CN103610658B - 一种免疫调节剂缓释剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种免疫调节剂缓释剂及其制备方法。来那度胺缓释片，由缓释层和可选的速释层组成，其中，缓释层同时含有活性成分来那度胺和缓释骨架材料；速释层不含缓释骨架材料。本发明的来那度胺缓释片利用缓释骨架材料可缓慢均匀的释放药物，达到降低释放速度，推迟达峰时间，延长来那度胺的作用时间，提供均匀恒定的血药浓度。并且，本发明的来那度胺缓释片处方简单，具有优良的质量稳定性。制备工艺操作简单、无需特殊处理生产设备，生产成本低，有利于产品的批次放大的工业化生产。制备方法收率高，制粒和粉碎工序操作简单易行，中间物料稳定性好、流动性和可压性好、含量均匀性好，完全满足压片的要求，同时制得的片剂表面平整美观。
Description
技术领域
本发明涉及一种缓释制剂及其制备方法，特别涉及免疫调节剂来那度胺的缓释片及其制备方法。
背景技术
来那度胺（Lenalidomide），化学名为3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌 啶-2,6-二酮，分子式C13H13N3O3，其分子量为259.2606，可溶于DMSO（100mg/ml），微溶于甲醇，乙醇，乙腈和水，需通过微粉化、形成强酸盐或加入增溶剂来提高其水溶性。
来那度胺是由美国Celgene生物制药公司开发的抗肿瘤药物，用于治疗骨髓增生异常综合症（MDS）和多发性骨髓瘤（MM），于2005年获FDA批准上市。
来那度胺是新一代免疫调节剂的代表性药物，具有独特的双重作用机制。一方面，来那度胺有直接抗肿瘤的作用，它能抑制肿瘤细胞增殖并诱导肿瘤细胞死亡；另一方面，来那度胺可以激活免疫效应细胞，引起细胞因子的形成，增强免疫系统的功能。这两种作用结合起来具有很强的抗肿瘤作用。2013年，新基公司的新型免疫调节剂来那度胺（瑞复美）获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）颁发的进口药品许可证，被批准治疗至少接受过一次既往治疗的多发性骨髓瘤（MM）成年患者，为中国MM患者的治疗提供了新选择。
目前国内外上市的来那度胺产品只有普通胶囊剂瑞复美®（Revlimid），由Celgene生产，目前已在全世界70个国家获批，治疗了近30万例多发性骨髓瘤患者。胶囊剂规格有5mg 、10mg 、15mg和 25mg。来那度胺在体内吸收快而且半衰期（t1/2）短，平均半衰期在健康受试者为3小时，在MM或MDS患者为3～5小时。来那度胺在服用后在短时间内达到最高血峰浓度（Cmax），在健康受试者中为0.625～1.5h小时，在MM或MDS患者中为0.5～4.0小时。
US7119106提供了来那度胺或其酸加成盐的药物组合物，以明胶溶液将甘露醇和乳糖混合物湿法制粒，然后与来那度胺及其它辅料压制成咀嚼片；或以淀粉糊作为粘合剂湿法制粒，然后压普通制片剂。
CN101791288A提供了来那度胺普通口服固体制剂的制备方法，由来那度胺、预混粉、交联羧甲基纤维素钠以及硬脂酸镁组成，以聚维酮溶于无水乙醇作为粘合剂进行湿法制粒。预混粉为重量比2：3的乳糖与微晶纤维素混合物。
作为一种免疫调节剂，来那度胺需要在体内以一定的浓度作用较长的时间才会起到良好的治疗效果。同时，来那度胺具有一定的毒性，一次性摄入较大的量有可能导致明显的毒副作用。因此瑞复美的推荐用法为每日一次，导致其在下次用药时来那度胺的血药浓度较低，影响治疗效果。因此，为了使来那度胺在治疗过程中保持一定浓度，缓释剂型是一种很好的解决方案，但因为存在技术难度，目前尚无来那度胺的缓释剂型产品上市。
发明内容
本发明的目的在于提供来那度胺缓释片其及其制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
来那度胺缓释片，由缓释层和可选的速释层组成，其中，缓释层同时含有活性成分来那度胺和缓释骨架材料；速释层不含缓释骨架材料。
作为本发明的进一步改进，缓释层的质量组成如下：
来那度胺 0.5%～25%
缓释骨架材料 5%～60%
增溶剂 0.5%～20%
粘合剂 1%～12%
填充剂 15%～80%
助流剂 0.1%～5%
润滑剂 0.2%～5%。
优选的，缓释层的质量组成如下：
