JPH07600B2 - 新規な光学的活性の１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規な光学的に活性な１,４−
ジヒドロピリジン化合物の製造法、及びその循環器系に
影響する薬剤としての使用に関する。

【０００２】ある種の１,４−ジヒドロピリジン誘導体
が興味ある薬理活性を有し及び特に循環器系に影響する
薬剤として使用できることはすでに開示されている［参
照、Ｆ．ボサート(Bassert)、Ｗ．フアータ(Vater)、Na
turwissenschaften ５８、５７８（１９７１）、及び独
国公開特許第２,１１７,５７１号］。従来公知のすべて
の生理学的に活性な１,４−ジヒドロピリジン誘導体は
アキラル(achiral)な化合物又はキラル(chiral)な化合
物のラセミ形のいずれかである。

【０００３】更に、キラルな、種々に置換された１,４
−ジヒドロピリジン誘導体のラセミ形を分割する試みが
すでになされているが、純粋な対掌体(antipode)の製造
及び分離が今まで成功していないということも公知であ
る［参照、Ｊ．Ａ．バーソン(Berson)及びＥ．ブラウン
(Brown)、Ｊ．Amer. Chem. Soc., ７７、４５０（１９
５５）］。従つて本発明の、キラルな１,４−ジヒドロ
ピリジン誘導体の光学的に対掌体並びにその製造法は、
新規であり、技術的な進歩を示している。

【０００４】本発明によれば、一般式（Ｉａ）

【０００５】

【化７】

【０００６】の、異なるアキラルな置換基を有する、キ
ラルな１,４−ジヒドロピリジンカルボン酸エステルの
対掌体又はその塩であり、或いは一般式（Ｉｂ）

【０００７】

【化８】

【０００８】の１,４−ジヒドロピリジンカルボン酸エ
ステルである化合物が提供される。

【０００９】但し、上式中、Ｒはアリール基又はチエニ
ル、フリル、ピリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジル、ピラジニル、キノリル、イソ
キノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリ
ル及びキノキサリルから選択される複素環族基を表わ
し、上述したアリール基及び複素環族基は随時フエニ
ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
アルキレン、ジオキシアルキレン、ハロゲン、トリフル
オロメチル、トリフルオルメトキシ、アルキルアミノ、
ニトロ、シアノ、アジド、カルボキサミド、スルホンア
ミド及びＳＯ_m−アルキル（式中、ｍは０又は２）から
選択される１、２又は３コの同一の又は異なる置換基を
含有していてもよく、Ｒ¹及びＲ³は同一でも異なってい
てもよく且つそれぞれ水素原子或いはアキラルな直鎖も
しくは分岐鎖アルキル基、アリール基又はアラルキル基
であり、Ｒ²は水素原子、随時酸素原子が鎖中に介在し
ていてもよいアキラルな直鎖又は分岐鎖アルキル基、ア
リール基或いはアラルキル基を示し、 Ｘはａ）ニトリル基を示し、或いは ｂ）一般式−ＣＯＲ⁵の基を示し、なおＲ⁵はアキラルな
随時置換されたアルキル、アリール又はアラルキル基を
示し、或いは ｃ）一般式−ＣＯＯＲ⁶の基を示し、なおＲ⁶は随時酸
素、硫黄又は−ＳＯ₂−基が鎖中に介在していてもよく
且つ随時ハロゲン、ピリジル、フエニル、フエノキシ、
フエニルチオ又はフエニルスルホニルで置換されていて
もよいアキラルな、直鎖、分岐鎖又は環式の、飽和又は
不飽和炭化水素基を示し、但し上記フエニル基はまたハ
ロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アル
キル、トリフルオルメチルもしくはニトロで置換されて
いてもよく、或いは該炭化水素基はアミノ基で置換され
ていてもよく、このときアミノ基はアルキル、アルコキ
シアルキル、アリール及びアラルキルから選択される２
コの同一のもしくは異なる置換基で置換され、又はアミ
ノ基は２コの置換基が窒素原子と一緒になつて随時酸
素、硫黄もしくはｎ−アルキル基を更なるヘテロ原子と
して含有していてもよい５員〜６員環を形成するように
置換されており、或いは ｄ）一般式ＳＯ₂−Ｒ⁷の基を示し、なおＲ⁷は随時酸素
が鎖中に介在していてもよく且つ随時フエニル、フエノ
キシ、フエニルチオ、フエニルスルホニル及びピリジル
によつて又はアミノ基によつて置換されていてもよいア
キラルな、直鎖、分岐鎖又は環式の、飽和又は不飽和脂
肪族炭化水素基を示し、但し該アリール基はまた随時ハ
ロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アル
キル、トリフルオルメチル又はニトロで置換されていて
もよく、そして該アミノ基は随時アルキル、アルコキシ
アルキル、アリール及びアラルキルから選択される２コ
の同一のもしくは異なる置換基で置換されていてもよく
又はこれらの２コの置換基が窒素原子と一緒になつて随
時酸素、硫黄もしくはＮ−アルキル基を更なるヘテロ原
子として含有していてもよい５員〜７員環を形成し、或
いはＲ⁷は随時アルキル、アルコキシ、ハロゲ、シア
ノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、ジア
ルキルアミノ及びニトロから選択される１、２又は３コ
の同一の又は異なる置換基を含有していてもよいアリー
ル基を示し、そしてＲ⁴はＲ⁶と無関係にＲ⁶に対して記
述したものと同義であり、但し３−位及び５−位の２コ
の置換基は常に互いに異なっており、また は随時ニトリル、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリー
ル、ＣＯＯ−アラキル、アミノ及びヒドロキシルから選
択される１、２又は３コの同一の又は異なる電子吸引基
を含有する単一の立体配置を有するキラルな炭化水素基
を表わし、なおこのアミノ及びヒドロキシル基は随時ア
ルキル化、アラルキル化、アシル化、アセタール化又は
シリル化されていてもよい。

【００１０】一方本発明による式（Ｉｂ）の化合物は、
一般式（Ｉａ）の化合物と同一の有利な薬理活性を有し
及び更にキラルな置換基Ｒ^４のエステル交換による簡単
な方法で式（Ｉａ）の化合物とすることのできる（参
照、下記反応方式ｃ））有用な中間体として役立つ。

【００１１】更に、本発明によれば、 ａ）一般式

【００１２】

【化９】

【００１３】［式中、置換基Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及
びＸは上述と同義である］の対応するラセミ体をキラル
な物質と相互作用させ、但しジヒドロピリジンの２つの
対掌体及び該キラルな物質間のジアステレオマーの関係
を利用して対掌体を分離し、或いは ｂ）一般式

【００１４】

【化１０】

【００１５】［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸは上述
と同義である］の１,４−ジヒドロピリジンカルボン酸
の光学的に不活性なラセミ形を光学的に活性な塩基と反
応させて対応するジアステレオマーの塩を生成し、そし
て対掌体を分離した後に、各塩を一般式

【００１６】

【化１１】

【００１７】［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸは上述
と同義である］の光学的に活性な１,４−ジヒドロピリ
ジンカルボン酸に転化し、及び次いで光学的に活性な酸
を一般式

【００１８】

【化１２】 ＨＯＲ^４（Ｖ）又はＨＯＲ^＊４ （Ｖα）

【００１９】 ［式中、Ｒ^４及び は上述と同義である］のアルコール誘導体でエステル化
して本発明の化合物を製造し、或いは ｃ）一般式

【００２０】

【化１３】

【００２１】［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸは上述
と同義であり、 は上述の と同義であり、又は随時パーアルキル化、アセチル化も
しくはアセタール化されていてもよい糖残基を表わす］
のエステル基 に光学的に活性なアルコール成分を有する、１，４−ジ
ヒドロピリジンを、適当な光学的に活性な出発物質を用
いる１,４−ジヒドロピリジンの合成法の一つによつて
製造し、そしてこの方法で得られるジアステレオマーを
ジヒドロピリジン環のＣ₄原子上における２つの可能な
異なる立体配置によつて分離し、得られる一般式

