PL128310B1 - Process for preparing optically active 4,4-dihydropyridines - Google Patents

Description

***** Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc scie¬ ra sie z eterem. Produkt reakcji przy tym zestala 15 sie. Odsacza sie go i przekrystalizowuje z etano¬ lu. Temperatura topnienia: 173°C. Wydajnosc,11,8 g (24%). Produkt jest konfiguracyjnie jednorodny, skrecalnosc wlasciwa wynosi: [a] D =—53,3° (c = 1.04. etanol). 20 Przyklad I. Ester izopropylowo-metylowy kwasu /+/-l,4-dwuwodoro-2,6-dwumetylo-4-/3/-ni- 1rofenylo/-pirydyno-3,5-dwukarboksylowego o wzo¬ rze 10. Ogrzewa sde do wrzenia pod azotem przez 25 5 godzin 19 g 738 m mola/ estru izopropylowo-2/SA -metoksy-2-fenylowego kwasu /+/-l,4-dwuwodoro- -2,6-dwumetylo-4-/3/-ni1nx)fenyloi/-ip(irydyno-3,5-dwu- karboksylowego /zwiazek A/ w roztworze 0,87 g /38 m moli/ sodu w 50 ml metanolu i 50 ml 1,2- 30 -dwumetctayetanu.Nastepnie roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do polowy objetosci i zakwasza rozcien¬ czonym kwasem chlorowodorowym. Po do¬ daniu równej czesci wody mieszanine ekstrahuje 35 sie kilka razy chlorkiem metylenu i ekstrakty osu¬ sza sie siarczanem sodu i zateza. Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu.Wydajnosc suirowego produktu 5,5 g /39W. Tem¬ peratura topnienia 134—136°C. Nastepnie oczyszcza 40 sie metoda chromatograf8i wysokocisnieniowej w ipreparatywnej kolumnie RP 8 (10 p), srednica we¬ wnetrzna 16 mm, wysokosc 250 mm stosujac miesza¬ nine acetonitrylAvoda = 45/55 jako srodek eluujacy.Temperatura topnienia = 136°C. Skrecalnosc wla- 45 sciwa [a] % =+24,97 (c = 0,93, etanol).Przyklad II. Ester izopropylowo-metylowy kwasu /-/-l,4-dwuwodoro-2,6-dwumetylo-4-/3'-nitro- fenylo/-pdrydyno-3,5^wukarbolkisylowego o wzorze lOa. 50 Ogrzewa sie do wrzenia pod azotem przez 24 go¬ dziny 16,5 g (33,4 mola) esltru izqpropykDwo-/z/R/- -metoksy-fenyloetylowego kwasu /n/-l,4-dwuwodo- ro-2,6-dwurrietylo-4-/3/Hnitrofenylo/pirydyno-3,5- -dwukatfboksylowego (zwiiazek B) w roztworze 55 0,87 g (38 m moli) sodu w 100 ml metanolu. Po ochlodzeniu zateza sie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem do okolo polowy objetosci i zakwasza rozcienczonym kwasem solnym. Po do¬ daniu równej czesci wody mieszanine ekstrahuje 60 sie kilka razy chlorkiem metylenu, wyciagi osu¬ sza sie siarczanem sodu i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc wyfcrystalizowuje, od¬ sacza sie ja i przekrystalizowuje z metanolu. Wy¬ dajnosc surowego produktu 4,2 g (34°/e). Tempe- •* ratura topnienia 132—134°C. Oczyszcza sie wedlug128 310 11 przykladu I za pomoca cisnieniowej chromato¬ grafii cisnieniowej. Temperatura topnienia 136°C.Skireeaflnosc wlasciwa: [a] p = ^24,60° (c = 1,07, etanol).Przyklad III. Ester etylowo-izopropylowy kwasu /+/-1,4-dwuwodoiro-2,6-dwuimetyilo-4-/3/-ni- trxfienylo/-(pirydyno-3,5Jdwukarboiksyl'Owego o wzo¬ rze 11.Ogrzewa sie do wrzenia pod azotem przez 8 go¬ dzin 19 g {38 m moli) estru izopropylowo-/2/S/- -metoksy-2-fenyloetylowego kwasu /+/-l,4-dwuwo- doro-2,6-dwumetylo^-/3'-nitrofenylo/-piry -dwukarboksylowego w rozltworze 0,87 g sodu (38 m moli) w 100 ml etanolu.Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, mieszanine zakwasza sie rozcienczo¬ nym kwasem chlorowodorowym i ekstrahuje kil¬ kakrotnie chlorkiem metylenu. Po osuszeniu siar¬ czanem sodu wyciagi zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wylkrystalizowuje, odsacza sie ja i przekrystalizowuje z meitanolu. Wydajnosc surowego produktu 4,1 g (28%). Temperatura top¬ nienia: 143—146°C. Oczyszcza sie za pomoca cis¬ nieniowej chiromaltogsrafiii cieczowej wedlug przy¬ kladu I.Temperatura topnienia: 140°C. Skrecalnosc wlas¬ ciwa [a] d = + 461 ('c = ®4&r etanol).Przyklad IV. Ester etylowo^obutylowy kwa¬ su /-/-l ,4-dwuwodoro-2,6-dwumetylo-4-/3'-nitrofe- nylo/ipdrydyno-3,5-dwukarboksylowiego o wzorze lla. Ogrzewa sie do wrzenia pod azotem przez 8 godzin 18,6 g (27,6 mola) estru izopropylowo-/2- -/R/-metoksy-2-fenyloetylowego kwasu /-/-1,4-dwu- wodóro-2,6-dwumetylo-4-/3/-nitrofenylo/^pirydyno- -3,5^dwukarboksylowego (zwiazek B) w roztworze 0,86 g (37,6 m mola) sodu w 100 ml etanolu. Na¬ stepnie roztwór zateza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem do prawie polowy, zakwasza sie rozcien¬ czonym kwasem chlorowodorowym i po dodaniu równej ilosci wody ekstrahuje sie kilka razy chlorkiem metylenu.Wyciagi osusza sie siarczanem sodu i zateza pod zmniejtszonym cisnieniem. Poczatkowo oleista pozo¬ stalosc wkrótce krystalizuje, odsacza sie ja i prze¬ krystalizowuje z metanolu. Wydajnosc surowego produktu 2,8 g (19,2%). Temperatura topnienia 146^149°C; oczyszcza wedlug przykladu I za po¬ moca cisnieniowej chromatografii cieczowej. Tem¬ peratura topnienia: 12 140°C. Skrecalnosc optyczna 10 u 20 25 30 40 45 [a] £ = —4,75 (c = 0,51, etanol).Przyklad V. Ester izopropylowo-/2-metoksy- etylowy/ kwasu /+y-l,4^dwuwodoro-2,6-dwumetylo- -4-/3'-nitrofenylo/-pirydyno-3,5-dwukairboksylowiego o wzorze 12.Miesza sie przez 8 godzin w temperaturze 85°C 14,7 g (50 m moli) estru izopropylowo-/2/Si/Hmeto- ksy-2-fenyloetylowego kwasu /+/-l,4-dwuwodoro- -2,6-dwumetylo-4-/3/-nitrofenylo/-pirydyno-3,5-dwu- karboksylowego (zwiazek A) w roztworze 1,4 g (0,1 m moli) sodu w 230 ml swiezo przedestylo¬ wanego estru jednometylowego glikolu. Po ochlo¬ dzeniu oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, mieszanine zakwasza sie rozcienczonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahuje kilka ra¬ zy chlorkiem metylenu. Wyciagi organiczne osusza sie siarczanem sodu i zateza. Oleista pozostalosc sciera sie z mala iloscia eteru, przy czyni sub¬ stancja szybko krystalizuje. Staly produkt reakcji odsacza sie. Wydajnosc surowego produktu wy¬ nosi 15,1 g (72°/o), temperatura topnienia 126-^129°C.Przekrystalizowuje sie dwukrotnie z etanolem.Temperatura topnienia: 134°C. Skrecalnosc wlas¬ ciwa [a\g = + 17,10 (c = 0,96, etanol).Przyklad VI. Ester izopropyloweV2-metoksy- etylowy/ kwasu /-/-l,4-dwuwodoro-2,6^dwumetylo-4- -i/,3/-nitrofenylo/-pirydyno-3,5-dwiukarboksylowego o wzorze 12a.Miesza sie przez 8 godizin, w temperaturze 85°C