来那度胺 0.5%～15%
缓释骨架材料 5%～50%
增溶剂 0.5%～20%
粘合剂 1%～12%
填充剂 20%～70%
助流剂 0.3%～5%
润滑剂 0.4%～3.5%。
更佳的，缓释层的质量组成如下：
来那度胺 2%～9%
缓释骨架材料 15%～45%
增溶剂 0.75%～20%
粘合剂 2%～11%
填充剂 20.0%～65.0%
助流剂 0.75%～5%
润滑剂 0.5%～3%。
作为本发明的进一步改进，上述的缓释片中，速释层的质量组成如下：
来那度胺 5%～60%
增溶剂 0.5%～20%
崩解剂 1%～25%
粘合剂 1%～10%
填充剂 5%～80%
助流剂 0.1%～5%
润滑剂 0.2%～5%。
优选的，速释层的质量组成如下：
来那度胺 5%～50%
增溶剂 0.5%～15%
崩解剂 3%～20%
粘合剂 1%～10%
填充剂 5%～80%
助流剂 0.3%～5%
润滑剂 0.4%～4%。
更佳的，速释层的质量组成如下：
来那度胺 10%～50%
增溶剂 0.75%～10%
崩解剂 3%～18%
粘合剂 2%～8%
填充剂 7%～75%
助流剂 0.75%～5%
润滑剂 0.6%～3%。
为了增加来那度胺的溶解度，可以添加增溶剂。优选的，上述缓释片中使用的增溶剂为泊洛沙姆(Poloxamer)、聚维酮、十二烷基硫酸钠、β-环糊精及其衍生物、聚乙二醇、聚山梨酯和聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或多种。
粘合剂是能使粘性较小的或无粘性的物料粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体；崩解剂是消除因粘合剂或者高度压缩而产生的结合力，使功能成分迅速溶解吸收的辅料；填充剂是增加片剂的重量与体积，利于分剂量和成型的辅料；助流剂将可粘附在颗粒或粉末表面将粗糙表面的凹陷处填满，并将颗粒隔开，降低颗粒之间的摩擦力，从而改善颗粒的流动性；润滑剂是指压片时为了能顺利加料和出片，减少颗粒之间的摩擦、药片与冲模之间的摩擦，减少粘冲和增加片面的光滑美观而添加的一种物质。
作为本发明的进一步改进，上述缓释片中使用的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
作为本发明的进一步改进，上述缓释片中使用的填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、可压性淀粉、环糊精、甘露醇、尤特奇、预胶化淀粉中的一种或多种；
作为本发明的进一步改进，上述缓释片中使用的助流剂选自微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、粉状纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌中的一种或多种。
作为本发明的进一步改进，上述缓释片中使用的粘合剂选自聚维酮、羟丙甲基纤维素（3mPa·s-6 mPa·s）、雅克宜、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、明胶、阿拉伯胶、预胶化淀粉中的一种或多种。
作为本发明的进一步改进，缓释骨架材料为粘度3000mPa·s-120000mPa·s的羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚醋酸乙烯酯、脱乙酰壳聚糖中的一种或几种。
作为本发明的进一步改进，每片来那度胺缓释片含有来那度胺15～35mg。
作为本发明的进一步改进，缓释层和速释层中所含来那度胺的量之比为（5:1）～（1:2）。
制备上述任一种来那度胺缓释片的方法，通过干法制粒法或湿法制粒法进行造粒得含药中间颗粒，再在压片机上压制成片剂，之后可选的对压制得到的片剂进行包衣处理。
本发明的有益效果是：
本发明的来那度胺缓释片利用缓释骨架材料可缓慢均匀的释放药物，达到降低释放速度，推迟达峰时间，延长来那度胺的作用时间，提供均匀恒定的血药浓度。并且，本发明的来那度胺缓释片处方简单，具有优良的质量稳定性。此外，所述来那度胺缓释片的制备方法具有工艺操作简单、无需特殊处理生产设备、生产成本低、适合工艺化生产、有利于产品的批次放大的工业化生产。同时所述制备方法收率高，制粒和粉碎工序操作简单易行，中间物料稳定性好、流动性和可压性好、含量均匀性好，完全满足压片的要求，同时制得的片剂表面平整美观。