【００２２】

【化１４】

【００２３】 ［式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸは上述と同義であ
り、及び は上述と同義である］の、キラルなエステル基を有する
１,４−ジヒドロピリジンを、キラルなエステ 般式（Ｉｂ）の化合物を製造し、或いは単一の立体配置
の式（VII）の誘導体を加水分解して反応方式ｂ）に定
義した如き式（IV）の化合物を製造し、次いでこれを反
応方式ｂ）に記述したような式（Ｖ）又は（Ｖａ）のア
ルコール誘導体でエステル化することからなる、本発明
の化合物［式（Ｉａ）の対掌体もしくはその塩、又は式
（Ｉｂ）の化合物］の製造法が与えられる。

【００２４】本発明の化合物［一般式（Ｉａ）の光学的
に活性な１,４−ジヒドロピリジン及びその塩、及び式
（Ｉｂ）の１,４−ジヒドロピリジン］は有用な生理活
性を有する。それらは、循環器系に影響することに基づ
いて、抗血圧剤として、末梢及び脳の血管拡張剤とし
て、及び冠動脈治療剤として使用することができる。本
発明によるジヒドロピリジンの薬理作用はその立体配置
に依存し、及び対掌体の一方は常に対応するラセミ体よ
りもかなり良好な作用を有することが発見された。更
に、薬理作用はキラルなエステル基の異なる立体配置に
よつて影響されず、単にジヒドロピリジン環の４−位の
炭素原子の立体配置によつてのみ影響されるということ
は完全に予期を越えたことであつた。この予期を越えた
発見は、すでに公知のジヒドロピリジンの有用な性質を
有利に利用する、低量の活性化合物を用いて新規なガレ
ン式調製剤を製造する、及び望ましからぬ薬理副作用を
減ずることが可能になることを意味する。即ち本発明に
よる新規な光学的に活性な１,４−ジヒドロピリジンは
薬剤としての進歩を示す。

【００２５】本発明による特に好適な化合物は、Ｒがフ
エニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリル、ピラゾ
リル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、
チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、
ピラジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベ
ンズイミダゾリル、キナゾリル又はキノキサリル基を示
し、但しこれらの環は炭素数７までのアルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ、及
びトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ジ
オキシメチレン、ハロゲン、トリフルオルメチル、トリ
フルオルメトキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アルキル
基の炭素数が各々１〜４のモノ及びジアルキルアミノ、
カルボキサミド、スルホンアミド及びＳＯ_m−アルキル
（式中、ｍは０又は２であり、アルキルは炭素数１〜４
である）から選択される１コ又は２コの同一の又は異な
る置換基で置換され、Ｒ¹及びＲ³が各々の場合同一でも
異なつてもよく且つ水素原子、炭素数１〜４のアキラル
な直鎖もしくは分岐鎖アルキル、フエニル基又はベンジ
ル基を示し、Ｒ²が水素原子又は炭素数１〜８を有し及
び随時酸素がアルキル鎖中に介在していてもよいアキラ
ルな直鎖又は分岐鎖アルキル基又はフエニルもしくはベ
ンジル基を示し、 Ｘがａ）ニトリル基を示し、或いは ｂ）一般式−ＣＯＲ⁵の基を示し、なおＲ⁵は炭素数１〜
４のアキラルな直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、フエニ
ル又はベンジル基を示し、或いは ｃ）一般式−ＣＯＯＲ⁶の基を示し、なおＲ⁶は炭素数８
までを有し、随時酸素、硫黄もしくは−ＳＯ₂−基がア
ルキル基鎖中に一回介在していてもよく、及び弗素、塩
素、臭素もしくはトリフルオルメチルにより又はフエニ
ル、フエノキシ、フエニルチオもしくはフエニルスルホ
ニルによつて置換されていてもよいアキラルな、直鎖、
分岐鎖もしくは環式の、飽和もしくは分岐鎖炭化水素基
を示し、但し上記フエニル基は順次随時弗素、塩素、臭
素、シアノ、ニトロもしくはトリフルオルメチルにより
又はアルキル及びアルコキシ基の各々の炭素数が１〜４
のアルキル、アルコキシもしくはジアルキルアミノによ
つてモノ置換又はジ置換されていてもよく、或いは炭化
水素基は随時α−、β−もしくはγ−ピリジルにより又
はアミノ基、即ち随時炭素数１〜４のアルキル、炭素数
６までのアルコキシアルキル、フエニル、ベンジル及び
フエネチルから選択される２コの同一のもしくは異なる
置換基を有する、又はアミノ基の窒素原子とその置換基
とが一緒になつて随時酸素、硫黄もしくはアルキル基の
炭素数が１〜４のＮ−アルキル基を更なるヘテロ原子と
して含有する５員〜７員環を形成するアミノ基によつて
置換されていてもよく、或いは、 ｄ）一般式−ＳＯ₂−Ｒ⁷の基を示し、なおＲ⁷が炭素数
６までを有し、随時酸素原子が鎖中に介在していてもよ
く及び随時フエニル、フエノキシ、フエニルチオもしく
はフエニルスルホニルで置換されていてもよいアキラル
な、直鎖、分岐鎖又は環式の、飽和又は不飽和脂肪族炭
化水素基を示し、但し上記フエニル基は順次弗素、塩
素、臭素、シアノ、ニトロもしくはトリフルオルメチル
により又はアルキルもしくはアルコキシ基の各々の炭素
数１〜４のアルキル、アルコキシもしくはジアルキルア
ミノによつてモノ置換又はジ置換されていてもよく、或
いは炭化水素基はα−、β−もしくはγ−ピリジルによ
り又はアミノ基、即ち随時炭素数１〜４のアルキル、炭
素数６までのアルコキシアルキル、フエニル、ベンジル
及びフエネチルから選択される２コの同一のもしくは異
なる置換基を有する、又はアミノ基の窒素原子とその置
換基とが一緒になつて随時酸素、硫黄もしくはアルキル
基の炭素数が１〜３のＮ−アルキル基を更なるヘテロ原
子として含有する５員〜７員環を形成するアミノ基によ
つて置換されていてもよく、或いはＲ⁷が随時ニトロ、
シアノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ、
弗素、塩素、臭素、及びアルキル及びアルコキシ基の各
々の炭素数が１〜４のアルキル、アルコキシ及びジアル
キルアミノから選択される１、２又は３コの同一の又は
異なる置換基によつて置換されていてもよいフエニル基
を示し、及びＲ⁴がＲ⁶と無関係にＲ⁶に対して記述した
ものと同義であり、但し３−位及び５−位の２コの置換
基は常に互いに異なっており、また が炭素数８までを有し及び随時ニトリル、炭素数１〜４
のＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−フエニル、ＣＯＯ−ベン
ジル及びフエニルエチル、アミノ及びヒドロキシルから
選択される１、２又は３コの同一の又は異なる電子吸引
性基を含有する単一の立体配置を有するキラルな脂肪族
炭化水素基を示し、なおこのアミノ及びヒドロキシル基
は随時アルキル化、アラルキル化、アシル化、アセター
ル化又はシリル化されていてもよく及びこれらの場合の
アルキル、アシル及びアセタール基は各々炭素数６まで
含有し及びアラルキル基がベンジル又はフエネチルを示
す、ものである。

