JPH06199849A - ４−ヘテロシクロフエニル−置換されたジヒドロピリジン類 - Google Patents

４−ヘテロシクロフエニル−置換されたジヒドロピリジン類

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JPH06199849A
JPH06199849A JP5289864A JP28986493A JPH06199849A JP H06199849 A JPH06199849 A JP H06199849A JP 5289864 A JP5289864 A JP 5289864A JP 28986493 A JP28986493 A JP 28986493A JP H06199849 A JPH06199849 A JP H06199849A
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pyridine
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dihydro
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ルドルフ・シヨーエ−ロープ
Wolfgang Hartwig
ボルフガング・ハルトビヒ
Bodo Junge
ボド・ユンゲ
Heinrich Meier
ハインリヒ・マイアー
Gao Tsuan
ツアン・ガオ
Bernard Schmidt
ベルナルト・シユミツト
Maarten De Dr Jonge
マールテン・デ・ヨンゲ
Teunis Schuurman
トイニス・シユールマン
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 【化１】 の４−ヘテロシクロフエニル−置換されたジヒドロピリ
ジン類［ここで、Ｒ4は環炭素原子を介して結合されて
おりそして場合によりヒドロキシル、各場合とも炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくは
アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲ
ン、カルボキシまたは式−ＮＲ5Ｒ6の基により置換され
ていてもよいＮおよび／またはＯよりなる系からの４個
までのヘテロ原子を有する５−員の不飽和複素環式基を
表すか、或いは式 【化２】 の基を示す］。 【効果】 上記化合物は薬剤、特に中枢神経系の疾患の
処置剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、４−ヘテロシクロフェニル−置
換されたジヒドロピリジン類、それらの製造方法、およ
び、薬品中、特に中枢神経系の疾患の処置剤としてのそ
れらの使用に関する。
【０００２】化合物ニモジピンおよびそれの脳活性は知
られている［ＤＯＳ ２８ １５ ５７８参照］。さらに
抗高血圧症活性を有する４−ヘテロシクロフェニル−置
換されたジヒドロピリジン類も知られている［ＪＰ ２
３９ ３５３；ＤＥ ３８ １６３６１−Ａ；ＥＰ ８８
２７６ Ａ；ＤＥ ３２ ３９ ２７３−Ａ；ＤＥ ２９３
５ ４５１；ＷＯ ８４／０２ １３２−Ａ；ＮＥ ６８
０３８ １７；ＵＳ ３４８８ ３５９；およびＵＳ ３
５７４ ８４３参照］。
【０００３】本発明は一般式（Ｉ）
【０００４】
【化４】
【０００５】［式中、Ｒ1およびＲ2は同一または相異な
り、そして炭素数が３〜８のシクロアルキルを表すか、
或いは場合により炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシ、シアノ、炭素数が３〜８のシクロア
ルキルまたはさらにハロゲン、シアノおよび炭素数が６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基に
よりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されていてもよい炭
素数が６〜１０のアリールオキシにより置換されていて
もよい炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表し、Ｒ3は水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ルまたはシアノを表し、そしてＲ4は環炭素原子を介し
て結合されておりそして場合によりヒドロキシル、各場
合とも炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルもしくはアルコキシカルボニル、トリフルオロメチ
ル、ハロゲン、カルボキシまたは式−ＮＲ5Ｒ6の基によ
り置換されていてもよいＮおよび／またはＯよりなる系
からの４個までのヘテロ原子を有する５−員の不飽和複
素環式基を表すか、或いはＲ4は式
【０００６】
【化５】
【０００７】の基を示し、ここでＲ5およびＲ6は同一ま
たは相異なり、そして水素または各場合とも炭素数が４
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシカルボニルを示し、但し、Ｒ1およびＲ2がエチル
を表しそしてＲ3が水素を表す場合、Ｒ4は式
【０００８】
【化６】
【０００９】の基を示すことはできない］の４−ヘテロ
シクロフェニル−置換されたジヒドロピリジン類および
それらの塩類に関する。
【００１０】本発明に従う化合物の生理学的に許容可能
な塩類が好適である。
【００１１】生理学的に許容可能な塩類は一般的には、
本発明に従う化合物と無機または有機酸類との塩類であ
る。好適な塩類は、無機酸類、例えば塩酸、臭化水素
酸、燐酸または硫酸、とのもの、或いは有機カルボン酸
類またはスルホン酸類、例えば酢酸、マレイン酸、フマ
ル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸ま
たはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルス
ルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジス
ルホン酸との塩である。
【００１２】本発明に従う化合物は、像(image)および
鏡像(mirror image)として行動する（エナンチオマー
類）または像および鏡像として行動しない（ジアステレ
オマー類）立体異性体形で存在する。本発明は対掌体お
よびラセミ形並びにジアステレオマー混合物の両者に関
する。ラセミ形は、ジアステレオマー類と同様に、既知
の方法で立体異性的に均一な成分類に分離することがで
きる（Ｅ.Ｌ.エリエル(Eliel)、炭素化合物類の立体化
学(Stereochemistry of Carbon Compounds)、マックグ
ロウ・ヒル、１９６２参照）。
【００１３】Ｎおよび／またはＯを含む系からの４個ま
でのヘテロ原子を有する５−員の不飽和複素環式基は一
般的には、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イソ
キサゾリル、フリール、テトラゾリル、オキサゾリル、
１,２,４−および１,３,４−オキサジアゾリルまたは
１,２,３−トリアゾリルである。テトラゾリル、１,２,
４−オキサジアゾリルおよび１,３,４−オキサジアゾリ
ルが好適である。
【００１４】好適な一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1およ
びＲ2が同一または相異なり、そしてシクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル
を表すか、或いは場合により炭素数が４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシ、シアノ、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
またはさらに弗素、シアノおよび炭素数が４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシより
なる群からの同一もしくは相異なる置換基によりモノ
−、ジ−もしくはトリ置換されていてもよいフェノキシ
により置換されていてもよい炭素数が６までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ3が水素、弗素、
塩素、臭素、トリフルオロメチルまたはシアノを表し、
そしてＲ4が環炭素原子を介して結合されておりそして
場合によりヒドロキシル、各場合とも炭素数が４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシ
カルボニル、トリフルオロメチル、弗素、塩素または式
−ＮＲ5Ｒ6の基により置換されていてもよいテトラゾリ
ル、１,２,４−オキサジアゾリルまたは１,３,４−オキ
サジアゾリル基を表すか、或いはＲ4が式
【００１５】
【化７】
【００１６】の基を示し、ここでＲ5およびＲ6が同一ま
たは相異なり、そして水素または各場合とも炭素数が３
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシカルボニルを示し、但し、Ｒ1およびＲ2がエチル
を表しそしてＲ3が水素を表す場合、Ｒ4は式
【００１７】
【化８】
【００１８】の基を示すことはできないものおよびそれ
らの塩類である。
【００１９】特に好適な一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1
およびＲ2が同一または相異なり、そしてシクロプロピ
ル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表すか、或
いは場合によりメトキシ、プロポキシ、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルにより置換さ
れていてもよい炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表し、Ｒ3が水素、塩素、トリフルオロ
メチルまたはシアノを表し、そしてＲ4が環炭素原子を
