JPH1059961A - 抗ヒスタミン活性を有する新規ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】選択的の高いＨ₁ −抗ヒスタミン活性を有し、
中枢神経系に対する活性及び心臓血管系に対する活性が
ない、新規ベンズイミダゾール構造を有する化合物を提
供する。 【解決手段】式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ₁ は、水素原子又はメチル、エチル、イソプ
ロピル、シクロプロピル及びビニル基からなる群から選
ばれる一種の低級炭化水素基を表し、Ｒ₂ は、ＣＨ₂ Ｏ
Ｈ，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ₃ 及び４，４−ジメチル−２−
オキサゾリニル基からなる群から選ばれる一種の基を表
し、Ｒ₃ は、前記Ｒ₁ で定義した低級炭化水素基を表
す。）で表される化合物、及びこれらの薬理学的に許容
される酸又は塩基の塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、心臓毒性のないＨ
₁ −抗ヒスタミン活性新規ベンズイミダゾール誘導体に
関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明化合物にもっとも近いものとして
は、スペイン特許第９２０１５１２号があり、抗ヒスタ
ミン活性及び抗アレルギー活性を有する、下記一般式で
表される多くのピペリジンベンズイミダゾール誘導体が
記載されている。

【０００３】

【化２】

【０００４】本発明化合物と上記スペイン特許化合物と
の構造的な主たる相違は、フェニル置換基中に酸化され
た官能基の存在である。さらに、重要な動態薬理学的特
徴が基本的に作用の選択性にあり、既存の抗ヒスタミン
剤とは異なった薬学的プロフィールをこれら酸化された
官能基がもたらすことが見い出された。本発明化合物
は、ほとんど例外なくＨ₁ −抗ヒスタミンの薬理学的活
性のみを開示しており、それゆえ、治療に用いられる量
よりはるかに高薬量を投与したとしても、他の薬理学的
受容体に対して何ら活性を示さない。作用におけるこの
選択性から、これらの化合物は、アレルギー状態の治療
に対して、特に他の薬物投与治療中の患者、心臓の循環
器系統の病気の患者が投薬治療中の場合であっても、制
限されることのない有益な手段となる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】ヒスタミンが、アレル
ギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性じんま
しん、アレルギー性喘息等のアレルギー性疾患において
重要な役割を果たしていること、及び抗ヒスタミン化合
物がヒスタミン−Ｈ₁ レセプターレベルにおいて、この
ような疾患の治療に有用であることが知られてから長い
年月がたつ。

【０００６】第１世代のＨ₁ −抗ヒスタミン薬は、中枢
神経系及びコリン作用性のレセプターに作用する結果、
鎮痛状態や口の渇きなどの多くの副作用を伴うものであ
った。脳の血行障害（ｈａｅｍａｔｏｅｎｃｅｐｈａｌ
ｉｃ ｂａｒｒｉｅｒ）とクロスしない分子を探索した
結果、中枢神経系に作用する結果に伴う副作用のない、
他の第２世代の抗ヒスタミン薬が創りだされ、これらは
初期治療薬に置き換えられた。この新しい抗ヒスタミン
薬の創製は、その中で世界中に使用が拡大され、注目に
値するものとして、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎａｄ
ｉｎｅ）やアステミゾール（ａｓｔｅｒｍｉｚｏｌｅ）
があるが、最近、ＱＴスペースや心室の不整脈を拡大さ
せるという心臓血管へ危険な影響を与えるものであっ
て、これらの薬は、心臓障害で苦しんでいる患者や代謝
を妨害するおそれのある物質の投与を受けている患者に
使用を避けられるべきであるというネガティブな側面を
呈するようになってきた。

【０００７】そして、近年、安全で十分な効果を有する
Ｈ₁ −抗ヒスタミン薬を得ようという多くの試みがなさ
れた。このような探索の結果、不整脈を引きおこさない
抗ヒスタミン薬を含有するアレルギー性疾患治療薬のた
めの薬学的組成物をクレームしたいくつかの特許出願、
例えば、アメリカ特許出願第９２４、１５６８３／０８
／９２）号や国際特許出願第９５／００４８０（０５／
０１／９５）号がある。