【００２６】本発明の特に好適な化合物は、Ｒがニト
ロ、シアノ、トリフルオルメチル、トリフルオルメトキ
シ、弗素、塩素、臭素、アジド、炭素数が各々１もしく
は２のアルコキシもしくはアルキルチオ、又はピリジル
を示し、Ｒ^１及びＲ^３が同一もしくは相異なりそれぞれ
水素原子又は炭素数１又は２のアルキル基を示し、Ｒ^２
が水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はベンジル基
を示し、Ｘがニトリル基又は一般式−ＣＯＯＲ^６の基を
示し、ここでＲ^６は炭素数１〜６を有し且つ随時炭素数
１〜４のアルコキシ基により、弗素により、又はさらに
炭素数１〜４のアルキルでモノ置換されており、そして
同一もしくは相異なる炭素数１〜４のアルキル基を第三
の置換基として含有するアミノ基により、又はベンジル
基により置換されていてもよいアキラルなアルキル基を
示し、及びＲ^４がＲ^６と無関係にＲ^６に対して記述した
ものと同義であり、但し３−位及び５−位の２個の置換
基は常に互いに異なつており、そして が随時ニトリル、アルキル部分の炭素数が１又は２のＣ
ＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−ベンジル、アミノ及びヒドロ
キシルから選択される１又は２個の同一もしくは相異な
る電子吸引性基によつて置換されていてもよい単一の立
体配置を有するキラルな炭化水素基を表わし、ここで該
アミノ及びヒドロキシル基は随時炭素数１又は２のアル
キル基でアルキル化され、ベンジル化され、炭素数１〜
４のアシル基でアシル化され、アセトン又はベンズアル
デヒドでアセタール化され、又はトリメチルシリル又は
トリフエニルシリルでシリル化されていてもよい、のも
のである。

【００２７】本発明の化合物の製造に対する反応方式
ａ）、ｂ）及びｃ）は、以下に更に詳細に記述される。

【００２８】反応方式ａ） 反応方式ａ）によれば、一般式（II）のジヒドロピリジ
ン誘導体の光学的に不活性なラセミ体形をキラルな物質
と相互作用させ、ジアステレオマーの関係を用いて式
（Ｉａ）の２つの光学的に活性な対掌体に分割する。こ
の方法に対する出発物質として使用される式（II）の
１,４−ジヒドロピリジンのラセミ体形は公知であり、
或いは公知の方法によつて製造することができる（参
照、独国公開特許第２,１１７,５７１号及び第２,５０
８,１８１号）。

【００２９】言及しうる例は次の通りである：５−シア
ノ−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（２’−
ニトロフエニル）−ピリジン−３−カルボン酸シクロペ
ンチルエステル、５−アセチル−１,４−ジヒドロ−２,
６−ジメチル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジ
ン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、５−ベンゾ
イル−１,４−ジヒドロ−２−メチル−６−フエニル−
４−（２’−トリフルオルメチルフエニル）−ピリジン
−３−カルボン酸エチルエステル、５−フエニルスルホ
ニル−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（２’
−ニトロフエニル）−ピリジン−３−カルボン酸プロピ
ルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−
（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカル
ボン酸エチルメチルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６
−ジメチル−４−（２’−ニトロフエニル）−ピリジン
−３,５−ジカルボン酸イソプロピルメチルエステル、
１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（２’−メト
キシフエニル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸アリ
ールイソプロピルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−
ジメチル−４−（２’−シアノフエニル）−ピリジン−
３,５−ジカルボン酸ベンジルイソプロピルエステル、
１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（２’−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソブ
チルメチルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチルエステ
ル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（３’−
ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イ
ソプロピル２−プロポキシエチルエステル、１,４−ジ
ヒドロ−２,６−ジメチル−４−（３’−ニトロフエニ
ル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピル２
−フエノキシエチルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６
−ジメチル−４−（２’−クロルフエニル）−ピリジン
−３,５−ジカルボン酸メチル−２,２,２−トリフルオ
ルエチルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル
−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−
ジカルボン酸シクロペンチル２,２,２−トリフルオルエ
チルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４
−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカ
ルボン酸メチル２−ジメチルアミノエチルエステル、
１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（３’−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸メチル
２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）−アミノエチルエス
テル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（ピリ
ド−３−イル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソ
プロピルメチルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジ
メチル−４−（ピリド−３−イル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸シクロペンチル２−メトキシエチルエス
テル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（２−
メチルチオ−ピリド−３−イル）−ピリジン−３,５−
ジカルボン酸エチルメチルエステル及び１,４−ジヒド
ロ−２,６−ジメチル−４−（キノル−４−イル）−ピ
リジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピルメチルエス
テル。

【００３０】クロマトグラフイーによる分離法で通常使
用される光学的に活性な吸着剤は、本反応方式ａ）に対
して使用しうる好適なキラルな物質として言及すること
ができる。これらの吸着剤は、好適なものとしていろい
ろのアシル化されたセルロース誘導体、重合体の光学的
に活性なフエニルエチルアミン誘導体、及び重合アミノ
酸誘導体を含む。勿論分解すべき一般式（II）のラセミ
化合物の性質に依存して他の光学的に活性な吸着剤、例
えば光学的に活性な多糖類及び更に不活性な担体の表面
にしつかり結合された光学的に活性な化合物を用いるこ
とも可能である［参照、Ｅ．Ｌ．エリール(Eliel)著、S
tereochemie der Kohlenstoffverbindungen, Verlag Ch
emie（１９６６）、及びＡ．Ｄ．シユバングハルト(Sch
wanghalt),Ｗ．ベツクマン(Beckmann)及びＧ．ブラシユ
ケ(Blaschke), Chem. Ber. １１０、７７８（１９７
７）、更に前述の文献］。

【００３１】これらの好適なクロマトグラフイーによる
分離法において可能な流出剤は不活性な有機溶媒又はそ
の混合物である。これらは、好ましくは炭化水素例えば
ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン又はトルエン；塩素
化炭化水素例えば四塩化炭素、クロロホルム又は塩化メ
チレン；エーテル例えばジオキサン、テトラヒドロフラ
ン又はジイソプロピルエーテル；アルコール例えばエタ
ノール又はイソプロパノール；或いはケトン及びエステ
ル例えばアセトン又は酢酸エチル、を含む。

【００３２】反応方式ｂ） 反応方式ｂ）によれば、一般式（III）の１,４−ジヒド
ピリジンカルボン酸の光学的に不活性なラセミ形を光学
的に活性な塩基と反応させ、生成するジアステレオマー
の塩を式（IV）の光学的に活性な１,４−ジヒドロピリ
ジンカルボン酸に分割し、次いでこれをエステル化して
式（Ｉ）の化合物を製造する。

【００３３】出発物質として使用される一般式（III）
のラセミ体１,４−ジヒドロピリジンカルボン酸は公知
［参照、Ａ．Ｅ．サウチン(Sautin)ら、 Khim. Geterot-
siklich Soedin, ２７２（１９７８）］であり、或いは
対応する１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２
−シアノエチルエステルのアルカリ性での加水分解によ
る簡単な方法で製造できる（参照、独国公開特許第２,
８４７,２３７号）。

【００３４】言及しうる例は次のとおりである：５−シ
アノ−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（３’
−ニトロフエニル）−ピリジン−３−カルボン酸、５−
アセチル−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−
（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３−カルボン
酸、５−ベンゾイル−１,４−ジヒドロ−２−メチル−
６−フエニル−４−（２’−トリフルオルメチルフエニ
ル）−ピリジン−３−カルボン酸、５−フエニルスルホ
ニル−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（２’
−クロルフエニル）−ピリジン−３−カルボン酸、１,
４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（３’−ニトロ
フエニル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸モノメチ
ルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−
（２’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカル
ボン酸モノメチルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−
ジメチル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−
３,５−ジカルボン酸モノエチルエステル、１,４−ジヒ
ドロ−２,６−ジメチル−４−（３’−ニトロフエニ
ル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸モノプロピルエ
ステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−
（２’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカル
ボン酸モノイソブチメエステル、１,４−ジヒドロ−２,
６−ジメチル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジ
ン−３,５−ジカルボン酸モノシクロペンチルエステ
ル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（２’−
トリフルオルメチルフエニル）−ピリジン−３,５−ジ
カルボン酸モノエチルエステル、１,４−ジヒドロ−２,
６−ジメチル−４−（２’−シアノフエニル）−ピリジ
ン−３,５−ジカルボン酸モノベンジルエステル、１,４
−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（３’−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸モノ−（２
−メトキシエチル）エステル、１,４−ジヒドロ−２,６
−ジメチル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン
−３,５−ジカルボン酸モノ−（２−プロポキシエチ
ル）エステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４
−（２’−クロルフエニル）−ピリジン−３,５−ジカ
ルボン酸モノメチルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６
−ジメチル−４−（２’−クロルフエニル）−ピリジン
−３,５−ジカルボン酸モノ−（２,２,２−トリフルオ
ルエチル）エステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸モノ−（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル）エステル、１,４−ジヒドロ−２,６
−ジメチル−４−（２’−トリフルオルメチルフエニ
ル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸モノエチルエス
テル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（ピリ
ド−２−イル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸モノ
エチルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−
４−（ピリド−３−イル）−ピリジン−３,５−ジカル
ボン酸モノエチルエステル及び１,４−ジヒドロ−２,６
−ジメチル−４−（２−メチルチオ−ピリド−３−イ
ル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸モノエチルエス
テル。

