DK164158B - 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere - Google Patents
1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere Download PDFInfo
- Publication number
- DK164158B DK164158B DK241390A DK241390A DK164158B DK 164158 B DK164158 B DK 164158B DK 241390 A DK241390 A DK 241390A DK 241390 A DK241390 A DK 241390A DK 164158 B DK164158 B DK 164158B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ester
- nitrophenyl
- methoxy
- ethanol
- phenylethyl
- Prior art date
Links
- CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCC=CN1 CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- -1 2-methoxy-2-phenylethyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- CQGRLHBOVUGVEA-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOO CQGRLHBOVUGVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000870345 Vasconcellea cundinamarcensis Cysteine proteinase 1 Proteins 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- SICIPFHQYPYHDL-NTMALXAHSA-N (2-methoxy-2-phenylethyl) (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound C/C(N)=C/C(=O)OCC(OC)C1=CC=CC=C1 SICIPFHQYPYHDL-NTMALXAHSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVYNQQMVEZOLNL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-3-methylbutoxy)carbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)C(COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)OC OVYNQQMVEZOLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFAUOFGEZWSATI-LFHRXCRSSA-N C(C)(C)[C@](COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)(C1=CC=CC=C1)OC Chemical compound C(C)(C)[C@](COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)(C1=CC=CC=C1)OC ZFAUOFGEZWSATI-LFHRXCRSSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N (z)-3-aminobut-2-enoic acid Chemical class C\C(N)=C\C(O)=O UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 2
- ZFAUOFGEZWSATI-WKDCXCOVSA-N C(C)(C)[C@@](COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)(C1=CC=CC=C1)OC Chemical compound C(C)(C)[C@@](COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)(C1=CC=CC=C1)OC ZFAUOFGEZWSATI-WKDCXCOVSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- QZEPRSLOWNHADS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZEPRSLOWNHADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJVIHJCIFNCCB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-5-(2-methylpropoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GQJVIHJCIFNCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(CCC(=O)O)=NC2=C1 WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSZWJKBNTMVXEO-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DSZWJKBNTMVXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXPRKGBMFPQBDH-UHFFFAOYSA-N 5-o-tert-butyl 3-o-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YXPRKGBMFPQBDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- PAEHKCOSSYOXTR-ANWICMFUSA-N C(C)[C@@](COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)(C1=CC=CC=C1)OC Chemical compound C(C)[C@@](COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)(C1=CC=CC=C1)OC PAEHKCOSSYOXTR-ANWICMFUSA-N 0.000 description 1
- JWMZDRMNAKNOJE-AZKKKJBWSA-N CC(C)(C)[C@](COC(C(C1C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2)=C(C)NC(C)=C1C(O)=O)=O)(C1=CC=CC=C1)OC Chemical compound CC(C)(C)[C@](COC(C(C1C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2)=C(C)NC(C)=C1C(O)=O)=O)(C1=CC=CC=C1)OC JWMZDRMNAKNOJE-AZKKKJBWSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- AGBIXWBGICTXCB-LLVKDONJSA-N [(2S)-2-methoxy-2-phenylethyl] acetate Chemical compound CO[C@H](COC(C)=O)c1ccccc1 AGBIXWBGICTXCB-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- SICIPFHQYPYHDL-CUZBXDDWSA-N [(2r)-2-methoxy-2-phenylethyl] (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound C/C(N)=C/C(=O)OC[C@H](OC)C1=CC=CC=C1 SICIPFHQYPYHDL-CUZBXDDWSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKAGGHNUHZKCL-XQRVVYSFSA-N propan-2-yl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C(\C)N YCKAGGHNUHZKCL-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical group CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 164158 B
Den foreliggende opfindelse angår 1,4-dihydropyridin-carboxylsyreestere, der er anvendelige til fremstilling af antipoder i S-form af chirale 1,4-dihydropyridincarboxyl-syreestere, der har værdifulde farmakologiske egenskaber.
5 Det er allerede kendt, at bestemte 1,4-dihydropyri- dinderivater har interessante farmakologiske egenskaber og især kan anvendes som midler med indflydelse på kredsløbet, jf. F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971) og DE offentliggørelsesskrift nr. 2.117.571. Ved alle hidtil 10 kendte farmakologisk virksomme 1,4-dihydropyridinderivater drejer det sig enten om achirale forbindelser eller om ra-cemformer af chirale forbindelser.
Det er endvidere kendt, at adskillelsen af racemformer af chirale, forskelligartet substituerede 1,4-dihydropyri-15 dinderivater allerede er blevet forsøgt, men at fremstillingen og isoleringen af rene antipoder endnu ikke er lykkedes, jf. J.A. Berson og E. Brown, J. Amer. Chem. Soc. 77, 450 (1955). De optisk aktive antipoder af chirale 1,4-dihydropyridinderivater er således hidtil ukendte og udgør en be-20 rigelse af teknikken.
Den foreliggende opfindelse angår 1,4-dihydropyridin-carboxylsyreestere, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel Ib
25 R H
R6oocN^><f/cooR8 ϊ X (ib) ch3^^N'x^ch3
H
30 hvori R betyder nitrophenyl, R6 betyder en achiral alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med en alkoxygruppe med 1-4 car-35 bonatomer, og R8 betyder 2-methoxy-2-phenylethyl, og at de har en sådan konfiguration, at der herudfra kan fremstilles antipoder i S-form af chirale 1,4-dihydropyri- dincarboxylsyreestere med den almene formel la 2
DK 164158 B
5 R H
R60°o)</ C00B4 (Ia, ch/\?^ch3 10 H hvori R og R6 har den ovenfor angivne betydning, og R4 betyder en achiral gruppe, der har betydningen af R6, hvorved de to substituenter i 3- og 5-stilling altid er 15 forskellige fra hinanden, eller farmaceutisk uskadelige syreadditionssalte deraf.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen Ib kan fremstilles ved, at man fremstiller 1,4-dihydropyridiner . . . 1o med en optisk aktiv alkoholkomponent i estergruppen -R° med 20 den almene formel (VI) R 18
R6oocV/COOR
I ί (VI) 25 CV^N/"CH3 t
H
hvori R og R6 har den ovenfor angivne betydning, og R8 har betydningen 2-methoxy-2-phenylethyl, ifølge gængse fremgangs-30 måder til syntese af 1,4-dihydropyridin under anvendelse af tilsvarende optisk aktive udgangsmaterialer, og ifølge gængse metoder adskiller de herved, på grund af de to mulige forskellige konfigurationer ved C4-atomet i dihydropyridin-ringen, dannede diastereomere. Forbindelserne med formlen 35 la fremstilles ud fra de således dannede 1,4-dihydropyridiner med den chirale estergruppe med den almene formel (Ib) 3
DK 164158 B
R K x r6°ocX^<n^coor8 I I (Ib) R1/\N/^V\R3 5 12
Rz * hvori R, R6 og R8 har den ovenfor angivne betydning, ved omestring ifølge gængse metoder, idet den chirale estergruppe R8 udskiftes med en achiral estergruppe R4, til dannelse af 10 forbindelser med den almene formel (la), hvorefter en dannet forbindelse eventuelt omdannes til et syreadditionssalt deraf.
