CN110483393A - 德立替尼的晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及德立替尼的晶型。本发明属于药物晶型技术领域，具体涉及德立替尼的二水合物、德立替尼的晶型II和德立替尼二盐酸盐二水合物，及他们的制备方法和应用。

Description

德立替尼的晶型
技术领域
本发明属于药物晶型技术领域，具体涉及德立替尼(Lucitanib)的二水合物、德立替尼的新晶型和德立替尼二盐酸盐二水合物，及他们的制备方法和应用。
背景技术
6-(7-((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(如下式(I)所示)或其可药用盐已经被开发作为抗肿瘤剂，也称为E3810和德立替尼(lucitanib)，参见“Journal of Cellular and Molecular Medicine第16卷，第10期，2012年10月，第2321-2330页”，“Cancer Res 2011年2月15日，第71卷，第4期，1396-1405”。
WO2008112408和US20080227812中公开了用于治疗肿瘤的具有喹啉结构的血管生成抑制剂，并具体公开了德立替尼(参见实施例3)，及其很少的制备方法；公开了已发现其中的通式化合物具有有利的药理学性能，其抑制蛋白酪氨酸激酶活性，比如VEGFr、EGFr、c-kit、PDGF、FGF、SRC等等，实施例化合物对多种受体酪氨酸激酶具有亚-纳摩尔至微摩尔抑制活性的IC50；公开了本发明的化合物可用于治疗与血管形成和/或增强的血管通透性相关的疾病状态，所述疾病状态例如癌症、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度的瘢痕形成和粘连、淋巴水肿、子宫内膜异位、功能失调性子宫出血和具有视网膜血管增殖的眼部疾病；尤其是公开了，本发明的化合物可用于治疗癌症、特别是与蛋白酪氨酸激酶相关的癌症，以及用于治疗血管形成；另外，该专利申请中还披露了其盐酸盐的制备方法。WO2010105761中公开了不使用叠氮化钠的新的方法。以上专利申请公开的方法均涉及通过HBr/乙酸溶液(其为强的、发烟和高腐蚀性酸性条件)对氨基甲酸苄酯保护的前体的脱保护。以上专利文献中均没有公开晶型。WO2014113616中公开了采用不同保护基制备德立替尼的一种新方法，以及一种新的晶型，并描述了其在异丙醇中结晶的制备方法，但并未对该晶型的溶解性、稳定性等进行说明。
化合物能够以两种或更多种晶体结构存在的现象称为多晶型现象。很多化合物能够以多种晶体形态存在，也可以以无定形的固体形式存在。在发现一种化合物的多晶型现象之前，很难预知：(1)特定的化合物是否存在多晶型现象；(2)如何制得这些未知的多晶型；(3)这些多晶型的性质会是怎样的，例如稳定性。参见J.Bernstein"Polymorphism inMolecular Crystals",Oxford University Press,(2002)。
鉴于德立替尼的药学价值，获得纯度好、晶型稳定且重现性好的该化合物是重要的，以使其在制剂方面具有优势，并且足够稳定可以长期保存。
发明概述
经过大量探索研究，我们发现德立替尼可以存在不同结晶形式，并可以与某些溶剂形成溶剂化物。我们对德立替尼的多晶型进行了大量研究，确定并制备得到了符合药用需求的结晶形式。基于这些研究，本发明提供了德立替尼的二水合物、德立替尼的新晶型(在本文中称为晶型II)以及德立替尼二盐酸盐的二水合物。
因此，在第一个方面，本发明提供了德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和德立替尼二盐酸盐二水合物。
它们均具有优良的化学稳定性和晶型稳定性，具有低吸湿性和良好的溶解度，并且其纯度高、重现性好，它们在制剂方面显示出有价值的特性。
在第二个方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含有效量的德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和德立替尼二盐酸盐二水合物中的一种或多种，以及可药用载体。
在第三个方面，本发明提供了德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和/或德立替尼二盐酸盐二水合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症、特别是与蛋白酪氨酸激酶相关的癌症，用于治疗血管形成，以及用于治疗与血管形成和/或增强的血管通透性相关的疾病状态。
本发明还提供了用于治疗癌症、特别是与蛋白酪氨酸激酶相关的癌症，用于治疗血管形成，以及用于治疗与血管形成和/或增强的血管通透性相关的疾病状态的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和德立替尼二盐酸盐二水合物中的一种或多种。
本发明还提供了德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和/或德立替尼二盐酸盐二水合物，其用于治疗癌症、特别是与蛋白酪氨酸激酶相关的癌症，用于治疗血管形成，以及用于治疗与血管形成和/或增强的血管通透性相关的疾病状态。