附图说明
图1为实施例4的来那度胺缓释片（25mg）、实施例12的来那度胺缓释片（25mg）以及来市售那度胺胶囊（瑞复美，25mg）给药后，不同时间下血浆中来那度胺的浓度对比图。
具体实施方式
本发明的来那度胺缓释片，通过形成缓释骨架体系进而控制来那度胺的释放速度。缓释骨架材料选自乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素（3000mPa·s-120000 mPa·s）、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、果胶、琼脂、山嵛酸甘油酯、聚醋酸乙烯酯、单硬脂酸甘油酯、聚维酮、卡波姆、聚乙二醇中的一种或多种。
其中，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性凝胶骨架具有优良的保水性、粘结性、pH值稳定性、排盐性、增稠能力、耐酶性和分散性，当缓释片被摄食后，缓释骨架片在水性溶液或胃肠液中，片剂的表面变湿，聚合物在骨架周围水合形成凝胶层，聚合物从玻璃态到凝胶态转化，在此阶段，片芯基本保持干燥。当更多的水渗透到骨架片芯时，凝胶层随着时间推移而增厚，为药物释放提供屏障。
来那度胺缓释片，由缓释层和可选的速释层组成，其中，缓释层同时含有活性成分来那度胺和缓释骨架材料；速释层不含缓释骨架材料。
作为本发明的进一步改进，缓释层的质量组成如下：
来那度胺 0.5%～25%
缓释骨架材料 5%～60%
增溶剂 0.5%～20%
粘合剂 1%～12%
填充剂 15%～80%
助流剂 0.1%～5%
润滑剂 0.2%～5%。
优选的，缓释层的质量组成如下：
来那度胺 0.5%～15%
缓释骨架材料 5%～50%
增溶剂 0.5%～20%
粘合剂 1%～12%
填充剂 20%～70%
助流剂 0.3%～5%
润滑剂 0.4%～3.5%。
更佳的，缓释层的质量组成如下：
来那度胺 2%～9%
缓释骨架材料 15%～45%
增溶剂 0.75%～20%
粘合剂 2%～11%
填充剂 20.0%～65.0%
助流剂 0.75%～5%
润滑剂 0.5%～3%。
作为本发明的进一步改进，上述的缓释片中，速释层的质量组成如下：
来那度胺 5%～60%
增溶剂 0.5%～20%
崩解剂 1%～25%
粘合剂 1%～10%
填充剂 5%～80%
助流剂 0.1%～5%
润滑剂 0.2%～5%。
优选的，速释层的质量组成如下：
来那度胺 5%～50%
增溶剂 0.5%～15%
崩解剂 3%～20%
粘合剂 1%～10%
填充剂 5%～80%
助流剂 0.3%～5%
润滑剂 0.4%～4%。
更佳的，速释层的质量组成如下：
来那度胺 10%～50%
增溶剂 0.75%～10%
崩解剂 3%～18%
粘合剂 2%～8%
填充剂 7%～75%
助流剂 0.75%～5%
润滑剂 0.6%～3%。
为了增加来那度胺的溶解度，可以添加增溶剂。优选的，上述缓释片中使用的增溶剂为泊洛沙姆、聚维酮、十二烷基硫酸钠、β-环糊精及其衍生物、聚乙二醇、聚山梨酯和聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或多种。
粘合剂是能使粘性较小的或无粘性的物料粘结成颗粒或压缩成型的、具粘性的固体粉末或粘稠液体；崩解剂是消除因粘合剂或者高度压缩而产生的结合力，使功能成分迅速溶解吸收的辅料；填充剂是增加片剂的重量与体积，利于分剂量和成型的辅料；助流剂将可粘附在颗粒或粉末表面将粗糙表面的凹陷处填满，并将颗粒隔开，降低颗粒之间的摩擦力，从而改善颗粒的流动性；润滑剂是指压片时为了能顺利加料和出片，减少颗粒之间的摩擦、药片与冲模之间的摩擦，减少粘冲和增加片面的光滑美观而添加的一种物质。
作为本发明的进一步改进，上述缓释片中使用的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
作为本发明的进一步改进，上述缓释片中使用的填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、可压性淀粉、环糊精、甘露醇、尤特奇、预胶化淀粉中的一种或多种；