介して結合されておりそして場合により各場合とも炭素
数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、弗素、
塩素またはアミノにより置換されていてもよいテトラゾ
リル、１,２,４−オキサジアゾリルまたは１,３,４−オ
キサジアゾリル基を表すか、Ｒ4が式
【００２０】
【化９】
【００２１】の基を示し、但し、Ｒ1およびＲ2がエチル
を表しそしてＲ3が水素を表す場合、Ｒ4は式
【００２２】
【化１０】
【００２３】の基を示すことはできないものおよびそれ
らの塩類である。
【００２４】特別に好適な一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ
4が環炭素を介して結合されているテトラゾリル、１,
２,４−オキサジアゾリルまたは１,３,４−オキサジア
ゾリル基を表す下記の化合物である：１,４−ジヒドロ
−２,６−ジメチル−４−[３−(１,２,４−オキサジア
ゾリ−３−ル)フェニル]−ピリジン−３,５−ジカルボ
ン酸イソプロピル２−メトキシエチル、４−[３−(５−
エトキシカルボニル−１,２,４−オキサジアゾリ−３−
ル)−フェニル]−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−
ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピル２−メト
キシエチル、(＋)−４−[３−(５−エトキシカルボニル
−１,２,４−オキサジアゾリ−３−ル)−フェニル]−
１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル、(−)
−４−[３−(５−エトキシカルボニル−１,２,４−オキ
サジアゾリ−３−ル)−フェニル]−１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソ
プロピル２−メトキシエチル、１,４−ジヒドロ−２,６
−ジメチル−４−[３−(テトラゾリ−５−ル)フェニル]
−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピル２−メ
トキシエチル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４
−[３−(１,３,４−オキサジアゾリ−２−ル)−フェニ
ル]−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピル２−
メトキシエチル、(＋)−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメ
チル−４−[３−(２−メチル−１,３,４−オキサジアゾ
リ−５−ル)−フェニル]−ピリジン−３,５−ジカルボ
ン酸イソプロピル２−メトキシエチル、(−)−１,４−
ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−[３−(２−メチル−
１,３,４−オキサジアゾリ−５−ル)−フェニル]−ピリ
ジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシ
エチル、(−)−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４
−[３−(１,３,４−オキサジアゾリ−２−ル)−フェニ
ル]−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピル２−
メトキシエチル、(＋)−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメ
チル−４−[３−(１,３,４−オキサジアゾリ−２−ル)
−フェニル]−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソプロ
ピル２−メトキシエチル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジ
メチル−４−[３−(１,３,４−オキサジアゾリ−２−
ル)フェニル]−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソプ
ロピル２−プロポキシエチル。
【００２５】特別に好適な一般式（Ｉ）の化合物類は同
様に、Ｒ4が窒素原子を介して結合されているピロール
または２,５−ジメチルピロールを表す下記の化合物類
である：１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−[３
−(ピロリ−１−ル)フェニル]−ピリジン−３,５−ジカ
ルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル、１,４−ジ
ヒドロ−２,６−ジメチル−４−[３−(２,５−ジメチル
−ピロリ−１−ル)フェニル]−ピリジン−３,５−ジカ
ルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル、４−[２−
クロロ−３−(ピロリ−１−ル)フェニル]−１,４−ジヒ
ドロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボン
酸イソプロピル２−メトキシエチル、(＋)−４−[２−
クロロ−３−(ピロリ−１−ル)フェニル]−１,４−ジヒ
ドロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボン
酸イソプロピル２−メトキシエチル、(−)−４−[２−
クロロ−３−(ピロリ−１−ル)フェニル]−１,４−ジヒ
ドロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボン
酸イソプロピル２−メトキシエチル、４−[２−クロロ
−５−(ピロリ−１−ル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソ
プロピル２−メトキシエチル、４−[２−クロロ−３−
(２,５−ジメチルピロリ−１−ル)フェニル]−１,４−
ジヒドロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカル
ボン酸イソプロピル２−メトキシエチル、４−[２−ク
ロロ−５−(２,５−ジメチルピロリ−１−ル)フェニル]
−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,
５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル、４
−[２−クロロ−５−(２,５−ジメチルピロリ−１−ル)
フェニル]−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−ピリ
ジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピルシクロペンチ
ル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−[３−(ピ
ロリ−１−ル)フェニル]−ピリジン−３,５−ジカルボ
ン酸シクロペンチル−２−メトキシエチル。
【００２６】［Ａ］一般式（II）
【００２７】
【化１１】
【００２８】［式中、Ｒ3およびＲ4は上記の意味を有す
る］のアルデヒドを最初に一般式（III）
【００２９】
【化１２】 Ｈ3Ｃ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ2 （III） ［式中、Ｒ2は上記の意味を有する］のアセト酢酸エス
テルと反応させ、適宜ベンジリデン化合物を単離し、そ
して生成物を次に不活性溶媒中で塩基および適宜酸の存
在下で一般式（IV）
【００３０】
【化１３】 ［式中、Ｒ2は上記の意味を有する］の２−アミノクロ
トン酸エステルと反応させるか、或いは［Ｂ］置換基Ｒ
4が１,３,４−オキサジアゾリル基を表す場合には、一
般式（Ｖ）
【００３１】
【化１４】
【００３２】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味
を有する］の化合物を１,１,１−トリアルコキシアルカ
ンと反応させ、そしてアミノ−置換されたオキサジアゾ
リル基の場合には生成物を塩基の存在下で臭化シアンま
たは塩化シアンと反応させるか、或いは［Ｃ］Ｒ4が１,
２,４−オキサジアゾリル基を表す場合には、一般式（V
I）
【００３３】
【化１５】
【００３４】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味
を有する］の化合物を不活性溶媒中で、適宜塩基の存在
下で、１,１,１−トリアルコキシアルカン、カルボン酸
クロライドまたは無水カルボン酸と反応させるか、或い
は［Ｄ］Ｒ4がテトラゾリル基を表す場合には、一般式
（VII）
【００３５】
【化１６】
【００３６】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味
を有する］の化合物を不活性溶媒中で塩化アンモニウム
の存在下でナトリウムアジドと反応させるか、或いは
［Ｅ］Ｒ4が窒素原子を介して結合されているピロール
基を示す場合には、一般式（VIII）
【００３７】
【化１７】
【００３８】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味
を有する］の化合物を不活性溶媒中で酸の存在下で一般
式（IX）の１,４−ジカルボニル化合物または一般式
（Ｘ）のジ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシフラン
【００３９】
【化１８】
【００４０】［式中、Ｒ5およびＲ6は上記の意味を有
し、そしてＲ7およびＲ8は同一または相異なりそしてＣ
1−Ｃ4-アルキルを示す］と反応させるか、或いは
［Ｆ］一般式（XI）
【００４１】
【化１９】
【００４２】［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記の意味
を有する］の化合物を塩基の存在下で適宜反応性酸誘導
体を介して対応するアルコールと反応させ、ここでエナ
