CS228506B2 - Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid - Google Patents
Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS228506B2 CS228506B2 CS805915A CS591580A CS228506B2 CS 228506 B2 CS228506 B2 CS 228506B2 CS 805915 A CS805915 A CS 805915A CS 591580 A CS591580 A CS 591580A CS 228506 B2 CS228506 B2 CS 228506B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- dimethyl
- ester
- dihydro
- pyridine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- -1 salts salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical group C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCC=CN1 CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N dinicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 TZDPJNSHSWMCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QLKWNZOBTJKSCW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C)=C(C(O)=O)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(O)=O QLKWNZOBTJKSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMZQSAMHIQBMLW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RMZQSAMHIQBMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N (z)-3-aminobut-2-enoic acid Chemical class C\C(N)=C\C(O)=O UKVYVZLTGQVOPX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- NCHLDZALJLMLPJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine Chemical compound C1=C(C)NC(C)=CC1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 NCHLDZALJLMLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKASSABJNNRRIM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-5-(2-methylbutan-2-yloxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCC(C)(C)OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YKASSABJNNRRIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQPHLBVFFWESCR-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-5-(2-methylpropoxycarbonyl)-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DQPHLBVFFWESCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJVIHJCIFNCCB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-5-(2-methylpropoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GQJVIHJCIFNCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZBXQKMZNFBMSV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-5-(3-methylbutan-2-yloxycarbonyl)-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C(C)C)OC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C NZBXQKMZNFBMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHEKHNZMCAMZNU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2N=CC=CC=2)=C1 OHEKHNZMCAMZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHQZIBXHYSVCRJ-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 5-cyano-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound N#CCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C#N)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PHQZIBXHYSVCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOOHPFREDUOEIA-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-(2-phenoxyethyl) 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 SOOHPFREDUOEIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WANFBEICWAQXPX-UHFFFAOYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CC(C(=O)OC)=C1 WANFBEICWAQXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFAUOFGEZWSATI-WKDCXCOVSA-N C(C)(C)[C@@](COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)(C1=CC=CC=C1)OC Chemical compound C(C)(C)[C@@](COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)O)C)C)(C1=CC=CC=C1)OC ZFAUOFGEZWSATI-WKDCXCOVSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SICIPFHQYPYHDL-CUZBXDDWSA-N [(2r)-2-methoxy-2-phenylethyl] (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound C/C(N)=C/C(=O)OC[C@H](OC)C1=CC=CC=C1 SICIPFHQYPYHDL-CUZBXDDWSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSKOBWSFMYAJP-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-(3-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 BWSKOBWSFMYAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových opticky aktivních esterů 1,4-dihydropyridinkarboxylové kyseliny, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat zejména jako prostředky mající vliv na krevní oběh.
Je již známo, že určité deriváty 1,4-dihydropyridinu vykazují zajímavé farmakologické vlastnosti a mohou být použity zvláště jako prostředky mající vliv na krevní oběh [šrov. F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971), a DOS 2 117 571]. U všech dosud známých farmakologicky účinných 1,4-dihydropyridinových derivátů se jednalo buď o achirální sloučeniny nebo o racemické formy chirálních sloučenin.
Je dále známo, že dělení racemických forem chirálních, různě substituovaných 1,4-dihydropyridinových derivátů, bylo již dříve zkoumáno, ale výroba a izolace čistých antipodů se zatím ještě nepodařila [J. A. Berson a E. Brown, J. Amer. shem. Soc. 77, 450 (1955)]. Opticky aktivní antipody chirálních 1,4-dihydropyridinových derivátů, jakož i dále popsaný způsob výroby jsou nové a představují obohacení stavu techniky.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby opticky aktivních esterů 1,4-dihydropyridinkarboxylové kyseliny obecného vzorce I .JI li r' ТУз v němž
R znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny tvořené nitroskupinou, halogenem, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo znamená pyridylovou skupinu,
R1 a R3 znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku,
X znamená skupinu COOR6, ve které
R6 znamená achirální alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorem nebo aminoskupinou, která je sama substituována benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R4 znamená achirální zbytek stejného významu jako zbytek R6, přičemž oba substituenty v poloze 3 a v poloze 5 jsou navzájem vždy rozdílné, jakož i jejich farmaceuticky nezávadných adičních solí s kyselinami.
Podle vynálezu se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrábějí tím, že Se rozdělí diastereomery rezultující v důsledku odlišných konfigurací na atomu uhlíku v poloze 4 1,4-dihydropyridinů s opticky aktivní složkou alkoholu ve zbytku esteru —R*8 obecného vzorce VI
v němž
R, R1, R3 a X mají shora uvedené významy, a
R*8 znamená chirální alifatický uhlovodíkový zbytek jednotné konfigurace s až 8 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje jeden, dva nebo tři různé zbytky přitahující elektrony ze skupiny tvořené nitrilovou skupinou, —COO-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, —COO-fenylovou skupinou, —COO-benzylovou skupinou a —COO-fenylethylovou skupinou, aminoskupinou a hydroxyskupinou, přičemž tyto aminoskupiny a hydroxyskupiny jsou popřípadě alkylovány, aralkylovány, acylovány, acetalovány nebo silylovány, a alkylové skupiny a acetalové skupiny obsahují až 6 atomů uhlíku, zatímco aralkylová skupina je představována benzylovou skupinou nebo fenylethylovou skupinou, nebo znamená zbytek cukru, který je popřípadě peralkylován, acetylován nebo acetalován zbytky shora uvedeného významu, připravených za použití shora odpovídajících opticky aktivních výchozích látek, načež se takto získané 1,-^-^<^í^l^'^<^i?opy]ridiny s chirální esterovou skupinou obecného vzorce VII
v němž
R, R1, R3, R*8 a X mají shora uvedené významy, reesterifikují tím, že se chirální esterový zbytek R*8 vymění achirálním esterovým zbytkem R4, a získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou na své farmaceuticky nezávodné adiční soli s kyselinami.
