JPS6330911B2 - - Google Patents

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JPS6330911B2
JPS6330911B2 JP56086383A JP8638381A JPS6330911B2 JP S6330911 B2 JPS6330911 B2 JP S6330911B2 JP 56086383 A JP56086383 A JP 56086383A JP 8638381 A JP8638381 A JP 8638381A JP S6330911 B2 JPS6330911 B2 JP S6330911B2
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Eiboku Ao
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Kenichi Aihara
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式 で表わされる新規な１，４−ジヒドロピロリジン
−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体、その塩
類およびそれらの製造法に関する。上記式中、
Hetはチエニルまたはフリルを、R1は低級アルキ
ル基を、R5は低級アルキル基を示す。 上記の定義をより詳しく説明すると、低級アル
キル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチルなどである。 本発明によれば一般式（）の化合物は以下の
方法によつて製造される。 方法 一般式 （式中各記号は前記と同義） で表わされるアセト酢酸エステル化合物と、 一般式 （式中各記号は前記と同義） で表わされるアミノ化合物、およびニトロ置換ベ
ンズアルデヒドとを反応させる方法。 この反応は、一般式（），（）で表わされる
化合物およびニトロ置換ベンズアルデヒドを混合
し、無溶媒、もしくは適当な溶媒（たとえば、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、四
塩化炭素、塩化メチレン、塩化エチレン、アセト
ニトリル、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、水又は他の
慣用溶媒など）の存在下、室温又は加温もしくは
加熱することにより行われる。 一般式（）で表わされる化合物は、たとえ
ば、 一般式 （式中Hetは前記と同義） で表わされる化合物と、ジケテンとを、無溶媒も
しくは、不活性溶媒（たとえば、ベンゼン、トル
エン、キシレン、クロロホルム、四塩化炭素、塩
化メチレン、塩化エチレン、ジオキサン、エーテ
ル、テトラヒドロフランなど）中で、室温ないし
は加温又は加熱下に反応させることにより製造さ
れる。また、塩基触媒（たとえばピリジン、ピコ
リン、トリエチルアミンなど）の存在下に反応を
行つてもよい。 一般式（）で表わされる化合物は、たとえ
ば、 一般式 R1COCH2COOR5 （） （式中各記号は前記と同義） で表わされる化合物とアンモニア又はその塩とを
反応させて製造される。 なお、一般式（）で表わされる化合物は、一
般式（）で表わされる化合物の製造法と同様の
方法で製造される。 方法 一般式 で表わされる化合物と、一般式（）で表わされ
る化合物とを反応させる方法。 この反応は、一般式（），（）で表わされる
化合物を混合し、適当な溶媒（前記と同様）の存
在下、室温又は加温もしくは加熱することにより
行われる。 一般式（）で表わされる化合物は、たとえ
ば、一般式（）で表わされる化合物とニトロ置
換ベンズアルデヒドを適当な溶媒（たとえば、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなど）中で、好まし
くは酸触媒（たとえば、硫酸、リン酸、ぎ酸、酢
酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
など）の存在下、加熱脱水することにより容易に
製造される。 方法 一般式 （式中各記号は前記と同義） で表わされる化合物と、一般式（）で表わされ
る化合物およびニトロ置換ベンズアルデヒドとを
反応させる方法。 この反応は、一般式（），（）で表わされる
化合物およびニトロ置換ベンズアルデヒドを混合
し、無溶媒もしくは適当な溶媒（前記と同様）の
存在下、室温又は加温もしくは加熱することによ
り行われる。 原料である一般式（）で表わされる化合物
は、たとえば、一般式（）で表わされる化合物
とアンモニア又はその塩とを反応させて製造され
る。 方法 一般式（）で表わされる化合物とニトロ置換
ベンズアルデヒドおよびアンモニア又はその塩と
を反応させる方法。 この反応は、一般式（）で表わされる化合物
と、好ましくは、1/2当量のニトロ置換ベンズア
ルデヒドおよびアンモニア又はその塩とを混合
し、適当な溶媒（前記と同様）の存在下、室温な
いし加熱することにより行われる。 方法 一般式 〔式中、Het、R1，R5は前記と同義であり、
Ｘは活性エステルの酸残基（たとえば、塩素、臭
素、ヨウ素などのハロゲン原子、又はメチルスル
ホニルオキシ、エチルスルホニルオキシなどのア
ルキルスルホニルオキシ、フエニルスルホニルオ
キシ、ｐ−トリルスルホニルオキシなどのアリー
ルスルホニルオキシなど）を示す。〕 で表わされる化合物と、 （式中各記号は前記と同義） で表わされる化合物とを反応させる方法。 この反応は、適当な溶媒（前記と同様）中、脱
酸剤（たとえば炭酸アルカリ、重炭酸アルカリな
どの無機アルカリ、アルカリアルコレート又はト
リエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルア
ニリン、ピリジンなどの有機酸塩など）の存在
下、室温ないしは溶媒の沸点付近で数時間から数
十時間行われる。 一般式（）で表わされる化合物は、一般式 （式中各記号は前記と同義） で表わされる化合物を原料として、方法，，
，などを用いて製造される。 方法 一般式 （式中、R1，R5は前記と同義であり、Ｙはハ
ロゲン原子を示す。） で表わされる化合物と一般式（）で表わされる
化合物とを反応させる方法。 この反応は、不活性溶媒（たとえば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロホルム、四塩化
炭素、塩化メチレン、塩化エチレン、ジオキサ
ン、エーテル、テトラヒドロフランなど）中で、
室温ないしは室温以下の条件で行なわれる。 一般式（XI）で表わされる原料化合物は、たと
えばChem.Pharm.Bull.，28(9)，2609〜2613
（1980）に記載の方法により対応するカルボン酸
にハロゲン化剤（たとえば、オキシ塩化リン、オ
キシ臭化リン、三塩化リン、五塩化リン、チオニ