ンチオマー的に純粋な一般式（XI）の化合物の誘導体を
使用することにより対応する一般式（Ｉ）のエナンチオ
マーを得ることを特徴とする、本発明に従う一般式
（Ｉ）の化合物の製造方法も見いだされた。
【００４３】本発明に従う方法は例えば下記の反応式に
より示すことができる。
【００４４】
【化２０】
【００４５】
【化２１】
【００４６】
【化２２】
【００４７】
【化２３】
【００４８】ここで方法［Ａ］および［Ｂ］用に適して
いる溶媒は、反応条件下で変化しない全ての不活性有機
溶媒類である。これらには、好適には、アルコール類、
例えばメタノール、エタノール、プロパノールもしくは
イソプロパノール、またはエーテル類、例えばジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコー
ルジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメ
チルエーテル、アセトニトリル、またはアミド類、例え
ばヘキサメチル燐酸トリアミドもしくはジメチルホルム
アミド、または酢酸、またはハロゲン化された炭化水素
類、例えば塩化メチレンもしくは四塩化炭素、または炭
化水素類、例えばベンゼンもしくはトルエン、が包含さ
れる。同様に上記の溶媒類の混合物を使用することもで
きる。イソプロパノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン、メタノール、ジオキサンおよびジメチルホルムア
ミドが好適である。
【００４９】方法［Ｆ］用に適している溶媒類は、アル
コール類以外の上記の溶媒類である。
【００５０】適当な塩基類は一般的には、アルカリ金属
水素化物類もしくはアルコレート類、例えば水素化ナト
リウムもしくはカリウムターシャリー−ブチレート、ま
たは環式アミン類、例えばピペリジンもしくはジメチル
アミノピリジン、またはＣ1−Ｃ4-アルキルアミン類、
例えばトリエチルアミン、である。ピペリジン、ジメチ
ルアミノピリジン、ピリジン、水素化ナトリウムおよび
カリウムターシャリー−ブチレートが、特に反応段階に
よるが、好適である。
【００５１】方法［Ａ］の場合に適している酸類は、有
機Ｃ1−Ｃ3-カルボン酸類、例えば酢酸またはプロピオ
ン酸、である。酢酸が好適である。
【００５２】方法［Ｅ］の場合に適している酸類は、有
機Ｃ1−Ｃ3-カルボン酸類、例えば酢酸もしくはプロピ
オン酸、または有機Ｃ1−Ｃ7-スルホン酸類、例えばベ
ンゼンスルホン酸もしくはトルエンスルホン酸、であ
る。有機カルボン酸類は溶媒として過剰量でそしてまた
触媒的に、すなわち化合物Ｖを基にして０.００１−１
モル当量の量で、使用することができ、有機スルホン酸
類は０.００１−１当量の量で使用される。酢酸および
トルエンスルホン酸が好適である。
【００５３】本発明に従う方法を実施するための反応に
関与する物質はいずれの希望する比であることができ
る。しかしながら、一般的にはモル量の反応物類が使用
される。
【００５４】反応温度は実質的な範囲内で変えることが
できる。反応は一般的には＋１０℃〜＋１５０℃の間
で、好適には＋２０℃〜＋１００℃の間で、特に特定溶
媒の沸点において、行われる。
【００５５】反応は常圧において行うことができるが、
加圧または減圧（例えば０.５−３バール）において行
うこともできる。それらは一般的には常圧において行わ
れる。
【００５６】いくつかの反応段階は有利には不活性気体
雰囲気下で反応する。
【００５７】カルボン酸を活性化させるためには、一般
的試薬、例えば無機ハライド類、例えば塩化チオニル、
三塩化燐もしくは五塩化燐、またはカルボニルジイミダ
ゾール、カルボジイミド類、例えばシクロヘキシルカル
ボジイミドもしくはｐ−トルエンスルホン酸１−シクロ
ヘキシル−３−[２−(Ｎ−メチルモルホリノ)エチル]カ
ルボジイミド、またはＮ−ヒドロキシフタルイミドもし
くはＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、が適してい
る。
【００５８】エナンチオマー的に純粋な形は、例えば、
Ｒ2またはＲ3が光学的に活性なエステル基を表す一般式
（Ｉ）の化合物類を一般的方法により分離しそして次に
直接エステル交換するかまたは最初に光学的に活性なカ
ルボン酸類を製造しそして次に方法［Ｅ］に従うエステ
ル化によりエナンチオマー的に純粋なジヒドロピリジン
類を製造することにより、得られる。
【００５９】適している偏光性エステル基はエナンチオ
マー的に純粋なアルコール類の全てのエステル類、例え
ば１−フェニルエタノール、乳酸、乳酸エステル類、マ
ンデル酸、マンデル酸エステル類、２−アミノアルコー
ル類、糖誘導体類、ヒドロキシアミノ酸誘導体類および
多くの他のエナンチオマー的に純粋なアルコール類であ
る。
【００６０】ジアステレオマー類は一般的には分別結晶
化により、カラムクロマトグラフィーによりまたはクレ
イグ分配により分離される。最適方法は場合毎に決める
べきであり、そして時には個別方法の組み合わせを使用
することも有利である。結晶化もしくはクレイグ分配ま
たは二方法の組み合わせによる分離が特に適している。
【００６１】エナンチオマー的に純粋な化合物類は偏光
相の上でのラセミ性エステル類のクロマトグラフィーに
よっても入手可能である。
【００６２】一般式（II）の化合物類はそれ自体は既知
であるかまたは既知の方法により製造することができ
る。
【００６３】一般式（III）のアセト酢酸誘導体類は既
知であるかまたは既知の方法により製造することができ
る。
【００６４】式（IV）のアミノクロトン酸誘導体類は既
知であるかまたは既知の方法により製造することができ
る。
【００６５】一般式（Ｖ）の化合物類は物質の具体的概
念としては新規であり、そして例えば、一般式（XII）
【００６６】
【化２４】
【００６７】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味
を有しており、そしてＲ7はＣ1−Ｃ4-アルキルを表す］
の化合物類を上記の溶媒の１種中で、好適にはメタノー
ル中で、そしてＫＣＮの存在下で３０−１００℃の温度
範囲で、好適には還流温度において、そして常圧におい
てヒドラジン水和物と反応させる方法により製造するこ
とができる。
【００６８】一般式（VI）の化合物類は物質の具体的概
念としては新規であり、そして例えば、一般式（VII）
の化合物類を、適宜例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムまたはトリエチルアミンの如き塩基類の存在下で、上
記の溶媒中で、好適にはアルコール類またはそれらの混
合物類の中で、３０℃から還流温度までの温度範囲で、
好適には還流温度において１００℃において、そして常
圧において、ヒドロキシルアミンまたはそれの塩類と反
応させる方法により製造することができる。
【００６９】一般式（XII）の化合物類は物質の具体的
概念としては新規であり、そして例えば、最初に対応す
る３−ホルミル安息香酸エステル類を不活性溶媒中で、
好適にはアルコール中で、塩基類および酸類、好適には
ピペリジンおよび氷酢酸、の存在下で、アセト酢酸エス
テル類と反応させ、適宜生成したイリデン化合物類を単
離し、そして次に＋３０℃〜＋１００℃の温度範囲で対
応する２−アミノクロトン酸エステル類と反応させる方
法により製造することができる。
【００７０】一般式（VII）の化合物類も同様にある場
合には既知であり、そして一般的方法により製造するこ
とができる。
【００７１】一般式（VIII）の化合物類はある場合には
新規であり、そして最初に一般式（III）のアセト酢酸
エステル類および次に式（IVａ）
【００７２】
【化２５】 の化合物類を方法［Ａ］に記されている如くして一般式
（II）の化合物類に加え、そして生成したジヒドロピリ
ジンシアノエチルエステル類を塩基類、好適には水酸化
ナトリウムまたはカリウムターシャリー−ブチレート、
で処理する方法により製造することができる。
【００７３】一般式（VIII）の化合物類はある場合には
新規であり、そして例えば一般式（XIII）
【００７４】
【化２６】
【００７５】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味
を有している］の化合物類を触媒、好適にはラネーニッ
ケル、の存在下で、アルコール中で、好適にはメタノー
ル中で、常圧および室温において水素化する方法により
製造することができる。
【００７６】一般式（XIII）の化合物類はある場合には
既知であり、そして例えば最初に対応する３−ホルミル
安息香酸エステル類を不活性溶媒中で、好適にはアルコ
ール類の中で、塩基類および酸類、好適にはピペリジン
および氷酢酸、の存在下でアセト酢酸エステル類と反応
させ、適宜生成したイリデン化合物類を単離し、そして
次に＋３０℃〜＋１００℃の温度範囲で対応する２−ア
ミノ−クロトン酸エステル類と反応させることにより製
造することができる。
【００７７】上記の製造方法は単に説明用に記されてい
るものである。一般式（Ｉ）の化合物類の製造はこれら
の方法に限定されるものではなく、これらの方法の変法
を本発明に従う化合物類の製造用に同じ方法で使用する
ことができる。
【００７８】本発明に従う化合物類は予期できなかった
価値ある薬学的活性分野を示す。
【００７９】本発明に従う化合物類は、中枢神経系のＬ
−型カルシウム径路用の選択性を有するカルシウム径路
配位子である。この選択性は、例えば、ネズミの脳およ
びネズミの心臓上でのＤＨＰ結合部位に関する結合親和
力の比較により示すことができる。
【００８０】該化合物類は典型的な学習および記憶モデ
ル（例えば、水迷路、モリス迷路、受動回避、自動化さ
れたスキナーボックス中でのレミニッセンス試験）にお
けるネズミに対するそれらの行動−改良活性が示してい
る如く学習および記憶行動に対する正の影響を有してい
る。
【００８１】結合検定：ネズミの脳またはネズミの心臓
中でのＦＮ２００−１１０結合部位に関する結合親和力
はランペ(Rampe)Ｄ.Ｒ.、ムトレッジ(Mutledge)Ａ.、ジ
ャニス(Janis)Ｒ.Ａ.、トリグル(Triggle)Ｄ.Ｊ.、Can.