【０００８】本発明は、選択的Ｈ₁ −抗ヒスタミン活性
を有し、中枢神経系に対する活性及び心臓血管系に対す
る活性がない、ベンズイミダゾール構造を有する一連の
新規化合物に関する。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明の目的とする化合
物は、以下に示す一般式〔Ｉ〕

【００１０】

【化３】

【００１１】（式中、Ｒ₁ は水素原子又はメチル、エチ
ル、イソプロピル、シクロプロピル、ビニル基等の低級
炭化水素基を表し、Ｒ₂ はＣＨ₂ ＯＨ，ＣＯＯＨ，ＣＯ
ＯＲ₃及び４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル基か
らなる群から選ばれる一種の基を表し、Ｒ₃ は、前記Ｒ
₁ で定義した低級炭化水素基を表す。）で表される化合
物、及びこれらの薬理学的に許容される酸又は塩基の塩
である。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明化合物のうち、Ｒ₁ が低級
アルキルの一種であり、Ｒ₂ が４，４−ジメチル−２−
オキサゾリニル基である化合物Ｉは、２−（４−ピペリ
ジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと式ＩＩＩで表さ
れるアルキル化剤（ここで、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ
素、Ｒ₄ ＳＯ₂ ，Ｒ₂ ＳＯ₃ 等の求核置換反応における
良好な脱離基を表す。）と、アルカリ金属炭酸塩、アル
カリ金属炭酸水素塩等の無機塩基の存在下、有機溶媒中
で、Ｎ−アルキル化したのち、式 ＸＣＨ₂ ＣＨ₂ ＯＲ
₁（ここで、Ｘは前記と同じ意味を表し、Ｒ₁ は、メチ
ル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ビニル基
等の低級アルキルを表す。）で表されるエーテルを、水
素化物又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に、もう一方の
Ｎ−アルキル化反応を行うことにより、容易に得ること
ができる。

【００１３】

【化４】

【００１４】Ｒ₁ が低級アルキル基であり、Ｒ₂ がルボ
キシル基である化合物Ｉは、ベンゾイミダゾールＩａを
塩酸や硫酸等の鉱酸で加水分解するこにより、容易に得
ることができる。

【００１５】

【化５】

【００１６】Ｒ₁ が低級アルキル基あり、Ｒ₂ がＣＯＯ
Ｒ₃ 基（ここで、Ｒ₃ は低級アルキル基を表す。）であ
る化合物Ｉは、ベンゾイミダゾールＩａをＲ₃ ＯＨで表
されるアルコール溶媒中で、トランスエステル化反応に
適当な条件の下で、酸加水分解することにより、容易に
得ることができる。

【００１７】

【化６】

【００１８】Ｒ₁ が低級アルキル基であり、Ｒ₂ がＣＨ
₂ ＯＨ基で表される化合物は、ベンズイミダゾールＩｂ
又はＩｃを、例えば、リチウムアルミニウムハイドライ
ド等の適当な還元剤で還元することにより得ることがで
きる。

【００１９】

【化７】

【００２０】Ｒ₁ が水素原子で、Ｒ₂ が４，４−ジメチ
ル−２−オキサゾリニル基である化合物Ｉは、ベンズイ
ミダゾールＩＶを、水素化物又はアルカリ金属炭酸塩の
存在下に、クロロ酢酸エチルを反応させてエステルＶを
得たのち、このものをリチウムアルミニウムハイドライ
ド等の還元剤により還元することにより得ることができ
る。

【００２１】

【化８】

【００２２】Ｒ₁ が水素原子であり、Ｒ₂ がＣＯＯＨ基
である化合物Ｉは、化合物Ｉｅを塩酸又は硫酸等の鉱酸
により加水分解することによって、容易に得ることがで
きる。