在第四个方面，本发明提供了德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II以及德立替尼二盐酸盐二水合物的制备方法。本发明的制备方法操作简单，重现性好，并且能够获得高纯度的目标产物。
在一个实施方案中，本发明提供了德立替尼二水合物的制备方法，其包括将德立替尼加入水中，加入酸使其溶解，再加入碱调pH值至碱性，结晶析出，或者将德立替尼溶于有机溶剂，加入水，结晶析出。
在一个实施方案中，本发明提供了德立替尼的晶型II的制备方法，其包括将德立替尼二水合物加热熔融，再冷却结晶制得所述晶型。
在一个实施方案中，本发明提供了德立替尼二盐酸盐二水合物的制备方法，其包括将德立替尼溶于有机溶剂，加入盐酸水溶液，结晶析出。
发明详述
本发明提供了德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II以及德立替尼二盐酸盐二水合物。
它们均具有优良的化学稳定性和晶型稳定性，具有低吸湿性和良好的溶解度，因而方便制剂生产、贮存和使用；并且其重现性好，可以实现重复性放大生产。因而，它们在制剂和工业生产方面显示出有价值的特性。
本领域技术人员可以基于药典中公开的测试方法、其变通方法或本领域的常规方法对本发明产品的以上优势进行验证。
本发明的产品可以通过一种或几种固态分析的方法进行鉴定。例如，本发明的产品可以通过一种或多种方法，如粉末X-射线衍射、单晶的晶格参数、傅里叶红外光谱、差示扫描量热分析数据和/或热重曲线进行鉴定。
本发明的产品可以通过粉末X-射线衍射谱进行鉴定。然而，本领域技术人员知晓，粉末X-射线衍射的峰强度和/或者峰位置可能会因为实验条件的不同而不同，如不同的衍射测试条件和/或者取向优先等。同时由于不同仪器的精确度不同，测得的2θ值会有约±0.2 2θ的误差。然而，已知的是峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质，例如样品中晶体的尺寸、结晶的取向作用和被分析的材料的纯度，因此所显示的峰强度偏差在约±20％或更大范围是可能出现的。但是，尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本发明提供的XRPD数据获取足够的鉴别本发明的产品的信息。
定义
除非另有说明，否则本文(包括说明书和权利要求书)中所用的下列简称或术语具有下文所给出的定义。必需注意到的是，本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式也包括复数形式，除非上下文清楚显示并非如此。
本文所使用的“本发明的产品”指德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II或德立替尼二盐酸盐二水合物，或是其中几种形式的混合物。“晶型”、“结晶形式”和“多晶型”在此可互换使用。
本文所使用的“约”是指偏离具体给定的数值至多±20％，优选±10％。
本文所有的数值范围应当被理解为公开了在该范围内的每个数值和数值子集，而不论其是否被具体另外公开。例如，提及任何一个数值范围时，应当视为提及了该数值范围内的每一个数值，例如该数值范围内的每一个整数。本发明涉及落入这些范围的所有值、所有更小的范围以及数值的范围的上限或下限。
本文所使用的“有机溶剂”泛指用于文中某种用途的任何恰当的有机溶剂。
本文所使用的“治疗”表示以对抗疾病、障碍或病症为目的的对个体的处置和护理。该术语旨在包括延缓疾病、障碍或病症的进展，减轻、改善或缓解症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、障碍或病症。该术语还可包括预防病症，其中应将预防理解为以对抗疾病、障碍或病症为目的的对个体的处置和护理，并包括施用活性化合物来防止症状或并发症的发作。
本文使用的术语“有效量”是指无毒但足以提供期望生物学结果的量。所述结果可以是减轻、缓解和/或治愈所述疾病或病症的体征、症状或病因或任何其他期望的生物系统的改变。任何个体情况中适当的有效量可由本领域技术人员利用常规试验来测定。“有效量”将随着所采用的具体的活性剂、所涉及的病症或状态、所涉及的病症的严重程度、个体的年龄和相关健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断等因素而变化。
本文所用的术语“可药用载体”是指可用于制备药物组合物的材料，其通常是安全无毒的，既非生物学也非其它方面所不期望的，并且包括对于兽医学用途以及人类药用而言可接受的赋形剂。
本文所用的术语“个体”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类动物如黑猩猩和其它猿类和猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”并不表示特定的年龄或性别。
本文所用的“与血管形成和/或增强的血管通透性相关的疾病状态”包括例如癌症、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度的瘢痕形成和粘连、淋巴水肿、子宫内膜异位、功能失调性子宫出血和具有视网膜血管增殖的眼部疾病。
德立替尼二水合物