Zvláště významné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R představuje fenyl, který . je jednou nebo dvakrát substituován nitroskupinou, kyano- * skupinou, trifluormethylem, fluorem, chlorem, bromem nebo znamená pyridyl,
Ri a R3 jsou stejné nebo rozdílné a zna- * menají vodík nebo alkyl s 1 až 2 atomy uhlíku,
X představuje skupinu —COOR6, kde R6 znamená achirální alkylový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorem nebo aminoskupinou, která je substituována alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu a
R4 znamená achirální zbytek, který má význam R6, přičemž oba substituenty v poloze 3 a 5 jsou vždy rozdílné.
Opticky aktivní 1,4-dihydropyridiny obecného vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu, vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Na základě svého účinku na oběhový systém mohou nalézt použití jako antihypertenzní činidla, jako periferní a cerebrální vasodilatátory, jakož i koronární léčiva. Bylo zjištěno, že u dihydropyridinů vyráběných podle vynálezu závisí farmakologický účinek na konfiguraci a že jeden z antipodů má vždy zřetelně lepší účinnost, než odpovídající racemát. Zcela neočekávaná byla skutečnost, že farmakologický účinek není ovlivňován rozdílnými konfiguracemi chirálního esterového zbytku, nýbrž' pouze konfigurací na atomu uhlíku v poloze 4 dihydropyridinového kruhu. Tímto neočekávaným zjištěním může odborník předpovědět za využití specifických již známých cenných vlastností dihydropyridinů, jak připravit nové galenické přípravky s menším množstvím účinné látky a tak omezit nežádoucí farmakologické vedlejší účinky. Nové opticky aktivní 1,4-dihydropyridiny před- * stavují proto obohacení farmacie.
Při postupu podle vynálezu se nejprve syntetizuje běžnou syntézou 1,4-dihydropyridinu ester dihydropyridinu vzorce VI, kte- * rý obsahuje opticky aktivní složku alkoholu (—OR*8). Přitom se vytvoří na základě obou možných odpovídajících konfigurací na atom uhlíku v poloze 4 1,4-dihydropyridinového kruhu dva diastereomery. Tyto se rozdělí běžným způsobem a pak se popřípadě nahradí opticky aktivní složka alkoholu achirální, opticky neaktivní složkou alkoholu, takže vznikne sloučenina vzorce I.
Při postupu podle vynálezu je možno po228506 užít ' jako ' složky alkoholu —OR*8' ve vzorci VI jak pravotočivé, tak také levotočivé složky 1 alkoholu, takže dále není třeba se blíže zabývat určením konfigurace ve zbytku —O.R*8.
Diastereoisomerní 1,4-diJhydropyridinové deriváty vzorce VI používané jako výchozí sloučeniny při postupu podle vynálezu jsou známé (srov. DOS 2 117 571) nebo je lze připravit známými způsoby reakcí odpovídajících ylidenů s estery β-aminokrotonové kyseliny, jejichž esterové zbytky obsahují opticky aktivní alkoholovou složku.
Jako příklady mohou být uvedeny:
a;-kyanethylester 5-kyan-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl) pyridin-3-karboxylové kyseliny, α-kyanethylester 5-acetyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl )pyridin-3-karboxylové kyseliny, α-kyanethylester 5-benzoyl-l,4-dihydro-2-meíhyl-6-f enyl-4- (2‘-trif luormethyl) pyridin-3-karboxylové kyseliny, α-methoxykarbonylethylester 5-fenylsulfonyl-l^-dihydro^ík-dimethyM- (2‘-chlorfenyl)pyridin 3-karboxylové kyseliny, methyl-a-kyanethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitr of enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl-a-methoxykarbonylethylester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3‘-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl-a-mi^tho}o^l^<^]^'bo^ylb(^i^:^^^]^l^í^t^i^]r 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl )pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl- (/З-methoxy-S-f enylethyl) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, ethyl- (α-kyanethyl) ester 1,4-dihydr o-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrofenyl )pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, ethyl-(a-methoxykarbonylbenzyl) ester 1,4-dihydr o-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, ethyl-(!S-nethoxy-/3-fenyllthyl)ester 1,4-dihydro-2,6--dimethyl-4- (2‘-nitr of enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxolanyl-4-methyl) ester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitr of enyl) pyr idin-3,5-dikarboxylové kyseliny, isopropyl-(a-kyanethyl) ester 1,4-dihydro-2)6-dimethyl-4-(3‘-mtrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, isopropyl- (α-kyanbenzyl J ester ' 1,4-dihydro- -2,6-dimethyl-4-(3‘-nitrofenyi)pyririn-3,5-dikarboxylové kyseliny, isopropyl- (α-methoxykarbonylethyl ) ester
1.4- dihydr o-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl J- . pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, isopropyl-(a-methoxykarbonylbenzyl) ester
1.4- dihydro-2,6-dimethyi-4- (3‘-nitrofeny]!) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, isopropyl- (^-mettioxy-^-f enylethyl) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (34-nitrofenyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, isopropyl- (2,2-dimethyl-l,3-dioxolanyl-4-methyl) ester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3‘-nitrofenyl)py 3,5-dikarboxylové kyseliny, ethyl- (2,2-dimethyl-l,3-dioxolanyl-4-methyl) ester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrofenyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny,
2- [ 1,4-díhydr o-5 - (2-propylooχkarbonyli -2,6-dimethyl-4- (3í-nitrof enyl) -3-pyridylkarbonyloxy ] ethyl-ž-D-glukopyranosid,
2- [ l,4-dihydro-5-methoxykarbonyl-2,6-dimetУdl-4- (2‘-chlorf enyl )-3-pyridylkarbonyloxd]eУhy--3-D~glukopyranoxid, metУyl-(α:-kdanethyl) ester 1,4-Г1У]Гг o-2,6-dimetУyl-4- (2‘-chlorf enyl ) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, isobutyl- (-Smethoxd-β-f eny^i^i^]^^^) ester 1,4-dihddro-2,6-dimethyl-4- (2‘-nitr of enyl) pyridm-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl- (а-теУУохукагЬопуМУуУ) ester 1,4-diУydro-2,6-dimetУdi-4- (2‘-chlorf enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl- (/--netlioxy-^-f endletУyl.) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘-chlorfenyl) Pdridin-3,5-dikaгboxdlové kyseliny, methyl- (/SmetУoxy-S-f enylethyl) ester 1,4-ГШуГг o-2,6-dimetУdid4- (pyridyl-2 )-3,5-dikarboxylové kyseliny, ethyl-t í3-metllOxyy/--enyletУdl) ester 1,4-diУydro-2,6IdimethyΊ-4- (pyridyl-3) - . pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny.