【００３５】ジアステレオマーの塩を生成するために使
用される光学的に活性な塩基は公知である［参照、Ｓ．
Ｈ．ウイレン(Wilen)ら、 Tetrahedron ３３、２７２５
（１９７７）］。

【００３６】言及しうる例は次の通りである：シンコニ
ン、シンコニジン、キニン、キニジン、ブルシン、スト
リキニン、モルヒネ、エフエドリン、α−フエニルエチ
ルアミン、α−（２−ナフチル）−エチルアミン、メチ
ルアミン、アンフエタミン又はデヒドロビエチルアミ
ン。

【００３７】式（III）のラセミ体１,４−ジヒドロピリ
ジンカルボン酸を上述の光学的に活性な塩基と反応させ
るとき、ジアステレオマーの塩が生成する。これらはそ
の物理的な性質に関して互いに異なり、従つて公知の方
法により互いに分離することができる。言及しうる公知
の分離法は、適当な不活性溶媒からの再結晶、薄層クロ
マトグラフイー又はカラムクロマトグラフイーによる分
離、或いは高性能液体クロマトグラフイーによる分離で
ある。

【００３８】これらの方法によつて分離され及び単一の
立体配置を有するジアステレオマーの塩は、無機又は低
級有機酸、例えば塩酸又は臭化水素酸、希硫酸又は燐酸
又は酢酸を転化することにより、或いはイオン交換体を
用いることにより、式（IV）の光学的に活性な１,４−
ジヒドロピリジンカルボン酸に転化される。

【００３９】このようにして得られる式（IV）の光学的
に活性な酸は、好ましくは公知のエステル化法により、
例えば対応するカルボン酸アゾリドを経ることにより或
いはジシクロヘキシルカルボジイミド法により、式
（Ｉ）の対応する光学的に活性なエステルに転化される
［参照、Ｈ．Ａ．スターブ(Staab)及びＷ．ロール(Roh
r),Neuere Methoden der praeparativen organischen C
hemie, 第５巻、５３頁〜（１９６７年）、及びＢ．ナ
イレス(Neires)及びＷ．ステグリヒ(Steglich), Angew.
Chem.,９０、５５６（１９７８）］。

【００４０】反応方式ｃ）反応式ｃによれば、光学的に
活性なアルコール成分 ）を有する式（VI）のジヒドロピリジンエステルを、通
常に１,４−ジヒドロピリジン合成によつて最初に合成
する。この結果、１,４−ジヒドロピリジン環のＣ₄原子
における２つの可能な相対する立体配置が故に、２つの
ジアステレオマーが生成する。これらは通常の方法によ
つて分離される。続いて、随時光学的に活性なアルコー
ル成分をアキラルな、光学的に不活性なアルコール成分
（−ＯＲ⁴）で置換し、 ）の化合物を製造してもよい。

【００４１】 する必要はない。

【００４２】反応方式ｃ）における出発物質として使用
される式（VI）のジアステレオマーの１,４−ジヒドロ
ピリジン誘導体は公知（参照、独国公開特許第２,１１
７,５７１号）であり、或いは対応するイリデンを光学
的に活性なアルコール成分を有するβ−アミノクロトン
酸エステルと反応させる公知の方法によつて製造するこ
とができる。

【００４３】言及しうる例は以下の通りである：５−シ
アノ−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（３’
−ニトロフエニル）−ピリジン−３−カルボン酸α−シ
アノエチルエステル、５−アセチル−１,４−ジヒドロ
−２,６−ジメチル−４−（３’−ニトロフエニル）−
ピリジン−３−カルボン酸α−シアノエチルエステル、
５−ベンゾイル−１,４−ジヒドロ−２−メチル−６−
フエニル−４−（２’−トリフルオルメチルフエニル）
−ピリジン−３−カルボン酸α−シアノエチルエステ
ル、５−フエニルスルホニル−１,４−ジヒドロ−２,６
−ジメチル−４−（２’−クロルフエニル）−ピリジン
−３−カルボン酸α−メトキシカルボニルエチルエステ
ル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（３’−
ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸メ
チルα−シアノエチルエステル、１,４−ジヒドロ−２,
６−ジメチル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジ
ン−３,５−ジカルボン酸メチルα−メトキシカルボニ
ルエチルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル
−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−
ジカルボン酸メチルα−メトキシカルボニルベンジルエ
ステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−
（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカル
ボン酸メチルβ−メトキシ−β−フエニル−エチルエス
テル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（３’
−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸
エチルα−シアノエチルエステル、１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピ
リジン−３,５−ジカルボン酸エチルα−メトキシカル
ボニルベンジルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジ
メチル−４−（２’−ニトロフエニル）−ピリジン−
３,５−ジカルボン酸エチルβ−メトキシ−β−フエニ
ルエチルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル
−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−
ジカルボン酸メチル２,２−ジメチル−１,３−ジオキソ
ラン−４−イル−メチルエステル、１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチル−４−（３’−クロルフエニル）−ピ
リジン−３,５−ジカルボン酸エステル２,２−ジメチル
−１,３−ジオキソラン−４−イル−メチルエステル、
１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（３’−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソプ
ロピルα−シアノエチルエステル、１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピ
リジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピルα−シアノ
ベンジルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル
−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−
ジカルボン酸イソプロピルα−メトキシカルボニルエチ
ルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−
（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカル
ボン酸イソプロピルメチルα−メトキシカルボニルベン
ジルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４
−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカ
ルボン酸イソプロピルβ−メトキシ−β−フエニルエチ
ルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−
（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカル
ボン酸イソプロピル２,２−ジメチル−１,３−ジオキソ
ラン−４−イル−メチルエステル、２−［１,４−ジヒ
ドロ−５−（２−プロポキシカルボニル）−２,６−ジ
メチル−４−（３’−ニトロフエニル）−３−ピリジル
カルボニロキシ］−エチルβ−Ｄ−グルコピラノシド、
２−［１,４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２,
６−ジメチル−４−（２’−クロルフエニル）−ピリジ
ン−３,５−ジカルボン酸メチルα−シアノエチルエス
テル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（２’
−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸
イソブチルβ−メトキシ−β−フエニル−エチルエステ
ル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（２’−
クロルフエニル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸メ
チルα−メトキシカルボニルエチルエステル、１,４−
ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（２’−クロルフエ
ニル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸メチルβ−メ
トキシ−β−フエニル−エチルエステル、１,４−ジヒ
ドロ−２,６−ジメチル−４−（ピリド−２−イル）−
ピリジン−３,５−ジカルボン酸メチルβ−メトキシ−
β−フエニル−エチルエステル及び１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチル−４−（ピリド−２−イル）−ピリジ
ン−３,５−ジカルボン酸エチルβ−メトキシ−β−フ
エニル−エチルエステル。