pod azotem 8,2 'g (16,6 m moda) estru dizopropylo- wo-/2/R/-metoksy-2-fenyaoetylowego kwasu /-/-1,4- Hdwuwodtoro-2,6^dwumetylo-4-y3/Hnitrofenylo/-piry- dyno-3,5-dwukanboksylowego (zwiazek B) w roztworze 0,5 g ' (21,8 m moli) sodu w 80 ml swiezo destylowanego eteru jedmometylo- wego glikolu. Po^ ochlodzeniu oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc rozpuszcza sie w wodzie, mieszanine za¬ kwasza sie rozcienczonym kwasem chlorowodoro¬ wym i ekstrahuje kilka razy chlorkiem metylenu.Wyciagi organiczne osusza sie siarczanem sodu i zateza. Oleista pozostalosc wkrótce krystalizuje, odsacza sie ja po dodaniu malej ilosci eteru (wy¬ dajnosc surowego produktu 5,1 . g (73*/o)) i dwu¬ krotnie przekrystalizowuje z etanolu.Temperatura topnienia: 134°C. Skrecalnosc wlas¬ ciwa: [a] 2£ = —16,9 (c = 1,5, etanol).Tablica Hamowanie skuirczu o 50*70 (IC50) Zwiazek z przykladu nr : I . II -HI ; l IV ;.Wzór wzór 10 wzór lOa wzór 11 wzór lla -- Stymulowane barem jelito krete swinki morskiej (roztwór molowy) 1,4 10-* molowy roztwór 1,5 10-* molowy roztwór 4,9 -lO-* molowy roztwór 1,9 'lO-9 molowy roztwór Wzrost l^rzywej dzialania dawki (%) 78 73 89 106 Stymulowany potasem wycinek aorty królika (roztwór molowy) 7•10-, molowy roztwór 5.10-10 molowy roztwór — — Wzrost krzywej dzialania dawki •/• 48 40 — —128 310 13 Zastrzezenie patentowe 14 Sposób wytwarzania nowych optycznie czynnych estrów kwasów 1,4-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowych o wzorach la lub Ib oraz ich farma¬ kologicznych soli addycyjnych z kwasami, przy czym w tych wzorach R oznacza rodnik fenylowy zawierajacy 1 lub 2 takie same lub rózne pod¬ stawniki którymi sa: grupa nitrowa, atom chlo¬ rowca, grupa cyjanowa lub grupa trójfluorome- tylowa albo R oznacza rodnik pirydylowy, R1 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1—2 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, X oz¬ nacza grupe COOR8, w której R8 oznacza achiral- ny rodnik alkilowy zawierajacy 1—6 atomów we¬ gla, ewentualnie podstawiony przez grupy alko- ksylowe o 1—4 atomach wegla, atomy fluoru lub grupy aminowe, przy czym grupy aminowe sa podstawiane rodnikiem benzylowym lub rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, a R4 oznacza reszte achiralna i ma znaczenie takie jak Rfl, 10 15 20 przy czym oba podstawniki w polozeniu 3 i 5 zawsze róznia sie miedzy soba, znamienny tym, ze z optycznie czynnych zwiazków wyjsciowych 1,4-dwuwodoropirydyny z optycznie czynnym skladnikiem alkoholowym w reszcie estrowej —R+8, o wzorze ogólnym 6, w którym R, R1, R2, R8 i X maja wyzej podane znaczenie, R+8 ma znaczenie R+4 lub oznacza reszte cukrowa ewentualnie pa- ralkilowana, acetylowana lub acetalizowana, przy czym otrzymane ze wzgledu na dwie mozliwe róz¬ ne konfiguracje przy atomie C4 pierscienia dwu- wodoropirydyny diastereoizomery rozdziela sie w znany sposób, po czym tak otrzymane 1,4-dwu¬ wodoropirydyny z chiralna grupa estrowa, o wzo¬ rze ogólnym 7, w którym R, R1, R2, R3, R+8 i X maja wyzej podane znaczenie, przeestryfikowuje sie w znany