CN110845405A - 一种7-氯喹哪啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7‑氯喹哪啶的合成方法，以氢溴酸、邻硝基甲苯、间氯苯胺反应生成间氯苯胺溴酸盐，间氯苯胺溴酸盐与硫酸、巴豆醛反应，离心得粗品；粗品滴加氨水，加入活性炭，升温至40‑45℃搅拌，过滤，冷却结晶，加入石油醚，加热升温回流在回流状态下保温回流40～60分钟，离心结束送入烘房旋转烘干器55～60℃减压烘干回收石油醚，干燥得产品7‑氯喹哪啶。本发明以氢溴酸、邻硝基甲、间氯苯胺反应得到间氯苯胺溴酸盐，并且间氯苯胺逐步滴加，容易控制。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成领域，具体涉及一种7-氯喹哪啶的合成方法。
背景技术
7-氯喹哪啶CAS：4965-33-7,是一种类白色结晶，在常温常压性质稳定，可应用于近年新发展的重要抗哮喘药物一孟鲁司特(montelukast，一种选择性白细胞三烯D4受体拮抗剂)的合成。鉴于其重要的医药用途，人们对7-氯喹哪啶的合成工艺进行了大量的深入研究。目前该产品常常以3-氯苯胺、2-丁烯醛为主要原料，以硝基苯衍生物为氧化剂，进行经典的Skraup反应或Doebne-Miller反应来制备。但是由于反应同时有异构体5-氯喹哪啶生成，使得收率较低，同时使得后续的分离提纯工艺繁琐进而导致成本高昂。因此，人们在反应原料、氧化剂、反应方式、分离提纯工艺等诸多方面进行了大量的探索。但是目前还没有较好的合成工艺既能简化操作步骤又能达到反应产率高且易于提纯同时经济性好可以进行工业化生产的合成。
发明内容
本发明的目的在于提供一种7-氯喹哪啶的合成方法，以制备7-氯喹哪啶。
为了实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：一种7-氯喹哪啶的合成方法，
其化学反应式为：C6H6ClN+HBr→C6H7BrClN
C6H7BrClN+C4H6O→C10H8BrClN
C10H8BrClN+NH3·H2O→C10H8ClN。
步骤一：在3000L的搪玻璃反应釜中投入氢溴酸1000kg、邻硝基甲苯50kg；高位计量槽抽入间氯苯胺450kg，投料毕在搅拌下常温滴加间氯苯胺500kg，滴加时反应液会发热自然升温，并有结晶体间氯苯胺溴酸盐析出；滴加时间2小时左右；滴加结束后加入硫酸10kg，在计量槽抽入巴豆醛280kg，开蒸汽升温，将物料升至95℃稳定后匀速滴加巴豆醛280kg，滴加过程中釜内物料由淡黄色变成棕色，滴加时间2小时，滴加结束保温2-3小时，反应结束；降温至10℃结晶，离心得粗品；
步骤二：在3000L反应釜中加入2000kg清水和上步粗品常温搅拌至物料完全溶解。开始滴加氨水200kg，搅拌调节pH为7再搅拌20分钟复测pH7，然后加入活性炭20-30kg，升温40-45℃搅拌一小时左右趁热过滤，抽到结晶釜3000L冷却结晶离心得粗品。
步骤三：在3000L精制釜中泵入1500kg石油醚，加入上步粗品，加热升温回流在回流状态下保温回流40～60分钟，停止升温静止分去下层的水层，(粗品料中的水份)然后降温至10℃左右进行离心，离心结束送入烘房旋转烘干器55～60℃减压烘干回收石油醚，干燥得产品7-氯喹哪啶。
进一步优选，步骤一中，结晶体间氯苯胺溴酸盐析出期间温度控制在40℃以下。
进一步优选，步骤二中，降温至10℃冷却结晶。
本发明的技术效果：以氢溴酸、邻硝基甲、间氯苯胺反应得到间氯苯胺溴酸盐，并且间氯苯胺逐步滴加，容易控制；通过间氯苯胺溴酸盐在硫酸条件下与巴豆醛反应生成7-氯喹哪啶，并经过氨水调节pH后活性炭提纯，然后再石油醚回流提纯，产品纯度高。
具体实施方式
为了便于理解下面结合实施例进一步详细阐明本发明。
实施例1
步骤一：在3000L的搪玻璃反应釜中投入氢溴酸1000kg邻硝基甲苯50kg。高位计量槽抽入间氯苯胺450kg，投料毕在搅拌下常温滴加间氯苯胺500kg，滴加时反应液会发热自然升温，并有结晶体间氯苯胺溴酸盐析出(温度控制40℃以下)(冬天常温较低可适当加温)。滴加时间2小时左右。滴加结束后加入硫酸10kg，在计量槽抽入巴豆醛280kg，开蒸汽升温，将物料升至95℃稳定后匀速滴加巴豆醛280kg，滴加过程中釜内物料由淡黄色变成棕色，滴加时间2小时，滴加结束保温3小时，反应结束。降温至10℃结晶。离心得粗品。母液氢溴酸回收套用。
步骤二：在3000L反应釜中加入2000kg清水和上步粗品常温搅拌至物料完全溶解。开始滴加氨水200kg，搅拌调节pH为7再搅拌20分钟复测pH7，然后加入活性炭25kg，升温至45℃搅拌1小时左右趁热过滤，抽到结晶釜3000L冷却结晶(降温10℃)离心得粗品。