Journ. Physiol. Pharmacol.、６５、（１９８７）、
１４５２の方法に従い測定される。
【００８２】水迷路：老いたウィスターネズミ（２４
月）を、冷たい（１４−１５°）水が充填されておりそ
して垂直遮蔽物により分割されているプラスチックタン
ク（１２０×５０×４０ｃｍ）の中で開始位置に入れ
た。動物が水から逃げられるはしごに達するには、それ
らはこれらの遮蔽物の周りを泳がなければならない。道
を発見するために必要な時間および工程上での誤りの数
を記録する。ここで誤りとは出口から離れた方向での行
き止まり中での泳ぎまたは実在しない四角の境界線上で
の泳ぎと定義されている。
【００８３】ネズミは出口が発見されるまで迷路の中に
残っているが、３００秒は越えない。それらを次に取り
出し、乾燥し、そして赤色灯の下で暖める。それらを次
にそれらの元のケージに返す。
【００８４】典型的な実験では、二種の同等な動物群
（各場合とも偽薬、試験物質ｎ＝１５）が予備試験によ
り決められる。動物を次に、１日に２回にわたり、６試
験期間にかける。試験物質または偽薬を経口的に実験の
３０分前に投与する。出口に達するまでの時間における
短縮、誤りの数における減少および出口を全て見いだす
動物の数における増加が、偽薬と比べての試験物質の学
習−および記憶−改良作用の測定値である。
【００８５】ポルソルトネズミ水泳試験 予備試験中に、若いネズミを２５℃の水が１７ｃｍの水
準まで充填されているガラスシリンダー（４０ｃｍ高
さ、２０ｃｍ直径）の中に入れる。水中での２０分後
に、動物を取り出しそして灯の下で３０分間暖める。こ
の予備試験では、全てのネズミはそれらが約１５分後に
不動状態になるまで（「行動的に絶望」）シリンダーか
ら逃げようとする。試験期間は２４時間後に開始され、
ネズミはガラスシリンダーの中に前日に入れられるが、
この時間は５分間だけである。これらの５分間中にネズ
ミが不動状態になる時間の期間が記録される。頭を水の
上に保つために水中で直立しながら最小の推進運動を行
うネズミがここでは不動であると記録される。偽薬また
は試験物質（０.２５、０.５、１、５、１０ｍｇ／ｋ
ｇ、１群当たりｎ＝６）を経口的に３回、試験期間の２
３、５および１時間前に（予備試験から１、１９、２３
時間後に）投与する。試験物質の抗鬱活性は偽薬の値と
比べての不動期間の減少に現れる。
【００８６】それらの薬学的性質のために、活性化合物
類は中枢退化性疾病、例えば痴呆を伴う事象（多発性梗
塞形成ＭＩＤ、原発性退化性痴呆ＰＤＤ、早老性および
老年性アルツハイマー症、ＨＩＶ痴呆および他の形の痴
呆）、パーキンソン氏病または筋萎縮性外側脊髄硬化
症、の処置用の薬品の製造用に使用することができる。
活性化合物類はさらに、老年における脳行動における障
害、構造的脳症候群（ＯＢＳ）および年令−関連性記憶
障害（ＡＡＭＩ）の処置用にも適している。
【００８７】それらは例えば脳虚血、卒中およびクモ膜
下出血の如き濃循環障害の結果の予防用および防除用、
並びに脳腫瘍の処置用に価値がある。
【００８８】それらは鬱病および躁病の処置用に適して
いる。他の使用分野は、片頭痛、神経障害並びに嗜好癖
および停止癖兆候の処置である。
【００８９】本発明は、不活性な無毒の薬学的に適して
いる助剤および賦形薬の他に１種以上の一般式（Ｉ）の
化合物を含んでいるかまたは１種以上の式（Ｉ）の活性
化合物からなっている薬学的調合物、並びにこれらの調
合物の製造方法も包括している。
【００９０】式（Ｉ）の活性化合物はこれらの調合物中
では全混合物の０.１−９９.５重量％の、好適には０.
５−９５重量％の、濃度で存在すべきである。
【００９１】薬学的調合物は式（Ｉ）の活性化合物の他
に別の薬学的活性化合物を含むこともできる。
【００９２】上記の薬学的調合物は一般的方法で既知の
方法により、例えば助剤または賦形薬物質または物質類
を使用して、製造することができる。
【００９３】一般的には、希望する結果を得るためには
式（Ｉ）の活性化合物または化合物類を２４時間毎に約
０.０１−約１００ｍｇ／ｋｇの体重の合計量で、好適
には約１ｍｇ／ｋｇ−５０ｍｇ／ｋｇの体重の合計量
で、適宜数回の個別投与形で、投与することが有利であ
ると証されている。
【００９４】しかしながら、適宜、特に処置しようとす
る対象の性質および体重、薬品に対する個別行動、疾病
の性質および程度、調合物および投与の性質、並びに投
与を行う時間または間隔の関数として、上記量から逸脱
することが有利であるかもしれない。
【００９５】言及されている特定ＲＦ値は−断らない限
り−シリカゲル上での薄層クロマトグラフィー（アルミ
ニウム箔、シリカゲル６０Ｆ２５４、Ｅ.メルク）によ
り測定された。物質点は、紫外光線下での観察および／
または１％強度過マンガン酸カリウム溶液の噴霧によ
り、可視化された。
【００９６】フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲ
ル６０、０.０４０−０.０６４ｍｍ、Ｅ.メルク、の上
で行われた。溶媒勾配を用いる溶離とは、純粋な非極性
溶媒混合物成分で出発し、希望する生成物が溶離される
まで極性可動相成分を割合を増加させながら混合する
（薄層クロマトグラフィー調節）ことを意味する。
【００９７】
【実施例】出発化合物類 実施例Ｉ １,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−(３−メトキ
シカルボニル−フェニル)−ピリジン−３,５−ジカルボ
ン酸イソプロピル２−メトキシエチル
【００９８】
【化２７】
【００９９】１０.０ｇ（６１ミリモル）の３−ホルミ
ル安息香酸メチル、１０.０ｇ（６０ミリモル）のアセ
ト酢酸２−メトキシエチル、０.２ｍｌの氷酢酸および
０.４ｍｌのピペリジンを１００ｍｌの２−プロパノー
ル中で２.５時間にわたり４０℃に加熱した。冷却後
に、混合物を濃縮しそして粗製生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル２
０：１−１：１）により精製した。１７.６ｇ（９４
％）のベンジリデン化合物が黄色の油状で得られた。１
７.６ｇ（５７.５ミリモル）のこの中間生成物および
８.２ｇ（７５.５ミリモル）の３−アミノクロトン酸イ
ソプロピルを１５０ｍｌの２−プロパノール中で１時間
にわたり還流下で加熱した。濃縮後に得られた粗製生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、トル
エン／酢酸エチル１：０−１：１）により精製した。１
９.８ｇ（８０％）のその後の反応用に適している純度
の生成物がこのようにして得られた。該生成物は、ジエ
チルエーテルと共に粉砕することにより、融点が８６−
８８℃の無色の結晶形で得られた。
【０１００】表Ｉに挙げられている化合物類が実施例Ｉ
の指示と同様にして得られた。
【０１０１】
【表１】表Ｉ：
【０１０２】
【化２８】
【０１０３】 実施例 Ｒ Ｒ2 Ｒ1 融点 収率 番号 ℃ (理論値の％) II 3-ＣＯ2ＣＨ3 -ＣＨ(ＣＨ3)2 -(ＣＨ2)2-ＣＮ 119 52 III 3-ＣＯ2ＣＨ3 -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 -(ＣＨ2)2-ＣＮ 70 IV 3-ＣＮ -ＣＨ(ＣＨ3)2 -(ＣＨ2)2-ＯＣＨ3 123-125 36 Ｖ 3-ＣＯ2ＣＨ3 -ＣＨ(ＣＨ3)2 -(ＣＨ2)2-ＯＣ3Ｈ7 89実施例VI １,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−(３−ヒドラ
ジノカルボニル−フェニル)−ピリジン−３,５−ジカル
ボン酸イソプロピル２−メトキシ−エチル
【０１０４】
【化２９】
【０１０５】３.０ｇ（７.０ミリモル）の実施例Ｉから
の化合物および３.０ｍｌのヒドラジン水和物水溶液
（６４％強度）を３０ｍｌのメタノール中に溶解させ、
そしてスパチュラ先端量のシアン化カリウムを加えた。
混合物を２時間にわたり還流下で加熱した後に、さらに
３.０ｍｌのヒドラジン水和物溶液を加えそして混合物
をさらに６０分間にわたり還流下で加熱した。反応混合
物を真空中で溶媒から遊離させた。残渣を酢酸エチルで
浸潤させて２.３ｇ（７７％）の無色の結晶を与えた。
融点：１８７−１８９℃。物質を＋４℃で貯蔵した。
【０１０６】実施例VII １,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−(３−メトキ
シカルボニル−フェニル)−ピリジン−３,５−ジカルボ
ン酸の２−メトキシ−エチルエステル
【０１０７】
【化３０】
【０１０８】３０.４ｇ（０.２７モル）のカリウムター
シャリー−ブチレートを一部分ずつ、１リットルのテト
ラヒドロフラン中の１００ｇ（０.２３モル）の実施例I
IIからの化合物に室温においてアルゴン下で加えた。室
温における２時間後に、混合物を５０℃に加熱し、そし
て溶液を穏やかな真空下で約２／３に濃縮した。２リッ
トルの酢酸エチルで希釈した後に、混合物を２リットル
の水および３０ｍｌの濃塩酸の混合物の上に注いだ。珪
藻土上での濾過後に、水相を除去し、そして有機相を洗
浄しそして乾燥した。有機相をトンシルと共に撹拌しそ
して濃縮して油とすると、それは固化しそしてそれをジ
エチルエーテルと共に粉砕することにより融点が１５２
℃（気体の発生を伴う）の無色の結晶に転化させた。収
量：７７.４ｇ（８８％）。
【０１０９】表IIに挙げられている化合物類が実施例VI
Iの指示と同様にして製造された。
【０１１０】
【表２】表II：
【０１１１】
【化３１】
【０１１２】 実施例 Ｒ Ｒ2 出発 融点℃ エナンチオマー 番号 物質 VIII -ＣＯ2ＣＨ3 -ＣＨ(ＣＨ3)2 II 約180(分解) ラセミ体 IX -ＣＯ2ＣＨ3 -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 VIIa) 油 (+); Ｘ -ＣＯ2ＣＨ3 -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 VIIa) 油 (-);α20 D=-21.2 (c=1、CH3OH) XI -ＣＮ -ＣＨ(ＣＨ3)2 b) 132-136 (-);α20 D=-22.2 (c=1、CH3OH) XII -ＣＮ -ＣＨ(ＣＨ3)2 b) 139-140 (-);α20 D=+22.1 (c=1、CH3OH)a) 偏光相上でのクロマトグラフィーによる分離b) 偏光相上でのクロマトグラフィー分離によるラセミ
体から実施例XIII １,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−(３−メトキ
シカルボニル−フェニル)−ピリジン−３,５−ジカルボ
ン酸ジ−(２−メトキシエチル)
【０１１３】
【化３２】
【０１１４】０.１６ｇ（１.０ミリモル）のカルボニル
ジイミダゾールを４ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の
０.４０ｇ（１.０ミリモル）の実施例VIIからの化合物
に加え、そして混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を回
転蒸発器上でストリッピングさせ、そして残渣を４ｍｌ
の２−メトキシエタノール中に加えた。スパチュラ先端
量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、そして混合物
を８０℃において２４時間加熱した。濃縮後に残った粗
製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン
／酢酸エチル１０：１−３：１）により精製した。０.