sposób, przy czym albo wymienia sie chiralna reszte estrowa R+8 achiralna reszta estrowa R4 otrzymujac zwiazki o wzorze ogól¬ nym la, albo chiralna reszte estrowa R+8 wymie¬ nia sie na inna chiralna reszte estrowa R+4 otrzy¬ mujac zwiazki o wzorze ogólnym Ib.R H X\X. C00RZ 2 R'^N^R I R WZÓR 1a R H xOyC'C00R "iJL 1 1 r1^N^r3 *4 R' 'WZÓR 1b128 310 R H X R1 N "R *8 COOR 3 R 2 WZÓR 6 R\/H *3 X. V XOOR WZÓR 7 NO 2 H CO5-4* Ph "OCH 3 CK WZÓR 8 * .C02-C2H5 H3C-N^cH3 WZÓR 11 C02-C2H5 n3u h LM3 WZÓR 11 (+) (-) M OCH WZÓR 12128 310 (") -o?c WZÓR 9 °2CYy02CH3 H3C H CH3 WZÓR 10 (+) °2CyVC°2 H3C^NiCH3 -02C ^^X/C02CH3 (_) WZ0R 12a H3C"^-cH3 WZÓR 10 a PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 14 Sposób wytwarzania nowych optycznie czynnych estrów kwasów 1,4-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowych o wzorach la lub Ib oraz ich farma¬ kologicznych soli addycyjnych z kwasami, przy czym w tych wzorach R oznacza rodnik fenylowy zawierajacy 1 lub 2 takie same lub rózne pod¬ stawniki którymi sa: grupa nitrowa, atom chlo¬ rowca, grupa cyjanowa lub grupa trójfluorome- tylowa albo R oznacza rodnik pirydylowy, R1 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1—2 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, X oz¬ nacza grupe COOR8, w której R8 oznacza achiral- ny rodnik alkilowy zawierajacy 1—6 atomów we¬ gla, ewentualnie podstawiony przez grupy alko- ksylowe o 1—4 atomach wegla, atomy fluoru lub grupy aminowe, przy czym grupy aminowe sa podstawiane rodnikiem benzylowym lub rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, a R4 oznacza reszte achiralna i ma znaczenie takie jak Rfl, 10 15 20 przy czym oba podstawniki w polozeniu 3 i 5 zawsze róznia sie miedzy soba, znamienny tym, ze z optycznie czynnych zwiazków wyjsciowych 1,4-dwuwodoropirydyny z optycznie czynnym skladnikiem alkoholowym w reszcie estrowej —R+8, o wzorze ogólnym 6, w którym R, R1, R2, R8 i X maja wyzej podane znaczenie, R+8 ma znaczenie R+4 lub oznacza reszte cukrowa ewentualnie pa- ralkilowana, acetylowana lub acetalizowana, przy czym otrzymane ze wzgledu na dwie mozliwe róz¬ ne konfiguracje przy atomie C4 pierscienia dwu- wodoropirydyny diastereoizomery rozdziela sie w znany sposób, po czym tak otrzymane 1,4-dwu¬ wodoropirydyny z chiralna grupa estrowa, o wzo¬ rze ogólnym 7, w którym R, R1, R2, R3, R+8 i X maja wyzej podane znaczenie, przeestryfikowuje sie w znany sposób, przy czym albo wymienia sie chiralna reszte estrowa R+8 achiralna reszta estrowa R4 otrzymujac zwiazki o wzorze ogól¬ nym la, albo chiralna reszte estrowa R+8 wymie¬ nia sie na inna chiralna reszte estrowa R+4 otrzy¬ mujac zwiazki o wzorze ogólnym Ib. R H X\X. C00RZ 2 R'^N^R I R WZÓR 1a R H xOyC'C00R "iJL 1 1 r1^N^r3 *4 R' 'WZÓR 1b128 310 R H X R1 N "R *8 COOR 3 R 2 WZÓR 6 R\/H *3 X. V XOOR WZÓR 7 NO 2 H CO5-4* Ph "OCH 3 CK WZÓR 8 * .C02-C2H5 H3C-N^cH3 WZÓR 11 C02-C2H5 n3u h LM3 WZÓR 11 (+) (-) M OCH WZÓR 12128 310 (") -o?c WZÓR 9 °2CYy02CH3 H3C H CH3 WZÓR 10 (+) °2CyVC°2 H3C^NiCH3 -02C ^^X/C02CH3 (_) WZ0R 12a H3C"^-cH3 WZÓR 10 a PL