【００４４】反応方式ｃ）によつて生成せしめられる式
（VI）の化合物は、ジアステレオマーとしてその物理的
及び化学的性質に関して互いに異なり、従つて公知の方
法に従つて互いに分離することができる。言及しうる好
適な分離法は、不活性な溶媒からの再結晶、薄層クロマ
トグラフイー、カラムクロマトグラフイー、及び高性能
液体クロマトグラフイーである。

【００４５】単一の立体配置を有する式（VII）の分離
された１,４−ジヒドロピリジン誘導体は、式（Ｉａ）
及び（Ｉｂ）の化合物の簡単な製造法に対する中間体生
成物として更に適当であり、及び が の意味を有する場合すでに有用な製薬学的活性化合物で
ある。必要とされる化合物（VII）のエステル交換反応
は、好ましく で行なわれる。

【００４６】エステル交換に適当な溶媒は、不活性な有
機溶媒又はその混合物である。これらは好適なものとし
てエーテル、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、
グリコールモノメチハルエーテル又はグリコールジメチ
ルエーテル、或いはジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、ピリジン又はヘキサメチ
ル燐酸トリアミドを含む。

【００４７】反応温度は実質的な範囲内で変えることが
できる。一般に、反応は２０〜１５０℃、好ましくは約
５０〜１００℃で行なわれる。

【００４８】反応は常圧下に、更に昇圧下に行なわれ
る。一般には常圧下で行なわれる。

【００４９】好適なアルコール分解剤は、アルカリ金属
アルコレート例えばナトリウムアルコレート又はカリウ
ムアルコレートである。それぞれの場合、アルコール分
解を行なうには、等モル量で又は僅かに過剰量で用いら
れる。

【００５０】反応方式ｃ）の最終工程に対する更なる可
能性は、最初に単一立体配置を有する式（VII）の１,４
−ジヒドロピリジン誘導体を加水分解して単一立体配置
を有する式（IV）の光学的に活性な１,４−ジヒドロピ
リジンカルボン酸を製造し、及び次いでこれらの酸をエ
ステル化（反応方式ｂを参照）して本発明の式（Ｉａ）
及び（Ｉｂ）の化合物を製造することからなる。

【００５１】この加水分解に対して好適な加水分解は無
機塩基である。これらは特にアルカリ金属水酸化物例え
ば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを含む。塩基
は、有機出発化合物の性質に依存して等モル量で、又は
２〜３倍の過剰量で使用することができる。

【００５２】大過剰の見ずは有利な反応媒体であること
がわかつた。反応を均一計で行なうためには、概して不
活性な水と混和する有機溶媒を添加することが適当であ
る。これらの溶媒は、好ましくはアルコール例えばメタ
ノール、エタノール又はプロパノール、エーテル例えば
ジオキサン、テトラヒドロフラン又は１,２−ジメトキ
シエタン、或いはピリジン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド又はヘキサメチル燐酸トリアミドを
含む。

【００５３】下記実施例の他に、本発明による次の光学
的に活性な化合物を言及することができる：１,４−ジ
ヒドロ−２,６−ジメチル−４−（３’−ニトロフエニ
ル）−ピリジン−３−カルボン酸メチルエチルエステ
ル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（３’−
ニトロフエニル）−ピリジン−３−カルボン酸メチルプ
ロピルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−
４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３−カルボ
ン酸メチルシクロペンチルエステル、１,４−ジヒドロ
−２,６−ジメチル−４−（３’−ニトロフエニル）−
ピリジン−３−カルボン酸メチル２−メトキシエチルエ
ステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−
（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカル
ボン酸メチルベンジルエステル、１,４−ジヒドロ−２,
６−ジメチル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジ
ン−３,５−ジカルボン酸メチル２−フエノキシエチル
エステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−
（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカル
ボン酸メチル２−ジメチルアミノエチルエステル、１,
４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（３’−ニトロ
フエニル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸メチル２
−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエチルエステル、
１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（２’−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸メチル
エチルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−
４−（２’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジ
カルボン酸メチルイソプロピルエステル、１,４−ジヒ
ドロ−２,６−ジメチル−４−（２’−ニトロフエニ
ル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸メチルシクロペ
ンチルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−
４−（２’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジ
カルボン酸メチルイソブチルエステル、１,４−ジヒド
ロ−２,６−ジメチル−４−（２’−ニトロフエニル）
−ピリジン−３,５−ジカルボン酸メチルベンジルエス
テル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（３’
−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸
メチル３−フエノキシプロピルエステル、１,４−ジヒ
ドロ−２,６−ジメチル−４−（２’−ニトロフエニ
ル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸エチルイソブチ
ルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−
（２’−クロルフエニル）−ピリジン−３,５−ジカル
ボン酸メチル２,２,２−トリフルオルエチルエステル、
１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（２’−クロ
ルフエニル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸エチル
２,２,２−トリフルオルエチルエステル、１,４−ジヒ
ドロ−２,６−ジメチル−４−（３’−ニトロフエニ
ル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピル２
−プロポキシエチルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６
−ジメチル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン
−３,５−ジカルボン酸イソプロピル２−フエノキシエ
チルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４
−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカ
ルボン酸イソプロピル２−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノエチルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸イソプロピル２−ジメチルアミノエチル
エステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−
（２’−トリフルオルメチルフエニル）−ピリジン−
３,５−ジカルボン酸イソプロピルメチルエステル、１,
４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（２’−トリフ
ルオルメチルフエニル）−ピリジン−３,５−ジカルボ
ン酸エチルイソプロピルエステル、１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチル−４−（ピリド−３−イル）−ピリジ
ン−３,５−ジカルボン酸エチルメチルエステル、１,４
−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（ピリド−３−イ
ル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピルメ
チルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４
−（ピリド−３−イル）−ピリジン−３,５−ジカルボ
ン酸イソプロピルメチルエステル、１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチル−４−（２−クロルピリド−３−イ
ル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸エチルメチルエ
チルエステル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４
−（２−クロルピリド−３−イル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸エチルイソプロピルエステル、１,４−
ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−（２−メチルチオピ
リド−３−イル）−ピリジン−３,５−ジカルボン酸メ
チルエチルメチルエステル及び１,４−ジヒドロ−２,６
−ジメチル−４−（２−メチルチオフエニル−３）−ピ
リジン−３,５−ジカルボン酸メチルイソプロピルメチ
ルエステル。

【００５４】本発明による化合物は、薬剤として、特に
血管及び循環系に影響する活性化合物として使用するこ
とができる。それらは広く且つ種々な範囲の薬理学的作
用も有している。詳細には、動物実験において次の主な
作用が示された： １．非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、本化合
物は冠状脈の顕著で且つ持続的な拡張を起させる。この
作用は、心臓における負担を減じる同時的な亜硝酸塩(n
itrite)様効果によつて強められる。本化合物はエネル
ギー節約の意味で心臓代謝作用に影響を与えるかまたは
該作用を改善する。

【００５５】２．心臓における刺激生成及び興奮伝達系
の応刺激性が減ぜられ、従つて抗細動作用(anti-fib-ri
llation action)をもたらし、これは治療投薬量におい
て検出することができる。

【００５６】３．脈管の平滑筋の緊張力(tone)が本化合
物の作用により著るしく減じられる。この脈管−鎮痙作
用は全脈管系に起り得るか、或いは外接した脈管領域、
例えば中枢神経系、特に脳域において多少隔離して表わ
れる。

【００５７】４．本化合物は普通緊張型及び高度緊張型
の動物の血圧を低下させ、従つて抗高血圧剤として使用
することができる。

【００５８】５．本化合物は強度の筋肉−鎮痙作用を有
し、この作用は胃、腸管、泌尿生殖器及び呼吸器の平滑
筋に顕著に現われる。

【００５９】これらの性質に基づくと、本発明の化合物
は、最も広い意味において急性の及び慢性の虚血(ischa
emic)心臓病の予防及び治療に対して、高血圧の治療に
対して、及び脳及び末梢血流の変調の処置に対して特に
適当である。