【００２３】

【化９】

【００２４】得られた新規ベンズイミダゾールＩは、適
当な酸あるいは塩基で処理することにより、薬理学的に
許容される塩に変換することができる。式Ｉで表される
化合物は有用な薬理学的特徴を有する。特に、これらは
強力なＨ₁ −抗ヒスタミン剤である。この活性は、単離
したモルモットの回腸のヒスタミンにより誘起される収
縮をブロックすることにより、ｉｎ ｖｉｖｏで明確に
証明されている（Ｍａｇｎｕｓ，Ｐｆｕｇｅｒｓ，Ａｒ
ｃｈ．Ｇｅｓ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１０２，１２３（１
９０４），Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ，Ｏ ａｎｄ Ｓ
ｃｈｉｄ，Ｈ，Ｏ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
１４，４８−５８（１９５９））。また、この活性は、
ラットの皮膚のヒスタミンにより誘起される毛細血管の
浸透性の増加を阻害する能力があることにより、ｉｎ
ｖｉｖｏで明確に証明されている（Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，
Ｐ．，Ｓａｌｍｏｎ，Ｊ．，Ｌｅｃｏｎｔｅ ａｎｄ
Ｃａｕｗｅｎｂｅｒｇｅ，Ｖ．Ｈ．，Ｃ．Ｒ．Ｓｏｃ．
Ｂｉｏｌ，１５６，１８３−１８６（１９６２）、Ｕｄ
ａｋａ，Ｋ．，Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｙ．ａｎｄ Ｍｏｒ
ａｔ，Ｈ．Ｚ．，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．，Ｅｘｐ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｍｅｄ．１３３，１３８４−１３８７８１９７
０）。

【００２５】例えば、化合物Ｉｂ（Ｒ₁ ＝エチル）は、
強力なモルモットの回腸のＨ₁ −レセプターヒスタミン
混合アンタゴニストであることが、ｐＡ₂ ＝７．９８−
８．１０、及びｐＤ₂ ’＝６．５０と算出されることに
より証明された。この化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで、ラ
ットの皮膚のヒスタミンにより誘起される毛細血管の浸
透性の増加を阻害した（ＤＥ₅₀値＝約２ｍｇ／ｋｇｐ．
ｏ）。また、５ｍｇ／ｋｇｐ．ｏの投与量で、少なくと
も６時間以上、ラットの皮膚のヒスタミンにより誘起さ
れる毛細血管の浸透性の増加を５０％以上阻害した。

【００２６】これらの化合物は、薬理学的作用において
高い選択性を有し、また、顕著な抗コリン作用性活性や
中枢神経系と心臓血管系に対する活性は見られない。す
なわち、化合物Ｉｂ（Ｒ₁ ＝エチル）は、０．１Ｍの濃
度で、単離したモルモットの回腸におけるアセチルコリ
ンによって誘起される筋収縮と有意な拮抗作用を示さ
ず、１００ｍｇ／ｋｇｐ．ｏで、自発的なラットの運動
活性を変化させない。さらに、この化合物は、２０ｍｇ
／ｋｇの静脈投与で、形態学ＥＣＧ異常を引き起こすこ
ともないし、ラットのＱＴ間隔を増加させることもな
い。

【００２７】有用な薬理学的抗ヒスタミン剤及び抗アレ
ルギー剤を考慮して、本発明に記載された化合物は、内
服、局部、注射、直腸に後投与できるように、種々の薬
学的形態に製剤化することができる。内服薬は、先ず、
本発明化合物の中の一つの抗ヒスタミン剤として有効量
と、錠剤又はカプセル用としてラクトース、セルロー
ス、タルク等、又はシロップ、液剤及び懸濁剤用として
水、グリコール、アルコール、オイル等の賦形剤とを混
合する。

【００２８】局部投与剤は、キャリアーとしてバセリ
ン、ポリエチレングリコール等の物質を用いて、クリー
ム剤、軟膏、ゲル剤、液剤、経皮軟膏剤等の形で製造す
ることができる。注射薬の製造においては、賦形剤は、
少なくとも大部分は滅菌水である。もちろん、他の賦形
剤は 食塩水、グルコース溶液等又はこれらの混合物で
あり、これらは、溶解性を高めるために加えられる。