３５ｇ（７８％）の標記化合物が油状で得られた。
【０１１５】表III中に挙げられている化合物類が実施
例XIIIの指示と同様にして製造された。
【０１１６】
【表３】表III：
【０１１７】
【化３３】
【０１１８】 実施例 Ｒ Ｒ1 出発 融点 番号 物質 ℃/Rf* XIV -ＣＯ2ＣＨ3 -ＣＨ(ＣＨ3)2 VIII 油a) XV -ＣＯ2ＣＨ3 b) -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 IX 71-72 XVI -ＣＯ2ＣＨ3 c) -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 Ｘ 71-72 XVII -ＣＮd) -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 XI 127-128 XVIII -ＣＮe) -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 XII 127-128a) Rf(トルエン/酢酸エチル1:1)＝0.54b) α20 D＝+33.7(ｃ＝1、メタノール)c) α20 D＝-33.1(ｃ＝1、メタノール)d) α20 D＝+14.4(ｃ＝1、クロロホルム)e) α20 D＝-13.3(ｃ＝1、クロロホルム) 表IV中に挙げられている化合物類が実施例VIの指示と同
様にして製造された。
【０１１９】
【表４】表IV：
【０１２０】
【化３４】
【０１２１】 実施例 Ｒ2 Ｒ1 融点℃ エナン 出発 番号 チオマー 物質 XIX -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 124-125 XIII XX -ＣＨ(ＣＨ3)2 -ＣＨ(ＣＨ3)2 110(分解) XIV XXI -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 -ＣＨ(ＣＨ3)2 155-157 純粋 XV XXII -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 -ＣＨ(ＣＨ3)2 154-156 純粋 XVI XXIII -(ＣＨ2)2ＯＣ3Ｈ7 -ＣＨ(ＣＨ3)2 油 Ｖ実施例XXIV １,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−(３−Ｎ−ヒ
ドロキシカルボンイミドアミド−フェニル)−ピリジン
−３,５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチ
ル
【０１２２】
【化３５】
【０１２３】３.９８ｇ（１０ミリモル）の実施例IVか
らの化合物、１.４０ｇ（２０ミリモル）のヒドロキシ
ルアミン塩酸塩および１.４０ｇ（１０ミリモル）の炭
酸カリウムを４０ｍｌの４：１エタノール／水混合物の
中に懸濁させ、そして懸濁液を還流下で一夜加熱した。
反応混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルを用いて
浸出させた。濃縮後に、４.２ｇの標記化合物（９７
％）が抽出物から非晶質固体状で得られ、それを粗製形
でさらに反応させた。
【０１２４】表Ｖ中に挙げられている化合物類が実施例
XXIVの指示と同様にして製造された。
【０１２５】
【表５】表Ｖ：
【０１２６】
【化３６】
【０１２７】 実施例 Ｒ2 Ｒ1 融点℃ エナン 出発 番号 チオマー 物質 XXV -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 -ＣＨ(ＣＨ3)2 非晶質 純粋 XVII XXVI -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 -ＣＨ(ＣＨ3)2 非晶質 純粋 XVIII実施例XXVII ４−(３−アミノ−２−クロロ−フェニル)−１,４−ジ
ヒドロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボ
ン酸イソプロピル２−メトキシエチル
【０１２８】
【化３７】
【０１２９】還流温度における等モル量の２−クロロ−
３−ニトロベンズアルデヒド、β−アミノクロトン酸イ
ソプロピルおよびアセト酢酸メトキシエチルの２−プロ
パノール中での反応により得られた２７.５ｇ（６１ミ
リモル、純度９６.５％）の４−(２−クロロ−３−ニト
ロフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−ピ
リジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキ
シエチルを５００ｍｌのメタノール中に溶解させ、そし
てラネーニッケル（約１.５ｇ、水で湿っている）の存
在下で常圧および常温において水素の吸収が終わるまで
（１時間）水素化した。触媒を濾別し、そして濃縮後に
得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（トルエ
ン／酢酸エチル１：０→５：１）により精製した。トル
エン上での結晶化で２４.０ｇ（理論値の９３％）の融
点が１１８−１２２℃の標記化合物を与えた。
【０１３０】実施例XXVIII ４−(５−アミノ−２−クロロフェニル)−１,４−ジヒ
ドロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボン
酸イソプロピル２−メトキシエチル
【０１３１】
【化３８】
【０１３２】標記化合物が２２.８ｇ（５０モル）の４
−(２−クロロ−５−ニトロフェニル)−１,４−ジヒド
ロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボン酸
イソプロピル２−メトキシエチルから実施例XXVIIの指
示と同様にして得られた。
【０１３３】Ｒf＝０.２３（トルエン／酢酸エチル１：
１）実施例XXIX ４−(３−アミノフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,６−
ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボン酸２−シアノ
エチル２−メトキシエチル
【０１３４】
【化３９】
【０１３５】標記化合物が４９.０ｇ（１１４モル）の
１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−(３−ニトロ
フェニル)−ピリジン−３,５−ジカルボン酸２−シアノ
エチル２−メトキシエチルから実施例XXVIIの指示と同
様にして得られ、そしてそれを粗製生成物としてさらに
反応させた。
【０１３６】実施例XXX ４−(３−アミノフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,６−
ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピ
ル２−メトキシエチル
【０１３７】
【化４０】
【０１３８】標記化合物が実施例XXVIIと同様にして１
２.６ｇ（３０.１ミリモル）の１,４−ジヒドロ−２,６
−ジメチル−４−(３−ニトロフェニル)−ピリジン−
３,５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル
から得られた。
【０１３９】融点℃：１３８−１４０℃。
【０１４０】実施例XXXI ４−(２−クロロ−３−ニトロフェニル)−１,４−ジヒ
ドロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボン
酸のイソプロピルモノエステル
【０１４１】
【化４１】
【０１４２】５５.７ｇ（３００ミリモル）の２−クロ
ロ−３−ニトロベンズアルデヒド、４３.２ｇ（３００
ミリモル）のアセト酢酸イソプロピルおよび４６.２ｇ
（３００ミリモル）の３−アミノクロトン酸２−シアノ
エチルから４５.６ｇ（３４％）の４−２−クロロ−３
−ニトロフェニル)−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−ピリジン−３,５−ジカルボン酸２−シアノエチル
イソプロピルを得て、そしてそれを５００ｍｌのジメト
キシエタン中に溶解させ、そして１００ｍｌの水中の
５.３ｇの水酸化ナトリウムを加えた。室温における２
時間後に、混合物を６リットルの氷水の上に注ぎ、それ
に２０ｍｌの濃塩酸を加えた。分離した沈澱を３０分後
に吸引濾別し、洗浄し、そして乾燥した。３９.２ｇの
ほとんど無色の結晶がこのようにして得られた。
【０１４３】融点：１５９℃。
【０１４４】実施例XXXII ４−(３−アミノ−２−クロロフェニル)−１,４−ジヒ
ドロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボン
酸イソプロピル２−メトキシエチル（異性体Ａ）
【０１４５】
【化４２】
【０１４６】実施例XXXIから偏光性支持物質上でのクロ
マトグラフィーにより純粋な(＋)−エナンチオマー（α
20 D＝＋２１.０；ｃ＝１、テトラヒドロフラン）を得る
ことができ、２.４ｇ（１５ミリモル）のカルボニルジ
イミダゾリドを６０ｍｌのテトラヒドロフラン中の５.