【００６０】上記の如くまた本発明は本発明の化合物の
医薬及び獣医薬における用途に関する。

【００６１】本発明における化合物は活性成分として、
固体または液化した気体の希釈剤或いは表面活性剤が存
在する場合を除いて分子量２００よりも小さい（好まし
くは３５０よりも小さい）溶媒以外の液体希釈剤との混
合物として含有させて薬剤調製物にすることができる。

【００６２】更に本発明における化合物は活性成分とし
て無菌及び／又は等張水溶液の形態で含有させて薬剤調
製物にすることができる。

【００６３】また本発明は本発明の化合物からなる投与
単位形態における薬剤を提供する。また本発明の化合物
を単独でまたは希釈剤との混合物として含有する錠剤
［ロゼンジ(lozenge)及び顆粒も含む]、糖衣丸、カプセ
ル剤、丸剤、アンプル剤または坐薬の形態における薬剤
にすることができる。

【００６４】本明細書において用いる「薬剤」とは医薬
投与に適する物理的に分離した一体の部分を意味する。
本明細書において用いる「投薬単位形態における薬剤」
とは、担体との混合物として及び／又はエンベロプ(env
elope)内に含ませた本発明における化合物の１日当りの
投薬量または倍数（４倍まで）もしくは約数（１／４０
まで）を各々含有する医薬投与に適する物理的に分離し
た一体の部分を意味する。薬剤が１日当りの投薬量を含
むか或いは例えば１日当りの投薬量の1/2、1/3もしくは
1/4を含むかによつて、投与する薬剤はそれぞれ１日に
１回または例えば２、３もしくは４回となろう。

【００６５】薬剤調製物は例えば軟膏、ゲル、塗布剤、
クリーム、スプレー（エーロゾルを含む）、ローシヨ
ン、水性もしくは非水性希釈剤中の活性成分の懸濁液、
溶液及び乳液、シロツプ、顆粒または粉末の形態をとる
ことができる。

【００６６】錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤に成形
するために、適合した薬剤調製物（例えば粒剤）に用い
る希釈剤としては次のものが含まれる：（ａ）充填剤及
び伸展剤、例えば澱粉、砂糖、マンニトール及びケイ
酸；（ｂ）結合剤、例えばカルボキシルメチルセルロー
ス及び他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン
及びポリビニルピロリドン；（ｃ）湿潤剤、例えばグリ
セリン；（ｄ）崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び
重炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフイ
ン；（ｆ）再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化
合物；（ｇ）表面活性剤、例えセチルアルコール、グリ
セリンモノステアレート；（ｈ）吸着担体、例えばカオ
リン及びベントナイト；（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、
ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム
並びに固体のポリエチレングリコール。

【００６７】薬剤調製物からつくつた錠剤、糖衣丸、カ
プセル剤及び丸剤には普通の被覆、エンベロプ及び保護
基質を含ませることができ、これらは不透明化剤を含む
ことができる。それらは活性成分のみを或いは好ましく
は腸管の特定の部分において、可能ならば長時間に亘つ
て放出するように構成することができる。被覆、エンベ
ロプ及び保護基質は例えば重合体物質またはロウからつ
くることができる。

【００６８】また活性成分を上記希釈剤の１種または数
種共にマイクロカプセル状につくることができる。

【００６９】坐薬に成形するために適する薬剤調製物に
用いる希釈剤は、例えば普通の水溶性または非水溶性希
釈剤、例えばポリエチレングリコール及び脂肪（例え
ば、ココア油及び高級エステル［例えばＣ₁₆−脂肪酸に
よるＣ₁₄−アルコール］）またはこれらの希釈剤の混合
物であることができる。

【００７０】溶液及び乳液である薬剤調製物には、例え
ば普通の希釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場合を除
いて、分子量２００以下の上記の溶媒は除外する）、例
えば溶媒、溶解剤及び乳化剤を含ませることができる；
かかる希釈剤の特定の例は、水、エチルアルコール、イ
ソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベン
ジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレング
リコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホル
ムアミド、油（例えば落花生油）、グリセリン、テトラ
ヒドロフリフリルアルコール、ポリエチレングリコール
及びソルビトールの脂肪酸エステルまたはこれらの混合
物である。

【００７１】非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌
にそして適当には血液等張にすべきである。

【００７２】懸濁液である薬剤調製物には、普通の希釈
剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、表面活性剤（例えばエトキシル化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビツト及びソルビタ
ンエステル）の如き液体希釈剤、微結晶性セルロース、
メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラ
ガカントまたはこれらの混合物を含ませることができ
る。

【００７３】また全ての薬剤調製物には着色剤及び保存
剤並びに芳香及び風味添加物（例えばはつか油及びユー
カリ油）及び甘味剤（例えばサツカリン）を含ませるこ
とができる。

【００７４】薬剤調製物は全塑性物の重量に対して活性
成分を一般に０.５〜９０重量％含有する。

【００７５】本発明における化合物に加えて、また上記
薬剤調製物及び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を含
ませることができる。また該塑性物は本発明における化
合物の複数を含むことができる。

【００７６】薬剤における全ての希釈剤は薬剤調製物に
ついて上に述べたいずれかの希釈剤であることができ
る。かかる薬剤は単独の希釈剤として分子量２００より
も小さい溶媒を含むことができる。

【００７７】薬剤を構成する分離した一体部分は一般
に、その形状または包装の理由により、医薬投与に適合
し、且つ例えば次のものであることができる：錠剤（ロ
ゼンジ及び顆粒を含む）、丸剤、糖衣丸、カプセル剤、
坐薬及びアンプル剤。これらの形態のあるものは活性成
分を徐放性にすることができる。カプセル剤の如きもの
は保護エンベロプを含み、これは薬剤部分を物理的に分
離し、そして一体にさせる。

【００７８】本発明の薬剤の投与に好適な１日当りの投
薬量は、活性成分の静脈内投与の場合２.５〜５０mg及
び経口投与の場合５〜２５０mgである。

【００７９】上記薬剤調製物及び薬剤の製造は、本分野
においては公知の方法によつて、例えば活性成分（複
数）と希釈剤（複数）とを混合して薬剤調製物（例えば
顆粒）をつくり、次に該組成物を薬剤（例えば錠剤）に
することによつて行なわれる。更に本発明における化合
物を単独で、または希釈剤との混合物として、或いは上
記薬剤の形態で人間及び人間以外の動物に投与して該動
物における上記の病気を防除（予防、救済及び治療を含
む）することができる。

【００８０】本活性化合物は経口的、非経口的（例えば
筋肉内、腹腔内、皮下もしくは静脈内）、肛門部または
局部的好ましくは経口的または非経口的、特に舌下的ま
たは静脈内に投与することが考えられる。従つて好適な
薬剤調製物及び薬剤はそれぞれ経口または非経口投与に
適合したものである。本方法における投与は好ましくは
経口的または非経口的である。

【００８１】一般に所望の成果を得るために、０.００
１mg〜１０mg、好ましくは０.０５〜１mg／kg体重／日
の量で静脈内に或いは０.０５mg〜２０mg、好ましくは
０.１mg〜５mg／kg体重／日の量で経口的に投与するこ
とが有利であることがわかつた。しかしながら、時には
上記の投薬量からはずれる必要があり、特にそのことは
処置を受ける人間または動物の性質及び体重、処置に対
する個々の反応、活性成分を投与する調製物のタイプ及
び投与方法並びに病気の進行程度または投与を行う間隔
に依存する。かくして或る場合には上記の最小投薬量よ
りも少ない量を用いて十分であり、一方他の場合には所
望の成果を得るために、上記の上限を越えなければなら
ない場合も起るであろう。多量に投与する場合には、１
日に数回に分けた投薬量で投与することが有利である。