【００２９】

【実施例】本発明を以下の実施例により詳細に説明する
が、これらは本発明の範囲を限定するものではない。 （実施例１） １−（２−エトキシエチル）−２−[ １−（２−（４−
（１−（４，４−ジメチル−Δ² −オキサゾリン−２−
イル）−１−（メチルエチル）フェニル）エチル）ピペ
リジン−４−イル] −１Ｈ−ベンズイミダゾル（Ｉａ，
Ｒ₁ ＝エチル）の製造 ２−（４−（１−（４，４−ジメチル−Δ² −オキサゾ
リン−２−イル）−１−メチルエチル）フェニル）エチ
ルのｐ−トルエンスルホン酸塩 １４ｇと２−（４−ピ
ペリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール ６．７８ｇ
のＤＭＦ６０ｍｌの懸濁液中に、炭酸ナトリウム３．５
７ｇを加え、８０℃で１４時間加熱還流した。反応混合
物からＤＭＦを留去したのち、全容を氷水中にあけ、析
出した結晶をろ取した。水洗後、５０℃で乾燥して、２
−[ １−（２−（４−（１−（４，４−ジメチル−Δ²
−オキサゾリン−２−イル）−１−（メチルエチル）フ
ェニル）エチル）ピペリジン−４−イル] −１Ｈ−ベン
ズイミダゾール １０ｇを得た。

【００３０】得られ固形物をＤＭＦ２５ｍｌに溶解し、
そこへ６０％油性懸濁水素化ナトリウム １．２ｇを加
えた。この懸濁液を室温で２時間攪拌したのち、２−ク
ロロエチルエーテル ２．４４ｇを加え、８０℃で１６
時間加熱還流した。反応混合物を氷水中にあけ、エーテ
ル抽出した。エーテル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、１−（２−エ
トキシエチル）−２−[ １−（２−（４−（１−（４，
４−ジメチル−Δ² −オキサゾリン−２−イル）−１−
（メチルエチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−
イル] −１Ｈ−ベンズイミダゾル（Ｉａ，Ｒ₁ ＝エチ
ル） １１．２ｇを得た。