步骤三：在3000L精制釜中泵入1500kg石油醚，加入上步粗品，加热升温回流在回流状态下保温回流50分钟，停止升温静止分去下层的水层，(粗品料中的水份)然后降温至10℃左右进行离心，离心结束送入烘房旋转烘干器55℃减压烘干回收石油醚。干燥得产品7-氯喹哪啶。
实施例2
步骤一：在3000L的搪玻璃反应釜中投入氢溴酸1000kg邻硝基甲苯50kg。高位计量槽抽入间氯苯胺450kg，投料毕在搅拌下常温滴加间氯苯胺500kg，滴加时反应液会发热自然升温，并有结晶体间氯苯胺溴酸盐析出(温度控制40℃以下)(冬天常温较低可适当加温)。滴加时间2小时左右。滴加结束后加入硫酸10kg，在计量槽抽入巴豆醛280kg，开蒸汽升温，将物料升至95℃稳定后匀速滴加巴豆醛280kg，滴加过程中釜内物料由淡黄色变成棕色，滴加时间2小时，滴加结束保温3小时，反应结束。降温至10℃结晶。离心得粗品。母液氢溴酸回收套用。
步骤二：在3000L反应釜中加入2000kg清水和上步粗品常温搅拌至物料完全溶解。开始滴加氨水200kg，搅拌调节pH为7再搅拌20分钟复测pH7，然后加入活性炭20-30kg，升温40-45℃搅拌1小时左右趁热过滤，抽到结晶釜3000L冷却结晶(降温至10℃)离心得粗品。
步骤三：在3000L精制釜中泵入1500kg石油醚，加入上步粗品，加热升温回流在回流状态下保温回流60分钟，停止升温静止分去下层的水层，(粗品料中的水份)然后降温至10℃左右进行离心，离心结束送入烘房旋转烘干器55～60℃减压烘干回收石油醚。干燥得产品7-氯喹哪啶。
实施例3
步骤一：在3000L的搪玻璃反应釜中投入氢溴酸1000kg邻硝基甲苯50kg。高位计量槽抽入间氯苯胺450kg，投料毕在搅拌下常温滴加间氯苯胺500kg，滴加时反应液会发热自然升温，并有结晶体间氯苯胺溴酸盐析出(温度控制40℃以下)(冬天常温较低可适当加温)。滴加时间2小时左右。滴加结束后加入硫酸10kg，在计量槽抽入巴豆醛280kg，开蒸汽升温，将物料升至95℃稳定后匀速滴加巴豆醛280kg，滴加过程中釜内物料由淡黄色变成棕色，滴加时间2小时，滴加结束保温2小时，反应结束。降温至10℃结晶。离心得粗品。母液氢溴酸回收套用。
步骤二：在3000L反应釜中加入2000kg清水和上步粗品常温搅拌至物料完全溶解。开始滴加氨水200kg，搅拌调节pH为7再搅拌20分钟复测pH7，然后加入活性炭20g，升温至45℃搅拌1小时左右趁热过滤，抽到结晶釜3000L冷却结晶(降温至10℃)离心得粗品。
步骤三：在3000L精制釜中泵入1500kg石油醚，加入上步粗品，加热升温回流在回流状态下保温回流40分钟，停止升温静止分去下层的水层，(粗品料中的水份)然后降温至10℃左右进行离心，离心结束送入烘房旋转烘干器60℃减压烘干回收石油醚。干燥得产品7-氯喹哪啶。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种7-氯喹哪啶的合成方法，其特征在于步骤如下：
步骤一：在3000L的搪玻璃反应釜中投入氢溴酸1000kg邻硝基甲苯50kg；高位计量槽抽入间氯苯胺450kg，投料毕在搅拌下常温滴加间氯苯胺500kg，滴加时反应液会发热自然升温，并有结晶体间氯苯胺溴酸盐析出；滴加时间2小时左右；滴加结束后加入硫酸10kg，在计量槽抽入巴豆醛280kg，开蒸汽升温，将物料升至95℃稳定后匀速滴加巴豆醛280kg，滴加过程中釜内物料由淡黄色变成棕色，滴加时间2小时，滴加结束保温2-3小时，反应结束；降温至10℃结晶，离心得粗品；
步骤二：在3000L反应釜中加入2000kg清水和上步粗品常温搅拌至物料完全溶解。开始滴加氨水200kg，搅拌调节pH为7再搅拌20分钟复测pH7，然后加入活性炭20-30kg，升温40-45℃搅拌一小时左右趁热过滤，抽到结晶釜3000L冷却结晶离心得粗品；
步骤三：在3000L精制釜中泵入1500kg石油醚，加入上步粗品，加热升温回流在回流状态下保温回流40～60分钟，停止升温静止分去下层的水层，(粗品料中的水份)然后降温至10℃左右进行离心，离心结束送入烘房旋转烘干器55～60℃减压烘干回收石油醚，干燥得产品7-氯喹哪啶。
2.根据权利要求1所述的一种7-氯喹哪啶的合成方法，其特征在于，步骤一中，结晶体间氯苯胺溴酸盐析出期间温度控制在40℃以下。
3.根据权利要求1所述的一种7-氯喹哪啶的合成方法，其特征在于，步骤二中，降温至10℃冷却结晶。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN115010661A (zh) * | 2022-07-18 | 2022-09-06 | 江西省化学工业研究所 | 一种7-氯喹哪啶的制备方法 |
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2019
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