Sloučeniny vzorce VI připravené postupem podle vynálezu mají jako rlastereoisomery rozdílné fyzikální a chemické vlastnosti a je proto možno je oddělit známými způsoby. ' Jako metody dělení je možno uvést: rekrystalizaci z inertních rozpouštědel, chromatografii na tenké ' vrstvě, sloupcovou chro matografii nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
Oddělené, konfiguračně jednotné 1,4-dihydropyridinové deriváty vzorce VII jsou vhodnými meziprodukty pro jednoduchou výrobu sloučenin vzorce I a v případě, že R*8 neznamená případně substituovaný zbytek cukru představují již cenné farmakologicky účinné látky. Případná následující reesterifikace sloučenin vzorce VII se provádí zejména alkalickou alkanolýzou, popřípadě v přítomnosti inertního přídavného rozpouštědla za použití R4—O® jako alkoholického činidla, přičemž R4 má výše uvedený význam.
Jako rozpouštědla pro tuto reesterifikaci přicházejí v úvahu všechna inertní organická rozpouštědla nebo jejich směsi. К nim patří zejména ethery jako dioxan, tetrahydrofuran, glykolmonomethylether, glykoldimethylether nebo dimethylformamid, dimethylsulfoxld, acetonitril, pyridin nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné.
Reakční teploty se mohou měnit v širokém rozsahu. Obecně se pracuje mezi 20 a 150 °C, zejména při asi 50 až 100 °С.
Reakce se může provádět při atmosférickém, ale také při zvýšeném tlaku. Obecně se pracuje za normálního tlaku.
Jako činidla pro alkoholýzu přicházejí v úvahu zejména alkoxidy alkalických kovů, jako alkoxid sodný nebo draselný. Tyto se při provádění alkoholýzy používají v molárním množství nebo v malém přebytku.
Další možností provedení posledního stupně postupu podle vynálezu je, že se konfiguračně jednotné 1,4-dihydropyridinové deriváty vzorce VII nejprve hydrolyzují na konfiguračně jednotné, opticky aktivní 1,4-dihydropyridinkarboxylové kyseliny obecného vzorce IV
ve kterém
R, R1, R3 а X mají výše uvedený význam, a esteriflkují se působením derivátů alkoholu obecného vzorce V
HOR4 (V) ve kterém
R4 má výše uvedený význam, známým způsobem na sloučeniny obecného vzorce I.
Při této hydrolýze přicházejí v úvahu jako hydrolyzační činidla zejména anorganické báze. К nim patří zejména hydroxidy alka lických kovů jako hydroxid sodný nebo draselný. Báze je možno použít podle, druhu výchozích sloučenin ve 2- až 3násobném přebytku.
Jako reakční médium se osvědčil velký přebytek vody. Pro provedení homogenní reakce je běžně výhodné přidávat inertní, s vodou mísitelné organické rozpouštědlo. Mezi ně patří zejména alkohol, jako methanol, ethanol nebo propanol, ether jako dioxan, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, nebo pyridin, dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné.
Mimo dále uvedené příklady výroby mohou být uvedeny následující, opticky aktivní sloučeniny podle vynálezu:
methylethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrofenyl )pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methylpropylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl ] pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methylcyklopentylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl jpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl-2‘-methoxyethyl) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrofenyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methylbenzylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3‘-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl- (2-f enoxyethyl) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl Jpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl- (2-dimethylaminoethyl) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrofenyI) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl- (2-N-benzyl-N-methylaminoethyl) ester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3‘-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methylethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- {2‘-nitr of enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methylisopropylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘-nitrofenyl jpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methylcyklopentylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘-nitrofenyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methylisobutylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘-nitrof enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methylbenzylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘-nítrof enyl )pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl- (3-fenoxypropyl) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3‘-nitrofenyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, ethylisobutylester l,4-dihydro-2,6-dimethyi-4- (2‘-nitrof enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, methyl- (2,2,2-trif luorethyl) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘-chlorf enyl) pyridin-3,5-d.ikarboxylové kyseliny, ethyl-(2,2,2--ιΉ luorethy i ) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘-c h lorf ony i ) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, isopropyl- ( 2-pr opoxyethyl ] ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl jpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, isopropyl- (2-fenoxyethyl) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- ( 3‘-nitrofenyl ) pyridin-
3,5-dikorboxélové kyseliny, isopropyl- (2-N-benzyl-N-methylaminoethyl) ester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3‘-mtrofenyl)pyridm-3,5-dikarboxyloxé kyseliny, isopropyl- (2-d ime tl^i^lai^ii^<^<^tli у1 ) ester 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrofenyl) pyri^di^r^-^3,5-dikai^boxyl^o^xé kyseliny, isopropylmethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2 ‘-tr if luormethylf enyl) pyrldin-3,5tdlkarkoxylové kyseliny, ethylisopropylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2‘-trif luormethylfenyl j pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, ethylmethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (pyridyl-3-) pyridin-3,5-dikarboxyloxé kyseliny, isopropylmethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (pyridyl-3) pyrÍdín-3,5-dikarboxylové kyseliny, isopropylmethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (pyridyl-2) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, ethylmethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-chlorpyridyl-3 )pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, ethylisopropylester l,4-dihydro-2,6-dlmethyl-4- (2-chlorpyridyl-3) pyridín-3,5-dikarboxylové kyseliny, ethylmethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl10
-4- ( 2-methylthiopyгldylt3 jpyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, isopropylmethylester , l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-ιώ601^111^ enyl-3) pyrldin-3,5-dikarkoryloxé kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce I se používají jako léčiva, zejména jako , látky · ovlivňující cévní a oběhový systém. Mají široké a mnohostranné spektrum farmakologické účinnosti.