作为本发明的进一步改进，上述缓释片中使用的助流剂选自微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、粉状纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌中的一种或多种。
作为本发明的进一步改进，上述缓释片中使用的粘合剂选自聚维酮、羟丙甲基纤维素（3mPa·s-6 mPa·s）、雅克宜、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、明胶、阿拉伯胶、预胶化淀粉中的一种或多种。
作为本发明的进一步改进，缓释骨架材料为粘度3000mPa·s-120000mPa·s的羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚醋酸乙烯酯、脱乙酰壳聚糖中的一种或几种。
作为本发明的进一步改进，每片来那度胺缓释片含有来那度胺15～35mg，以保证来那度胺的血药浓度。
作为本发明的进一步改进，缓释层和速释层中所含来那度胺的量之比为（5:1）～（1:2）。
缓释片制备的基本步骤如下：
将原辅料过筛之后混合均匀，然后通过干法或湿法制粒，制粒之后破碎至适合大小的含药中间颗粒、压片，之后可选包衣制成包衣片。以下结合具体实施例对本发明做进一步的阐述。
实施例1
一种来那度胺缓释片，包含以下组分(按1000片计)：
来那度胺 25.00 g
羟丙甲基纤维素（3000mPa•s-8000 mPa•s）
(缓释骨架材料) 200.00 g
聚维酮(粘合剂） 25.00 g
微晶纤维素(填充剂) 112.50 g
甘露醇(填充剂) 100.00 g
聚维酮(增溶剂) 25.00 g
滑石粉(助流剂) 5.00 g
硬脂酸镁(润滑剂) 7.50 g
欧巴代II（薄膜包衣材料） 15.00 g
制备上述来那度胺缓释片的方法，包括以下步骤：
(1) 按处方将来那度胺细粉、缓释骨架材料、粘合剂、填充剂以及增溶剂过40目筛，将助流剂和润滑剂过80目筛；
(2) 按处方准确称取来那度胺、缓释骨架材料、粘合剂、填充剂、增溶剂、助流剂、一半的润滑剂和欧巴代备用；
(3) 将称量好的来那度胺、缓释骨架材料、粘合剂、填充剂、增溶剂和助流剂于三维立体混合机中混合30min，再加入另一半润滑剂混合2min；
(4) 将混合好的物料进行干法制粒，制得的物料过8～30目筛粉碎整粒；
(5) 将整粒后的颗粒与其余润滑剂加入三维立体混合机中混合2min；
(6) 调节压片机压片速度至适宜，片剂硬度为8±3kg，按处方量将（5）所得总混物进行压片，并对片重、硬度、脆碎度等进行跟踪测量以保证片剂要求的相应指标在可控范围内；
(7) 用欧巴代配制成适宜固含量的包衣液，对（6）制得的来那度胺缓释片进行包衣，增重3%。
实施例2
一种来那度胺缓释片，包含以下组分(按1000片计)：
来那度胺 25.00 g
羟丙甲基纤维素（12000mPa•s-21000 mPa•s）
(缓释骨架材料) 150.00 g
预胶化淀粉(粘合剂） 100.00 g
磷酸氢钙(填充剂) 635.00 g
聚维酮(增溶剂) 10.00 g
滑石粉(助流剂) 50.00 g
硬脂酸镁(润滑剂) 30.00 g
欧巴代II（薄膜包衣材料） 30.00 g
制备上述来那度胺缓释片的方法与实施例1相同。
实施例3
一种来那度胺缓释片，包含以下组分(按1000片计)：
来那度胺 25.00 g
卡波姆(缓释骨架材料) 180.00 g
聚维酮(粘合剂） 15.00 g
可压性淀粉(填充剂) 52.50 g
羟丙基-β-环糊精(增溶剂) 65.00 g
微粉硅胶(助流剂) 1.50 g
硬脂酸镁(润滑剂) 1.50 g
欧巴代II（薄膜包衣材料） 12.00 g
制备上述来那度胺缓释片的方法与实施例1相同。
实施例4
一种来那度胺缓释片，包含以下组分(按1000片计)：
来那度胺 25.00 g
羟丙甲基纤维素（30000mPa•s-60000 mPa•s）
(缓释骨架材料) 240.00g
预胶化淀粉(粘合剂） 85.00 g
甘露醇(填充剂) 383.00g
Poloxamer (增溶剂) 25.00 g
聚乙二醇4000(助流剂) 30.00 g
硬脂酸钙(润滑剂) 12.00 g
欧巴代II（薄膜包衣材料） 24.00 g
制备上述来那度胺缓释片的方法与实施例1相同。
