejning: 5 [a]^ = +4,61 (c = 0,46% w/v, ethanol) .
Eksempel 4 (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(31-nitrophenyl)-pyridin--3,5-dicarboxylsyre-ethyl-isopropylester 10
CT
15 ^°2C\XX/C02"C2H5 (-) CH-.
H -3 20 18,6 g (27,6 mmol) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-- (3 ’-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl--(2-(R)-methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse B) opvarmes til kogepunktet i en opløsning af 0,86 g (37,6 mmol) natrium i 100 ml ethanol i 8 timer under nitrogen. Opløsningen inddampes dernæst i vakuum til ca. halvdelen, gøres sur med fortyndet saltsyre, og efter tilsætning af en lige så stor mængde vand ekstraheres den flere gange med methylenchlorid. Efter tørring over natriumsulfat 3Q inddampes ekstrakterne i vakuum. Den dannede remanens er først olieagtig men udkrystalliserer snart og fraskilles ved sugning, omkrystalliseres fra methanol (råudbytte: 2,8 g (19,2%), smp.: 146-149°C) og renses ved hjælp af højtryksvæskechromatografi som beskrevet i eksempel 1.
3g Smp. 140°C. Specifik drejning: [a]^ = -4,75° (c = 0,51% w/v, ethanol).
O
16
DK 164158 B
Eksempel 5 (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin--3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester 5 ΎΧ H3c 2 ch3 24,7 g (50 mmol) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-15 -nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2(S)- -methoxy-2-phenylethyl)-ester (A) omrøres i en opløsning af 1,4 g (61 mmol) natrium i 230 ml frisk destilleret glycol-monomethylether i 8 timer under nitrogen ved 85°C. Efter afkøling afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, remanensen 20 optages i vand, og blandingen gøres sur med fortyndet saltsyre og ekstraheres flere gange med methylenchlorid.
De organiske ekstrakter inddampes efter tørring over natriumsulfat, og den olieagtige remanens udrives med lidt ether, hvorved den hurtigt udkrystalliserer. Det faste 25 reaktionsprodukt fraskilles ved sugning (råudbytte: 15,1 g (72%), smp. 126-129°C) og omkrystalliseres to gange fra ethanol. Smp. 134°C. Specifik drejning:· [a]p® = +17,10° (c = 0,96% w/v, ethanol). 1 35
Eksempel 6 (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin--3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2-methoxy-ethyl)-ester
O
17
DK 164158 B
^\ZN°2
V
5 v OCH-> °2Cs^J^J:02 H1C/NsIi///V'CH, 3 h 3 10 8,2 g (16,6 ininol) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4--(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl--(2(R)-methoxy-2-phenylethyl)-ester (B) omrøres i en opløsning af 0,5 g (21,8 mmol) natrium i 80 ml frisk destil- 15 leret glycolmonomethylether i 8 timer under nitrogen ved 85°C. Efter afkøling afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, remanensen optages i vand, og blandingen gøres sur med fortyndet saltsyre og ekstraheres flere gange med methylenchlorid. De organiske ekstrakter inddampes efter 20 tørring over natriumsulfat. Den olieagtige remanens udkrystalliserer hurtigt, fraskilles ved sugning efter tilsætning af lidt ether (råudbytte 5,1 g (73%)) og omkrystal-liseres to gange fra ethanol. Smp. 134°C. Specifik drej-ning: [α]β = -16,9° (c = 1,5% w/v, ethanol).
25
Eksempel 7 (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5--dicarboxylsyre-ethyl-methyl-ester 30
Hs C a 02 c c°a CHj li <+> H,C H CHj
O
18
DK 164158 B
10 g (0/021 mo]) (+)-1,4-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4--(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-ethyl(2-(R)-metho-xy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse C) opvarmes til kogning i 5 timer under nitrogen i en opløsning af 0,55 g (0,024 mol) 5 natrium i 100 ml methanol. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen optages i fortyndet saltsyre og ekstraheres med methylenchlorid. De organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes, og den tilbageblivende olie bringes til krystallisation, fraskilles ved sugning 10 (4,7 g) og renses ved højtryksvæskechromatografi som beskrevet i eksempel 1.