Při pokusech na zvířatech byly zjištěny následující hlavní účinky:
1. Sloučeniny podle vynálezu způsobují při parenterální, orální a perlinguální aplikaci zřetelné a dlouhotrvající rozšíření koronárních cév. Tento účinek na koronární cévy je zesílen současným účinkem na zvýšení srdečního výkonu, který je podobný účinku dusitanů. Uvedené sloučeniny ovlivňují, popřípadě ' mění metabolismus srdečního svalu ve smyslu úspory energie.
2. Dráždivost nitrosrdečního systému, který tvoří a převádí' vzruchy, je tak snížena, že terapeutické dávky mají zřetelný účinek proti kmitání komor.
3. Tonus hladkého svalstva cév ' se účinkem sloučenin podle vynálezu silně zmenšuje. K spasmolytickému účinku na svalstvo může docházet ve veškerém cévním systému, nebo se může více méně izolovat na shora popsané oblasti cév (jako je například centrální nervový systém), zejména v cerebrální oblasti.
4. Sloučeniny podle vynálezu snižují krevní tlak normotonních a hypertonních zvířat a mohou se proto používat jakožto' antihypertenzivní prostředky.
5. Uvedené sloučeniny mají silné spasmolytické účinky na svalstvo, které se projevují na hladkém svalstvu zažívacího traktu, žaludku, urogenitálního traktu a resplračního systému.
Sloučeniny podle vynálezu ' jsou na základě těchto vlastností vhodné k profylaxi a terapii akutních a chronických ischemických srdečních onemocnění v širším smyslu, k ' terapii vysokého tlaku, jakož i k léčení cerebrálních a periferních poruch krevního oběhu.
Nové účinné sloučeniny mohou být převedeny běžným způsobem do známých přípravků, jako jsou tablety, kapsle, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, za použití inertních, netoxických farmaceuticky vhodných nosičů . nebo rozpouštěcích činidel. Přitom se terapeutická dávka účinné sloučeniny pohybuje mezi asi 0,5 až' 90 hmotnostními procenty celkové směsi, to je v množství, které postačuje k tomu, aby bylo dosaženo rozsahu uvedené dávky.
Přípravky se vyrábějí například smísením účinné látky s rozpouštědlem a/nebo nosičem, popřípadě za použití emulgačních a/nebo dispergačních činidel, jako například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla mohou být popřípadě použita . organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštěcí činidla.
Jako pomocné látky mohou být například uvedeny: voda, netoxická organická rozpouštědla jako parafiny (například ropná frakce], rostlinné oleje · (například podzemnicový nebo sezamový olej), alkoholy (například ethylalkohol, glycerin), glykoly (například propylenglykol, polyethylenglykol), pevné nosiče, ' jako například moučky z přírodních kamenů (například kaolín, ionizující hlinky, talek, křída), moučky ze syntetických hornin (například vysoce · disperzní . kyselina křemičitá, silikáty), cukr (například surový cukr, mléčný a vinný cukr), emulgační činidla, jako neionogenní a anionické emulgátory (například ester polyoxyethylen mastných kyselin, ethery polyoxyethylen mastných alkoholů, alkylsulfonáty a araylsulfonáty), dispergační činidla (například lignin, sulfitový výluh, methylcelulóza, škroby a polyvinylpyrrolidon) a kluzná činidla (například magnesiumstearát, talek, kyselina stearová a natriumlurylsulfát).
Aplikace se provádí běžným způsobem, zejména orálně nebo parenterálně, zvláště perllnguálně nebo intravenózně. V případě orálního podání mohou tablety samozřejmě obsahovat mimo uvedených nosičů také přídavek natriumcitrátu, · uhličitanu vápenatého a dikalciumfosfátu spolu s různými látkami umožňujícími rozpad, jako škroby, zejména bramborový škrob, želatinu a podobné látky. Dále mohou být při tabletování použita kluzná činidla, jako stearan hořečnatý, laurylsíran sodný a talek. V případě, vodných suspenzí a/nebo elixírů pro orální podání, mohou být účinné látky mimo výše uvedených pomocných látek , spojeny s různými chuťovými prostředky a barvicími · či-, nidly.
V případě parenterálního použití mohou být roztoky účinných látek připraveny , za použití vhodného nosiče.
Obecně , se osvědčilo, při intravenózní aplikaci množství od asi 0,001 do 10 mg/kg, zejména asi 0,05 do 1 mg/kg tělesné hmotnosti na den pro dosažení účinného výsledku a při orální aplikaci činí dávka asi 0,05 až 20 mg/kg, zejména 0,1 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti na den.
