JP2016506917A - 抗腫瘍剤６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミドおよびその結晶を調製するプロセス - Google Patents

抗腫瘍剤６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミドおよびその結晶を調製するプロセス Download PDF

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Abstract

本発明は、６−（７−（（１−アミノシクロ−プロピル）−メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（ＡＬ３８１０）を、希酸または弱酸の条件下で、置換されたベンジル１−（（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）−メチル）シクロプロピルカルバマート（式Ｉ）の脱保護によって合成するための新しいプロセスに関する。６−（７−（（１−アミノシクロ−プロピル）−メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドの安定な結晶形も調製されている。【化１】【選択図】なし

Description

本出願は、２０１３年１月１８日に出願された米国仮出願第６１／７５４，５１６号の利益を主張する。
本発明は、６−（７−（（１−アミノシクロ−プロピル）−メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（ＡＬ３８１０）を、希酸または弱酸の条件下で、置換されたベンジル１−（（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）−メチル）シクロプロピルカルバマート（式Ｉ）の脱保護によって合成するための新しいプロセスに関する。６−（７−（（１−アミノシクロ−プロピル）−メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドの安定な結晶形も調製されている。
６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）−メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（ＡＬ３８１０）、またはその薬学的に許容される塩（塩酸塩など）は、Ｅ３８１０およびｌｕｃｉｔａｎｉｂとしても命名された抗腫瘍剤として開発されている。“Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｖｏｌ． １６ ｉｓｓｕｅ １０ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１２． ｐ． ２３２１−２３３０ ”， “Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５， ２０１１ ｖｏｌ． ７１ ｎｏ Ａ １３９６−１４０５ ”を参照のこと。
この化合物は、血管新生阻害薬として少数の調製方法とともに国際公開第２００８１１２４０８号に構造が開示されている。アジ化ナトリウムの使用をなくした新しいプロセスが国際公開第２０１０１０５７６１号に開示されている。上記開示の両プロセスは、強く、発煙性で非常に腐食性の酸性条件であるＨＢｒ／酢酸溶液による、カルバミン酸ベンジルで保護された前駆体の脱保護を必要としている。結晶形は開示されていない。
国際公開第２００８１１２４０８号 国際公開第２０１０１０５７６１号
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｖｏｌ． １６ ｉｓｓｕｅ １０ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１２． ｐ． ２３２１−２３３０ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５， ２０１１ ｖｏｌ． ７１ ｎｏ Ａ １３９６−１４０５
短縮形
参照を容易にするために、以下の短縮形が使用され、以下の意味を有する。ＥｔＯＨ：エタノール、ＭｅＯＨ：メタノール、ＩＰＡ：イソプロパノール、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＲＴ：室温、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン、ＡＣＮ：アセトニトリル、ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボン酸、ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ＣＤＩ：１，１−カルボニルジイミダゾール、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ：メチルアミン塩酸塩、ＴＳＡ・Ｈ２Ｏ：４−トルエンスルホン酸一水和物、ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド、ｅｑ：当量、ｇ：グラム、ｍｇ：ミリグラム、ｍｌ：ミリリットル、ｍｉｎ：分
定義
用語「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、特に断らなければ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード（フルオロおよびクロロなど）を含む。
用語「ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、本明細書において使用される場合、特に断らなければ、トリフルオロメチルなどのハロゲン置換された１から６のアルキルを含む。
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、本明細書において使用される場合、特に断らなければ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含むがこれらに限定されない直鎖または分岐鎖部分を有する１から６の飽和一価炭化水素ラジカルを含む。
用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、特に断らなければ、Ｃ１−Ｃ６アルキルが上に定義された通りである、メトキシおよびエトキシなどの−ＯＣ１−Ｃ６アルキル基を含む。
用語「シアノ」は、本明細書において使用される場合、特に断らなければ、−Ｃ≡Ｎを含む。
用語「ニトロ」は、本明細書において使用される場合、特に断らなければ、ＮＯ２を含む。
調製の方法
本発明は、６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）−メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（ＡＬ３８１０）を、プロセスＡに従って希酸または弱酸の条件下に、置換されたベンジル１−（（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）−メチル）シクロプロピルカルバマート式Ｉを脱保護することによって調製するプロセスに関する。
プロセスＡ
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノまたはニトロから選択され；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはニトロから選択される。
本発明は式Ｉの化合物に関する。
本発明は、式Ｉを有する化合物を調製する方法に関する。
本発明はまた、式Ｉを有する化合物の調製に有用な様々な中間体に関し、本発明は、さらに、そのような中間体を調製する方法に関する。
本発明は、６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）−メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドの結晶形を調製する方法に関する。
６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）−メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドの結晶形のＨ１核磁気共鳴（ＮＭＲ）のグラフである。 ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）−メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドの結晶形の示差走査熱量計（ＤＳＣ）のグラフである。 ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）−メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドの結晶形の熱重量分析（ＴＧＡ）のグラフである。 ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）−メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドの結晶形のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）のグラフである。
本発明は、６−（７−（（１−アミノシクロ−プロピル）−メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（ＡＬ３８１０）を、上記プロセスＡに従って希酸または弱酸の条件下に、置換されたベンジル１−（（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）−メチル）シクロプロピルカルバマート式Ｉを脱保護することによって調製するプロセスに関する。
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノまたはニトロから選択され；
好ましくは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはニトロから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはニトロから選択され；好ましくは、Ｒ２はメトキシである。
希酸または弱酸の条件は、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨ３ＣＮ中の５−５０％ＴＦＡ、エタノール中の１０％ＨＣｌ、ジオキサン中の４ＮＨＣｌ、ＣＨ３ＣＮ中のＨＣＯＯＨ、またはＣＨ３ＣＮ中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物から選択され；好ましくは、酸はＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＴＦＡである。
溶媒と反応体の合計体積比は、重量で２から２０倍である。反応温度は０から８０℃に選択され、反応時間は０．５から２４時間に選択される。好ましい手順はスキームＩに示される。
本発明は、６−（７−（（１−アミノシクロ−プロピル）−メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオ
キシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（ＡＬ３８１０）を、プロセスＢに従って４−メトキシベンジル１−（（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）−キノリン−７−イルオキシ）−メチル）シクロプロピルカルバマート式ＩＩを脱保護することによって調製するプロセスに関する。
プロセスＢ
本発明は式ＩＩの化合物に関する。
本発明は式ＩＩを有する化合物を調製する方法に関する。
本発明はまた、式ＩＩを有する化合物の調製に有用な様々な中間体に関し、本発明は、さらに、そのような中間体を調製する方法に関する。
本発明のプロセスＢは、ＡＬ３８１０の調製を含み、好ましい手順は、以下によるスキームＩＩに示す：
（ａ）ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＴＦＡ、好ましくは、０℃から５０℃で３−１０時間、溶媒としてのＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＴＦＡの５−２０倍体積を用いる条件下、または
（ｂ）２−４当量のＴＳＡ・Ｈ２Ｏ、好ましくは室温から８０℃で１０−２４時間、溶媒としてのＣＨ３ＣＮを用いる条件下。
本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、およびプロセスＣに従って式Ｉまたは式ＩＩを調製する方法に関する。
プロセスＣ
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノまたはニトロから選択され；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはニトロから選択される。
本発明のプロセスＣは式Ｉの調製を含み、好ましい手順は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの塩基を使用する式１４および式ＶＩの間の反応によって、またはＮａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの塩基、およびＫＩまたはＮａｌを使用する式１４および式Ｖの間の反応によって式Ｉを与えるスキームＩＩＩに示され、好ましくは、反応は、アセトン、ＤＭＦまたはＮＭＰ中、６０−１２０℃などの加熱条件である。
式１４は以下のステップによって調製することができる：
（ａ）メチルアミン塩酸塩による保護をせずＣＤＩの存在下で式１０の加熱予備活性化を用いる式１０の直接アシル化は、式１１を与え、好ましくは、反応は、ＤＭＦまたはジオキサン中で２−８時間１．５−４当量のＣＤＩを用いて５０−１２０℃などの加熱条件で実行される。
（ｂ）（ｉ）１，６−ルチジンなどのルチジンまたはピリジン中、１００−１６０℃で１．５−３当量のＤＭＡＰを用いて２−２４時間、式１１を式１２（先行技術文献１）とカップリングして式１３を与える。または、
（ｉｉ）塩基、Ｃｕｌおよび２−ピコリン酸などの同様のウルマン反応条件下で式１１を式１２とカップリングして式１３を与える。好ましくは、塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３の１つである。Ｃｕｌ量は１−５０％当量の触媒量であり、２−ピコリン酸は１−５０％当量である。反応は、ＤＭＦまたはＮＭＰ中、１００−１６０℃で１０−３６時間である。または、
（ｉｉｉ）塩基、Ｃｕｌおよびペンタンジオンなどの同様のウルマン反応条件下で式１１を式１２とカップリングして式１３を与える。好ましくは、塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３の１つである。Ｃｕｌ量は１−５０％当量の触媒量であり、ペンタンジオンは１，４−ペンタンジオンである。反応は、ＤＭＦまたはＮＭＰ中、１００−１６０℃で１０−３６時間である。
（ｃ）ＴＦＡを用いる式１３の脱保護は、好ましくは６０−１００℃で０．５−８時間で、ＴＦＡ塩として式１４を与える。
式ＶＩまたは式Ｖは以下のステップによって調製することができる：
（ｄ）ＤＰＰＡおよびトリエチルアミンを用いて式１５をＲ１、Ｒ２置換ベンジルアルコールと反応させると、式ＩＩＩを与える。好ましくは、Ｃｕｒｔｉｓ転位によってトルエンまたはジオキサン中で２−４当量のＤＰＰＡおよび２−４当量のＴＥＡを加熱条件で１０−２８時間使用する。
（ｅ）ＮａＢＨ４によって式ＩＩＩを還元して好ましくはＴＨＦ中、還流条件でメタノールを添加して、式ＩＶを与える。
（ｆ）式ＩＶをＣＨ３ＳＯ２Ｃｌと反応させて好ましくは塩基性条件で−１０℃−２５℃で式Ｖを与える。
（ｇ）式ＶをＫＩまたはＮａｌと反応させ、好ましくはアセトンまたはアセトニトリル中で還流して、式ＶＩを与える。このステップは、スキームＩＩＩの記載のように単離せずにワンポット反応として変更することができる。
本発明のプロセスＣは式ＩＩの調製を含み、好ましい手順は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの塩基を使用する式１４および式１５ｆの間の反応によって、またはアセトン、ＤＭＦもしくはＮＭＰ中のワンポット反応の６０−１２０℃などの加熱条件で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの塩基、およびＫＩまたはＮａｌを使用する式１４および式１５ｄの間の反応によって式ＩＩを与えるスキームＩＶに示される。
本発明は、式Ｉの化合物、およびプロセスＤに従って式Ｉを調製する方法に関する。
プロセスＤ
本発明のプロセスＤは式Ｉの調製を含み、好ましい手順は、加熱条件、好ましくはトルエンまたはジオキサンが還流する条件でＲ１、Ｒ２置換ベンジルアルコールと反応させるアシルアジド式１７経由のスキームＶに示される。
ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦまたはＴＨＦ中、０℃で式１６をクロロギ酸エチルと反応させて混合無水物を形成し、これを同様の温度でＮａＮ３／ＤＭＦ溶液と反応させることにより式１７を調製することができる。式１６は特許文献１に従って調製することができる。
本発明は、式Ｉの化合物、およびプロセスＥに従って式Ｉを調製する方法に関する。
プロセスＥ
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノまたはニトロから選択され；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはニトロから選択される。
本発明のプロセスＥは式Ｉの調製を含み、好ましい手順は、ＣＤＩの存在下で式ＶＩＩＩの加熱予備活性化を用いるメチルアミン塩酸塩との式ＶＩＩＩのアシル化経由で式Ｉを与えるスキームＶＩに示され、好ましくは、反応は、ＤＭＦまたはジオキサン中２−８時間、５０−１２０℃でｌ．５−４当量のＣＤＩを用いて実行される。式ＶＩＩは、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの塩基を用いて式１９を式ＶＩと反応させることにより、またはスキームＩＩＩに記載するようにＮａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの塩基を用いてワンポットのＫＩまたはＮａｌ中で式Ｖと反応させることにより同様に調製することができる。式ＶＩＩＩは、ＮａＯＨ水溶液およびＥｔＯＨの混合物などの強い塩基性条件下で式ＶＩＩの加水分解によって調製することができる。式１９は、特許文献１に従って式１８から調製することができる。
本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、およびプロセスＦに従って式Ｉまたは式ＩＩを調製する方法に関する。
プロセスＦ
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノまたはニトロから選択され；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはニトロから選択される。
本発明のプロセスＦは式Ｉの調製を含み、好ましい手順は、以下を経由するスキームＶＩＩに示される：
（ａ）１，６−ルチジンなどのルチジンまたはピリジン中、１００−１６０℃で １．５−３当量のＤＭＡＰを用いて２−２４時間、式１１を式ＩＸとカップリングして式Ｉを与える。または、
（ｂ）同様のウルマン反応条件下、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３の塩基、１００−１６０℃で触媒量のＣｕｌ（１−５０％当量）および２−ピコリン酸（１−５０％当量）を用いＤＭＦまたはＮＭＰ中１０−３６時間で、式１１を式ＩＸとカップリングして式Ｉを与える。または
（ｃ）同様のウルマン反応条件下、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３の塩基、触媒量のＣｕｌ（１−５０％当量）および１，４−ペンタンジオンなどのペンタンジオン（１−５０％当量）を用い、ＤＭＦまたはＮＭＰ中１００−１６０℃で１０−３６時間で、式１１を式ＩＸとカップリングして式Ｉを与える。
式ＩＸは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で０−４０℃で２−２４時間ＴＨＦ中ＤＥＡＤまたはＤＩＡＤなどのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬の使用によってトリフェニルホスフィンなどのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ配位子の存在下で式ＩＶを式２１と反応させることにより調製することができる。式２１は、６０−１００℃で０．５−８時間のＴＦＡを用いる式２０の脱保護によって調製して、ＴＦＡ塩を与えることができ、これはＮａＨＣＯ３水溶液によって中和し、次いで、濾過することができる。
本発明のプロセスＦは式ＩＩの調製を含み、好ましい手順は、以下を経由するスキームＶＩＩＩに示される：
（ａ）１，６−ルチジンなどのルチジンまたはピリジン中、１００−１６０℃で１．５−３当量のＤＭＡＰを用いて２−２４時間、式１１を式２１ｂとカップリングして式ＩＩを与える。または、
（ｂ）同様のウルマン反応条件下、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３の塩基、触媒量のＣｕｌ（１−５０％当量）および２−ピコリン酸（１−５０％当量）を用い、１００−１６０℃でＤＭＦまたはＮＭＰ中１０−３６時間、式１１を式２１ｂとカップリングして式ＩＩを与える。または、
（ｃ）同様のウルマン反応条件下、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３およびＫ２ＣＯ３の塩基、触媒量のＣｕｌ（１−５０％当量）および１，４−ペンタンジオンなどのペンタンジオン（１−５０％当量）を用い、１００−１６０℃でＤＭＦまたはＮＭＰ中１０−３６時間、式１１を式２１ｂとカップリングして式ＩＩを与える。
式２１ｂは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で０−４０℃で２−２４時間ＴＨＦ中ＤＥＡＤまたはＤＩＡＤなどのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ試薬の使用によってトリフェニルホスフィンなどのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ配位子の存在下で式１５ｃを式２１と反応させることにより調製することができる。
本発明は、イソプロパノールから粗生成物を再結晶することにより６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）−メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（ＡＬ３８１０）の結晶形を調製して安定な結晶形を与える方法に関する。粗生成物を、イソプロパノール中、特定量の活性炭を用いて還流条件で１５分から３時間溶解した。反応物を高温条件で濾過し、４から４８時間室温（場合によって４℃で冷却）に冷却した。沈殿物を濾過し、高真空下に２５℃−８０℃で乾燥して１８５℃−２０５℃の融点を有する安定な結晶形を与えた。結晶形は、ＤＳＣによって求めて約４０℃から約１８５℃の観察可能な吸熱を有しないが、ＤＳＣによって求めて約１８５℃から約２１０℃の観察可能な吸熱を有する。結晶形のＴＧＡサーモグラムは、２１０℃から２５０℃まで、溶媒和されていない物質であることを示す有意な重量損失を示さない。結晶形はＸＲＰＤグラフで２０−４０の特性ピークを有する。
以下の実施例は本発明をさらに説明するが、決してその範囲を限定するためと解釈されるべきでない。
プロセスＡおよびプロセスＢの説明
６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（ＡＬ３８１０）の調製のプロセス
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の４−メトキシベンジル１−（（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ）−キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバマート式ＩＩ（１５０ｇ）の撹拌した混合物に、ＴＦＡ（１５０ｍｌ）を添加漏斗に通して室温で約３０分間加えた。反応物を３０℃で４時間撹拌し、水（３Ｌ）に加えた。水層をＤＣＭで２度（１．５ＬＸ２）抽出し、３ＮＮａＯＨ（６２０ｍｌ）を用いて塩基性化してｐＨ１１−１２に調節すると微細な白色固体が沈殿した。固体を濾過し、水で洗浄し、さらに吸引乾燥した。固体をクロロホルム／メタノール（５Ｌ、３．５Ｌ／１．５Ｌ）の混合物に溶解し、さらにブライン（２Ｌ）で洗浄した。これをＭｇＳＯ４で乾燥し濾過した。溶液をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）を用いて３回蒸発させ、スラリー溶液にし、室温に冷却した。これを濾過し、濾過ケーキをエーテルで洗浄し、さらに風乾して粗の表題化合物１０５ｇを与えた。収率：９５．９％。ＭＳ：（Ｍ＋ｌ）４４４。
プロセスＡおよびプロセスＢの説明
６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（ＡＬ３８１０）の調製のプロセス
ＡＣＮ（１５ｍｌ）中の４−メトキシベンジル１−（（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）−キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバマート式ＩＩ（１ｇ）の撹拌した混合物に、ＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（３当量）を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、３ＮＮａＯＨで塩基性化した。溶液をＤＣＭで３回抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、溶液を濾過し蒸発させ、さらにＩＰＡから再結晶して、純粋な表題化合物５５０ｍｇを与えた。収率：７５％。ＭＳ：（Ｍ＋ｌ）４４４。
プロセスＣの説明
４−メトキシベンジル１−（（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ）−キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバマート式ＩＩの調製のプロセス
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（１９ｇ、式１０）の撹拌した混合物に、ＣＤＩ（２２ｇ）を加えた。反応物を８０℃で３０分間加熱し、ＣＨ３ＮＨ２・ＨＣｌ（４０ｇ）を反応物に加えた。反応物を８０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、さらに水（３００ｍｌ）で希釈した。これを１ＮＨＣｌでｐＨ２−３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続いて水およびブラインで洗浄した。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ナファミド式１１化合物１２ｇを与えた。
（ｉ）式１１（６．５ｇ）、式１２（６．５ｇ）およびＤＭＡＰ（５．５ｇ）の混合物に１，６−ルチジン（２０ｍｌ）を加えた。反応物を撹拌し１３５℃で５時間加熱すると、不均質から均質になった。反応物を冷やし、ＩＰＡ（３５ｍｌ）を、室温で２時間ゆっくり撹拌しながら反応物に加えた。固体を濾過し、さらにＩＰＡで洗浄し乾燥して式１３化合物５．８ｇを灰色の固体として与えた。収率５７％。または
（ｉｉ）式１１（５００ｍｇ）、式１２（５００ｍｇ）、ＣｕＩ（８０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１ｇ）および１−ピコリン酸（１５０ｍｇ）の混合物にＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加えた。反応物を１２０℃で２４時間撹拌し加熱した。これをシリカゲルカラムに導き装填して精製して、そして式１３化合物３７０ｍｇを与えた。収率４８％。または
（ｉｉｉ）式１１（５００ｍｇ）、式１２（５００ｍｇ）、ＣｕＩ（８０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１ｇ）および２，４−ペンタンジオン（１０ｍｇ）の混合物にＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加えた。反応物を１２０℃で２４時間撹拌し加熱した。これをシリカゲルカラムに導き装填して精製して、そして式１３を与えた。
式１３（５．８ｇ）およびＴＦＡ（１２ｍｌ）の混合物を９０℃で１時間加熱した。反応物を減圧下に蒸発させ、ＥｔＯＡｃで研和した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで２度洗浄して式１４をＴＦＡ塩５．５ｇとして与えた。収率９５％。
トルエン（５０ｍｌ）中の酸エステル（８．２ｇ、式１５）および４−メトキシベンジルアルコール（９．５ｇ）の混合物に、ＤＰＰＡ（１５ｇ）を加えた。反応物を撹拌し、室温で添加漏斗に通してＴＥＡを反応物に加えた。次に、反応物を２０時間還流し、室温に冷却した。反応物に２ＮＮａＯＨ（３０ｍｌ）を加え、続いてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄して中性にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し蒸発させ、続いてＥｔＯＡｃ／ＰＥ（石油エーテル）を添加し、冷蔵庫に終夜保存した。結晶を濾過し、冷ＥｔＯＡｃ／ＰＥで洗浄してオフホワイトの粉末を与えた。生成物式１５ｂを真空オーブンにより３０℃で乾燥し、エチル１−（（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニルアミノ）シクロプロパンカルボキシラート（式１５ｂ）として８．０ｇを与えた。収率：５３％。ＭＳ：（Ｍ＋１）２９４．
式１５ｂ（８．０ｇ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（８ｇ）を加えた。反応物を１２時間還流した。メタノール（１５ｍｌ）を反応物に徐々に加え、４時間還流した。溶媒を蒸発させ冷やした。ＮＨ４Ｃｌ（６．３ｇ）および水（６０ｍｌ）を加え撹拌した。混合物をＤＣＭで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し蒸発させ、続いてエタノールを添加し終夜再結晶した。結晶を濾過してオフホワイトの粉末を与え、さらにオーブンで乾燥して４−メトキシベンジル１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルカルバマート（式１５ｃ）として生成物４．０ｇを与えた。収率：５８％。ＭＳ：（Ｍ＋１）２５２。
式１５ｃ（１００ｇ）およびＤＣＭ（４００ｍｌ）の撹拌した混合物に、ＤＩＰＥＡ（７８ｇ）を加えた。その結果得られた溶液を氷／水で０−５℃に冷やし、さらにこの温度未満で１５分間撹拌した。５℃未満の温度を約１．５時間維持しながら添加漏斗経由でＭｓＣｌ（６０ｇ）を滴下した。添加完了後、反応混合物を０−５℃で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍｌ）でクエンチした。溶液を２００ｍｌのＤＣＭで２度抽出した。合わせたＤＣＭ層を０．１ＮＨＣｌ（４００ｍｌ）、続いてブラインで洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し濃縮して式１５ｄのオフホワイトの固体１２３ｇを得た。ＭＳ：（Ｍ＋１）３３０。
式１５ｄ（３．３ｇ）およびＫＩ（３．３ｇ）の撹拌した混合物にアセトン（３０ｍｌ）を加え、反応物を２時間還流し冷却した。反応物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で２度抽出しブラインで洗浄し、さらに減圧下に蒸発させて式１５ｅの粗生成物２．３ｇを与えた。ＭＳ：（Ｍ＋１）３６２。
式ＩＩ
方法Ａ：
式１４（５００ｍｇ）、式１５ｄ（４５０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（４００ｍｇ）およびＮａＩ（１８０ｍｇ）の撹拌した混合物にアセトン（１０ｍｌ）を加え、反応懸濁液をワンポット反応として２０時間加熱還流した。反応物を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して式ＩＩの生成物５１０ｍｇを与えた。ＭＳ：（Ｍ＋１）６０８．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ： ８．５３−８．５４（ｍ， ２Ｈ）， ８．３７−８．３９（ｄ， １Ｈ）， ８．００−８．０２（ｄ， １Ｈ）， ７．８３−７．８８（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３−７．６１（ｍ， ４Ｈ）， ７．４２（ｓ， １Ｈ）， ７．２２−７．２４（ｄ， ２Ｈ）， ６．８３−６．８５（ｄ， ２Ｈ）， ６．６１−６．６２（ｄ， １Ｈ）， ４．９１（ｓ， ２Ｈ）， ４．２３（ｓ， ２Ｈ）， ３．９５（ｓ， ３Ｈ）， ３．７０（ｓ， ３Ｈ）， ２．８６−２．８７（ｄ， ３Ｈ）， ０．８３−０．９３（ｄ， ４Ｈ）．
方法Ｂ：
式１４（５００ｍｇ）、式１５ｅ（５００ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（４００ｍｇ）の撹拌した混合物に、アセトン（１０ｍｌ）を加えた。反応懸濁液を２０時間加熱還流した。反応物を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して式ＩＩの生成物５６０ｍｇを与えた。ＭＳ：（Ｍ＋１）６０８。ｌＨ ＮＭＲは上記方法Ａからの式ＩＩに適合する。
方法Ｃ：
式１４（３３ｇ）、式１５ｄ（４３ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（４１ｇ）およびＫＩ（１６．６ｇ）の撹拌した混合物にアセトン（４００ｍｌ）を加えた。反応懸濁液を約３０時間加熱還流した。反応物を濃縮し、残留物に水（７００ｍｌ）を加えた。その結果得られた懸濁液を１時間ゆっくり撹拌して褐色固体を与えた。固体を濾過し、水で２度すすぎ、さらにエタノールですすいだ。粗生成物をオーブン中、４０℃で２−３時間乾燥した。生成物を再結晶によってＩＰＡを用いて精製して２９ｇの式ＩＩを与えた。ＭＳ：（Ｍ＋１）６０８。１Ｈ ＮＭＲは上記方法Ａからの式ＩＩに適合する。
プロセスＤの説明
４−メトキシベンジル１−（（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）−キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル−カルバマート式ＩＩの調製のプロセス
トルエン（１０ｍｌ）中の２−（１−（（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）アセチルアジド式１７（特許文献１、１５０ｍｇ）および４−メトキシベンジルアルコール（０．１５ｍｌ）の混合物を１．５時間還流した。反応物を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して表題生成物を与えた。質量分析：（Ｍ＋１）、６０８
プロセスＥの説明
４−メトキシベンジル１−（（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）−キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバマート式ＩＩの調製のプロセス
ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（１ｇ）およびＨ２ＳＯ４（０．２ｍｌ）の混合物を終夜還流し蒸発させ、続いてＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を水、１ＮＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、さらにＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を蒸発させ、粗の６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸エチル０．９ｇを与え、これを実施例３の式１３と同様の調製条件で式１２と反応させて式１８の上記生成物を与えた。式１９は、実施例３の式１４と同様に調製した。
方法Ａの式ＩＩの調製と同様に、式１９および式１５ｄの間の反応は、エチル６−（６−メトキシ−７−（（１−（（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアートを与えた。これをＥｔＯＨ中の１０％ＮａＯＨを用いて室温で加水分解して６−（６−メトキシ−７−（（１−（（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸を与えた。結果として得られた酸を、実施例３の式１１の調製と同様にＣＤＩの存在下で加熱予備活性化してＣＨ３ＮＨ２・ＨＣｌを用いてアシル化して表題生成物を与えた。
プロセスＦの説明
４−メトキシベンジル１−（（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ）−キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバマート式ＩＩの調製のプロセス
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−オール（式２１、５．２ｇ）、１−（（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニルアミノ）シクロプロパンカルボキシラート（式１５ｂ、８．３ｇ）およびトリフェニルホスフィン（９．８ｇ）の混合物に、ＤＥＡＤ（６．５ｇ）を室温で１．５時間で滴下し、さらに反応物を室温で２０時間撹拌し蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムで精製して４−メトキシベンジル１−（（４−クロロ−６−メトキシ−キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバマートの式２１ｂ生成物６．５ｇを与えた。
次いで、実施例３の式１３に従って式２１ｂを使用して４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−ナファミド式１１と反応させることによって式ＩＩの表題化合物を同様に調製した。
６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシ−キノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（ＡＬ３８１０）の結晶形の調製
実施例１からの粗生成物（１０５ｇ）をイソプロパノール（２．５Ｌ）および活性炭（５ｇ）と混合し、混合物を０．５時間加熱還流して粗生成物をすべて溶解し、続いて高温の間に濾過し、次いで、濾液を１０分間もう一度還流し、ゆっくりした撹拌条件下に室温に終夜冷やした。沈殿物を濾過し、エチルエーテル（５００ｍｌｘ２）で洗浄し、さらに８０℃で高真空下に乾燥して１９２℃−１９６℃の融点を有する純粋な生成物（８５ｇ）を与えた。
Ｈ１ ＮＭＲを図１に示す。
図２に示すＤＳＣは、約１９３℃−２０２℃の観察可能な吸熱を有する。
図３に示すＴＧＡは、約２３０℃に重量損失を有する溶媒和されていない物質であることを実証する。
図４に示すＸＲＰＤは、３３の特性ピークを含むパターンを有し、すべての強度および強度％をｄ値および角度で以下のように表す。
また、Ｈ１ＮＭＲを図１に示す。
図２に示すＤＳＣは約１９３℃−２０２℃の観察可能な吸熱を有する。
図３に示すＴＧＡは、約２３０℃に重量損失を有する溶媒和されていない物質であることを実証する。
図４に示すＸＲＰＤは、特性ピークを含むパターンを有し、１０％を超える強度％をｄ値および角度で以下のように表す。

Claims (18)

  1. ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）−メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（ＡＬ３８１０）またはその薬学的に許容される塩を、以下の化学スキームに従って希酸または弱酸の条件下に、置換されたベンジル１−（（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）キノリン−７−イルオキシ）−メチル）シクロプロピルカルバマート式Ｉを脱保護することによって調製するプロセスであって、
    ここで、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノまたはニトロから選択され；
    好ましくは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはニトロから選択され；
    Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはニトロから選択され；
    好ましくは、Ｒ２はメトキシであり、
    希酸または弱酸条件は、ＣＨ２Ｃｌ２またはＣＨ３ＣＮ中の５−５０％ＴＦＡ、エタノール中の１０％ＨＣｌ、ジオキサン中の４ＮＨＣｌ、ＣＨ３ＣＮ中のＨＣＯＯＨ、またはＣＨ３ＣＮ中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物から選択されるプロセス。
  2. 以下の化学スキームに従ってＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＴＦＡの条件またはＣＨ３ＣＮ中の２−４当量のＴＳＡ・Ｈ２Ｏの条件下に４−メトキシベンジル１−（（６−メトキシ−４−（５−（メチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）−キノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロ−プロピルカルバマート式ＩＩの脱保護によって、６−（７−（（１−アミノシクロ−プロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（ＡＬ３８１０）またはその薬学的に許容される塩を調製する、請求項１に記載のプロセス。
  3. 式Ｉに記載の化合物
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノまたはニトロから選択され；
    Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはニトロから選択される。］。
  4. 請求項３に記載の式Ｉを有する化合物を調製する方法であって、
    （ａ）５０−１２０℃で式１０
    をＣＤＩで処理し、続いてＣＨ３ＮＨ２・ＨＣｌと反応させて式１１
    を与えるステップ
    （ｂ）式１２
    で式１１を
    ｉ）ＤＭＡＰの存在下でルチジン中、１００−１６０℃で処理して式１３を与えるステップ、または；
    ｉｉ）塩基の存在下でＣｕＩおよび２−ピコリン酸を用いてＤＭＦもしくはＮＭＰ中、１００−１６０℃で処理して式１３を与えるステップ、または；
    ｉｉｉ）塩基の存在下でＣｕＩおよびペンタンジオンを用いてＤＭＦもしくはＮＭＰ中、１００−１６０℃で処理して式１３
    を与えるステップ、
    （ｃ）加熱条件でＴＦＡによってベンジル基を脱保護して式１４
    を与えるステップ、
    （ｄ）式１５
    を、式
    およびＤＰＰＡで加熱条件およびトリエチルアミンの存在下で処理して式ＩＩＩ
    を与えるステップ
    （ｅ）ＮａＢＨ４によって式ＩＩＩを還元して式ＩＶ
    を与えるステップ
    ｆ）式ＩＶをＣＨ３ＳＯ２Ｃｌで処理して式Ｖ
    を与えるステップ
    （ｇ）ＫＩまたはＮａＩで式Ｖを処理して式ＶＩ
    を与えるステップ
    （ｈ）
    ｉ）アセトン、ＤＭＦまたはＮＭＰ中の式ＶＩで式１４をＮａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３を用いて加熱条件で処理して式Ｉを与えるステップ、または；
    ｉｉ）アセトン、ＤＭＦまたはＮＭＰ中の式Ｖで式１４を加熱条件でＫＩまたはＮａＩの存在下でＮａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３を用いて処理して式Ｉを与えるステップを含む方法
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノまたはニトロから選択され；
    Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはニトロから選択される。］。
  5. 式ＩＩの化合物。
  6. 請求項５に記載の式ＩＩを有する化合物を調製する方法であって、
    （ａ）５０−１２０℃で式１０
    をＣＤＩで処理し、続いてＣＨ３ＮＨ２・ＨＣｌと反応させて式１１
    を与えるステップ、
    （ｂ）式１１を式１２
    で
    ｉ）ＤＭＡＰの存在下でルチジン中、１００−１６０℃で処理して式１３を与えるステップ、または；
    ｉｉ）塩基の存在下でＣｕＩおよび２−ピコリン酸を用いてＤＭＦまたはＮＭＰ中、１００−１６０℃で処理して式１３を与えるステップ、または；
    ｉｉｉ）塩基の存在下でＣｕＩおよび２，４−ペンタンジオンを用いてＤＭＦまたはＮＭＰ中、１００−１６０℃で処理して式１３
    を与えるステップ、
    （ｃ）加熱条件でＴＦＡによってベンジル基を脱保護して式１４
    を与えるステップ、
    （ｄ）式１５
    を、４−メトキシベンジルアルコールおよびＤＰＰＡで加熱条件およびトリエチルアミンの存在下で処理して式１５ｂ
    を与えるステップ、
    （ｅ）ＮａＢＨ４によって式１５ｂを還元して１５ｃ
    を与えるステップ、
    ｆ）ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌで式１５ｃを処理して式１５ｄ
    を与えるステップ、
    （ｇ）ＫＩまたはＮａＩで式１５ｄを処理して式１５ｅ
    を与えるステップ、
    （ｈ）
    ｉ）アセトン、ＤＭＦまたはＮＭＰ中の式１５ｅで式１４をＮａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３を用いて加熱条件で処理して式ＩＩを与えるステップ、または
    ｉｉ）アセトン、ＤＭＦまたはＮＭＰ中の式１５ｄで式１４を加熱条件でＫＩまたはＮａＩの存在下でＮａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３を用いて処理して式ＩＩを与えるステップを含む方法。
  7. 式１７
    を加熱条件で
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノまたはニトロから選択され；
    Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはニトロから選択される。］と反応させるステップを含む、請求項３に記載の式Ｉを有する化合物を調製する方法。
  8. 請求項５に記載の式ＩＩを有する化合物を調製する方法であって、トルエン還流条件で式１７を４−メトキシベンジルアルコールと反応させるステップを含む方法。
  9. 請求項３に記載の式Ｉを有する化合物を調製する方法であって、
    （ａ）式１９
    を、加熱条件で塩基を用いて式ＶＩ
    で処理して式ＶＩＩを与えるステップ、または
    加熱条件で塩基およびＫＩまたはＮａＩを用いて式Ｖ
    で処理して式ＶＩＩ
    を与えるステップ、
    （ｂ）式ＶＩＩを強塩基性条件下で加水分解して式ＶＩＩＩ
    を与えるステップ、
    （ｃ）ＣＤＩを用いる加熱予備活性化反応の下でＣＨ３ＮＨ２・ＨＣｌで式ＶＩＩＩをアシル化して式Ｉを与えるステップを含む方法
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノまたはニトロから選択され；
    Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはニトロから選択される。］。
  10. 請求項５に記載の式ＩＩを有する化合物を調製する方法であって、
    （ａ）式１９
    を
    で加熱条件でアセトン中のＫ２ＣＯ３を用いて処理して、または、
    で加熱条件でアセトン中のＫ２ＣＯ３およびＫＩを用いて処理してエチル６−（６−メトキシ−７−（（１−（（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニルアミノ）−シクロプロピル）メトキシ）キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアートを与えるステップ、
    （ｂ）ＥｔＯＨ中の１０％ＮａＯＨを用いて上記エステルを加水分解して６−（６−メトキシ−７−（（１−（（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸を与えるステップ、
    （ｃ）ＣＤＩを用いる加熱予備活性化反応の下で上記ナフトエ酸をアシル化し、続いてＣＨ３ＮＨ２・ＨＣｌを添加して式ＩＩを与えるステップを含む方法。
  11. 請求項３に記載の式Ｉを有する化合物を調製する方法であって、
    ａ）式２１
    を、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ配位子の存在下でＤＥＡＤまたはＤＩＡＤとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって式ＩＶ
    で処理して式ＩＸ
    を与えるステップ、
    （ｂ）式ＩＸを式１１
    で
    ｉ）１００−１６０℃でルチジン中ＤＭＡＰの存在下で処理して式Ｉを与えるステップ、または；
    ｉｉ）１００−１６０℃でＤＭＦまたはＮＭＰ中塩基の存在下でＣｕＩおよび２−ピコリン酸を用いて処理して式Ｉを与えるステップ、または；
    ｉｉｉ）１００−１６０℃でＤＭＦまたはＮＭＰ中塩基の存在下でＣｕＩおよびペンタンジオンを用いて処理して式Ｉを与えるステップを含む方法
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノまたはニトロから選択され；
    Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはニトロから選択される。］。
  12. 請求項５に記載の式ＩＩを有する化合物を調製する方法であって、
    （ａ）式２１
    をトリフェニルホスフィンの存在下でＤＥＡＤとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって式１５ｃ
    で処理して式２１ｂ
    を与えるステップ、
    （ｂ）式２１ｂを式１１
    で
    ｉ）１２０℃でルチジン中、ＤＭＡＰの存在下で処理して式ＩＩを与えるステップ、または；
    ｉｉ）１２０℃でＤＭＦまたはＮＭＰ中、塩基の存在下でＣｕＩおよび２−ピコリン酸を用いて処理して式ＩＩを与えるステップ、または；
    ｉｉｉ）１２０℃でＤＭＦまたはＮＭＰ中、塩基の存在下でＣｕＩおよび２，４−ペンタンジオンを用いて処理して式ＩＩを与えるステップを含む方法。
  13. 以下の式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸを有する化合物から選択される中間化合物
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ハロゲノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シアノまたはニトロから選択され；
    Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはニトロから選択される。］。
  14. 以下の化合物から選択される中間化合物：
    エチル６−（６−メトキシ−７−（（１−（（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトアート
    ６−（６−メトキシ−７−（（１−（（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニルアミノ）シクロプロピル）メトキシ）−キノリン−４−イルオキシ）−１−ナフトエ酸
    ４−メトキシベンジル１−（（４−クロロ−６−メトキシキノリン−７−イルオキシ）メチル）シクロプロピルカルバマート。
  15. １８５℃−２０５℃で融点を有する；
    約４０℃から約１８５℃に観察可能な吸熱ＤＳＣはない；
    約１８５℃から約２１０℃に観察可能な吸熱ＤＳＣを有する；
    ＴＧＡサーモグラムが２１０℃から２５０℃までに有意な重量損失を示さない；
    ＸＲＰＤグラフが２０−４０の特性ピークを有する
    のうち少なくとも１つを示す６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドの結晶形。
  16. １９２℃−１９６℃に融点を有する；ＤＳＣが約１９３℃−２０２℃に観察可能な吸熱を有する；ＴＧＡが約２３０℃に重量損失を有する溶媒和されていない物質であることを実証する；ＸＲＰＤが、特性ピークを含むパターンを有し、すべての強度％をｄ値および角度で以下のように表す
    のうち少なくとも１つを示す、請求項１５に記載の６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドの結晶形。
  17. １９２℃−１９６℃に融点を有する；ＤＳＣが約１９３℃−２０２℃に観察可能な吸熱を有する；ＴＧＡが約２３０℃に重量損失を有する溶媒和されていない物質であることを実証する；ＸＲＰＤが、特性ピークを含むパターンを有し、１０％を超える強度％をｄ値および角度で以下のように表す
    のうち少なくとも１つを示す、請求項１５に記載の６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドの結晶形。
  18. イソプロパノールから再結晶される、請求項１５に記載の６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミドの結晶形。
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