Smeltepunkt: 158-159°C.
Specifik drejning: [a]^ = +15,56° (c = 0,41 vægt/vol.-%, ethanol).
15
Eksempel 8 (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5--dicarboxylsyre-ethyl-methyl-ester COaCHs " (-) H3c h ^CHj 25 7,5 g (0,016 moll (-).-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -pyridin-3,5-dicarboxylsyre-ethyl-(2-(S)-methoxy--2-phenylethyl)-ester (forbindelse D) opvarmes til kogning i 5 timer under nitrogen i en opløsning af 0,41 g (0,018 mol) 30 natrium i 75 ml methanol. Opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og remanensen optages i fortyndet saltsyre og ekstraheres med methylenchlorid. De organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den fremkomne olie gennemkrystalliserer, og råproduktet fraskilles ved 35 sugning (3,5 g) og renses ved højtryksvæskechromatografi som beskrevet i eksempel 1.
O
19
Smeltepunkt: 159-160°C.
Specifik drejning: [α]^° = -15,02° (c = 0,49 vægt/vol.-%, ethanol).
5
Eksempel 9 (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-(3-nitrophenyl)-pyridin--3,5-dicarboxylsyre-tert.butyl-methyl-ester 10 CH, h3c- c - o2c I* co2ch3 ch3 f j) (+) H3C £ CH3 15 3,9 g (7,7 iranol) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-tert.butyl-(2-(R)-methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse E) opvarmes 20 til kogning i 7 timer under nitrogen i en opløsning af 0,2 g (8,7 mmol) natrium i 30 ml methanol. Opløsningsmidlet afde- stilleres i vakuum, og den olieagtige remanens optages i fortyndet saltsyre og ekstraheres med methylenchlorid. De organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over natrium-25 sulfat og inddampes i vakuum, hvorved der fås et olieagtigt produkt, der kan renses ved Craig-fordeling.
Λ Λ
Specifik drejning: (a]D = -167,36° (c = 0,538%, ethanol) 1 35
Eksempel 10 (+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5--dicarboxylsyre-tert.butyl-methylester
O
20
DK 164158 B
ch3 5 HjC - C - OaC T^(DOaCH,
CHa X X M
H»C H CH* 10 3,9 g (7,7 mmol) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3--nitrophenyl) -pyridin-3,5-dicarboxylsyre-tert.butyl- (2-(S)--methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse F) opvarmes til kogning i 7 timer under nitrogen i en opløsning af 0,2 g 15 (8,7 mmol) natrium i 40 ml methanol. Opløsningsmidlet afde stilleres i vakuum, og den olieagtige remanens optages i fortyndet saltsyre og ekstraheres med methylenchlorid. De organiske ekstrakter vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og det olieag-20 tige råprodukt renses ved Craig-fordeling.
Specifik drejning: [a]^°= +165,93° (c = 0,512%, ethanol)
Den følgende tabel viser farmakologiske data for racematerne samt for de tilsvarende forbindelser fremstillet ifølge eksemplerne, idet der i tabellen er angivet de koncentra-25 tioner, der hæmmer K -induceret karkontraktion 50% (IC^q--værdien). Endvidere er der i tabellen anført de drejningsværdier, som er målt ved de angivne koncentrationer.
Tabellen viser den fordelagtige karudvidende virkning af forbindelserne, hvorved S-formen hver gang er mere aktiv 30 end racemat-formen.
35 21
DK 164158 B
ΉΉ Γ-HrH r-Jr-H Τίτ!