９ｇ（１５ミリモル）のこの化合物に加え、そして混合
物を６０℃において１時間撹拌した。濃縮後に、４０ｍ
ｌの２−メトキシエタノールを加え、そして混合物を８
０℃において１８時間撹拌した。溶媒を除去し、そして
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／酢酸
エチル１：０−３：１）により精製した。トルエン／シ
クロヘキサンからの結晶化で４.３ｇ（理論値の６３
％）の４−(２−クロロ−３−ニトロフェニル−１,４−
ジヒドロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカル
ボン酸イソプロピル３−メトキシエチル（α20 D＝−１
０.１；ｃ＝０.９、ＣＨＣｌ3）を与えた。
【０１４７】４.０ｇ（定量的）の標記化合物がそれか
ら実施例Ｉと同様にして粗製生成物として得られ、それ
をその後に直接反応させた。
【０１４８】製造実施例 実施例１ １,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−[３−(１,３,
４−オキサジアゾリ−２−ル)−フェニル]−ピリジン−
３,５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル
【０１４９】
【化４３】
【０１５０】２０ｍｌのトリエトキシメタンを４.４ｇ
（１０ミリモル）の実施例VIからの化合物に加え、そし
て生成したエタノールを連続的に蒸留除去しながら混合
物を還流下で３０分間加熱した。濃縮後に、粗製生成物
をクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／酢酸エ
チル１：０−１：１）により単離した。ジエチルエーテ
ルと共に粉砕して融点が１３４−１３６ｇの結晶を与
え、それをトルエンから再結晶化させた。これにより、
２.０ｇ（４４％）の標記化合物が無色の結晶形で得ら
れた。
【０１５１】融点：１３８−１４０℃。
【０１５２】表１および２に挙げられている化合物類が
実施例１の指示と同様にして得られた。
【０１５３】
【表６】表１：
【０１５４】
【化４４】
【０１５５】 実施例 Ｙ Ｒ2 Ｒ1 融点 出発 番号 ℃ 物質 2 -ＮＨ2 a) -ＣＨ(ＣＨ3)2 -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 202-205 VI 3 Ｈ -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 201-202 XIX 4 -ＣＨ3 b) -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 -ＣＨ(ＣＨ3)2 136-138 VI 5 Ｈ -ＣＨ(ＣＨ3)2 -ＣＨ(ＣＨ3)2 132-133 XX 6 Ｈc) -ＣＨ(ＣＨ3)2 -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 154-155 XXI 7 -ＣＨ3 b,d) -ＣＨ(ＣＨ3)2 -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 132-133 XXI 8 Ｈe) -ＣＨ(ＣＨ3)2 -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 154-155 XXII 9 -ＣＨ3 b,f) -ＣＨ(ＣＨ3)2 -(ＣＨ2)2ＯＣＨ3 132-133 XII 10 Ｈ -ＣＨ(ＣＨ3)2 -(ＣＨ2)2ＯＣ3Ｈ7 142-143 XXIIIa) メタノール中での１当量の臭化シアンとの反応、１
時間、室温b) １,１,１−トリエトキシエタンとの反応、６時間、
１２０°c) α20 D＝+27.8(ｃ＝1、メタノール)d) α20 D＝+30.2(ｃ＝1、メタノール)e) α20 D＝-28.5(ｃ＝1、メタノール)f) α20 D＝-30.6(ｃ＝1、メタノール)
【０１５６】
【表７】表２：
【０１５７】
【化４５】
【０１５８】 実施例番号 Ｙ 融点℃ 出発物質 11 Ｈ 120-122 XXIV 12 -ＣＨ3 b) 114-115 XXIV 13 -ＣＯ2Ｃ2Ｈ5 g) 152-153 XXIV 14 -ＣＯ2Ｃ2Ｈ5 g,h) 150-151 XXV 15 -ＣＯ2Ｃ2Ｈ5 g,i) 150-151 XXVI 16 -ＣＦ3 j) 91-93 XXIVb) １,１,１−トリエトキシエタンとの反応、６時間、
１２０°g) 分子ふるい４Ａの存在下における塩化メチレン中で
のシュウ酸エチルエステルクロライドおよびピリジンと
の反応、一夜、室温h) α20 D＝+28.4(ｃ＝1、クロロホルム)i) α20 D＝-27.6(ｃ＝1、クロロホルム)j) 分子ふるい４Ａの存在下における塩化メチレン中で
の一夜にわたる室温での１当量の無水トリフルオロ酢酸
および１当量のピリジンとの反応。物質は光に敏感性で
あった。
【０１５９】実施例１７ １,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−(３−テトラ
ゾリ−５−ル−フェニル)−ピリジン−３,５−ジカルボ
ン酸イソプロピル２−メトキシエチル
【０１６０】
【化４６】
【０１６１】０.７１ｇ（１１ミリモル）のナトリウム
アジドおよび０.５９ｇ（１１ミリモル）の塩化アンモ
ニウムを、４０ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド中の
３.９８ｇ（１０ミリモル）の実施例IVからの化合物に
加えた。１００℃における１６時間後に、冷却された混
合物を１２０ｍｌの水の上に注いだ。溶液を濃塩酸を用
いてｐＨ１とし、そして酢酸エチルを用いて数回抽出し
た。有機相を乾燥しそして濃縮して粗製生成物を与え、
それを２回のクロマトグラフィー操作（シリカゲル、塩
化メチレン／２−プロパノール１：０−１：１およびト
ルエン／酢酸エチル１：０−０：１）により精製した。
蒸発させた溶離液を粉砕して１.８０ｇ（４１％）の無
色結晶、融点＞１２９℃（気体の発生を伴う）、を与え
た。
【０１６２】実施例１８ １,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−[(３−ピロリ
−１−ル)フェニル]−３,５−ジカルボン酸イソプロピ
ル２−メトキシエチル
【０１６３】
【化４７】
【０１６４】３.２ｇ（８.２ミリモル）の実施例XXXか
らの化合物を１１ｍｌの氷酢酸中にアルゴン下で溶解さ
せ、そして１.１ｇ（８.２ミリモル）の２,５−ジメト
キシテトラヒドロフランを加えた。混合物を最初に４０
℃に３０分間そして次に６０℃に３０分間加熱した。１
００ｍｌのクロロホルムおよび同量の２,５−ジメトキ
シテトラヒドロフランを再び加えた。メタノール／クロ
ロホルムの共沸物を蒸留除去し、さらに８.２ミリモル
の２,５−ジメトキシテトラヒドロフランを反応混合物
に加え、それを５０ｍｌに濃縮した。還流下での２時間
後に、混合物を濃縮しそして残渣を４ｍｌの氷酢酸中に
加えた。１.１ｇ（８.２ミリモル）の２,５−ジメトキ
シテトラヒドロフランの添加後に、混合物を９０℃に３
０分間加熱した。冷却後に、それを１００ｍｌの酢酸エ
チルで希釈しそして飽和炭酸水素ナトリウム溶液上に注
いだ。乾燥および濃縮後に、有機相は６.０ｇの油を与
え、それをフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／
酢酸エチル３：１）により精製した。１.９ｇの油が得
られ、それをジイソプロピルエーテルとの粉砕により
１.１ｇの融点が１１７−１１９℃の無色の結晶（理論
値の３０％）に転化させた。
【０１６５】同じ方法で表３に挙げられている化合物類
が得られた。
【０１６６】
【表８】
【０１６７】a) 出発物質：実施例XXVIIb) 出発物質：実施例XXVIIIc) 出発物質：実施例XXIXd) α20 D＝-23.7(ｃ＝1、ＣＨ3ＯＨ)、実施例XXXIIからe) α20 D＝+26.1(ｃ＝1、ＣＨ3ＯＨ)、実施例XXXIIIから実施例２４ １,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−[３−(２,５
−ジメチル−ピロリ−１−ル)フェニル]−ピリジン−
３,５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル
【０１６８】
【化４８】
【０１６９】スパチュラ先端量のｐ−トルエンスルホン
酸および１.４ｇ（１２ミリモル）の２,５−ヘキサンジ
オンを、４０ｍｌのトルエン中の３.９ｇ（１０ミリモ
ル）の実施例XXXからの化合物に加えた。１２０℃にお
ける３０分後に、混合物を少量のシリカゲル上で濾過し
そして濾液を濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（トルエン／酢酸エチル２：１）により精
製した。生じた油（２.３ｇ）を冷時にジエチルエーテ
ルと共に粉砕した。シクロヘキサンの添加後に、分離し
た結晶を分離した。
【０１７０】収量：０.５２ｇ（理論値の１１％） 融点１０６−１０７℃実施例２５ ４−[２−クロロ−５−(２,５−ジメチル−ピロリ−１
−ル)フェニル]−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソ
プロピル２−メトキシエチル
【０１７１】
【化４９】
【０１７２】標記化合物が実施例２４と同様にして３.
