KR20200078561A - 퀴놀린 유도체를 함유하는 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 퀴놀린 유도체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 (R, E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1- 메틸피롤리디닐-2-일)-아크릴아미드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다. 상기 제조 방법은 산업적 대량 생산에 적합하며, 생성된 샘플은 신속하고 균일한 용해 등의 특성을 갖는다.
Description
본 발명은 약학 제조 분야에 관한 것으로, 구체적으로는 (R, E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리디닐-2-일)-아크릴아미드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
관련 출원
본 발명은 2017 년 10 월 24 일에 출원된 중국 특허 출원 CN201711002771.4에 대한 우선권을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 본원에 참조로 인용된다.
단백질 키나제(PK)는 두 가지 범주, 즉 단백질 티로신 키나제 및 세린-트레오닌 키나제로 나눌 수 있다. PTK는 단백질 상에 티로신 잔기를 인산화할 수 있고, STK는 세린 및 트레오닌 잔기를 인산화할 수 있다. 티로신 키나제는 수용체 유형과 비-수용체 유형으로 나눌 수 있다. 현재, 인간 유전자에서 90 가지 유형의 티로신 키나제-암호화(encoding) 유전자가 확인되었으며, 이 중 약 60 가지 유형이 수용체 유형에 속하고 약 30 가지 유형이 비-수용체 유형에 속한다.
CN102471312B는 소분자 수용체 티로신 키나제 억제제 (R, E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리디닐-2-일)-아크릴아미드를 개시하며, 이 화합물은 하기 화학식 I로 표시되는 구조를 갖는다:
CN102933574B는 화학식 I의 화합물의 말레에이트 형태를 개시하였으며, 이는 다른 염 및 화학식 I의 화합물 자체에 비해 용해도, 생체 이용률 및 약동학 측면에서 이점을 갖는다.
CN103974949B는 화학식 I의 화합물의 디말레에이트 염의 유형 I 결정 형태를 개시하였다. 상기 결정 형태는 우수한 결정 형태 안정성 및 화학적 안정성을 가지며, EGFR 수용체 티로신 키나제 또는 HER-2 수용체 티로신 키나제와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
WO2017129087 및 WO2017129088은 (R, E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리디닐-2-일)-아크릴아미드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 개시하였다. 제조 방법은, 활성 성분을 약리학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하는 단계, 습식 과립화하는 단계, 건조시키는 단계, 정제로 압착하거나 캡슐 내로 충전시키는 단계를 포함한다. 상기 약학 조성물은 빠르게 용해되고 샘플의 용해 속도는 배치마다 균일하다. 그러나, WO2017129087 또는 WO2017129088의 공정이 확대되었을 때, 수득된 샘플의 용해 속도는 상응하는 파일럿 시험 배치로부터의 샘플의 용해 속도보다 현저히 낮았고, 약학 제제의 용해 속도는 배치간에 균일하지 않았다. 약학 조성물의 용해 속도에 영향을 미치는 요인은 복잡하다. 처방, 입자 크기, 타정 속도 및 경도에서 제약 부형제의 유형, 비율 및 수분과 같은 임의의 하나 이상의 요인이 최종 용해 속도에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 필요한 용해 속도를 유지하고 스케일 업 후에 배치들 사이에서 균일성을 유지하는 약학 조성물을 제공하는 것은 매우 어렵다.
약학 제제의 분야에서, 대기압 하 건조, 감압 하 건조, 분무 건조, 유동식(fluidized) 건조, 동결 건조, 적외선 건조, 마이크로파 건조, 수분 흡수 건조와 같은 샘플을 건조시키는 많은 방법이 있다. 각 건조 방법에는 고유 한 장단점이 있다. 건조 방법을 선택할 때 기술자는 일반적으로 감압 하 건조와 같이 에너지 소비가 적은 간단하고 쉬운 방법을 선택한다. 제제 연구의 파일로트 시험 단계에서, 감압 하 건조 또는 대기압 하 블라스트 건조가 보다 바람직하다.
본 발명은 과립화 후 건조 공정에 동적 건조를 채택함으로써, 수득된 약학 조성물의 용해 속도는, 파일럿 시험 배치로부터의 샘플 수준에 도달할 수 있고, 용해 속도는 배치마다 균일함을 예상치 못하게 발견하였다.
