JPH05310694A - 新規な光学的活性の1,4−ジヒドロピリジン化合物の製造法 - Google Patents
新規な光学的活性の1,4−ジヒドロピリジン化合物の製造法Info
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- JPH05310694A JPH05310694A JP3047607A JP4760791A JPH05310694A JP H05310694 A JPH05310694 A JP H05310694A JP 3047607 A JP3047607 A JP 3047607A JP 4760791 A JP4760791 A JP 4760791A JP H05310694 A JPH05310694 A JP H05310694A
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- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Abstract
(57)【要約】
[構成] 一般式
【化27】
式中、Rはニトロ又はクロロで置換されたフエニル基を
表わし、R1及びR3は各々低級アルキル基を表わし、R
2は水素原子であり、Xは式COO6の基を表わし、ここ
でR6は随時炭素数1〜3個のアルコキシ、フルオロ又
はN−ベンジル−N−メチルアミノで置換されていても
よい炭素数1〜4個のアキラルなアルキル基を表わし、
R4はR6と異なる炭素数1〜4個のアキラルなアルキル
基を表わす、で示されるキラルな1,4−ジヒドロピリ
ジンジカルボン酸エステルの光学的対掌体の製造法。 [効果]上記化合物は循環器用薬剤として有用である。
表わし、R1及びR3は各々低級アルキル基を表わし、R
2は水素原子であり、Xは式COO6の基を表わし、ここ
でR6は随時炭素数1〜3個のアルコキシ、フルオロ又
はN−ベンジル−N−メチルアミノで置換されていても
よい炭素数1〜4個のアキラルなアルキル基を表わし、
R4はR6と異なる炭素数1〜4個のアキラルなアルキル
基を表わす、で示されるキラルな1,4−ジヒドロピリ
ジンジカルボン酸エステルの光学的対掌体の製造法。 [効果]上記化合物は循環器用薬剤として有用である。
Description
【0001】本発明は、新規な光学的に活性な1,4−
ジヒドロピリジン化合物の製造法、及びその循環器系に
影響する薬剤としての使用に関する。
ジヒドロピリジン化合物の製造法、及びその循環器系に
影響する薬剤としての使用に関する。
【0002】ある種の1,4−ジヒドロピリジン誘導体
が興味ある薬理活性を有し及び特に循環器系に影響する
薬剤として使用できることはすでに開示されている[参
照、F.ボサート(Bassert)、W.フアータ(Vater)、Na
turwissenschaften 58、578(1971)、及び独
国公開特許第2,117,571号]。従来公知のすべて
の生理学的に活性な1,4−ジヒドロピリジン誘導体は
アキラル(achiral)な化合物又はキラル(chiral)な化合
物のラセミ形のいずれかである。
が興味ある薬理活性を有し及び特に循環器系に影響する
薬剤として使用できることはすでに開示されている[参
照、F.ボサート(Bassert)、W.フアータ(Vater)、Na
turwissenschaften 58、578(1971)、及び独
国公開特許第2,117,571号]。従来公知のすべて
の生理学的に活性な1,4−ジヒドロピリジン誘導体は
アキラル(achiral)な化合物又はキラル(chiral)な化合
物のラセミ形のいずれかである。
【0003】更に、キラルな、種々に置換された1,4
−ジヒドロピリジン誘導体のラセミ形を分割する試みが
すでになされているが、純粋な対掌体(antipode)の製造
及び分離が今まで成功していないということも公知であ
る[参照、J.A.バーソン(Berson)及びE.ブラウン
(Brown)、J.Amer. Chem. Soc., 77、450(19
55)]。従つて本発明の、キラルな1,4−ジヒドロ
ピリジン誘導体の光学的に対掌体並びにその製造法は、
新規であり、技術的な進歩を示している。
−ジヒドロピリジン誘導体のラセミ形を分割する試みが
すでになされているが、純粋な対掌体(antipode)の製造
及び分離が今まで成功していないということも公知であ
る[参照、J.A.バーソン(Berson)及びE.ブラウン
(Brown)、J.Amer. Chem. Soc., 77、450(19
55)]。従つて本発明の、キラルな1,4−ジヒドロ
ピリジン誘導体の光学的に対掌体並びにその製造法は、
新規であり、技術的な進歩を示している。
【0004】本発明によれば、一般式(Ia)
【0005】
【化7】
【0006】の、異なるアキラルな置換基を有する、キ
ラルな1,4−ジヒドロピリジンカルボン酸エステルの
対掌体又はその塩であり、或いは一般式(Ib)
ラルな1,4−ジヒドロピリジンカルボン酸エステルの
対掌体又はその塩であり、或いは一般式(Ib)
【0007】
【化8】
【0008】の1,4−ジヒドロピリジンカルボン酸エ
ステルである化合物が提供される。
ステルである化合物が提供される。
【0009】但し、上式中、Rはアリール基又はチエニ
ル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジル、ピラジニル、キノリル、イソ
キノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリ
ル及びキノキサリルから選択される複素環族基を表わ
し、上述したアリール基及び複素環族基は随時フエニ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
アルキレン、ジオキシアルキレン、ハロゲン、トリフル
オロメチル、トリフルオルメトキシ、アルキルアミノ、
ニトロ、シアノ、アジド、カルボキサミド、スルホンア
ミド及びSOm−アルキル(式中、mは0又は2)から
選択される1、2又は3コの同一の又は異なる置換基を
含有していてもよく、R1及びR3は同一でも異なってい
てもよく且つそれぞれ水素原子或いはアキラルな直鎖も
しくは分岐鎖アルキル基、アリール基又はアラルキル基
であり、R2は水素原子、随時酸素原子が鎖中に介在し
ていてもよいアキラルな直鎖又は分岐鎖アルキル基、ア
リール基或いはアラルキル基を示し、 Xはa)ニトリル基を示し、或いは b)一般式−COR5の基を示し、なおR5はアキラルな
随時置換されたアルキル、アリール又はアラルキル基を
示し、或いは c)一般式−COOR6の基を示し、なおR6は随時酸
素、硫黄又は−SO2−基が鎖中に介在していてもよく
且つ随時ハロゲン、ピリジル、フエニル、フエノキシ、
フエニルチオ又はフエニルスルホニルで置換されていて
もよいアキラルな、直鎖、分岐鎖又は環式の、飽和又は
不飽和炭化水素基を示し、但し上記フエニル基はまたハ
ロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アル
キル、トリフルオルメチルもしくはニトロで置換されて
いてもよく、或いは該炭化水素基はアミノ基で置換され
ていてもよく、このときアミノ基はアルキル、アルコキ
シアルキル、アリール及びアラルキルから選択される2
コの同一のもしくは異なる置換基で置換され、又はアミ
ノ基は2コの置換基が窒素原子と一緒になつて随時酸
素、硫黄もしくはn−アルキル基を更なるヘテロ原子と
して含有していてもよい5員〜6員環を形成するように
置換されており、或いは d)一般式SO2−R7の基を示し、なおR7は随時酸素
が鎖中に介在していてもよく且つ随時フエニル、フエノ
キシ、フエニルチオ、フエニルスルホニル及びピリジル
によつて又はアミノ基によつて置換されていてもよいア
キラルな、直鎖、分岐鎖又は環式の、飽和又は不飽和脂
肪族炭化水素基を示し、但し該アリール基はまた随時ハ
ロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アル
キル、トリフルオルメチル又はニトロで置換されていて
もよく、そして該アミノ基は随時アルキル、アルコキシ
アルキル、アリール及びアラルキルから選択される2コ
の同一のもしくは異なる置換基で置換されていてもよく
又はこれらの2コの置換基が窒素原子と一緒になつて随
時酸素、硫黄もしくはN−アルキル基を更なるヘテロ原
子として含有していてもよい5員〜7員環を形成し、或
いはR7は随時アルキル、アルコキシ、ハロゲ、シア
ノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、ジア
ルキルアミノ及びニトロから選択される1、2又は3コ
の同一の又は異なる置換基を含有していてもよいアリー
ル基を示し、そしてR4はR6と無関係にR6に対して記
述したものと同義であり、但し3−位及び5−位の2コ
の置換基は常に互いに異なっており、また ル、アミノ及びヒドロキシルから選択される1、2又は
3コの同一の又は異なる電子吸引基を含有する単一の立
体配置を有するキラルな炭化水素基を表わし、なおこの
アミノ及びヒドロキシル基は随時アルキル化、アラルキ
ル化、アシル化、アセタール化又はシリル化されていて
もよい。
ル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジル、ピラジニル、キノリル、イソ
キノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリ
ル及びキノキサリルから選択される複素環族基を表わ
し、上述したアリール基及び複素環族基は随時フエニ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
アルキレン、ジオキシアルキレン、ハロゲン、トリフル
オロメチル、トリフルオルメトキシ、アルキルアミノ、
ニトロ、シアノ、アジド、カルボキサミド、スルホンア
ミド及びSOm−アルキル(式中、mは0又は2)から
選択される1、2又は3コの同一の又は異なる置換基を
含有していてもよく、R1及びR3は同一でも異なってい
てもよく且つそれぞれ水素原子或いはアキラルな直鎖も
しくは分岐鎖アルキル基、アリール基又はアラルキル基
であり、R2は水素原子、随時酸素原子が鎖中に介在し
ていてもよいアキラルな直鎖又は分岐鎖アルキル基、ア
リール基或いはアラルキル基を示し、 Xはa)ニトリル基を示し、或いは b)一般式−COR5の基を示し、なおR5はアキラルな
随時置換されたアルキル、アリール又はアラルキル基を
示し、或いは c)一般式−COOR6の基を示し、なおR6は随時酸
素、硫黄又は−SO2−基が鎖中に介在していてもよく
且つ随時ハロゲン、ピリジル、フエニル、フエノキシ、
フエニルチオ又はフエニルスルホニルで置換されていて
もよいアキラルな、直鎖、分岐鎖又は環式の、飽和又は
不飽和炭化水素基を示し、但し上記フエニル基はまたハ
ロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アル
キル、トリフルオルメチルもしくはニトロで置換されて
いてもよく、或いは該炭化水素基はアミノ基で置換され
ていてもよく、このときアミノ基はアルキル、アルコキ
シアルキル、アリール及びアラルキルから選択される2
コの同一のもしくは異なる置換基で置換され、又はアミ
ノ基は2コの置換基が窒素原子と一緒になつて随時酸
素、硫黄もしくはn−アルキル基を更なるヘテロ原子と
して含有していてもよい5員〜6員環を形成するように
置換されており、或いは d)一般式SO2−R7の基を示し、なおR7は随時酸素
が鎖中に介在していてもよく且つ随時フエニル、フエノ
キシ、フエニルチオ、フエニルスルホニル及びピリジル
によつて又はアミノ基によつて置換されていてもよいア
キラルな、直鎖、分岐鎖又は環式の、飽和又は不飽和脂
肪族炭化水素基を示し、但し該アリール基はまた随時ハ
ロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アル
キル、トリフルオルメチル又はニトロで置換されていて
もよく、そして該アミノ基は随時アルキル、アルコキシ
アルキル、アリール及びアラルキルから選択される2コ
の同一のもしくは異なる置換基で置換されていてもよく
又はこれらの2コの置換基が窒素原子と一緒になつて随
時酸素、硫黄もしくはN−アルキル基を更なるヘテロ原
子として含有していてもよい5員〜7員環を形成し、或
いはR7は随時アルキル、アルコキシ、ハロゲ、シア
ノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、ジア
ルキルアミノ及びニトロから選択される1、2又は3コ
の同一の又は異なる置換基を含有していてもよいアリー
ル基を示し、そしてR4はR6と無関係にR6に対して記
述したものと同義であり、但し3−位及び5−位の2コ
の置換基は常に互いに異なっており、また ル、アミノ及びヒドロキシルから選択される1、2又は
3コの同一の又は異なる電子吸引基を含有する単一の立
体配置を有するキラルな炭化水素基を表わし、なおこの
アミノ及びヒドロキシル基は随時アルキル化、アラルキ
ル化、アシル化、アセタール化又はシリル化されていて
もよい。
【0010】一方本発明による式(Ib)の化合物は、
一般式(Ia)の化合物と同一の有 法で式(Ia)の化合物とすることのできる(参照、下
記反応方式c))有用な中間体として役立つ。
一般式(Ia)の化合物と同一の有 法で式(Ia)の化合物とすることのできる(参照、下
記反応方式c))有用な中間体として役立つ。
【0011】更に、本発明によれば、 a)一般式
【0012】
【化9】
【0013】[式中、置換基R、R1、R2、R3、R4及
びXは上述と同義である]の対応するラセミ体をキラル
な物質と相互作用させ、但しジヒドロピリジンの2つの
対掌体及び該キラルな物質間のジアステレオマーの関係
を利用して対掌体を分離し、或いは b)一般式
びXは上述と同義である]の対応するラセミ体をキラル
な物質と相互作用させ、但しジヒドロピリジンの2つの
対掌体及び該キラルな物質間のジアステレオマーの関係
を利用して対掌体を分離し、或いは b)一般式
【0014】
【化10】
【0015】[式中、R、R1、R2、R3及びXは上述
と同義である]の1,4−ジヒドロピリジンカルボン酸
の光学的に不活性なラセミ形を光学的に活性な塩基と反
応させて対応するジアステレオマーの塩を生成し、そし
て対掌体を分離した後に、各塩を一般式
と同義である]の1,4−ジヒドロピリジンカルボン酸
の光学的に不活性なラセミ形を光学的に活性な塩基と反
応させて対応するジアステレオマーの塩を生成し、そし
て対掌体を分離した後に、各塩を一般式
【0016】
【化11】
【0017】[式中、R、R1、R2、R3及びXは上述
と同義である]の光学的に活性な1,4−ジヒドロピリ
ジンカルボン酸に転化し、及び次いで光学的に活性な酸
を一般式
と同義である]の光学的に活性な1,4−ジヒドロピリ
ジンカルボン酸に転化し、及び次いで光学的に活性な酸
を一般式
【0018】
【化12】
【0019】 のアルコール誘導体でエステル化して本発明の化合物を
製造し、或いは c)一般式
製造し、或いは c)一般式
【0020】
【化13】
【0021】[式中、R、R1、R2、R3及びXは上述
と同義であり、 セタール化されていてもよい糖残基を表わす] ロピリジンを、適当な光学的に活性な出発物質を用いる
1,4−ジヒドロピリジンの合成法の一つによつて製造
し、そしてこの方法で得られるジアステレオマーをジヒ
ドロピリジン環のC4原子上における2つの可能な異な
る立体配置によつて分離し、得られる一般式
と同義であり、 セタール化されていてもよい糖残基を表わす] ロピリジンを、適当な光学的に活性な出発物質を用いる
1,4−ジヒドロピリジンの合成法の一つによつて製造
し、そしてこの方法で得られるジアステレオマーをジヒ
ドロピリジン環のC4原子上における2つの可能な異な
る立体配置によつて分離し、得られる一般式
【0022】
【化14】
【0023】 る]の、キラルなエステル基を有する1,4−ジヒドロ
ピリジンを、キラルなエステ 般式(Ib)の化合物を製造し、或いは単一の立体配置
の式(VII)の誘導体を加水分解して反応方式b)に定
義した如き式(IV)の化合物を製造し、次いでこれを反
応方式b)に記述したような式(V)又は(Va)のア
ルコール誘導体でエステル化することからなる、本発明
の化合物[式(Ia)の対掌体もしくはその塩、又は式
(Ib)の化合物]の製造法が与えられる。
ピリジンを、キラルなエステ 般式(Ib)の化合物を製造し、或いは単一の立体配置
の式(VII)の誘導体を加水分解して反応方式b)に定
義した如き式(IV)の化合物を製造し、次いでこれを反
応方式b)に記述したような式(V)又は(Va)のア
ルコール誘導体でエステル化することからなる、本発明
の化合物[式(Ia)の対掌体もしくはその塩、又は式
(Ib)の化合物]の製造法が与えられる。
【0024】本発明の化合物[一般式(Ia)の光学的
に活性な1,4−ジヒドロピリジン及びその塩、及び式
(Ib)の1,4−ジヒドロピリジン]は有用な生理活
性を有する。それらは、循環器系に影響することに基づ
いて、抗血圧剤として、末梢及び脳の血管拡張剤とし
て、及び冠動脈治療剤として使用することができる。本
発明によるジヒドロピリジンの薬理作用はその立体配置
に依存し、及び対掌体の一方は常に対応するラセミ体よ
りもかなり良好な作用を有することが発見された。更
に、薬理作用はキラルなエステル基の異なる立体配置に
よつて影響されず、単にジヒドロピリジン環の4−位の
炭素原子の立体配置によつてのみ影響されるということ
は完全に予期を越えたことであつた。この予期を越えた
発見は、すでに公知のジヒドロピリジンの有用な性質を
有利に利用する、低量の活性化合物を用いて新規なガレ
ン式調製剤を製造する、及び望ましからぬ薬理副作用を
減ずることが可能になることを意味する。即ち本発明に
よる新規な光学的に活性な1,4−ジヒドロピリジンは
薬剤としての進歩を示す。
に活性な1,4−ジヒドロピリジン及びその塩、及び式
(Ib)の1,4−ジヒドロピリジン]は有用な生理活
性を有する。それらは、循環器系に影響することに基づ
いて、抗血圧剤として、末梢及び脳の血管拡張剤とし
て、及び冠動脈治療剤として使用することができる。本
発明によるジヒドロピリジンの薬理作用はその立体配置
に依存し、及び対掌体の一方は常に対応するラセミ体よ
りもかなり良好な作用を有することが発見された。更
に、薬理作用はキラルなエステル基の異なる立体配置に