De optisk aktive 1,4-dihydropyridiner med den almene formel (la) har værdifulde farmakologiske egenskaber. På 15 grund af deres kredsløbsinfluerende virkning kan de finde anvendelse som antihypertensive midler, som perifere og cerebrale vasodilatatorer samt som coronarterapeutika. Det har vist sig, at den farmakologiske virkning af antipoderne i S-form altid udviser en tydeligt bedre virkning end det 20 tilsvarende racemat. Ved hjælp af dette uventede resultat sættes fagmanden i stand til mere specifikt at anvende de allerede kendte værdifulde egenskaber af dihydropyridiner, fremstille hidtil ukendte galeniske præparater med ringere indhold af virksomt stof og reducere uønskede farmakologiske 25 bivirkninger. De hidtil ukendte, optisk aktive 1,4-dihydropyridiner udgør derfor en berigelse af farmacien.
Specielt skal fremhæves (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl- 4-(31-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2-methoxy-ethyl)-ester (forbindelsen fremstillet ifølge eksem-30 pel 6).
Som omtalt ovenfor syntetiseres først ifølge en gængs 1,4-dihydropyridin-syntese en dihydropyridinester med formlen (VI), som har en optisk aktiv alkoholkomponent (-0R8). Derved dannes på grund af de to mulige modsatte konfigurationer 35 ved C4-atomet i 1,4-dihydropyridinringen 2 diastereomere.
Disse adskilles ifølge gængse metoder, hvorefter den optisk 4
DK 164158 B
aktive alkoholkomponent i mellemproduktet ifølge opfindelsen udskiftes med en achiral, optisk inaktiv alkoholkomponent (-0R4), således at der dannes forbindelse med formlen (la).
Der kan herved som alkoholkomponenter -OR8 i forbin- 5 delse med formlen (VI) anvendes såvel højredrejende som venstredrejende alkoholgrupper, hvorved der i det følgende ikke behøves at komme ind på specificeringen af konfigura- * tionen i gruppen -OR8.
De som udgangsforbindelser anvendte diastereomere 10 1,4-dihydropyridinderivater med formlen (VI) kan fremstilles ifølge kendte metoder ved omsætning af tilsvarende ylidener med /3-aminocrotonsyreestere, i hvilke estergruppen bærer en optisk aktiv alkoholkomponent.
De dannede forbindelser med formlen (VI) har som 15 diastereomere forskellige fysiske og kemiske egenskaber og kan derfor adskilles fra hinanden ved hjælp af kendte metoder. Som adskillelsesmetoder skal fortrinsvis nævnes omkrystallisation fra indifferente opløsningsmidler, tyndtlags-chromatografi, søjlechromatografi eller højtryksvæskechroma-20 tografi.
De adskilte, konfigurativt ensartede 1,4-dihydropyridinderivater med formlen (Ib) omestres fortrinsvis via basisk alkanolyse, eventuelt i nærværelse af et indifferent yderligere opløsningsmiddel under anvendelse af R4-0® som alko-25 holreagens, idet R4 har den ovenfor angivne betydning.
Som opløsningsmiddel til denne omestring kommer alle indifferente organiske opløsningsmidler eller blandinger deraf på tale. Hertil hører fortrinsvis ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran, glycolmonomethylether, glycoldimethylether 30 eller dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, py-ridin eller hexamethylphosphorsyretriamid.
Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for et større område. Sædvanligvis arbejder man ved en temperatur på 20-150°C, fortrinsvis ved ca. 50-100°C.
35 Omsætningen kan gennemføres ved normalt tryk, men også ved forhøjet tryk. Sædvanligvis arbejder man under normalt tryk.
3
DK 164158 B
R H x R6°°c^J><^.C00R8 I (Ib) 5 i 2
RZ
•k hvori R, R6 og R8 har den ovenfor angivne betydning, ved oxnestring ifølge gængse metoder, idet den chirale estergruppe * R8 udskiftes med en achiral estergruppe R^, til dannelse af 10 forbindelser med den almene formel (la), hvorefter en dannet forbindelse eventuelt omdannes til et syreadditionssalt deraf.
De optisk aktive l,4-dihydropyridiner med den almene formel (la) har værdifulde farmakologiske egenskaber. På 15 grund af deres kredsløbsinfluerende virkning kan de finde anvendelse som antihypertensive midler, som perifere og cerebrale vasodilatatorer samt som coronarterapeutika. Det har vist sig, at den farmakologiske virkning af antipoderne i S-form altid udviser en tydeligt bedre virkning end det 20 tilsvarende racemat. Ved hjælp af dette uventede resultat sættes fagmanden i stand til mere specifikt at anvende de allerede kendte værdifulde egenskaber af dihydropyridiner, fremstille hidtil ukendte galeniske præparater med ringere indhold af virksomt stof og reducere uønskede farmakologiske 25 bivirkninger. De hidtil ukendte, optisk aktive 1,4-dihydropyridiner udgør derfor en berigelse af farmacien.
Specielt skal fremhæves (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl- 4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2-methoxy-ethyl)-ester (forbindelsen fremstillet ifølge eksem-30 pel 6).
Som omtalt ovenfor syntetiseres først ifølge en gængs 1,4-dihydropyridin-syntese en dihydropyridinester med formlen (VI), som har en optisk aktiv alkoholkomponent (-OR8). Derved dannes på grund af de to mulige modsatte konfigurationer 35 ved c4-atomet i 1,4-dihydropyridinringen 2 diastereomere.
Disse adskilles ifølge gængse metoder, hvorefter den optisk 4
DK 164158 B
aktive alkoholkomponent i mellemproduktet ifølge opfindelsen udskiftes med en achiral, optisk inaktiv alkoholkomponent (-0R4), således at der dannes forbindelse med formlen (la).
Der kan herved som alkoholkomponenter -OR8 i forbin-5 delse med formlen (VI) anvendes såvel højredrejende som venstredrejende alkoholgrupper, hvorved der i det følgende ikke behøves at komme ind på specificeringen af konfigura- •k tionen i gruppen -OR8.
De som udgangsforbindelser anvendte diastereomere 10 1,4-dihydropyridinderivater med formlen (VI) kan fremstilles ifølge kendte metoder ved omsætning af tilsvarende ylidener med /3-aminocrotonsyreestere, i hvilke estergruppen bærer en optisk aktiv alkoholkomponent.
De dannede forbindelser med formlen (VI) har som 15 diastereomere forskellige fysiske og kemiske egenskaber og kan derfor adskilles fra hinanden ved hjælp af kendte metoder. Som adskillelsesmetoder skal fortrinsvis nævnes omkrystallisation fra indifferente opløsningsmidler, tyndtlags-chromatografi, søjlechromatografi eller højtryksvæskechroma-20 tografi.
De adskilte, konfigurativt ensartede 1,4-dihydropyridinderivater med formlen (Ib) omestres fortrinsvis via basisk alkanolyse, eventuelt i nærværelse af et indifferent yderligere opløsningsmiddel under anvendelse af R4-o® som alko-25 holreagens, idet R4 har den ovenfor angivne betydning.