【００３１】ＭＰ．９８−１００℃（エタノール）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；１．１（ｔ，３Ｈ），
１．３（ｓ，６Ｈ），１．５（ｓ，６Ｈ），１．９
（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，４Ｈ），２．６（ｔ，２
Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．
１（ｄ，２Ｈ），３．４（ｃ，２Ｈ），３．７（ｔ，２
Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），７．
１−７．３（ｍ，７Ｈ），７．７−７．８（ｍ，１Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；１４．９６，２７．３
８，２８．１５，３１．０６，３３．１０，３４．５
３，４０．１８，４３．６０，５３．７１，６０．４
６，６６．７４，６６．８３，６８．５９，７９．１
４，１０９．０９，１１９．４１，１２１．７１，１２
１．８８，１２５．３０，１２８．７３，１３４．７
８，１３８．７２，１４２．７２，１４３．０４，１５
８．４１，１７７．７０ （実施例２） ２−[ ４−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）
ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イ
ル）エチル）フェニル] −２−メチルプロパン酸（Ｉ
ｂ，Ｒ₁ ＝エチル）の製造 １−（エトキシエチル）−２−[ １−（２−（４−（１
−（４，４−ジメチル−Δ² −オキサゾリン−２−イ
ル）−１−メチルエチル）フェニル）エチル）ピペリジ
ン−４−イル] −１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉａ）
６．７２ｇを３規定塩酸１７０ｍｌ中に溶解し、１時間
加熱還流した。放冷後、５０％水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨを７に調整した。反応液をｎ−ブタノールで抽出
し、水洗したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
した。残渣にメタノール（３０ｍｌ）と、５０％水酸化
ナトリウム（４０ｍｌ）を加え、３０分間加熱還流し
た。メタノールを留去し、反応混合物が完全に溶解する
まで水を加えた。このものをエーテルで洗浄し、水層を
２０％塩酸でｐＨ＝７とし、飽和食塩水を加えた。析出
した沈殿物をろ取し、繰り返し水で洗浄し、５０℃で真
空乾燥して、２−[ ４−（２−（４−（１−（２−エト
キシエチル）ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジ
ン−１−イル）エチル）フェニル] −２−メチルプロパ
ン酸 ３．５ｇを得た。 ＭＰ．１９９−２０１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ；１．０（ｔ，３
Ｈ），１．４（ｓ，６Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ），２．
２（ｍ，２Ｈ），２．５（ｔ，２Ｈ），２．７（ｔ，２
Ｈ），３．０（ｍ，３Ｈ），３．３（ｃ，２Ｈ），３．
６（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），７．０−７．３
（ｍ，６Ｈ），７．４−７．６（ｍ，２Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ；１４．９０，２
６．５９，３０．９７，３２．２２，３３．３９，４
３．０４，４５．５０，５３．０８，６０．０５，６
５．７０，６８．４３，１１０．１８，１１８．４０，
１２１．１６，１２１．３５，１２５．４７，１２８．
４２，１３４．７２，１３８．３３，１４２．２９，１
４３．０３，１５８．６０，１７７．８７ （実施例３） エチル−２−[ ４−（２−（４−（１−（２−エトキシ
エチル）ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−
１−イル）エチル）フェニル] −２−メチルプロパノエ
ート（Ｉｃ，Ｒ₁ ＝エチル、Ｒ₃ ＝エチル）の製造 １−（２−エトキシエチル）−２−[ １−（２−（４−
（１−（４，４−ジメチル−Δ² −オキサゾリン−２−
イル）−１−メチルエチル）フェニル）エチル）ピペリ
ジン−４−イル] −１Ｈ−ベンズイミダゾール １０ｇ
のエタノール２５０ｍｌ溶液中に、濃硫酸（２０ｍｌ）
を加えて、１６時間加熱還流した。放冷後、反応混合物
にエーテル１リットルを加え、有機層を分取した。有機
層を水、次いで１０％炭酸水素ナトリウム水、さらに水
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
て、７ｇの油状物を得た。このものを、クロロホルム／
エタノール＝９５／５の混合液を溶出液に用いたフラッ
シュクロマトグラフィーにて精製して、エチル−２−[
４−（２−（４−（１−（２−エトキシエチル）ベンズ
イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エチ
ル）フェニル] −２−メチルプロパノエートを油状物と
して、５ｇ得た。