实施例5
一种来那度胺缓释片，包含以下组分(按1000片计)：
来那度胺 25.00 g
羟丙甲基纤维素（12000mPa•s-21000 mPa•s）
(缓释骨架材料) 83.33g
预胶化淀粉(粘合剂） 100.00 g
磷酸氢钙(填充剂) 39.17g
泊洛沙姆(增溶剂) 12.50 g
滑石粉(助流剂) 1.67 g
硬脂酸镁(润滑剂) 1.67g
欧巴代II（薄膜包衣材料） 5.00 g
制备上述来那度胺缓释片的方法与实施例1相同。
实施例6
一种来那度胺缓释片，包含以下组分(按1000片计)：
来那度胺 25.00 g
羟丙甲基纤维素（60000 mPa•s -120000 mPa•s）
(缓释骨架材料) 110.00 g
甲基纤维素(粘合剂） 8.00 g
预胶化淀粉素(填充剂) 127.50 g
聚维酮(增溶剂) 25.00 g
微粉硅胶(助流剂) 2.50 g
硬脂酸镁(润滑剂) 2.00 g
欧巴代II（薄膜包衣材料） 9.00 g
制备上述来那度胺缓释片的方法，包括以下步骤：
(1) 按处方取将来那度胺细粉、缓释骨架材料、粘合剂、填充剂以及增溶剂过40目筛，将助流剂和润滑剂过80目筛；
(2) 按处方准确称取来那度胺、缓释骨架材料、粘合剂、填充剂、增溶剂、助流剂和欧巴代备用；
(3) 将称量好的来那度胺、缓释骨架材料、粘合剂、填充剂、增溶剂和助流剂于三维立体混合机中混合30min；
(4) 将粘合剂溶于润湿剂得粘合剂溶液（粘合剂与溶液的重量百分比为8%）；
(5) 用粘合剂溶液将（3）混合好的物料进行湿法制粒，湿颗粒过14目筛以碾碎大颗粒，随后使用流化床干燥制得干颗粒，干燥过程中控制物料温度不高于60 ℃，干颗粒过8～30目筛粉碎整粒；
(6) 将整粒后的颗粒与润滑剂加入三维立体混合机中混合2min；
(7) 调节压片机压片速度至适宜，片剂硬度为8±3kg，按处方量将（6）所得总混物进行压片，对片重、硬度、脆碎度等进行跟踪测量以保证片剂要求的相应指标在可控范围内；
(8) 用欧巴代配制成适宜固含量的包衣液，对（7）制得的来那度胺缓释片进行包衣。
实施例7
一种来那度胺缓释片，包含以下组分(按1000片计)：
来那度胺 30.00 g
羟丙基纤维素(缓释骨架材料) 165.00 g
雅克宜(粘合剂） 25.00 g
微晶纤维素(填充剂) 167.50 g
羟丙基-β-环糊精(增溶剂) 100.00 g
微粉硅胶(助流剂) 5.00 g
硬脂酸镁(润滑剂) 7.50 g
欧巴代II（薄膜包衣材料） 15.00 g
制备上述来那度胺缓释片的方法与实施例6相同。
实施例8
一种来那度胺缓释片，包含以下组分(按1000片计)：
来那度胺 20.00 g
羟丙基纤维素(缓释骨架材料) 100.00 g
聚维酮(粘合剂） 15.00 g
微晶纤维素(填充剂) 249.50 g
十二烷基硫酸钠(增溶剂) 3.00 g
微粉硅胶(助流剂) 3.00 g
硬脂酸镁(润滑剂) 9.50 g
欧巴代II（薄膜包衣材料） 12.00 g
制备上述来那度胺缓释片的方法与实施例6相同。
实施例9
一种来那度胺缓释片，包含以下组分(按1000片计)：
缓释层的组分为：
来那度胺 18.75 g
聚醋酸乙烯酯(缓释骨架材料) 150.00 g
聚维酮(粘合剂） 18.75g
磷酸氢钙(填充剂) 159.38 g
聚山梨酯80 (增溶剂) 18.75 g
滑石粉(助流剂) 3.75 g
硬脂酸镁(润滑剂) 5.63 g
速释层的组分为：
来那度胺 6.25.00 g
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂) 1.88g
聚维酮(粘合剂） 5.00 g
微晶纤维素(填充剂) 31.88 g
羟丙基-β-环糊精 (增溶剂) 12.50g
聚乙二醇6000(助流剂) 3.13 g
硬脂酸镁(润滑剂) 1.88g
欧巴代II（薄膜包衣材料） 13.13 g
制备上述来那度胺缓释片的方法，包括以下步骤：
(1) 按处方将来那度胺细粉、缓释骨架材料、粘合剂、填充剂、增溶剂和崩解剂过40目筛，将助流剂和润滑剂过80目筛；
(2) 按处方中缓释层的组分和速释层的组分准确称取来那度胺、缓释骨架材料、粘合剂、填充剂、增溶剂、助流剂、崩解剂、一半的润滑剂和欧巴代备用；
