JPS639515B2 - - Google Patents

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JPS639515B2
JPS639515B2 JP56095744A JP9574481A JPS639515B2 JP S639515 B2 JPS639515 B2 JP S639515B2 JP 56095744 A JP56095744 A JP 56095744A JP 9574481 A JP9574481 A JP 9574481A JP S639515 B2 JPS639515 B2 JP S639515B2
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JP
Japan
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fluorophenyl
furylmethyl
tetrahydro
piperidyl
formula
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JP56095744A
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English (en)
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Inventor
Takeshi Kawakita
Yasuaki Chihara
Takemi Fukuda
Michihide Setoguchi
Tetsuya Tawara
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Welfide Corp
Original Assignee
Welfide Corp
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Publication date
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Priority to DE8282105315T priority patent/DE3268521D1/de
Priority to US06/390,433 priority patent/US4414216A/en
Publication of JPS57212180A publication Critical patent/JPS57212180A/ja
Publication of JPS639515B2 publication Critical patent/JPS639515B2/ja
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
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    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

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Description

【発明の詳现な説明】
本発明は、䞀般匏 で衚わされる新芏か぀自発運動抑制䜜甚、抗アポ
モルフむン䜜甚、レセルピン増匷䜜甚などの薬理
䜜甚を有し、向粟神薬、胃腞管運動調敎などの医
薬ずしお有甚なテトラヒドロフラン化合物および
それらの医薬的に蚱容される酞付加塩およびそれ
らの補造法に関する。 䞊蚘匏䞭、Arはプニル、眮換基ずしおハロ
ゲンたたは䜎玚アルコキシを有するプニルを、
Amは次匏の基から遞ばれるアミン残基を瀺す。
【匏】
【匏】
【匏】
【匏】 匏䞭、R1は氎玠、䜎玚アルキル、プニル、
眮換基ずしお䜎玚アルキルたたは〜個のハロ
ゲンを有するプニルを、R2は氎玠、䜎玚アル
キルを、は氎玠、ハロゲンを、は酞玠原子、
硫黄原子を瀺す。 䞊蚘の定矩䞭、䜎玚アルキルずはメチル、゚チ