Som opløsningsmiddel til denne omestring kommer alle indifferente organiske opløsningsmidler eller blandinger deraf på tale. Hertil hører fortrinsvis ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran, glycolmonomethylether, glycoldimethylether 30 eller dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, py-ridin eller hexamethylphosphorsyretriamid.
Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for et større område. Sædvanligvis arbejder man ved en temperatur på 20-150°C, fortrinsvis ved ca. 50-100°C.
35 Omsætningen kan gennemføres ved normalt tryk, men også ved forhøjet tryk. Sædvanligvis arbejder man under normalt tryk.
5
DK 164158 B
Som alkoholysereagenser kan der fortrinsvis anvendes alkalimetalalkoholater, såsom natrium- eller kaliumalkohola-ter. Disse anvendes ved gennemførelsen af alkoholysen i molære mængder eller i ringe overskud.
5 En yderligere mulighed for det sidste trin i den ovennævnte fremstilling består i først at hydrolysere de konfigurativt ensartede i,4-dihydropyridinderivater med formlen (Ib) og dernæst forestre disse syrer som ovenfor beskrevet til dannelse af forbindelserne med formlen (la).
10 Til denne hydrolyse kan der som hydrolyseagenser fortrinsvis anvendes uorganiske baser. Hertil hører især alkalimetalhydroxider, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid. Alt afhængigt af den organiske udgangsforbindelse kan baserne anvendes i molære mængder eller i 2- til 3-dob-15 belte overskud.
Som reaktionsmedium har et stort overskud af vand vist sig fordelagtigt. Til en homogen reaktionsføring er det i reglen hensigtsmæssigt at tilsætte et indifferent, med vand blandbart, organisk opløsningsmiddel. Hertil hører 20 fortrinsvis alkoholer, såsom methanol, ethanol eller propanol, ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller 1,2-dime-thoxyethan, eller pyridin, dimethylformamid, dimethylsulfοχιά eller hexamethylphosphorsyretriamid.
Forbindelserne med formlen (la) er anvendelige som 25 lægemidler, især som virksomme stoffer med indflydelse på kar og kredsløbet. De har et bredt og mangesidet farmakologisk virkningsspektrum. I enkeltheder kan der påvises følgende hovedvirkninger ved dyreforsøg.
1. Forbindelserne bevirker ved parenteral, oral og 30 perlingual indgivelse en tydelig og langvarig udvidelse af coronarkarrene. Denne virkning på coronarkarrene forstærkes af en samtidig nitritlignende, hjerteaflastende virkning.
De påvirker og forandrer hjertestofskiftet i henseende til besparelse af energi.
35 6
DK 164158 B
2. Sensibiliteten af stimulansdannelses- og pirrings-ledningssystemet inden i hjertet nedsættes, således at der fremkommer en i terapeutiske doser påviselig antiflimmer-virkning.
5 3. Tonus i den glatte muskulatur i karrene formindskes kraftigt under forbindelsernes virkning. Denne karspasmolytiske virkning kan finde sted i det samlede karsystem eller kan manifestere sig mere eller mindre isoleret i afgrænsede karområder, f.eks. centralnervesystemet, især i det cerebra-10 1® område.
4. Forbindelserne sænker blodtrykket hos normotone og hypertone dyr og kan følgelig anvendes som antihypertensive midler.
5. Forbindelserne har en kraftig muskulær-spasmolytisk 15 virkning, som bliver tydelig på den glatte muskulatur i maven, tarmområdet, urogenitalområdet og respirationssyste met.
Forbindelserne med formlen la egner sig på grund af disse egenskaber særligt til forebygning og behandling af 20 den akutte og kroniske, ischæmiske hjertesygdom i videste betydning, til behandling af for højt blodtryk samt til behandling af cerebrale og perifere gennemstrømningsforstyrrelser.
Forbindelserne med formlen la kan omdannes på kendt 25 måde til de gængse præparater, såsom tabletter, kapsler, dragéer, piller, granulater, aerosoler, sirupper, emulsioner, suspensioner og opløsninger under anvendelse af indifferente, ikke-toksiske, farmaceutisk egnede bærestoffer eller opløsningsmidler. Herved bør den terapeutisk virksomme forbindelse 30 altid være til stede i en koncentration på fra ca. 0,5 til 90 vægtprocent af den samlede blanding, dvs. i mængder, som er tilstrækkelige til opnåelse af det angivne doseringsspillerum.
Præparaterne fremstilles eksempelvis ved strækning af 35 de virksomme stoffer med opløsningsmidler og/eller bære stoffer, eventuelt under anvendelse af emulgeringsmidler og/-
O
7
DK 164158 B
eller dispergeringsmidler, hvorved der i tilfælde af at der anvendes vand som fortyndingsmiddel eventuelt kan anvendes organiske opløsningsmidler som hjælpeopløsningsmiddel.
Som hjælpestoffer skal eksempelvis anføres: vand, ikke- toksiske organiske opløsningsmidler, såsom paraffiner, f.eks.
5 jordoliefraktioner, planteolier, f.eks. jordnødde-/sesamolie, alkoholer, f.eks. ethylalkohol og glycerol, glycoler, f.eks. propylenglycol og polyethylenglycol, faste bærestoffer, f.eks. naturlige stenmelsarter, f.eks. kaolin, lerjord, talkum og kridt, syntetiske stenmelsarter, f.eks. højdispers kiselsyre og silicater, sukker, f.eks. rå-, mælke- og druesukker, emulgeringsmidler, såsom ikke-ionogene og anioniske emulgatorer, f.eks. polyoxyethylen-fedtsyre-estere, polyoxyethylen-fedt--alkohol-ethere, alkylsulfonater og arylsulfonater, dispergeringsmidler, f.eks. lignin, sulfitlud, methylcellulose, sti-15 velse og polyvinylpyrrolidon, og glidemidler, f.eks. magnesi-umstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat.
Indgiften sker på gængs måde, fortrinsvis oralt eller pa-renteralt, især perlingualt eller intravenøst. I tilfælde af 20 oral anvendelse kan tabletter naturligvis foruden de nævnte bærestoffer også indeholde tilsætningsstoffer, såsom natriumcitrat, calciumcarbonat og dicalciumphosphat sammen med forskellige tilslagsstoffer, såsom stivelse, fortrinsvis kartoffelstivelse, gelatine o.lign. Desuden kan der anvendes glide-midler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum 2 o til tabletteringen. I tilfælde af vandige suspensioner og/-eller eliksirer, som er påtænkt til oral anvendelse, kan der foruden de ovennævnte hjælpestoffer sættes forskellige smagsforbedrende midler eller farvestof fer. til de virksomme stoffer.. 3Q I tilfælde af parenteral anvendelse kan der anvendes opløsninger af de virksomme stoffer under anvendelse af egnede flydende bærematerialer.