６ｇ（８.６ミリモル）の実施例XXVIIIからの化合物か
ら製造された。
【０１７３】融点℃：１４７−１４９℃実施例２６ １,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−[(３−ピロリ
−１−ル)フェニル]ピリジン−３,５−ジカルボン酸シ
クロペンチル２−メトキシエチル
【０１７４】
【化５０】
【０１７５】７０ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を１
５０ｍｌのジメトキシエタン中の１５.５ｇ（３４.５ミ
リモル）の実施例２１からの化合物に加え、そして混合
物を５０℃において４５分間撹拌した。室温に冷却され
たバッチをジエチルエーテルを用いて数回抽出した。水
相を濃塩酸を用いて注意深く酸性化した。沈澱した粗製
生成物を真空中で五酸化燐の上で乾燥した。２−プロパ
ノールからの再結晶化および母液の２回処理で７.１ｇ
（理論値の５４％）の１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−[(３−ピロリ−１−ル)フェニル]−ピリジン−
３,５−ジカルボン酸の２−メトキシエチルモノエステ
ルを与え、それを粗製生成物状でさらに反応させた。
【０１７６】１.１ｇ（６.８ミリモル）のカルボニルジ
イミダゾールを３０ｍｌのテトラヒドロフラン中の３.
０ｇ（７.６ミリモル）のこの粗製生成物に加え、そし
て混合物を８０℃においてさらに４５分間撹拌した。溶
媒を真空中で除去した後に、残渣を１０ｍｌのシクロペ
ンタノール中に加え、そしてスパチュラ先端量の４−ジ
メチルアミノピリジンを加えた。混合物を１００℃にお
いて２時間撹拌した。シリカゲル上でのシクロヘキサン
／酢酸エチル３：１を用いるクロマトグラフィーおよび
その後の粗製生成物の撹拌で、母液の処理後に、０.７
３ｇ（理論値の２３％）の無色結晶を与えた。
【０１７７】融点：１２４℃。
【０１７８】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
【０１７９】１．一般式（Ｉ）
【０１８０】
【化５１】
【０１８１】［式中、Ｒ1およびＲ2は同一または相異な
り、そして炭素数が３〜８のシクロアルキルを表すか、
或いは場合により炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシ、シアノ、炭素数が３〜８のシクロア
ルキルまたはさらにハロゲン、シアノおよび炭素数が６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基に
よりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されていてもよい炭
素数が６〜１０のアリールオキシにより置換されていて
もよい炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表し、Ｒ3は水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ルまたはシアノを表し、そしてＲ4は環炭素原子を介し
て結合されておりそして場合によりヒドロキシル、各場
合とも炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルもしくはアルコキシカルボニル、トリフルオロメチ
ル、ハロゲン、カルボキシまたは式−ＮＲ5Ｒ6の基によ
り置換されていてもよいＮおよび／またはＯよりなる系
からの４個までのヘテロ原子を有する５−員の不飽和複
素環式基を表すか、或いはＲ4は式
【０１８２】
【化５２】
【０１８３】の基を示し、ここでＲ5およびＲ6は同一ま
たは相異なり、そして水素または各場合とも炭素数が４
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシカルボニルを示し、但し、Ｒ1およびＲ2がエチル
を表しそしてＲ3が水素を表す場合、Ｒ4は式
【０１８４】
【化５３】
【０１８５】の基を示すことはできない］の４−ヘテロ
シクロフェニル−置換されたジヒドロピリジン類および
それらの塩類。
【０１８６】２．Ｒ1およびＲ2が同一または相異なり、
そしてシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルまたはシクロヘプチルを表すか、或いは場合により炭
素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、
シアノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチルまたはさらに弗素、シアノおよび
炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルも
しくはアルコキシよりなる群からの同一もしくは相異な
る置換基によりモノ−、ジ−もしくはトリ置換されてい
てもよいフェノキシにより置換されていてもよい炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
Ｒ3が水素、弗素、塩素、臭素、トリフルオロメチルま
たはシアノを表し、そしてＲ4が環炭素原子を介して結
合されておりそして場合によりヒドロキシル、各場合と
も炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
もしくはアルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、
弗素、塩素または式−ＮＲ5Ｒ6の基により置換されてい
てもよいテトラゾリル、１,２,４−オキサジアゾリルま
たは１,３,４−オキサジアゾリル基を表すか、或いはＲ
4が式
【０１８７】
【化５４】
【０１８８】の基を示し、ここでＲ5およびＲ6が同一ま
たは相異なり、そして水素または各場合とも炭素数が３
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル
コキシカルボニルを示し、但し、Ｒ1およびＲ2がエチル
を表しそしてＲ3が水素を表す場合、Ｒ4は式
【０１８９】
【化５５】
【０１９０】の基を示すことはできない、上記１の４−
ヘテロシクロフェニル−置換されたジヒドロピリジン類
およびそれらの塩類。
【０１９１】３．Ｒ1およびＲ2が同一または相異なり、
そしてシクロプロピル、シクロヘキシルまたはシクロヘ
プチルを表すか、或いは場合によりメトキシ、プロポキ
シ、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプ
チルにより置換されていてもよい炭素数が４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ3が水素、塩
素、トリフルオロメチルまたはシアノを表し、そしてＲ
4が環炭素原子を介して結合されておりそして場合によ
り各場合とも炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルもしくはアルコキシカルボニル、トリフルオ
ロメチル、弗素、塩素またはアミノにより置換されてい
てもよいテトラゾリル、１,２,４−オキサジアゾリルま
たは１,３,４−オキサジアゾリル基を表すか、Ｒ4が式
【０１９２】
【化５６】
【０１９３】の基を示し、但し、Ｒ1およびＲ2がエチル
を表しそしてＲ3が水素を表す場合、Ｒ4は式
【０１９４】
【化５７】
【０１９５】の基を示すことはできない、上記１の４−
ヘテロシクロフェニル−置換されたジヒドロピリジン類
およびそれらの塩類。
【０１９６】４.１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−
４−[３−(１,２,４−オキサジアゾリ−３−ル)フェニ
ル]−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピル２−
メトキシエチル、４−[３−(５−エトキシカルボニル−
１,２,４−オキサジアゾリ−３−ル)−フェニル]−１,
４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジ
カルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル、(＋)−４
−[３−(５−エトキシカルボニル−１,２,４−オキサジ
アゾリ−３−ル)−フェニル]−１,４−ジヒドロ−２,６
−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソプロ
ピル２−メトキシエチル、(−)−４−[３−(５−エトキ
シカルボニル−１,２,４−オキサジアゾリ−３−ル)−
フェニル]−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−ピリ
ジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシ
エチル、１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−[３
−(テトラゾリ−５−ル)フェニル]−ピリジン−３,５−
ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル、１,４
−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−[３−(１,３,４−
オキサジアゾリ−２−ル)−フェニル]−ピリジン−３,
５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル、
(＋)−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−[３−
(２−メチル−１,３,４−オキサジアゾリ−５−ル)−フ
ェニル]−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピル
２−メトキシエチル、(−)−１,４−ジヒドロ−２,６−
ジメチル−４−[３−(２−メチル−１,３,４−オキサジ
アゾリ−５−ル)−フェニル]−ピリジン−３,５−ジカ
ルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル、(−)−１,
４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−[３−(１,３,４
−オキサジアゾリ−２−ル)−フェニル]−ピリジン−
３,５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチ
ル、(＋)−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−