【００８２】次の実施例によつて製造される式（Ｉａ）
及び（Ｉｂ）の化合物、及び出発物質及び中間体生成物
の光学純度は、（キラルな）ランタニドシフト試薬を用
いるプロトン核磁気共鳴スペクトルによつて試験し及び
確認した。

【００８３】次の実施例は本発明の化合物の製造法を例
示する。

【００８４】製造実施例［反応方式ｃ）による］ Ａ） （＋）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４
−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカ
ルボン酸イソプロピル２−メトキシ−２−フエニルエチ
ルエステル（化合物Ａ）の製造

【００８５】

【化１５】

【００８６】３−ニトロベンズアルデヒド１４.５ｇ
（９６ミリモル）、β−アミノクロトン酸イソプロピル
エステル１３.７ｇ（９６ミリモル）及びアセト酢酸２
−メトキシ−２−フエニルエチルエステル２２.８ｇ
（９６ミリモル）のイソプロパノール１５０ml中溶液
を、１２時間窒素下に沸点まで加熱した。

【００８７】次いで溶媒を真空下に留去し、油状残渣を
少量のエーテルでそしやくした。このとき反応生成物は
部分的に固化した。沈殿した結晶を濾別し、エタノール
から再結晶した。融点、mｌ.p.＝１７３℃；収量、１９
ｇ（４０％）。

【００８８】この結晶画分は単一の立体配置をしてお
り、比旋光度［α］²⁰ _D＝＋５３.８２°（ｃ＝１.１％
ｗ／ｖ（重量／容量）、エタノール）を有した。

【００８９】Ｂ） （−）−１,４−ジヒドロ−２,６−
ジメチル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−
３,５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシ−２−
フエニルエチルエステル（化合物Ｂ）

【００９０】

【化１６】

【００９１】３’−ニトロベンジリデンアセト酢酸イソ
プロピルエステル２７.７ｇ（０.１モル）及びβ−アミ
ノクロトン酸２−メトキシ−２−フエニル−エチルエス
テル２３.５ｇ（０.１モル）のメタノール１６０ml中溶
液を、窒素下に１２時間沸点まで加熱した。次いで溶媒
を真空下に留去し、油状残渣を少量のエーテルでそしや
くした。この結果反応生成物は固化し、これを濾別し、
エタノールから再結晶した。融点m.p.＝１７３℃；収
量、１１.８ｇ（２４％）。

【００９２】生成物は単一の立体配置を有し及びその比
旋光度は［α］²⁰ _D＝−５３.３°（ｃ＝１.０４％ｗ／
ｖエタノール）であつた。

【００９３】

【実施例１】（＋）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸イソプロピルメチルエステル

【００９４】

【化１７】

【００９５】（＋）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシ−２−フエニ
ルエチルエステル（化合物Ａ）１９ｇ（３８ミリモル）
を、メタノール５０ml及び１,２−ジメトキシエタン５
０ml中ナトリウム０.８７ｇ（３８ミリモル）の溶液中
において、窒素下に沸点まで５時間加熱した。次いでこ
の溶液を真空下に半分の容量まで濃縮し、希塩酸で酸性
にした。等部の水を添加した後、混合物を塩化メチレン
で数回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後抽出物を真
空下に濃縮した。この固体残渣をメタノールから再結晶
させ（粗収量、５.５ｇ（３９％）；融点、１３４〜１
３６℃）及び次いで内径１６mm、長さ２５０mmの分取用
ＲＰ８カラム（１０μ）及び流出剤としてのアセトニト
リル／水＝４５／５５を用いる高性能液体クロマトグラ
フイーによつて生成物を生成した。融点、m.p.＝１３６
℃。比旋光度、［α］²⁰ _D＝＋２４.９７（ｃ＝０.９３
％ｗ／ｖ、エタノール）。

【００９６】

【実施例２】（−）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸イソプロピルメチルエステル

【００９７】

【化１８】

【００９８】（−）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシ−２−フエニ
ルエチルエステル（化合物Ｂ）１６.５ｇ（３３.４ミリ
モル）を、メタノール１００ml中ナトリウム０.８７ｇ
（３８ミリモル）の溶液中において、窒素下に２４時間
沸点まで加熱した。冷却後、溶液を真空下にその半分の
容量まで濃縮し、希塩酸で酸性にした。等部の水を添加
した後、混合物を塩化メチレンで数回抽出し、この抽出
物を硫酸ナトリウムの乾燥後真空下に濃縮した。残渣は
完全に結晶化した。これを濾別し、メタノールから再結
晶した（粗収量、４.２ｇ（３４％）；融点、１３２〜
１３４℃）。この生成物を実施例１に記述したように高
性能液体クロマトグラフイーで精製した。融点、m.p.＝
１３６℃；比旋光度、［α］²⁰ _D＝−２４.６０°（ｃ＝
１.０７％ｗ／ｖ、エタノール）。

【００９９】

【実施例３】（＋）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸エチルイソプロピルエステル

【０１００】

【化１９】

【０１０１】（＋）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシ−２−フエニ
ルエチルエステル（化合物Ａ）１９ｇ（３８ミリモル）
を、エタノール１００ml中ナトリウム０.８７ｇ（３８
ミリモル）の溶液中において、窒素下に８時間沸点まで
加熱した。次いで溶媒を真空下に留去し、残渣を水中に
入れ、混合物を希塩酸で酸性にし、塩化メチレンで数回
抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムでの乾燥後真空
下に濃縮した。この残渣を完全に結晶化させ、濾別し、
メタノールから再結晶した（粗収量、４.１ｇ（２８
％）；融点、１４３〜１６４℃）。この生成物を実施例
１に記述したように高性能液体クロマトグラフイーによ
り精製した。融点、m.p.＝１４０℃；比旋光度、［α］
²⁰ _D＝＋４.６１（ｃ＝０.４６％ｗ／ｖ、エタノー
ル）。

【０１０２】

【実施例４】（−）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸エチルイソプロピルエステル

【０１０３】

【化２０】

【０１０４】（−）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシ−２−フエニ
ルエチルエステル（化合物Ｂ）１８.６ｇ（３７.６ミリ
モル）を、エタノール１００ml中ナトリウム０.８６ｇ
（３７.６ミリモル）の溶液中において、窒素下に８時
間沸点まで加熱した。次いでこの溶液を真空下にその半
分の容量まで濃縮し、希塩酸で酸性にし、等部の水を添
加した後塩化メチレンで数回抽出した。この抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥した後真空下に濃縮した。最初油と
して得られる残渣はすぐに完全に結晶化した。これを濾
別し、タメノールから再結晶し（粗収量、２.８ｇ（１
９.２％）；融点、１４６〜１４９℃）、及び生成物を
実施例１に記述したように高性能液体クロマトグラフイ
ーで精製した。融点、m.p.＝１４０°；比旋光度、
［α］²⁰ _D＝−４.７５（ｃ＝０.５１％ｗ／ｖ、エタノ
ール）。

【０１０５】

【実施例５】（＋）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチルエステ
ル

【０１０６】

【化２１】

【０１０７】（＋）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸イソプロピル−２−メトキシ−２−フエ
ニルエチルエステル（化合物Ａ）２４.７ｇ（５０ミリ
モル）を、新しく蒸留したグリコールモノメチルエーテ
ル２３０ml中ナトリウム１.４ｇ（６１ミリモル）の溶
液中において、窒素下に８時間８５℃で撹拌した。冷却
後、溶媒を真空下に留去し、残渣を水中に入れ、混合物
を希塩酸で酸性にし、塩化メタレンで数回抽出した。有
機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、油状残渣を
少量のエーテルでそしやくした。このとき物質は迅速に
完全に結晶化した。この固体反応生成物を濾別し（粗収
量、１５.１ｇ（７２％）；融点、１２６〜１２９℃）
及びエタノールから２回再結晶させた。融点、m.p.＝１
３４℃；比旋光度、［α］²⁰ _D＝＋１７.１０°（ｃ＝
０.９６％ｗ／ｖ、エタノール）。