Přesto může popřípadě být prospěšné odchýlit se od uvedeného množství a sice v závislosti na tělesné hmotnosti pokusného zvířete, zejména na způsobu aplikace, , ale také na druhu zvířete a jejich individuálnímu vztah k léčivu, popřípadě druhu přípravku · a době, popřípadě intervalu podání. Tak může být v některých případech dostatečné použití · nižších dávek, · než je uvedená nejnlžší · hranice, · zatímco v jiných případech musí být překročena uvedená horní hranice. V , případě aplikace větších množství je možno doporučit, aby byla tato dávka rozdělena na více dávek denně. Při aplikaci v humánní medicíně je stanoven · stejný rozsah · dávek:.. V tomto smyslu platí výše uvedené , závěry.
V následujících příkladech byla optická čistota získaných sloučenin vzorce Ia a Ib, jakož i výchozích sloučenin a meziproduktů zkoušena ·, protonovou rezonanční spektroskopií · s , přidáním (chirálních) posuvných činidel na bázi lanthanidů a ověřena.
Příklady výroby
a) Příprava ( + )-isopropyl-[2-(S)-methoxy-2-fenylethyl ] esteru l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3‘-nitrofenyl) pyridin-3,5-dikarboxylové · kyseliny · (sloučenina A) ^v1'102 ! +) o2C Ph
JXX Г
V N^CH3 0CH3
Roztok. 14,5 g (96 . mmol) 3-nitrobenzylaldehydu, 13,7 . g · (96 mmol) kyseliny /í-aminokrotonové, isopropylesteru a 22,8 g (96 mmol) 2-(S)-methoxy-2-fenylethylesteru . kyseliny acetoctové ve 150 ml isopropanolu se zahřívá k varu pod dusíkem 12 hodin.
Pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a olejovitý zbytek se . rozetře s malým množstvím · etheru, · přičemž reakční produkt · částečně · ztuhne. Vyloučené krystaly se odsají a rekrystalují z ethanolu.
Teplota . tání: 173°C, výtěžek 19 · g (40%). Tato ... · krystalická frakce je konfiguračně jednotná, · její · specifická otáčivost činí: И)? ·= +53,82° (c = 1,1 % hmot./obj.·, ethanol).
b) Výroba ( — ]-iso^iO^^^l-[2-(R)-^m^ethoxy-
-2-f enylethyl ] esteru l,4-dihydro-2,6-dlmethyl-4- (3‘-nitrof enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny · (sloučenina B)
•hmot./obj. = hmotnost na objem
Roztok 27,7 g (0,1 mol) isopropylesteru 3‘-nitrobenzylidenacetoctové kyseliny a 23,5 gramu (0,1 mol) 2-(R)-methoxy-2-fenylethyl-esteru β-aminokrotonové kyseliny ve 160 ml methanolu se zahřívá pod dusíkem 12 hodin к varu. Pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a olejovitý zbytek se rozetře s malým množstvím etheru. Reakční produkt přitom ztuhne, odsaje se a rekrystaluje z ethanolu.
Teplota tání: 173 °C, výtěžek 11,8 g (24 proč.).
Produkt je konfiguračně jednotný, specifická otáČivost: [a]D 20 = —53,3° (c = 1,04 % hmot./obj., ethanol).
Příklad 1 (+) -Isopropyl-methylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitr of enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
g (38 mmol) ( + )-isopropyl-[2-(S)-methoxy-2-f enylethyl]esteru l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3*-nitrofenyl )pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (sloučenina A) se zahřívá к varu 5 hodin pod dusíkem v roztoku 0,87 g (38 mmol) sodíku v 50 ml methanolu a 50 ml 1,2-dimethoxyethanu. Pak se roztok zahustí ve vakuu asi na polovinu a okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Po přidání stejného podílu vody se směs extrahuje vícekrát methylenchloridem a extrakty se po sušení síranem sodným zahustí ve vakuu. Pevný zbytek se rekrystaluje z methanolu (výtěžek surového produktu 5,5 gramu (39 °/o), teplota tání 134 až 136 °C] a potom se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií na preparativním sloupci RP8 (10 μΐη), vnitřní průměr 16 mm, délka 250 mm, za použití směsi acetonitril/voda = = 45/55 jako elučního činidla.
Teplota tání 136 °C.
Specifická otáčivost: [a]D 20 = +24,97 (c = ' = 0,93 % hmot./obj., ethanol).
Příklad 2 ( — )-isopropylmethylester l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (З'-nitrofenyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
16,5 g (33,4 mmol) ( —)-isopropyl-[2-(R)-methoxy-2-f enylethyl ] -esteru 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl) -pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (sloučenina B) se zahřívá 24 hodin к varu pod dusíkem v roztoku 0,87 g (38 mmol) sodíku ve 100 ml methanolu. Po vychladnutí se zahustí rozpouštědlo ve vakuu asi na polovinu a okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Po přidání stejného podílu vody se směs extrahuje vícekrát methylenchloridem a extrakty se po sušení síranem sodným zahustí ve vakuu. Takto vykrystalovaný zbytek se odsaje, krystaluje z methanolu [výtěžek surového produktu 4,2 g (34 %}, teplota tání 132 až 134 °C] a čistí se pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie, jak je popsáno v příkladu 1.
Teplota tání 136 °C.
Specifická otáčivost: [a] o20 = —24,60° (c = 1,07 % hmot./obj., ethanol).