よつて影響されず、単にジヒドロピリジン環の4−位の
炭素原子の立体配置によつてのみ影響されるということ
は完全に予期を越えたことであつた。この予期を越えた
発見は、すでに公知のジヒドロピリジンの有用な性質を
有利に利用する、低量の活性化合物を用いて新規なガレ
ン式調製剤を製造する、及び望ましからぬ薬理副作用を
減ずることが可能になることを意味する。即ち本発明に
よる新規な光学的に活性な1,4−ジヒドロピリジンは
薬剤としての進歩を示す。
【0025】本発明による特に好適な化合物は、Rがフ
エニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、
ピラジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベ
ンズイミダゾリル、キナゾリル又はキノキサリル基を示
し、但しこれらの環は炭素数7までのアルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ、及
びトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ジ
オキシメチレン、ハロゲン、トリフルオルメチル、トリ
フルオルメトキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アルキル
基の炭素数が各々1〜4のモノ及びジアルキルアミノ、
カルボキサミド、スルホンアミド及びSOm−アルキル
(式中、mは0又は2であり、アルキルは炭素数1〜4
である)から選択される1コ又は2コの同一の又は異な
る置換基で置換され、R1及びR3が各々の場合同一でも
異なつてもよく且つ水素原子、炭素数1〜4のアキラル
な直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フエニル基又はベンジ
ル基を示し、R2が水素原子又は炭素数1〜8を有し及
び随時酸素がアルキル鎖中に介在していてもよいアキラ
ルな直鎖又は分岐鎖アルキル基又はフエニルもしくはベ
ンジル基を示し、 Xがa)ニトリル基を示し、或いは b)一般式−COR5の基を示し、なおR5は炭素数1〜
4のアキラルな直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、フエニ
ル又はベンジル基を示し、或いは c)一般式−COOR6の基を示し、なおR6は炭素数8
までを有し、随時酸素、硫黄もしくは−SO2−基がア
ルキル基鎖中に一回介在していてもよく、及び弗素、塩
素、臭素もしくはトリフルオルメチルにより又はフエニ
ル、フエノキシ、フエニルチオもしくはフエニルスルホ
ニルによつて置換されていてもよいアキラルな、直鎖、
分岐鎖もしくは環式の、飽和もしくは分岐鎖炭化水素基
を示し、但し上記フエニル基は順次随時弗素、塩素、臭
素、シアノ、ニトロもしくはトリフルオルメチルにより
又はアルキル及びアルコキシ基の各々の炭素数が1〜4
のアルキル、アルコキシもしくはジアルキルアミノによ
つてモノ置換又はジ置換されていてもよく、或いは炭化
水素基は随時α−、β−もしくはγ−ピリジルにより又
はアミノ基、即ち随時炭素数1〜4のアルキル、炭素数
6までのアルコキシアルキル、フエニル、ベンジル及び
フエネチルから選択される2コの同一のもしくは異なる
置換基を有する、又はアミノ基の窒素原子とその置換基
とが一緒になつて随時酸素、硫黄もしくはアルキル基の
炭素数が1〜4のN−アルキル基を更なるヘテロ原子と
して含有する5員〜7員環を形成するアミノ基によつて
置換されていてもよく、或いは、 d)一般式−SO2−R7の基を示し、なおR7が炭素数
6までを有し、随時酸素原子が鎖中に介在していてもよ
く及び随時フエニル、フエノキシ、フエニルチオもしく
はフエニルスルホニルで置換されていてもよいアキラル
な、直鎖、分岐鎖又は環式の、飽和又は不飽和脂肪族炭
化水素基を示し、但し上記フエニル基は順次弗素、塩
素、臭素、シアノ、ニトロもしくはトリフルオルメチル
により又はアルキルもしくはアルコキシ基の各々の炭素
数1〜4のアルキル、アルコキシもしくはジアルキルア
ミノによつてモノ置換又はジ置換されていてもよく、或
いは炭化水素基はα−、β−もしくはγ−ピリジルによ
り又はアミノ基、即ち随時炭素数1〜4のアルキル、炭
素数6までのアルコキシアルキル、フエニル、ベンジル
及びフエネチルから選択される2コの同一のもしくは異
なる置換基を有する、又はアミノ基の窒素原子とその置
換基とが一緒になつて随時酸素、硫黄もしくはアルキル
基の炭素数が1〜3のN−アルキル基を更なるヘテロ原
子として含有する5員〜7員環を形成するアミノ基によ
つて置換されていてもよく、或いはR7が随時ニトロ、
シアノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、
弗素、塩素、臭素、及びアルキル及びアルコキシ基の各
々の炭素数が1〜4のアルキル、アルコキシ及びジアル
キルアミノから選択される1、2又は3コの同一の又は
異なる置換基によつて置換されていてもよいフエニル基
を示し、及びR4がR6と無関係にR6に対して記述した
ものと同義であり、但し3−位及び5−位の2コの置換
基は常に互いに異なっており、また 、COO−フエニル、COO−ベンジル及びフエニルエ
チル、アミノ及びヒドロキシルから選択される1、2又
は3コの同一の又は異なる電子吸引性基を含有する単一
の立体配置を有するキラルな脂肪族炭化水素基を示し、
なおこのアミノ及びヒドロキシル基は随時アルキル化、
アラルキル化、アシル化、アセタール化又はシリル化さ
れていてもよく及びこれらの場合のアルキル、アシル及
びアセタール基は各々炭素数6まで含有し及びアラルキ
ル基がベンジル又はフエネチルを示す、ものである。
エニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、
ピラジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベ
ンズイミダゾリル、キナゾリル又はキノキサリル基を示
し、但しこれらの環は炭素数7までのアルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ、及
びトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ジ
オキシメチレン、ハロゲン、トリフルオルメチル、トリ
フルオルメトキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アルキル
基の炭素数が各々1〜4のモノ及びジアルキルアミノ、
カルボキサミド、スルホンアミド及びSOm−アルキル
(式中、mは0又は2であり、アルキルは炭素数1〜4
である)から選択される1コ又は2コの同一の又は異な
る置換基で置換され、R1及びR3が各々の場合同一でも
異なつてもよく且つ水素原子、炭素数1〜4のアキラル
な直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フエニル基又はベンジ
ル基を示し、R2が水素原子又は炭素数1〜8を有し及
び随時酸素がアルキル鎖中に介在していてもよいアキラ
ルな直鎖又は分岐鎖アルキル基又はフエニルもしくはベ
ンジル基を示し、 Xがa)ニトリル基を示し、或いは b)一般式−COR5の基を示し、なおR5は炭素数1〜
4のアキラルな直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、フエニ
ル又はベンジル基を示し、或いは c)一般式−COOR6の基を示し、なおR6は炭素数8
までを有し、随時酸素、硫黄もしくは−SO2−基がア
ルキル基鎖中に一回介在していてもよく、及び弗素、塩
素、臭素もしくはトリフルオルメチルにより又はフエニ
ル、フエノキシ、フエニルチオもしくはフエニルスルホ
ニルによつて置換されていてもよいアキラルな、直鎖、
分岐鎖もしくは環式の、飽和もしくは分岐鎖炭化水素基
を示し、但し上記フエニル基は順次随時弗素、塩素、臭
素、シアノ、ニトロもしくはトリフルオルメチルにより
又はアルキル及びアルコキシ基の各々の炭素数が1〜4
のアルキル、アルコキシもしくはジアルキルアミノによ
つてモノ置換又はジ置換されていてもよく、或いは炭化
水素基は随時α−、β−もしくはγ−ピリジルにより又
はアミノ基、即ち随時炭素数1〜4のアルキル、炭素数
6までのアルコキシアルキル、フエニル、ベンジル及び
フエネチルから選択される2コの同一のもしくは異なる
置換基を有する、又はアミノ基の窒素原子とその置換基
とが一緒になつて随時酸素、硫黄もしくはアルキル基の
炭素数が1〜4のN−アルキル基を更なるヘテロ原子と
して含有する5員〜7員環を形成するアミノ基によつて
置換されていてもよく、或いは、 d)一般式−SO2−R7の基を示し、なおR7が炭素数
6までを有し、随時酸素原子が鎖中に介在していてもよ
く及び随時フエニル、フエノキシ、フエニルチオもしく
はフエニルスルホニルで置換されていてもよいアキラル
な、直鎖、分岐鎖又は環式の、飽和又は不飽和脂肪族炭
化水素基を示し、但し上記フエニル基は順次弗素、塩
素、臭素、シアノ、ニトロもしくはトリフルオルメチル
により又はアルキルもしくはアルコキシ基の各々の炭素
数1〜4のアルキル、アルコキシもしくはジアルキルア
ミノによつてモノ置換又はジ置換されていてもよく、或
いは炭化水素基はα−、β−もしくはγ−ピリジルによ
り又はアミノ基、即ち随時炭素数1〜4のアルキル、炭
素数6までのアルコキシアルキル、フエニル、ベンジル
及びフエネチルから選択される2コの同一のもしくは異
なる置換基を有する、又はアミノ基の窒素原子とその置
換基とが一緒になつて随時酸素、硫黄もしくはアルキル
基の炭素数が1〜3のN−アルキル基を更なるヘテロ原
子として含有する5員〜7員環を形成するアミノ基によ
つて置換されていてもよく、或いはR7が随時ニトロ、
シアノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、
弗素、塩素、臭素、及びアルキル及びアルコキシ基の各
々の炭素数が1〜4のアルキル、アルコキシ及びジアル
キルアミノから選択される1、2又は3コの同一の又は
異なる置換基によつて置換されていてもよいフエニル基
を示し、及びR4がR6と無関係にR6に対して記述した
ものと同義であり、但し3−位及び5−位の2コの置換
基は常に互いに異なっており、また 、COO−フエニル、COO−ベンジル及びフエニルエ
チル、アミノ及びヒドロキシルから選択される1、2又
は3コの同一の又は異なる電子吸引性基を含有する単一
の立体配置を有するキラルな脂肪族炭化水素基を示し、
なおこのアミノ及びヒドロキシル基は随時アルキル化、
アラルキル化、アシル化、アセタール化又はシリル化さ
れていてもよく及びこれらの場合のアルキル、アシル及
びアセタール基は各々炭素数6まで含有し及びアラルキ
ル基がベンジル又はフエネチルを示す、ものである。
【0026】本発明の特に好適な化合物は、Rがニト
ロ、シアノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキ
シ、弗素、塩素、臭素、アジド、炭素数が各々1もしく
は2のアルコキシもしくはアルキルチオ、又はピリジル
を示し、R1及びR3が同一でも異なってもよく且つそれ
ぞれ水素原子又は炭素数1又は2のアルキル基を示し、
R2が水素原子、炭素数1〜4のアルキル基又はベンジ
ル基を示し、Xがニトリル基又は一般式−COOR6の
基を示し、但しR6は炭素数1〜6を有し及び随時炭素
数1〜4のアルコキシ基により、弗素により、又は順次
炭素数1〜4のアルキルでモノ置換されている及び同一
のもしくは異なる炭素数1〜4のアルキル基を第三の置
換基として含有するアミノ基により、又はベンジル基に
より置換されていてもよいアキラルなアルキル基を示
し、及びR4がR6と無関係にR6に対して記述したもの
と同義であり、但し3−位及び5−位の2コの置換基は
常に互いに異なつており、また アミノ及びヒドロキシルから選択される1コ又は2コの
同一の又は異なる電子吸引性基によつて置換されていて
もよい単一の立体配置を有するキラルな炭化水素基を表
わし、なおこのアミノ及びヒドロキシル基は随時炭素数
1又は2のアルキル基でアルキル化され、ベンジル化さ
れ、炭素数1〜4のアシル基でアシル化され、アセトン
又はベンズアルデヒドでアセタール化され、又はトリメ
チルシリル又はトリフエニルシリルでシリル化されてい
てもよい、のものである。
ロ、シアノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキ
シ、弗素、塩素、臭素、アジド、炭素数が各々1もしく
は2のアルコキシもしくはアルキルチオ、又はピリジル
を示し、R1及びR3が同一でも異なってもよく且つそれ
ぞれ水素原子又は炭素数1又は2のアルキル基を示し、
R2が水素原子、炭素数1〜4のアルキル基又はベンジ
ル基を示し、Xがニトリル基又は一般式−COOR6の
基を示し、但しR6は炭素数1〜6を有し及び随時炭素
数1〜4のアルコキシ基により、弗素により、又は順次
炭素数1〜4のアルキルでモノ置換されている及び同一
のもしくは異なる炭素数1〜4のアルキル基を第三の置
換基として含有するアミノ基により、又はベンジル基に
より置換されていてもよいアキラルなアルキル基を示
し、及びR4がR6と無関係にR6に対して記述したもの
と同義であり、但し3−位及び5−位の2コの置換基は
常に互いに異なつており、また アミノ及びヒドロキシルから選択される1コ又は2コの
同一の又は異なる電子吸引性基によつて置換されていて
もよい単一の立体配置を有するキラルな炭化水素基を表
わし、なおこのアミノ及びヒドロキシル基は随時炭素数
1又は2のアルキル基でアルキル化され、ベンジル化さ
れ、炭素数1〜4のアシル基でアシル化され、アセトン
又はベンズアルデヒドでアセタール化され、又はトリメ
チルシリル又はトリフエニルシリルでシリル化されてい
てもよい、のものである。
【0027】本発明の化合物の製造に対する反応方式
a)、b)及びc)は、以下に更に詳細に記述される。
a)、b)及びc)は、以下に更に詳細に記述される。
【0028】反応方式a) 反応方式a)によれば、一般式(II)のジヒドロピリジ
ン誘導体の光学的に不活性なラセミ体形をキラルな物質
と相互作用させ、ジアステレオマーの関係を用いて式
(Ia)の2つの光学的に活性な対掌体に分割する。こ
の方法に対する出発物質として使用される式(II)の
1,4−ジヒドロピリジンのラセミ体形は公知であり、
或いは公知の方法によつて製造することができる(参
照、独国公開特許第2,117,571号及び第2,50
8,181号)。
ン誘導体の光学的に不活性なラセミ体形をキラルな物質
と相互作用させ、ジアステレオマーの関係を用いて式
(Ia)の2つの光学的に活性な対掌体に分割する。こ
の方法に対する出発物質として使用される式(II)の
1,4−ジヒドロピリジンのラセミ体形は公知であり、
或いは公知の方法によつて製造することができる(参
照、独国公開特許第2,117,571号及び第2,50
8,181号)。
【0029】言及しうる例は次の通りである:5−シア
ノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−
ニトロフエニル)−ピリジン−3−カルボン酸シクロペ
ンチルエステル、5−アセチル−1,4−ジヒドロ−2,
6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジ
ン−3−カルボン酸イソプロピルエステル、5−ベンゾ
イル−1,4−ジヒドロ−2−メチル−6−フエニル−
4−(2’−トリフルオルメチルフエニル)−ピリジン
−3−カルボン酸エチルエステル、5−フエニルスルホ
ニル−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’
−ニトロフエニル)−ピリジン−3−カルボン酸プロピ
ルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸エチルメチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(2’−ニトロフエニル)−ピリジン
−3,5−ジカルボン酸イソプロピルメチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−メト
キシフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸アリ
ールイソプロピルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチル−4−(2’−シアノフエニル)−ピリジン−
3,5−ジカルボン酸ベンジルイソプロピルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−ニト
ロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸イソブ
チルメチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピル2−メトキシエチルエステ
ル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−
ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸イ
ソプロピル2−プロポキシエチルエステル、1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニ
ル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸イソプロピル2
−フエノキシエチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(2’−クロルフエニル)−ピリジン
−3,5−ジカルボン酸メチル−2,2,2−トリフルオ
ルエチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−
ジカルボン酸シクロペンチル2,2,2−トリフルオルエ
チルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4
−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸メチル2−ジメチルアミノエチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−ニト
ロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸メチル
2−(N−ベンジル−N−メチル)−アミノエチルエス
テル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(ピリ
ド−3−イル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸イソ
プロピルメチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−4−(ピリド−3−イル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸シクロペンチル2−メトキシエチルエス
テル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2−
メチルチオ−ピリド−3−イル)−ピリジン−3,5−
ジカルボン酸エチルメチルエステル及び1,4−ジヒド
ロ−2,6−ジメチル−4−(キノル−4−イル)−ピ
リジン−3,5−ジカルボン酸イソプロピルメチルエス
テル。
ノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−
ニトロフエニル)−ピリジン−3−カルボン酸シクロペ
ンチルエステル、5−アセチル−1,4−ジヒドロ−2,
6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジ
ン−3−カルボン酸イソプロピルエステル、5−ベンゾ
イル−1,4−ジヒドロ−2−メチル−6−フエニル−
4−(2’−トリフルオルメチルフエニル)−ピリジン
−3−カルボン酸エチルエステル、5−フエニルスルホ
ニル−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’
−ニトロフエニル)−ピリジン−3−カルボン酸プロピ
ルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸エチルメチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(2’−ニトロフエニル)−ピリジン
−3,5−ジカルボン酸イソプロピルメチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−メト
キシフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸アリ
ールイソプロピルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチル−4−(2’−シアノフエニル)−ピリジン−
3,5−ジカルボン酸ベンジルイソプロピルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−ニト
ロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸イソブ
チルメチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピル2−メトキシエチルエステ
ル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−
ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸イ
ソプロピル2−プロポキシエチルエステル、1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニ
ル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸イソプロピル2
−フエノキシエチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(2’−クロルフエニル)−ピリジン
−3,5−ジカルボン酸メチル−2,2,2−トリフルオ
ルエチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−
ジカルボン酸シクロペンチル2,2,2−トリフルオルエ
チルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4
−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸メチル2−ジメチルアミノエチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−ニト
ロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸メチル
2−(N−ベンジル−N−メチル)−アミノエチルエス
テル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(ピリ
ド−3−イル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸イソ
プロピルメチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−4−(ピリド−3−イル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸シクロペンチル2−メトキシエチルエス
テル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2−
メチルチオ−ピリド−3−イル)−ピリジン−3,5−
ジカルボン酸エチルメチルエステル及び1,4−ジヒド
ロ−2,6−ジメチル−4−(キノル−4−イル)−ピ
リジン−3,5−ジカルボン酸イソプロピルメチルエス
テル。
【0030】クロマトグラフイーによる分離法で通常使
用される光学的に活性な吸着剤は、本反応方式a)に対
して使用しうる好適なキラルな物質として言及すること
ができる。これらの吸着剤は、好適なものとしていろい
ろのアシル化されたセルロース誘導体、重合体の光学的
に活性なフエニルエチルアミン誘導体、及び重合アミノ
酸誘導体を含む。勿論分解すべき一般式(II)のラセミ
化合物の性質に依存して他の光学的に活性な吸着剤、例
えば光学的に活性な多糖類及び更に不活性な担体の表面
にしつかり結合された光学的に活性な化合物を用いるこ
とも可能である[参照、E.L.エリール(Eliel)著、S
tereochemie der Kohlenstoffverbindungen, Verlag Ch
emie(1966)、及びA.D.シユバングハルト(Sch
wanghalt),W.ベツクマン(Beckmann)及びG.ブラシユ
ケ(Blaschke), Chem. Ber. 110、778(197
7)、更に前述の文献]。
用される光学的に活性な吸着剤は、本反応方式a)に対
して使用しうる好適なキラルな物質として言及すること
ができる。これらの吸着剤は、好適なものとしていろい
ろのアシル化されたセルロース誘導体、重合体の光学的
に活性なフエニルエチルアミン誘導体、及び重合アミノ
酸誘導体を含む。勿論分解すべき一般式(II)のラセミ
化合物の性質に依存して他の光学的に活性な吸着剤、例
えば光学的に活性な多糖類及び更に不活性な担体の表面
にしつかり結合された光学的に活性な化合物を用いるこ
とも可能である[参照、E.L.エリール(Eliel)著、S
tereochemie der Kohlenstoffverbindungen, Verlag Ch
emie(1966)、及びA.D.シユバングハルト(Sch
wanghalt),W.ベツクマン(Beckmann)及びG.ブラシユ
ケ(Blaschke), Chem. Ber. 110、778(197
7)、更に前述の文献]。
【0031】これらの好適なクロマトグラフイーによる
分離法において可能な流出剤は不活性な有機溶媒又はそ
の混合物である。これらは、好ましくは炭化水素例えば
ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン又はトルエン;塩素
化炭化水素例えば四塩化炭素、クロロホルム又は塩化メ
チレン;エーテル例えばジオキサン、テトラヒドロフラ
ン又はジイソプロピルエーテル;アルコール例えばエタ
ノール又はイソプロパノール;或いはケトン及びエステ
ル例えばアセトン又は酢酸エチル、を含む。
分離法において可能な流出剤は不活性な有機溶媒又はそ
の混合物である。これらは、好ましくは炭化水素例えば
ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン又はトルエン;塩素
化炭化水素例えば四塩化炭素、クロロホルム又は塩化メ
チレン;エーテル例えばジオキサン、テトラヒドロフラ
ン又はジイソプロピルエーテル;アルコール例えばエタ
ノール又はイソプロパノール;或いはケトン及びエステ
ル例えばアセトン又は酢酸エチル、を含む。
【0032】反応方式b) 反応方式b)によれば、一般式(III)の1,4−ジヒド
ピリジンカルボン酸の光学的に不活性なラセミ形を光学
的に活性な塩基と反応させ、生成するジアステレオマー
の塩を式(IV)の光学的に活性な1,4−ジヒドロピリ
ジンカルボン酸に分割し、次いでこれをエステル化して
式(I)の化合物を製造する。
ピリジンカルボン酸の光学的に不活性なラセミ形を光学
的に活性な塩基と反応させ、生成するジアステレオマー
の塩を式(IV)の光学的に活性な1,4−ジヒドロピリ
ジンカルボン酸に分割し、次いでこれをエステル化して
式(I)の化合物を製造する。
【0033】出発物質として使用される一般式(III)
のラセミ体1,4−ジヒドロピリジンカルボン酸は公知
[参照、A.E.サウチン(Sautin)ら、 Khim. Geterot-
siklich Soedin, 272(1978)]であり、或いは
対応する1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸2
−シアノエチルエステルのアルカリ性での加水分解によ
る簡単な方法で製造できる(参照、独国公開特許第2,
847,237号)。
のラセミ体1,4−ジヒドロピリジンカルボン酸は公知
[参照、A.E.サウチン(Sautin)ら、 Khim. Geterot-
siklich Soedin, 272(1978)]であり、或いは
対応する1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸2
−シアノエチルエステルのアルカリ性での加水分解によ
る簡単な方法で製造できる(参照、独国公開特許第2,
847,237号)。
【0034】言及しうる例は次のとおりである:5−シ
アノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’
−ニトロフエニル)−ピリジン−3−カルボン酸、5−
アセチル−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3−カルボン
酸、5−ベンゾイル−1,4−ジヒドロ−2−メチル−
6−フエニル−4−(2’−トリフルオルメチルフエニ
ル)−ピリジン−3−カルボン酸、5−フエニルスルホ
ニル−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’
−クロルフエニル)−ピリジン−3−カルボン酸、1,
4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロ
フエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸モノメチ
ルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(2’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸モノメチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−
3,5−ジカルボン酸モノエチルエステル、1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニ
ル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸モノプロピルエ
ステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(2’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸モノイソブチメエステル、1,4−ジヒドロ−2,
6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸モノシクロペンチルエステ
ル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−
トリフルオルメチルフエニル)−ピリジン−3,5−ジ
カルボン酸モノエチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,
6−ジメチル−4−(2’−シアノフエニル)−ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸モノベンジルエステル、1,4
−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロフ
エニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸モノ−(2
−メトキシエチル)エステル、1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン
−3,5−ジカルボン酸モノ−(2−プロポキシエチ
ル)エステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4
−(2’−クロルフエニル)−ピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸モノメチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(2’−クロルフエニル)−ピリジン
−3,5−ジカルボン酸モノ−(2,2,2−トリフルオ
ルエチル)エステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸モノ−(2−(N−ベンジル−N−メチ
ルアミノ)エチル)エステル、1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(2’−トリフルオルメチルフエニ
ル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸モノエチルエス
テル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(ピリ
ド−2−イル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸モノ
エチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
4−(ピリド−3−イル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸モノエチルエステル及び1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(2−メチルチオ−ピリド−3−イ
ル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸モノエチルエス
テル。
アノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’
−ニトロフエニル)−ピリジン−3−カルボン酸、5−
アセチル−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3−カルボン
酸、5−ベンゾイル−1,4−ジヒドロ−2−メチル−
6−フエニル−4−(2’−トリフルオルメチルフエニ
ル)−ピリジン−3−カルボン酸、5−フエニルスルホ
ニル−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’
−クロルフエニル)−ピリジン−3−カルボン酸、1,
4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロ
フエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸モノメチ
ルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(2’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸モノメチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−
3,5−ジカルボン酸モノエチルエステル、1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニ
ル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸モノプロピルエ
ステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(2’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸モノイソブチメエステル、1,4−ジヒドロ−2,
6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸モノシクロペンチルエステ
ル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−
トリフルオルメチルフエニル)−ピリジン−3,5−ジ
カルボン酸モノエチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,
6−ジメチル−4−(2’−シアノフエニル)−ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸モノベンジルエステル、1,4
−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロフ
エニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸モノ−(2
−メトキシエチル)エステル、1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン
−3,5−ジカルボン酸モノ−(2−プロポキシエチ
ル)エステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4
−(2’−クロルフエニル)−ピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸モノメチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(2’−クロルフエニル)−ピリジン
−3,5−ジカルボン酸モノ−(2,2,2−トリフルオ
ルエチル)エステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸モノ−(2−(N−ベンジル−N−メチ
ルアミノ)エチル)エステル、1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(2’−トリフルオルメチルフエニ
ル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸モノエチルエス
テル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(ピリ
ド−2−イル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸モノ
エチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
4−(ピリド−3−イル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸モノエチルエステル及び1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(2−メチルチオ−ピリド−3−イ
ル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸モノエチルエス
テル。
【0035】ジアステレオマーの塩を生成するために使
用される光学的に活性な塩基は公知である[参照、S.
H.ウイレン(Wilen)ら、 Tetrahedron 33、2725
(1977)]。
用される光学的に活性な塩基は公知である[参照、S.
H.ウイレン(Wilen)ら、 Tetrahedron 33、2725
(1977)]。
【0036】言及しうる例は次の通りである:シンコニ
ン、シンコニジン、キニン、キニジン、ブルシン、スト
リキニン、モルヒネ、エフエドリン、α−フエニルエチ
ルアミン、α−(2−ナフチル)−エチルアミン、メチ
ルアミン、アンフエタミン又はデヒドロビエチルアミ
ン。
ン、シンコニジン、キニン、キニジン、ブルシン、スト
リキニン、モルヒネ、エフエドリン、α−フエニルエチ
ルアミン、α−(2−ナフチル)−エチルアミン、メチ
ルアミン、アンフエタミン又はデヒドロビエチルアミ
ン。
【0037】式(III)のラセミ体1,4−ジヒドロピリ
ジンカルボン酸を上述の光学的に活性な塩基と反応させ
るとき、ジアステレオマーの塩が生成する。これらはそ
の物理的な性質に関して互いに異なり、従つて公知の方
法により互いに分離することができる。言及しうる公知
の分離法は、適当な不活性溶媒からの再結晶、薄層クロ
マトグラフイー又はカラムクロマトグラフイーによる分
離、或いは高性能液体クロマトグラフイーによる分離で
ある。
ジンカルボン酸を上述の光学的に活性な塩基と反応させ
るとき、ジアステレオマーの塩が生成する。これらはそ
の物理的な性質に関して互いに異なり、従つて公知の方
法により互いに分離することができる。言及しうる公知
の分離法は、適当な不活性溶媒からの再結晶、薄層クロ
マトグラフイー又はカラムクロマトグラフイーによる分
離、或いは高性能液体クロマトグラフイーによる分離で
ある。
【0038】これらの方法によつて分離され及び単一の
立体配置を有するジアステレオマーの塩は、無機又は低
級有機酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、希硫酸又は燐酸
又は酢酸を転化することにより、或いはイオン交換体を
用いることにより、式(IV)の光学的に活性な1,4−
ジヒドロピリジンカルボン酸に転化される。
立体配置を有するジアステレオマーの塩は、無機又は低
級有機酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、希硫酸又は燐酸
又は酢酸を転化することにより、或いはイオン交換体を
用いることにより、式(IV)の光学的に活性な1,4−
ジヒドロピリジンカルボン酸に転化される。
【0039】このようにして得られる式(IV)の光学的
に活性な酸は、好ましくは公知のエステル化法により、
例えば対応するカルボン酸アゾリドを経ることにより或
いはジシクロヘキシルカルボジイミド法により、式
(I)の対応する光学的に活性なエステルに転化される
[参照、H.A.スターブ(Staab)及びW.ロール(Roh
r),Neuere Methoden der praeparativen organischen C
hemie, 第5巻、53頁〜(1967年)、及びB.ナ
イレス(Neires)及びW.ステグリヒ(Steglich), Angew.
Chem.,90、556(1978)]。
に活性な酸は、好ましくは公知のエステル化法により、
例えば対応するカルボン酸アゾリドを経ることにより或
いはジシクロヘキシルカルボジイミド法により、式
(I)の対応する光学的に活性なエステルに転化される
[参照、H.A.スターブ(Staab)及びW.ロール(Roh
r),Neuere Methoden der praeparativen organischen C
hemie, 第5巻、53頁〜(1967年)、及びB.ナ
イレス(Neires)及びW.ステグリヒ(Steglich), Angew.
Chem.,90、556(1978)]。
【0040】反応方式c) (VI)のジヒドロピリジンエステルを、通常に1,4−
ジヒドロピリジン合成によつて最初に合成する。この結
果、1,4−ジヒドロピリジン環のC4原子における2つ
の可能な相対する立体配置が故に、2つのジアステレオ
マーが生成する。これらは通常の方法によつて分離され
る。続いて、随時光学的に活性なアルコール成分をアキ
ラルな、光学的に不活性なアルコール成分(−OR4)
で置換し、 )の化合物を製造してもよい。
ジヒドロピリジン合成によつて最初に合成する。この結
果、1,4−ジヒドロピリジン環のC4原子における2つ
の可能な相対する立体配置が故に、2つのジアステレオ
マーが生成する。これらは通常の方法によつて分離され
る。続いて、随時光学的に活性なアルコール成分をアキ
ラルな、光学的に不活性なアルコール成分(−OR4)
で置換し、 )の化合物を製造してもよい。
【0041】 する必要はない。
【0042】反応方式c)における出発物質として使用
される式(VI)のジアステレオマーの1,4−ジヒドロ
ピリジン誘導体は公知(参照、独国公開特許第2,11
7,571号)であり、或いは対応するイリデンを光学
的に活性なアルコール成分を有するβ−アミノクロトン
酸エステルと反応させる公知の方法によつて製造するこ
とができる。
される式(VI)のジアステレオマーの1,4−ジヒドロ
ピリジン誘導体は公知(参照、独国公開特許第2,11
7,571号)であり、或いは対応するイリデンを光学
的に活性なアルコール成分を有するβ−アミノクロトン
酸エステルと反応させる公知の方法によつて製造するこ
とができる。
【0043】言及しうる例は以下の通りである:5−シ
アノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’
−ニトロフエニル)−ピリジン−3−カルボン酸α−シ
アノエチルエステル、5−アセチル−1,4−ジヒドロ
−2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−
ピリジン−3−カルボン酸α−シアノエチルエステル、
5−ベンゾイル−1,4−ジヒドロ−2−メチル−6−
フエニル−4−(2’−トリフルオルメチルフエニル)
−ピリジン−3−カルボン酸α−シアノエチルエステ
ル、5−フエニルスルホニル−1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(2’−クロルフエニル)−ピリジン
−3−カルボン酸α−メトキシカルボニルエチルエステ
ル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−
ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸メ
チルα−シアノエチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,
6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸メチルα−メトキシカルボニ
ルエチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−
ジカルボン酸メチルα−メトキシカルボニルベンジルエ
ステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸メチルβ−メトキシ−β−フエニル−エチルエス
テル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’
−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸
エチルα−シアノエチルエステル、1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピ
リジン−3,5−ジカルボン酸エチルα−メトキシカル
ボニルベンジルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−4−(2’−ニトロフエニル)−ピリジン−
3,5−ジカルボン酸エチルβ−メトキシ−β−フエニ
ルエチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−
ジカルボン酸メチル2,2−ジメチル−1,3−ジオキソ
ラン−4−イル−メチルエステル、1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−4−(3’−クロルフエニル)−ピ
リジン−3,5−ジカルボン酸エステル2,2−ジメチル
−1,3−ジオキソラン−4−イル−メチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−ニト
ロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸イソプ
ロピルα−シアノエチルエステル、1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピ
リジン−3,5−ジカルボン酸イソプロピルα−シアノ
ベンジルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−
ジカルボン酸イソプロピルα−メトキシカルボニルエチ
ルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸イソプロピルメチルα−メトキシカルボニルベン
ジルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4
−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸イソプロピルβ−メトキシ−β−フエニルエチ
ルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸イソプロピル2,2−ジメチル−1,3−ジオキソ
ラン−4−イル−メチルエステル、2−[1,4−ジヒ
ドロ−5−(2−プロポキシカルボニル)−2,6−ジ
メチル−4−(3’−ニトロフエニル)−3−ピリジル
カルボニロキシ]−エチルβ−D−グルコピラノシド、
2−[1,4−ジヒドロ−5−メトキシカルボニル−2,
6−ジメチル−4−(2’−クロルフエニル)−ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸メチルα−シアノエチルエス
テル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’
−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸
イソブチルβ−メトキシ−β−フエニル−エチルエステ
ル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−
クロルフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸メ
チルα−メトキシカルボニルエチルエステル、1,4−
ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−クロルフエ
ニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸メチルβ−メ
トキシ−β−フエニル−エチルエステル、1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−4−(ピリド−2−イル)−
ピリジン−3,5−ジカルボン酸メチルβ−メトキシ−
β−フエニル−エチルエステル及び1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−4−(ピリド−2−イル)−ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸エチルβ−メトキシ−β−フ
エニル−エチルエステル。
アノ−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’
−ニトロフエニル)−ピリジン−3−カルボン酸α−シ
アノエチルエステル、5−アセチル−1,4−ジヒドロ
−2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−
ピリジン−3−カルボン酸α−シアノエチルエステル、
5−ベンゾイル−1,4−ジヒドロ−2−メチル−6−
フエニル−4−(2’−トリフルオルメチルフエニル)
−ピリジン−3−カルボン酸α−シアノエチルエステ
ル、5−フエニルスルホニル−1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(2’−クロルフエニル)−ピリジン
−3−カルボン酸α−メトキシカルボニルエチルエステ
ル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−
ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸メ
チルα−シアノエチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,
6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸メチルα−メトキシカルボニ
ルエチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−
ジカルボン酸メチルα−メトキシカルボニルベンジルエ
ステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸メチルβ−メトキシ−β−フエニル−エチルエス
テル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’
−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸
エチルα−シアノエチルエステル、1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピ
リジン−3,5−ジカルボン酸エチルα−メトキシカル
ボニルベンジルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−4−(2’−ニトロフエニル)−ピリジン−
3,5−ジカルボン酸エチルβ−メトキシ−β−フエニ
ルエチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−
ジカルボン酸メチル2,2−ジメチル−1,3−ジオキソ
ラン−4−イル−メチルエステル、1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−4−(3’−クロルフエニル)−ピ
リジン−3,5−ジカルボン酸エステル2,2−ジメチル
−1,3−ジオキソラン−4−イル−メチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−ニト
ロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸イソプ
ロピルα−シアノエチルエステル、1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピ
リジン−3,5−ジカルボン酸イソプロピルα−シアノ
ベンジルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−
ジカルボン酸イソプロピルα−メトキシカルボニルエチ
ルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸イソプロピルメチルα−メトキシカルボニルベン
ジルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4
−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸イソプロピルβ−メトキシ−β−フエニルエチ
ルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸イソプロピル2,2−ジメチル−1,3−ジオキソ