【０１０８】

【実施例６】（−）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチルエステ
ル

【０１０９】

【化２２】

【０１１０】（−）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸イソプロピル−２−メトキシ−２−フエ
ニルエチルエステル（化合物Ｂ）８.２ｇ（１６.６ミリ
モル）を、新しく蒸留したグリコールモノメチルエーテ
ル８０ml中ナトリウム０.５ｇ（２１.８ミリモル）の溶
液中において、窒素下に８時間８５℃で撹拌した。冷却
後、溶媒を真空下に留去し、残渣を水中に入れ、混合物
を希塩酸で酸性にし、塩化メチレンで数回抽出した。こ
の有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し
た。この油状残渣はすぐに完全に結晶化した。少量のエ
ーテルを添加した後、これを濾別し（粗収量、５.１ｇ
（７３％））、及びエタノールから２回再結晶した。融
点、m.p.＝１３４℃；比旋光度、［α］²⁰ _D＝−１６.９
（ｃ＝１.５％ｗ／ｖ、エタノール）。

【０１１１】

【実施例７】（−）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸エチルメチルエステル

【０１１２】

【化２３】

【０１１３】（−）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸エチル２−メトキシ−２−フエニルエチ
ルエステル７.５ｇ（１６ミリモル）を、エタノール７
５ml中ナトリウム０.４１ｇ（１８ミリモル）の溶液中
において、窒素下に５時間沸点に加熱した。溶媒を減圧
下に留去し、残留物を水中に採りあげ、混合物を希望塩
酸で酸性にし、塩化メチレンで数回抽出した。有機相抽
出物を減圧濃縮し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。油状
の残留物は完全に結晶化し（粗収量：３.５ｇ）、生成
物を次いで実施例１に記載したと同様に高性能液体クロ
マトグラフイーで精製した。融点、m.p.＝１５９〜１６
０℃；比旋光度［α］²⁰ _D＝−１５.０２°（ｃ＝０.４
９％ｗ／ｖ、エタノール）。

【０１１４】

【実施例８】（＋）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸イソブチルメチルエステル

【０１１５】

【化２４】

【０１１６】実施例７に記載したと同様の方法により、
（＋）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−
（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカル
ボン酸メチル２−メトキシ−２−フエニルエチルエステ
ルをイソブタノールを用いて選択的にアルコーリシスす
ることにより製造した。融点、m.p.＝１３８℃；比旋光
度［α］²⁰ _D＝＋２５.９°（ｃ＝０.５０、エタノー
ル）

【０１１７】

【実施例９】（＋）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸メチルネオペンチルエステル

【０１１８】

【化２５】

【０１１９】実施例７に記載したと同様の方法により、
（＋）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−
（３’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカル
ボン酸メチル２−メトキシ−２−フエニルエチルエステ
ルを、ネオペンチルアルコールを用いて選択的にアルコ
ーリシスすることにより製造した。融点、m.p.＝１３１
℃；比旋光度［α］²⁰ _D＝＋５３.４°（ｃ＝０.５１、
エタノール）。

【０１２０】

【実施例１０】（＋）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメ
チル−４−（２’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,
５−ジカルボン酸イソブチルメチルエステル

【０１２１】

【化２６】

【０１２２】実施例７に記載したと同様の方法により、
（＋）−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−
（２’−ニトロフエニル）−ピリジン−３,５−ジカル
ボン酸メチル２−メトキシ−２−フエニルエチルエステ
ルから、減圧乾燥後に無定形生成物を生成する黄色油状
物として得られる。比旋光度［α］²⁰ _D＝＋１６５.９３
°（ｃ＝０.５１２、エタノール）。

【０１２３】本発明の新規な光学活性の１,４−ジヒド
ロピリジン塩の中で、製薬学的に許容しうる塩は特に重
要であり且つ好適である。

【０１２４】一般式（Ｉａ）の新規な光学活性の１,４
−ジヒドロピリジン化合物及びその塩は適当な方法で相
互に転換できる。そのような転化方は技術的に公知であ
る。更に本発明は、本発明の活性化合物の製薬学的に許
容しうるバイオプレカーサも包含する。

【０１２５】本明細書の目的に対し、本発明の活性化合
物の「製薬学的に許容しうるバイオプレカーサ」は、活
性化合物と異なる構造式を有するが、それにもかかわら
ずこれを動物又は人間に投与したとき患者の体内で活性
化合物に転化される化合物を意味する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/455 ＡＢＵ (72)発明者 フリートリツヒ・ボツサート ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール −１・クラウデイウスベーク１ (72)発明者 ヴルフ・フアーター ドイツ連邦共和国デー5090レーフエルクー ゼン３・メンヒエンダーラーシユトラーセ 23 (72)発明者 ロベルトソン・トヴアート ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール −１・クラウデイウスベーク９ (72)発明者 クルト・シユテーペル ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール −１・インデンビルケン69 (72)発明者 スタニスラーフ・カツダ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール −１・パールケシユトラーセ55

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ジヒドロピリジン類の通常の製造法に従
   つて一般式 【化１】 式中、Ｒはニトロ又はクロロで置換されたフエニル基を
   表わし、Ｒ^１及びＲ^３は各々低級アルキル基を表わし、
   Ｒ^２は水素原子であり、Ｘは式ＣＯＯＲ ^６ の基を表わ
   し、ここでＲ^６は随時炭素数１〜３個のアルコキシ、フ
   ルオロ又はＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノで置換され
   ていてもよい炭素数１〜４個のアキラルなアルキル基を
   表わし、 は随時ニトリル、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリー
   ル、ＣＯＯ−アラルキル、アミノ及びヒドロキシルから
   選択される１、２又は３個の同一もしくは相異なる電子
   吸引性基を含有する単一の立体配置を有するキラルな炭
   化水素基を表わし、ここで該アミノ及びヒドロキシル基
   は随時アルキル化、アラルキル化、アシル化、アセター
   ル化又はシリル化されていてもよく、或いは、随時パー
   アルキル化、アセチル化もしくはアセタール化されてい
   てもよい糖残基を表わす、で示されるキラルなエステル
   基を有する１，４−ジヒドロピリジンを製造し、次いで
   該１，４−ジヒドロピリジンにおけるキラルなエステル
   基 をアキラルなエステル基Ｒ^４で置換することを特徴とす
   る一般式 【化２】 式中、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸは前記と同義であ
   り、Ｒ^４はＲ^６と異なる炭素数１〜４個のアキラルなア
   ルキル基を表わす、で示されるキラルな１，４−ジヒド
   ロピリジンジカルボン酸エステルの光学的対掌体の製造
   法。
2. 【請求項２】 ジヒドロピリジン類の通常の製造法に従
   い 【化３】 式中Ｒ^６１はイソプロピル基又はメトキシエチル基を表
   わし、 は随時ニトリル、アルキル部分の炭素数が１もしくは２
   のＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−ベンジル、アミノ及びヒ
   ドロキシから選ばれる１又は２個の同一もしくは相異な
   る電子吸引性基によつて置換されていてもよい単一の立
   体配置を有するキラルな炭化水素基を表わし、該アミノ
   及びヒドロキシル基は随時炭素数１もしくは２のアルキ
   ル基でアルキル化され、ベンジル化され、炭素数１〜４
   のアシル基でアシル化され、アセトンもしくはベンズア
   ルデヒドでアセタール化され、又はトリメチルシリルも
   しくはトリフエニルシリルでシリル化されていてもよ
   い、で示されるキラルなエステル基を有する１，４−ジ
   ヒドロピリジンを製造し、次いで該１，４−ジヒドロピ
   リジンにおけるキラルなエステル基 をイソプロピル基及びメトキシエチル基から選ばれるア
   ラキルなエステル基で置換することにより式 【化４】 で示されるニモジピンを製造する請求項１記載の方法。