Příklad 3 (+) -ethylisopropylester 1,4-dihydr o-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrofenyl )pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
| Q | ||
| .....x | ^co^H5 | |
| H3C' | H |
g (38 mmol) ( + )-isopropyl-[2-(S)-methoxy-2-fenylethyl] esteru l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- (3‘-nitrof enyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (sloučenina A) se zahřívá v roztoku 0,87 g (38 mmol) sodíku ve 100 ml ethanolu 8 hodin pod dusíkem к varu. Pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu, zbytek se vyjme do vody, směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a několikrát extrahuje methylenchloridem. Po sušení síranem sodným se extrakty zahustí ve vakuu. Vykrystalovaný zbytek se odsaje, rekrystaluje z methanolu [výtěžek surového produktu 4,1 g (28 %j, teplota tání 143 až 146 °C] a způsobem popsaným v příkladu 1 se čistí pomocí kapalinové vysokotlaké chromatografie.
Teplota tání 140 °C.
Speccfická otáčivost: [α]υ20 = +4,61 (c = = 0,46 % hmot./obj., ethanol).
Příklad 4 (—) -Ethylisobutylester 1,4-dlhydr o-2,6-dimethyl-4- [ 3‘-nitr ofenyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny
| v' | H 3 |
18,6 g (27,6 mmol) ( — J-isopropyb^^R)-methox'^-^:^-í^i^i^i^]^i^thyl) esteru 1,4-dihydro-2,6-dimethyl- (3‘-nitrofenyl) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (sloučenina B) se zahřívá 8 hodin pod dusíkem na teplotu varu v roztoku 0,86 g (37,6 mmol) sodíku ve 100 mililitrech ethanolu. Potom se roztok zahustí ve vakuu asi na polovinu, okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a po přidání stejného dílu vody se extrahuje několikrát methylenchloridem. Po sušení síranem - sodným se extrakty zahustí ve vakuu. Zbytek, který je nejprve olejovitý, brzy zkrystaluje, odsaje se, rekrystaluje z methanolu (výtěžek surového produktu 2,8 g (19,2 proč.), teplota tání 146 až 149 °C] a čistí se pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie způsobem popsaným v příkladu 1.
Teplota tání 140 °C.
Specifická otáčivost: [c^]d 20 = —4,75 [c = = 0,51 % hmot./obj., ethanol).
Příklad 5 (+) -Isopropyl- (2-m etho xyethyy) ester 1,4-<dihydr o-2,6-dimethyl<4< (3‘-nitrof enyy) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny >_огс
Нэс
24,7 g (50 mmol ) ( + <-isopropyl-[2-(S< -methoxy-2-f enylethyl ] esteru 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4< (3‘-nitrofenyl )pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (sloučenina A) se míchá 8 hodin pod dusíkem při 85 °C v roztoku 1,4 g (61 mmol) sodíku ve 230 ml čerstvě destilovaného glykolmonomethyletheru. Po ochlazení se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu, zbytek se vyjme do vody, směs se okyselí zředěnou kyselinou ' chlorovodíkovou a několikrát extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se po sušení síranem sodným zahustí, olejovitý zbytek se rozetře s malým množstvím etheru, přičemž látka rychle zkrystaluje. Pevný reakční produkt se odsaje (výtěžek surového produktu 15,1 g (72 %). Teplota tání 126 až 129 °C) a dvakrát se rekrystaluje z ethanolu.
Teplota tání 134 °C.
Speccfická otáčivost: [a]u20 = +17,10° (c = = 0,96 % hmot./obi·, ethanol).
Příklad 6 ( — ) - Isopropyl- (2-me №οχ у eetiy i ) ester 1,4-dihydro<2,6-dimethyl<4- (3‘-nitrof enyl) pyridin-S^-dikarboxylové kyseliny
8,2 g )16,6 тпкЯ] ) — )4sooropy+-2-^)-methoxy^-f eny yet^y 1) esteru 1,4-dihydro-
-2,6-dimethyl<4< (3‘-nitrof enyy) pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny (sloučenina B) se míchá pod dusíkem 8 hodin při 85 °C v roztoku 0,5 g (21,8 mmol) sodíku v 80 ml čerstvě destilovaného glykolmonomethyletheru. Po ochlazení se rozpouštědlo oddesttluje ve vakuu, zbytek se -vyjme do vody, směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a někohkrát extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se po sušení nad síranem sodným zahustí. Olejovitý zbytek brzy zkrystaluje, po přídavku malého množství etheru se odsaje [výtěžek surového produktu 5,1 - g (73 %)] a dvakrát se rekrystaluje z ethanolu.
Teplota tání 134 °C.
Specifická otáčivost: [a)D 20 = —16,9° (c = = 1,5 % hmot/obi·, ethanol).