ラン−4−イル−メチルエステル、2−[1,4−ジヒ
ドロ−5−(2−プロポキシカルボニル)−2,6−ジ
メチル−4−(3’−ニトロフエニル)−3−ピリジル
カルボニロキシ]−エチルβ−D−グルコピラノシド、
2−[1,4−ジヒドロ−5−メトキシカルボニル−2,
6−ジメチル−4−(2’−クロルフエニル)−ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸メチルα−シアノエチルエス
テル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’
−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸
イソブチルβ−メトキシ−β−フエニル−エチルエステ
ル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−
クロルフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸メ
チルα−メトキシカルボニルエチルエステル、1,4−
ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−クロルフエ
ニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸メチルβ−メ
トキシ−β−フエニル−エチルエステル、1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−4−(ピリド−2−イル)−
ピリジン−3,5−ジカルボン酸メチルβ−メトキシ−
β−フエニル−エチルエステル及び1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−4−(ピリド−2−イル)−ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸エチルβ−メトキシ−β−フ
エニル−エチルエステル。
【0044】反応方式c)によつて生成せしめられる式
(VI)の化合物は、ジアステレオマーとしてその物理的
及び化学的性質に関して互いに異なり、従つて公知の方
法に従つて互いに分離することができる。言及しうる好
適な分離法は、不活性な溶媒からの再結晶、薄層クロマ
トグラフイー、カラムクロマトグラフイー、及び高性能
液体クロマトグラフイーである。
(VI)の化合物は、ジアステレオマーとしてその物理的
及び化学的性質に関して互いに異なり、従つて公知の方
法に従つて互いに分離することができる。言及しうる好
適な分離法は、不活性な溶媒からの再結晶、薄層クロマ
トグラフイー、カラムクロマトグラフイー、及び高性能
液体クロマトグラフイーである。
【0045】単一の立体配置を有する式(VII)の分離
された1,4−ジヒドロピリジン誘導体は、式(Ia)
及び(Ib)の化合物の簡単な製造法に対する中間体生
成物と 性化合物である。必要とされる化合物(VII)のエステ
ル交換反応は、好ましく で行なわれる。
された1,4−ジヒドロピリジン誘導体は、式(Ia)
及び(Ib)の化合物の簡単な製造法に対する中間体生
成物と 性化合物である。必要とされる化合物(VII)のエステ
ル交換反応は、好ましく で行なわれる。
【0046】エステル交換に適当な溶媒は、不活性な有
機溶媒又はその混合物である。これらは好適なものとし
てエーテル、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、
グリコールモノメチハルエーテル又はグリコールジメチ
ルエーテル、或いはジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、ピリジン又はヘキサメチ
ル燐酸トリアミドを含む。
機溶媒又はその混合物である。これらは好適なものとし
てエーテル、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、
グリコールモノメチハルエーテル又はグリコールジメチ
ルエーテル、或いはジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、ピリジン又はヘキサメチ
ル燐酸トリアミドを含む。
【0047】反応温度は実質的な範囲内で変えることが
できる。一般に、反応は20〜150℃、好ましくは約
50〜100℃で行なわれる。
できる。一般に、反応は20〜150℃、好ましくは約
50〜100℃で行なわれる。
【0048】反応は常圧下に、更に昇圧下に行なわれ
る。一般には常圧下で行なわれる。
る。一般には常圧下で行なわれる。
【0049】好適なアルコール分解剤は、アルカリ金属
アルコレート例えばナトリウムアルコレート又はカリウ
ムアルコレートである。それぞれの場合、アルコール分
解を行なうには、等モル量で又は僅かに過剰量で用いら
れる。
アルコレート例えばナトリウムアルコレート又はカリウ
ムアルコレートである。それぞれの場合、アルコール分
解を行なうには、等モル量で又は僅かに過剰量で用いら
れる。
【0050】反応方式c)の最終工程に対する更なる可
能性は、最初に単一立体配置を有する式(VII)の1,4
−ジヒドロピリジン誘導体を加水分解して単一立体配置
を有する式(IV)の光学的に活性な1,4−ジヒドロピ
リジンカルボン酸を製造し、及び次いでこれらの酸をエ
ステル化(反応方式bを参照)して本発明の式(Ia)
及び(Ib)の化合物を製造することからなる。
能性は、最初に単一立体配置を有する式(VII)の1,4
−ジヒドロピリジン誘導体を加水分解して単一立体配置
を有する式(IV)の光学的に活性な1,4−ジヒドロピ
リジンカルボン酸を製造し、及び次いでこれらの酸をエ
ステル化(反応方式bを参照)して本発明の式(Ia)
及び(Ib)の化合物を製造することからなる。
【0051】この加水分解に対して好適な加水分解は無
機塩基である。これらは特にアルカリ金属水酸化物例え
ば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを含む。塩基
は、有機出発化合物の性質に依存して等モル量で、又は
2〜3倍の過剰量で使用することができる。
機塩基である。これらは特にアルカリ金属水酸化物例え
ば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを含む。塩基
は、有機出発化合物の性質に依存して等モル量で、又は
2〜3倍の過剰量で使用することができる。
【0052】大過剰の見ずは有利な反応媒体であること
がわかつた。反応を均一計で行なうためには、概して不
活性な水と混和する有機溶媒を添加することが適当であ
る。これらの溶媒は、好ましくはアルコール例えばメタ
ノール、エタノール又はプロパノール、エーテル例えば
ジオキサン、テトラヒドロフラン又は1,2−ジメトキ
シエタン、或いはピリジン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド又はヘキサメチル燐酸トリアミドを
含む。
がわかつた。反応を均一計で行なうためには、概して不
活性な水と混和する有機溶媒を添加することが適当であ
る。これらの溶媒は、好ましくはアルコール例えばメタ
ノール、エタノール又はプロパノール、エーテル例えば
ジオキサン、テトラヒドロフラン又は1,2−ジメトキ
シエタン、或いはピリジン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド又はヘキサメチル燐酸トリアミドを
含む。
【0053】下記実施例の他に、本発明による次の光学
的に活性な化合物を言及することができる:1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニ
ル)−ピリジン−3−カルボン酸メチルエチルエステ
ル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−
ニトロフエニル)−ピリジン−3−カルボン酸メチルプ
ロピルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3−カルボ
ン酸メチルシクロペンチルエステル、1,4−ジヒドロ
−2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−
ピリジン−3−カルボン酸メチル2−メトキシエチルエ
ステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸メチルベンジルエステル、1,4−ジヒドロ−2,
6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸メチル2−フエノキシエチル
エステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸メチル2−ジメチルアミノエチルエステル、1,
4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロ
フエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸メチル2
−N−ベンジル−N−メチルアミノエチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−ニト
ロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸メチル
エチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
4−(2’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジ
カルボン酸メチルイソプロピルエステル、1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−ニトロフエニ
ル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸メチルシクロペ
ンチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
4−(2’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジ
カルボン酸メチルイソブチルエステル、1,4−ジヒド
ロ−2,6−ジメチル−4−(2’−ニトロフエニル)
−ピリジン−3,5−ジカルボン酸メチルベンジルエス
テル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’
−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸
メチル3−フエノキシプロピルエステル、1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−ニトロフエニ
ル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸エチルイソブチ
ルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(2’−クロルフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸メチル2,2,2−トリフルオルエチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−クロ
ルフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸エチル
2,2,2−トリフルオルエチルエステル、1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニ
ル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸イソプロピル2
−プロポキシエチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン
−3,5−ジカルボン酸イソプロピル2−フエノキシエ
チルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4
−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸イソプロピル2−N−ベンジル−N−メチルア
ミノエチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピル2−ジメチルアミノエチル
エステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(2’−トリフルオルメチルフエニル)−ピリジン−
3,5−ジカルボン酸イソプロピルメチルエステル、1,
4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−トリフ
ルオルメチルフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボ
ン酸エチルイソプロピルエステル、1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−4−(ピリド−3−イル)−ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸エチルメチルエステル、1,4
−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(ピリド−3−イ
ル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸イソプロピルメ
チルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4
−(ピリド−3−イル)−ピリジン−3,5−ジカルボ
ン酸イソプロピルメチルエステル、1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−4−(2−クロルピリド−3−イ
ル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸エチルメチルエ
チルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4
−(2−クロルピリド−3−イル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸エチルイソプロピルエステル、1,4−
ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2−メチルチオピ
リド−3−イル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸メ
チルエチルメチルエステル及び1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(2−メチルチオフエニル−3)−ピ
リジン−3,5−ジカルボン酸メチルイソプロピルメチ
ルエステル。
的に活性な化合物を言及することができる:1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニ
ル)−ピリジン−3−カルボン酸メチルエチルエステ
ル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−
ニトロフエニル)−ピリジン−3−カルボン酸メチルプ
ロピルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3−カルボ
ン酸メチルシクロペンチルエステル、1,4−ジヒドロ
−2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−
ピリジン−3−カルボン酸メチル2−メトキシエチルエ
ステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸メチルベンジルエステル、1,4−ジヒドロ−2,
6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸メチル2−フエノキシエチル
エステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸メチル2−ジメチルアミノエチルエステル、1,
4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロ
フエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸メチル2
−N−ベンジル−N−メチルアミノエチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−ニト
ロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸メチル
エチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
4−(2’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジ
カルボン酸メチルイソプロピルエステル、1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−ニトロフエニ
ル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸メチルシクロペ
ンチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
4−(2’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジ
カルボン酸メチルイソブチルエステル、1,4−ジヒド
ロ−2,6−ジメチル−4−(2’−ニトロフエニル)
−ピリジン−3,5−ジカルボン酸メチルベンジルエス
テル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(3’
−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸
メチル3−フエノキシプロピルエステル、1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−ニトロフエニ