O O OO O O O O O O
r· Q CC CC C C UL- im cd« co « «« «“ J5 ® J ,¾ r- r r- r JZ SI S Si JZ Si rt'rrt 4-> 4J 4-* 4-> -P4J -P4-> -Ρ4-» S3 ϊϊ; ϋ ““ ί g I? « * * « « » « g g 2 ? KN l"~ On On I" CM NtfH ^ ^ £.¾ ΟΝΟ η Ό CAIA ΙΛ1Λ ^ ^ jjj £ o' ih" o a a o o o o o g ^ II II II II 11 II H " 11 11
So OO oo oo oo oo j -i~> O) u >d
M O
01 N D „ _ o n •H tJl f—· O O O O O O ° ° ° °
Jjrja |-» N ΙΛ Kk NO ΙΛ
Ol-H —1 ON Ό KNCNl <* NO rar^ ΙΛ0Ν o c - - · » ·> - - - ~
|<t<j· ΙΙΛΙΛ I I— I— ICNO
N N r-)r-l H N ^h!h + 1 +1 +1 +1 1 +
tH
(tf G 0
β -H
O -P H id -p P ^ 4J
id β _ ΡΦ'-'ΟΟ _ „ °
41 ‘•U O , H CD H On On On On CD On On OD On On CO H
β w β m.....i iii i''' ' '
0 ftO U O O O O O CD O O O CD O O CD O O
44·ΗΛ!Η .—i ,—I —I r—I r-| I—i r-ι >—I —I rH-HrH rHrHr-l P w
P -P <D XXX XXX XXX XXX XXX
' <D W Ό n k ni Cl HJ i—i nonon don honh 4 <D -P Φ P - - - - --- --- - ϋ P i -H (JN |S Λ N ΙΛ Η ΙΛ Η ΙΛ ^ Η N CMlAr-l
3 O rH
»o id æ\ a c λ h
•H -H O
1 β OP B
+ id o « Λί m -H _____
rH
<D ^ D) E ^ £ s-' ^ E ^ s-. B ^ m B odqcod od cc od ω cc cn od cc od od cc — 0) o--' o v^ o ^ ^ c>n_^ ω Jo co co « co o cC <—I N CCI*N<t CC IA NO CC Γν CO CCONr-l
H
Claims (3)
- 5. H T li (Ib) CH3^XN^\CH, » J H 10 hvori R betyder nitrophenyl, R8 betyder en achiral alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med en alkoxygruppe med 1-4 car- 15 bonatomer, og * R8 betyder 2-methoxy-2-phenylethyl, og at de har en sådan konfiguration, at der herudfra kan fremstilles antipoder i S-form af chirale 1,4-dihydropyridin-carboxylsyreestere med den almene formel la 20 R H R600Q y" COOR4 I I da) 1 2 3 4 5 6 CH3>\N/ik-CH3 2 H 3 hvori 4 R og R8 har den ovenfor angivne betydning, og 5 R4 betyder en achiral gruppe, der har betydningen af R8, 6 hvorved de to substituenter i 3- og 5-stilling altid er forskellige fra hinanden, eller farmaceutisk uskadelige syreadditionssalte deraf. 21 ΉΉ rHiH Ή ”* 1-1 Γί 'Τ! ΟΟ ΟΟ Ο Ο Ο Ο 2c , r*f" r“ C C C CC CC «5 5 ra ram rara rara 1“ rr c r- sz si s: s: sz s: gis a s as aa aa aa ai 55 »» s« g a ScT ΙΑ I'' (Λ 0\ r^(M ^ 4J.H Ον Ο ΙΛ Ό ΙΛΙΛ ΙΛΙΛ ^ LA Η Η *> ^ Λ Λ Λ ^ - §5 Ο Ή Ο Ο ΟΟ ΟΟ ΟΟ ιι II Μ II II II 11 Μ 11 11 S g* ϋ ϋ Ο Ο ΟΟ ΟΟ ΟΟ - •π 0) U X Ο W Μ Q „ _ Ο ο -Η tn --1 Ο Ο Ο Ο ° ° ° ° 2η °|Λ 4jca γ- cm lo, Q..H —1 ON VO ΙΛ CM <fVO 03 Γ— ΓΛ0\ Λ Η m> φ. * * ^ ·* Λ ·* Λ Λ I ιΑ ι_Γι I r- I ON C3 ι 1^2 Ν Ν MCM VOVO + 1 +1 +1 +1 1 + «Η (U β ο β ·Η Ο -Ρ -Η (C +> Μ Μ -Ρ 2 <ϋ ο ο ° 4J - ο ο >η σο μ ονΟνον ον ο) ο\ σ\ m ον ο» æ η β to β m ιιι ιιι ιιι 1 1 ‘ ' ‘ ' ODjOO ooo ooo ooo ooo oo o .¾ -Η Λ! Η I—i i—ι Ή Ή i—I rH ι—I lH l“I Μ Μ M r-|r-|c-| Ρ -Ρ Φ, XXX XXX XXX XXX XXX (D 03 Ό 5-1 ί-Ι (0 β <0 Γ-H CMCTnCN COVOCNI ' I ON ' I <D -P <1)-P ► --- --- - -- OPg-H ΟΝΓ'-ΙΛ CM ΓΆ Ή ΙΛ Η ΙΛ ΙΛ Η Ν Ν 1Λ H β Ο K H tJ a fB\ fi βΛΗ Η ·Η O I β Λ° S + td o K m -η _______________ ι—I <D ^ Dj = ^ ε ^ on
- 6. CC tn Q) cc en qjcccd u cs ui ω cc - ® o w C) — Ν-' ϋ ^ ' O 's ^ 2^CN to m to ra ro ra o g CC i—l CM ir ΙΛ <r CC LA M3 CC I" CD CCCAM Patentkrav. 1,4-Dihydropyridincarboxylsyreestere, kende tegnet ved, at de har den almene formel Ib DK 164158 B 22
- 5. H r6°ocOK^co0*8 T jf (ib) CH i o H 10 hvori R betyder nitrophenyl, R6 betyder en achiral alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med en alkoxygruppe med 1-4 car- 15 bonatomer, og * R8 betyder 2-methoxy-2-phenylethyl, og at de har en sådan konfiguration, at der herudfra kan fremstilles antipoder i S-form af chirale 1,4-dihydropyridin-carboxylsyreestere med den almene formel la 20 R H R600C X COOR4 I |J (la) 1 2 3 4 5 6 ch3>\n-Xs:h3 2 H 3 hvori 4 R og R6 har den ovenfor angivne betydning, og 5 R4 betyder en achiral gruppe, der har betydningen af R6, 6 hvorved de to substituenter i 3- og 5-stilling altid er forskellige fra hinanden, eller farmaceutisk uskadelige syreadditionssalte deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2935451A DE2935451A1 (de) | 1979-09-01 | 1979-09-01 | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| DE2935451 | 1979-09-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK241390A DK241390A (da) | 1990-10-05 |