Ved intravenøs indgift har det sædvanligvis vist sig fordelagtigt at indgive mængder på fra ca. 0,001 til 10 mg/-3g kg, fortrinsvis fra ca. 0,05 til 1 mg/kg legemsvægt pr. dag til opnåelse af virksomme resultater, og ved oral indgift
DK 164158 B
8 0 udgør doseringen fra ca. 0,05 til 20 mg/kg, fortrinsvis fra 0,1 til 5 mg/kg legemsvægt pr. dag.
Alligevel kan det eventuelt være nødvendigt at afvige fra de nævnte mængder alt afhængigt af forsøgsdyrets legemsvægt og den valgte indgiftsvej, dyrearten og dens individu- 5
elle adfærd over for medikamentet og arten af dets formulering og tidspunktet eller intervallet, ved hvilket indgiften sker. Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at anvende mindre end den ovennævnte mindste mængde, hvorimod i andre tilfælde den nævnte øvre grænse må overskrides. I
10 tilfælde af indgift af større mængder kan det anbefales at fordele disse i flere enkelte doser i løbet af dagen. Ved anvendelse inden for humanmedicinen gælder det samme doseringsspillerum. . Herved gælder efter det samme princip også de ovennævnte angivelser.
15
Den optiske renhed af forbindelserne med formlen (la) fremstillet ifølge de følgende fremstillingseksempler og af de pågældende udgangs- og mellemprodukter efterprøves og sikres protonresonansspektroskopisk ved tilsætning af (chirale) lantanid-shiftreagenser.
20
Fremstillingseksempler A) (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin--3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2-(S)-methoxy-2-phenylethyl)--ester (forbindelse A) 25 N0o 30 a co^Ph (+) I - 3 1 H 3
O
9
DK 164158 B
En opløsning af 14,5 g (96 mmol) 3-nitrobenzaldehyd, 13,7 g (96 mmol) β-aminocrotonsyreisopropylester og 22,8 g (96 mmol) aceteddikesyre- (2- (S) -methoxy-2-phenylethyl)-ester i 150 ml isopropanol opvarmes i 12 timer under nitrogen til 5 kogepunktet.
Dernæst afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olieagtige remanens udrives med lidt ether, hvorved reaktionsproduktet delvis stivner. De udfældede krystaller fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol. Smp. 173°C, 10 udbytte: 19 g (40%).
Denne krystallinske fraktion er konfigurativt ensartet, og den specifikke drejning udgør: [a]p0 = + 53,82° (c = 1,1% w/v, ethanol).
15 B) (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyri- din-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2-(R)-methoxy-2-phenyl-ethyl)-ester (forbindelse B) no2 20
H
>^2CV\/C02 Y
25 jT Ph
J H J
En opløsning af 27,7 g (0,1 mol) 3 1-nitrobenzylidenacet-30 eddikesyreisopropylester og 23,5 g (0,1 mol) β-aminocroton-syre-(2-(R)-methoxy-2-phenylethyl)-ester i 160 ml methanol opvarmes i 12 timer under nitrogen til kogepunktet. Dernæst afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olieagtige remanen udrives med lidt ether. Reaktionsproduktet stivner 35 derved, det fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol. Smp. 173°C, udbytte: 11,8 g (24%).
o 10
DK 164158 B
Produktet er konfigurativt ensartet, og den specifikke drejning udgør: [α]^° = “53,3° (c = 1,04% w/v, ethanol).
C) (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyri- 5 din-3,5-dicarboxylsyre-ethyl-(2-(R)-methoxy-2-phenylethyl)- -ester (forbindelse C) NO* O" ¢) H 5Ca C>2 Cs./kjV' COa j'% λνΧ °ch* (+)
HjC jj CH, 15
En opløsning af 32,0 g (0,12 mol) 2-(3-nitrobenzyliden) -aceteddikesyreethylester og 28,6 g (0,12 mol) R(-)--β-aminocrotonsyre- (2-methoxy-2-phenylethyl) -ester i 170 ml ethanol opvarmes til kogning i 15 timer under nitrogen.
Derefter sidestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olié-agtige remanens udrives med lidt ethanol og bringes til krystallisation. Råproduktet fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol.
Udbytte: 14,8 g (26%), smp. 133-134°C.
Produktet er konfigurativt ensartet, og’den specifikke drej-25 2 0 o ~ ning er: [α]β = +52,59 (c = 0,33 vægt/vol.-%, ethanol).
D) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin- -3,5-dicarboxylsyre-ethyl-(2-(S)-methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse D) 30 1 ’ ’C ΥΎε0> t"OC«, (-)
H>C Η H
o 11
DK 164158 B
En opløsning af 27,6 g (0,105 mol) 2-(3-nitrobenzyli-den)-aceteddikesyreethylester og 24,7 g (0,105 mol) S(+)-β-aminocrotonsyre-(2-methoxy-2-phenylethyl)-ester i 150 ml ethanol opvarmes til kogning i 15 timer under nitrogen.
5 Derefter afdestilleres opløsningsmidlet i'vakuum, og deh'olie-agtige remanens bringes til krystallisation efter gennemblan-ding med lidt ethanol, fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol.
Udbytte: 12,1 g (24%), smp. 133-134°C.
10 Produktet er konfigurativt ensartet, og den specifikke drejning er: [aj= -51,90° (c = 0,70 vægt/vol.-%, ethanol).
E) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-py- ridin-3,5-dicarboxylsyre-tert.butyl-(2-(R)-methoxy-2-phenyl-15 ethyl)-ester (forbindelse E) ,ciV0’ CH, QT Q .
» H>CTOlCJVCOl/jV
. CH3 1 JT OCH, (+)
HjC 2 CH, 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
En opløsning af 18,2 g (0,062 mol) 2-(3-nitrobenzyliden)- 2 -aceteddikesyre-tert.butylester og 14,7 g (0,0623 mol) R(-)- 3 -β-aminocrotonsyre-(2-methoxy-2-phenylethyl)-ester i 100 ml 4 ethanol opvarmes til kogning i 12 timer under nitrogen. Der 5 efter afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olieag- 6 tige remanens bringes til krystallisation ved udrivning med 7 ether/petroleumsether. Det faste produkt fraskilles ved sug 8 ning og omkrystalliseres fra ethanol.
9
Udbytte: 5,6 g (18%), smp. 140-141°c.
10
Produktet er konfigurativt ensartet, og den specifikke drejning 11 er: [α]^° = +47,77° (c = 0,42 vægt/vol.-%, ethanol).
o 12
DK 164158 B
F) (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin- -3,5-dicarboxylsyre-tert.butyl-(2-(S)-methoxy-2-phenylethyl)--ester (forbindelse F) η,ο-c-o.c l*,co, YVh> (_,
CHs A Jk H
Hi C I CH, 10
En opløsning af 29,1 g (0,1 mol) 2-(3-nitrobenzyliden)--aceteddikesyre-tert.butylester og 23,5 g (0,1 mol) S(+)--β-aminocrotonsyre-(2-methoxy-2-phenylethyl)-ester i 150 ml 15 ethanol opvarmes til kogning i 15 timer under nitrogen. Derefter afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og den olie-agtige remanens tilsættes lidt ethanol og bringes til krystallisation. Det faste produkt fraskilles ved sugning og omkrystalliseres fra ethanol.