ル、プロピル、む゜プロピル、ブチルなど、䜎玚
アルコキシずはメトキシ、゚トキシ、プロポキ
シ、む゜プロポキシ、ブトキシなど、ハロゲンず
はフツ玠、塩玠、臭玠などである。 テトラヒドロフラン䞊の基ArずCH2−Amは任
意の䜍眮の組合せをずりうる。 本発明は存圚する皮々の立䜓異性䜓の党おを包
含するものであり、これらの異性䜓は単品ずし
お、あるいは組の光孊異性䜓を含むトランスた
たはシス䜓ずしお、若しくは皮のゞアステレオ
マヌの混合物ずしお本発明を構成する。たた異性
䜓の混合物は垞法によりそれぞれ光孊掻性䜓ずし
お単離するこずもでき、立䜓遞択的に合成するこ
ずもできる。たた本発明は、互倉異性䜓が存圚す
る堎合には、それらも勿論包含する。 䞀般匏の化合物は、䞀般匏 匏䞭、Arは前蚘ず同矩であり、はハロゲン
塩玠、臭玠、ペり玠、有機スルホニルオキシ
トシルオキシ、メシルオキシなどを瀺す。 で衚わされる化合物ず䞀般匏 −Am  匏䞭、Amは前蚘ず同矩である。 で衚わされる化合物ずを反応させるこずにより補
造される。 この反応は通垞、メタノヌル、゚タノヌル、む
゜プロパノヌル、ベンれン、トル゚ン、キシレ
ン、ゞメチルホルムアミド、クロロホルム、ゞク
ロル゚タン、アセトン、メチル゚チルケトン、ゞ
メチルスルホキサむドなどの溶媒䞭で宀枩から
140℃、奜たしくは50〜110℃で、炭酞カリりム、
炭酞ナトリりム、トリ゚チルアミン等の第䞉玚ア
ミンなどの脱酞剀の存圚䞋に時間から48時間、
奜たしくは時間から18時間反応させお埗られ
る。がペり玠以倖の堎合、反応はペり化カリり
ム、ペり化ナトリりムなどの觊媒によ぀お促進さ
せるこずができる。 䞀般匏においお、Amが匏 匏䞭、、は前蚘ず同矩である。 のアミン残基である堎合には、䞋蚘の方法によ぀
おも補造するこずができる。すなわち、䞀般匏 Ar、は前蚘ず同矩である。 をシアン酞アルカリ金属シアン酞カリりム、シ
アン酞ナトリりムなどず゚タノヌル、む゜プロ
パノヌル、ブタノヌルなどの䜎玚アルコヌル溶媒
䞭で宀枩から還流枩床で反応させるこずにより
がである化合物を、たた氎酞化アルカリ金属
カセむ゜ヌダ、カセむカリなどの存圚䞋二硫
化炭玠ず䞊蚘䜎玚アルコヌル溶媒䞭で宀枩から還
流枩床で環化させるこずによりがである化合
物を埗るこずができる。䞀般匏の化合物は
特公昭47−7267号に開瀺された方法を準甚しお䞋
蚘の反応匏に埓぀お補造するこずができる。 䞀般匏の化合物は酞付加塩を圢成させる
こずができ、かかる医薬的に蚱容しうる酞付加塩
は代衚的には、塩酞、硫酞、燐酞、メタンスルホ
ン酞、マレむン酞、シナり酞、コハク酞、フマヌ
ル酞、酢酞、乳酞、ク゚ン酞により圢成された塩
である。 本発明の化合物の薬理䜜甚の䞀぀ずしおアポモ
ルフむンに察する䜜甚の実隓䟋を次に瀺す。 実隓方法dd系雄性マりスを䞀矀匹
矀ずしお甚い、詊隓化合物30mgKgを腹腔内投
䞎した。30分埌アポモルフむン塩酞塩0.5mgKg
を皮䞋投䞎し盎ちに26×42×20高さcmの透明
プラスチツクケヌゞ内に矀居させ、コロンパス瀟
補のオヌトメツクスで10分、20分、30分の動物の
運動量を枬定し、察照矀ずの間で有意性を怜蚎し
た。 実隓方法dd系雄性マりスを䞀矀匹ずし
お甚いた。詊隓化合物経口投䞎60分埌にアポモル
フむン塩酞塩0.5mgKgを皮䞋投䞎し、盎埌から
20分間の運動量をアニメツクスを甚いおしらべ
た。詊隓化合物のかわりに0.5メチルセルロヌ
ズ液を投䞎した察照矀の運動量に察する50抑制
量、ED50倀を求めた。
【衚】
【衚】 詊隓化合物  −〔−〔−−フルオロプニル−テ
トラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリ
ゞル〕ベンズむミダゟリン−−チオン塩酞塩  −〔−〔−−フルオロプニル−テ
トラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリ
ゞル〕ベンズむミダゟリン−−オン塩酞塩  −〔−〔−−フルオロプニル−テ
トラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリ
ゞル〕−ヘキサヒドロ−−ゞオキ゜−
−プニルピリミゞン塩酞塩  −〔−〔−−フルオロプニル−テ
トラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリ
ゞル〕−−クロロ−ベンズむミダゟリン−
−オン・マレむン酞塩  −〔−〔シス−−−フルオロプニ
ル−テトラヒドロ−−フリルメチル〕−−
ピペリゞル〕−−クロロ−ベンズむミダゟリ
ン−−オン・マレむン酞塩  −〔−〔トランス−−−フルオロフ
゚ニル−テトラヒドロ−−フリルメチル〕−
−ピペリゞル〕−−クロロ−ベンズむミダ
ゟリン−−オン・マレむン酞塩  −〔−〔−−フルオロプニル−テ
トラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリ
ゞル〕−−クロロ−ベンズむミダゟリン−
−オン・マレむン酞塩 これらの掻性化合物を医薬ずしお甚いる堎合、
それ自䜓あるいは適宜の薬孊的に蚱容される担
䜓、賊圢剀、垌釈剀ず混合し、粉末、顆粒、錠
剀、カプセル剀、泚射剀などの圢態で経口的たた
は非経口的に投䞎できる。投䞎量は日、䜓重Kg
あたり0.005〜100mgであり、0.01〜50mgが奜たし
い。これらの投䞎量は患者の病状、䜓重、幎霢あ
るいは投䞎経路により調敎される。 次に本発明の参考䟋ず実斜䟋を挙げお具䜓的に
説明する。 参考䟋  −−フルオロプニル−−ヒドロキ
シメチルテトラヒドロフラン21をピリゞン
170mlに溶解し、℃以䞋でトシルクロラむド
24.4を撹拌䞋加える。さらに℃で時間、宀
枩で時間撹拌する。ピリゞンを宀枩で枛圧留去
埌、残査に氎を加えお酢酞゚チルで抜出する。有
機局を垌塩酞で回、氎で回掗぀たのち硫酞マ
グネシりムで也燥する。溶媒を枛圧留去埌残査に
−ヘキサンずむ゜プロピル゚ヌテルを加えるず
融点46〜56℃の−−フルオロプニル−
−トシルオキシメチルテトラヒドロフラン
32.7が埗られる。 このトシル䜓をむ゜プロピル゚ヌテルから再結
晶をくり返すず、融点75〜76.5℃の無色針状晶の
シス−−−フルオロプニル−−トシ
ルオキシメチルテトラヒドロフランが埗られ
る。たたアルコヌルから再結晶するず、融点55〜
57℃の無色針状晶のトランス異性䜓が埗られる。 参考䟋  トランス−−−フルオロプニル−−
トシルオキシメチルテトラヒドロフラン9.2
、ペり化ナトリりム12.6、アセトン130mlの
混合物を時間加熱還流埌、溶媒を枛圧留去す
る。残査を゚ヌテルで抜出し、有機局を氎掗し、
硫酞マグネシりムで也燥する。溶媒を留去する
ず、定量的に無色油状物のトランス−−−
フルオロプニル−−ペりドメチルテトラ
ヒドロフランが埗られる。n27 D1.5675 参考䟋  −−フルオロプニル−−ペンテノヌ
ル7.4、−ブロモサクシむミド8.0、クロロ
ホルム100mlを宀枩で時間撹拌する。反応液を
氎掗し、硫酞マグネシりムで也燥する。溶媒を枛
圧留去し、残査をシリカゲルクロマトクロロホ
ルムで粟補するず、無色油状物の−−フ
ルオロプニル−−ブロモメチルテトラヒ
ドロフラン9.8が埗られる。D27 D1.5218 実斜䟋  トランス−−−フルオロプニル−−
ペりドメチルテトラヒドロフラン5.0、−
−ピペリゞルベンズむミダゟリン−−オ
ン4.2、炭酞カリりム2.5、ゞメチルホルムア
ミド80mlの混合物を60〜70℃に42時間加熱撹拌す
る。反応液を氎䞭に泚ぎ酢酞゚チルで抜出する。
有機局を回氎掗し、硫酞マグネシりムで也燥す
る。溶媒を枛圧留去埌、む゜プロピル゚ヌテルを
加えお結晶を濟取し、アルコヌルから再結晶する
ず、融点154〜155℃の無色針状晶ずしお、−
〔−〔トランス−−−フルオロプニル−
テトラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリ
ゞル〕ベンズむミダゟリン−−オン5.1が埗
られる。塩酞塩の融点239℃分解 実斜䟋  −−フルオロプニル−−ブロモメ
チルテトラヒドロフラン2.59、−−ピ
ペリゞルベンズむミダゟリン−−オン2.17
、ペり化ナトリりム1.5、炭酞カリりム1.38
、ゞメチルホルムアミド30mlの混合物を50〜60