본 발명은 활성 성분 (R, E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리디닐-2-일)-아크릴아미드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학 조성물은, 상기 활성 성분, 습윤제와 임의적으로 붕해제, 충전제, 접착제 및 윤활제로부터 선택된 하나 이상의 약리학적 부형제와 혼합하고, 과립화시키고, 동적 건조시키고, 임의적으로, 윤활제와 혼합 후에 정제로 압착하거나 또는 캡슐 내로 충전함으로써 수득된다.
약학 조성물의 총 중량을 기준으로, 활성 성분의 함량은 5 내지 70 %, 바람직하게는 10 내지 50 %이다. 일 실시양태에서, 이는 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50%, 더욱 바람직하게는 20 내지 40 %일 수 있다.
또한, 본 발명의 습윤제는, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 이소프로판올 및 물 중 하나 이상, 바람직하게는 에탄올, 메탄올 및 물 중 하나 이상, 보다 바람직하게는 에탄올/물로부터 선택되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 에탄올/물 중 에탄올의 함량은 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99%, 바람직하게는 50 내지 95%, 보다 바람직하게는 80 내지 95%일 수 있다.
일부 실시양태에서, 동적 건조는 건조 용기에서 기계적 교반에 의해 또는 건조 용기로 건조 기류를 도입함에 의한 운동으로 물질을 건조시키는 것이다. 교반 중 건조 및 유동식 건조가 이 건조 방법에 속한다. 본 발명에서 동적 건조는 교반 건조 및 유동식 건조, 바람직하게는 유동식 건조로부터 선택되지만, 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 과립화 방법은 고속 전단 과립화 방법 또는 유동층 분무 과립화 방법을 채택한다.
본 발명의 고속 전단 과립화 방법은, 과립화될 성분을 고속 전단 습식 과립화기에 첨가하고, 교반 및 혼합, 및 습식 과립화를 위한 고속 전단의 동적 조건 하에서 과립화기에 접착제 용액을 첨가하는 것을 지칭한다.
본 발명의 유동층 분무 과립화 방법은 과립화될 성분을 유동층에 첨가하고, 유동층에 기체를 도입하여 물질을 유동화 상태로 만들고, 과립화를 위해 접착제 용액을 유동층에 분무하는 것을 지칭한다.
본 발명의 붕해제는 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 전분 및 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 붕해제의 함량은 바람직하게는, 조성물의 총 중량을 기준으로 2 내지 20 %이다.
본 발명의 충전제는 미세 결정질 셀룰로스, 인산 수소 칼슘, 만니톨, 전호화 전분 및 락토스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 조성물의 총 중량을 기준으로, 충전제의 함량은 약 5 내지 80 %이며, 이는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80%일 수 있다.
본 발명의 접착제는 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 및 메틸 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 조성물의 총 중량을 기준으로, 접착제의 함량은 약 0.5 내지 15 %이며, 이는 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15%일 수 있다.
본 발명의 윤활제는 탈크, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 아연, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 수소화된 식물성 오일 및 콜로이드성 실리카로 이루어진 군으로부터 선택된다. 조성물의 총 중량을 기준으로, 윤활제의 함량은 약 0.5 내지 5 %이며, 이는 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0%일 수 있다.
본 발명의 (R, E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리디닐-2-일)-아크릴아미드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 약리학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드, 말레에이트, 하이드로브로마이드, p-톨루엔술포 네이트, 메실레이트, 술페이트 또는 에탄술포네이트, 바람직하게는 말레에이트, 더욱 바람직하게는 디말레에이트로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 하기를 포함한다 :
1) 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈인 붕해제 2 내지 20 중량%;
2) 락토스 및 미세 결정질 셀룰로스 중 하나 이상으로부터 선택되는 충전제 5 내지 80 중량%;
3) 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스 중 하나 이상으로부터 선택되는 접착제 0.5 내지 15 중량%;
4) 스테아르산 마그네슘 및 활석 중 하나 이상으로부터 선택되는 윤활제 0.5 내지 5 중량%.
일부 실시양태에서, 배치 공급물이 킬로그램 등급(예를 들어, 1kg) 인 경우, 상기 언급된 약학 조성물은, 0.1mol/L 염산 용액 매질의 조건 하에서, 약학 조성물에서의 활성 성분의 용해 속도(%)는, 30 분에 85 % 이상, 바람직하게는 90 % 이상에 도달할 수 있다. 또한, 약학 조성물에서의 활성 성분의 용해 속도(%)는 15 분에 50 % 이상에 도달하고, 이는 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95% 이상일 수 있다. 고형 제제는 신속하고 완전하게 용해되고, 생체 이용률이 우수하며, 제조 공정이 단순하고, 대규모 생산에 적합하다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 상기 언급된 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다:
a) 활성 성분 (R, E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리디닐-2-일)-아크릴아미드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을, 임의적으로 붕해제, 충전제, 접착제 및 윤활제로부터 선택되는, 하나 이상의 약리학적 부형제와 혼합하는 단계;
b) 습식 과립화용 습윤제를 첨가하는 단계;
c) 동적 건조, 바람직하게는 유동식 건조를 수행하는 단계;
d) 윤활제를 첨가하고, 혼합 후에 정제로 압착하거나 캡슐 내로 충전시키는 단계.
본 발명의 유동식 건조를 위해 설정된 파라미터는 다음과 같다: 5-15m3/분의 팬 유동, 입구 공기 온도 50-70℃, 물질 온도 20-55℃, 건조 시간 10-30 분.
본 발명에 의해 제공되는 제조 방법에 의해 수득된 약학 조성물은, 빠르게 용해되고 현저한 효과를 가지며, 위암, 폐암 또는 유방암의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 기술된 약리학적 부형제 또는 시약은 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다. 화합물 A: (R, E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1- 메틸피롤리디닐-2-일)-아크릴아미드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염은 CN102471312B에 기재된 방법을 참조하여 제조할 수 있다.
도 1은 0.1mol/L의 염산 용액에서의 실시예 1 및 비교예 1의 정제의 용해 곡선을 도시한다.
도 2는 0.1mol/L의 염산 용액에서의 실시예 2 및 비교예 2의 정제의 용해 곡선을 도시한다.
도 3은 0.1mol/L의 염산 용액에서의 실시예 3 및 비교예 3의 정제의 용해 곡선을 도시한다.
도 4는 0.1mol/L의 염산 용액에서의 실시예 4 및 비교예 4의 정제의 용해 곡선을 도시한다.
도 5는 0.1mol/L의 염산 용액에서의 실시예 5 및 비교예 5의 정제의 용해 곡선을 도시한다.
도 2는 0.1mol/L의 염산 용액에서의 실시예 2 및 비교예 2의 정제의 용해 곡선을 도시한다.
도 3은 0.1mol/L의 염산 용액에서의 실시예 3 및 비교예 3의 정제의 용해 곡선을 도시한다.
도 4는 0.1mol/L의 염산 용액에서의 실시예 4 및 비교예 4의 정제의 용해 곡선을 도시한다.
도 5는 0.1mol/L의 염산 용액에서의 실시예 5 및 비교예 5의 정제의 용해 곡선을 도시한다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예에 의해 추가로 설명된다. 이들 실시예 및 실험예는 단지 예시를 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1 내지 5
(R, E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리디닐-2-일)-아크릴아미드 말레에이트(이하 화합물 A로 지칭됨), 락토스, 미세 결정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 및 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈을 표 1의 조성 비 지시서에 따라 혼합하고, 적절한 양의 20 중량% 수성 에탄올, 무수 에탄올 및 93.75 중량% 수성 에탄올을 습윤제로서 사용하여 습식 과립화를 수행하였다. 습윤 입자를 유동층에 넣고, 팬 유동을 5-15m3/분으로 설정하고, 입구 공기 온도를 50-70℃로 설정하고, 물질 온도를 20-55℃로 설정하고, 건조 시간을 10-30 분으로 설정하였다 수분이 2 % 미만이 될 때까지 동적 건조를 수행하고, 건조 과립화를 수행하고, 지시량의 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 회전식 혼합기에서 혼합하였다. 수득된 총 혼합 입자를 압착 및 코팅하여 정제를 제조하였다.
성분 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 |
제조량 (kg) | 10.3 | 7.3 | 9.0 | 18.0 | 6.4 |
화합물 A | 27.1 | 38.1 | 31.1 | 15.5 | 43.6 |
락토스 | 40.6 | 29.6 | 36.6 | 52.2 | 24.1 |
미세 결정질 셀룰로스 |
20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 |
가교결합된 폴리비닐 피롤리돈 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 |
폴리비닐 피롤리돈 | 3.3 | 3.3 | 3.3 | 3.3 | 3.3 |
스테아르산 마그네슘 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
합계 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
습윤제 | 20 중량% 수성 에탄올 | 무수 에탄올 | 93.75 중량% 수성 에탄올 |
93.75 중량% 수성 에탄올 |
93.75 중량% 수성 에탄올 |
단위: 질량% |
실험예 1: 용해 실험
실시예 1 내지 5의 정제의 용해 속도는 문헌[General Regulation 0931 of the Chinese Pharmacopoeia 2015 (Volume IV)]의 제 2 방법에 따라 측정되었다. 0.1mL/L 염산 용액 900mL를 용해 매질로 사용하고, 37 ± 0.5℃에서 50rpm의 패들 속도에서 용해 시험을 수행하였다. 결과는, 실시예 1 내지 5의 동적 건조 공정에 의해 제조된 입자에서 화합물 A가 신속하고 완전하게 용해되었음을 나타낸다. 용해 실험의 결과는 표 2에 기재되어 있고, 용해 곡선의 비교 다이어그램은 도 1 내지 5에 나와 있다.
시간 (분) | 용해 속도 (%) | ||||
실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 실시예 5 | |
15 | 61.2 | 82.5 | 78.6 | 89.5 | 52.2 |
30 | 93.9 | 97.7 | 98.4 | 98.8 | 90.5 |
비교예 1 내지 5
(R, E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리디닐-2-일)-아크릴아미드 말레에이트(이하 화합물 A로 지칭됨), 락토스, 미세 결정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 및 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈을 표 3의 조성 비 지시서에 따라 혼합하고, 적절한 양의 20 중량% 수성 에탄올, 무수 에탄올 및 93.75 중량% 수성 에탄올을 습윤제로서 사용하여 습식 과립화를 수행하였다. 습윤 입자를 블라스트 공기 건조 오븐에 넣고, 50-60℃로 설정된 건조 온도에서 60-180 분 동안 건조시키고, 입자를 30 분마다 뒤집었다. 수분이 2 % 미만이 될 때까지 정적 건조를 수행하고, 건조 과립화를 수행하고, 지시량의 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 회전식 혼합기에서 혼합하였다. 수득된 총 혼합 입자를 압착 및 코팅하여 정제를 제조하였다.
성분 | 비교예 1 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | 비교예 5 |
제조량 (kg) | 10.3 | 7.3 | 9.0 | 18.0 | 6.4 |
화합물 A | 27.1 | 38.1 | 31.1 | 15.5 | 43.6 |
락토스 | 40.6 | 29.6 | 36.6 | 52.2 | 24.1 |
미세 결정질 셀룰로스 |
20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 | 20.0 |
가교결합된 폴리비닐 피롤리돈 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 |
폴리비닐 피롤리돈 | 3.3 | 3.3 | 3.3 | 3.3 | 3.3 |
스테아르산 마그네슘 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
합계 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
습윤제 | 20 중량% 수성 에탄올 | 무수 에탄올 | 93.75 중량% 수성 에탄올 | 93.75 중량% 수성 에탄올 | 93.75 중량% 수성 에탄올 |
단위: 질량% |
실험예 2: 용해 실험
비교예 1 내지 5의 정제의 용해 속도는 문헌[General Regulation 0931 of the Chinese Pharmacopoeia 2015 (Volume IV)]의 제 2 방법에 따라 측정되었다. 0.1mL/L 염산 용액 900mL를 용해 매질로 사용하고, 37 ± 0.5℃에서 50rpm의 패들 속도에서 용해 시험을 수행하였다. 결과는, 정적 건조 공정에 의해 제조된 비교예 1 내 5의 정제에서 화합물 A의 용해 속도가 동적 건조 공정에 의해 제조된 실시예들과 동일한 지시 내용을 갖는 정제의 용해 속도보다 현저히 낮음을 보여준다. 용해 실험의 결과는 표 4에 기재되어 있고, 용해 곡선의 비교 다이어그램은 도 1 내지 5에 나와 있다.
시간 (분) | 용해 속도 (%) | ||||
비교예 1 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | 비교예 5 | |
15 | 36.6 | 44.8 | 47.2 | 51.4 | 32.5 |
30 | 68.4 | 82.3 | 83.1 | 86.3 | 61.7 |
Claims (14)
- 활성 성분 (R, E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리디닐-2-일)-아크릴아미드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물로서,
상기 활성 성분, 습윤제를, 임의적으로 붕해제, 충전제, 접착제 및 윤활제로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적 부형제와 혼합하고, 과립화하고, 동적 건조(dynamic drying)시키고, 임의적으로, 윤활제와 혼합 후에 정제로 압착하거나 캡슐 내로 충전시킴으로써 수득되는 약학 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 습윤제가 에탄올, 메탄올, 아세톤, 이소프로판올 및 물로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 에탄올, 메탄올 및 물로부터 선택된 하나 이상인, 약학 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 붕해제가 저-치환된(low-substituted) 하이드록시프로필 셀룰로스, 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 전분 및 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
상기 붕해제의 함량이 바람직하게는, 조성물의 총 중량을 기준으로 2 내지 20 %인, 약학 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 충전제가 미세 결정질 셀룰로스, 인산 수소 칼슘, 만니톨, 전호화(pregelatinized) 전분 및 락토스로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 충전제의 함량이 바람직하게는, 조성물의 총 중량을 기준으로 5 내지 80 %인, 약학 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 접착제가 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 및 메틸 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 접착제의 함량이 바람직하게는, 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 15 %인, 약학 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 윤활제가 활석(talc), 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 아연, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 수소화된 식물성 오일 및 콜로이드성 실리카로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 윤활제의 함량이 바람직하게는, 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 5 %인, 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 동적 건조가 교반 건조 및 유동식(fluidized) 건조로부터 선택되고, 바람직하게는 유동식 건조인, 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 과립화 방법이 고속 전단 과립화 방법 또는 유동층(fluidized bed) 분무 과립화 방법을 채택하는 것인, 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약리학적으로 허용가능한 염이 말레에이트, 바람직하게는 디말레에이트인, 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 활성 성분의 함량이 조성물의 총 중량을 기준으로 5 % 내지 70 %, 바람직하게는 10 % 내지 50 %인, 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학 조성물이
1) 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈인 붕해제 2 내지 20 중량%;
2) 락토스 및 미세 결정질 셀룰로스 중 하나 이상으로부터 선택되는 충전제 5 내지 80 중량%;
3) 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스 중 하나 이상으로부터 선택되는 접착제 0.5 내지 15 중량%;
4) 스테아르산 마그네슘 및 활석 중 하나 이상으로부터 선택되는 윤활제 0.5 내지 5 중량%
를 포함하는, 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
0.1mol/L 염산 용액 매질의 조건 하에서, 상기 약학 조성물에서의 활성 성분의 용해 속도(%)가 30 분에 85 % 이상, 바람직하게는 90 % 이상에 도달하는, 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물의 제조 방법으로서,
a) 활성 성분 (R, E)-N-(4-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-3-(1-메틸피롤리디닐-2-일)-아크릴아미드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을, 임의적으로 붕해제, 충전제, 접착제 및 윤활제로부터 선택되는, 하나 이상의 약리학적 부형제와 혼합하는 단계;
b) 습식 과립화용 습윤제를 첨가하는 단계;
c) 동적 건조, 바람직하게는 유동식 건조를 수행하는 단계;
d) 윤활제를 첨가하고, 혼합 후에 정제로 압착하거나 캡슐 내로 충전시키는 단계
를 포함하는 제조 방법. - 암 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물 또는 제 13 항에 따른 제조 방법으로 제조된 약학 조성물의 용도로서, 상기 암은 바람직하게는 위암, 폐암 또는 유방암인, 용도.
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