CN107365298A - 一种2‑甲基‑2’‑苯基丙酸衍生物的制备方法 - Google Patents

一种2‑甲基‑2’‑苯基丙酸衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2‑甲基‑2’‑苯基丙酸衍生物的制备方法，该方法以水作为溶剂，简单高效、副反应少、环境友好，产率高、成本低廉、适合工业化生产。

Description

一种2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及医疗领域，尤其涉及一种2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的制备方法。
背景技术
下式4的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物被广泛应用于制药领域。
[式4]
其中，R2氢或-CH2CH2OR3；R3为C1-C6支链或者直链烷基。
2-甲基-2’苯基丙酸衍生物独有的具有H1抗组胺活性，具有速效、长效和强效的特点；因而，无需与其他药物受体作用，即使大剂量也会显示高的选择性，具有抗组胺性质但没有镇静或心血管作用。同时具有抗组胺和抗炎双重作用，可抑制组胺和IL-4从肥大细胞和外周粒细胞中释放；安全性好，无肝脏首过效应、中枢镇静作用和心脏毒性，符合ARIA国际诊治指南对首选H1受体拮抗剂的要求。因此，2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物可以用于过敏性疾病患者，尤其是同时服用其他药物的患者。
该类2-甲基-2’苯基丙酸衍生物常用式3化合物与式2化合物在有机溶剂中发生亲核取代反应构建关键中间体的合成策略，目前绝大部分文献及专利都是采用这种方法，比如西班牙化工品与医药产品生产股份公司申请的专利CN1105716C、柳韩洋行申请的专利CN101952273B及北京科莱博医药有限公司申请的专利CN104177331B公开了式4的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的制备方法。
[式2]
[式3]
其中，A为氧或氮；当A为氧时，R1为氢，C1-C6支链或者直链烷基；当A为氮时，R1与A共同形成由直链或支链的C1-C6烷基取代或未取代的5至7元环；
X为氯、溴、碘、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、或甲磺酰氧基离去基团；
R2是氢或-CH2CH2OR3；
R3为C1-C6支链或者直链烷基。
然而由于式2化合物离去基团带有活泼β-H的化学结构的特性，在亲核取代反应过程中，不可避免的容易发生消除反应；特别是在有机溶剂的反应液中，高浓度的式2化合物导致竞争反应中更容易发生消除反应，目前公开的方法无法很好的解决两者的选择性问题，为了式3化合物反应完全，提高收率，只能加入过量的价格昂贵的式2化合物，但是这不仅增加了成本，也带来了纯化问题。
同时，有机溶剂特别是一些极性非质子性溶剂的使用，价格昂贵，后处理工艺繁琐，回收困难，不仅使整个工艺过程要求操作繁琐和能耗巨大，大量的有机溶剂的处理也增加了原料成本及环境压力，因此，这些方法不适合用来工业规模制备式4的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物。
因此，提高式4的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的产率和纯度，使用环境友好的溶剂，降低成本，并且使它们的制备方法更适合工业化生产是迫切需求。
发明内容
本发明提供一种水作溶剂制备2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的方法。
本发明提供了一种水作溶剂制备下式1的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的方法，包括式2的化合物与下式3的化合物反应的步骤：
[式2]
[式3]
[式1]
其中，A为氧或氮；当A为氧时，R1为氢，C1-C6支链或者直链烷基；当A为氮时，R1与A共同形成由直链或支链的C1-C6烷基取代或未取代的5至7元环；
X为氯、溴、碘、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、或甲磺酰氧基离去基团；
R2是氢或-CH2CH2OR3；
R3为C1-C6支链或者直链烷基；
其特征在于，所述反应以水为溶剂。
可选的，所述反应的反应温度为20～100℃。
可选的，所述式2的化合物与所述式3的化合物的当量比为1.0：1～1.3：1当量。
可选的，所述式2的化合物与所述式3的化合物的当量比为1.1：1～1.2：1当量。