本发明提供了德立替尼二水合物。德立替尼二水合物是结晶形式。
在一些实施方案中，德立替尼二水合物可以通过X-射线粉末衍射进行鉴别。
在一些实施方案中，德立替尼二水合物在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：4.0、8.9、11.2、16.4°，每个2θ值约有±0.2°的误差。
在一些实施方案中，德立替尼二水合物在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：4.0、8.9、11.2、15.9、16.4、19.7、22.6、23.2、24.5、25.5°，每个2θ值约有±0.2°的误差。
在一些实施方案中，德立替尼二水合物在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：4.0、8.9、11.2、14.3、15.9、16.4、18.0、18.3、19.7、21.8、22.6、23.2、24.5、25.5°，每个2θ值约有±0.2°的误差。
在一些实施方案中，德立替尼二水合物在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：4.0、8.9、11.2、14.3、15.9、16.4、18.0、18.3、19.7、21.1、21.8、22.6、23.2、24.5、25.5、26.9、27.1、28.0、28.3、28.9、29.2、30.1、30.4、31.4、32.2、34.3、37.5、39.1°，每个2θ值约有±0.2°的误差。
在一些实施方案中，德立替尼二水合物具有如图3所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等，本领域技术人员还是可以从本发明提供的XRPD数据获取足够的鉴别德立替尼二水合物的信息。
在一些实施方案中，德立替尼的二水合物可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中，德立替尼的二水合物具有如图1所示的差示扫描量热(DSC)图。在德立替尼的二水合物的DSC图中，可观察到在约125℃-145℃间有明显吸热峰。
在一些实施方案中，德立替尼的二水合物可用热重分析(TGA)进行鉴定。在一些实施方案中，德立替尼的二水合物具有如图2所示的热重分析图。在德立替尼的二水合物的TGA图中，可观察到在100℃前有约7％重量损失，这证明其为溶剂化物或水合物，卡尔费歇尔法测得的水分含量约8％，这证明其为二水合物(德立替尼二水合物的理论含水量为7.5％)。
德立替尼二水合物的制备方法
方法A
本发明涉及德立替尼二水合物的制备方法，其包括：将德立替尼加入水中，加入酸使其溶解，再加入碱调节pH值至碱性，结晶析出。
所述酸可以是无机酸，例如盐酸。优选将所述酸以酸的水溶液的形式加入反应体系，例如盐酸水溶液，优选稀盐酸水溶液。
所述碱可以是无机碱，例如氢氧化钠。优选将所述碱以碱的水溶液的形式加入反应体系，例如氢氧化钠水溶液，优选稀氢氧化钠水溶液。
所述加入碱调节pH值至碱性优选是指将反应体系的pH值调节至约10～12。
优选地，在加入碱后可以在室温搅拌该反应体系。
优选地，德立替尼(g)与水(mL)的重量体积比为约1:10-1:50，更优选为约1:30。
方法B
本发明涉及德立替尼二水合物的另一种制备方法，其包括：将德立替尼溶于有机溶剂，加入水，结晶析出。
所述有机溶剂可以选自水互溶性有机溶剂。所述水互溶性有机溶剂可以选自异丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺和乙腈，优选为异丙醇。
所述有机溶剂和水的体积比可以为约3:1至约1:5、优选为约1:2。
德立替尼(g)与有机溶剂(mL)的重量体积比可以为约1:10-1:50，更优选为约1:40。
优选地，将德立替尼悬浮于有机溶剂，并且加热以使其溶解。
优选地，加入水后，冷却反应体系。更优选地，加入水后，冷却并搅拌所述反应体系。例如，冷却至约5-18℃，例如约10℃。
德立替尼的晶型II
本发明提供了德立替尼的晶型II。
在一些实施方案中，德立替尼的晶型II可以通过X-射线粉末衍射进行鉴别。
在一些实施方案中，德立替尼的晶型II在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：10.6、12.7、14.3°，每个2θ值约有±0.2°的误差。
在一些实施方案中，德立替尼的晶型II在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：8.5、10.6、12.7、13.0、14.3、15.1、16.1、19.8、20.7、21.4°，每个2θ值约有±0.2°的误差。
在一些实施方案中，德立替尼的晶型II在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：8.1、8.5、10.6、12.7、13.0、14.3、15.1、16.1、19.0、19.8、20.7、21.4、22.4、23.5°，每个2θ值约有±0.2°的误差。
在一些实施方案中，德立替尼的晶型II在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：3.2、8.1、8.5、10.6、12.1、12.7、13.0、14.3、15.1、16.1、17.4、18.0、19.0、19.8、20.7、21.4、22.4、23.1、23.5、23.9、24.3、24.8、25.1、26.1、26.8、27.4、28.0、29.8、30.2、30.8、31.5、32.1、32.6、33.1、33.9、35.1、35.8、36.4、38.5°，每个2θ值约有±0.2°的误差。
在一些实施方案中，德立替尼的晶型II具有如图6所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等，本领域技术人员还是可以从本发明提供的XRPD数据获取足够的鉴别德立替尼的新晶型II的信息。
在一些实施方案中，德立替尼的晶型II可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中，德立替尼的晶型II具有如图4所示的差示扫描量热(DSC)图。在德立替尼的晶型II的DSC图中，可观察到在约198℃-216℃间有明显吸热峰。
在一些实施方案中，德立替尼的晶型II可用热重分析(TGA)进行鉴定。在一些实施方案中，德立替尼的晶型II具有如图5所示的TGA图。在德立替尼的晶型II的TGA图中，可观察到在约230℃有重量损失，这证明其为非溶剂化物。
德立替尼晶型II的制备方法
本发明涉及德立替尼的晶型II的制备方法，其包括：将德立替尼二水合物加热熔融，再冷却结晶制得所述晶型。
优选地，所述德立替尼二水合物是本发明所述的德立替尼二水合物。
在一个实施方案中，加热熔融后，将化合物冷却至室温。所述冷却例如是自然冷却至室温。
德立替尼二盐酸盐二水合物
本发明提供了德立替尼二盐酸盐二水合物。德立替尼二盐酸盐二水合物是结晶形式。
在一些实施方案中，德立替尼二盐酸盐二水合物可以通过X-射线粉末衍射进行鉴别。
在一些实施方案中，德立替尼二盐酸盐二水合物在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：5.2、6.8、7.8、10.9°，每个2θ值约有±0.2°的误差。
在一些实施方案中，德立替尼二盐酸盐二水合物在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：5.2、6.8、7.8、10.9、12.8、15.6、22.9、24.8、27.6、28.5°，每个2θ值约有±0.2°的误差。
在一些实施方案中，德立替尼二盐酸盐二水合物在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：5.2、6.8、7.8、10.9、12.8、15.6、18.7、20.4、21.7、22.1、22.9、24.8、26.0、27.6、28.5°，每个2θ值约有±0.2°的误差。
在一些实施方案中，德立替尼二盐酸盐二水合物在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：3.2、5.2、6.8、7.8、8.5、10.9、12.2、12.8、15.6、16.0、17.4、18.0、18.3、18.7、19.6、19.9、20.4、20.8、21.0、21.7、22.1、22.9、23.5、23.9、24.2、24.8、25.1、25.6、26.0、26.9、27.6、28.5、29.1、29.4、30.1、31.6、32.3、33.2、33.8、35.1、36.4、37.4、37.9、39.3°，每个2θ值约有±0.2°的误差。
在一些实施方案中，德立替尼二盐酸盐二水合物具有如图9所示的衍射谱图。尽管存在试验误差、仪器误差和优先取向等，本领域技术人员还是可以从本发明提供的XRPD数据获取足够的鉴别德立替尼二盐酸盐二水合物的信息。
在一些实施方案中，德立替尼二盐酸盐二水合物可用差示扫描量热分析进行鉴定。在一些实施方案中，德立替尼二盐酸盐二水合物具有如图7所示的差示扫描量热(DSC)图。在德立替尼二盐酸盐二水合物的DSC图中，可观察到在约60℃-105℃间有明显吸热峰。
在一些实施方案中，德立替尼二盐酸盐二水合物可用热重分析(TGA)进行鉴定。在一些实施方案中，德立替尼二盐酸盐二水合物具有如图8所示的TGA图。在德立替尼二盐酸盐二水合物的TGA图中，可观察到在约130℃前有约7％重量损失，这证明其为溶剂化物或水合物，卡尔费歇尔法测得的水分含量约8％，离子色谱法测得氯离子含量约12.5％，这证明其为二盐酸盐二水合物。
德立替尼二盐酸盐二水合物的制备方法
本发明涉及德立替尼二盐酸盐二水合物的制备方法，其包括：将德立替尼溶于有机溶剂，加入盐酸水溶液，结晶析出。
所述有机溶剂可以选自C1-6烷基醇、四氢呋喃、少于三个碳原子的卤代烷烃、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮和乙腈，优选是异丙醇。
所述盐酸水溶液优选是浓盐酸，例如浓度20-37％的盐酸。
优选地，将德立替尼悬浮于有机溶剂，然后加热溶解。
优选地，加入盐酸水溶液、尤其是浓盐酸后，缓慢冷却反应体系。
优选地，德立替尼(g)与有机溶剂(mL)的重量体积比为约1:10-1:50，更优选为约1:30。
药物组合物
本发明的药物组合物可以是单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、酏剂、糖浆剂、乳剂、安瓿剂、栓剂或者胃肠外溶液剂或混悬剂；用于口服、胃肠外、眼用、透皮、关节内、局部、肺部、鼻内、含服、舌下或直肠施用或以适用于本发明化合物的任何其他方式并符合公认的实践，例如Remington：The Science和Practice of Pharmacy,21st版,2000,Lippincott Williams&Wilkins中公开的那些。
根据疾病的性质和严重性、施用途径以及患者的年龄及体重调节剂量。使用剂量优选为每日0.01mg-200mg/kg总体重，分一次或多次施用。
本发明所述的各个实施方案以及各个实施方案中的特征应当被理解为可以任意进行相互组合，这些相互组合得到的各个方案均包括在本发明的范围内，就如同在本文中具体地且逐一地列出了这些相互组合而得到的方案一样，除非上下文清楚地显示并非如此。
本文引用的所有有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，均以全文并以同样的程度引入本发明中作为参考，如同分别和具体指明将每篇参考文献引入到本发明中作为参考一样。
附图说明
图1提供了德立替尼二水合物的差示扫描量热(DSC)图
图2提供了德立替尼二水合物的热重分析(TGA)图
图3提供了德立替尼二水合物的X射线粉末衍射(XRPD)图
图4提供了德立替尼晶型II的差示扫描量热(DSC)图
图5提供了德立替尼晶型II的热重分析(TGA)图
图6提供了德立替尼晶型II的X射线粉末衍射(XRPD)图
图7提供了德立替尼二盐酸盐二水合物的差示扫描量热(DSC)图
图8提供了德立替尼二盐酸盐二水合物的热重分析(TGA)图
图9提供了德立替尼二盐酸盐二水合物的X射线粉末衍射(XRPD)图
具体实施方案
实施例中所用的德立替尼原料根据WO2008112408或WO2014113616描述方法制备得到。
本发明所用的所有试剂均为商购获得。
除另有注明外，粉末X射线衍射光谱是通过荷兰PANAlytical X'Pert Powder(靶：Cu，电压：40kV，电流：40mA，扫描速度：100秒/步，步长：0.013度，测定范围：3-40度)测定。
差示扫描量热分析测定是通过TA公司的DSC Q2000(吹扫气体：氮气，流速：50mL·min-1，升温速度：10℃/分钟，测定范围：30℃→300℃)测定，产品测定使用了轧孔铝盘，使用铟进行温度校正。
热重分析通过TA公司的TGA Q500(吹扫气体：氮气，流速：50mL·min-1，升温速度：40℃/分钟)测定。
实施例1
将德立替尼(0.50g)悬浮于20ml水中，加入盐酸水溶液(2mol/L,1ml)，搅拌溶解，再滴入氢氧化钠水溶液(2mol/L,1ml)，析出白色固体，室温搅拌30分钟，过滤，水洗，40℃真空干燥，得到白色固体0.48g。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.79(m，4H)，3.33(d，3H)，4.05(s，3H)，4.13(s，2H)，6.62(d，1H)，7.36(s，1H)，7.50(m，1H)，7.60(m，1H)，7.66(m，1H)，7.70(s，1H)，7.78(d，1H)，8.01(d，1H)，8.45(m，2H)。
DSC测试结果如图1所示，其熔点范围为约125℃-145℃。
TGA测试结果如图2所示，显示其为溶剂化物或水合物，卡尔费歇尔法测得的水分含量约8％，这证明其为二水合物(德立替尼二水合物的理论含水量为7.5％)。
所得产品为德立替尼的二水合物，其X射线粉末衍射(XRPD)图如图3所示，其中主要的数据如下表1所示。其中的峰具有以下值(2θ)：4.0、8.9、11.2、14.3、15.9、16.4、18.0、18.3、19.7、21.1、21.8、22.6、23.2、24.5、25.5、26.9、27.1、28.0、28.3、28.9、29.2、30.1、30.4、31.4、32.2、34.3、37.5、39.1°，每个2θ值约有±0.2°的误差，其中的特征峰为：4.0、8.9、11.2、16.4°。
表1
实施例2
德立替尼(2.50g，纯度99.27％)悬浮于100ml异丙醇中，加热溶解，加入200ml水，冷却至10℃搅拌结晶，析出白色固体，保温搅拌30分钟，过滤，水洗，40℃真空干燥，得到白色固体1.90g，纯度99.40％。经检测，所得产品的X射线粉末衍射图与实施例1中所制备的产品一致。
实施例3
德立替尼(2.50g，纯度99.27％)悬浮于100ml异丙醇中，加热溶解，加入200ml水，冷却至10℃搅拌结晶，析出白色固体，保温搅拌30分钟，过滤，水洗，40℃真空干燥，得到白色固体1.95g，纯度99.45％。经检测，所得产品的X射线粉末衍射图与实施例1中所制备的产品一致。
实施例4
德立替尼(5.00g，纯度99.27％)悬浮于200ml异丙醇中，加热溶解，加入400ml水，冷却至10℃搅拌结晶，析出白色固体，保温搅拌30分钟，过滤，水洗，40℃真空干燥，得到白色固体4.10g，纯度99.51％。经检测，所得产品的X射线粉末衍射图与实施例1中所制备的产品一致。
实验结果测试：
1、溶解度测定
取实施例4制得的产品200mg置于5ml 25℃的各介质(水，pH6.8磷酸缓冲液，0.1NHCl)中，恒温恒速搅拌，测其不同时间点的溶解度(采用HPLC测定)；并在相同条件下测试WO2014113616中公开的晶型(在本文中简称“已知晶型”)的溶解度。
表2
结果：本发明得到的德立替尼二水合物与已知晶型在三种介质中的溶解度无显著性差异。
2、影响因素试验
取实施例4制得的产品，测定其一个月内在不同条件下(光照(4500lx)，高温(60℃)，高湿(25℃，92.5％RH))的稳定性，包括化学稳定性(化学纯度通过HPLC测定)及晶型稳定性；并与同样条件下测得的已知晶型的稳定性进行比较。
表3：化学稳定性数据表
结果：在光照条件下，本发明的德立替尼二水合物的化学稳定性明显比已知晶型差；在高温与高湿条件下，本发明的德立替尼二水合物的化学稳定性与已知晶型基本一致。
表4：晶型稳定性数据表
注：√表示无改变；×表示发生改变。
结果：在光照条件下，本发明的德立替尼二水合物的晶型稳定性与已知晶型一致；在高温与高湿条件下，本发明的德立替尼二水合物的晶型稳定性明显比已知晶型更稳定。
3、稳定性试验
取实施例4制得的产品，测定其在长期试验条件下(25℃/60％RH闭口)的稳定性与加速试验条件下(40℃/75％RH开口)的稳定性，包括化学稳定性及晶型稳定性；并与相同条件下测得的已知晶型的稳定性进行比较。
表5
注：√表示无改变；×表示发生改变。
结果：无论在长期试验条件下(25℃/60％RH闭口)还是加速试验条件下(40℃/75％RH开口)，本发明的德立替尼二水合物的化学稳定性略好于已知晶型，本发明的二水合物的晶型稳定性比已知晶型更稳定。
以上测试结果显示，本发明的德立替尼二水合物比已知晶型更稳定。
实施例5
称取由实施例2制得的德立替尼二水合物(1.5g，纯度99.40％)，加热至熔融后又固化，然后自然冷却至室温，得类白色固体，纯度99.49％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：0.79(m，4H)，3.33(d，3H)，4.05(s，3H)，4.12(s，2H)，6.61(d，1H)，7.35(s，1H)，7.50(m，1H)，7.60(m，1H)，7.67(m，1H)，7.70(s，1H)，7.77(d，1H)，8.00(d，1H)，8.44(m，2H)
DSC测试结果如图4所示，显示晶型II的熔点范围为约198℃-216℃。
TGA测试结果如图5所示，其显示该晶型为非溶剂化物。
所得产品为德立替尼的晶型II，其X射线粉末衍射(XRPD)图如图6所示，其中主要的数据如下表6所示。其中的峰具有以下值(2θ)：3.2、8.1、8.5、10.6、12.1、12.7、13.0、14.3、15.1、16.1、17.4、18.0、19.0、19.8、20.7、21.4、22.4、23.1、23.5、23.9、24.3、24.8、25.1、26.1、26.8、27.4、28.0、29.8、30.2、30.8、31.5、32.1、32.6、33.1、33.9、35.1、35.8、36.4、38.5°，每个2θ值约有±0.2°的误差，其中的特征峰为10.6、12.7、14.3°。
表6
实施例6
称取由实施例3制得的德立替尼二水合物(1.5g，纯度99.45％)，加热至熔融后又固化，冷却至室温，得类白色固体，纯度99.54％。经检测，所得产品的X射线粉末衍射图与实施例5中所制备的产品一致。
实施例7
称取由实施例4制得的德立替尼二水合物(2.0g，纯度99.51％)，加热至熔融后又固化，冷却至室温，得类白色固体，纯度99.53％。经检测，所得产品的X射线粉末衍射图与实施例5中所制备的产品一致。
实验结果测试：
1、溶解度测定
取实施例7制得的产品200mg置于5ml 25℃的各介质(水，pH6.8磷酸缓冲液，0.1NHCl)中，恒温恒速搅拌，测其不同时间点的溶解度(采用HPLC测定)；并在相同条件下测试已知晶型的溶解度。
表7
结果：本发明得到的晶型II与已知晶型在三种介质中的溶解度无显著性差异。
2、影响因素试验
取实施例7制得的产品，测定其一个月内在不同条件下(光照(4500lx)，高温(60℃)，高湿(25℃，92.5％RH))的稳定性，包括化学稳定性(化学纯度通过HPLC测定)及晶型稳定性；并与相同条件下测得的已知晶型的稳定性进行比较。
表8：化学稳定性数据表
结果：在光照、高温与高湿条件下，本发明的晶型II的化学稳定性与已知晶型基本一致。
表9：晶型稳定性数据表
注：√表示无改变；×表示发生改变。
结果：在光照条件下，本发明的晶型II的晶型稳定性与已知晶型一致；在高温与高湿条件下，本发明的晶型II的晶型稳定性比已知晶型更稳定。
3、稳定性试验
取实施例7制得的产品，测定其在长期试验条件下(25℃/60％RH闭口)的稳定性与加速试验条件下(40℃/75％RH开口)的稳定性，包括化学稳定性及晶型稳定性；并与相同条件下测得的已知晶型的稳定性进行比较。
表10
注：√表示无改变；×表示发生改变。
结果：无论在长期试验条件下(25℃/60％RH闭口)，还是加速试验条件下(40℃/75％RH开口)，本发明的晶型II的化学稳定性略好于已知晶型，本发明的晶型II的晶型稳定性比已知晶型更稳定。
以上测试结果显示，本发明的德立替尼晶型II比已知晶型更稳定。
实施例8
