CN116410125A - 一种2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑甲基‑3‑硝基‑4‑羟基吡啶的制备方法，具体为以2‑氯‑4‑氨基吡啶为原料，先与混酸反应得到中间体2‑氯‑3‑硝基‑4‑氨基吡啶，所得中间体先与丙二酸二甲/乙酯反应得到2‑(4‑氨基‑3‑硝基吡啶‑2‑基)丙二酸二甲/乙酯，再经水解反应得到中间体2‑甲基‑3‑硝基‑4‑氨基吡啶；中间体2‑甲基‑3‑硝基‑4‑氨基吡啶经重氮化和水解反应得到2‑甲基‑3‑硝基‑4‑羟基吡啶。本发明采用三步法得到该目标产物，其原料便宜易得、工艺简单易操作，成本低廉且产品具有较高的收率和纯度，适合规模化生产，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的制备方法。
背景技术
2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶作为精细化工原料、医药中间体等有着广泛的应用，如专利WO2018037223A1报道，它可合成新型抗生素化合物，用于治疗革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌的感染和引起的疾病，特别是用于治疗淋球菌的感染和引起的疾病。又如专利WO2011146287A1报道，它是合成ALK5抑制剂的重要中间体。文献Journal of OrganicChemistry,2017,vol.82,#8,p.4328–4335报道，一种具有抗HIV和抗菌特性的化合物I(结构式如下所示)，而2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶是合成化合物I的关键中间体。
关于2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的制备方法，目前公开报道的有两种，第一种工艺是以2-甲基吡啶氮氧化物为起始原料，经过硝化得到2-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物，2-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物和叔丁醇钾、甲醇反应得到2-甲基-4-甲氧基吡啶氮氧化物，2-甲基-4-甲氧基吡啶氮氧化物和铁粉发生还原反应得到2-甲基-4-甲氧基吡啶，2-甲基-4-甲氧基吡啶和混酸反应得到2-甲基-3-硝基-4-甲氧基吡啶和2-甲基-5-硝基-4-甲氧基吡啶的混合物，最后和氢溴酸反应得到2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶和2-甲基-5-硝基-4-羟基吡啶的混合物，比例为3：1，由于2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶和2-甲基-5-硝基-4-羟基吡啶的物化性质较相近，文献没有分离提纯得到纯的2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶(WO2018037223A1，其合成路线如下所示)。此工艺的合成路线太长，总共5步反应，总收率非常低下只有4.3％，得不到纯度高的2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶产品；而且此工艺操作复杂，工业化生产成本非常高，社会经济效益差，不适合规模化生产。
另一种工艺是以2-甲基-4-氨基吡啶为起始原料，经过氨基重氮化反应再水解得到2-甲基-4-羟基吡啶，然后，混合酸硝化得到不可分离的2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶和2-甲基-5-硝基-4-羟基吡啶混合物，比例为3:1。此工艺也无法解决产品提纯的问题，它是通过往后做一步，然后，利用HPLC分离技术得到少量2-甲基-3-硝基-4-溴吡啶的纯品(Journal of Organic Chemistry,2017,vol.82,#8,p.4328–4335，其合成路线如下所示)。此工艺仅适合在实验室开发研究用，不适合规模化生产。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种工艺线路简单、反应条件温和、生产成本较低，而且产品纯度高、适合规模化生产的2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的制备方法。
本发明公开的一种2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的制备方法，以2-氯-4-氨基吡啶为原料，先与混酸反应得到中间体2-氯-3-硝基-4-氨基吡啶，所得中间体先与丙二酸二甲/乙酯反应得到2-(4-氨基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲/乙酯，再经水解反应得到中间体2-甲基-3-硝基-4-氨基吡啶；中间体2-甲基-3-硝基-4-氨基吡啶经重氮化和水解反应得到2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶；
其合成路线如下：
进一步地，本发明还限定了2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的具体制备方法，具体包括如下步骤：
1)冰盐浴下，将原料2-氯-4-氨基吡啶慢慢加入浓硫酸中，搅拌均匀，再缓慢滴加硝酸，控温于20℃以下，滴完常温搅拌过夜，再升温至T1进行反应，反应液经后处理得到黄色固体2-氯-3-硝基-4-氨基吡啶；
2)溶剂存在下，丙二酸二甲/乙酯和碱性物质常温搅拌得混合物，所得混合物与步骤1)得到的2-氯-3-硝基-4-氨基吡啶升温至T2进行反应，TLC检测反应完全后，反应混合液冷却至室温后加入氢溴酸，搅拌均匀后升温至T3保温反应，反应结束后经后处理得到黄色固体2-甲基-3-硝基-4-氨基吡啶；
3)将步骤2)中的2-甲基-3-硝基-4-氨基吡啶慢慢加入稀酸搅拌溶清，冰盐浴控温下慢慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴完温度升至10～25℃继续反应，TLC检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，用氨水调pH至弱酸性，析出沉淀，过滤，滤饼水洗至中性、烘干，再用甲醇重结晶，得到米黄色固体2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶。
进一步地，本发明还限定了步骤1)中的T1为50-150℃；2-氯-4-氨基吡啶、硫酸、硝酸的物质的量比为1：2-30：1～3。
进一步地，本发明还限定了步骤1)中的后处理过程为：反应液冷却至室温后倒入冰水中，用氨水调pH＝3，控制温度不高于20℃，生成沉淀，过滤后滤饼水洗至中性、烘干，用甲醇重结晶，得到黄色固体2-氯-3-硝基-4-氨基吡啶。
进一步地，本发明还限定了步骤2)中的T2为10-150℃，T3为50-130℃。
进一步地，本发明还限定了步骤2)中的溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或任意组合物。
进一步地，本发明还限定了碱性物质为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种。
进一步地，本发明还限定了步骤2)中的2-氯-3-硝基-4-氨基吡啶、丙二酸二甲/乙酯和碱性物质的物质的量比为1：1～4：1～4。
进一步地，本发明还限定了步骤3)中的稀酸为稀硫酸、稀氢溴酸、稀硝酸、稀盐酸或稀磷酸。
进一步地，本发明还限定了步骤3)中2-甲基-3-硝基-4-氨基吡啶和亚硝酸钠的物质的量比为1：1～3。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：本发明以2-氯-4-氨基吡啶为原料，依次经硝化、取代、水解、重氮化及水解生成目标产物2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶，其原料便宜易得、工艺简单易操作，成本低廉，且产品具有较高的收率和纯度，适合规模化生产，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的2-氯-3-硝基-4-氨基吡啶的核磁共振图谱；
图2为本发明实施例1制备的2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的核磁共振图谱。
具体实施方式
以下结合说明书附图及实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
1、2-氯-3-硝基-4-氨基吡啶的合成
3L反应瓶中，加入质量浓度为98％的浓硫酸1.1L，冰盐浴冷却至0℃，搅拌下慢慢加入2-氯-4-氨基吡啶(170g,1.32mol)，控制温度不高于30℃，加毕，常温搅拌30分钟，然后，开始慢慢滴加入质量浓度为98％发烟硝酸(85g,1.32mol)，控制温度不高于20℃，滴完，常温搅拌过夜。次日，慢慢升温至75℃保温反应3小时。冷却至室温，然后，倒入3.5kg冰水中，用氨水调pH＝3，控制温度不高于20℃，形成沉淀，过滤，滤饼水洗至中性，烘干，用甲醇重结晶，得到黄色固体2-氯-3-硝基-4-氨基吡啶145g，收率63％,其结构经氢谱确认，其核磁共振图谱如图1所示，1HNMR(400MHz,DMSO)δppm6.81-6.82(1H,d,J＝4.8Hz.)7.36(2H,br.s.)7.89-7.90(1H,d,J＝5.2Hz)。
2、2-甲基-3-硝基-4-氨基吡啶的合成
3L反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺1L和丙二酸二乙酯(369g,2.3mol)，搅拌，氮气保护下，慢慢加入质量分数为60％的钠氢(92g,2.3mol)，加毕，常温搅拌反应1小时，然后，加入2-氯-3-硝基-4-氨基吡啶(200g,1.15mol)，加毕，慢慢升温至70℃保温反应2小时。TLC检测反应完全后，反应混合液冷却至室温，然后，小心加入质量浓度为48％的氢溴酸1L，常温搅拌15分钟后，慢慢升温至100℃保温反应4小时。TLC检测反应完全后，反应混合液冷却至室温，然后，倒入3kg冰水中，用氨水调pH＝8，控制温度不高于20℃，形成沉淀，过滤，滤饼水洗至中性，烘干，得到黄色固体2-甲基-3-硝基-4-氨基吡啶157g，收率89％。
3、2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的合成
5L三口瓶，加入质量浓度为18％的稀硫酸水溶液1.8L，搅拌下慢慢加入2-甲基-3-硝基-4-氨基吡啶(200g,1.3mol)，常温下搅拌溶清后，冰盐浴冷却至0℃，然后，慢慢滴加亚硝酸钠水溶液(108g，1.56mol亚硝酸钠溶于300g水中)，控制温度不高于10℃，滴完，控制温度在10～15℃继续反应1小时，然后，常温搅拌过夜反应。次日，TLC检测反应完全后，将反应液倒入2kg冰水中，用氨水调pH＝5，控制温度不高于20℃，形成沉淀，过滤，滤饼水洗至中性，烘干，用甲醇重结晶，得到米黄色固体2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶181g，收率90％，HPLC纯度为98.9％(214nm)，其结构经氢谱确认，其核磁共振图谱如图2所示，1HNMR(400MHz,DMSO)δppm2.26(3H,br.s.)6.27-6.29(1H,d,J＝7.2Hz)7.67-7.69(1H,d,J＝7.2Hz)。
实施例2
1、2-氯-3-硝基-4-氨基吡啶的合成
3L反应瓶中，加入质量浓度为98％的浓硫酸1.1L，冰盐浴冷却至0℃，搅拌下慢慢加入2-氯-4-氨基吡啶(170g,1.32mol)，控制温度不高于30℃，加毕，常温搅拌30分钟，然后，开始慢慢滴加入质量浓度为98％发烟硝酸(102g,1.58mol)，控制温度不高于20℃，滴完，常温搅拌过夜。次日，慢慢升温至75℃保温反应3小时。冷却至室温，然后，倒入3.5kg冰水中，用氨水调pH＝3，控制温度不高于20℃，形成沉淀，过滤，滤饼水洗至中性，烘干，用甲醇重结晶，得到黄色固体110g，收率48％。
2、2-甲基-3-硝基-4-氨基吡啶的合成
3L反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺1L和丙二酸二甲酯(229g,1.73mol)，搅拌，氮气保护下，慢慢加入质量分数为60％的钠氢(69g,1.73mol)，加毕，常温搅拌反应1小时，然后，加入2-氯-3-硝基-4-氨基吡啶(200g,1.15mol)，加毕，慢慢升温至70℃保温反应2小时。TLC检测反应完全后，反应混合液冷却至室温，然后，小心加入质量浓度为48％的氢溴酸1L，常温搅拌15分钟后，慢慢升温至100℃保温反应4小时。TLC检测反应完全后，反应混合液冷却至室温，然后，倒入3kg冰水中，用氨水调pH＝8，控制温度不高于20℃，形成沉淀，过滤，滤饼水洗至中性，烘干，得到黄色固体138g，收率78％。
3、2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的合成
5L三口瓶，加入质量浓度为18％的稀硫酸水溶液1.8L，搅拌下慢慢加入2-甲基-3-硝基-4-氨基吡啶(200g,1.3mol)，常温下搅拌溶清后，冰盐浴冷却至0℃，然后，慢慢滴加亚硝酸钠水溶液(108g，1.3mol亚硝酸钠溶于300g水中)，控制温度不高于10℃，滴完，控制温度在10～15℃继续反应1小时，然后，常温搅拌过夜反应。次日，TLC检测反应完全后，将反应液倒入2kg冰水中，用氨水调pH＝5，控制温度不高于20℃，形成沉淀，过滤，滤饼水洗至中性，烘干，用甲醇重结晶，得到米黄色固体2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶164g，收率82％，HPLC纯度为98.9％(214nm)。
实施例3
1、2-氯-3-硝基-4-氨基吡啶的合成
3L反应瓶中，加入质量浓度为98％的浓硫酸1.1L，冰盐浴冷却至0℃，搅拌下慢慢加入2-氯-4-氨基吡啶(170g,1.32mol)，控制温度不高于30℃，加毕，常温搅拌30分钟，然后，开始慢慢滴加入质量浓度为65％浓硝酸(128g,1.32mol)，控制温度不高于20℃，滴完，常温搅拌过夜。次日，慢慢升温至75℃保温反应3小时。冷却至室温，然后，倒入3.5kg冰水中，用氨水调pH＝3，控制温度不高于20℃，形成沉淀，过滤，滤饼水洗至中性，烘干，用甲醇重结晶，得到黄色固体138g，收率60％。
2、2-甲基-3-硝基-4-氨基吡啶的合成
3L反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺1L和丙二酸二乙酯(369g,2.3mol)，搅拌，慢慢加入氢氧化钠(92g,2.3mol)，加毕，常温搅拌反应1小时，然后，加入2-氯-3-硝基-4-氨基吡啶(200g,1.15mol)，加毕，慢慢升温至70℃保温反应2小时。TLC检测反应完全后，反应混合液冷却至室温，然后，小心加入质量浓度为48％的氢溴酸1L，常温搅拌15分钟后，慢慢升温至100℃保温反应4小时。TLC检测反应完全后，反应混合液冷却至室温，然后，倒入3kg冰水中，用氨水调pH＝8，控制温度不高于20℃，形成沉淀，过滤，滤饼水洗至中性，烘干，得到黄色固体150g，收率85％。
3、2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的合成
3L三口瓶，加入质量浓度为12％的稀硫酸水溶液1L，搅拌下慢慢加入2-甲基-3-硝基-4-氨基吡啶(100g,0.65mol)，常温下搅拌溶清后，冰盐浴冷却至0℃，然后，慢慢滴加亚硝酸钠水溶液(54g，0.78mol亚硝酸钠溶于150g水中)，控制温度不高于10℃，滴完，控制温度在10～15℃继续反应1小时，然后，常温搅拌过夜反应。次日，TLC检测反应完全后，将反应液倒入2kg冰水中，用氨水调pH＝5，控制温度不高于20℃，形成沉淀，过滤，滤饼水洗至中性，烘干，用甲醇重结晶，得到米黄色固体2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶82g，收率81％，HPLC纯度为98.9％(214nm)。
Claims (10)
1.一种2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的制备方法，其特征在于以2-氯-4-氨基吡啶为原料，先与混酸反应得到中间体2-氯-3-硝基-4-氨基吡啶，所得中间体先与丙二酸二甲/乙酯反应得到2-(4-氨基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲/乙酯，再经水解反应得到中间体2-甲基-3-硝基-4-氨基吡啶；中间体2-甲基-3-硝基-4-氨基吡啶经重氮化和水解反应得到2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶；
其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤：
1)冰盐浴下，将原料2-氯-4-氨基吡啶慢慢加入浓硫酸中，搅拌均匀，再缓慢滴加硝酸，控温于20℃以下，滴完常温搅拌过夜，再升温至T1进行反应，反应液经后处理得到黄色固体2-氯-3-硝基-4-氨基吡啶；
2)溶剂存在下，丙二酸二甲/乙酯和碱性物质常温搅拌得混合物，所得混合物与步骤1)得到的2-氯-3-硝基-4-氨基吡啶升温至T2进行反应，TLC检测反应完全后，反应混合液冷却至室温后加入氢溴酸，搅拌均匀后升温至T3保温反应，反应结束后经后处理得到黄色固体2-甲基-3-硝基-4-氨基吡啶；
3)将步骤2)中的2-甲基-3-硝基-4-氨基吡啶慢慢加入稀酸搅拌溶清，冰盐浴控温下慢慢滴加亚硝酸钠水溶液，滴完温度升至10～25℃继续反应，TLC检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，用氨水调pH至弱酸性，析出沉淀，过滤，滤饼水洗至中性、烘干，再用甲醇重结晶，得到米黄色固体2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶。
3.根据权利要求2所述的2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的制备方法，其特征在于步骤1)中的T1为50-150℃；2-氯-4-氨基吡啶、硫酸、硝酸的物质的量比为1：2-30：1～3。
4.根据权利要求2或3所述的2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的制备方法，其特征在于步骤1)中的后处理过程为：反应液冷却至室温后倒入冰水中，用氨水调pH＝3，控制温度不高于20℃，生成沉淀，过滤后滤饼水洗至中性、烘干，用甲醇重结晶，得到黄色固体2-氯-3-硝基-4-氨基吡啶。
5.根据权利要求2所述的2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的制备方法，其特征在于步骤2)中的T2为10-150℃，T3为50-130℃。
6.根据权利要求2所述的2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的制备方法，其特征在于步骤2)中的溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、DMF、DMSO中的一种或任意组合物。
7.根据权利要求2所述的2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的制备方法，其特征在于碱性物质为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种。
8.根据权利要求2、5-7中任一项所述的2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的制备方法，其特征在于步骤2)中的2-氯-3-硝基-4-氨基吡啶、丙二酸二甲/乙酯和碱性物质的物质的量比为1：1～4：1～4。
9.根据权利要求2所述的2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的制备方法，其特征在于步骤3)中的稀酸为稀硫酸、稀氢溴酸、稀硝酸、稀盐酸或稀磷酸。
10.根据权利要求2或9中任一项所述的2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的制备方法，其特征在于步骤3)中2-甲基-3-硝基-4-氨基吡啶和亚硝酸钠的物质的量比为1：1～3。
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