ル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸エチルイソブチ
ルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(2’−クロルフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸メチル2,2,2−トリフルオルエチルエステル、
1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−クロ
ルフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸エチル
2,2,2−トリフルオルエチルエステル、1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニ
ル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸イソプロピル2
−プロポキシエチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン
−3,5−ジカルボン酸イソプロピル2−フエノキシエ
チルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4
−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸イソプロピル2−N−ベンジル−N−メチルア
ミノエチルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピル2−ジメチルアミノエチル
エステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(2’−トリフルオルメチルフエニル)−ピリジン−
3,5−ジカルボン酸イソプロピルメチルエステル、1,
4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2’−トリフ
ルオルメチルフエニル)−ピリジン−3,5−ジカルボ
ン酸エチルイソプロピルエステル、1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−4−(ピリド−3−イル)−ピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸エチルメチルエステル、1,4
−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(ピリド−3−イ
ル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸イソプロピルメ
チルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4
−(ピリド−3−イル)−ピリジン−3,5−ジカルボ
ン酸イソプロピルメチルエステル、1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−4−(2−クロルピリド−3−イ
ル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸エチルメチルエ
チルエステル、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4
−(2−クロルピリド−3−イル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸エチルイソプロピルエステル、1,4−
ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−(2−メチルチオピ
リド−3−イル)−ピリジン−3,5−ジカルボン酸メ
チルエチルメチルエステル及び1,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−4−(2−メチルチオフエニル−3)−ピ
リジン−3,5−ジカルボン酸メチルイソプロピルメチ
ルエステル。
【0054】本発明による化合物は、薬剤として、特に
血管及び循環系に影響する活性化合物として使用するこ
とができる。それらは広く且つ種々な範囲の薬理学的作
用も有している。詳細には、動物実験において次の主な
作用が示された: 1.非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、本化合
物は冠状脈の顕著で且つ持続的な拡張を起させる。この
作用は、心臓における負担を減じる同時的な亜硝酸塩(n
itrite)様効果によつて強められる。本化合物はエネル
ギー節約の意味で心臓代謝作用に影響を与えるかまたは
該作用を改善する。
血管及び循環系に影響する活性化合物として使用するこ
とができる。それらは広く且つ種々な範囲の薬理学的作
用も有している。詳細には、動物実験において次の主な
作用が示された: 1.非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、本化合
物は冠状脈の顕著で且つ持続的な拡張を起させる。この
作用は、心臓における負担を減じる同時的な亜硝酸塩(n
itrite)様効果によつて強められる。本化合物はエネル
ギー節約の意味で心臓代謝作用に影響を与えるかまたは
該作用を改善する。
【0055】2.心臓における刺激生成及び興奮伝達系
の応刺激性が減ぜられ、従つて抗細動作用(anti-fib-ri
llation action)をもたらし、これは治療投薬量におい
て検出することができる。
の応刺激性が減ぜられ、従つて抗細動作用(anti-fib-ri
llation action)をもたらし、これは治療投薬量におい
て検出することができる。
【0056】3.脈管の平滑筋の緊張力(tone)が本化合
物の作用により著るしく減じられる。この脈管−鎮痙作
用は全脈管系に起り得るか、或いは外接した脈管領域、
例えば中枢神経系、特に脳域において多少隔離して表わ
れる。
物の作用により著るしく減じられる。この脈管−鎮痙作
用は全脈管系に起り得るか、或いは外接した脈管領域、
例えば中枢神経系、特に脳域において多少隔離して表わ
れる。
【0057】4.本化合物は普通緊張型及び高度緊張型
の動物の血圧を低下させ、従つて抗高血圧剤として使用
することができる。
の動物の血圧を低下させ、従つて抗高血圧剤として使用
することができる。
【0058】5.本化合物は強度の筋肉−鎮痙作用を有
し、この作用は胃、腸管、泌尿生殖器及び呼吸器の平滑
筋に顕著に現われる。
し、この作用は胃、腸管、泌尿生殖器及び呼吸器の平滑
筋に顕著に現われる。
【0059】これらの性質に基づくと、本発明の化合物
は、最も広い意味において急性の及び慢性の虚血(ischa
emic)心臓病の予防及び治療に対して、高血圧の治療に
対して、及び脳及び末梢血流の変調の処置に対して特に
適当である。
は、最も広い意味において急性の及び慢性の虚血(ischa
emic)心臓病の予防及び治療に対して、高血圧の治療に
対して、及び脳及び末梢血流の変調の処置に対して特に
適当である。
【0060】上記の如くまた本発明は本発明の化合物の
医薬及び獣医薬における用途に関する。
医薬及び獣医薬における用途に関する。
【0061】本発明における化合物は活性成分として、
固体または液化した気体の希釈剤或いは表面活性剤が存
在する場合を除いて分子量200よりも小さい(好まし
くは350よりも小さい)溶媒以外の液体希釈剤との混
合物として含有させて薬剤調製物にすることができる。
固体または液化した気体の希釈剤或いは表面活性剤が存
在する場合を除いて分子量200よりも小さい(好まし
くは350よりも小さい)溶媒以外の液体希釈剤との混
合物として含有させて薬剤調製物にすることができる。
【0062】更に本発明における化合物は活性成分とし
て無菌及び/又は等張水溶液の形態で含有させて薬剤調
製物にすることができる。
て無菌及び/又は等張水溶液の形態で含有させて薬剤調
製物にすることができる。
【0063】また本発明は本発明の化合物からなる投与
単位形態における薬剤を提供する。また本発明の化合物
を単独でまたは希釈剤との混合物として含有する錠剤
[ロゼンジ(lozenge)及び顆粒も含む]、糖衣丸、カプセ
ル剤、丸剤、アンプル剤または坐薬の形態における薬剤
にすることができる。
単位形態における薬剤を提供する。また本発明の化合物
を単独でまたは希釈剤との混合物として含有する錠剤
[ロゼンジ(lozenge)及び顆粒も含む]、糖衣丸、カプセ
ル剤、丸剤、アンプル剤または坐薬の形態における薬剤
にすることができる。
【0064】本明細書において用いる「薬剤」とは医薬
投与に適する物理的に分離した一体の部分を意味する。
本明細書において用いる「投薬単位形態における薬剤」
とは、担体との混合物として及び/又はエンベロプ(env
elope)内に含ませた本発明における化合物の1日当りの
投薬量または倍数(4倍まで)もしくは約数(1/40
まで)を各々含有する医薬投与に適する物理的に分離し
た一体の部分を意味する。薬剤が1日当りの投薬量を含
むか或いは例えば1日当りの投薬量の1/2、1/3もしくは
1/4を含むかによつて、投与する薬剤はそれぞれ1日に
1回または例えば2、3もしくは4回となろう。
投与に適する物理的に分離した一体の部分を意味する。
本明細書において用いる「投薬単位形態における薬剤」
とは、担体との混合物として及び/又はエンベロプ(env
elope)内に含ませた本発明における化合物の1日当りの
投薬量または倍数(4倍まで)もしくは約数(1/40
まで)を各々含有する医薬投与に適する物理的に分離し
た一体の部分を意味する。薬剤が1日当りの投薬量を含
むか或いは例えば1日当りの投薬量の1/2、1/3もしくは
1/4を含むかによつて、投与する薬剤はそれぞれ1日に
1回または例えば2、3もしくは4回となろう。
【0065】薬剤調製物は例えば軟膏、ゲル、塗布剤、
クリーム、スプレー(エーロゾルを含む)、ローシヨ
ン、水性もしくは非水性希釈剤中の活性成分の懸濁液、
溶液及び乳液、シロツプ、顆粒または粉末の形態をとる
ことができる。
クリーム、スプレー(エーロゾルを含む)、ローシヨ
ン、水性もしくは非水性希釈剤中の活性成分の懸濁液、
溶液及び乳液、シロツプ、顆粒または粉末の形態をとる
ことができる。
【0066】錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤に成形
するために、適合した薬剤調製物(例えば粒剤)に用い
る希釈剤としては次のものが含まれる:(a)充填剤及
び伸展剤、例えば澱粉、砂糖、マンニトール及びケイ
酸;(b)結合剤、例えばカルボキシルメチルセルロー
ス及び他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン
及びポリビニルピロリドン;(c)湿潤剤、例えばグリ
セリン;(d)崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び
重炭酸ナトリウム;(e)溶解遅延剤、例えばパラフイ
ン;(f)再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化
合物;(g)表面活性剤、例えセチルアルコール、グリ
セリンモノステアレート;(h)吸着担体、例えばカオ
リン及びベントナイト;(i)潤滑剤、例えばタルク、
ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム
並びに固体のポリエチレングリコール。
するために、適合した薬剤調製物(例えば粒剤)に用い
る希釈剤としては次のものが含まれる:(a)充填剤及
び伸展剤、例えば澱粉、砂糖、マンニトール及びケイ
酸;(b)結合剤、例えばカルボキシルメチルセルロー
ス及び他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン
及びポリビニルピロリドン;(c)湿潤剤、例えばグリ
セリン;(d)崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び
重炭酸ナトリウム;(e)溶解遅延剤、例えばパラフイ
ン;(f)再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化
合物;(g)表面活性剤、例えセチルアルコール、グリ
セリンモノステアレート;(h)吸着担体、例えばカオ
リン及びベントナイト;(i)潤滑剤、例えばタルク、
ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム
並びに固体のポリエチレングリコール。
【0067】薬剤調製物からつくつた錠剤、糖衣丸、カ
プセル剤及び丸剤には普通の被覆、エンベロプ及び保護
基質を含ませることができ、これらは不透明化剤を含む
ことができる。それらは活性成分のみを或いは好ましく
は腸管の特定の部分において、可能ならば長時間に亘つ
て放出するように構成することができる。被覆、エンベ
ロプ及び保護基質は例えば重合体物質またはロウからつ
くることができる。
プセル剤及び丸剤には普通の被覆、エンベロプ及び保護
基質を含ませることができ、これらは不透明化剤を含む
ことができる。それらは活性成分のみを或いは好ましく
は腸管の特定の部分において、可能ならば長時間に亘つ
て放出するように構成することができる。被覆、エンベ
ロプ及び保護基質は例えば重合体物質またはロウからつ
くることができる。
【0068】また活性成分を上記希釈剤の1種または数
種共にマイクロカプセル状につくることができる。
種共にマイクロカプセル状につくることができる。
【0069】坐薬に成形するために適する薬剤調製物に
用いる希釈剤は、例えば普通の水溶性または非水溶性希
釈剤、例えばポリエチレングリコール及び脂肪(例え
ば、ココア油及び高級エステル[例えばC16−脂肪酸に
よるC14−アルコール])またはこれらの希釈剤の混合
物であることができる。
用いる希釈剤は、例えば普通の水溶性または非水溶性希
釈剤、例えばポリエチレングリコール及び脂肪(例え
ば、ココア油及び高級エステル[例えばC16−脂肪酸に
よるC14−アルコール])またはこれらの希釈剤の混合
物であることができる。
【0070】溶液及び乳液である薬剤調製物には、例え
ば普通の希釈剤(勿論、表面活性剤が存在する場合を除
いて、分子量200以下の上記の溶媒は除外する)、例
えば溶媒、溶解剤及び乳化剤を含ませることができる;
かかる希釈剤の特定の例は、水、エチルアルコール、イ
ソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベン
ジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレング
リコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホル
ムアミド、油(例えば落花生油)、グリセリン、テトラ
ヒドロフリフリルアルコール、ポリエチレングリコール
及びソルビトールの脂肪酸エステルまたはこれらの混合
物である。
ば普通の希釈剤(勿論、表面活性剤が存在する場合を除
いて、分子量200以下の上記の溶媒は除外する)、例
えば溶媒、溶解剤及び乳化剤を含ませることができる;
かかる希釈剤の特定の例は、水、エチルアルコール、イ
ソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベン
ジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレング
リコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホル
ムアミド、油(例えば落花生油)、グリセリン、テトラ
ヒドロフリフリルアルコール、ポリエチレングリコール
及びソルビトールの脂肪酸エステルまたはこれらの混合
物である。
【0071】非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌
にそして適当には血液等張にすべきである。
にそして適当には血液等張にすべきである。
【0072】懸濁液である薬剤調製物には、普通の希釈
剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、表面活性剤(例えばエトキシル化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビツト及びソルビタ
ンエステル)の如き液体希釈剤、微結晶性セルロース、
メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラ
ガカントまたはこれらの混合物を含ませることができ
る。
剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、表面活性剤(例えばエトキシル化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビツト及びソルビタ
ンエステル)の如き液体希釈剤、微結晶性セルロース、
メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラ
ガカントまたはこれらの混合物を含ませることができ
る。
【0073】また全ての薬剤調製物には着色剤及び保存
剤並びに芳香及び風味添加物(例えばはつか油及びユー
カリ油)及び甘味剤(例えばサツカリン)を含ませるこ
とができる。
剤並びに芳香及び風味添加物(例えばはつか油及びユー
カリ油)及び甘味剤(例えばサツカリン)を含ませるこ
とができる。
【0074】薬剤調製物は全塑性物の重量に対して活性
成分を一般に0.5〜90重量%含有する。
成分を一般に0.5〜90重量%含有する。
【0075】本発明における化合物に加えて、また上記
薬剤調製物及び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を含
ませることができる。また該塑性物は本発明における化
合物の複数を含むことができる。
薬剤調製物及び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を含
ませることができる。また該塑性物は本発明における化
合物の複数を含むことができる。
【0076】薬剤における全ての希釈剤は薬剤調製物に
ついて上に述べたいずれかの希釈剤であることができ
る。かかる薬剤は単独の希釈剤として分子量200より
も小さい溶媒を含むことができる。