【００３２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；１．１
（ｔ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ），１．５（ｓ，６
Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，４Ｈ），２．
６（ｔ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），３．０（ｍ，１
Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．４（ｃ，２Ｈ），３．
７（ｔ，２Ｈ），４．１（ｃ，２Ｈ），４．３（ｔ，２
Ｈ），７．１−７．３（ｍ，７Ｈ），７．６−７．７
（ｍ，１Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；１３．８６，１４．８
０，２６．３５，３０．６２，３２．７３，３３．８
７，４３．４８，４５．９１，５３．２６，６０．１
１，６０．４９，６６．６１，６８．４０，１０９．０
２，１１９．１６，１２１．５５，１２１．７５，１２
５．４０，１２８．５０，１３４．５６，１３８．４
０，１４２．２９，１４２．５１，１５８．１３，１７
６．５３ （実施例４） １−（２−エトキシエチル）−２−[ １−（２−（４−
（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）フェニ
ル）エチル）ピペリジン−４−イル] −１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール（Ｉｄ，Ｒ₁ ＝エチル）の製造 リチウム アルミニウムハイドライド １ｇを、ＴＨＦ
３０ｍｌ中に溶解し、そこへ、エチル ２−[ ４−（２
−（４−（１−（２−エトキシエチル）ベンズイミダゾ
ール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）フェ
ニル] −２−メチルプロパノエート ３ｇを小量ずつ加
えた。全容を室温で４時間攪拌したのち、数ｍｌの水を
反応液に加えて、過剰のハイドライドをつぶした。この
溶液をろ過し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃
縮した。残渣をクロロホルムに再度溶解し、水で洗浄
し、乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン／エ
ーテル／イソプロピルアミン＝２／７．５／０．５）の
混合液を溶出液とするフラッシュ−クロマトグラフィー
で精製して、１−（２−エトキシエチル）−２−[ １−
（２−（４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチ
ル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル] −１Ｈ
−ベンズイミダゾール １．５ｇを得た。 ＭＰ．１１２−１１４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；１．０（ｔ，３Ｈ），
１．４（ｓ，６Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），
２．１−２．３（ｍ，４Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），
２．８（ｔ，２Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），３．２
（ｄ，２Ｈ），３．４（ｃ，２Ｈ），３．６（ｓ，２
Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），７．
１−７．４（ｍ，７Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；１５．０１，２５．３
４，３１．０７，３３．０７，３４．５３，３９．７
８，４３．６４，５３．７２，６０．５２，６６．８
８，６８．６２，７３．０７，１０９．１３，１１９．
４４，１２１．７７，１２１．９４，１２６．２２，１
２８．８０，１３４．７８，１３８．３９，１４２．７
１，１４３．９０，１５８．４５ （実施例５） １−（２−ヒドロキシエチル）−２−[ １−（２−（４
−（１−（４，４−ジメチル−Δ² −オキサゾリン−２
−イル）−１−メチルエチル）フェニル）エチル）ピペ
リジン−４−イル] −１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉ
ｅ）の製造 ２−[ １−（２−（４−（１−（４，４−ジメチル−Δ
² −オキサゾリン−２−イル）−１−メチルエチル）フ
ェニル）ピペリジン−４−イル] −１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール ５ｇをＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、そこへ、油性
懸濁水素化ナトリウム０．５４ｇを加えた。得られた懸
濁液を室温で２時間攪拌したのち、クロロ酢酸エチル
１．１９ｍｌを滴下した。反応混合物を１６時間７０℃
で攪拌したのち、放冷後、３００ｍｌの水にあけ、エー
テルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過した。次いで、このろ液に、リチウ
ムアルミニウムハイドライド ０．８ｇのエーテル３０
ｍｌ溶液を滴下し、室温で４時間攪拌した。１０％水酸
化ナトリウム水溶液２０ｍｌを反応液に加え、飽和食塩
水とエーテルを加えて、分液した。エーテル層を分取
し、水層を再度エーテルで抽出した。エーテル層を合わ
せて、水、次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮して、１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−[ １−（２−（４−（１−（４，４−ジメチ
ル−Δ² −オキサゾリン−２−イル）−１−メチルエチ
ル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル] −１Ｈ
−ベンズイミダゾール ２．６ｇを油状物として得た。

【００３３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；１．３
（ｓ，６Ｈ），１．６（ｓ，６Ｈ），１．８−２．２
（ｍ，６Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．８（ｔ，２
Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），３．０−３．１（ｍ，２
Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），４．
３（ｔ，２Ｈ），７．１−７．４（ｍ，７Ｈ），７．７
（ｍ，１Ｈ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；１５．０１，２５．３
４，３１．０７，３３．０７，３４．５３，３９．７
８，４３．６４，５３．７２，６０．５２，６６．８
８，６８．６２，７３．０７，１０９．１３，１１９．
４４，１２１．７７，１２１．９４，１２６．２２，１
２８．８０，１３４．７８，１３８．３９，１４２．７
１，１４３．９０，１５８．４５ （実施例６） ２−[ ４−（２−（４−（１−（２−ヒドロキシエチ
ル）ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−
イル）エチル）フェニル] −２−メチルプロパン酸（Ｉ
ｆ）の製造 １−（２−ヒドロキシエチル）−２−[ １−（２−（４
−（１−（４，４−ジメチル−Δ² −オキサゾリン−２
−イル）−１−メチルエチル）フェニル）エチル）ピペ
リジン−４−イル] −１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ｉ
ｅ） ５ｇを３規定塩酸４５ｍｌ中に溶解し、１時間加
熱還流した。このものを、５０％水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨを塩基性としたのち、エチレングリコール２０
ｍｌを加えた。得られた混合物を、共沸物を留去しなが
ら１９０℃で３時間攪拌したのち、減圧濃縮した。残渣
に水を加え、エーテル抽出した。水層を希塩酸でｐＨを
７として、飽和食塩水を加えて、ｎ−ブタノールで抽出
し、エーテル抽出物を乾燥、濃縮した。得られた残渣を
アセトン／メタノールで再結晶を行い、２−[ ４−（２
−（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）ベンズイミダ
ゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）フ
ェニル] −２−メチルプロパン酸 ２．７ｇを得た。 ＭＰ．２１８℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；１．４（ｓ，６Ｈ），
２．０−２．１（ｍ，４Ｈ），２．７−２．９（ｍ，４
Ｈ），２．９−３．１（ｔ，２Ｈ），３．２−３．５
（ｍ，３Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），４．３（ｔ，２
Ｈ），６．９−７．１（ｍ，２Ｈ），７．１−７．２
（ｍ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），７．３−
７．４（ｍ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，１Ｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マラビジャス ボルデル スペイン、（ビスカヤ）、レイオア、 48940、２−40 Ｃ、カジェ マイアツァ レン バタ