| DK241390D0 DK241390D0 (da) | 1990-10-05 |
| DK164158B true DK164158B (da) | 1992-05-18 |
| DK164158C DK164158C (da) | 1992-10-12 |
Family
ID=6079874
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK368480A DK160549C (da) | 1979-09-01 | 1980-08-29 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af antipoder i s-form af chirale 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere |
| DK241390A DK164158C (da) | 1979-09-01 | 1990-10-05 | 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK368480A DK160549C (da) | 1979-09-01 | 1980-08-29 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af antipoder i s-form af chirale 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4510310A (da) |
| EP (1) | EP0026317B1 (da) |
| JP (2) | JPS5636455A (da) |
| AR (1) | AR228576A1 (da) |
| AT (1) | ATE16101T1 (da) |
| AU (1) | AU545023B2 (da) |
| CA (1) | CA1142937A (da) |
| CS (1) | CS228506B2 (da) |
| DD (1) | DD154014A5 (da) |
| DE (2) | DE2935451A1 (da) |
| DK (2) | DK160549C (da) |
| EG (1) | EG15011A (da) |
| ES (1) | ES8104228A1 (da) |
| FI (1) | FI78686C (da) |
| GR (1) | GR70080B (da) |
| HU (1) | HU184821B (da) |
| IE (1) | IE50504B1 (da) |
| IL (1) | IL60937A (da) |
| NO (1) | NO159928C (da) |
| NZ (1) | NZ194805A (da) |
| PH (3) | PH19749A (da) |
| PL (1) | PL128310B1 (da) |
| PT (1) | PT71724B (da) |
| SU (1) | SU932988A3 (da) |
| ZA (1) | ZA805372B (da) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| JPS57200364A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salt |
| JPS57200386A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| GB2111978B (en) * | 1981-10-19 | 1985-05-01 | Maruko Pharmaceutical Co | 1 4-dihydropyridine compounds |
| DE3379107D1 (en) * | 1982-06-03 | 1989-03-09 | Pierrel Spa | Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4-dihydropyridine, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom |
| JPS5970667A (ja) * | 1982-10-15 | 1984-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPS59225162A (ja) * | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE3248548A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE4342196A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| US5364872A (en) * | 1984-04-16 | 1994-11-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives |
| JPS60246313A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法 |
| USRE34618E (en) * | 1984-05-22 | 1994-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Injection of nicardinpine hydrochloride and process for the production thereof |
| DE3423105A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,4-dihydropyridine |
| JPS6143165A (ja) * | 1984-08-07 | 1986-03-01 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
| DE3431152A1 (de) * | 1984-08-24 | 1986-03-06 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung optisch aktiver, substituierter 1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4975440A (en) * | 1984-09-28 | 1990-12-04 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Optically-active 1,4-dihydropyridine |
| DE3447169A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JPS61161263A (ja) * | 1985-01-09 | 1986-07-21 | Teijin Ltd | １，４−ジヒドロピリジンモノエステルモノカルボン酸の製造法 |
| US4771057A (en) * | 1986-02-03 | 1988-09-13 | University Of Alberta | Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties |
| DK142287A (da) * | 1986-03-27 | 1987-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater |
| JPH0686429B2 (ja) * | 1986-08-27 | 1994-11-02 | 株式会社ミドリ十字 | ジヒドロピリジン誘導体 |
| US4886819A (en) * | 1986-08-27 | 1989-12-12 | The Green Cross Corporation | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| JPH0755955B2 (ja) * | 1986-09-10 | 1995-06-14 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル |
| HU196755B (en) * | 1986-09-16 | 1989-01-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them |
| US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
| JP2625190B2 (ja) * | 1987-03-27 | 1997-07-02 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | １，４―ジヒドロピリジン―エナンチオマーおよびその製法 |
| EP0287828A1 (de) * | 1987-03-27 | 1988-10-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Neue Zwischenprodukte und Verfahren |
| US4889866A (en) * | 1987-06-11 | 1989-12-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives |
| JPS6429359A (en) * | 1987-07-24 | 1989-01-31 | Teijin Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative and production thereof |
| DE3821334A1 (de) * | 1988-06-24 | 1989-12-28 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridin-threonin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5158963A (en) * | 1989-08-02 | 1992-10-27 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
| DE4011106A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue heterocyclisch substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4117750A1 (de) * | 1991-05-30 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| AT399718B (de) * | 1992-04-16 | 1995-07-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Inklusionskomplexe von optisch aktiven und racemischen 1,4-dihydropyridinen mit methyl-beta- cyclodextrin oder anderen cyclodextrinderivaten, ein verfahren zur herstellung von optisch aktiven dihydropyridinen und deren inklusionskomplexen und diese komplexe enthaltende pharmazeutische formulierungen |
| DE4236707A1 (de) * | 1992-10-30 | 1994-05-05 | Bayer Ag | 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine |
| US6001857A (en) * | 1992-10-30 | 1999-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Heterocyclyl substituted dihydropyridines |
| ES2096179T3 (es) * | 1992-10-30 | 1997-03-01 | Bayer Ag | Dihidropiridinas sustituidas en la posicion 4 con un heterociclilfenilo. |
| DE59410255D1 (de) | 1993-12-10 | 2003-04-17 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine mit cerebraler Aktivität |
| DE4342193A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Arylsubstituierte Alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureester |
| EE03192B1 (et) * | 1993-12-10 | 1999-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine |
| US5478848A (en) * | 1994-01-26 | 1995-12-26 | Bayer Corporation | Inhibition of arthritis by L-type calcium channel antagonists nimodipine, nisoldipine and nifedipine |
| DE19532320A1 (de) * | 1995-09-01 | 1997-03-06 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ortho-substituierten 4-Aryl-Dihydropyridinen |
| JPH11106375A (ja) * | 1997-08-18 | 1999-04-20 | Pfizer Pharmaceut Inc | ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物 |
| US20100247646A1 (en) * | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Extended release tablets of nisoldipine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US3985758A (en) * | 1973-02-20 | 1976-10-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| GB1591089A (en) * | 1976-12-17 | 1981-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
-
1979
- 1979-09-01 DE DE2935451A patent/DE2935451A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-08-15 NO NO802446A patent/NO159928C/no unknown
- 1980-08-16 DE DE8080104900T patent/DE3071186D1/de not_active Expired
- 1980-08-16 AT AT80104900T patent/ATE16101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-16 EP EP80104900A patent/EP0026317B1/de not_active Expired
- 1980-08-22 PT PT71724A patent/PT71724B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-08-27 SU SU802969272A patent/SU932988A3/ru active