ついて上に述べたいずれかの希釈剤であることができ
る。かかる薬剤は単独の希釈剤として分子量200より
も小さい溶媒を含むことができる。
【0077】薬剤を構成する分離した一体部分は一般
に、その形状または包装の理由により、医薬投与に適合
し、且つ例えば次のものであることができる:錠剤(ロ
ゼンジ及び顆粒を含む)、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、
坐薬及びアンプル剤。これらの形態のあるものは活性成
分を徐放性にすることができる。カプセル剤の如きもの
は保護エンベロプを含み、これは薬剤部分を物理的に分
離し、そして一体にさせる。
に、その形状または包装の理由により、医薬投与に適合
し、且つ例えば次のものであることができる:錠剤(ロ
ゼンジ及び顆粒を含む)、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、
坐薬及びアンプル剤。これらの形態のあるものは活性成
分を徐放性にすることができる。カプセル剤の如きもの
は保護エンベロプを含み、これは薬剤部分を物理的に分
離し、そして一体にさせる。
【0078】本発明の薬剤の投与に好適な1日当りの投
薬量は、活性成分の静脈内投与の場合2.5〜50mg及
び経口投与の場合5〜250mgである。
薬量は、活性成分の静脈内投与の場合2.5〜50mg及
び経口投与の場合5〜250mgである。
【0079】上記薬剤調製物及び薬剤の製造は、本分野
においては公知の方法によつて、例えば活性成分(複
数)と希釈剤(複数)とを混合して薬剤調製物(例えば
顆粒)をつくり、次に該組成物を薬剤(例えば錠剤)に
することによつて行なわれる。更に本発明における化合
物を単独で、または希釈剤との混合物として、或いは上
記薬剤の形態で人間及び人間以外の動物に投与して該動
物における上記の病気を防除(予防、救済及び治療を含
む)することができる。
においては公知の方法によつて、例えば活性成分(複
数)と希釈剤(複数)とを混合して薬剤調製物(例えば
顆粒)をつくり、次に該組成物を薬剤(例えば錠剤)に
することによつて行なわれる。更に本発明における化合
物を単独で、または希釈剤との混合物として、或いは上
記薬剤の形態で人間及び人間以外の動物に投与して該動
物における上記の病気を防除(予防、救済及び治療を含
む)することができる。
【0080】本活性化合物は経口的、非経口的(例えば
筋肉内、腹腔内、皮下もしくは静脈内)、肛門部または
局部的好ましくは経口的または非経口的、特に舌下的ま
たは静脈内に投与することが考えられる。従つて好適な
薬剤調製物及び薬剤はそれぞれ経口または非経口投与に
適合したものである。本方法における投与は好ましくは
経口的または非経口的である。
筋肉内、腹腔内、皮下もしくは静脈内)、肛門部または
局部的好ましくは経口的または非経口的、特に舌下的ま
たは静脈内に投与することが考えられる。従つて好適な
薬剤調製物及び薬剤はそれぞれ経口または非経口投与に
適合したものである。本方法における投与は好ましくは
経口的または非経口的である。
【0081】一般に所望の成果を得るために、0.00
1mg〜10mg、好ましくは0.05〜1mg/kg体重/日
の量で静脈内に或いは0.05mg〜20mg、好ましくは
0.1mg〜5mg/kg体重/日の量で経口的に投与するこ
とが有利であることがわかつた。しかしながら、時には
上記の投薬量からはずれる必要があり、特にそのことは
処置を受ける人間または動物の性質及び体重、処置に対
する個々の反応、活性成分を投与する調製物のタイプ及
び投与方法並びに病気の進行程度または投与を行う間隔
に依存する。かくして或る場合には上記の最小投薬量よ
りも少ない量を用いて十分であり、一方他の場合には所
望の成果を得るために、上記の上限を越えなければなら
ない場合も起るであろう。多量に投与する場合には、1
日に数回に分けた投薬量で投与することが有利である。
1mg〜10mg、好ましくは0.05〜1mg/kg体重/日
の量で静脈内に或いは0.05mg〜20mg、好ましくは
0.1mg〜5mg/kg体重/日の量で経口的に投与するこ
とが有利であることがわかつた。しかしながら、時には
上記の投薬量からはずれる必要があり、特にそのことは
処置を受ける人間または動物の性質及び体重、処置に対
する個々の反応、活性成分を投与する調製物のタイプ及
び投与方法並びに病気の進行程度または投与を行う間隔
に依存する。かくして或る場合には上記の最小投薬量よ
りも少ない量を用いて十分であり、一方他の場合には所
望の成果を得るために、上記の上限を越えなければなら
ない場合も起るであろう。多量に投与する場合には、1
日に数回に分けた投薬量で投与することが有利である。
【0082】次の実施例によつて製造される式(Ia)
及び(Ib)の化合物、及び出発物質及び中間体生成物
の光学純度は、(キラルな)ランタニドシフト試薬を用
いるプロトン核磁気共鳴スペクトルによつて試験し及び
確認した。
及び(Ib)の化合物、及び出発物質及び中間体生成物
の光学純度は、(キラルな)ランタニドシフト試薬を用
いるプロトン核磁気共鳴スペクトルによつて試験し及び
確認した。
【0083】次の実施例は本発明の化合物の製造法を例
示する。
示する。
【0084】製造実施例[反応方式c)による] A) (+)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4
−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸イソプロピル2−メトキシ−2−フエニルエチ
ルエステル(化合物A)の製造
−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカ
ルボン酸イソプロピル2−メトキシ−2−フエニルエチ
ルエステル(化合物A)の製造
【0085】
【化15】
【0086】3−ニトロベンズアルデヒド14.5g
(96ミリモル)、β−アミノクロトン酸イソプロピル
エステル13.7g(96ミリモル)及びアセト酢酸2
−メトキシ−2−フエニルエチルエステル22.8g
(96ミリモル)のイソプロパノール150ml中溶液
を、12時間窒素下に沸点まで加熱した。
(96ミリモル)、β−アミノクロトン酸イソプロピル
エステル13.7g(96ミリモル)及びアセト酢酸2
−メトキシ−2−フエニルエチルエステル22.8g
(96ミリモル)のイソプロパノール150ml中溶液
を、12時間窒素下に沸点まで加熱した。
【0087】次いで溶媒を真空下に留去し、油状残渣を
少量のエーテルでそしやくした。このとき反応生成物は
部分的に固化した。沈殿した結晶を濾別し、エタノール
から再結晶した。融点、ml.p.=173℃;収量、19
g(40%)。
少量のエーテルでそしやくした。このとき反応生成物は
部分的に固化した。沈殿した結晶を濾別し、エタノール
から再結晶した。融点、ml.p.=173℃;収量、19
g(40%)。
【0088】この結晶画分は単一の立体配置をしてお
り、比旋光度[α]20 D=+53.82°(c=1.1%
w/v(重量/容量)、エタノール)を有した。
り、比旋光度[α]20 D=+53.82°(c=1.1%
w/v(重量/容量)、エタノール)を有した。
【0089】B) (−)−1,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−
3,5−ジカルボン酸イソプロピル2−メトキシ−2−
フエニルエチルエステル(化合物B)
ジメチル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−
3,5−ジカルボン酸イソプロピル2−メトキシ−2−
フエニルエチルエステル(化合物B)
【0090】
【化16】
【0091】3’−ニトロベンジリデンアセト酢酸イソ
プロピルエステル27.7g(0.1モル)及びβ−アミ
ノクロトン酸2−メトキシ−2−フエニル−エチルエス
テル23.5g(0.1モル)のメタノール160ml中溶
液を、窒素下に12時間沸点まで加熱した。次いで溶媒
を真空下に留去し、油状残渣を少量のエーテルでそしや
くした。この結果反応生成物は固化し、これを濾別し、
エタノールから再結晶した。融点m.p.=173℃;収
量、11.8g(24%)。
プロピルエステル27.7g(0.1モル)及びβ−アミ
ノクロトン酸2−メトキシ−2−フエニル−エチルエス
テル23.5g(0.1モル)のメタノール160ml中溶
液を、窒素下に12時間沸点まで加熱した。次いで溶媒
を真空下に留去し、油状残渣を少量のエーテルでそしや
くした。この結果反応生成物は固化し、これを濾別し、
エタノールから再結晶した。融点m.p.=173℃;収
量、11.8g(24%)。
【0092】生成物は単一の立体配置を有し及びその比
旋光度は[α]20 D=−53.3°(c=1.04%w/
vエタノール)であつた。
旋光度は[α]20 D=−53.3°(c=1.04%w/
vエタノール)であつた。
【0093】
【実施例1】(+)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピルメチルエステル
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピルメチルエステル
【0094】
【化17】
【0095】(+)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピル2−メトキシ−2−フエニ
ルエチルエステル(化合物A)19g(38ミリモル)
を、メタノール50ml及び1,2−ジメトキシエタン5
0ml中ナトリウム0.87g(38ミリモル)の溶液中
において、窒素下に沸点まで5時間加熱した。次いでこ
の溶液を真空下に半分の容量まで濃縮し、希塩酸で酸性
にした。等部の水を添加した後、混合物を塩化メチレン
で数回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後抽出物を真
空下に濃縮した。この固体残渣をメタノールから再結晶
させ(粗収量、5.5g(39%);融点、134〜1
36℃)及び次いで内径16mm、長さ250mmの分取用
RP8カラム(10μ)及び流出剤としてのアセトニト
リル/水=45/55を用いる高性能液体クロマトグラ
フイーによつて生成物を生成した。融点、m.p.=136
℃。比旋光度、[α]20 D=+24.97(c=0.93
%w/v、エタノール)。
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピル2−メトキシ−2−フエニ
ルエチルエステル(化合物A)19g(38ミリモル)
を、メタノール50ml及び1,2−ジメトキシエタン5
0ml中ナトリウム0.87g(38ミリモル)の溶液中
において、窒素下に沸点まで5時間加熱した。次いでこ
の溶液を真空下に半分の容量まで濃縮し、希塩酸で酸性
にした。等部の水を添加した後、混合物を塩化メチレン
で数回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後抽出物を真
空下に濃縮した。この固体残渣をメタノールから再結晶
させ(粗収量、5.5g(39%);融点、134〜1
36℃)及び次いで内径16mm、長さ250mmの分取用
RP8カラム(10μ)及び流出剤としてのアセトニト
リル/水=45/55を用いる高性能液体クロマトグラ
フイーによつて生成物を生成した。融点、m.p.=136
℃。比旋光度、[α]20 D=+24.97(c=0.93
%w/v、エタノール)。
【0096】
【実施例2】(−)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピルメチルエステル
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピルメチルエステル
【0097】
【化18】
【0098】(−)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピル2−メトキシ−2−フエニ
ルエチルエステル(化合物B)16.5g(33.4ミリ
モル)を、メタノール100ml中ナトリウム0.87g
(38ミリモル)の溶液中において、窒素下に24時間
沸点まで加熱した。冷却後、溶液を真空下にその半分の
容量まで濃縮し、希塩酸で酸性にした。等部の水を添加
した後、混合物を塩化メチレンで数回抽出し、この抽出
物を硫酸ナトリウムの乾燥後真空下に濃縮した。残渣は
完全に結晶化した。これを濾別し、メタノールから再結
晶した(粗収量、4.2g(34%);融点、132〜
134℃)。この生成物を実施例1に記述したように高
性能液体クロマトグラフイーで精製した。融点、m.p.=
136℃;比旋光度、[α]20 D=−24.60°(c=
1.07%w/v、エタノール)。
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピル2−メトキシ−2−フエニ
ルエチルエステル(化合物B)16.5g(33.4ミリ
モル)を、メタノール100ml中ナトリウム0.87g
(38ミリモル)の溶液中において、窒素下に24時間
沸点まで加熱した。冷却後、溶液を真空下にその半分の
容量まで濃縮し、希塩酸で酸性にした。等部の水を添加
した後、混合物を塩化メチレンで数回抽出し、この抽出
物を硫酸ナトリウムの乾燥後真空下に濃縮した。残渣は
完全に結晶化した。これを濾別し、メタノールから再結
晶した(粗収量、4.2g(34%);融点、132〜
134℃)。この生成物を実施例1に記述したように高
性能液体クロマトグラフイーで精製した。融点、m.p.=
136℃;比旋光度、[α]20 D=−24.60°(c=
1.07%w/v、エタノール)。
【0099】
【実施例3】(+)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸エチルイソプロピルエステル
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸エチルイソプロピルエステル
【0100】
【化19】
【0101】(+)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピル2−メトキシ−2−フエニ
ルエチルエステル(化合物A)19g(38ミリモル)
を、エタノール100ml中ナトリウム0.87g(38
ミリモル)の溶液中において、窒素下に8時間沸点まで
加熱した。次いで溶媒を真空下に留去し、残渣を水中に
入れ、混合物を希塩酸で酸性にし、塩化メチレンで数回
抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムでの乾燥後真空
下に濃縮した。この残渣を完全に結晶化させ、濾別し、
メタノールから再結晶した(粗収量、4.1g(28
%);融点、143〜164℃)。この生成物を実施例
1に記述したように高性能液体クロマトグラフイーによ
り精製した。融点、m.p.=140℃;比旋光度、[α]
20 D=+4.61(c=0.46%w/v、エタノー
ル)。
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピル2−メトキシ−2−フエニ
ルエチルエステル(化合物A)19g(38ミリモル)
を、エタノール100ml中ナトリウム0.87g(38
ミリモル)の溶液中において、窒素下に8時間沸点まで
加熱した。次いで溶媒を真空下に留去し、残渣を水中に
入れ、混合物を希塩酸で酸性にし、塩化メチレンで数回
抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムでの乾燥後真空
下に濃縮した。この残渣を完全に結晶化させ、濾別し、
メタノールから再結晶した(粗収量、4.1g(28
%);融点、143〜164℃)。この生成物を実施例
1に記述したように高性能液体クロマトグラフイーによ
り精製した。融点、m.p.=140℃;比旋光度、[α]
20 D=+4.61(c=0.46%w/v、エタノー
ル)。
【0102】
【実施例4】(−)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸エチルイソプロピルエステル
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸エチルイソプロピルエステル
【0103】
【化20】
【0104】(−)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピル2−メトキシ−2−フエニ
ルエチルエステル(化合物B)18.6g(37.6ミリ
モル)を、エタノール100ml中ナトリウム0.86g
(37.6ミリモル)の溶液中において、窒素下に8時
間沸点まで加熱した。次いでこの溶液を真空下にその半
分の容量まで濃縮し、希塩酸で酸性にし、等部の水を添
加した後塩化メチレンで数回抽出した。この抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥した後真空下に濃縮した。最初油と
して得られる残渣はすぐに完全に結晶化した。これを濾
別し、タメノールから再結晶し(粗収量、2.8g(1
9.2%);融点、146〜149℃)、及び生成物を
実施例1に記述したように高性能液体クロマトグラフイ
ーで精製した。融点、m.p.=140°;比旋光度、
[α]20 D=−4.75(c=0.51%w/v、エタノ
ール)。
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピル2−メトキシ−2−フエニ
ルエチルエステル(化合物B)18.6g(37.6ミリ
モル)を、エタノール100ml中ナトリウム0.86g
(37.6ミリモル)の溶液中において、窒素下に8時
間沸点まで加熱した。次いでこの溶液を真空下にその半
分の容量まで濃縮し、希塩酸で酸性にし、等部の水を添
加した後塩化メチレンで数回抽出した。この抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥した後真空下に濃縮した。最初油と
して得られる残渣はすぐに完全に結晶化した。これを濾
別し、タメノールから再結晶し(粗収量、2.8g(1
9.2%);融点、146〜149℃)、及び生成物を
実施例1に記述したように高性能液体クロマトグラフイ
ーで精製した。融点、m.p.=140°;比旋光度、
[α]20 D=−4.75(c=0.51%w/v、エタノ
ール)。
【0105】