可选的，所述反应在碱存在下进行，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、C1-C6烷氧基钠、C1-C6烷氧基钾、C1-C6烷氧基锂、磷酸钾、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶或三乙胺。
可选的，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、C1-C6烷氧基钠、C1-C6烷氧基钾、C1-C6烷氧基锂、磷酸钾。
可选的，当X为氯时，所述步骤以碘化钠为催化剂。
本发明的有益效果是：本发明所述制备方法使用水作为溶剂，廉价易得，环境友好；同时以水作为溶剂，极大的提高了反应的选择性，将式3的化合物与式2的化合物的摩尔比从在有机溶剂的1.4～2.0：1降到1.0～1.3：1，优选为1.1～1.2：1，提高了收率，也简化后处理的程序，降低了成本，适合工业化生产。
具体实施方式
目前，用来制备式1的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的方法的溶剂均为有机溶剂，且产率低，成本高，纯化困难。
因此，需要亟需改善式1的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的制备方法，其制备方法更适合工业化生产。
本发明提供了一种水做溶剂制备下式1的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的方法，包括，下式2的化合物与下式3的化合物反应的步骤：
[式2]
[式3]
[式1]
其中，A为氧或氮；当A为氧时，R1为氢，C1-C6支链或者直链烷基；当A为氮时，R1与A共同形成由直链或支链的C1-C6烷基取代或未取代的5至7元环；
X为氯、溴、碘、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、或甲磺酰氧基离去基团；
R2是氢或-CH2CH2OR3；
R3为C1-C6支链或者直链烷基；
其特征在于，所述反应以水为溶剂。
所述发明，以水作为溶剂，成本低廉，环境友好，适合工业化生产；同时，使用水作为溶剂，避免了有机溶剂的使用，也提高了亲核取代反应的选择性。原因在于，式2的化合物的离去基团带有活泼β-H，在亲核取代反应过程中，特别是在有机溶剂的反应液中，不可避免的发生消除反应，为了式3的化合物反应完全，提高收率，只能增加所述式2的化合物的量，所述式2的化合物与所述式3的化合物的当量比为1.4:1～2.0:1，这不仅增加了成本，也带来了纯化问题。本发明通过研究发现，使用水作为溶剂，可以很好的解决亲和取代反应和消除反应之间的选择性问题，增加了收率，且将所述式2的化合物与所述式3的化合物的当量比降低为1.0：1～1.3：1，尤其是1.1：1～1.2：1。降低了成本的同时，也解决了纯化问题。
在上述方法中，式2的化合物和式3的化合物在碱存在下进行反应，作为碱，可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、C1-C6烷氧基钠、C1-C6烷氧基钾、C1-C6烷氧基锂、磷酸钾等无机碱，或是N，N-二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶或三乙胺等有机碱。优选地，使用无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、C1-C6烷氧基钠、C1-C6烷氧基钾、C1-C6烷氧基锂、磷酸钾等无机碱。无机碱在水中有极好的溶解度，能极大的促进反应的发生，特别是反应后生成的水及二氧化碳气体能拉动反应的进行，使反应更彻底，同时生成的无机盐能使产物更好的析出，提高收率。
当所述式2的化合物X为氯时，可以添加碘化钠作催化剂，增加离去基团的活性，反应更快，能使所述式2的化合物和所述式3的化合物能够更好的反应生成所述式1的化合物。
本发明的有益效果是：本发明所述制备方法使用水作为溶剂，廉价易得，环境友好；同时以水作为溶剂，极大的提高了反应的选择性，将式3化合物与式2化合物的摩尔比从在有机溶剂的1.4～2.0：1降到1.0～1.3：1，优选减低到1.1～1.2：1，降低了成本，提高了收率，也简化后处理的程序，适合工业化生产。
为了进一步说明本发明，通过以下具体实施例对本发明做详细的描述。其中，在下面实施例的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
实施例1：2-(4-{2-[4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}苯基)-2-甲基-丙酸甲酯的制备
在一个反应容器中，加入1-(2-乙氧基乙基)-2-哌啶-4-基-1H苯并咪唑(2.73g)、2-甲基-2-(4-(2-氯乙基)-苯基)-丙酸甲酯(2.64g)、碳酸钠(2.65g)、碘化钠(0.3g)、水(27mL)，加热到90℃反应，搅拌反应24小时，冷却至室温，用稀盐酸调节pH为中性，搅拌3小时，过滤，滤饼烘干得到2-(4-{2-[4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(理论4.77g，4.3g，产率92％)。