ルクロライドなど）を作用させることにより容易
に製造される。 こうして製造された一般式（）で表わされる
化合物は通常の化学的操作により単離精製でき
る。 本発明化合物は不斉炭素を有するが、全ての光
学活性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲
に包含されるものである。すなわち、２個以上の
不斉炭素を有するので、２種以上のラセミジアス
テレオマーが得られるが、それぞれの立体異性体
に分離（再結晶、カラムクロマトグラフイー、蒸
留など）し、そのラセミ化合物は所望により、た
とえば光学的に活性な酸（酒石酸、ジアセチル酒
石酸、タルトラニル酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ
トルオイル酒石酸など）を作用させてジアステレ
オアイソマーを形成させ、ついで晶出、再結晶に
より分離し、分離した塩から光学的に活性な塩基
を取得できる。 本発明化合物は塩酸基、臭化水素酸塩、リン酸
塩、硫酸塩、修酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、酒石酸塩、酢酸塩などの無機塩又は有機塩に
することができる。 本発明化合物は強い血管拡張作用および血圧降
下作用を有しており、さらに効力の持続が著しく
長いという特徴を有しており、降圧剤および心臓
又は脳循環障害治療剤として有用な化合物であ
る。 次に本発明化合物の薬理作用を示す。 椎骨動脈血流増加作用 方法：雑種成犬を３頭１群とし、ペントバルビ
タールナトリウムで麻酔し、人工呼吸下で実験を
行つた。椎骨動脈血流は電磁血流計を用いて測定
した。試験化合物をジメチルスルホキシド0.1％
およびポリオキシエチル化脂肪酸グリセライド
（商品名、cremophor EL）0.01％を含む水溶液
に溶解させて、0.05mlの液量を椎骨動脈内に投与
した。血流増加率は、塩酸パパベリン100μｇの
反応を100％とし、試験化合物の血流増加率を算
出した。血流増加の持続時間は、反応の最大値の
１／２を持続する時間とした。 結果：血流増加は用量作用相関から、100％の
反応を示す用量（ED100）を、持続はED100での
持続時間（T100）を、それぞれグラフから求め、
表に示した。
【表】 本発明化合物を医薬として用いる場合、それ自
体又は薬理上許容され得る適宜の賦形剤、担体、
希釈剤などと混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒、
粉末又は注射剤などの形態で経口的又は非経口的
に投与できる。投与量は、経口投与の場合、通常
成人１日あたり１mg〜50mg程度であり、これらを
１回または数回に分けて投与されるが、年令、体
重、および／または処理すべき病状の重篤度や治
療に対する反応により変わりうる。 実施例 １ アセト酢酸・２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−１−（２−チエニル）エチルエステル
18.9ｇ、ｍ−ニトロベンズアルデヒド8.6ｇ、β
−アミノクロトン酸メチル6.6ｇおよびエタノー
ル80mlを混合し、16時間加熱還流する。反応液を
減圧濃縮し、濃縮残査を酢酸エチルに取り水洗す
る。酢酸メチルを減圧留去し、濃縮残査をアセト
ンに溶解させる。塩酸飽和エタノールを加え、次
いで少量のエーテルを（白濁するまで）加えて、
放置する。析出結晶を取する。メタノールより
再結晶すると、融点195〜197℃（分解）の淡黄色
結晶として、２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−
（２−チエニル）エチル〕エステル塩酸塩（化合
物Ａ）８ｇが得られる。又結晶母液から析出して
くる結晶を取し、少量のエタノールより再結晶
すると、融点183〜185℃（分解）の淡黄色の塩酸
塩（化合物Ｂ）がジアステレオアイソマーに基く
異性体として得られる。 実施例 ２ アセト酢酸・２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−１−（２−フリル）エチルエステル15
ｇ、ｍ−ニトロベンズアルデヒド7.5ｇ、β−ア
ミノクロトン酸メチル６ｇおよびエタノール150
mlを混合し、20時間加熱還流する。反応液を減圧
濃縮し、濃縮残査を酢酸エチルに取り、水洗す
る。酢酸エチルを減圧留去し、残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーによつて精製する。精
製物をエタノールに溶解させ、塩酸飽和エタノー
ルを加える。析出結晶を取する。エタノールよ
り再結晶すると、融点178〜180℃（分解）の淡黄
色結晶として、２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピロリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１
−（２−フリル）エチル〕エステル塩酸塩３ｇが
得られる。又クロマトグラフイーで得られた他の
異性体を同様に処理することにより、融点195〜
198℃（分解）の塩酸塩５ｇが得られる。 上記実施例と同様な方法により、次の化合物が
製造される。 ◎ ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−メチルエステル−５−〔２−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−１−（３
−チエニル）エチル〕エステル融点193〜195
℃、他の異性体の融点185〜187℃。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表わされる１，４−ジヒドロピリジン−３，５
    −ジカルボン酸エステルの誘導体又はその塩類。 〔上記式中、Hetはチエニルまたはフリルを、
    R1は低級アルキル基を、R5は低級アルキル基を
    示す。〕
JP56086383A 1981-06-04 1981-06-04 Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its salts Granted JPS57200386A (en)

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DE8282104885T DE3266778D1 (en) 1981-06-04 1982-06-03 Dihydropyridine compounds
ES512832A ES8307792A1 (es) 1981-06-04 1982-06-03 Un metodo de produccion de compuesto de dihidropiridina.
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