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby opticky aktivních esterů 1,4-dihydropyridinkarboxylové kyseliny obecného vzorce I v němžR znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty zvolenými ze skupiny tvořené nitroskupinou, halogenem, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo znamená pyridylovou skupinu,R1 a R3 znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku,X znamená skupinu COOR6, ve kteréR6 znamená achirální alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fluorem nebo aminoskupinou, která je sama substituována benzylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aR4 znamená achirální zbytek stejného významu jako zbytek R6, přičemž oba substituenty v poloze 3 a v poloze 5 jsou navzájem vždy rozdílné, jakož i jejich farmaceuticky nezávadných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se rozdělí diastereomery rezultující v důsledku odlišných konfigurací na atomu uhlíku v poloze 4 1,4-dihydropyridinů s opticky aktivní složkou alkoholu ve zbytku esteru —R*8 obecného vzorce VI v němžR, R1, R3 а X mají shora uvedené významy aR*8 znamená chirální alifatický uhlovodíkový zbytek jednotné konfigurace s až 8 atomy uhlíku, který popřípadě obsahuje jeden, dva nebo tri různé zbytky přitahující elektrony ze skupiny tvořené nitrilovou skupinou, —COO-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, —COO-fenylovou skupinou, —COO-benzylovou skupinou a —COO-fenylethylovou skupinou, aminoskupinou a hydroxyskupinou, přičemž tyto aminoskupiny a hydroxyskupiny jsou popřípadě alkylovány, aralkylovány, acylovány, acetalovány nebo silylovány, a alkylové skupiny, acylové skupiny a acetalové skupiny obsahují až 6 atomů uhlíku, zatímco aralkylová skupina je představována benzylovou skupinou nebo fenylethylovou skupinou, nebo znamená zbytek cukru, který je popřípadě peralkylován, acetylován nebo acetalován zbytky shora uvedeného významu, načež se takto získané 1,4-dihydropyridiny s chirální esterovou skupinou obecného vzorce VII v němžR, R1, R3, R*8 а X mají shora uvedené významy, reesterifikují tím, že se chirální esterový zbytek R*8 vymění achirálním esterovým zbytkem R4, a získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou na své farmaceuticky nezávadné adiční soli s kyselinami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2935451A DE2935451A1 (de) | 1979-09-01 | 1979-09-01 | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228506B2 true CS228506B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=6079874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS805915A CS228506B2 (en) | 1979-09-01 | 1980-08-29 | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4510310A (cs) |
| EP (1) | EP0026317B1 (cs) |
| JP (2) | JPS5636455A (cs) |
| AR (1) | AR228576A1 (cs) |
| AT (1) | ATE16101T1 (cs) |
| AU (1) | AU545023B2 (cs) |
| CA (1) | CA1142937A (cs) |
| CS (1) | CS228506B2 (cs) |
| DD (1) | DD154014A5 (cs) |
| DE (2) | DE2935451A1 (cs) |
| DK (2) | DK160549C (cs) |
| EG (1) | EG15011A (cs) |
| ES (1) | ES8104228A1 (cs) |
| FI (1) | FI78686C (cs) |
| GR (1) | GR70080B (cs) |
| HU (1) | HU184821B (cs) |
| IE (1) | IE50504B1 (cs) |
| IL (1) | IL60937A (cs) |
| NO (1) | NO159928C (cs) |
| NZ (1) | NZ194805A (cs) |
| PH (3) | PH19749A (cs) |
| PL (1) | PL128310B1 (cs) |
| PT (1) | PT71724B (cs) |
| SU (1) | SU932988A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA805372B (cs) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| JPS57200386A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts |
| JPS57200364A (en) * | 1981-06-04 | 1982-12-08 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salt |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| GB2111978B (en) * | 1981-10-19 | 1985-05-01 | Maruko Pharmaceutical Co | 1 4-dihydropyridine compounds |
| US4508719A (en) * | 1982-06-03 | 1985-04-02 | Pierrel S.P.A. | Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4-dihydropyridine and anti-hypertensive compositions |
| JPS5970667A (ja) * | 1982-10-15 | 1984-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPS59225162A (ja) * | 1983-06-03 | 1984-12-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE3248548A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE4342196A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Neue 4-Phenyl-substituierte 1,4-Dihydropyridine |
| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| US5364872A (en) * | 1984-04-16 | 1994-11-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivatives |
| USRE34618E (en) * | 1984-05-22 | 1994-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Injection of nicardinpine hydrochloride and process for the production thereof |
| JPS60246313A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 塩酸ニカルジピンの注射剤およびその製法 |
| DE3423105A1 (de) * | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,4-dihydropyridine |
| JPS6143165A (ja) * | 1984-08-07 | 1986-03-01 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 |
| DE3431152A1 (de) * | 1984-08-24 | 1986-03-06 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung optisch aktiver, substituierter 1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4975440A (en) * | 1984-09-28 | 1990-12-04 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Optically-active 1,4-dihydropyridine |
| DE3447169A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JPS61161263A (ja) * | 1985-01-09 | 1986-07-21 | Teijin Ltd | １，４−ジヒドロピリジンモノエステルモノカルボン酸の製造法 |
| US4771057A (en) * | 1986-02-03 | 1988-09-13 | University Of Alberta | Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties |
| DK142287A (da) * | 1986-03-27 | 1987-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Optisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater |
| JPH0686429B2 (ja) * | 1986-08-27 | 1994-11-02 | 株式会社ミドリ十字 | ジヒドロピリジン誘導体 |
| US4886819A (en) * | 1986-08-27 | 1989-12-12 | The Green Cross Corporation | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| JPH0755955B2 (ja) * | 1986-09-10 | 1995-06-14 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル |
| HU196755B (en) * | 1986-09-16 | 1989-01-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of new substituated amilid derivatives and medical compositions containing them |
| US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
| WO1988007524A1 (en) * | 1987-03-27 | 1988-10-06 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New intermediate products and process |
| ES2059416T3 (es) * | 1987-03-27 | 1994-11-16 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 1,4-dihidropiridina-enantiomeros. |
| US4889866A (en) * | 1987-06-11 | 1989-12-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives |
| JPS6429359A (en) * | 1987-07-24 | 1989-01-31 | Teijin Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative and production thereof |
| DE3821334A1 (de) * | 1988-06-24 | 1989-12-28 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridin-threonin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5158963A (en) * | 1989-08-02 | 1992-10-27 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