1HNMR，500MHZ，DMSO-d6，ppm：1.00(t，3H)，1.49(s，6H)，1.85-1.90(m，4H)，2.09(m，2H)，2.54(t，2H)，2.74(t，2H)，3.04(m，3H)，3.34(m，2H)，3.58(s，3H)，3.65(t，2H)，4.39(t，2H)，7.15(m，2H),7.20(d，2H),7.26(d，2H)，7.51(d，1H)，7.55(d，1H)。MS(ESI)：[M+H]+＝478.52
实施例2：2-(4-{2-[4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}苯基)-2-甲基-丙酸甲酯的制备
在一个反应容器中，加入1-(2-乙氧基乙基)-2-哌啶-4-基-1H苯并咪唑(2.73g)、2-甲基-2-(4-(2-碘乙基)-苯基)-丙酸甲酯(4.0g)、碳酸钠(2.65g)、水(30mL)，加热到80℃反应，搅拌反应20小时，冷却至室温，用稀盐酸调节pH为中性，搅拌3小时，过滤，滤饼烘干得到2-(4-{2-[4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(理论4.77g，4.0g，产率84％)。
MS(ESI)：[M+H]+＝478.52
实施例3：2-(4-{2-[4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}苯基)-2-甲基-丙酸乙酯的制备
在一个反应容器中，加入1-(2-乙氧基乙基)-2-哌啶-4-基-1H苯并咪唑(2.73g)、2-甲基-2-(4-(2-氯乙基)-苯基)-丙酸乙酯(2.8g)、碳酸钾(4.2g)、碘化钠(0.3g)、水(30mL)，加热到95℃反应，搅拌反应30小时，冷却至室温，用稀盐酸调节pH为中性，搅拌5小时，过滤，滤饼烘干得到2-(4-{2-[4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(理论4.91g，4.2g，产率87％)。
MS(ESI)：[M+H]+＝492.28
实施例4：1-(2-乙氧基乙基)-2-[1-(2-(4-(1-(4,4-二甲基-△2-噁唑啉-2-基-1-(甲乙基)苯基)乙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑的制备
在一个反应容器中，加入1-(2-乙氧基乙基)-2-哌啶-4-基-1H苯并咪唑(2.73g)、2–(2-(4-(2-氯乙基)-苯基)丙烷)-4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑啉(3.1g)、碳酸钠(2.65g)、碘化钠(0.4g)、水(30mL)，加热到90℃反应，搅拌反应16小时，冷却至室温，用稀盐酸调节pH为中性，搅拌2小时，过滤，滤饼烘干得到1-(2-乙氧基乙基)-2-[1-(2-(4-(1-(4,4-二甲基-△2-噁唑啉-2-基-1-(甲乙基)苯基)乙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑(理论516g，4.9g，产率95％)。
MS(ESI)：[M+H]+＝517.65
实施例5：1-(2-乙氧基乙基)-2-[1-(2-(4-(1-(4,4-二甲基-△2-噁唑啉-2-基-1-(甲乙基)苯基)乙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑的制备
在一个反应容器中，加入1-(2-乙氧基乙基)-2-哌啶-4-基-1H苯并咪唑(2.73g)、2–(2-(4-(2-氯乙基)-苯基)丙烷)-4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑啉(3.1g)、N，N-二异丙基乙胺(3.23g)、碘化钠(0.4g)、水(30mL)，加热到95℃反应，搅拌反应23小时，冷却至室温，用稀盐酸调节pH为中性，搅拌2小时，过滤，滤饼烘干得到1-(2-乙氧基乙基)-2-[1-(2-(4-(1-(4,4-二甲基-△2-噁唑啉-2-基-1-(甲乙基)苯基)乙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑(理论516g，4.3g，产率87％)。
MS(ESI)：[M+H]+＝517.65
实施例6：1-(2-乙氧基乙基)-2-[1-(2-(4-(1-(4,4-二甲基-△2-噁唑啉-2-基-1-(甲乙基)苯基)乙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑的制备