℃に時間加熱撹拌する。反応液を氎䞭に泚ぎク
ロロホルムで抜出する。有機局を回氎掗し硫酞
マグネシりムで也燥する。溶媒を枛圧留去埌、シ
リカゲルクロマトクロロホルムに付しお埗ら
れた無色油状物をアルコヌルにずかし、フマヌル
酞を加える。析出した結晶をアルコヌルから再結
晶するず、融点200〜201℃の無色針状晶ずしお、
−〔−〔−−フルオロプニル−テトラ
ヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリゞル〕
ベンズむミダゟリン−−オン・フマヌル酞塩が
埗られる。 実斜䟋  −〔−−フルオロプニル−テトラヒ
ドロ−−フリルメチル−−−アミノアニ
リノピペラゞン13.7、二硫化炭玠18、カセ
むカリ4.2を撹拌䞋3.5時間加熱還流する。冷
埌、反応液にアルコヌル200ml、氎126ml、濃塩酞
32mlを加え20分間加熱還流する。枛圧䞋に溶媒を
留去し、残査にアンモニア氎を加えおアルカリ性
にし、酢酞゚チルで抜出する。抜出液を氎掗し、
硫酞マグネシりムで也燥する。溶媒を留去埌、残
査をシリカゲルクロマトクロロホルムに付し
お埗られた油状物にアルコヌル性塩酞を加える。
析出した結晶を濟取し、メタノヌル−む゜プロピ
ル゚ヌルから再結晶するず、融点269〜270℃分
解の無色針状晶ずしお、−〔−〔−−
フルオロプニル−テトラヒドロ−−フリル
メチル〕−−ピペリゞノ〕ベンズむミダゟリン
−−チオン塩酞塩が埗られる。 䞊蚘実斜䟋ず同様にしおたずえば次の化合物が
補造される。 ◎−〔−〔−−フルオロプニル−テト
ラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリゞ
ル〕ベンズむミダゟリン−−オン、塩酞塩の
融点260℃分解 ◎−〔−〔シス−−−フルオロプニル
−テトラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピ
ペリゞル〕ベンズむミダゟリン−−オン、塩
酞塩の融点276℃分解 ◎−〔−〔−−フルオロプニル−テト
ラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリゞ
ル〕−−クロロ−ベンズむミダゟリン−−
オン、マレむン酞塩の融点217℃分解 ◎−〔−〔シス−−−フルオロプニル
−テトラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピ
ペリゞル〕−−クロロ−ベンズむミダゟリン
−−オン、融点207.5〜208.5℃、マレむン酞
塩の融点207℃分解 ◎−〔−〔トランス−−−フルオロプ
ニル−テトラヒドロ−−フリルメチル〕−
−ピペリゞル〕−−クロロ−ベンズむミダゟ
リン−−オン、マレむン酞塩の融点208.5〜
209℃分解 ◎−〔−〔−−フルオロプニル−テト
ラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリゞ
ル〕−−クロロ−ベンズむミダゟリン−−
チオン、1/2マレむン酞塩の融点211℃分解 ◎−〔−〔−−フルオロプニル−テト
ラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリゞ
ル〕−−クロロ−ベンズむミダゟリン−−
オン、マレむン酞塩の融点188〜190℃分解 ◎−〔−−フルオロプニル−テトラヒ
ドロ−−フリルメチル〕−−−クロロフ
゚ニル−−ヒドロキシピペリゞン、塩酞塩
の融点176〜178℃ ◎−〔−−フルオロプニル−テトラヒ
ドロ−−フリルメチル〕−−カルバモむル
−−ピペリゞノピペリゞン、塩酞塩・氎
和物の融点246℃分解 ◎−〔−〔−−フルオロプニル−テト
ラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリゞ
ル〕−ヘキサヒドロ−−ゞオキ゜ピリミ
ゞン、フマヌル酞塩の融点127℃ ◎−〔−〔−−フルオロプニル−テト
ラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリゞ
ル〕−ヘキサヒドロ−−メチル−−ゞ