20 Udbytte: 11,1 g (22%), smp. 140-141°C.
Produktet er konfigurativt ensartet, og den specifikke drejning er: [a]p° = -47,72° (c = 0,45 vægt/vol.-%, ethanol) 25 Eksempel 1 (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5--dicarboxylsyre-isopropyl-methylester 30 ^02C\^\v^C02CH3 (+) 35 X k H,C CH,
ό H J
O
13
DK 164158 B
19 g (38 nunol) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-—nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2—(S)— -methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse A) opvarmes til kogepunktet i en opløsning af 0,87 g (38 mmol) natrium i 5 50 ml methanol og 50 ml 1,2-dimethoxyethan i 5 timer under nitrogen. Dernæst inddampes opløsningen i vakuum til det halve .og gøres sur med fortyndet saltsyre. Efter tilr sætning af en lige så stor mængde vand ekstraheres blandingen flere gange med methylenchlorid, og ekstrakterne ind-10 dampes i vakuum efter tørring over natriumsulfat. Den faste remanens omkrystalliseres fra methanol (råudbytte: 5,5 g (39%), smp. 134-136°C), hvorefter den renses ved hjælp af højtryksvæskechromatografi på en præparativ RP8-søjle (10 μ) , indvendig diameter 16 mm, længde 250 mm, under anvendelse 15 af acetonitril/vand = 45/55 som elueringsmiddel. Smp. 136°C. Specifik drejning: [a]^0 = + 24,97° (c = 0,93% w/v, etha nol) .
20 Eksempel 2 (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(31-nitrophenyl)-pyridin--3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-methylester NO, 25
V
y~ °2C\^\^C02CH3 (-)
30 XX
H,C^ X CH,
6 H J
16,5 g (33,4 mmol) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-35 ~(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-
DK 164158B
O
14 -(2-(R)-methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse B) opvarmes til kogepunktet i en opløsning af 0,87 g (38 mmol) natrium i 100 ml methanol i 24 timer under nitrogen. Efter afkøling inddampes opløsningsmidlet i vakuum til ca. g halvdelen og gøres surt med fortyndet saltsyre. Efter tilsætning af en lige så stor mængde vand ekstraheres blandingen flere gange med methylenchlorid, og ekstrakterne inddampes i vakuum efter tørring over natriumsulfat. Remanensen udkrystalliserer, fraskilles ved sugning, om-10 krystalliseres fra methanol (råudbytte: 4,2 g (34%), smp. 132-134°C) og renses ved hjælp af højtryksvæskechromato-grafi som beskrevet under eksempel 1. Smp. 136°C. Specifik drejning: [a]^® = -24,60° (c = 1,07% w/v, ethanol).
15 Eksempel 3 (+)-l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin--3,5-dicarboxylsyre-ethyl-isopropylester 20 ^02CyX/C02'C2H5 <+) 25 HoC CH ,
-3 H J
19 g (38 mmol) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(31 — -nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-iso-propyl-(2- -(S)-methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse A) opvarmes 30 til kogepunktet i en opløsning af 0,87 g (38 mmol) natrium i 100 ml ethanol i 8 timer under nitrogen. Dernæst af- destilleres opløsningsmidlet i vakuum, remanensen optages i vand, og blandingen gøres sur med fortyndet saltsyre og ekstraheres flere gange med methylenchlorid. Efter tør-35 ring over natriumsulfat inddampes ekstrakterne i vakuum.
O
15
DK 164158 B
Remanensen udkrystalliserer, fraskilles ved sugning, omkrystalliseres fra methanol (råudbytte 4,1 g (28%), smp. 143-146°C) og renses ved hjælp af højtryksvæskechromatografi som beskrevet i eksempel 1. Smp. 140°C. Specifik drejning: 5 [a]^ = +4,61 (c = 0,46% w/v, ethanol) .
Eksempel 4 (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(31-nitrophenyl)-pyridin--3,5-dicarboxylsyre-ethyl-isopropylester 10
CT
15 ^°2C\XX/C02"C2H5 (-) CH-.
H -3 20 18,6 g (27,6 mmol) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-- (3 ’-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl--(2-(R)-methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse B) opvarmes til kogepunktet i en opløsning af 0,86 g (37,6 mmol) natrium i 100 ml ethanol i 8 timer under nitrogen. Opløsningen inddampes dernæst i vakuum til ca. halvdelen, gøres sur med fortyndet saltsyre, og efter tilsætning af en lige så stor mængde vand ekstraheres den flere gange med methylenchlorid. Efter tørring over natriumsulfat 3Q inddampes ekstrakterne i vakuum. Den dannede remanens er først olieagtig men udkrystalliserer snart og fraskilles ved sugning, omkrystalliseres fra methanol (råudbytte: 2,8 g (19,2%), smp.: 146-149°C) og renses ved hjælp af højtryksvæskechromatografi som beskrevet i eksempel 1.
3g Smp. 140°C. Specifik drejning: [a]^ = -4,75° (c = 0,51% w/v, ethanol).
O
16
DK 164158 B
Eksempel 5 (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin--3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester 5 ΎΧ H3c 2 ch3 24,7 g (50 mmol) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-15 -nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2(S)- -methoxy-2-phenylethyl)-ester (A) omrøres i en opløsning af 1,4 g (61 mmol) natrium i 230 ml frisk destilleret glycol-monomethylether i 8 timer under nitrogen ved 85°C. Efter afkøling afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, remanensen 20 optages i vand, og blandingen gøres sur med fortyndet saltsyre og ekstraheres flere gange med methylenchlorid.
De organiske ekstrakter inddampes efter tørring over natriumsulfat, og den olieagtige remanens udrives med lidt ether, hvorved den hurtigt udkrystalliserer. Det faste 25 reaktionsprodukt fraskilles ved sugning (råudbytte: 15,1 g (72%), smp. 126-129°C) og omkrystalliseres to gange fra ethanol. Smp. 134°C. Specifik drejning:· [a]p® = +17,10° (c = 0,96% w/v, ethanol). 1 35
Eksempel 6 (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin--3,5-dicarboxylsyre-isopropyl-(2-methoxy-ethyl)-ester
O
17
DK 164158 B
^\ZN°2
V
5 v OCH-> °2Cs^J^J:02 H1C/NsIi///V'CH, 3 h 3 10 8,2 g (16,6 ininol) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4--(3'-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-isopropyl--(2(R)-methoxy-2-phenylethyl)-ester (B) omrøres i en opløsning af 0,5 g (21,8 mmol) natrium i 80 ml frisk destil- 15 leret glycolmonomethylether i 8 timer under nitrogen ved 85°C. Efter afkøling afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, remanensen optages i vand, og blandingen gøres sur med fortyndet saltsyre og ekstraheres flere gange med methylenchlorid. De organiske ekstrakter inddampes efter 20 tørring over natriumsulfat. Den olieagtige remanens udkrystalliserer hurtigt, fraskilles ved sugning efter tilsætning af lidt ether (råudbytte 5,1 g (73%)) og omkrystal-liseres to gange fra ethanol. Smp. 134°C. Specifik drej-ning: [α]β = -16,9° (c = 1,5% w/v, ethanol).