在一个反应容器中，加入1-(2-乙氧基乙基)-2-哌啶-4-基-1H苯并咪唑(2.73g)、4-(2-(4,4-二甲基-4,5-二氢噁唑啉-2基-)丙烷-2基)-苯乙醇对甲基苯磺酸酯(4.6g)、碳酸钠(2.65g)、水(50mL)，加热到85℃反应，搅拌反应20小时，冷却至室温，用稀盐酸调节pH为中性，搅拌2小时，过滤，滤饼烘干得到1-(2-乙氧基乙基)-2-[1-(2-(4-(1-(4,4-二甲基-△2-噁唑啉-2-基-1-(甲乙基)苯基)乙基)哌啶-4-基]-1H-苯并咪唑(理论516g，4.7g，产率91％)。
MS(ESI)：[M+H]+＝517.65
实施例7：2-(4-{2-[4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}苯基)-2-甲基-丙酸甲酯的制备
在一个反应容器中，加入1-(2-乙氧基乙基)-2-哌啶-4-基-1H苯并咪唑(2.73g)、2-甲基-2-(4-(2-氯乙基)-苯基)-丙酸(2.76g)、碳酸钠(4.5g)、碘化钠(0.2g)、水(27mL)，加热到90℃反应，搅拌反应30小时，冷却至室温，用稀盐酸调节pH为5-6，搅拌5小时，过滤，滤饼烘干得到2-(4-{2-[4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(理论4.63g，3.5g，产率76％)。
1HNMR，500MHZ，DMSO-d6，ppm：1.00(t，3H)，1.49(s，6H)，1.85-1.90(m，4H)，2.09(m，2H)，2.54(t，2H)，2.74(t，2H)，3.04(m，3H)，3.34(m，2H)，3.58(s，3H)，3.65(t，2H)，4.39(t，2H)，7.15(m，2H),7.20(d，2H),7.26(d，2H)，7.51(d，1H)，7.55(d，1H)。MS(ESI)：[M+H]+＝478.52
实施例8：2-(4-{2-[4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}苯基)-2-甲基-丙酸的制备
在一个反应容器中，加入实施例1制得的2-(4-{2-[4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(2.0g)、氢氧化钠0.5g、水1mL和乙醇20mL，加热回流反应16小时，冷却至室温，减压浓缩，加入20mL水，用稀盐酸溶液调节pH为中性，搅拌一小时，过滤，得到2-(4-{2-[4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}苯基)-2-甲基-丙酸(1.8g，产率96％)。
1HNMR，500MHZ，DMSO-d6，ppm：1.00(t，3H)，1.46(s，6H)，1.88(m，4H)，2.13(m，2H)，2.57(t，2H)，2.75(t，2H)，3.08(m，3H)，3.34(m，2H)，3.65(t，2H)，4.39(t，2H)，7.15(m，2H),7.21(d，2H),7.26(d，2H),7.53(m，2H)。MS(ESI)：[M+H]+＝464.45
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些改正和改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做出的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (3)

1.一种制备下式1的2-甲基-2’-苯基丙酸衍生物的方法，包括，下式2的化合物与下式3的化合物反应的步骤：
[式2]
[式3]
[式1]
其中，A为氧或氮；当A为氧时，R1为氢，C1-C6支链或者直链烷基；当A为氮时，R1与A共同形成由直链或支链的C1-C6烷基取代或未取代的5至7元环；
X为氯、溴、碘、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲磺酰氧基离去基团；
R2是氢或-CH2CH2OR3；
R3为C1-C6支链或者直链烷基；
其特征在于，所述反应以水作为溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式2的化合物与所述式3的化合物的当量比为1.1：1～1.2：1当量。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在碱存在下进行，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、C1-C6烷氧基钠、C1-C6烷氧基钾、C1-C6烷氧基锂、磷酸钾、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶或三乙胺。
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