[３−(１,３,４−オキサジアゾリ−２−ル)−フェニル]
−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピル２−メ
トキシエチル、および１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチ
ル−４−[３−(１,３,４−オキサジアゾリ−２−ル)フ
ェニル]−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピル
２−プロポキシエチルからなる系の４−テトラゾリル−
および１,２,４−および１,３,４−オキサジアゾリル−
フェニル−置換されたジヒドロピリジン類、並びに１,
４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−[３−(ピロリ−
１−ル)フェニル]−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イ
ソプロピル２−メトキシエチル、１,４−ジヒドロ−２,
６−ジメチル−４−[３−(２,５−ジメチル−ピロリ−
１−ル)−フェニル]−ピリジン−３,５−ジカルボン酸
イソプロピル２−メトキシエチル、４−[２−クロロ−
３−(ピロリ−１−ル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソ
プロピル２−メトキシエチル、(＋)−４−[２−クロロ
−３−(ピロリ−１−ル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソ
プロピル２−メトキシエチル、(−)−４−[２−クロロ
−３−(ピロリ−１−ル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−
２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソ
プロピル２−メトキシエチル、４−[２−クロロ−５−
(ピロリ−１−ル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−２,６
−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソプロ
ピル２−メトキシエチル、４−[２−クロロ−３−(２,
５−ジメチルピロリ−１−ル)フェニル]−１,４−ジヒ
ドロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,５−ジカルボン
酸イソプロピル２−メトキシエチル、４−[２−クロロ
−５−(２,５−ジメチルピロリ−１−ル)フェニル]−
１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−ピリジン−３,５
−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル、およ
び４−[２−クロロ−５−(２,５−ジメチルピロリ−１
−ル)フェニル]−１,４−ジヒドロ−２,６−ジメチル−
ピリジン−３,５−ジカルボン酸イソプロピルシクロペ
ンチルからなる系の４−ピロリル−および２,５−ジメ
チルピロリルフェニル−置換されたジヒドロピリジン
類。
【０１９７】５．治療的使用のための、上記１−４の４
−ヘテロシクロフェニル−置換されたジヒドロピリジン
類。
【０１９８】６．［Ａ］一般式（II）
【０１９９】
【化５８】
【０２００】［式中、Ｒ3およびＲ4は上記の意味を有す
る］のアルデヒド類を最初に一般式（III）
【０２０１】
【化５９】 Ｈ3Ｃ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ2 （III） ［式中、Ｒ2は上記の意味を有する］のアセト酢酸エス
テル類と反応させ、適宜ベンジリデン化合物を単離し、
そして生成物を次に不活性溶媒中で塩基および適宜酸類
の存在下で一般式（IV）
【０２０２】
【化６０】 ［式中、Ｒ2は上記の意味を有する］の２−アミノクロ
トン酸エステル類と反応させること、或いは［Ｂ］置換
基Ｒ4が１,３,４−オキサジアゾリル基を表す場合に
は、一般式（Ｖ）
【０２０３】
【化６１】
【０２０４】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味
を有する］の化合物類を１,１,１−トリアルコキシアル
カン類と反応させ、そしてアミノ−置換されたオキサジ
アゾリル基の場合には生成物を塩基類の存在下で臭化シ
アンまたは塩化シアンと反応させること、或いは［Ｃ］
Ｒ4が１,２,４−オキサジアゾリル基を表す場合には、
一般式（VI）
【０２０５】
【化６２】
【０２０６】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味
を有する］の化合物類を不活性溶媒中で、適宜塩基類の
存在下で、１,１,１−トリアルコキシアルカン類、カル
ボン酸塩化物類または無水カルボン酸類と反応させるこ
と、或いは［Ｄ］Ｒ4がテトラゾリル基を表す場合に
は、一般式（VII）
【０２０７】
【化６３】
【０２０８】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味
を有する］の化合物類を不活性溶媒中で塩化アンモニウ
ムの存在下でナトリウムアジドと反応させること、或い
は［Ｅ］Ｒ4が窒素原子を介して結合されているピロー
ル基を示す場合には、一般式（VIII）
【０２０９】
【化６４】
【０２１０】［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の意味
を有する］の化合物類を不活性溶媒中で酸類の存在下で
一般式（IX）の１,４−ジカルボニル化合物類または一
般式（Ｘ）のジ(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシフラン類
【０２１１】
【化６５】
【０２１２】［式中、Ｒ5およびＲ6は上記の意味を有し
ており、そしてＲ7およびＲ8は同一または異なっており
そしてＣ1−Ｃ4-アルキルを示す］と反応させること、
或いは［Ｆ］一般式（XI）
【０２１３】
【化６６】
【０２１４】［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記の意味
を有する］の化合物類を塩基の存在下で適宜反応性酸誘
導体を介して対応するアルコール類と反応させ、ここで
はエナンチオマー的に純粋な一般式（XI）の化合物類の
誘導体類を使用することにより対応する一般式（Ｉ）の
エナンチオマー類が得られることを特徴とする、上記１
−４の４−ヘテロシクロフェニル−置換されたジヒドロ
ピリジン類の製造方法。
【０２１５】７．上記１−４の４−ヘテロシクロフェニ
ル−置換されたジヒドロピリジンの少なくとも１種を含
有する薬剤。
【０２１６】８．脳疾病の処置のための上記７の薬剤。
【０２１７】９．４−ヘテロシクロフェニル−置換され
たジヒドロピリジン類を、適宜適当な助剤および賦形薬
を用いて、適当な投与形態に転化させることを特徴とす
る、上記７の薬剤の製造方法。
【０２１８】１０．薬品の製造のための、上記１−４の
４−ヘテロシクロフェニル−置換されたジヒドロピリジ
ン類の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ボド・ユンゲ ドイツ連邦共和国デー42399ブツペルター ル・シユピーケルン23 (72)発明者 ハインリヒ・マイアー ドイツ連邦共和国デー42105ブツペルター ル・ブリラーシユトラーセ99 (72)発明者 ツアン・ガオ 中華人民共和国ベイジン100020・チヤオヤ ングデイストリクト・フジアロウ・ジング グアングセンター30／エフ・ユニツト 3009・バイエルベイジンリアイソンオフイ ス内 (72)発明者 ベルナルト・シユミツト ドイツ連邦共和国デー51789リンドラー・ インデアフーア８ (72)発明者 マールテン・デ・ヨンゲ ドイツ連邦共和国デー51491オフエラー ト・アムクロイツベルク９ (72)発明者 トイニス・シユールマン ドイツ連邦共和国デー53797ロマール・ロ ーアベルクシユトラーセ20

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は同一または相異なり、そして炭
    素数が３〜８のシクロアルキルを表すか、或いは場合に
    より炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
    キシ、シアノ、炭素数が３〜８のシクロアルキルまたは
    さらにハロゲン、シアノおよび炭素数が６までの直鎖状
    もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシよりな
    る群からの同一もしくは相異なる置換基によりモノ−、
    ジ−もしくはトリ置換されていてもよい炭素数が６〜１
    ０のアリールオキシにより置換されていてもよい炭素数
    が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、
    Ｒ3は水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシア
    ノを表し、そしてＲ4は環炭素原子を介して結合されて
    おりそして場合によりヒドロキシル、各場合とも炭素数
    が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくは
    アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲ
    ン、カルボキシまたは式−ＮＲ5Ｒ6の基により置換され
    ていてもよいＮおよび／またはＯよりなる系からの４個
    までのヘテロ原子を有する５−員の不飽和複素環式基を
    表すか、或いはＲ4は式 【化２】 の基を示し、ここでＲ5およびＲ6は同一または相異な
    り、そして水素または各場合とも炭素数が４までの直鎖
    状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシカル
    ボニルを示し、但し、Ｒ1およびＲ2がエチルを表しそし
    てＲ3が水素を表す場合、Ｒ4は式 【化３】 の基を示すことはできない］の４−ヘテロシクロフェニ
    ル−置換されたジヒドロピリジン類およびそれらの塩
    類。
JP5289864A 1992-10-30 1993-10-27 ４−ヘテロシクロフエニル−置換されたジヒドロピリジン類 Pending JPH06199849A (ja)

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