CN103613562A

CN103613562A - 一种普拉克索的制备方法

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Publication number: CN103613562A
Application number: CN201310606393.6A
Authority: CN
Inventors: 陈为人; 亚罗米尔.托曼; 刘雄; 肖映春; 鲍继胜; 廖腾火生
Original assignee: Zhejiang Menovo Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Menovo Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-11-25
Filing date: 2013-11-25
Publication date: 2014-03-05
Anticipated expiration: 2033-11-25
Also published as: CN103613562B

Abstract

本发明公开了一种普拉克索的制备方法，采用4-氨基环己醇为起始原料，依次经过酰化、氧化、α-卤代、关环、水解、拆分、丙酰化和还原反应得到所述的普拉克索，得到的普拉克索可以进一步与盐酸发生成盐反应，反应完全之后经过后处理得到普拉克索盐酸盐。在该反应路线中，步骤（2）的氧化反应采用便宜的三氯异氰脲酸代替CrO₃作为氧化剂，既降低了成本，又解决了污染问题；步骤（7）的还原反应采用硫酸和硼氢化钠作为还原剂，既降低了成本，又提高了产品的质量，具有重要的工业应用价值。

Description

一种普拉克索的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种普拉克索的制备方法。

背景技术

普拉克索，CAS号为104632-26-0，中文名为(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙胺-苯并噻唑），英文名为(S)-2-amino-4,5,6,7-tetra-hydro-6-(propylamino)benzothiazole，被用来治疗特发性帕金森病的体征和症状。市场上存在的普拉克索是其二盐酸盐的一水合物，本发明中简称普拉克索盐酸盐，结构如式（Ⅰ）所示。

美国专利4,886,812公开了普拉克索及其盐，并进一步公开了该化合物的制备方法。医药化学杂志（Journal of Medical Chemistry,30,494-498,1987）公开了一种光学纯的普拉克索的制备工艺，并具体公开了一种采用L-(+)-酒石酸作为手性助剂对消旋的2,6-二氨基中间体进行拆分的工艺，拆分得到的单一对映体再通过N-酰基化和还原两步反应进一步转化为普拉克索。

WO02/022590公开了一种普拉克索的制备方法，该制备方法包括如下关键步骤：在还原剂的存在下，6位取代的2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与胺进行反应得到普拉克索。其中，6位的取代基可以为烷氧基、烯氧基或者羰基。

WO02/022591公开了一种拆分普拉克索的工艺，该拆分工艺通过向外消旋的普拉克索中加酸形成普拉克索的一元酸的盐，该一元酸的盐再进一步转化成二元酸的盐。

WO2004/041797公开了一种普拉克索的制备方法，该制备方法以对氨基环己醇为起始原料，采用丙酸酐对氨基进行保护，然后再对羟基进行氧化。采用丙酰基代替乙酰基对氨基进行保护的好处是：后续操作过程中，有可能不需要将乙酰基脱去再连接上正丙基。然而该方法存在的主要问题是氧化过程中使用了对环境污染极大的三氧化铬作为氧化剂。反应路线如下：

美国专利申请US2009/0062549公开了类似的合成路线，在该合成路线中，采用单质溴在乙酸介质中进行溴化反应，该溴化条件不需要使用双氧水。

中国专利申请CN201210130530.9和CN201210015786.5的方法避免了高污染的氧化剂的使用。第一篇专利申请CN201210130530.9采用二溴海因/TEMPO（四甲基哌啶氧化物）作为氧化剂对羟基进行氧化，氧化完成之后，再使用二溴海因对酮羰基的α位进行溴化。该申请中所记载的溴化反应的收率为98%，但是重复后发现只有82%的收率，第二篇专利申请CN201210015786.5采用NaClO/TEMPO/NaBr作为氧化剂，避免了铬试剂的使用。然而，该制备方法存在以下两个方面的问题：（1）使用丙酮作为反应溶剂，丙酮在该反应体系中会发生少量的溴化或者氯化反应，得到的副产物在实际生产中具有较强的催泪作用，不利于操作；（2）所使用的次氯酸钠为稀溶液，操作中通常要稀释至5～7%，单位体积的产率非常低。

发明内容

本发明提供了一种普拉克索的制备方法，该制备方法避免了污染大的铬氧化剂的使用，同时成本较低。

一种普拉克索的制备方法，包括如下步骤：

（1）4-氨基环己醇与酰化试剂反应得到4-取代酰氨基环己醇；

所述的4-取代酰氨基环己醇的结构如式（Ⅱ）所示：

式（Ⅱ）中，R为Me或Et；

（2）在TEMPO的存在条件下，4-取代酰氨基环己醇与三氯异氰脲酸或者二氯异氰尿酸钠发生氧化反应，得到4-取代酰氨基环己酮；

所述的4-取代酰氨基环己酮类化合物的结构如式（Ⅲ）所示：

（3）步骤（2）得到的4-取代酰氨基环己酮与卤代试剂发生α-卤代反应得到2-卤代-4-取代酰氨基环己酮；

所述的卤代试剂为溴代试剂或者氯代试剂；

所述的2-卤代-4-取代酰氨基环己酮的结构如式（Ⅳ）所示：

式（Ⅳ）中，X为Cl或Br；

（4）步骤（3）得到的2-卤代-4-取代酰氨基环己酮与硫脲进行关环反应得到2-氨基-6-取代酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；

所述的2-氨基-6-取代酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的结构如式（Ⅴ）所示：

（5）步骤（4）得到2-氨基-6-取代酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑在酸性条件下进行水解反应，得到2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；

所述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的结构如式（Ⅵ）所示：

（6）采用L-(+)-酒石酸对步骤（5）得到的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑进行手性拆分，得到（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；

所述的（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的结构如式（Ⅶ）所示：

（7）步骤（6）得到的（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑与丙酸酐发生丙酰化反应，得到（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑;

所述的（S）-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的结构如式（Ⅷ）所示：

（8）步骤（7）得到的（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑进行还原反应得到所述的普拉克索。

所述的三氯异氰脲酸的结构如式（Ⅸ）所示：

本发明以4-氨基环己醇为起始原料，依次经过酰化、氧化、α-卤代、关环、水解、拆分和丙酰化反应得到普拉克索。该普拉克索的制备方法的反应路线与WO2004/041797基本类似，主要的改进在于氧化反应一步采用了TEMPO和三氯异氰脲酸的氧化体系代替了污染大的CrO₃进行氧化，既减少了污染，又降低了成本。

步骤（2）的氧化反应在TEMPO的催化下，使用三氯异氰脲酸对所述的4-取代酰氨基环己醇进行氧化时，反应较为顺利。同不加入TEMPO的条件相比，加入TEMPO使α-氯代副反应大大减少，甚至基本上不发生，加入TEMPO和不加入TEMPO时，氧化反应的机理有可能不同。所使用的三氯异氰脲酸是一种便宜的消毒剂，适合于大量使用，代替铬氧化剂避免了对环境造成的污染，同时有效地控制了成本。

所述的4-取代酰氨基环己醇的结构为

其中，R为Et或Me，可以通过常用的化工原料4-氨基环己醇与丙酸酐发生丙酰化反应得到（以R为Et为例），具体制备方法为本领域技术人员所熟知。

所述的TEMPO是一种典型的哌啶类的氮氧自由基化合物，其中文名称为：四甲基哌啶氧，英文名称为：tetramethylpiperidine-n-oxyl，CAS号为2564-83-2。

步骤（2）中，所述的氧化反应在溶剂中进行；作为优选，所述的氧化反应在有机溶剂和水的两相体系中进行；

步骤（2）中，所述的水相为碱性水溶液，pH值为9-13，优选为10-12。在氧化反应进行的过程中，氧化剂释放出的HCl会逐步地酸化反应体系，从而有可能导致副反应的发生。采用有机溶剂-碱性水溶液，可以中和反应产生的酸。

步骤（2）中，作为优选，所述的碱性水溶液中所加的碱为碳酸钠或吡啶。碱的选择对所述的氧化反应的产率比较重要，不合适的碱会导致副反应（如酰胺键的断裂）的发生。此外，还可以使用碳酸氢钠的水溶液，但是会使体积增大，因此效果不如吡啶和乙酸钠。

步骤（2）中，所述的有机溶剂为与水不互溶的溶剂，作为优选，所述的有机溶剂为氯代烃、芳香烃或者羧酸酯；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为氯仿、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；作为更进一步的优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，采用这些溶剂时，反应产率更高，其中使用乙酸异丙酯更便于回收套用。

步骤（2）中，为了进一步提高反应的转化率，作为优选，所述的两相体系中加入相转移催化剂，所述的相转移催化剂优选为四丁基溴化铵。

步骤（2）中，反应进行过程中，为了控制反应速率，所述的三氯异氰脲酸采用滴加的方式加入到两相体系中进行反应。

步骤（2）中，所述的氧化反应的温度不易过高；作为优选，所述的氧化反应的温度为-20～50℃；作为进一步的优选，温度为-10～20℃，此时副反应少，反应速率合适。

步骤（2）中，三氯异氰脲酸的用量会对所述的氧化反应的产率有一定的影响。如果使用当量的氧化剂，产率会有所降低；但用量太多，会造成浪费，不过即使三氯异氰脲酸用量增加，过度氧化的副反应也基本不会发生。反应中，1mol的三氯异氰脲酸相当于含有3mol的活性氯，从成本方面考虑，实际操作过程中，所述的三氯异氰脲酸与所述的4-取代酰氨基环己醇的摩尔比为0.3～0.7：1，优选为0.33～0.45:1，进一步优选为0.38～0.42:1；所述的TEMPO的摩尔用量为所述的4-取代酰氨基环己醇的0.05%～20%，优选为0.1～1%。

步骤（2）中的氧化反应完成之后，氧化剂三氯异氰脲酸转化成的副产物氰脲酸（CAS号：108-80-5）可以通过过滤除去。此时，可以通过淀粉碘化钾试纸判断氧化剂是否转化完全，如果有残留的氧化剂未反应完全，最好添加固体的亚硫酸钠或者气态的二氧化硫进行还原，将氧化剂完全转化成氰脲酸过滤除去。

作为优选，本发明中，步骤（3）～（5）的反应都在水中进行，不需要添加额外的有机溶剂。

步骤（3）中，所述的α-卤代反应完成之后，得到的中间体不需要分离，直接进行下一步的关环反应。

步骤（4）中，在利用硫脲进行关环反应的时候，会有一定的杂质产生，主要为位置异构体，此外还有一些其他杂质。作为优选，步骤（4）中，所述的关环反应在水中进行；

所述的关环反应完成之后，向得到的水相中加入丁醇（该丁醇指的是正丁醇、异丁醇或者2-丁醇）、2-甲基四氢呋喃或2-丁酮使产物析出。作为进一步的优选，加入正丁醇使产物析出，这些溶剂能够与水部分互溶并且具有合适的极性，处理后杂质留在有机溶液中，不溶的产物以很高的纯度析出。按照现有技术中其他专利的方法，仅仅从水相中析出，得不到很高纯度的产物。

步骤（6）中的拆分和步骤（7）中的丙酰化反应为本领域的技术人员所熟知，具体过程可参见WO2004/041797。

作为优选，步骤（8）中，所述的还原剂为硼氢化钠和硫酸的混合物。同美国专利申请US4886812公开的氢化铝锂还原法、美国专利申请US2009/0062549公开的硼烷-四氢呋喃的加合物还原法、WO2006/12276公开的硼氢化钠-碘还原法、WO2011/21214公开的硼氢化钠和三氟化硼-乙醚络合物相比，硼氢化钠和硫酸的混合体系可以使反应取得更好的效果。所述的硼氢化钠和硫酸的摩尔比为2～10：1。

得到的普拉克索可以进一步与盐酸发生成盐反应，反应完全之后经过后处理得到普拉克索盐酸盐。作为优选，所述的普拉克索盐酸盐采用甲醇和2-丁酮进行重结晶。所述的甲醇和2-丁酮的体积比约为1～20：1。

上述步骤（3）～步骤（8）中其他反应条件和后处理步骤，如未进行说明，则为本领域的技术人员所熟知的技术手段，具体可参考WO2004/041797。

本发明还提供了另一种普拉克索的制备方法，将上述制备方法的步骤（2）和步骤（3）由如下操作替换：

在溶剂的存在下，4-取代酰氨基环己醇与三氯异氰脲酸或者二氯异氰尿酸钠发生氧化反应，氧化反应完成之后得到的中间体与卤代试剂发生α-卤代反应，得到所述的2-卤代-4-取代酰氨基环己酮。

该制备方法中，氧化反应得到的混合物无需分离，直接进行下一步α-卤代反应即可，减少了操作步骤，并且提高了反应的收率。

作为优选，所述的溶剂为丙酮或乙腈。

作为进一步的优选，所述的溶剂为丙酮；所述的氧化反应进行时加入吡啶。所述的氧化反应中，会产生副产物2-氯代-4-取代酰胺基环己酮（简称为α-氯代酮），采用丙酮作为溶剂可以减少副产物α-氯代酮的生成，同时添加的吡啶可以进一步对该副产物进行抑制，原因在于吡啶可以与三氯异氰脲酸反应后生成的HCl发生中和，进而防止盐酸被三氯异氰脲酸氧化成氯气，通过该措施可以提高所述4-氨基环己酮的含量。

如果需要得到纯的4-氨基环己酮的中间体，可以进行如下操作：先将反应溶剂（丙酮）蒸馏除去，然后将粗产物溶解于与水不相混溶的溶剂中，再加入氢氧化钠溶液进行洗涤，可以顺利地将α-氯代酮的副产物除去。

所述的氧化反应的副产物为2-氯代-4-酰胺基环己酮，实际上，由于下一步需要制备2-卤代-4-取代酰氨基环己酮（包括氯代或溴代产物）。作为进一步的优选，所述的溶剂为乙腈，使用乙腈作为反应溶剂，氧化反应容易发生，速率较高，同时氯化反应的副产物α-氯代酮也较多，此时，不用将α-氯代酮分离，而直接将混合物作为原料投入到下一步，反而可以使成本更低。选用乙腈的时候，反应速度较快，时间为数分钟到1个小时，算上氯化副产物的总收率接近100%。

作为优选，所述的溶剂为乙腈，所述的氧化反应的温度为5～40℃；所述的氧化反应的温度进一步优选为15～30℃，更进一步优选为20～25℃。接下来的卤代反应温度最好稍微提高，作为优选，所述的卤代反应的温度为30～60℃，更优选为40～50℃。

反应完成之后，氧化剂转化成的氰脲酸（CAS号：108-80-5）可以通过过滤除去。此时，可以通过淀粉碘化钾试纸判断氧化剂是否转化完全，如果有残留的氧化剂未反应完全，最好添加固体的亚硫酸钠或者气体二氧化硫进行还原，将氧化剂完全转化成氰脲酸过滤除去。

该制备方法中，后续步骤与步骤（3）～（8）的反应完全相同。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

（1）采用三氯异氰脲酸作为氧化剂，避免了高污染的CrO₃氧化剂的使用，既降低了成本，又解决了污染问题；

（2）采用三氯异氰脲酸作为氧化剂，氧化反应的转化率高；

（3）制备2-氨基-6-取代酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑时，向反应体系中加入与水互溶的溶剂，提高中间体的纯度，减少了最终产物中杂质的含量；

（4）得到的普拉克索盐酸盐采用甲醇和2-丁酮1：1的比例进行重结晶，纯度大大提高；

（5）以硼氢化钠和硫酸的混合物作为还原剂还原得到普拉克索，降低了成本，提高了产品的质量。

具体实施方式

2、6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑消旋体的制备

实施例1

在60℃温度下，向115g的4-氨基环己醇的500mL氯仿溶液中滴加1.05mol的丙酸酐，0.5h滴加完毕，然后在该温度下继续反应1小时，反应完全。

使用碳酸钠水溶液（55gNa₂CO₃+300mL水）调节溶液的pH值至8，再加入4g四丁基溴化铵和1molNaHCO₃，调节反应体系温度至0～5℃，再加入1.5g TEMPO，然后在良好的搅拌条件下，在1小时内，向得到的反应体系中滴加1.25摩尔当量的三氯异氰脲酸的氯仿溶液（溶剂氯仿的用量尽可能的小），滴完后在相同温度下继续搅拌4～6小时，TLC显示反应完全，过滤不溶物（或者加水将不溶物溶解也可），加入200mL氯仿然后分离水相和有机相，得到的有机相在60℃以下旋除溶剂，得到不纯的半固体物质，直接进行下一步。

向得到的半固体物质中加入400mL水和1.3摩尔当量的NCS（N-氯代丁二酰亚胺），控制温度在30～40℃，然后向该体系中加入硫脲的水溶液（10g硫脲+150mL水），控制温度在40～45℃反应0.5小时，然后在该温度下滴加65g硫脲的水溶液（水的用量尽可能的少），1小时内滴加完全，然后保持在40～45℃时反应20小时，将得到的反应液冷却，分液，得到的有机相（上步反应中的残留溶剂）使用100mL的盐酸（盐酸：水=1：1）洗涤，然后将得到的水相（产品在水相中）进行合并，加入50mL36-38%的HCl，加热沸腾反应2～4小时，TLC显示反应完全，冷却至10℃，用30%的NaOH水溶液调节pH值至12以上，过滤后水洗干燥得到产品2、6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，产率65%，该产品经检测含有12%的无机杂质，HPLC纯度为95%，无法直接应用于下一步。

得到的产品通过1.5倍量的丁醇进行萃取、过滤，浓缩结晶得到最终产品，纯度为99%，从丁醇萃取液中得到的纯产品的总收率为56%，此外，丁醇也可以在NaOH加入前进行加入，然后产品以99%的纯度从两相体系中析出。

实施例2

操作步骤与实施例1基本相同，不同之处在于用二氯异氰尿酸钠代替三氯异氰脲酸，产率55%。

实施例3

与实施例1的条件基本相同，不同之处在于用甲苯代替氯仿，产率53%。

实施例4

与实施例1的条件基本相同，不同之处在于α-卤代反应中，用三氯异氰脲酸代替NCS，产率56%。

实施例5

操作基本上与实施例1相似，不同之处在于：该实施例的酰化反应采用乙酸酐作为酰化试剂，采用二氯甲烷作为溶剂。酰化反应完成之后，加入碳酸钠水溶液，分离出水相，有机相再用碳酸钠水溶液洗涤。然后加入1当量的无水醋酸钠，1.5gTEMPO，然后在25℃时滴加三氯异氰脲酸的二氯甲烷溶液，其中三氯异氰脲酸的用量为1.25当量，二氯甲烷的溶剂尽量少，能溶解三氯异氰脲酸即可。由于三氯异氰脲酸中的三个氯都参与反应，三氯异氰脲酸的实际用量是计算值的1/3。当反应完成之后，加入200ml水，分液后继续与实施例1相同的操作，总收率52%

实施例6

操作与实施例5基本上相同，不同之处在于使用甲苯作为溶剂代替步骤1的氯仿），产率54%。

实施例7

操作与实施例5基本上相同，不同之处在于使用乙酸乙酯作为溶剂代替步骤1的氯仿，产率51%。

实施例8

操作与实施例1相同，但是所有的过程都只在水中进行，产率48%。实施例9

（1）向1000ml瓶中加入4-氨基环己醇100g，氯仿500ml，开启搅拌。升温至60-65℃，缓慢滴加等摩尔丙酐110g。滴毕，60-65℃保温1h（TLC：PE：EA；AcOH=30：20：1，I₂显色）。降至室温，加入50g碳酸钠的200ml水液，调节pH7.7-8.5。

（2）向上步1000ml瓶加入四丁基溴化铵（TBAB）2g；冷至0-5℃，加入TCCA80g。冷至-5～0℃，滴毕，再滴加25g碳酸钠的100ml水溶液。0-5℃保温40-60小时至TLC合格，滤去不溶物。控温15-25℃静置分层，200ml氯仿萃取水层，合并有机层；20-40℃减压蒸馏出氯仿300ml。加入150ml水，搅拌溶清；加入TBAB2g、NCS120g；35-45℃保温半小时,至TLC合格。

（3）40-45℃向上步反应液中加入硫脲65g，50-45℃保温20小时。水层再加入盐酸50ml，加热至100-110回流2-4小时至TLC合格。水浴＜60℃减压浓缩有机层至300ml，加入正丁醇200g。40-50℃分批加入片碱60g至PH大于12，静置分层；100ml正丁醇萃取水层，合并有机层。水浴＜60℃减压浓缩有机层至100ml，降温至0-5℃过滤。60℃减压干燥得灰白色固体2、6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑107g，收率72.8%。

对比例1

与实施例1类似，不同之处在于，使用二溴海因(DBDMH)作为氧化剂，在完成第二步的反应（α溴化反应）之后，GC分析显示产率为82%（实施例1中为90%），最后从丁醇中得到的2、6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的收率为46%。

实施例10

普拉克索盐酸盐的制备：

（1）将95g外消旋的2、6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（按照实施例1的方法制备得到的）、50g加入到400ml水，50g L-(+)-酒石酸和3g活性碳，沸腾状态下加热30分钟。过滤后，向滤液中在加入50gL-(+)-酒石酸，加入1小时。0～5℃下结晶得到粗产物S型异构体的盐。然后用200mL的水重结晶，得到48g纯的S型异构体的盐，收率32%。

（2）将步骤（1）得到的S型异构体的盐溶解到200ml水中，然后在20～25℃加入30%的NaOH水溶液直到pH>12，然后搅拌2小时，有固体析出，过滤得到胺，产率80%。

（3）将169g按照步骤（2）的方法得到的胺溶解于850ml水中，再加入105g三乙胺，然后在0～5℃下滴加丙酸酐，继续在15～20℃搅拌反应2小时。采用30%的氢氧化钠溶液调节pH>12，然后真空蒸馏除去三乙胺，剩余的溶液搅拌1小时结晶得到白色固体酰胺203g，收率90%。

（4）将按步骤（3）的方法得到的22.5g酰胺溶解于350ml四氢呋喃，缓慢加入26.6g硼氢化钠（0.7mol），然后在室温下搅拌1h直至溶液澄清。然后在-10℃时滴加98%的浓硫酸（35g，0.357mol），30分钟滴完。然后缓慢升温至回流，回流状态下反应12h直至TLC显示原料反应完全。然后再次冷却至-10℃滴加50ml甲醇使过量的还原剂消耗掉，并搅拌条件下加热至回流。将反应液冷却至-10℃，加酸调节至pH<2，然后再升温回流2h。减压蒸干溶剂，加入100ml水和150ml二氯甲烷。调节pH>10，分液，水相用二氯甲烷萃取，然后合并有机相，合并后的有机相用少量水洗涤后，真空除去溶剂。得到的固体剩余物加入50ml异丙醇，然后在室温下采用浓硫酸将pH值调到1。过滤得到产物，产物用异丙醇洗涤后干燥，得到普拉克索盐酸盐的粗产品，产率80%。

（5）使用甲醇和2-丁酮（体积比1：1）对步骤（4）得到的粗产品进行重结晶得到最终的纯产品普拉克索盐酸盐，干品经过滴定分析含量为99.7%，旋光纯度为99.4%，HPLC纯度为99.36%，所有的杂质峰小于0.1%，各项符合药典要求。

Claims

1.一种普拉克索的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

所述的4-取代酰氨基环己醇的结构如式（Ⅱ）所示：

式（Ⅱ）中，R为Me或Et；

所述的4-取代酰氨基环己酮的结构如式（Ⅲ）所示：

所述的卤代试剂为溴代试剂或者氯代试剂；

所述的2-卤代-4-取代酰氨基环己酮的结构如式（Ⅳ）所示：

式（Ⅳ）中，X为Cl或Br；

2.根据权利要求1所述的普拉克索的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的氧化反应在有机溶剂和水的两相体系中进行；

所述的水相为碱性水溶液，pH值为9-13。

3.根据权利要求2所述的4-取代酰氨基环己酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的有机溶剂为氯代烃、芳香烃或者羧酸酯。

4.根据权利要求3所述的4-取代酰氨基环己酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。

5.根据权利要求1所述的普拉克索的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述的关环反应在水中进行；

所述的关环反应完成之后，向得到的水相中加入丁醇、2-甲基四氢呋喃或2-丁酮使产物析出。

6.根据权利要求1所述的普拉克索的制备方法，其特征在于，步骤（3）～（5）的反应都在水中进行，不需要添加额外的有机溶剂；

步骤（3）～（5）采用一锅法进行，反应中间体不需要进行分离。

7.根据权利要求1所述的普拉克索的制备方法，其特征在于，步骤（8）中，所述的还原剂为硼氢化钠和硫酸的混合物。

8.根据权利要求1～7任一项所述的普拉克索的制备方法，其特征在于，步骤（2）和步骤（3）由如下操作替换：

9.根据权利要求8所述的普拉克索的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为丙酮、乙酸乙酯或乙腈。

10.根据权利要求9所述的普拉克索的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为丙酮；

所述的氧化反应进行时加入吡啶。