(3) 将（2）称量好的来那度胺、缓释骨架材料、粘合剂、填充剂、增溶剂、助流剂和崩解剂按缓释层的组分和速释层的组分分别于三维立体混合机中混合30min后，再分别加入另一半润滑剂混合2min得预混物（i）和（ii）；
(5) 将（4）所得预混物（i）和（ii）分别进行干法制粒，干法制粒制得的物料过8～30目筛粉碎整粒得中间颗粒（i）和（ii）；
(6) 将（5）所得中间颗粒（i）和（ii）与其余润滑剂加入三维立体混合机中混合2min得总混物（i）和（ii）；
(7) 将处方量的总混物（i）和（ii）于双层片压片机上压制，并对片重、硬度、脆碎度等进行跟踪测量以保证片剂要求的相应指标在可控范围内；
(8) 用欧巴代配制成适宜固含量的包衣液，对（7）制得的来那度胺缓释片进行包衣。
实施例10
一种来那度胺缓释片，包含以下组分(按1000片计)：
缓释层的组分为：
来那度胺 10.00 g
聚乙二醇(缓释骨架材料) 60.00 g
预胶化淀粉(粘合剂） 40.00 g
甘露醇(填充剂) 254.00 g
聚维酮(增溶剂) 4.00 g
滑石粉(助流剂) 20.00 g
硬脂酸镁(润滑剂) 12.00 g
速释层的组分为：
来那度胺 15.00 g
低取代羟丙基纤维素(崩解剂) 3.60 g
聚维酮(粘合剂） 3.60 g
甘露醇(填充剂) 31.65 g
聚维酮(增溶剂) 3.00 g
聚乙二醇4000(助流剂) 2.25 g
硬脂酸锌(润滑剂) 0.90 g
欧巴代II（薄膜包衣材料） 13.80 g
制备上述来那度胺缓释片的方法与实施例9相同。
实施例11
一种来那度胺缓释片，包含以下组分(按1000片计)：
缓释层的组分为：
来那度胺 12.50 g
环糊精(缓释骨架材料) 90.00g
聚维酮(粘合剂） 7.50 g
微晶纤维素(填充剂) 51.25 g
羟丙基-β-环糊精(增溶剂) 32.50g
微粉硅胶(助流剂) 2.50g
硬脂酸镁(润滑剂) 3.75 g
速释层的组分为：
来那度胺 12.50 g
交联聚维酮(崩解剂) 3.75g
聚维酮(粘合剂） 1.25 g
环糊精(填充剂) 10.04 g
聚维酮(增溶剂) 2.73 g
微粉硅胶(助流剂) 0.39g
硬脂酸镁(润滑剂) 059 g
欧巴代II（薄膜包衣材料） 6.94 g
制备上述来那度胺缓释片的方法与实施例9相同。
实施例12
一种来那度胺缓释片，包含以下组分(按1000片计)：
缓释层的组分为：
来那度胺 15.00 g
羟丙甲基纤维素（30000mPa•s-60000 mPa•s）
(缓释骨架材料) 144.00g
预胶化淀粉(粘合剂） 51.00 g
微晶纤维素(填充剂) 229.80g
Poloxamer (增溶剂) 15.00g
滑石粉(助流剂) 18.00g
硬脂酸镁(润滑剂) 7.20 g
速释层的组分为：
来那度胺 10.00 g
低取代羟丙基纤维素(崩解剂) 3.60g
聚维酮(粘合剂） 0.40 g
微晶纤维素(填充剂) 5.00 g
聚乙二醇(增溶剂) 0.40 g
微粉硅胶(助流剂) 0.10 g
硬脂酸镁(润滑剂) 0.50 g
欧巴代II（薄膜包衣材料） 15.00 g
制备上述来那度胺缓释片的方法与实施例9相同。
实施例13
一种来那度胺缓释片，包含以下组分(按1000片计)：
缓释层的组分为：
来那度胺 20.00 g
聚维酮(缓释骨架材料) 88.00 g
雅克宜(粘合剂） 6.40 g
预胶化淀粉(填充剂) 102.00 g
聚维酮(增溶剂) 20.00 g
微粉硅胶(助流剂) 2.00 g
硬脂酸镁(润滑剂) 1.60 g
速释层的组分为：
来那度胺 5.00 g
羧甲基淀粉钠(崩解剂) 1. 20g
聚维酮(粘合剂） 1.20 g
碳酸钙(填充剂) 11.68 g
单硬脂酸甘油脂 (增溶剂) 6.30 g
微粉硅胶(助流剂) 0.17 g
硬脂酸镁(润滑剂) 0.13g
欧巴代II（薄膜包衣材料） 7.80 g
制备上述来那度胺缓释片的方法，包括以下步骤：
(1) 按处方将来那度胺细粉、缓释骨架材料、粘合剂、填充剂、增溶剂和崩解剂过40目筛，将助流剂和润滑剂过80目筛；
(2) 按处方中缓释层的组分和速释层的组分准确称取来那度胺、缓释骨架材料、粘合剂、填充剂、增溶剂、助流剂、崩解剂、一半的润滑剂和欧巴代备用；