25
Eksempel 7 (+)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5--dicarboxylsyre-ethyl-methyl-ester 30
Hs C a 02 c c°a CHj li <+> H,C H CHj
O
18
DK 164158 B
10 g (0/021 mo]) (+)-1,4-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4--(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-ethyl(2-(R)-metho-xy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse C) opvarmes til kogning i 5 timer under nitrogen i en opløsning af 0,55 g (0,024 mol) 5 natrium i 100 ml methanol. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen optages i fortyndet saltsyre og ekstraheres med methylenchlorid. De organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes, og den tilbageblivende olie bringes til krystallisation, fraskilles ved sugning 10 (4,7 g) og renses ved højtryksvæskechromatografi som beskrevet i eksempel 1.
Smeltepunkt: 158-159°C.
Specifik drejning: [a]^ = +15,56° (c = 0,41 vægt/vol.-%, ethanol).
15
Eksempel 8 (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5--dicarboxylsyre-ethyl-methyl-ester COaCHs " (-) H3c h ^CHj 25 7,5 g (0,016 moll (-).-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -pyridin-3,5-dicarboxylsyre-ethyl-(2-(S)-methoxy--2-phenylethyl)-ester (forbindelse D) opvarmes til kogning i 5 timer under nitrogen i en opløsning af 0,41 g (0,018 mol) 30 natrium i 75 ml methanol. Opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og remanensen optages i fortyndet saltsyre og ekstraheres med methylenchlorid. De organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den fremkomne olie gennemkrystalliserer, og råproduktet fraskilles ved 35 sugning (3,5 g) og renses ved højtryksvæskechromatografi som beskrevet i eksempel 1.
O
19
Smeltepunkt: 159-160°C.
Specifik drejning: [α]^° = -15,02° (c = 0,49 vægt/vol.-%, ethanol).
5
Eksempel 9 (-)-1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-(3-nitrophenyl)-pyridin--3,5-dicarboxylsyre-tert.butyl-methyl-ester 10 CH, h3c- c - o2c I* co2ch3 ch3 f j) (+) H3C £ CH3 15 3,9 g (7,7 iranol) (+)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylsyre-tert.butyl-(2-(R)-methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse E) opvarmes 20 til kogning i 7 timer under nitrogen i en opløsning af 0,2 g (8,7 mmol) natrium i 30 ml methanol. Opløsningsmidlet afde- stilleres i vakuum, og den olieagtige remanens optages i fortyndet saltsyre og ekstraheres med methylenchlorid. De organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres over natrium-25 sulfat og inddampes i vakuum, hvorved der fås et olieagtigt produkt, der kan renses ved Craig-fordeling.
Λ Λ
Specifik drejning: (a]D = -167,36° (c = 0,538%, ethanol) 1 35
Eksempel 10 (+)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5--dicarboxylsyre-tert.butyl-methylester
O
20
DK 164158 B
ch3 5 HjC - C - OaC T^(DOaCH,
CHa X X M
H»C H CH* 10 3,9 g (7,7 mmol) (-)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3--nitrophenyl) -pyridin-3,5-dicarboxylsyre-tert.butyl- (2-(S)--methoxy-2-phenylethyl)-ester (forbindelse F) opvarmes til kogning i 7 timer under nitrogen i en opløsning af 0,2 g 15 (8,7 mmol) natrium i 40 ml methanol. Opløsningsmidlet afde stilleres i vakuum, og den olieagtige remanens optages i fortyndet saltsyre og ekstraheres med methylenchlorid. De organiske ekstrakter vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og det olieag-20 tige råprodukt renses ved Craig-fordeling.
Specifik drejning: [a]^°= +165,93° (c = 0,512%, ethanol)
Den følgende tabel viser farmakologiske data for racematerne samt for de tilsvarende forbindelser fremstillet ifølge eksemplerne, idet der i tabellen er angivet de koncentra-25 tioner, der hæmmer K -induceret karkontraktion 50% (IC^q--værdien). Endvidere er der i tabellen anført de drejningsværdier, som er målt ved de angivne koncentrationer.
Tabellen viser den fordelagtige karudvidende virkning af forbindelserne, hvorved S-formen hver gang er mere aktiv 30 end racemat-formen.
35 21
DK 164158 B
ΉΉ Γ-HrH r-Jr-H Τίτ!
O O OO O O O O O O
r· Q CC CC C C UL- im cd« co « «« «“ J5 ® J ,¾ r- r r- r JZ SI S Si JZ Si rt'rrt 4-> 4J 4-* 4-> -P4J -P4-> -Ρ4-» S3 ϊϊ; ϋ ““ ί g I? « * * « « » « g g 2 ? KN l"~ On On I" CM NtfH ^ ^ £.¾ ΟΝΟ η Ό CAIA ΙΛ1Λ ^ ^ jjj £ o' ih" o a a o o o o o g ^ II II II II 11 II H " 11 11
So OO oo oo oo oo j -i~> O) u >d
M O
01 N D „ _ o n •H tJl f—· O O O O O O ° ° ° °
Jjrja |-» N ΙΛ Kk NO ΙΛ
Ol-H —1 ON Ό KNCNl <* NO rar^ ΙΛ0Ν o c - - · » ·> - - - ~
|<t<j· ΙΙΛΙΛ I I— I— ICNO
N N r-)r-l H N ^h!h + 1 +1 +1 +1 1 +
tH
(tf G 0
β -H
O -P H id -p P ^ 4J
id β _ ΡΦ'-'ΟΟ _ „ °
41 ‘•U O , H CD H On On On On CD On On OD On On CO H
β w β m.....i iii i''' ' '
0 ftO U O O O O O CD O O O CD O O CD O O
44·ΗΛ!Η .—i ,—I —I r—I r-| I—i r-ι >—I —I rH-HrH rHrHr-l P w
P -P <D XXX XXX XXX XXX XXX
' <D W Ό n k ni Cl HJ i—i nonon don honh 4 <D -P Φ P - - - - --- --- - ϋ P i -H (JN |S Λ N ΙΛ Η ΙΛ Η ΙΛ ^ Η N CMlAr-l
3 O rH
»o id æ\ a c λ h
•H -H O
1 β OP B
+ id o « Λί m -H _____
rH
<D ^ D) E ^ £ s-' ^ E ^ s-. B ^ m B odqcod od cc od ω cc cn od cc od od cc — 0) o--' o v^ o ^ ^ c>n_^ ω Jo co co « co o cC <—I N CCI*N<t CC IA NO CC Γν CO CCONr-l
H
Claims (3)
- 5. H T li (Ib) CH3^XN^\CH, » J H 10 hvori R betyder nitrophenyl, R8 betyder en achiral alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med en alkoxygruppe med 1-4 car- 15 bonatomer, og * R8 betyder 2-methoxy-2-phenylethyl, og at de har en sådan konfiguration, at der herudfra kan fremstilles antipoder i S-form af chirale 1,4-dihydropyridin-carboxylsyreestere med den almene formel la 20 R H R600Q y" COOR4 I I da) 1 2 3 4 5 6 CH3>\N/ik-CH3 2 H 3 hvori 4 R og R8 har den ovenfor angivne betydning, og 5 R4 betyder en achiral gruppe, der har betydningen af R8, 6 hvorved de to substituenter i 3- og 5-stilling altid er forskellige fra hinanden, eller farmaceutisk uskadelige syreadditionssalte deraf. 21 ΉΉ rHiH Ή ”* 1-1 Γί 'Τ! ΟΟ ΟΟ Ο Ο Ο Ο 2c , r*f" r“ C C C CC CC «5 5 ra ram rara rara 1“ rr c r- sz si s: s: sz s: gis a s as aa aa aa ai 55 »» s« g a ScT ΙΑ I'' (Λ 0\ r^(M ^ 4J.H Ον Ο ΙΛ Ό ΙΛΙΛ ΙΛΙΛ ^ LA Η Η *> ^ Λ Λ Λ ^ - §5 Ο Ή Ο Ο ΟΟ ΟΟ ΟΟ ιι II Μ II II II 11 Μ 11 11 S g* ϋ ϋ Ο Ο ΟΟ ΟΟ ΟΟ - •π 0) U X Ο W Μ Q „ _ Ο ο -Η tn --1 Ο Ο Ο Ο ° ° ° ° 2η °|Λ 4jca γ- cm lo, Q..H —1 ON VO ΙΛ CM <fVO 03 Γ— ΓΛ0\ Λ Η m> φ. * * ^ ·* Λ ·* Λ Λ I ιΑ ι_Γι I r- I ON C3 ι 1^2 Ν Ν MCM VOVO + 1 +1 +1 +1 1 + «Η (U β ο β ·Η Ο -Ρ -Η (C +> Μ Μ -Ρ 2 <ϋ ο ο ° 4J - ο ο >η σο μ ονΟνον ον ο) ο\ σ\ m ον ο» æ η β to β m ιιι ιιι ιιι 1 1 ‘ ' ‘ ' ODjOO ooo ooo ooo ooo oo o .¾ -Η Λ! Η I—i i—ι Ή Ή i—I rH ι—I lH l“I Μ Μ M r-|r-|c-| Ρ -Ρ Φ, XXX XXX XXX XXX XXX (D 03 Ό 5-1 ί-Ι (0 β <0 Γ-H CMCTnCN COVOCNI ' I ON ' I <D -P <1)-P ► --- --- - -- OPg-H ΟΝΓ'-ΙΛ CM ΓΆ Ή ΙΛ Η ΙΛ ΙΛ Η Ν Ν 1Λ H β Ο K H tJ a fB\ fi βΛΗ Η ·Η O I β Λ° S + td o K m -η _______________ ι—I <D ^ Dj = ^ ε ^ on
