CN104936946A - 制备抗肿瘤剂6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-n-甲基-1-萘甲酰胺的方法及其结晶 - Google Patents
制备抗肿瘤剂6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-n-甲基-1-萘甲酰胺的方法及其结晶 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104936946A CN104936946A CN201480005301.1A CN201480005301A CN104936946A CN 104936946 A CN104936946 A CN 104936946A CN 201480005301 A CN201480005301 A CN 201480005301A CN 104936946 A CN104936946 A CN 104936946A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- methoxy
- give
- yloxy
- nitro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- CUDVHEFYRIWYQD-UHFFFAOYSA-N E-3810 free base Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=CC=1OC(C1=CC=2OC)=CC=NC1=CC=2OCC1(N)CC1 CUDVHEFYRIWYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 63
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene chloride Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Cs2CO3 Substances [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 17
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 benzyl 1- ((6-methoxy-4- (5- (methylcarbamoyl) naphthalen-2-yloxy) quinolin-7-yl-oxy) methyl) cyclopropylcarbamate Chemical compound 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- FIVOVVPIGVMDPD-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl n-[1-[[6-methoxy-4-[5-(methylcarbamoyl)naphthalen-2-yl]oxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropyl]carbamate Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=CC=1OC(C1=CC=2OC)=CC=NC1=CC=2OCC1(NC(=O)OCC=2C=CC(OC)=CC=2)CC1 FIVOVVPIGVMDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 7
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 6
- TZMFJUDUGYTVRY-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl diketone Natural products CCC(=O)C(C)=O TZMFJUDUGYTVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 6
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MGBJXPPIDAFXMR-UHFFFAOYSA-N 6-[6-methoxy-7-[[1-[(4-methoxyphenyl)methoxycarbonylamino]cyclopropyl]methoxy]quinolin-4-yl]oxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)NC1(COC=2C(=CC3=C(OC=4C=C5C=CC=C(C5=CC=4)C(O)=O)C=CN=C3C=2)OC)CC1 MGBJXPPIDAFXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- PXHTYAQKROMVDS-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[6-methoxy-7-[[1-[(4-methoxyphenyl)methoxycarbonylamino]cyclopropyl]methoxy]quinolin-4-yl]oxynaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)OCC)=CC=CC2=CC=1OC(C1=CC=2OC)=CC=NC1=CC=2OCC1(NC(=O)OCC=2C=CC(OC)=CC=2)CC1 PXHTYAQKROMVDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid monohydrate Substances O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- AWDOLDSJAALBNQ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-[[6-methoxy-4-[5-(methylcarbamoyl)naphthalen-2-yl]oxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropyl]carbamate Chemical class C=1C=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=CC=1OC(C1=CC=2OC)=CC=NC1=CC=2OCC1(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 AWDOLDSJAALBNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEHNRUNQZGRQHU-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanal Chemical group CC(=O)CCC=O KEHNRUNQZGRQHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MWKZYVVJCWGAST-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-n-methylnaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)=NC)=CC=C(O)C2=C1 MWKZYVVJCWGAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCJUKCIXTRWAQY-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 JCJUKCIXTRWAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQPWVUKIJZJAPN-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-4-[5-(methylcarbamoyl)naphthalen-2-yl]oxyquinolin-7-yl]oxymethyl N-cyclopropylcarbamate Chemical class C1(CC1)NC(OCOC1=C(C=C2C(=CC=NC2=C1)OC1=CC2=CC=CC(=C2C=C1)C(NC)=O)OC)=O KQPWVUKIJZJAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- ATXNNBVWEPSONX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[[6-methoxy-4-[5-(methylcarbamoyl)naphthalen-2-yl]oxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropyl]acetyl azide Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=CC=1OC(C1=CC=2OC)=CC=NC1=CC=2OCC1(CC(=O)N=[N+]=[N-])CC1 ATXNNBVWEPSONX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKYKQWKLILFBM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CC=CC=C1 WMKYKQWKLILFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKWZPFHSWLSOON-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxyquinolin-7-ol Chemical compound C1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1Cl NKWZPFHSWLSOON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 0 O=C(NC1(CI)CC1)OCC1=CC=C*(*I)C=C1 Chemical compound O=C(NC1(CI)CC1)OCC1=CC=C*(*I)C=C1 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWNLHEPRHIAJFC-UHFFFAOYSA-N [(4-methoxyphenyl)methoxycarbonylamino] cyclopropanecarboxylate Chemical compound C1(CC1)C(=O)ONC(=O)OCC1=CC=C(C=C1)OC YWNLHEPRHIAJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IVLITUODSPOGMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-hydroxynaphthalene-1-carboxylate Chemical compound OC1=CC=C2C(C(=O)OCC)=CC=CC2=C1 IVLITUODSPOGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229950004231 lucitanib Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及通过在稀释的或弱的酸性条件下对取代的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)-甲基)环丙基氨基甲酸苄基酯(式I)脱保护来合成6-(7-((1-氨基环-丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(AL3810)的新方法。还已经制备了6-(7-((1-氨基环-丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺的稳定的晶形。
Description
本申请要求2013年1月18日提交的美国临时申请61/754,516的优先权。
发明领域
本发明涉及通过在稀释的或弱的酸性条件下对取代的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)-甲基)环丙基氨基甲酸苄基酯(式I)脱保护来合成6-(7-((1-氨基环-丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(AL3810)的新方法。还已经制备了6-(7-((1-氨基环-丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺的稳定的晶形。
发明背景
6-(7-((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲-酰胺(AL3810)或其可药用盐(诸如盐酸盐)已经被开发作为抗肿瘤剂，也称为E3810和德立替尼(lucitanib)，参见“Journal of Cellular and MolecularMedicine第16卷，第10期，2012年12月，第2321-2330页”,“CancerRes 2011年2月15日，第71卷，第4期，1396-1405”。
WO2008112408中公开了该化合物的结构(作为血管发生抑制剂)，及其很少的制备方法。WO2010105761中公开了不使用叠氮化钠的新的方法。以上两种公开的方法均涉及通过HBr/乙酸溶液(其为强的、发烟和高腐蚀性酸性条件)对氨基甲酸苄酯保护的前体的脱保护。没有公开晶形。
发明概述
缩写
为便于引用，使用以下缩写，并且其具有以下含义。
EtOH：乙醇，MeOH：甲醇，IPA：异丙醇，EtOAc：乙酸乙酯，RT：室温，DIPEA：二异丙基乙胺，DCM：二氯甲烷，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮，ACN：乙腈，DEAD：偶氮二甲酸二乙酯，DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯，CDI：1,1′-羰二咪唑，MeNH2.HCl：盐酸甲胺，TSA.H2O：4-甲苯磺酸一水合物，DMAP：4-N,N-二甲基氨基吡啶，MsCl：甲磺酰氯，THF：四氢呋喃，TFA：三氟乙酸，TEA：三乙胺，DPPA：叠氮磷酸二苯酯，
eq：当量，g：克，mg：毫克，ml：毫升，min：分钟
定义
除非另外指出，本文使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘，诸如氟和氯。
除非另外指出，本文使用的术语“卤代-C1-C6烷基”包括1至6个卤素取代的烷基、诸如三氟甲基。
除非另外指出，本文使用的术语“C1-C6烷基”包括具有直链或支链结构部分的1至6饱和一价烃基，其包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
除非另外指出，本文使用的术语“C1-C6烷氧基”包括–OC1-C6烷基，其中C1-C6烷基如上文所定义，诸如甲氧基和乙氧基。
除非另外指出，本文使用的术语“氰基”包括
除非另外指出，本文使用的术语“硝基”包括–NO2。
制备方法
本发明涉及，根据方法A，通过在稀释的或弱的酸性条件下对式I的取代的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)-甲基)环丙基氨基甲酸苄基酯进行脱保护，来制备6-(7-((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(AL3810)的方法。
方法A
其中
R1选自H、卤素、卤代-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或硝基；
R2选自C1-C6烷氧基或硝基。
本发明涉及式I的化合物。
本发明涉及制备式I的化合物的方法。
本发明还涉及可用于制备式I的化合物的多种中间体，且本发明还涉及制备所述中间体的方法。
本发明涉及制备6-(7-((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺的晶形的方法。
附图说明
图1提供了6-(7-((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺的晶形的H1核磁共振(NMR)图。
图2提供了6-(7-((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺的晶形的差示扫描量热(DSC)图。
图3提供了6-(7-((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺的晶形的热重分析(TGA)图。