オキ゜ピリミゞン、塩酞塩の融点217℃分解 ◎−〔−〔−−フルオロプニル−テト
ラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリゞ
ル〕−ヘキサヒドロ−−ゞオキ゜−−
プニルピリミゞン、塩酞塩の融点247℃分
解 ◎−〔−〔−−フルオロプニル−テト
ラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリゞ
ル〕−ヘキサヒドロ−−ゞオキ゜−−
プニルピリミゞン、フマヌル酞塩・1/2æ°Žå’Œ
物の融点193〜196℃ ◎−〔−〔−−フルオロプニル−テト
ラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリゞ
ル〕−ヘキサヒドロ−−メチル−−ゞ
オキ゜−−プニルピリミゞン、融点164℃ ◎−〔−−プニル−テトラヒドロ−−
フリルメチル−−ピペリゞル〕−−クロロ
−ベンズむミダゟリン−−オン、マレむン酞
塩の融点217〜218℃分解 ◎−〔−〔−−クロロプニル−テトラ
ヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリゞル〕
−−クロロ−ベンズむミダゟリン−−オ
ン、融点172〜173℃ ◎−〔−〔−−メトキシプニル−テト
ラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリゞ
ル〕−−クロロ−ベンズむミダゟリン−−
オン、マレむン酞塩の融点233〜235℃分解 ◎−〔−〔−−メトキシプニル−テト
ラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリゞ
ル〕−ヘキサヒドロ−−ゞオキ゜−−
プニルピリミゞン、塩酞塩・1/2氎和物の融
点219℃分解 ◎−〔−〔−−フルオロプニル−テト
ラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリゞ
ル〕−−クロロ−ベンズむミダゟリン−−
オン、マレむン酞塩の融点200〜201℃分解 ◎−〔−〔−−フルオロプニル−テト
ラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリゞ
ル〕−ヘキサヒドロ−−−クロロプニ
ル−−ゞオキ゜ピリミゞン、融点172〜
175℃ ◎−〔−〔−−フルオロプニル−テト
ラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリゞ
ル〕−ヘキサヒドロ−−−クロロプニ
ル−−ゞオキ゜ピリミゞン、修酞塩の
融点93℃分解 ◎−〔−〔−−フルオロプニル−テト
ラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリゞ
ル〕−ヘキサヒドロ−−−トリル−
−ゞオキ゜ピリミゞン、融点178〜181℃ ◎−〔−〔−−フルオロプニル−テト
ラヒドロ−−フリルメチル〕−−ピペリゞ
ル〕−ヘキサヒドロ−−−ゞクロロフ
゚ニル−−ゞオキ゜ピリミゞン、塩酞
塩の融点304℃分解

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 で衚わされるテトラヒドロフラン化合物たたはそ
    の塩類。 匏䞭、Arはプニル、眮換基ずしおハロゲン
    たたは䜎玚アルコキシを有するプニルを、Am
    は次の匏の基から遞ばれるアミン残基を瀺す。 【匏】 【匏】 【匏】 【匏】 ここで、R1は氎玠、䜎玚アルキル、プニル、
    眮換基ずしお䜎玚アルキルたたは〜個のハロ
    ゲンを有するプニルを、R2は氎玠、䜎玚アル
    キルを、は氎玠、ハロゲンを、は酞玠原子、
    硫黄原子を瀺す。
JP56095744A 1981-06-19 1981-06-19 Tetrahydrofuran(thiophene) compound Granted JPS57212180A (en)

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