【実施例5】(+)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピル2−メトキシエチルエステ
ル
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピル2−メトキシエチルエステ
ル
【0106】
【化21】
【0107】(+)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピル−2−メトキシ−2−フエ
ニルエチルエステル(化合物A)24.7g(50ミリ
モル)を、新しく蒸留したグリコールモノメチルエーテ
ル230ml中ナトリウム1.4g(61ミリモル)の溶
液中において、窒素下に8時間85℃で撹拌した。冷却
後、溶媒を真空下に留去し、残渣を水中に入れ、混合物
を希塩酸で酸性にし、塩化メタレンで数回抽出した。有
機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、油状残渣を
少量のエーテルでそしやくした。このとき物質は迅速に
完全に結晶化した。この固体反応生成物を濾別し(粗収
量、15.1g(72%);融点、126〜129℃)
及びエタノールから2回再結晶させた。融点、m.p.=1
34℃;比旋光度、[α]20 D=+17.10°(c=
0.96%w/v、エタノール)。
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピル−2−メトキシ−2−フエ
ニルエチルエステル(化合物A)24.7g(50ミリ
モル)を、新しく蒸留したグリコールモノメチルエーテ
ル230ml中ナトリウム1.4g(61ミリモル)の溶
液中において、窒素下に8時間85℃で撹拌した。冷却
後、溶媒を真空下に留去し、残渣を水中に入れ、混合物
を希塩酸で酸性にし、塩化メタレンで数回抽出した。有
機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、油状残渣を
少量のエーテルでそしやくした。このとき物質は迅速に
完全に結晶化した。この固体反応生成物を濾別し(粗収
量、15.1g(72%);融点、126〜129℃)
及びエタノールから2回再結晶させた。融点、m.p.=1
34℃;比旋光度、[α]20 D=+17.10°(c=
0.96%w/v、エタノール)。
【0108】
【実施例6】(−)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピル2−メトキシエチルエステ
ル
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピル2−メトキシエチルエステ
ル
【0109】
【化22】
【0110】(−)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピル−2−メトキシ−2−フエ
ニルエチルエステル(化合物B)8.2g(16.6ミリ
モル)を、新しく蒸留したグリコールモノメチルエーテ
ル80ml中ナトリウム0.5g(21.8ミリモル)の溶
液中において、窒素下に8時間85℃で撹拌した。冷却
後、溶媒を真空下に留去し、残渣を水中に入れ、混合物
を希塩酸で酸性にし、塩化メチレンで数回抽出した。こ
の有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し
た。この油状残渣はすぐに完全に結晶化した。少量のエ
ーテルを添加した後、これを濾別し(粗収量、5.1g
(73%))、及びエタノールから2回再結晶した。融
点、m.p.=134℃;比旋光度、[α]20 D=−16.9
(c=1.5%w/v、エタノール)。
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソプロピル−2−メトキシ−2−フエ
ニルエチルエステル(化合物B)8.2g(16.6ミリ
モル)を、新しく蒸留したグリコールモノメチルエーテ
ル80ml中ナトリウム0.5g(21.8ミリモル)の溶
液中において、窒素下に8時間85℃で撹拌した。冷却
後、溶媒を真空下に留去し、残渣を水中に入れ、混合物
を希塩酸で酸性にし、塩化メチレンで数回抽出した。こ
の有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し
た。この油状残渣はすぐに完全に結晶化した。少量のエ
ーテルを添加した後、これを濾別し(粗収量、5.1g
(73%))、及びエタノールから2回再結晶した。融
点、m.p.=134℃;比旋光度、[α]20 D=−16.9
(c=1.5%w/v、エタノール)。
【0111】
【実施例7】(−)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸エチルメチルエステル
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸エチルメチルエステル
【0112】
【化23】
【0113】(−)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸エチル2−メトキシ−2−フエニルエチ
ルエステル7.5g(16ミリモル)を、エタノール7
5ml中ナトリウム0.41g(18ミリモル)の溶液中
において、窒素下に5時間沸点に加熱した。溶媒を減圧
下に留去し、残留物を水中に採りあげ、混合物を希望塩
酸で酸性にし、塩化メチレンで数回抽出した。有機相抽
出物を減圧濃縮し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。油状
の残留物は完全に結晶化し(粗収量:3.5g)、生成
物を次いで実施例1に記載したと同様に高性能液体クロ
マトグラフイーで精製した。融点、m.p.=159〜16
0℃;比旋光度[α]20 D=−15.02°(c=0.4
9%w/v、エタノール)。
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸エチル2−メトキシ−2−フエニルエチ
ルエステル7.5g(16ミリモル)を、エタノール7
5ml中ナトリウム0.41g(18ミリモル)の溶液中
において、窒素下に5時間沸点に加熱した。溶媒を減圧
下に留去し、残留物を水中に採りあげ、混合物を希望塩
酸で酸性にし、塩化メチレンで数回抽出した。有機相抽
出物を減圧濃縮し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。油状
の残留物は完全に結晶化し(粗収量:3.5g)、生成
物を次いで実施例1に記載したと同様に高性能液体クロ
マトグラフイーで精製した。融点、m.p.=159〜16
0℃;比旋光度[α]20 D=−15.02°(c=0.4
9%w/v、エタノール)。
【0114】
【実施例8】(+)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソブチルメチルエステル
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸イソブチルメチルエステル
【0115】
【化24】
【0116】実施例7に記載したと同様の方法により、
(+)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸メチル2−メトキシ−2−フエニルエチルエステ
ルをイソブタノールを用いて選択的にアルコーリシスす
ることにより製造した。融点、m.p.=138℃;比旋光
度[α]20 D=+25.9°(c=0.50、エタノー
ル)
(+)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸メチル2−メトキシ−2−フエニルエチルエステ
ルをイソブタノールを用いて選択的にアルコーリシスす
ることにより製造した。融点、m.p.=138℃;比旋光
度[α]20 D=+25.9°(c=0.50、エタノー
ル)
【0117】
【実施例9】(+)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸メチルネオペンチルエステル
ル−4−(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5
−ジカルボン酸メチルネオペンチルエステル
【0118】
【化25】
【0119】実施例7に記載したと同様の方法により、
(+)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸メチル2−メトキシ−2−フエニルエチルエステ
ルを、ネオペンチルアルコールを用いて選択的にアルコ
ーリシスすることにより製造した。融点、m.p.=131
℃;比旋光度[α]20 D=+53.4°(c=0.51、
エタノール)。
(+)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸メチル2−メトキシ−2−フエニルエチルエステ
ルを、ネオペンチルアルコールを用いて選択的にアルコ
ーリシスすることにより製造した。融点、m.p.=131
℃;比旋光度[α]20 D=+53.4°(c=0.51、
エタノール)。
【0120】
【実施例10】(+)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメ
チル−4−(2’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,
5−ジカルボン酸イソブチルメチルエステル
チル−4−(2’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,
5−ジカルボン酸イソブチルメチルエステル
【0121】
【化26】
【0122】実施例7に記載したと同様の方法により、
(+)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(2’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸メチル2−メトキシ−2−フエニルエチルエステ
ルから、減圧乾燥後に無定形生成物を生成する黄色油状
物として得られる。比旋光度[α]20 D=+165.93
°(c=0.512、エタノール)。
(+)−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(2’−ニトロフエニル)−ピリジン−3,5−ジカル
ボン酸メチル2−メトキシ−2−フエニルエチルエステ
ルから、減圧乾燥後に無定形生成物を生成する黄色油状
物として得られる。比旋光度[α]20 D=+165.93
°(c=0.512、エタノール)。
【0123】本発明の新規な光学活性の1,4−ジヒド
ロピリジン塩の中で、製薬学的に許容しうる塩は特に重
要であり且つ好適である。
ロピリジン塩の中で、製薬学的に許容しうる塩は特に重
要であり且つ好適である。
【0124】一般式(Ia)の新規な光学活性の1,4
−ジヒドロピリジン化合物及びその塩は適当な方法で相
互に転換できる。そのような転化方は技術的に公知であ
る。更に本発明は、本発明の活性化合物の製薬学的に許
容しうるバイオプレカーサも包含する。
−ジヒドロピリジン化合物及びその塩は適当な方法で相
互に転換できる。そのような転化方は技術的に公知であ
る。更に本発明は、本発明の活性化合物の製薬学的に許
容しうるバイオプレカーサも包含する。
【0125】本明細書の目的に対し、本発明の活性化合
物の「製薬学的に許容しうるバイオプレカーサ」は、活
性化合物と異なる構造式を有するが、それにもかかわら
ずこれを動物又は人間に投与したとき患者の体内で活性
化合物に転化される化合物を意味する。
物の「製薬学的に許容しうるバイオプレカーサ」は、活
性化合物と異なる構造式を有するが、それにもかかわら
ずこれを動物又は人間に投与したとき患者の体内で活性
化合物に転化される化合物を意味する。
フロントページの続き (72)発明者 ホルスト・マイヤー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール −1・テオドール−ホイス−シユトラーセ 110 (72)発明者 フリートリツヒ・ボツサート ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール −1・クラウデイウスベーク1 (72)発明者 ヴルフ・フアーター ドイツ連邦共和国デー5090レーフエルクー ゼン3・メンヒエンダーラーシユトラーセ 23 (72)発明者 ロベルトソン・トヴアート ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール −1・クラウデイウスベーク9 (72)発明者 クルト・シユテーペル ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール −1・インデンビルケン69 (72)発明者 スタニスラーフ・カツダ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール −1・パールケシユトラーセ55
Claims (4)
- 【請求項1】 ジヒドロピリジン類の通常の製造法に従
つて一般式 【化1】 式中、Rはニトロ又はクロロで置換されたフエニル基を
表わし、R1及びR3は各々低級アルキル基を表わし、R
2は水素原子であり、Xは式COO6の基を表わし、ここ
でR6は随時炭素数1〜3個のアルコキシ、フルオロ又
はN−ベンジル−N−メチルアミノで置換されていても
よい炭素数1〜4個のアキラルなアルキル基を表わし、 ル、アミノ及びヒドロキシルから選択される1、2又は
3個の同一もしくは相異なる電子吸引性基を含有する単
一の立体配置を有するキラルな炭化水素基を表わし、こ
こで該アミノ及びヒドロキシル基は随時アルキル化、ア
ラルキル化、アシル化、アセタール化又はシリル化され
ていてもよく、或いは、随時パーアルキル化、アセチル
化、アセチル化もしくはアセタール化されていてもよい
糖残基を表わす、で示されるキラルなエステル基を有す
る1,4−ジヒドロピリジンを製造し、次 エステル基R4で置換することを特徴とする一般式 【化2】 式中、R、R1、R2、R3及びXは前記と同義であり、
R4はR6と異なる炭素数1〜4個のアキラルなアキラル
基を表わす、で示されるキラルな1,4−ジヒドロピリ
ジンジカルボン酸エステルの光学的対掌体の製造法。 - 【請求項2】 ジヒドロピリジン類の通常の製造法に従
い 【化3】 式中、R61はイソプロピル基又はメトキシエチル基を表
わし、 ジル、アミノ及びヒドロキシから選ばれる1個又は2個
の同一の又は異なる電子吸引性基によつて置換されてい
てもよい単一の立体配置を有するキラルな炭化水素基を
表わし、該アミノ及びヒドロキシル基は随時炭素数1も
しくは2のアルキル基でアルキル化され、ベンジル化さ
れ、炭素数1〜4のアシル基でアシル化され、アセトン
もしくはベンズアルデヒドでアセタール化され、又はト
リメチルシリルもしくはトリフエニルシリルでシリル化
されていてもよい、で示されるキラルはエステル基を有
する1,4−ジヒドロピリジンを製造し、次 基及びメトキシエチル基から選ばれるアキラルはエステ
ル基で置換することにより式 【化4】 で示されるニモジピンを製造する請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 一般式 【化5】 式中、Rはニトロ又はクロロで置換されたフエニル基を
表わし、R1及びR3は各々低級アルキル基を表わし、R
2は水素原子であり、Xは式COO6の基を表わし、ここ
でR6は随時炭素数1〜3個のアルコキシ、フルオロ又
はN−ベンジル−N−メチルアミノで置換されていても
よい炭素数1〜4個のアキラルなアルキル基を表わし、
R4はR6と異なる炭素数1〜4個のアキラルなアルキル
基を表わす、で示されるキラル1,4−ジヒドロピリジ
ンジカルボン酸エステルの光学的対掌体を活性成分とし
て含有することを特徴とする循環器用薬剤。 - 【請求項4】 式 【化6】 で示されるキラルなニモジピンの光学的対掌体を活性成
分として含有する請求項3の薬剤。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2935451A DE2935451A1 (de) | 1979-09-01 | 1979-09-01 | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
DE2935451.6 | 1979-09-01 |
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---|---|---|---|
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---|---|
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---|---|---|---|
JP11856180A Pending JPS5636455A (en) | 1979-09-01 | 1980-08-29 | Novel optically active 1*44dihydropyridine compound* its manufacture and its medicinal use |
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JPS57200364A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salt |
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NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
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DE3447169A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
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DE4236707A1 (de) * | 1992-10-30 | 1994-05-05 | Bayer Ag | 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine |
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