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ₁ は、水素原子又はメチル、エチル、イソプ
   ロピル、シクロプロピル及びビニル基からなる群から選
   ばれる一種の低級炭化水素基を表し、Ｒ₂ は、ＣＨ₂ Ｏ
   Ｈ，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＲ₃ 及び４，４−ジメチル−２−
   オキサゾリニル基からなる群から選ばれる一種の基を表
   し、Ｒ₃ は、前記Ｒ₁ で定義した低級炭化水素基を表
   す。）で表される化合物、及びこれらの薬理学的に許容
   される酸又は塩基の塩。
2. 【請求項２】１−（２−エトキシエチル）−２−[ １−
   （２−（４−（１−（４，４−ジメチル−Δ² −オキサ
   ゾリン−２−イル）−１−メチルエチル）フェニル）エ
   チル）ピペリジン−４−イル] −１Ｈ−ベンズイミダゾ
   ール、又はその薬理学的に許容される酸若しくは塩基の
   塩。
3. 【請求項３】２−[ ４−（２−（４−（１−（２−エト
   キシエチル）ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジ
   ン−１−イル）エチル）フェニル] −２−メチルプロパ
   ン酸、又はその薬理学的に許容される酸若しくは塩基の
   塩。
4. 【請求項４】エチル ２−[ ４−（２−（４−（１−
   （２−エトキシエチル）ベンズイミダゾール−２−イ
   ル）ピペリジン−１−イル）エチル）フェニル]−２−
   メチルプロパネート、又はその薬理学的に許容される酸
   若しくは塩基の塩。
5. 【請求項５】１−（２−エトキシエチル）−２−[ １−
   （２−（４−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチ
   ル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル] −１Ｈ
   −ベンズイミダゾール、又はその薬理学的に許容される
   酸若しくは塩基の塩。
6. 【請求項６】１−（２−ヒドロキシエチル）−２−[ １
   −（２−（４−（１−（４，４−ジメチル−Δ² −オキ
   サゾリン−２−イル）−１−メチルエチル）フェニル）
   エチル）ピペリジン−４−イル] −１Ｈ−ベンズイミダ
   ゾール、又はその薬理学的に許容される酸若しくは塩基
   の塩。
7. 【請求項７】２−[ ４−（２−（４−（１−（２−ヒド
   ロキシエチル）ベンゾイミダゾール−２−イル）ピペリ
   ジン−１−イル）エチル）フェニル] −２−メチルプロ
   パン酸、又はその薬理学的に許容される酸若しくは塩基
   の塩。
8. 【請求項８】有効成分として請求項１〜７に記載の化合
   物の一種の抗ヒスタミン薬の有効薬量及び一種以上の賦
   形剤を混合したものを含有することを特徴とする抗ヒス
   タミン組成物。