(3) 将（2）称量好的来那度胺、缓释骨架材料、粘合剂、填充剂、增溶剂、助流剂和崩解剂按缓释层的组分和速释层的组分分别于三维立体混合机中混合30min后，再分别加入另一半润滑剂混合两分钟得预混物（i）和（ii）；
(4) 将粘合剂溶于润湿剂得粘合剂溶液（粘合剂与溶液的重量百分比为8%）；
(5) 用粘合剂溶液将（3）混合好的物料进行湿法制粒，制得的14目湿颗粒于40℃干燥得干颗粒，干颗粒过8～30目筛粉碎整粒；
(6) 将（5）所得中间颗粒（i）和（ii）与其余润滑剂加入三维立体混合机中混合2min得总混物（i）和（ii）；
(7) 将处方量的总混物（i）和（ii）于双层片压片机上压制，并对片重、硬度、脆碎度等进行跟踪测量以保证片剂要求的相应指标在可控范围内；
(8) 用欧巴代配制成适宜固含量的包衣液，对（7）制得的来那度胺缓释片进行包衣。
实施例14
一种来那度胺缓释片，包含以下组分(按1000片计)：
缓释层的组分为：
来那度胺 10.00 g
海藻酸钙(缓释骨架材料) 55.00 g
雅克宜(粘合剂） 8.33g
微晶纤维素(填充剂) 55.83 g
羟丙基-β-环糊精(增溶剂) 33.33 g
微粉硅胶(助流剂) 1.67 g
硬脂酸镁(润滑剂) 2.50 g
速释层的组分为：
来那度胺 20.00 g
干淀粉(崩解剂) 7.20g
聚维酮(粘合剂） 0.80 g
甘露醇(填充剂) 3.00 g
羟丙基-β-环糊精 (增溶剂) 8.00 g
滑石粉(助流剂) 0.40 g
硬脂酸镁(润滑剂) 0.60 g
欧巴代II（薄膜包衣材料） 6.20 g
制备上述来那度胺缓释片的方法与实施例13相同。
实施例15
一种来那度胺缓释片，包含以下组分(按1000片计)：
缓释层的组分为：
来那度胺 16.67 g
乙基纤维素(缓释骨架材料) 83.33 g
雅克宜(粘合剂） 12.50 g
甘露醇(填充剂) 207.92 g
十二烷基硫酸钠(增溶剂) 2.50 g
微粉硅胶(助流剂) 2.50 g
硬脂酸镁(润滑剂) 7.92 g
速释层的组分为：
来那度胺 3.33 g
交联聚维酮(崩解剂) 1.00g
聚维酮(粘合剂） 2.67 g
微晶纤维素(填充剂) 25.04g
聚氧乙烯脂肪酸酯80 (增溶剂) 0.25 g
微粉硅胶(助流剂) 0.25 g
硬脂酸镁(润滑剂) 0.79 g
欧巴代II（薄膜包衣材料） 11.00 g
制备上述来那度胺缓释片的方法与实施例13相同。
本发明的来那度胺缓释片的体外及体内实验如下：
1、来那度胺缓释片体外释放度的测定方法：采用体外释放度测定法（中国药典2010版二部附录XD第一法）和采用溶出测定法（中国药典2010版二部附录XC第一法）的装置测定本发明实施例所制得的来那度胺缓释片的药物释放特征。
本发明选择了0.01N HCl、pH 4.0缓冲液、pH 6.8缓冲液和纯化水作为溶出介质模拟体内的胃肠环境，以评价本制剂药物释放特征受肠胃pH值影响情况。
实施例2所制得的来那度胺缓释片在不同溶出介质中的溶出率（%）如下表所示：
实施例4所制得的来那度胺缓释片在不同溶出介质中的溶出率（%）如下表所示：
实施例10所制得的来那度胺缓释片在不同溶出介质中的溶出率（%）如下表所示：
实施例12所制得的来那度胺缓释片在不同溶出介质中的溶出率（%）如下表所示：
实施例1、3、5、6、7、8所制得的来那度胺缓释片在0.01N HCl中的溶出率（%）如下表所示：
实施例9、11、13、14、15所制得的来那度胺缓释片在0.01N HCl中的溶出率（%）如下表所示：
本发明的来那度胺缓释片体外释放结果表明，本发明的来那度胺缓释片在四种介质中能缓慢的释放药物，加入增溶剂有助于提高来那度胺的溶解度。来那度胺缓释片在纯化水中释放速率相对较慢，且总的释放率也较其它三种介质低，但总的释放特征受介质的影响较小，在临床使用过程中接近恒速的释放药物，为患者提供了更加平稳和持久的疗效。
本发明的来那度胺缓释片体外释放结果表明，不同粘度的羟丙基甲基纤维素缓释骨架的粘度对来那度胺的体外溶出具有一定的影响。随着羟丙基甲基纤维素粘度的增加，来那度胺的溶出较慢，其总释放度较以低粘度羟丙基甲基纤维素为缓释骨架时低。
本发明的来那度胺缓释片体外释放结果表明，含有速释层的组分的来那度胺缓释片在释放初始阶段有较多的来那度胺溶出，有利于服用后迅速达到一定药物浓度，发挥治疗作用。
2、来那度胺缓释片的药代动力学试验
试验样品：
（1）对照品 ：美国Celgene生物制药公司生产的来那度胺胶囊（瑞复美，25mg）；
（2）本发明实施例4和实施例12的来那度胺缓释片（25mg）。
试验方法：
新西兰白兔18只，随机分为三组，以市售的来那度胺胶囊（Revlimid，25mg）为对照制剂，进行生物利用度及药代动力学研究。给予实施例4来那度胺缓释片、实施例12来那度胺缓释片和来那度胺胶囊各25mg(以来那度胺含量计)。采用高效液相色谱法测定给药后不同时间血浆中来那度胺的浓度，绘制血药浓度-时间曲线。
本发明的实施例4来那度胺缓释片、实施例12来那度胺缓释片与来那度胺胶囊（Revlimid，25mg）的动物实验结果如图1所示。结果表明，相对于来那度胺胶囊，实施例4来那度胺缓释片和实施例12来那度胺缓释片均有效地延迟了来那度胺的达峰时间(Tmax)；同时，延长了来那度胺在新西兰白兔体内的消除半衰期，达到缓释剂型的要求；此外，实施例4来那度胺缓释片和实施例12来那度胺缓释片的AUC分别为1070.5ng●h/mL和1074.75ng●h/mL，与来那度胺胶囊（1019.75ng●h/mL）相近，具有较好的生物等效性。
同时，本发明制备方法具有工艺操作简单、工艺可选择多、无需特殊处理生产设备、生产成本低、适合工艺化生产、有利于产品的批次放大的工业化生产等优点，满足现实生产需求。
以上所述实施例仅表达了本发明的部分实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (6)
1.来那度胺缓释片，所述缓释片由缓释层和可选的速释层组成，其中，缓释层同时含有活性成分来那度胺和缓释骨架材料；缓释层的质量组成如下：
来那度胺 0.5%～25%
缓释骨架材料 5%～60%
增溶剂 0.5%～20%
粘合剂 1%～12%
填充剂 15%～80%
助流剂 0.1%～5%
润滑剂 0.2%～5%；
速释层不含缓释骨架材料，速释层的质量组成如下：
来那度胺 5%～60%
增溶剂 0.5%～20%
崩解剂 1%～25%
粘合剂 1%～10%
填充剂 5%～80%
助流剂 0.1%～5%
润滑剂 0.2%～5%；
增溶剂为泊洛沙姆、聚维酮、β-环糊精及其衍生物、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、聚山梨酯中的一种或多种；
崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；
缓释骨架材料为粘度3000mPa·s-120000mPa·s的羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚醋酸乙烯酯中的一种或几种；
粘合剂选自聚维酮、预胶化淀粉、甲基纤维素、雅克宜中的一种或几种；
填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙、可压性淀粉、预胶化淀粉、环糊精、碳酸钙中的一种或几种；
其中，缓释层和速释层中所含来那度胺的量之比为（5:1）～（1:2）。
2.根据权利要求1所述的来那度胺缓释片，其特征在于：每片来那度胺缓释片含有来那度胺15～35mg。
3.根据权利要求1所述的来那度胺缓释片，其特征在于，所述缓释层的质量组成如下：
来那度胺 2%～9%
缓释骨架材料 15%～45%
增溶剂 0.75%～20%
粘合剂 2%～11%
填充剂 20.0%～65.0%
助流剂 0.75%～5%
润滑剂 0.5%～3%；
速释层不含缓释骨架材料，速释层的质量组成如下：
来那度胺 10%～50%
增溶剂 0.75%～10%
崩解剂 3%～18%
粘合剂 2%～8%
填充剂 7%～75%
助流剂 0.75%～5%
润滑剂 0.6%～3%。
4.根据权利要求1所述的来那度胺缓释片，其特征在于：来那度胺缓释片的外层有薄膜包衣层。
5.制备来那度胺缓释片的方法，其特征在于：通过干法制粒法或湿法制粒法进行造粒得含药中间颗粒，再在压片机上压制成片剂；来那度胺缓释片的组成如权利要求1～4任意一项权利要求所述。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：在压片机上压制成片剂之后，对压制得到的片剂进行包衣处理。
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