- 6. CC tn Q) cc en qjcccd u cs ui ω cc - ® o w C) — Ν-' ϋ ^ ' O 's ^ 2^CN to m to ra ro ra o g CC i—l CM ir ΙΛ <r CC LA M3 CC I" CD CCCAM Patentkrav. 1,4-Dihydropyridincarboxylsyreestere, kende tegnet ved, at de har den almene formel Ib DK 164158 B 22
- 5. H r6°ocOK^co0*8 T jf (ib) CH i o H 10 hvori R betyder nitrophenyl, R6 betyder en achiral alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, der eventuelt er substitueret med en alkoxygruppe med 1-4 car- 15 bonatomer, og * R8 betyder 2-methoxy-2-phenylethyl, og at de har en sådan konfiguration, at der herudfra kan fremstilles antipoder i S-form af chirale 1,4-dihydropyridin-carboxylsyreestere med den almene formel la 20 R H R600C X COOR4 I |J (la) 1 2 3 4 5 6 ch3>\n-Xs:h3 2 H 3 hvori 4 R og R6 har den ovenfor angivne betydning, og 5 R4 betyder en achiral gruppe, der har betydningen af R6, 6 hvorved de to substituenter i 3- og 5-stilling altid er forskellige fra hinanden, eller farmaceutisk uskadelige syreadditionssalte deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2935451 | 1979-09-01 | ||
| DE2935451A DE2935451A1 (de) | 1979-09-01 | 1979-09-01 | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK241390A DK241390A (da) | 1990-10-05 |
| DK241390D0 DK241390D0 (da) | 1990-10-05 |
| DK164158B true DK164158B (da) | 1992-05-18 |
| DK164158C DK164158C (da) | 1992-10-12 |
Family
ID=6079874
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK368480A DK160549C (da) | 1979-09-01 | 1980-08-29 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af antipoder i s-form af chirale 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere |
| DK241390A DK164158C (da) | 1979-09-01 | 1990-10-05 | 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK368480A DK160549C (da) | 1979-09-01 | 1980-08-29 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af antipoder i s-form af chirale 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4510310A (da) |
| EP (1) | EP0026317B1 (da) |
| JP (2) | JPS5636455A (da) |
| AR (1) | AR228576A1 (da) |
| AT (1) | ATE16101T1 (da) |
| AU (1) | AU545023B2 (da) |
| CA (1) | CA1142937A (da) |
| CS (1) | CS228506B2 (da) |
| DD (1) | DD154014A5 (da) |
| DE (2) | DE2935451A1 (da) |
| DK (2) | DK160549C (da) |
| EG (1) | EG15011A (da) |
| ES (1) | ES494614A0 (da) |
| FI (1) | FI78686C (da) |
| GR (1) | GR70080B (da) |
| HU (1) | HU184821B (da) |
| IE (1) | IE50504B1 (da) |
| IL (1) | IL60937A (da) |
| NO (1) | NO159928C (da) |
| NZ (1) | NZ194805A (da) |
| PH (3) | PH19749A (da) |
| PL (1) | PL128310B1 (da) |
| PT (1) | PT71724B (da) |
| SU (1) | SU932988A3 (da) |
| ZA (1) | ZA805372B (da) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| JPS57200386A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts |
| JPS57200364A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salt |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| GB2111978B (en) * | 1981-10-19 | 1985-05-01 | Maruko Pharmaceutical Co | 1 4-dihydropyridine compounds |
| EP0096299B1 (en) * | 1982-06-03 | 1989-02-01 | Pierrel S.p.A. | Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4-dihydropyridine, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom |
| JPS5970667A (ja) * | 1982-10-15 | 1984-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPS59225162A (ja) * | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE3248548A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE4342196A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| US5364872A (en) * | 1984-04-16 | 1994-11-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives |
| USRE34618E (en) * | 1984-05-22 | 1994-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Injection of nicardinpine hydrochloride and process for the production thereof |
| JPS60246313A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法 |
| DE3423105A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,4-dihydropyridine |
| JPS6143165A (ja) * | 1984-08-07 | 1986-03-01 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
| DE3431152A1 (de) * | 1984-08-24 | 1986-03-06 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung optisch aktiver, substituierter 1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4975440A (en) * | 1984-09-28 | 1990-12-04 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Optically-active 1,4-dihydropyridine |
| DE3447169A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JPS61161263A (ja) * | 1985-01-09 | 1986-07-21 | Teijin Ltd | １，４−ジヒドロピリジンモノエステルモノカルボン酸の製造法 |
| US4771057A (en) * | 1986-02-03 | 1988-09-13 | University Of Alberta | Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties |
| DK142287A (da) * | 1986-03-27 | 1987-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater |
| US4886819A (en) * | 1986-08-27 | 1989-12-12 | The Green Cross Corporation | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| JPH0686429B2 (ja) * | 1986-08-27 | 1994-11-02 | 株式会社ミドリ十字 | ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPH0755955B2 (ja) * | 1986-09-10 | 1995-06-14 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル |
| HU196755B (en) * | 1986-09-16 | 1989-01-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them |
| US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
| EP0343193A1 (de) * | 1987-03-27 | 1989-11-29 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | 1,4-dihydropyridine-enantiomere |
| WO1988007524A1 (fr) * | 1987-03-27 | 1988-10-06 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Nouveaux produits intermediaires et procede |
| US4889866A (en) * | 1987-06-11 | 1989-12-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives |
| JPS6429359A (en) * | 1987-07-24 | 1989-01-31 | Teijin Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative and production thereof |
| DE3821334A1 (de) * | 1988-06-24 | 1989-12-28 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridin-threonin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5158963A (en) * | 1989-08-02 | 1992-10-27 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