| DE4011106A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue heterocyclisch substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4117750A1 (de) * | 1991-05-30 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5834496A (en) * | 1991-12-02 | 1998-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension using optically pure S(-) felodipine |
| AT399718B (de) * | 1992-04-16 | 1995-07-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Inklusionskomplexe von optisch aktiven und racemischen 1,4-dihydropyridinen mit methyl-beta- cyclodextrin oder anderen cyclodextrinderivaten, ein verfahren zur herstellung von optisch aktiven dihydropyridinen und deren inklusionskomplexen und diese komplexe enthaltende pharmazeutische formulierungen |
| US6001857A (en) * | 1992-10-30 | 1999-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Heterocyclyl substituted dihydropyridines |
| ATE146788T1 (de) * | 1992-10-30 | 1997-01-15 | Bayer Ag | 4-heterocyclophenyl substituierte dihydropyridine |
| DE4236707A1 (de) * | 1992-10-30 | 1994-05-05 | Bayer Ag | 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine |
| PT657432E (pt) | 1993-12-10 | 2003-07-31 | Bayer Ag | 1,4-di-hidropiridinas fenil-substituidas com actividade cerebral |
| DE4342193A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Arylsubstituierte Alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureester |
| EE03192B1 (et) * | 1993-12-10 | 1999-06-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Isopropüül-(2-metoksüetüül)-4-(2-kloro-3-tsüanofenüül)-1,4-dihüdro-2,6-dimetüülpüri diin-3,5-dikarboksülaat, selle enantiomeerid ja vaheühend, meetodid nimetatud ühendite valmistamiseks ja kasutamine |
| US5478848A (en) * | 1994-01-26 | 1995-12-26 | Bayer Corporation | Inhibition of arthritis by L-type calcium channel antagonists nimodipine, nisoldipine and nifedipine |
| DE19532320A1 (de) * | 1995-09-01 | 1997-03-06 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ortho-substituierten 4-Aryl-Dihydropyridinen |
| JPH11106375A (ja) * | 1997-08-18 | 1999-04-20 | Pfizer Pharmaceut Inc | ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物 |
| US20100247646A1 (en) * | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Extended release tablets of nisoldipine |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US3985758A (en) * | 1973-02-20 | 1976-10-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives |
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| GB1591089A (en) * | 1976-12-17 | 1981-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
-
1979
- 1979-09-01 DE DE2935451A patent/DE2935451A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-08-15 NO NO802446A patent/NO159928C/no unknown
- 1980-08-16 AT AT80104900T patent/ATE16101T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-16 DE DE8080104900T patent/DE3071186D1/de not_active Expired
- 1980-08-16 EP EP80104900A patent/EP0026317B1/de not_active Expired
- 1980-08-22 PT PT71724A patent/PT71724B/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-08-27 SU SU802969272A patent/SU932988A3/ru active
- 1980-08-28 FI FI802717A patent/FI78686C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-08-28 DD DD80223572A patent/DD154014A5/de unknown
- 1980-08-29 CA CA000359359A patent/CA1142937A/en not_active Expired
- 1980-08-29 NZ NZ194805A patent/NZ194805A/en unknown
- 1980-08-29 GR GR62770A patent/GR70080B/el unknown
- 1980-08-29 IL IL60937A patent/IL60937A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 IE IE1820/80A patent/IE50504B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 DK DK368480A patent/DK160549C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 AR AR282348A patent/AR228576A1/es active
- 1980-08-29 ES ES494614A patent/ES8104228A1/es not_active Expired
- 1980-08-29 ZA ZA00805372A patent/ZA805372B/xx unknown
- 1980-08-29 CS CS805915A patent/CS228506B2/cs unknown
- 1980-08-29 HU HU802135A patent/HU184821B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-08-29 JP JP11856180A patent/JPS5636455A/ja active Pending
- 1980-08-30 PL PL1980226503A patent/PL128310B1/pl unknown
- 1980-08-30 EG EG80533A patent/EG15011A/xx active
- 1980-09-01 PH PH24522A patent/PH19749A/en unknown
- 1980-09-03 AU AU61982/80A patent/AU545023B2/en not_active Ceased
-
1982
- 1982-05-11 PH PH27282A patent/PH19006A/en unknown
- 1982-05-11 PH PH27281A patent/PH17914A/en unknown
- 1982-09-30 US US06/429,732 patent/US4510310A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-02-09 US US07/012,515 patent/US4849433A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-03-30 US US07/331,312 patent/US4988717A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-10-05 DK DK241390A patent/DK164158C/da not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-02-20 JP JP3047607A patent/JPH07600B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
| US4430333A (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| US4492703A (en) | 4-(2-Substituted phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters active on blood circulation | |
| US4572909A (en) | 2-(Secondary aminoalkoxymethyl) dihydropyridine derivatives as anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| US4822798A (en) | Circulation-active 4-phenyl-6-substituted dihydropyrimidines | |
| FR2511247A1 (fr) | Dihydropyridines ayant une action positivement inotrope, leur utilisation comme medicaments et un procede pour leur preparation | |
| NO830612L (no) | Nye forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler | |
| JPH0588226B2 (cs) | ||
| CZ396591A3 (en) | Enantiomers of 1,4-dihydropyridine process of their preparation and pharmaceutical compositions prepared therefrom | |
| US4772612A (en) | Circulation-active 1,4-dihydropyridines | |
| US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| US5464860A (en) | N(pyrazol-3-yl) benzamides and pharmaceutical compositions | |
| US4705786A (en) | Novel oxadiazolyl-1,4-dihydropyridines useful as antihypertensive agents | |
| EP0257616B1 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| JPS6256474A (ja) | ジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミン類 | |
| IE922512A1 (en) | Novel n-alkylated 1,4-dihydropyridinedicarboxylic acid¹esters | |
| EP0093945A2 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives | |
| US5064839A (en) | 1,4-dihydropyridines with a 2-amino group or with an ether group in a side chain | |
| EP0106276B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US4886819A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| NO893756L (no) | Basiske 4-aryl-dhp-amider, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler. | |
| JP2640245B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| US5158963A (en) | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4593033A (en) | Substituted indeno[2,1-c] pyridines useful as calcium channel blockers | |
| HU197304B (en) | Process for producing fluor-containing 1,4-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them |