- 1980-08-28 FI FI802717A patent/FI78686C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-28 DD DD80223572A patent/DD154014A5/de unknown
- 1980-08-29 ES ES494614A patent/ES8104228A1/es not_active Expired
- 1980-08-29 JP JP11856180A patent/JPS5636455A/ja active Pending
- 1980-08-29 IE IE1820/80A patent/IE50504B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 GR GR62770A patent/GR70080B/el unknown
- 1980-08-29 IL IL60937A patent/IL60937A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 HU HU802135A patent/HU184821B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 DK DK368480A patent/DK160549C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 NZ NZ194805A patent/NZ194805A/en unknown
- 1980-08-29 AR AR282348A patent/AR228576A1/es active
- 1980-08-29 CS CS805915A patent/CS228506B2/cs unknown
- 1980-08-29 ZA ZA00805372A patent/ZA805372B/xx unknown
- 1980-08-29 CA CA000359359A patent/CA1142937A/en not_active Expired
- 1980-08-30 PL PL1980226503A patent/PL128310B1/pl unknown
- 1980-08-30 EG EG80533A patent/EG15011A/xx active
- 1980-09-01 PH PH24522A patent/PH19749A/en unknown
- 1980-09-03 AU AU61982/80A patent/AU545023B2/en not_active Ceased
-
1982
- 1982-05-11 PH PH27281A patent/PH17914A/en unknown
- 1982-05-11 PH PH27282A patent/PH19006A/en unknown
- 1982-09-30 US US06/429,732 patent/US4510310A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-09 US US07/012,515 patent/US4849433A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-03-30 US US07/331,312 patent/US4988717A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-10-05 DK DK241390A patent/DK164158C/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-20 JP JP3047607A patent/JPH07600B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164158B (da) | 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere | |
| RU2155187C2 (ru) | Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека. | |
| US4492703A (en) | 4-(2-Substituted phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters active on blood circulation | |
| US4822798A (en) | Circulation-active 4-phenyl-6-substituted dihydropyrimidines | |
| US4559351A (en) | Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols | |
| FI83773B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat. | |
| FR2566404A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR960009427B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그 제조방법 | |
| JPS6330911B2 (da) | ||
| US4450275A (en) | Cyclic iminocarboxylic acid derivatives | |
| EP0096890B1 (en) | Oxazoleacetic acid derivatives, process for their production and compositions containing said derivatives | |
| US4642310A (en) | Circulation-active tetrahydrothienopyridines | |
| US4889866A (en) | Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives | |
| EP0234196A1 (de) | Substituierte 1,4-Dihydropyridin-3-carbonsäurepiperazide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DK158517B (da) | 1-alkylsubstituerede 1,4-dihydropyridinlactoner og deres anvendelse i laegemidler | |
| SK158692A3 (en) | 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, method of their preparation and their use in medicines | |
| NO854021L (no) | 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
| NO884671L (no) | Nye flourmetoksyfenyldihydropyridiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler. | |
| IE922512A1 (en) | Novel n-alkylated 1,4-dihydropyridinedicarboxylic acid¹esters | |
| EP0106276B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| EP0186028A2 (de) | Optisch aktive Nitrodihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| JPH0379359B2 (da) | ||
| NO893756L (no) | Basiske 4-aryl-dhp-amider, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler. | |
| US4769375A (en) | Circulation-active 1,4-dihydropyridine derivatives and use thereas | |
| KR960011377B1 (ko) | 이미다졸유도체,그의제조방법및그를함유하는항궤양제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |