CN103539783A - 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法 - Google Patents

一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103539783A
CN103539783A CN201210240697.0A CN201210240697A CN103539783A CN 103539783 A CN103539783 A CN 103539783A CN 201210240697 A CN201210240697 A CN 201210240697A CN 103539783 A CN103539783 A CN 103539783A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystallization
maleate
organic solvent
shr1258
type crystal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201210240697.0A
Other languages
English (en)
Inventor
孙飘扬
武乖利
袁博
陈永江
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority to CN201210240697.0A priority Critical patent/CN103539783A/zh
Priority to BR112015000045-2A priority patent/BR112015000045B1/pt
Priority to JP2015520803A priority patent/JP6170146B2/ja
Priority to DK13817593.0T priority patent/DK2873664T3/en
Priority to PT138175930T priority patent/PT2873664T/pt
Priority to CA2876884A priority patent/CA2876884C/en
Priority to HUE13817593A priority patent/HUE037946T2/hu
Priority to UAA201500919A priority patent/UA113658C2/uk
Priority to PCT/CN2013/076717 priority patent/WO2014008794A1/zh
Priority to MX2014015623A priority patent/MX349672B/es
Priority to PL13817593T priority patent/PL2873664T3/pl
Priority to EP13817593.0A priority patent/EP2873664B1/en
Priority to ES13817593.0T priority patent/ES2656623T3/es
Priority to AU2013289789A priority patent/AU2013289789B2/en
Priority to NO13817593A priority patent/NO2873664T3/no
Priority to CN201380004046.4A priority patent/CN103974949B/zh
Priority to RU2015103065A priority patent/RU2631321C2/ru
Priority to KR1020157002815A priority patent/KR102078077B1/ko
Priority to US14/412,762 priority patent/US9309226B2/en
Priority to TW102121870A priority patent/TWI597277B/zh
Publication of CN103539783A publication Critical patent/CN103539783A/zh
Priority to HK14112524.4A priority patent/HK1199027A1/zh
Priority to ZA2015/00471A priority patent/ZA201500471B/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/08—Malonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的I型结晶及制备方法。具体地，本发明涉及（R,E）-N-（4-（3-氯-4-（吡啶-2-基甲氧基）苯基氨基）-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基）-3-（1-甲基吡咯烷基-2-基）丙烯酰胺二马来酸盐（简称SHR1258二马来酸盐）I型结晶及其制备方法和用途。所述制备方法包括将任意晶型或无定型的SHR1258二马来酸盐固体在单一的有机溶剂或者他们的混合有机溶剂中结晶得到SHR1258二马来酸盐I型结晶。本发明所得到SHR1258二马来酸盐I型结晶具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，可更好地用于临床治疗。

Description

一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的I型结晶及制备方法
技术领域
本发明涉及一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的结晶形态，特别是（R,E）-N-（4-（3-氯-4-（吡啶-2-基甲氧基）苯基氨基）-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基）-3-（1-甲基吡咯烷基-2-基）丙烯酰胺二马来酸盐的I型结晶及其制备方法和用途。
背景技术
近年来我国的肿瘤死亡率呈明显上升趋势，癌症严重威胁着人们的生命和生活质量，因此寻找高效、低毒的抗肿瘤药物是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的课题。受体酪氨酸激酶是一类参与信号转导的跨膜蛋白，研究表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致肿瘤发生。酪氨酸激酶抑制剂从2001年开始上市，已成为异军突起的一类新型抗癌药。
表皮生长因子受体（EGFR）是受体酪氨酸激酶家族的一员，表皮生长因子受体通路在肿瘤发生、发展过程中起非常重要的作用，目前已成为肿瘤治疗领域最主要的研究和开发靶点之一。现已经上市的此类药物有埃罗替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）和拉帕替尼(lapatinb,Tykerb，GW572016)，目前尚处于临床阶段的有来那替尼（neratinib）。WO2011029265公开了化合物（R,E）-N-（4-（3-氯-4-（吡啶-2-基甲氧基）苯基氨基）-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基）-3-（1-甲基吡咯烷基-2-基）丙烯酰胺（为表述方便，以下简称SHR1258）的制备方法，该药物分子具有明显的药代、药效优势。尽管WO2011029265中公开了化合物SHR1258的化学结构和制备方法，但未对其成盐的情况进行研究。在中国专利申请201110062359.8中描述了该化合物的二马来酸盐，（以下简称SHR1258二马来酸盐）结构如下：
Figure BDA00001879166900021
但是却没有进一步研究SHR1258二马来酸盐的晶型以及制备方法。本领域技术人员知道，药用的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。
发明内容
本发明的目的是提供一种SHR1258二马来酸盐的稳定晶型以及制备该晶型的方法。
我们考察了SHR1258二马来酸盐在不同结晶条件下得到的一系列结晶产物，对所得结晶产物进行了X-衍射及DSC检测，发现SHR1258二马来酸盐在常规的结晶条件下，可以得到一种稳定性良好的晶型，我们称其为I型结晶。本申请中的I型结晶的DSC图谱显示在130℃附近有熔融吸热峰，X-射线粉末衍射图谱如图1所示，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度和晶面间距（d值）表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在6.28（14.06），6.74（13.10），10.60（8.34），11.58（7.64），13.50（6.55），14.90（5.94），15.80（5.60），18.26（4.85），20.66（4.30），21.14（4.20），22.96（3.87），24.34（3.65），25.54（3.49）和26.12（3.41）有特征峰。
本发明制备I型结晶的方法中，可作为原料使用的SHR1258二马来酸盐的存在形态没有特别限定，可以使用任意晶型或无定型固体，本发明的SHR1258二马来酸盐I型结晶的制备方法为：
在用某些低级有机溶剂，优选含碳原子数小、同时能够挥发并可用作结晶溶剂的醇类、酮类、酯类等极性有机溶剂，或它们的混合溶液；更优选为异丙醇、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或它们的混合物作为SHR1258二马来酸盐结晶的重结晶溶剂。析晶时可以用单一溶剂，也可以用选自以上有机溶剂的混合溶剂。
具体的，本发明提供的制备SHR1258二马来酸盐I型结晶的方法包括以下步骤：
（1）将SHR1258与马来酸，或者将SHR1258二马来酸盐固体溶解于适量的有机溶剂中，冷却析晶；
（2）过滤、洗涤、干燥。
在本发明优选的实施方案中，步骤（1）中，有机溶剂选自碳原子数小于等于3的醇类、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种。进一步优选有机溶剂选自乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或几种。
进一步地，最优选的单一溶剂为异丙醇。
在本发明的一个实施方案中，优选的混合有机溶剂为乙醇/四氢呋喃的混合溶剂，二者比例没有特别限制，在本发明优选的实施方案中，二者体积比为1：1。
重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原料SHR1258二马来酸盐在有机溶剂加热溶解后慢慢冷却静置析晶，也可采取搅拌析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。需特别说明的是，SHR1258二马来酸盐形成稳定的晶型需要具备充分的转化过程，析晶时溶液的过度饱和往往导致析晶过程过快，容易得到无定型固体或晶型纯度较差的结晶，适当的增大溶剂体积或放慢析晶速度，则有助于得到晶型纯度较高的稳定晶型。所滤取的结晶体通常在减压下，在30～100℃左右，优选40～60℃的加热条件下进行真空干燥，就能达到去除重结晶溶剂的效果。
通过差示扫描热分析（DSC）、X－衍射图谱测定，对得到的SHR1258二马来酸盐结晶体进行了晶型研究，同时对所得结晶的溶剂残留进行了检测。
按照本发明的方法制备的SHR1258二马来酸盐结晶不含有或仅含有较低含量的残留溶剂，符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求，因而本发明的结晶可以较好地作为医药活性成分使用。
经研究表明，本发明制备的SHR1258二马来酸盐I型结晶在高温、高湿的条件下稳定性显著好于无定型样品且在研磨、压力和受热等条件下，晶型稳定性良好，能够满足生产运输储存的药用要求，生产工艺稳定可重复可控，能够适应于工业化生产。
附图说明
图1SHR1258二马来酸盐I型结晶的X-射线粉末衍射图谱。
图2SHR1258二马来酸盐I型结晶的DSC谱图。
图3SHR1258二马来酸盐无定型固体的X-射线粉末衍射图谱。
图4SHR1258二马来酸盐无定型固体的DSC谱图。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用的测试仪器
1、DSC谱
仪器型号：Perkin-Elmer Pyris 1 Series Thermal Analysis System
吹扫气：氮气
升温速率：10.0°C/min
温度范围：50-300℃
2、X-射线衍射谱
仪器型号：D/Max-RA日本RigakuX-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：2－40°
电压：40KV电流：40mA
实施例1
将1.0g SHR1258（依WO2011029265制备），0.4g马来酸中加入25ml异丙醇中，加热固体完全溶解，回流时有固体产生，停止加热，搅拌析晶，滤取析出的结晶。所得到的结晶在45℃减压干燥过夜，得到结晶0.85g，收率60%。该结晶样品的X-射线衍射谱图见图1。该结晶在约6.28（14.06），6.74（13.10），10.60（8.34），11.58（7.64），13.50（6.55），14.90（5.94），15.80（5.60），18.26（4.85），20.66（4.30），21.14（4.20），22.96（3.87），24.34（3.65），25.54（3.49）和26.12（3.41）处有特征峰。DSC谱图见图2，有尖锐熔融吸热峰131.429℃，将此晶型定义为I晶型。
实施例2
将1.0g SHR1258，0.4g马来酸中加入20ml乙醇中，加热使固体完全溶解，停止加热，搅拌过夜(析出的固体发粘)，次日，加入30ml乙醚，搅拌，过滤，滤饼用乙醚洗，干燥得黄色固体1.03g，产率为73.5%。该固体样品的X-射线衍射谱图见图3，显示无晶型特征吸收峰，DSC谱图见4，在170℃以下未见熔融吸收峰。据此确定产物为无定型固体。
实施例3
向1.0g SHR1258二马来酸盐（按实施例2制备）中加入5ml甲醇，加热搅拌下回流，至固体溶清，减压浓缩除去溶剂，加20ml异丙醇，加热固体完全溶解，回流时有固体产生，停止加热，静置析晶，抽滤，干燥得固体0.80g，产率为80.0%。其X-衍射和DSC图谱经研究比对，确定产物为I晶型。
实施例4
向2.0g SHR1258，0.8g马来酸中加入26ml乙醇/四氢呋喃(1:1)的混合溶剂，加热溶解后在45℃水浴中保温搅拌有固体析出，停止加热，搅拌析晶，滤取析出的结晶。所得到的结晶在45℃减压干燥过夜，得到结晶2.3g，收率82.0%，该结晶样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对，确定产物为I晶型。
实施例5
在1.0g SHR1258二马来酸盐固体（按实施例2制备）中加入5ml水，加热搅拌下回流，至固体溶清，搅拌析晶。次日得粘稠状固体，抽滤，干燥得固体0.68g，产率为68.3%。该结晶样品的X-射线衍射和DSC谱图显示产物为无定型固体。
实施例6
将实施例1所得的I型结晶产物和实施例2制得的无定型的样品分别敞口平摊放置，考察在光照（4500Lux），加热(60℃)，高湿(RH90%)条件下样品的稳定性。考察取样时间为5天和10天，HPLC检测纯度见表1。
表1、SHR1258二马来酸盐I型结晶和无定型样品的稳定性比较
Figure BDA00001879166900061
稳定性考察结果表明，SHR1258二马来酸盐I型结晶和无定型样品在敞口放置的条件下，经光照、高温和高湿条件下的稳定性比较发现，光照对两者的影响不大，但是在高温、高湿的条件下，I型结晶的稳定性显著好于无定型样品。
实施例7
将按实施例1方法制得的SHR1258二马来酸盐I型结晶进行研磨、加热及压片处理，研究结果表明晶型稳定，详细的实验数据参见下表2：
表2
Figure BDA00001879166900062

Claims (7)

1.一种（R,E）-N-（4-（3-氯-4-（吡啶-2-基甲氧基）苯基氨基）-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基）-3-（1-甲基吡咯烷基-2-基）丙烯酰胺二马来酸盐的I型结晶，其特征在于使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约6.28（14.06），6.74（13.10），10.60（8.34），11.58（7.64），13.50（6.55），14.90（5.94），15.80（5.60），18.26（4.85），20.66（4.30），21.14（4.20），22.96（3.87），24.34（3.65），25.54（3.49）和26.12（3.41）有特征峰。
2.一种制备如权利要求1所述的（R,E）-N-（4-（3-氯-4-（吡啶-2-基甲氧基）苯基氨基）-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基）-3-（1-甲基吡咯烷基-2-基）丙烯酰胺二马来酸盐I型结晶的方法，所述方法包括下述步骤：
1）将任意晶型或无定型的（R,E）-N-（4-（3-氯-4-（吡啶-2-基甲氧基）苯基氨基）-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基）-3-（1-甲基吡咯烷基-2-基）丙烯酰胺与马来酸，或者任意晶型或无定型的（R,E）-N-（4-（3-氯-4-（吡啶-2-基甲氧基）苯基氨基）-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基）-3-（1-甲基吡咯烷基-2-基）丙烯酰胺二马来酸盐固体加热溶解于适量的有机溶剂中，冷却、析晶，所述有机溶剂选自碳原子数小于等于3的醇类、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种；优选所述的有机溶剂选自乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或几种；
2）过滤结晶并洗涤，干燥。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤1）中所述的有机溶剂为异丙醇。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在步骤1）中所述的有机溶剂为乙醇/四氢呋喃的混合溶剂。
5.一种药物组合物，其含有如权利要求1所述的（R,E）-N-（4-（3-氯-4-（吡啶-2-基甲氧基）苯基氨基）-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基）-3-（1-甲基吡咯烷基-2-基）丙烯酰胺二马来酸盐I型结晶以及药学上可接受的载体。
6.根据权利要求1所述的I型结晶或根据权利要求5所述的药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途，其中所述蛋白质激酶选自EGFR受体酪氨酸激酶或HER-2受体酪氨酸激酶。
7.根据权利要求1所述的I型结晶或根据权利要求5所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症是肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
CN201210240697.0A 2012-07-12 2012-07-12 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法 Pending CN103539783A (zh)

Priority Applications (22)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210240697.0A CN103539783A (zh) 2012-07-12 2012-07-12 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
DK13817593.0T DK2873664T3 (en) 2012-07-12 2013-06-04 Crystalline form I of tyrosine kinase inhibitor dimethylate and its preparation processes
KR1020157002815A KR102078077B1 (ko) 2012-07-12 2013-06-04 타이로신 키나제 억제제 다이말리에이트의 결정형 아이 및 그의 제조 방법
EP13817593.0A EP2873664B1 (en) 2012-07-12 2013-06-04 Crystalline form i of tyrosine kinase inhibitor dimaleate and preparation methods thereof
PT138175930T PT2873664T (pt) 2012-07-12 2013-06-04 Forma cristalina i de dimaleato de inibidores da tirosina quinase e métodos de preparação do mesmo
CA2876884A CA2876884C (en) 2012-07-12 2013-06-04 Crystalline form i of tyrosine kinase inhibitor dimaleate and preparation methods thereof
HUE13817593A HUE037946T2 (hu) 2012-07-12 2013-06-04 Tirozin-kináz inhibitor dimaleát l-es kristályos formája és elõállítási eljárásai
UAA201500919A UA113658C2 (xx) 2012-07-12 2013-06-04 Кристалічна форма і дималеатного інгібітору тирозинкінази і способи її одержання
PCT/CN2013/076717 WO2014008794A1 (zh) 2012-07-12 2013-06-04 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
MX2014015623A MX349672B (es) 2012-07-12 2013-06-04 Forma cristalina i de dimaleato inhibidor de tirosina quinasa y sus métodos de preparación.
AU2013289789A AU2013289789B2 (en) 2012-07-12 2013-06-04 Crystalline form I of tyrosine kinase inhibitor dimaleate and preparation methods thereof
BR112015000045-2A BR112015000045B1 (pt) 2012-07-12 2013-06-04 Crista de forma i de inibidor de dimaleato de tirosina quinase, seu uso e seu método de preparação, e composição farmacêutica
ES13817593.0T ES2656623T3 (es) 2012-07-12 2013-06-04 Forma cristalina l de dimaleato inhibidor de tirosina cinasa y métodos de preparación de la misma
PL13817593T PL2873664T3 (pl) 2012-07-12 2013-06-04 Krystaliczna postać i dimaleinianu inhibitora kinazy tyrozynowej i sposoby jego wytwarzania
NO13817593A NO2873664T3 (zh) 2012-07-12 2013-06-04
CN201380004046.4A CN103974949B (zh) 2012-07-12 2013-06-04 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
RU2015103065A RU2631321C2 (ru) 2012-07-12 2013-06-04 Кристаллическая форма i дималеата ингибитора тирозинкиназы и способ ее получения
JP2015520803A JP6170146B2 (ja) 2012-07-12 2013-06-04 チロシンキナーゼ阻害剤二マレイン酸塩のｉ型結晶およびその製造法
US14/412,762 US9309226B2 (en) 2012-07-12 2013-06-04 Crystalline form I of tyrosine kinase inhibitor dimaleate and preparation methods thereof
TW102121870A TWI597277B (zh) 2012-07-12 2013-06-20 一種酪胺酸激酶抑制劑的二馬來酸鹽的第ｉ型結晶及製備方法
HK14112524.4A HK1199027A1 (zh) 2012-07-12 2014-12-12 種酪氨酸激酶抑制劑的二馬來酸鹽的 型結晶及製備方法
ZA2015/00471A ZA201500471B (en) 2012-07-12 2015-01-22 Crystalline form i of tyrosine kinase inhibitor dimaleate and preparation methods thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210240697.0A CN103539783A (zh) 2012-07-12 2012-07-12 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103539783A true CN103539783A (zh) 2014-01-29

Family

ID=49915377

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210240697.0A Pending CN103539783A (zh) 2012-07-12 2012-07-12 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
CN201380004046.4A Active CN103974949B (zh) 2012-07-12 2013-06-04 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380004046.4A Active CN103974949B (zh) 2012-07-12 2013-06-04 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9309226B2 (zh)
EP (1) EP2873664B1 (zh)
JP (1) JP6170146B2 (zh)
KR (1) KR102078077B1 (zh)
CN (2) CN103539783A (zh)
AU (1) AU2013289789B2 (zh)
BR (1) BR112015000045B1 (zh)
CA (1) CA2876884C (zh)
DK (1) DK2873664T3 (zh)
ES (1) ES2656623T3 (zh)
HK (1) HK1199027A1 (zh)
HU (1) HUE037946T2 (zh)
MX (1) MX349672B (zh)
NO (1) NO2873664T3 (zh)
PL (1) PL2873664T3 (zh)
PT (1) PT2873664T (zh)
RU (1) RU2631321C2 (zh)
TW (1) TWI597277B (zh)
UA (1) UA113658C2 (zh)
WO (1) WO2014008794A1 (zh)
ZA (1) ZA201500471B (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105985408A (zh) * 2015-02-12 2016-10-05 正大天晴药业集团股份有限公司 一种卡非佐米的纯化方法
WO2017129094A1 (zh) * 2016-01-28 2017-08-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种egfr/her2受体酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗her2突变癌症药物中的用途
WO2019029477A1 (zh) * 2017-08-07 2019-02-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法
CN109516976A (zh) * 2017-09-19 2019-03-26 南京圣和药业股份有限公司 取代嘧啶类pi3k抑制剂甲磺酸盐的晶型及其制备方法
CN111138414A (zh) * 2018-11-05 2020-05-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法
CN112645933A (zh) * 2016-03-22 2021-04-13 江苏豪森药业集团有限公司 Egfr抑制剂游离碱或其酸式盐的多晶型、其制备方法和应用
JP2021073300A (ja) * 2015-07-22 2021-05-13 アナベックス ライフ サイエンシズ コーポレイション テトラヒドロ−ｎ，ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態、かかる形態の作製方法およびその薬学的組成物
CN114674937A (zh) * 2020-12-24 2022-06-28 沈阳药科大学 一种马来酸长链脂肪酰胺中长链脂肪胺的测定方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3378478B1 (en) * 2016-01-27 2022-05-11 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising quinoline derivative or salt thereof
CN107405345A (zh) 2016-01-27 2017-11-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物的制备方法
TW201827050A (zh) 2017-01-22 2018-08-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 Ｅｇｆｒ／ｈｅｒ２抑制劑聯合嘧啶類抗代謝藥物的用途
KR20200078561A (ko) 2017-10-24 2020-07-01 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 퀴놀린 유도체를 함유하는 약학 조성물
CN110960529A (zh) * 2018-09-30 2020-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种降低了毒性杂质含量的酪氨酸激酶抑制剂的原料药
MX2021004600A (es) * 2018-10-22 2021-06-15 Jiangsu Hengrui Medicine Co Forma cristalina del inhibidor de maleato de tirosina quinasa y metodo de preparacion para el mismo.
TW202115027A (zh) * 2019-08-30 2021-04-16 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 低雜質含量的酪胺酸激酶抑制劑

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
KR20020071931A (ko) * 2000-01-07 2002-09-13 트렌스폼 파마수티컬스 인코퍼레이티드 다양한 고체-형태들의 고도의 자료 처리 편성, 확인 및분석
US8022216B2 (en) * 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
CN101824029A (zh) * 2009-03-05 2010-09-08 厦门艾德生物医药科技有限公司 酪氨酸激酶不可逆抑制剂、其药物组合物及其用途
CN102020639A (zh) * 2009-09-14 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102675287A (zh) * 2011-03-11 2012-09-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105985408B (zh) * 2015-02-12 2020-06-26 正大天晴药业集团股份有限公司 一种卡非佐米的纯化方法
CN105985408A (zh) * 2015-02-12 2016-10-05 正大天晴药业集团股份有限公司 一种卡非佐米的纯化方法
JP7492781B2 (ja) 2015-07-22 2024-05-30 アナベックス ライフ サイエンシズ コーポレイション テトラヒドロ－ｎ，ｎ－ジメチル－２，２－ジフェニル－３－フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態、かかる形態の作製方法およびその薬学的組成物
US11661405B2 (en) 2015-07-22 2023-05-30 Anavex Life Sciences Corp. Crystal forms of tetrahydro-n,n-dimethyl-2,2-diphenyl-3-furanmethanamine hydrochloride, processes of making such forms, and their pharmaceutical compositions
JP2021073300A (ja) * 2015-07-22 2021-05-13 アナベックス ライフ サイエンシズ コーポレイション テトラヒドロ−ｎ，ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドの結晶形態、かかる形態の作製方法およびその薬学的組成物
TWI734734B (zh) * 2016-01-28 2021-08-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種ｅｇｆｒ/ｈｅｒ２受體酪氨酸激酶抑制劑在製備治療ｈｅｒ２突變癌症藥物中的用途
WO2017129094A1 (zh) * 2016-01-28 2017-08-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种egfr/her2受体酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗her2突变癌症药物中的用途
CN112426424A (zh) * 2016-01-28 2021-03-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种egfr/her2受体酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗her2突变癌症药物中的用途
CN107708698A (zh) * 2016-01-28 2018-02-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种egfr/her2受体酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗her2突变癌症药物中的用途
CN112645932B (zh) * 2016-03-22 2022-01-14 江苏豪森药业集团有限公司 Egfr抑制剂游离碱或其酸式盐的多晶型、其制备方法和应用
CN112645933A (zh) * 2016-03-22 2021-04-13 江苏豪森药业集团有限公司 Egfr抑制剂游离碱或其酸式盐的多晶型、其制备方法和应用
CN112645932A (zh) * 2016-03-22 2021-04-13 江苏豪森药业集团有限公司 Egfr抑制剂游离碱或其酸式盐的多晶型、其制备方法和应用
CN112645933B (zh) * 2016-03-22 2022-02-11 江苏豪森药业集团有限公司 Egfr抑制剂游离碱或其酸式盐的多晶型、其制备方法和应用
WO2019029477A1 (zh) * 2017-08-07 2019-02-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法
CN109963846A (zh) * 2017-08-07 2019-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的晶型及其制备方法
CN109516976B (zh) * 2017-09-19 2022-05-27 南京圣和药业股份有限公司 取代嘧啶类pi3k抑制剂甲磺酸盐的晶型及其制备方法
CN109516976A (zh) * 2017-09-19 2019-03-26 南京圣和药业股份有限公司 取代嘧啶类pi3k抑制剂甲磺酸盐的晶型及其制备方法
CN111138414A (zh) * 2018-11-05 2020-05-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法
CN114674937A (zh) * 2020-12-24 2022-06-28 沈阳药科大学 一种马来酸长链脂肪酰胺中长链脂肪胺的测定方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2656623T3 (es) 2018-02-27
HUE037946T2 (hu) 2018-09-28
KR20150036336A (ko) 2015-04-07
CA2876884C (en) 2019-12-10
KR102078077B1 (ko) 2020-02-17
EP2873664A1 (en) 2015-05-20
CN103974949A (zh) 2014-08-06
UA113658C2 (xx) 2017-02-27
AU2013289789A1 (en) 2015-01-22
EP2873664A4 (en) 2015-12-30
PL2873664T3 (pl) 2018-06-29
NO2873664T3 (zh) 2018-03-31
BR112015000045A2 (pt) 2017-06-27
PT2873664T (pt) 2018-01-24
TW201402563A (zh) 2014-01-16
AU2013289789B2 (en) 2017-06-29
US9309226B2 (en) 2016-04-12
US20150166511A1 (en) 2015-06-18
RU2631321C2 (ru) 2017-09-21
ZA201500471B (en) 2016-10-26
CA2876884A1 (en) 2014-01-16
JP6170146B2 (ja) 2017-07-26
JP2015522042A (ja) 2015-08-03
WO2014008794A1 (zh) 2014-01-16
RU2015103065A (ru) 2016-08-27
EP2873664B1 (en) 2017-11-01
MX349672B (es) 2017-08-08
DK2873664T3 (en) 2018-01-08
TWI597277B (zh) 2017-09-01
BR112015000045B1 (pt) 2021-10-26
CN103974949B (zh) 2015-11-25
MX2014015623A (es) 2015-06-23
HK1199027A1 (zh) 2015-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103974949B (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
JP2018520205A (ja) レンバチニブメシル酸塩の新規結晶形及びその製造方法
CN110483486B (zh) 一种奥西替尼酮咯酸盐晶型及其制备方法
KR20140075703A (ko) 프리도피딘 하이드로클로라이드의 다형 형태
CN112142679B (zh) 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法
EP1962600A2 (en) Metronidazole cocrystals and imipramine cocrystals
TWI705060B (zh) 一種ｍｅｋ激酶抑制劑的對甲苯磺酸鹽、其結晶形式及製備方法
CN101774958B (zh) N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氢吡咯-2-酮的i型结晶及其制造方法
WO2016101867A1 (zh) 萘普替尼对甲苯磺酸盐的α晶型及制备方法和含有其的药物组合物
CN107001284B (zh) 一种雄性激素受体抑制剂的结晶形式及其制备方法
CN102070605B (zh) 甲磺酸伊马替尼多晶型物和药用组合物
WO2016155560A1 (zh) 乐伐替尼的对甲苯磺酸盐、其结晶形式及制备方法
CN104788435A (zh) 一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的二苯磺酸盐的i型结晶
WO2016101868A1 (zh) 萘普替尼对甲苯磺酸盐的β晶型及制备方法和含有其的药物组合物
CN106518773A (zh) 一种雄性激素受体抑制剂的结晶形式及其制备方法
EP4431515A1 (en) Novel crystal forms of peptide boric acid compound and preparation methods therefor
CN103333089A (zh) N-[(2s,3r)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-l-亮氨酸苄酯的晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140129