将德立替尼(1.00g，纯度99.27％)悬浮于30ml异丙醇中，加热溶解，加入0.28ml浓盐酸(12mol/L)，撤热浴，缓慢冷却，析出固体，室温搅拌30分钟，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体0.88g，纯度99.29％。
1H NMR(400MHz，D2O)δppm：1.25(m，4H)，2.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.33(s，2H)，6.85(d，1H)，7.24(s，1H)，7.43(m，1H)，7.54(m，1H)，7.64(m，1H)，7.74(m，2H)，7.86(d，1H)，8.19(d，1H)，8.46(d，1H)
DSC测试结果如图7所示，其熔点范围为约60℃-105℃。
TGA测试结果如图8所示，显示其为溶剂化物或水合物，卡尔费歇尔法测得的水分含量约8％，离子色谱法测得氯离子含量约12.5％，这证明其为二盐酸盐二水合物。
所得产品为德立替尼二盐酸盐二水合物，其X射线粉末衍射(XRPD)图如图9所示，其中主要的数据如下表11所示。其中的峰具有以下值(2θ)：3.2、5.2、6.8、7.8、8.5、10.9、12.2、12.8、15.6、16.0、17.4、18.0、18.3、18.7、19.6、19.9、20.4、20.8、21.0、21.7、22.1、22.9、23.5、23.9、24.2、24.8、25.1、25.6、26.0、26.9、27.6、28.5、29.1、29.4、30.1、31.6、32.3、33.2、33.8、35.1、36.4、37.4、37.9、39.3°，每个2θ值约有±0.2°的误差，其中的特征峰为：5.2、6.8、7.8、10.9°。
表11
实施例9
将德立替尼(1.50g，纯度99.27％)悬浮于45ml异丙醇中，加热溶解，加入0.42ml浓盐酸(12mol/L)，撤热浴，缓慢冷却，析出固体，室温搅拌30分钟，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体1.32g，纯度99.28％。经检测，所得产品的X射线粉末衍射图与实施例8中所制备的产品一致。
实施例10
将德立替尼(4.00g，纯度99.27％)悬浮于120ml异丙醇中，加热溶解，加入1.12ml浓盐酸(12mol/L)，撤热浴，缓慢冷却，析出固体，室温搅拌30分钟，过滤，40℃真空干燥，得到白色固体3.60g，纯度99.23％。经检测，所得产品的X射线粉末衍射图与实施例8中所制备的产品一致。
实验结果测试：
1、溶解度测定
取实施例10制得的产品500mg置于5ml 25℃的各介质(水，pH6.8磷酸缓冲液，0.1NHCl)中，恒温恒速搅拌，产品完全溶解；明显高于在相同条件下已知晶型的溶解度。
表12
2、影响因素试验
取实施例10制得的产品，测定其一个月内在不同条件下(光照(4500lx)，高温(60℃)，高湿(25℃，92.5％RH))的稳定性，包括化学稳定性及晶型稳定性；并与相同条件下测得的已知晶型的稳定性进行比较。
表13：化学稳定性数据表
结果：在光照条件下，本发明的德立替尼二盐酸盐二水合物的化学稳定性比已知晶型差；在高温与高湿条件下，本发明的德立替尼二盐酸盐二水合物的化学稳定性与已知晶型基本一致。
表14：晶型稳定性数据表
注：√表示无改变；×表示发生改变。
结果：在光照条件下，本发明的德立替尼二盐酸盐二水合物的晶型稳定性与已知晶型一致；在高温与高湿条件下，本发明的德立替尼二盐酸盐二水合物的晶型稳定性比已知晶型更稳定。
3、稳定性试验
取实施例10制得的产品，测定其在长期试验条件下(25℃/60％RH闭口)的稳定性与加速试验条件下(40℃/75％RH开口)的稳定性，包括化学稳定性及晶型稳定性；并与相同条件下测得的已知晶型的稳定性进行比较。
注：√表示无改变；×表示发生改变。
结果：无论在长期试验条件下(25℃/60％RH闭口)还是加速试验条件下(40℃/75％RH开口)，本发明的德立替尼二盐酸盐二水合物的化学稳定性略好于已知晶型，本发明的德立替尼二盐酸盐二水合物的晶型稳定性比已知晶型更稳定。
以上测试结果显示，本发明的德立替尼二盐酸盐二水合物在溶解度和稳定性上比已知晶型有明显优势。

Claims (10)

1.德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和/或德立替尼二盐酸盐二水合物。
2.权利要求1的德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和/或德立替尼二盐酸盐二水合物，其特征在于：
德立替尼二水合物在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：4.0、8.9、11.2、16.4°，每个2θ值约有±0.2°的误差；
德立替尼的晶型II在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：10.6、12.7、14.3°，每个2θ值约有±0.2°的误差；
德立替尼二盐酸盐二水合物在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：5.2、6.8、7.8、10.9°，每个2θ值约有±0.2°的误差。
3.权利要求1或2的德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和/或德立替尼二盐酸盐二水合物，其特征在于：
德立替尼二水合物在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：4.0、8.9、11.2、15.9、16.4、19.7、22.6、23.2、24.5、25.5°，每个2θ值约有±0.2°的误差；
德立替尼的晶型II在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：8.5、10.6、12.7、13.0、14.3、15.1、16.1、19.8、20.7、21.4°，每个2θ值约有±0.2°的误差；
德立替尼二盐酸盐二水合物在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：5.2、6.8、7.8、10.9、12.8、15.6、22.9、24.8、27.6、28.5°，每个2θ值约有±0.2°的误差。
4.权利要求1-3中任意一项的德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和/或德立替尼二盐酸盐二水合物，其特征在于：
德立替尼二水合物在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：4.0、8.9、11.2、14.3、15.9、16.4、18.0、18.3、19.7、21.1、21.8、22.6、23.2、24.5、25.5、26.9、27.1、28.0、28.3、28.9、29.2、30.1、30.4、31.4、32.2、34.3、37.5、39.1°，每个2θ值约有±0.2°的误差；
德立替尼的晶型II在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：3.2、8.1、8.5、10.6、12.1、12.7、13.0、14.3、15.1、16.1、17.4、18.0、19.0、19.8、20.7、21.4、22.4、23.1、23.5、23.9、24.3、24.8、25.1、26.1、26.8、27.4、28.0、29.8、30.2、30.8、31.5、32.1、32.6、33.1、33.9、35.1、35.8、36.4、38.5°，每个2θ值约有±0.2°的误差；
德立替尼二盐酸盐二水合物在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：3.2、5.2、6.8、7.8、8.5、10.9、12.2、12.8、15.6、16.0、17.4、18.0、18.3、18.7、19.6、19.9、20.4、20.8、21.0、21.7、22.1、22.9、23.5、23.9、24.2、24.8、25.1、25.6、26.0、26.9、27.6、28.5、29.1、29.4、30.1、31.6、32.3、33.2、33.8、35.1、36.4、37.4、37.9、39.3°，每个2θ值约有±0.2°的误差。
5.药物组合物，其包含有效量的前述权利要求中任意一项所述的德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和德立替尼二盐酸盐二水合物中的一种或多种，以及可药用载体。
6.权利要求1-4中任意一项中所述的德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和/或德立替尼二盐酸盐二水合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症、特别是与蛋白酪氨酸激酶相关的癌症，用于治疗血管形成，以及用于治疗与血管形成和/或增强的血管通透性相关的疾病状态，例如癌症、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度的瘢痕形成和粘连、淋巴水肿、子宫内膜异位、功能失调性子宫出血和具有视网膜血管增殖的眼部疾病。
7.权利要求1-4中任意一项中所述的德立替尼二水合物的制备方法，其包括将德立替尼加入水中，加入酸使其溶解，再加入碱调pH值至碱性，结晶析出，或者将德立替尼溶于有机溶剂，加入水，结晶析出，其中所述有机溶剂优选是与水互溶的有机溶剂、更优选是异丙醇。
8.权利要求7的德立替尼二水合物的制备方法，其包括将德立替尼悬浮于有机溶剂，并且加热以使其溶解，然后加入水，冷却反应体系，结晶析出。
9.权利要求1-4中任意一项中所述的德立替尼的晶型II的制备方法，其包括将德立替尼二水合物加热熔融，再冷却结晶制得所述晶型。
10.权利要求1-4中任意一项中所述的德立替尼二盐酸盐二水合物的制备方法，其包括将德立替尼溶于有机溶剂，加入盐酸水溶液，结晶析出，其中所述有机溶剂可以选自C1-6烷基醇、四氢呋喃、少于三个碳原子的卤代烷烃、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮和乙腈、优选是异丙醇，其中所述盐酸水溶液优选是浓盐酸，且其中优选将德立替尼悬浮于有机溶剂，然后加热溶解。
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