| DE4011106A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue heterocyclisch substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4117750A1 (de) * | 1991-05-30 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| AT399718B (de) * | 1992-04-16 | 1995-07-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Inklusionskomplexe von optisch aktiven und racemischen 1,4-dihydropyridinen mit methyl-beta- cyclodextrin oder anderen cyclodextrinderivaten, ein verfahren zur herstellung von optisch aktiven dihydropyridinen und deren inklusionskomplexen und diese komplexe enthaltende pharmazeutische formulierungen |
| DE4236707A1 (de) * | 1992-10-30 | 1994-05-05 | Bayer Ag | 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine |
| DE59304885D1 (de) * | 1992-10-30 | 1997-02-06 | Bayer Ag | 4-Heterocyclophenyl substituierte Dihydropyridine |
| US6001857A (en) * | 1992-10-30 | 1999-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Heterocyclyl substituted dihydropyridines |
| DK0657432T3 (da) | 1993-12-10 | 2003-07-07 | Bayer Ag | Phenylsubstituerede 1,4-dihydropyridiner med cerebral aktivitet |
| EE03192B1 (et) * | 1993-12-10 | 1999-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine |
| DE4342193A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Arylsubstituierte Alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureester |
| US5478848A (en) * | 1994-01-26 | 1995-12-26 | Bayer Corporation | Inhibition of arthritis by L-type calcium channel antagonists nimodipine, nisoldipine and nifedipine |
| DE19532320A1 (de) * | 1995-09-01 | 1997-03-06 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ortho-substituierten 4-Aryl-Dihydropyridinen |
| JPH11106375A (ja) * | 1997-08-18 | 1999-04-20 | Pfizer Pharmaceut Inc | ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物 |
| US20100247646A1 (en) * | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Extended release tablets of nisoldipine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US3985758A (en) * | 1973-02-20 | 1976-10-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| GB1591089A (en) * | 1976-12-17 | 1981-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
-
1979
- 1979-09-01 DE DE2935451A patent/DE2935451A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-08-15 NO NO802446A patent/NO159928C/no unknown
- 1980-08-16 DE DE8080104900T patent/DE3071186D1/de not_active Expired
- 1980-08-16 AT AT80104900T patent/ATE16101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-16 EP EP80104900A patent/EP0026317B1/de not_active Expired
- 1980-08-22 PT PT71724A patent/PT71724B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-08-27 SU SU802969272A patent/SU932988A3/ru active
- 1980-08-28 FI FI802717A patent/FI78686C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-28 DD DD80223572A patent/DD154014A5/de unknown
- 1980-08-29 ES ES494614A patent/ES494614A0/es active Granted
- 1980-08-29 GR GR62770A patent/GR70080B/el unknown
- 1980-08-29 IE IE1820/80A patent/IE50504B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 DK DK368480A patent/DK160549C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 AR AR282348A patent/AR228576A1/es active
- 1980-08-29 IL IL60937A patent/IL60937A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 CA CA000359359A patent/CA1142937A/en not_active Expired
- 1980-08-29 HU HU802135A patent/HU184821B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 NZ NZ194805A patent/NZ194805A/en unknown
- 1980-08-29 JP JP11856180A patent/JPS5636455A/ja active Pending
- 1980-08-29 ZA ZA00805372A patent/ZA805372B/xx unknown
- 1980-08-29 CS CS805915A patent/CS228506B2/cs unknown
- 1980-08-30 PL PL1980226503A patent/PL128310B1/pl unknown
- 1980-08-30 EG EG80533A patent/EG15011A/xx active
- 1980-09-01 PH PH24522A patent/PH19749A/en unknown
- 1980-09-03 AU AU61982/80A patent/AU545023B2/en not_active Ceased
-
1982
- 1982-05-11 PH PH27281A patent/PH17914A/en unknown
- 1982-05-11 PH PH27282A patent/PH19006A/en unknown
- 1982-09-30 US US06/429,732 patent/US4510310A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-09 US US07/012,515 patent/US4849433A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-03-30 US US07/331,312 patent/US4988717A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-10-05 DK DK241390A patent/DK164158C/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-20 JP JP3047607A patent/JPH07600B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164158B (da) | 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere | |
| RU2155187C2 (ru) | Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека. | |
| US4492703A (en) | 4-(2-Substituted phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters active on blood circulation | |
| US4822798A (en) | Circulation-active 4-phenyl-6-substituted dihydropyrimidines | |
| US4559351A (en) | Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols | |
| FI83773B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat. | |
| FR2566404A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR960009427B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그 제조방법 | |
| JPS6330911B2 (da) | ||
| EP0096890B1 (en) | Oxazoleacetic acid derivatives, process for their production and compositions containing said derivatives | |
| US4450275A (en) | Cyclic iminocarboxylic acid derivatives | |
| US4642310A (en) | Circulation-active tetrahydrothienopyridines | |
| US4889866A (en) | Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives | |
| EP0234196A1 (de) | Substituierte 1,4-Dihydropyridin-3-carbonsäurepiperazide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| NO854021L (no) | 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
| NO884671L (no) | Nye flourmetoksyfenyldihydropyridiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler. | |
| DK158517B (da) | 1-alkylsubstituerede 1,4-dihydropyridinlactoner og deres anvendelse i laegemidler | |
| SK158692A3 (en) | 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, method of their preparation and their use in medicines | |
| IE922512A1 (en) | Novel n-alkylated 1,4-dihydropyridinedicarboxylic acid¹esters | |
| EP0106276B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| EP0186028A2 (de) | Optisch aktive Nitrodihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| JPH0379359B2 (da) | ||
| NO893756L (no) | Basiske 4-aryl-dhp-amider, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler. | |
| US4769375A (en) | Circulation-active 1,4-dihydropyridine derivatives and use thereas | |
| KR960011377B1 (ko) | 이미다졸유도체,그의제조방법및그를함유하는항궤양제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |