CN111362884A - 一种2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的工业化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种适于工业化生产的2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢‑苯并噻唑制备方法,以对乙酰氨基环己酮为原料,经过一锅法制备得到2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢‑苯并噻唑。本方法在生产制备过程中不使用液溴和乙酸,能够一锅法制得6‑乙酰氨基‑2‑氨基‑4,5,6,7‑四氢‑苯并噻唑,且后处理操作简便,节约了人力成本,使生产成本大大降低。另外,本方法制备得到的2,6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢‑苯并噻唑收率高、纯度好,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种适于工业生产的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法。
背景技术
普拉克索,化学名为(S)-2-氨基-4,5,6,7,-四氢-6-(丙基氨基)苯并噻唑,是一种非麦角类多巴胺受体激动剂,能有效激动多巴胺D2亚群受体,其中对D3受体的亲和力高于D2或D4受体,可用于治疗帕金森病,且早期使用普拉克索较左旋多巴能延缓上述副反应,并能改善患者的生存质量,是新一代非麦角碱类D2和D3多巴胺受体激动剂,用于早期和晚期的帕金森病的治疗。盐酸普拉克索是由德国柏林格英格翰公司开发,于1997年5月通过FDA批准在美国上市,商品名Mirapex。盐酸普拉克索的化学结构式如下:
2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑是盐酸普拉克索的关键中间体,其合成方法国内外已有大量的文献报道,现有技术中的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法主要是:(1)以对乙酰氨基环己酮为起始原料,以液溴为溴代试剂、以醋酸为溶剂,进行溴代反应;(2)溴代产物与硫脲进行环合反应,得到6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑;(3)6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑在氢溴酸反应,得到2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑。现有技术中采用醋酸作为反应溶剂,以液溴作为溴代反应试剂。液溴作为溴代试剂其活性高、反应速率快,易产生副产物,为了使反应更加的温和,采用将液溴稀释后滴加工艺,增加了操作的难度。另外,液溴是一种易挥发且毒性大的液体物质,其稀释程度不易控制,且存取操作不方便,对操作人员有较大的毒害作用,不利于工业化大生产。选用醋酸作为反应溶剂时,醋酸的沸点高、且易挥发,不易处理,反应后不易蒸馏完全,因而不利于后续反应的合成。另外现有技术也常采用甲苯、四氯化碳、二氧六环等无水非质子性溶剂作为反应溶剂,其毒性大,不利于回收,且成本也较高。且有文献报道,使用甲苯、四氯化碳、二氧六环等非极性溶剂时,不利于缩合反应的进行。
综上可知,现有技术报道的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法,生产成本高,会使用大量的有毒试剂和溶剂,对环境及生产人员不友好,生产过程中安全隐患大,不适合工业化大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种适于工业化生产的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法。本方法在生产制备过程中不使用液溴和乙酸,能够一锅法制得6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑,且后处理操作简便,节约了人力成本,使生产成本大大降低。另外,本方法制备得到的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑收率高、纯度好,适于工业化生产。
本发明涉及一种2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法,其包括如下步骤:
(1)将对乙酰氨基环己酮溶入溶剂中,搅拌,加入酸性催化剂,升温至溴代反应温度,加入溴代试剂,在溴代反应温度条件下搅拌反应至反应结束;
(2)加入硫脲,升温至缩合反应温度,继续搅拌至反应结束,降温,搅拌、析晶。抽滤、洗涤,50~55℃干燥,得6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐;
(3)取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐加入反应瓶中,加入浓氢溴酸和水,开启搅拌。升温,回流反应至反应完全。降温,NaOH水溶液调节pH至10-13,析晶。抽滤,纯化水洗涤,50~55℃干燥,得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑;
其中,在步骤(1)中溴代试剂不是液溴。
所述2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法的具体路线,如下:
前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法,其中,步骤(1)中,所述的溶剂选自甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇中的一种,优选为甲醇或无水乙醇中的一种;所述溶剂的体积为对乙酰氨基环己酮重量的2-5倍,优选为2.5-4倍。
前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法,其中,步骤(1)中,所述对乙酰氨基环己酮与溴代试剂的摩尔比为1:1.05-1:1.8,优选为1:1.1-1:1.5;所述的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因中的一种,优选为N-溴代丁二酰亚胺。
前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法,其中,步骤(1)中,所述的酸性催化剂为氢溴酸;所述酸性催化剂的体积为对乙酰氨基环己酮重量的0.05-0.2倍;所述的溴代反应温度为40-60℃,优选45-55℃。
前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法,其中,步骤(2)中,所述的析晶温度为-5~20℃,优选0-10℃。
前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法,其中,步骤(2)中,所述的硫脲与对乙酰氨基环己酮的的摩尔比为1:1.1-1:2,优选为1:1.4-1:1.6,所述的缩合反应温度为70-100℃,优选75-85℃。
前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法,其中,步骤(3)中,所述的6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐和浓氢溴酸的重量体积比为1:0.8-1:1.2,优选为1:0.9-1:1.1;所述的浓氢溴酸与水的体积比为1:1-1:3,优选为1:1.5-1:2.5;所述氢氧化钠水溶液的浓度为20%-40%,优选为25%-35%;所述的析晶温度为-5~20℃,优选0-10℃。
进一步地,前述的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑制备方法,其中,步骤(3)中所述的析晶pH值为11-12。
本发明中的浓氢溴酸是指市售的氢溴酸,可以通过市场购买得到,其浓度一般大于等于40%;本发明中使用的溶剂如甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇,可以选自市售的化学纯、分析纯或者色谱纯溶剂,或者利用市售溶剂进一步除水的严格无水试剂;本申请中NBS为N-溴代丁二酰亚胺的缩写。
本发明的优点在于:与现有技术相比,本发明在制备6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的过程中未使用挥发性强、毒性大的液溴作为溴代试剂,本发明的反应条件温和,使用一锅法制得6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐,且其收率高,适于工业化生产。本发明在以对乙酰氨基环己酮为原料制备2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑过程中,无需使用沸点高、且易挥发的乙酸作为溶剂,溴代反应结束后不需要进行蒸馏等后处理过程,直接进行下一步反应,且后处理操作非常简便,大大简化了制备工艺,对环境和生产人员友好,大大降低了生产成本。且本发明制备得到的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑收率高、纯度好,适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述,但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。
本申请中所述的净重量以6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐计,由于本申请中步骤(2)制备得到的6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐产品中含有反应的副产物,这些副产物不影响后续反应,在后续反应步骤中能自动除去,对工艺及产品质量无影响。为了简便反应步骤,未对步骤(2)得到的产品进行纯化,但通过常规的HPLC方法检测得各批次产品的6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐纯度,再用制备得到的产品重量乘以纯度,即得6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐的净重量。
实施例1
称取对乙酰氨基环己酮5g加入反应瓶中,加入无水乙醇15ml、浓氢溴酸0.5ml,开启搅拌。升温至50℃,分批加入NBS 6.88g,搅拌反应0.5h。加入硫脲4.56g,升温,80℃反应2h。反应结束,降温至5℃,搅拌析晶,析出大量固体。抽滤、洗涤,50~60℃干燥,得产品,其中6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐的净重量8.58g。91.2%。
取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐5g(以净重量计)加入反应瓶中,加入纯化水10ml、氢溴酸5ml,开启搅拌。升温,回流,反应结束后降温,用30%NaOH水溶液调pH至11-12。5℃左右析晶2小时。抽滤,纯化水洗涤3次(5ml×3)。50℃鼓风干燥,得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑2.70g,收率为93.5%,纯度为99.96%。
实施例2
称取对乙酰氨基环己酮5g加入反应瓶中,加入甲醇10ml、浓氢溴酸0.25ml,开启搅拌。升温至40℃,分批加入NBS 6.02g,搅拌反应0.5h。加入硫脲2.7g,升温,75℃反应2h。反应结束,降至20℃,搅拌析晶,析出大量固体。抽滤,洗涤。50~60℃干燥,得产品,其中6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐净重量8.49g,净收率90.2%。
取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐5g(以净重量计)加入反应瓶中,加入纯化水12ml、氢溴酸4ml,开启搅拌。升温,回流,反应结束后降温,用20%NaOH水溶液调pH至10-11。20℃左右析晶,抽滤,纯化水洗涤3次(5ml×3)。50~55℃鼓风干燥,得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑2.62g,收率为90.6%,纯度为99.92%。
实施例3
称取对乙酰氨基环己酮5g加入反应瓶中,加入正丙醇20ml、浓氢溴酸0.75ml,开启搅拌。升温至45℃,分批加入NBS 6.31g,反应1h。加入硫脲2.94g,升温,75℃反应2h。反应结束,降至15℃,搅拌析晶,析出大量固体。抽滤,洗涤。50~60℃干燥,得产品,其中6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐净重量8.73g。净收率92.8%。
取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐5g(以净重量计)加入反应瓶中,加入纯化水11.2ml、氢溴酸4.5ml,开启搅拌。升温,回流,反应结束后降温,用40%NaOH水溶液调pH至10-11。15℃左右析晶2小时。抽滤,纯化水洗涤3次(5ml×3)。50℃鼓风干燥,得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑2.65g,收率为91.5%,纯度为99.93%。
实施例4
称取对乙酰氨基环己酮5g加入反应瓶中,加入异丙醇25ml、浓氢溴酸1ml,开启搅拌。升温至55℃,分批加入二溴海因11.9g,反应1h。加入硫脲3.43g,升温,80℃反应2h。反应结束,降至10℃,搅拌析晶,析出大量固体。抽滤,洗涤。50~60℃干燥,得产品,其中6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐净重量8.54g。净收率90.8%。
取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐5g(以净重量计)加入反应瓶中,加入纯化水8.2ml、氢溴酸5.5ml,开启搅拌。升温,回流,反应结束后降温,用50%NaOH水溶液调pH至12-13。10℃左右析晶2小时。抽滤,纯化水洗涤3次(5ml×3)。50℃鼓风干燥,得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑2.66g,净收率为91.8%,纯度为99.95%。。
实施例5
称取对乙酰氨基环己酮5g加入反应瓶中,加入无水乙醇15ml、浓氢溴酸0.5ml,开启搅拌。升温至60℃,分批加入NBS 8.03g,反应0.5h。加入硫脲3.92g,升温,85℃反应2h。反应结束,降至5℃,搅拌析晶,析出大量固体。抽滤、洗涤,50~55℃干燥,得产品,其中6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐净重量8.43g。净收率89.6%。
取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐5g(以净重量计)加入反应瓶中,加入纯化水6ml、氢溴酸6ml,开启搅拌。升温,回流,反应结束后降温至5℃左右,用30%NaOH水溶液调pH至11-12。5℃左右析晶2小时。抽滤,纯化水洗涤3次(5ml×3)。50℃鼓风干燥,得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑2.68g,收率为92.6%,纯度为99.94%。
实施例6
称取对乙酰氨基环己酮5g加入反应瓶中,加入乙醇15ml、浓氢溴酸0.5ml,开启搅拌。升温至50℃,分批加入NBS 8.60g,反应1h。TLC监控反应进程,待反应完全后,加入硫脲4.41g,升温,90℃反应2h。TLC监控反应进程,待反应结束,降至0℃,抽滤,洗涤。50~55℃干燥,得产品,其中6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐净重量8.68g,净收率92.3%。
取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐5g(以净收率计)加入反应瓶中,加入纯化水6ml、氢溴酸6ml,开启搅拌。升温,回流,反应结束后降温,用30%NaOH水溶液调pH至11-12。0℃左右析晶2小时。抽滤,纯化水洗涤3次(5ml×3)。50℃鼓风干燥,得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑2.69g,收率为92.8%,纯度为99.93%。。
实施例7
称取对乙酰氨基环己酮5g加入反应瓶中,加入乙醇15ml、浓氢溴酸0.5ml,开启搅拌。升温至50℃,分批加入NBS 10.3g,反应1h。TLC监控反应进程,待反应完全后,加入硫脲4.91g,升温,80℃反应2h。TLC监控反应进程,待反应结束,降至-5℃,搅拌析晶,析出大量固体。抽抽滤,洗涤。50~55℃干燥,得产品,其中6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐净重量8.62g,净收率91.6%。
取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐5g(以净收率计)加入反应瓶中,加入纯化水10ml、氢溴酸5ml,开启搅拌。升温,回流,反应结束后降温,用30%NaOH水溶液调pH至11-12。-5℃左右析晶2小时。抽滤,纯化水洗涤3次(5ml×3)。50℃鼓风干燥,得产品,其中2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑净重量2.70g,收率为93.2%,纯度为99.92%。
Claims (10)
1.一种2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法,其包括如下步骤:
(1)将对乙酰氨基环己酮溶入溶剂中,搅拌,加入酸性催化剂,升温至溴代反应温度,加入溴代试剂,在溴代反应温度条件下搅拌反应至反应结束;
(2)加入硫脲,升温至缩合反应温度,继续搅拌至反应结束,降温,搅拌、析晶,抽滤、洗涤,50~55℃干燥,得6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐;
(3)取6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐加入反应瓶中,加入浓氢溴酸和水,开启搅拌、升温,回流反应至反应完全;降温,NaOH水溶液调节pH至10-13,析晶,抽滤,纯化水洗涤,50~55℃干燥,得2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑;
其中,在步骤(1)中溴代试剂不是液溴。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(1)中,所述的溶剂选自甲醇、无水乙醇、丙醇、异丙醇中的一种;所述溶剂的体积为对乙酰氨基环己酮重量的2-5倍;所述的酸性催化剂为氢溴酸;所述酸性催化剂的体积为对乙酰氨基环己酮重量的0.05-0.2倍。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(1)中,所述的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因中的一种;所述的对乙酰氨基环己酮与溴代试剂的摩尔比为1:1.05-1:1.8;所述的溴代反应温度为40-60℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(1)中,所述的溶剂为甲醇或无水乙醇中的一种;所述溶剂的体积为对乙酰氨基环己酮重量的2.5-4倍。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(1)中,所述对乙酰氨基环己酮与溴代试剂的摩尔比为1:1.1-1:1.5;所述的溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺;所述的溴代反应温度为45-55℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(2)中,所述的硫脲与对乙酰氨基环己酮的的摩尔比为1:1.1-1:2;所述的缩合反应温度为70-100℃;所述的析晶温度为-5~20℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(2)中,所述的硫脲与对乙酰氨基环己酮的的摩尔比为1:1.4-1:1.6;所述的缩合反应温度为75-85℃;所述的析晶温度为0-10℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(3)中,所述的6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐和浓氢溴酸的重量体积比为1:0.8-1:1.2;所述的浓氢溴酸与水的体积比为1:1-1:3;所述氢氧化钠水溶液的浓度为20%-40%。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(3)中,所述的析晶温度为-5~20℃;所述的析晶pH值为11-12。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其中,步骤(3)中,所述的6-乙酰氨基-2-氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑氢溴酸盐和浓氢溴酸的重量体积比为1:0.9-1:1.1;所述的浓氢溴酸与水的体积比为1:1.5-1:2.5;所述氢氧化钠水溶液的浓度为25%-35%;所述的析晶温度为0-10℃。
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