图4提供了6-(7-((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺的晶形的X射线粉末衍射(XRPD)图。
发明详述
本发明涉及，根据以上的方法A，通过在稀释的或弱的酸性条件下对式I的取代的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)-甲基)环丙基氨基甲酸苄基酯进行脱保，来制备6-(7-((1-氨基环-丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(AL3810)的方法。
其中
R1选自H、卤素、卤代-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或硝基；优选选自H、C1-C6烷氧基或硝基；
R2选自C1-C6烷氧基或硝基；R2优选为甲氧基。
稀释的或弱的酸性条件选自在CH2Cl2或CH3CN中的5-50％TFA、在乙醇中的10％HCl、在二烷中的4N HCl、在CH3CN中的HCOOH或在CH3CN中的对甲苯磺酸一水合物；优选酸为在CH2Cl2中的10％TFA。
溶剂与反应物的总体积比为2至20倍(以重量计)。反应温度选自0至80℃，且反应时间选自0.5至24小时。
优选的操作在流程I中显示。
本发明涉及，根据方法B，通过对式II的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)-喹啉-7-基氧基)-甲基)环丙基氨基甲酸4-甲氧基苄基酯进行脱保护，来制备6-(7-((1-氨基环-丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(AL3810)的方法。
方法B
本发明涉及式II的化合物。
本发明涉及制备式II的化合物的方法。
本发明还涉及可用于制备式II的化合物的多种中间体，且本发明还涉及制备所述中间体的方法。
本发明的方法B包括制备AL3810，优选的操作如流程II中所示，通过以下所述进行：
(a)在在CH2Cl2中的10％TFA的条件下，优选在0℃至50℃进行3-10小时，使用5-20倍体积的在CH2Cl2中的10％TFA作为溶剂，或
(b)在2-4当量TSA.H2O的条件下，优选在室温至80℃进行10-24小时，使用CH3CN作为溶剂。
本发明涉及式I或式II的化合物和根据方法C制备式I或式II的方法。
方法C
其中
R1选自H、卤素、卤代-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或硝基；
R2选自C1-C6烷氧基或硝基。
本发明的方法C包括制备式I，优选的操作在流程III中显示：经由式14和式VI之间的反应、使用碱诸如Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3，或经由式14和式V的反应、使用碱诸如Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3、和KI或NaI，来得到式I，优选反应在加热条件、诸如60-120℃下、在丙酮、DMF或NMP中进行。
式14可以通过以下步骤制备:
(a)在CDI的存在下对式10进行热预活化，通过盐酸甲胺对未经任何保护的式10进行直接酰化，得到式11，优选该反应在DMF或二烷中、使用1.5-4当量CDI、在加热条件诸如在50-120℃下进行2-8小时，
(b)(i)将式11与式12(WO2008112408)在100-160℃、在卢剔啶、诸如1,6-卢剔啶或吡啶中、使用1.5-3当量DMAP进行偶联反应达2-24小时，得到式13，或
(ii)将式11与式12在类似的乌尔曼(Ullmann)反应条件(诸如：碱、CuI和2-吡啶甲酸)下进行偶联，得到式13，优选碱是Na2CO3、Cs2CO3和K2CO3之一，CuI的量为作为1-50％当量的催化量，且2-吡啶甲酸为1-50％当量。该反应在100-160℃在DMF或NMP中进行10-36小时，或
(iii)将式11与式12在类似的乌尔曼反应条件(诸如：碱、CuI和戊二酮)下偶联，得到式13，优选碱是Na2CO3、Cs2CO3和K2CO3之一，CuI的量为作为1-50％当量的催化量，且戊二酮为1,4-戊二酮。该反应在100-160℃在DMF或NMP中进行10-36小时。
(c)使用TFA对式13脱保护，得到式14，为TFA盐，该反应优选在60-100℃进行0.5-8小时。
式VI或式V可以通过以下步骤制备:
(d)使用DPPA和三乙胺将式15与R1、R2取代的苄醇反应，得到式III，该反应优选使用在甲苯或二烷中的2-4当量DPPA和2-4当量TEA、在加热条件下经由Curtis重排进行10-28小时。
(e)通过NaBH4还原式III，得到式IV，该反应优选在THF中在回流条件下、加入甲醇进行。
(f)将式IV与CH3SO2Cl反应，得到式V，该反应优选在碱性条件在-10℃-25℃进行。
(g)将式V与KI或NaI反应，得到式VI，优选在丙酮或乙腈中回流。该步骤可以修改为一锅法反应，而没有如流程III所述的分离。
本发明的方法C包括制备式II，优选的操作在流程IV中显示：经由式14和式15f之间的反应、使用碱诸如Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3，或经由式14和式15d之间反应、使用碱诸如Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3、和KI或NaI在加热条件下、诸如在60-120℃、在丙酮、DMF或NMP中的一锅法反应，得到式II。
本发明涉及式I的化合物和根据方法D制备式I的方法。
方法D
本发明的方法D包括制备式I，优选的操作在流程V中显示：经由式17的酰叠氮与R1、R2取代的苄醇在加热条件、优选甲苯或二烷回流条件下反应。
式17可以如下制备：将式16与氯甲酸乙酯在0℃、在DMF或THF中、在TEA或DIPEA的存在下反应，形成混合的酸酐，其可以与NaN3/DMF溶液在类似的温度进行反应。式16可以根据WO2008112408制备。
本发明涉及式I的化合物和根据方法E制备式I的方法。
方法E
其中
R1选自H、卤素、卤代-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或硝基；
R2选自C1-C6烷氧基或硝基。
本发明的方法E包括制备式I，优选的操作在流程VI中显示：在CDI的存在下对式VIII进行热预活化，经由式VIII与盐酸甲胺的酰化反应，得到式I，优选该反应在DMF或二烷中使用1.5-4当量CDI在50-120℃进行2-8小时。可以如下类似地制备式VII：通过将式19与式VI反应(使用碱、诸如：Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3)，或与式V、使用KI或NaI、使用碱(诸如：Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3)进行一锅法反应，如流程III中所述。通过在强碱性条件下、诸如NaOH水溶液和EtOH的混合液中水解式VII可以制备式VIII。根据WO2008112408可以从式18制备式19。
本发明涉及式I或式II的化合物和根据方法F制备式I或式II的方法。
方法F
其中
R1选自H、卤素、卤代-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或硝基；
R2选自C1-C6烷氧基或硝基。
本发明的方法F包括制备式I，优选的操作在流程VII中显示，其经由:
(a)将式11与式IX在100-160℃、在卢剔啶、诸如1,6-卢剔啶或吡啶中、使用1.5-3当量DMAP进行偶联反应达2-24小时，得到式I，或
(b)将式11与式IX在类似的乌尔曼反应条件下，诸如：碱Na2CO3、Cs2CO3和K2CO3，使用催化量的CuI(1-50％当量)和2-吡啶甲酸(1-50％当量)，在100-160℃，在DMF或NMP中进行偶联反应达10-36小时，得到式I，或
(c)将式11与式IX在类似的乌尔曼反应条件下，诸如：碱Na2CO3、Cs2CO3和K2CO3，使用催化量的CuI(1-50％当量)和戊二酮(1-50％当量)、诸如1,4-戊二酮，在100-160℃，在DMF或NMP中进行偶联反应达10-36小时，得到式I。
式IX可以通过将式IV与式21反应来制备，该反应在光延(Mitsunobu)反应条件下、在THF中、在0-40℃、使用光延试剂、诸如：DEAD或DIAD在光延配体、诸如三苯基膦的存在下进行2-24小时。式21可以如下制备：通过使用TFA在60-100℃对式20进行脱保护达0.5-8小时，得到TFA盐，可以通过NaHCO3水溶液将其中和，然后过滤掉。
本发明的方法F包括制备式II，优选的操作在流程VIII中显示，其经由:
(a)将式11与式21b在100-160℃、在卢剔啶、诸如1,6-卢剔啶或吡啶中、使用1.5-3当量DMAP进行偶联反应达2-24小时，得到式II，或
(b)将式11与式21b在类似的乌尔曼反应条件下，诸如：碱Na2CO3、Cs2CO3和K2CO3，使用催化量的CuI(1-50％当量)和2-吡啶甲酸(1-50％当量)，在100-160℃，在DMF或NMP中进行偶联反应达10-36小时，得到式II，或
(c)将式11与式21b在类似的乌尔曼反应条件下，诸如：碱Na2CO3、Cs2CO3和K2CO3，使用催化量的CuI(1-50％当量)和戊二酮(1-50％当量)、诸如1,4-戊二酮，在100-160℃，在DMF或NMP中进行偶联反应达10-36小时，得到式II。
可以如下制备式21b：通过将式15c与式21在光延反应条件下在THF中、在0-40℃、使用光延试剂(诸如：DEAD或DIAD)、在光延配体、诸如三苯基膦的存在下反应2-24小时。
本发明涉及通过将粗制的产物从异丙醇中重结晶得到稳定的晶形来制备6-(7-((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺的晶形(AL3810)的方法。将粗制的产物在回流条件下在含一定量的活性炭的异丙醇中溶解15分钟至3小时。将该反应混合液在热条件下过滤，并冷却至室温(任选地在4℃冷却)达4至48小时。将沉淀过滤，并在高真空下在25℃-80℃干燥，得到稳定的晶形，熔点为185℃-205℃。该晶形在约40℃至约185℃没有可观察到的吸热峰，如DSC所测定。其在约185℃至约210℃具有可观察到的吸热峰，如DSC所测定。该晶形的TGA热谱图直至达到210℃至250℃不显示显著的重量损失，说明其为非溶剂化的物质。该晶形在XRPD图上具有20-40个特征峰。
以下所述进一步阐述本发明，但不应当解释为以任何方式限制其范围。
实施例1
方法A和方法B的代表
制备6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(AL3810)的方法
在室温通过加样漏斗向式II的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基)-喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸4-甲氧基苄基酯(150g)在DCM(1.5L)中的搅拌的混合液中加入TFA(150ml)达约30min。将该反应混合液在30℃搅拌4小时，并加入水(3L)中。将水层用DCM萃取两次(1.5L X 2)，并用3N NaOH(620ml)碱化以将pH调节至11-12，产生细的白色固体沉淀。将固体过滤，并用水洗涤，进一步抽干。将该固体溶于氯仿/甲醇(5L，3.5L/1.5L)的混合液中，并进一步用盐水(2L)洗涤。将其用MgSO4干燥，并过滤。将该溶液与EtOAc(2L)一起蒸发三次，得到浆体溶液，并冷却至室温。将其过滤，并将滤饼用醚洗涤，进一步风干，得到105g粗制的标题化合物，收率：95.9％。MS：(M+1)444。
实施例2
方法A和方法B的代表
制备6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(AL3810)的方法
向式II的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)-喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸4-甲氧基苄基酯(1g)在ACN(15ml)中的搅拌的混合液中加入TSA.H2O(3当量)。将该反应混合液在室温搅拌24小时，并将其用3N NaOH碱化。将该溶液用DCM三次萃取，用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。然后将该溶液过滤，并蒸发，进一步从IPA中重结晶，得到550mg纯的标题化合物，收率：75％。MS：(M+1)444。
实施例3
方法C的的代表
制备式II的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基)-喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸4-甲氧基苄基酯的方法
向6-羟基-1-萘酸(19g，式10)在DMF(150ml)中的搅拌的混合液中加入CDI(22g)。将该反应混合液在80℃加热30min，并将CH3NH2.HCl(40g)加入该反应混合液中。将该反应混合液在80℃加热3小时，并冷却至室温，并用水(300ml)进一步稀释。将其用1N HCl酸化至pH 2-3，并用EtOAc(150ml)萃取三次。将合并的有机层用饱和的NaHCO3溶液洗涤，随后用水和盐水洗涤。将该溶液用Na2SO4干燥，并蒸发，得到12g式11化合物4-羟基-N-甲基-萘酰胺。
(i)向式11(6.5g)、式12(6.5g)和DMAP(5.5g)中的混合液中加入1,6-卢剔啶(20ml)。将反应混合液搅拌，并在135℃加热5小时，从多相变成均相。将该反应混合液冷却，并在室温在缓慢搅拌下将IPA(35ml)加入该反应混合液达2小时。将固体过滤，并用IPA进一步洗涤，干燥，得到5.8g式13化合物，为灰色固体，收率57％,或
(ii)向式11(500mg)、式12(500mg)、CuI(80mg)、Cs2CO3(1g)和1-吡啶甲酸(150mg)中的混合液中加入DMF(0.5ml)。将该反应混合液搅拌，并在120℃加热24小时。将其直接装入硅胶柱以纯化，得到370mg式13化合物，收率48％，或
(iii)向式11(500mg)、式12(500mg)、CuI(80mg)、Cs2CO3(1g)和2,4-戊二酮(10mg)中的混合液中加入DMF(0.5ml)。将该反应混合液搅拌，并在120℃加热24小时。将其直接装入硅胶柱以纯化，得到450mg式13化合物，收率58％。
将式13(5.8g)和TFA(12ml)的混合液在90℃加热1小时。将该反应混合液减压蒸发，并用EtOAc研磨。将固体过滤，并用EtOAc洗涤两次，得到5.5g式14，为TFA盐，收率95％。
向酸酯(8.2g，式15)和4-甲氧基苄醇(9.5g)在甲苯(50ml)中的混合液中加入DPPA(15g)，将该反应混合液搅拌，并在室温通过加样漏斗将TEA加入该反应混合液中。然后将该反应混合液回流20小时，并冷却至室温。向该反应混合液中加入2N NaOH(30ml)，随后用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水洗涤至中性，并用Na2SO4干燥。将该溶液过滤，并蒸发，随后加入EtOAc/PE(石油醚)，并在冰箱中储存过夜。将该结晶过滤，并用冷的EtOAc/PE洗涤，得到类白色粉末。将产物式15b在30℃真空烘干，得到8.0g 1-((4-甲氧基苄基氧基)羰基氨基)环丙烷甲酸乙酯(式15b)，收率：53％。MS：(M+1)294。
向式15b(8.0g)和THF(50ml)的混合液中加入NaBH4(8g)。将该反应混合液回流12小时。将甲醇(15ml)缓慢加入该反应混合液中，并回流4小时。将溶剂蒸发，并冷却。加入NH4Cl(6.3g)和水(60ml)，并搅拌。将该混合液用DCM萃取三次，并用Na2SO4干燥。将该溶液过滤，并蒸发，随后加入乙醇以重结晶过夜。将该晶体过滤，得到类白色粉末，并进一步在烘箱中干燥，得到产物4.0g 1-(羟基甲基)环丙基氨基甲酸4-甲氧基苄基酯(式15c)，收率：58％。MS：(M+1)252。
向式15c(100g)和DCM(400ml)中的搅拌的混合液中加入DIPEA(78g)。将得到的溶液用冰/水冷却至0-5℃，并在该温度进一步搅拌15min。保持温度在5℃以下经加样漏斗滴加MsCl(60g)约1.5小时。添加完成后，将该反应混合液在0-5℃搅拌30min，并用饱和的NaHCO3(300ml)淬灭。将该溶液用200ml DCM萃取两次。将合并的DCM层用0.1N HCl(400ml)洗涤，随后用盐水洗涤。将其经Na2SO4干燥，并浓缩，得到123g式15d，为类白色固体，MS：(M+1)330。
向式15d(3.3g)和KI(3.3g)中的搅拌的混合液中加入丙酮(30ml)，将该反应混合液回流2小时，并冷却。将该反应混合液蒸发，并用EtOAc(30ml)萃取两次，并用盐水洗涤，进一步减压蒸发，得到2.3g粗制的式15e的产物,MS：(M+1)362。
方法A：
向式14(500mg)、式15d(450mg)、K2CO3(400mg)和NaI(180mg)的搅拌的混合液中加入丙酮(10ml)，将该反应混悬液加热至回流达20小时，为一锅法反应。将该反应混合液蒸发，并经硅胶柱纯化，得到510mg式II的产物。MS：(M+1)608。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.53-8.54(m,2H),8.37-8.39(d,1H),8.00-8.02(d,1H),7.83-7.88(m,2H),7.53-7.61(m,4H),7.42(s,1H),7.22-7.24(d,2H),6.83-6.85(d,2H),6.61-6.62(d,1H),4.91(s,2H),4.23(s,2H),3.95(s,3H),3.70(s,3H),2.86-2.87(d,3H),0.83-0.93(d,4H)。
方法B：
向式14(500mg)、式15e(500mg)和K2CO3(400mg)的搅拌的混合液中加入丙酮(10ml)，将该反应混悬液加热至回流达20小时。将该反应混合液蒸发，并经硅胶柱纯化，得到560mg式II的产物。MS：(M+1)608。1H NMR与来自以上的方法A的式II一致。
方法C：
向式14(33g)、式15d(43g)、K2CO3(41g)和KI(16.6g)的搅拌的混合液中加入丙酮(400ml)。将该反应混悬液加热至回流达约30小时。将该反应混合液浓缩，并向残余物中加入水(700ml)。将得到混悬液缓慢搅拌1小时，得到棕色固体。将固体过滤，并用水冲洗两次，进一步用乙醇冲洗。将粗制的产物在40℃烘干2-3小时。用IPA通过重结晶将产物纯化，得到29g式II。MS：(M+1)608。1H NMR与来自以上方法A的式II一致。
实施例4
方法D的代表
制备式II的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)-喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基-氨基甲酸4-甲氧基苄基酯的方法
将式17的2-(1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基)乙酰基叠氮化物(WO2008112408,150mg)和4-甲氧基-苄醇(0.15ml)在甲苯(10ml)中的混合液回流1.5小时。将该反应混合液蒸发，并经硅胶柱纯化，得到标题产物。质量：(M+1),608
实施例5
方法E的代表
制备式II的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)-喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸4-甲氧基苄基酯的方法
将6-羟基-1-萘酸(1g)和H2SO4(0.2ml)在EtOH(25ml)中的混合液回流过夜，并蒸发，随后溶于EtOAc中。将该溶液用水、1N NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4进一步干燥。将该溶液蒸发，得到0.9g粗制的6-羟基-1-萘甲酸乙酯，将其在与实施例3的式13类似的制备条件下与式12反应，得到以上的式18的产物。类似于实施例3的式14来制备式19。
与方法A的式II的制备类似的式19和式15d之间的反应得到了6-(6-甲氧基-7-((1-((4-甲氧基苄基氧基)羰基氨基)环丙基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸乙酯，在室温用在EtOH中的10％NaOH将其水解，得到6-(6-甲氧基-7-((1-((4-甲氧基苄基氧基)羰基氨基)环丙基)甲氧基)-喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸。类似于实施例3的式11的制备，在CDI的存在下热预活化、用CH3NH2.HCl将得到的酸酰化，得到标题产物。
实施例6
方法F的代表
制备式II的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)-萘-2-基氧基)-喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸4-甲氧基苄基酯的方法
在室温1.5小时内向4-氯-6-甲氧基喹啉-7-醇(式21，5.2g)、1-((4-甲氧基苄氧基)羰基氨基)环丙烷甲酸酯(式15b，8.3g)和三苯基膦(9.8g)在THF(250ml)中的混合液中滴加DEAD(6.5g)，将该反应混合液在室温再搅拌20小时，并蒸发。将残余物经硅胶柱纯化，得到6.5g产物式21b的1-((4-氯-6-甲氧基-喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸4-甲氧基苄基酯。
然后根据实施例3的式13通过将式21b与式11的4-羟基-N-甲基-萘酰胺反应类似地制备式II的标题化合物。
实施例7
6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(AL3810)的晶形的制备
将来自实施例1的粗制的产物(105g)与异丙醇(2.5L)和活性炭(5g)混合，将该混合液加热至回流达0.5小时以溶解所有粗制的产物，随后趁热过滤，然后将滤液再次回流10分钟，在缓慢搅拌条件下将其冷却至室温过夜。将沉淀过滤，并用乙醚(500ml x 2)洗涤，在高真空下在80℃进一步干燥，得到纯的产物(85g)，熔点为192℃-196℃。
H1NMR在图1中显示。
图2中显示的DSC在约193℃-202℃具有可观察到的吸热峰
图3中显示的TGA证明为非溶剂化的物质，在约230℃有重量损失
图4中显示的XRPD具有包含在所有强度和强度％的33个特征峰的图谱，其以d值和角表示如下：
以及
H1NMR在图1中显示。
图2中显示的DSC在约193℃-202℃具有可观察到的吸热峰
图3中显示的TGA证明为非溶剂化的物质，在约230℃有重量损失
图4中显示的XRPD具有包含强度％大于10％的特征峰的图谱，其以d值和角表示如下：
Claims (18)
1.制备6-(7-((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(AL3810)或其可药用盐的方法，其根据以下化学流程，通过在稀释的或弱的酸性条件下对式I的取代的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)喹啉-7-基-氧基)甲基)环丙基氨基甲酸苄基酯进行脱保护来进行：
其中
R1选自H、卤素、卤代-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或硝基；优选选自H、C1-C6烷氧基或硝基；
R2选自C1-C6烷氧基或硝基；R2优选为甲氧基。
稀释的或弱的酸性条件选自在CH2Cl2或CH3CN中的5-50％TFA、在乙醇中的10％HCl、在二烷中的4N HCl、在CH3CN中的HCOOH或在CH3CN中的对甲苯磺酸一水合物。
2.制备6-(7-((1-氨基环-丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(AL3810)或其可药用盐的根据权利要求1的方法，其根据以下化学流程，通过在CH2Cl2中的10％TFA的条件下或在CH3CN中的2-4当量TSA.H2O的条件下对式II的1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基甲酰基)萘-2-基氧基)-喹啉-7-基氧基)甲基)环-丙基氨基甲酸4-甲氧基苄基酯进行脱保护来进行:
3.式I的化合物
其中
R1选自H、卤素、卤代-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或硝基；
R2选自C1-C6烷氧基或硝基。
4.制备权利要求3的式I的化合物的方法:
(a)在50-120℃用CDI处理式10，
随后与CH3NH2.HCl反应，得到式11
(b)用式12处理式11
i)在100-160℃、在卢剔啶中、在DMAP的存在下，得到式13，或；
ii)在100-160℃、在带有CuI和2-吡啶甲酸的DMF或NMP中、在碱的存在下，得到式13，或；
iii)在100-160℃、在带有CuI和戊二酮的DMF或NMP中、在碱的存在下，得到式13
(c)在加热条件下通过TFA将苄基脱保护，得到式14
(d)在加热条件下和三乙胺的存在下用和DPPA处理式15得到式III
(e)通过NaBH4还原式III，得到式IV
(f)用CH3SO2Cl处理式IV，得到式V
(g)用KI或NaI处理式V，得到式VI
(h)
i)在带有Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3的丙酮、DMF或NMP中在加热条件下用式VI处理式14，得到式I，或；
ii)在带有Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3的丙酮、DMF或NMP中、在KI或NaI的存在下、在加热条件下用式V处理式14，得到式I
其中
R1选自H、卤素、卤代-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或硝基；
R2选自C1-C6烷氧基或硝基。
5.式II的化合物
6.制备权利要求5的式II的化合物的方法，其包括:
(a)在50-120℃用CDI处理式10，
随后与CH3NH2.HCl反应，得到式11
(b)用式12处理式11
i)在100-160℃、在卢剔啶中、在DMAP的存在下，得到式13，或；
ii)在100-160℃、在带有CuI和2-吡啶甲酸的DMF或NMP中、在碱的存在下，得到式13，或；
iii)在100-160℃、在带有CuI和2,4-戊二酮的DMF或NMP中、在碱的存在下，得到式13
(c)在加热条件下通过TFA将苄基脱保护，得到式14
(d)在加热条件下和三乙胺的存在下用4-甲氧基苯甲醇和DPPA处理式15得到式15b
(e)通过NaBH4还原式15b，得到式15c
(f)用CH3SO2Cl处理式15c，得到式15d
(g)用KI或NaI处理式15d，得到式15e
(h)
i)在带有Na2CO3、Cs2CO3或K2CO3的丙酮、DMF或NMP中、在加热条件下用式15e处理式14，得到式II，或；
ii)在带有Na2CO3,、Cs2CO3或K2CO3的丙酮、DMF或NMP中、在KI或NaI的存在下、在加热条件下用式15d处理式14，得到式II。
7.制备权利要求3的式I的化合物的方法，其包括在加热条件下将式17
与反应。
其中
R1选自H、卤素、卤代-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或硝基；
R2选自C1-C6烷氧基或硝基。
8.制备权利要求5的式II的化合物的方法，其包括将式17与4-甲氧基苯甲醇在回流的甲苯条件下反应。
9.制备权利要求3的式I的化合物的方法，其包括:
(a)使用碱、使用式VI在加热条件下处理式19，
得到式VII，或者
使用碱和KI或NaI、使用式V在加热条件下处理式19，得到式VII
(b)在强碱性条件下水解式VII，得到式VIII
(c)在使用CDI的热预活化反应的情况下，用CH3NH2.HCl酰化式VIII，得到式I。
其中
R1选自H、卤素、卤代-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或硝基；
R2选自C1-C6烷氧基或硝基。
10.制备权利要求5的式II的化合物的方法，其包括:
(a)在加热条件下在丙酮中使用K2CO3、使用处理式19
或者，
在加热条件下在丙酮中使用K2CO3和KI使用处理式19，得到6-(6-甲氧基-7-((1-((4-甲氧基苄基氧基)羰基氨基)-环丙基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸乙酯
(b)用在EtOH中的10％NaOH水解以上的酯，得到6-(6-甲氧基-7-((1-((4-甲氧基苄基氧基)羰基氨基)环丙基)甲氧基)喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸。
(c)进行使用CDI的热预活化反应，随后加入CH3NH2.HCl，酰化以上的萘酸，得到式II
11.制备权利要求3的式I的化合物的方法，其包括:
(a)在光延配体的存在下使用DEAD或DIAD通过光延反应，用式IV
处理式21，
得到式IX
(b)用式11处理式IX
i)在100-160℃、在卢剔啶中、在DMAP的存在下，得到式I，或；
ii)在100-160℃、在带有CuI和2-吡啶甲酸的DMF或NMP中、在碱的存在下，得到式I，或；
iii)在100-160℃、在带有CuI和戊二酮的DMF或NMP中、在碱的存在下，得到式I。
其中
R1选自H、卤素、卤代-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或硝基；
R2选自C1-C6烷氧基或硝基。
12.制备权利要求5的式II的化合物的方法，其包括:
(a)在三苯基膦的存在下使用DEAD通过光延反应，用式15c处理式21，
得到式21b
(b)用式11处理式21b
i)在120℃、在卢剔啶中、在DMAP的存在下，得到式II，或；
ii)在120℃、在带有CuI和2-吡啶甲酸的DMF或NMP中、在碱的存在下，得到式II，或；
iii)在120℃、在带有CuI和2,4-戊二酮的DMF或NMP中、在碱的存在下，得到式II。
13.选自以下式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的化合物的中间体化合物:
其中
R1选自H、卤素、卤代-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或硝基；
R2选自C1-C6烷氧基或硝基。
14.选自以下化合物的中间体化合物:
6-(6-甲氧基-7-((1-((4-甲氧基苄基氧基)羰基氨基)环丙基)甲氧基)-喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸乙酯
6-(6-甲氧基-7-((1-((4-甲氧基苄基氧基)羰基氨基)环丙基)甲氧基)-喹啉-4-基氧基)-1-萘甲酸
1-((4-氯-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙基氨基甲酸4-甲氧基苄基酯
15.6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺的晶形，其显示以下中至少一项：
在185℃-205℃的熔点；
在约40℃至约185℃没有可观察到的吸热峰的DSC；
在约185℃至约210℃有可观察到的吸热峰的DSC；
直至达到210℃至250℃不显示显著的重量损失的TGA热谱图；
具有20-40个特征峰的XRPD图。
16.根据权利要求15的6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺的晶形，其显示以下中至少一项：
在192℃-196℃的熔点；在约193℃-202℃具有可观察到的吸热峰的DSC；
证明其为非溶剂化的物质且在约230℃有重量损失的TGA；
具有包含在所有强度％的特征峰的图谱的XRPD，其以d值和角表示如下：
17.根据权利要求15的6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺的晶形，其显示以下中至少一项：
在192℃-196℃的熔点；在约193℃-202℃具有可观察到的吸热峰的DSC；
证明其为非溶剂化的物质且在约230℃有重量损失的TGA；
具有包含强度％大于10％的特征峰的图谱的XRPD，其以d值和角表示如下：
18.根据权利要求15的6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺的晶形从异丙醇中被重结晶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010295470.0A CN111454206A (zh) | 2013-01-18 | 2014-01-17 | 制备抗肿瘤剂的方法及其结晶 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361754516P | 2013-01-18 | 2013-01-18 | |
| US61/754,516 | 2013-01-18 | ||
| PCT/US2014/011948 WO2014113616A1 (en) | 2013-01-18 | 2014-01-17 | Process for preparing the anti-tumor agent 6-(7-((1-aminocyclopropyl) methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-n-methyl-1-naphthamide and its crystalline |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010295470.0A Division CN111454206A (zh) | 2013-01-18 | 2014-01-17 | 制备抗肿瘤剂的方法及其结晶 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104936946A true CN104936946A (zh) | 2015-09-23 |
Family
ID=51210076
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201480005301.1A Pending CN104936946A (zh) | 2013-01-18 | 2014-01-17 | 制备抗肿瘤剂6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-n-甲基-1-萘甲酰胺的方法及其结晶 |
| CN202010295470.0A Pending CN111454206A (zh) | 2013-01-18 | 2014-01-17 | 制备抗肿瘤剂的方法及其结晶 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010295470.0A Pending CN111454206A (zh) | 2013-01-18 | 2014-01-17 | 制备抗肿瘤剂的方法及其结晶 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9783498B2 (zh) |
| EP (1) | EP2945931A4 (zh) |
| JP (1) | JP2016506917A (zh) |
| KR (1) | KR102275034B1 (zh) |
| CN (2) | CN104936946A (zh) |
| AU (1) | AU2014207482A1 (zh) |
| BR (1) | BR112015017100A2 (zh) |
| CA (1) | CA2896898A1 (zh) |
| EA (1) | EA201591205A1 (zh) |
| HK (2) | HK1213563A1 (zh) |
| IL (1) | IL239877B (zh) |
| MA (1) | MA38274A1 (zh) |
| MX (1) | MX2015008543A (zh) |
| PH (1) | PH12015501571A1 (zh) |
| RU (1) | RU2015127211A (zh) |
| SG (1) | SG11201505389WA (zh) |
| WO (1) | WO2014113616A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201505043B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110483393A (zh) * | 2018-05-14 | 2019-11-22 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 德立替尼的晶型 |
| CN110483392A (zh) * | 2018-05-14 | 2019-11-22 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 合成n-保护的喹啉-7-基氧基甲基环丙基胺衍生物的方法及合成中间体 |
| CN115160221A (zh) * | 2022-07-26 | 2022-10-11 | 上海歆贻医药科技有限公司 | 德立替尼晶型化合物和用途 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105311029A (zh) | 2014-06-06 | 2016-02-10 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 抗肿瘤活性的喹啉衍生物 |
| CN105311030B (zh) | 2014-06-06 | 2020-03-24 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 用于抗肿瘤的螺取代化合物 |
| AU2015290007B2 (en) | 2014-07-14 | 2019-11-21 | Advenchen Pharmaceuticals, Nanjing Ltd. | Fused quinoline compunds as pi3k, mTor inhibitors |
| EP3231797B1 (en) | 2014-12-09 | 2020-02-26 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Quinoline derivative against non-small cell lung cancer |
| US9751859B2 (en) * | 2015-05-04 | 2017-09-05 | Advenchen Pharmaceuticals, LLC | Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts |
| ES2782113T3 (es) | 2015-07-11 | 2020-09-10 | Advenchen Pharmaceuticals Llc | Compuestos de quinolina fusionados como inhibidores de PI3K/mTor |
| CN107296811B (zh) | 2016-04-15 | 2022-12-30 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物 |
| CN115057815A (zh) | 2018-03-02 | 2022-09-16 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为c-Met激酶抑制剂的化合物的结晶及其制备方法和用途 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101558055A (zh) * | 2007-03-14 | 2009-10-14 | 美国爱德程实验室有限公司 | 作为血管生成抑制剂的螺取代化合物 |
| CN102356063A (zh) * | 2009-03-16 | 2012-02-15 | Eos伦理肿瘤学公司（简称“Eos公司”） | 制备6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-n-甲基-1-萘甲酰胺的方法及其合成中间体 |
| CN104023715A (zh) * | 2011-12-02 | 2014-09-03 | 味之素株式会社 | 激酶抑制剂的副作用降低剂 |
| CN104884049A (zh) * | 2012-11-08 | 2015-09-02 | 克莱尔塞德生物医学股份有限公司 | 用于在人类受试者中治疗眼部疾病的方法和装置 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8148532B2 (en) * | 2007-03-14 | 2012-04-03 | Guoqing Paul Chen | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors |
| US8664244B2 (en) * | 2010-09-12 | 2014-03-04 | Advenchen Pharmaceuticals, LLC | Compounds as c-Met kinase inhibitors |
-
2014
- 2014-01-17 CN CN201480005301.1A patent/CN104936946A/zh active Pending
- 2014-01-17 JP JP2015553837A patent/JP2016506917A/ja active Pending
- 2014-01-17 RU RU2015127211A patent/RU2015127211A/ru unknown
- 2014-01-17 CA CA2896898A patent/CA2896898A1/en active Pending
- 2014-01-17 MA MA38274A patent/MA38274A1/fr unknown
- 2014-01-17 MX MX2015008543A patent/MX2015008543A/es unknown
- 2014-01-17 WO PCT/US2014/011948 patent/WO2014113616A1/en active Application Filing
- 2014-01-17 BR BR112015017100A patent/BR112015017100A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-01-17 EA EA201591205A patent/EA201591205A1/ru unknown
- 2014-01-17 AU AU2014207482A patent/AU2014207482A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-17 SG SG11201505389WA patent/SG11201505389WA/en unknown
- 2014-01-17 CN CN202010295470.0A patent/CN111454206A/zh active Pending
- 2014-01-17 US US14/760,549 patent/US9783498B2/en active Active
- 2014-01-17 KR KR1020157021964A patent/KR102275034B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-17 EP EP14740190.5A patent/EP2945931A4/en not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-07-09 IL IL239877A patent/IL239877B/en not_active IP Right Cessation
- 2015-07-14 ZA ZA2015/05043A patent/ZA201505043B/en unknown
- 2015-07-15 PH PH12015501571A patent/PH12015501571A1/en unknown
-
2016
- 2016-02-11 HK HK16101503.0A patent/HK1213563A1/zh unknown
- 2016-05-10 HK HK16105284.6A patent/HK1217328A1/zh unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101558055A (zh) * | 2007-03-14 | 2009-10-14 | 美国爱德程实验室有限公司 | 作为血管生成抑制剂的螺取代化合物 |
| CN102356063A (zh) * | 2009-03-16 | 2012-02-15 | Eos伦理肿瘤学公司（简称“Eos公司”） | 制备6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-n-甲基-1-萘甲酰胺的方法及其合成中间体 |
| CN104023715A (zh) * | 2011-12-02 | 2014-09-03 | 味之素株式会社 | 激酶抑制剂的副作用降低剂 |
| CN104884049A (zh) * | 2012-11-08 | 2015-09-02 | 克莱尔塞德生物医学股份有限公司 | 用于在人类受试者中治疗眼部疾病的方法和装置 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110483393A (zh) * | 2018-05-14 | 2019-11-22 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 德立替尼的晶型 |
| CN110483392A (zh) * | 2018-05-14 | 2019-11-22 | 上海海和药物研究开发有限公司 | 合成n-保护的喹啉-7-基氧基甲基环丙基胺衍生物的方法及合成中间体 |
| CN115160221A (zh) * | 2022-07-26 | 2022-10-11 | 上海歆贻医药科技有限公司 | 德立替尼晶型化合物和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112015017100A2 (pt) | 2017-07-11 |
| KR20150108871A (ko) | 2015-09-30 |
| ZA201505043B (en) | 2017-11-29 |
| KR102275034B1 (ko) | 2021-07-12 |
| EP2945931A4 (en) | 2016-10-12 |
| EA201591205A1 (ru) | 2015-12-30 |
| IL239877A0 (en) | 2015-08-31 |
| MX2015008543A (es) | 2015-11-16 |
| AU2014207482A1 (en) | 2015-08-13 |
| RU2015127211A (ru) | 2017-03-03 |
| US9783498B2 (en) | 2017-10-10 |
| JP2016506917A (ja) | 2016-03-07 |
| SG11201505389WA (en) | 2015-08-28 |
| WO2014113616A1 (en) | 2014-07-24 |
| IL239877B (en) | 2018-07-31 |
| CN111454206A (zh) | 2020-07-28 |
| HK1213563A1 (zh) | 2016-07-08 |
| US20150353496A1 (en) | 2015-12-10 |
| HK1217328A1 (zh) | 2017-01-06 |
| MA38274A1 (fr) | 2017-02-28 |
| PH12015501571A1 (en) | 2015-10-05 |
| CA2896898A1 (en) | 2014-07-24 |
| EP2945931A1 (en) | 2015-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104936946A (zh) | 制备抗肿瘤剂6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-n-甲基-1-萘甲酰胺的方法及其结晶 | |
| JP6061158B2 (ja) | ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用 | |
| CA2698245C (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| TWI539951B (zh) | 製備４-｛４-〔（｛〔４-氯-３-（三氯甲基）-苯基〕胺基｝羰基）胺基〕-３-氟苯氧基｝-ｎ-甲基吡啶-２-甲醯胺、其鹽及單水合物之方法 | |
| RU2509769C1 (ru) | Способ получения солей тетразолметансульфоновой кислоты и новое соединение, используемое в нем | |
| AU2020267299B2 (en) | Methods of making protein deacetylase inhibitors | |
| EP2066623B1 (en) | Process for producing 1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-octylbiguanide or a salt thereof | |
| CA2898433C (en) | Method for preparing 1-(4-(4-(3,4-dichloro-2-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one | |
| CN108191849B (zh) | 一种抗表皮生长因子受体耐药性突变抑制剂的制备方法、相关中间体及应用 | |
| WO2016150396A1 (zh) | 取代吡啶并嘧啶类化合物的合成工艺 | |
| CN116410125A (zh) | 一种2-甲基-3-硝基-4-羟基吡啶的制备方法 | |
| WO2022034427A1 (en) | An improved process for the preparation of 4-oxoisotretinoin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1213563 Country of ref document: HK |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150923 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1213563 Country of ref document: HK |