CN104666263B - 一种含有左乙拉西坦的片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有左乙拉西坦的片剂及其制备方法。所述片剂的组分及其重量百分比含量如下：活性成分‑左乙拉西坦88.5～96.7％、崩解剂‑交联聚维酮2～5％、粘合剂‑羟丙甲基纤维素1～5％、润滑剂‑硬脂酸镁0.3～1.5％。所述片剂是通过湿法制粒工艺制备而成的。本发明的片剂，快速崩解，药物释放迅速，并且长期储存及加速试验后溶出度不会下降，患者顺应性好。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，更具体地，本发明涉及一种含有左乙拉西坦的片剂及其制备方法。
背景技术
左乙拉西坦由比利时联合化工(UCB)有限公司开发，是一种抗癫痫药，主要用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。该药于1999年在美国上市。其化学名为(S)–a-乙基-2-氧代-吡咯烷乙酰胺，结构式如下：
在Rote List Service Gmbh”Rote List 2003,2002,ECV-Editio Cantor,Aulendorf,Germany文献中报道了含有250mg、500mg或1000mg左乙拉西坦的薄膜包衣片的处方，其中，片芯的成分包含玉米淀粉、聚维酮K30、滑石粉、胶体无水二氧化硅和硬脂酸镁，包衣材料包含有羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇4000和二氧化钛。该片剂通过湿法制粒工艺制备。但在随后的加速实验(40℃/75RH％)过程中，加速6月后，其溶出动力学明显变差，具体表现在15分钟的溶出度明显降低。
中国专利申请CN200680001279.9(申请人为UCB医药有限公司)公开了含有左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法。该组合物通过干法制粒工艺制备。虽然该专利申请公开的方法在一定程度上提高了药物溶出动力学的稳定性，但是由于左乙拉西坦可压性非常差，通过干法制粒后其可压性进一步降低，使制备的片剂硬度范围非常窄，生产难以控制。此外，干法制粒工艺复杂，影响因素繁多，特别是所制备的颗粒的压实性和粒径分布会对产品质量产生重大影响，不利于商业化大生产的质量控制。
中国专利申请CN201210358301.2公开了一种左乙拉西坦薄膜包衣片及其制备方法。发明人采用湿法制粒工艺，淀粉浆做粘合剂，制备左乙拉西坦片。该发明制备的左乙拉西坦颗粒硬度非常硬，导致最终片剂崩解和溶出均非常慢。此外，该发明采用交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，其崩解原理是依靠毛细管作用使片剂润湿，在该过程中，交联羧甲基纤维素钠会经历一个凝胶过程，然后才发挥崩解作用，使崩解时间极大延长，从而也使片剂溶出非常缓慢。
中国专利申请CN200910236406，公开了一种左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法，该发明通过添加流动性较好的赋形剂以改善主药的流动性及可压性，采用直接压片法制成片剂，或者将混合粉末直接装入胶囊而得胶囊剂。该方法仅适用于左乙拉西坦片250mg，当左乙拉西坦片规格增加至500mg或1000mg，为了将片剂尺寸控制在合理范围，以增加给药的顺应性，可添加的辅料的量将会明显降低，从而使药物流动性变差，片重差异增大，崩解时间增加，易造成裂片等问题。
中国专利申请CN201110404166.6公开了含有左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法。其通过湿法制粒工艺制备该组合物。由于左乙拉西坦可压性极差，发明人试图通过加入适量的乳糖以改善物料的压缩成型性，从而制得具有一定硬度和脆碎度的片剂，但乳糖的加入也导致左乙拉西坦在片剂中的含量降低，使最终产品尺寸过大，造成病人吞服困难，影响给药顺应性；此外，对于同时具有乳糖不耐症的癫痫患者，其根本不能使用该产品。另外，该发明采用交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，其崩解原理是依靠毛细管作用使片剂润湿，在该过程中，交联羧甲基纤维素钠会经历一个凝胶过程，然后才发挥崩解作用，使崩解时间极大延长，从而极大影响片剂溶出。
中国专利申请CN201210274602.7公开了含有左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法。该药物组合物包含占片重重量百分数70％～85％的左乙拉西坦、10％～20％的填充剂、2％～7％的粘合剂、0.5％～3％的润滑剂和0.5％～3％的包衣液组成。由于左乙拉西坦可压性极差，发明人试图通过加入填充剂淀粉或微晶纤维素改善物料的压缩成型性，从而制得具有一定硬度和脆碎度的片剂，但填充剂淀粉或微晶纤维素的加入也导致左乙拉西坦在片剂中的含量降低，使最终产品尺寸过大，造成病人吞服困难，影响给药顺应性；另外，该发明在制粒过程使用了有机溶剂，生产过程中不仅要采用防爆措施，还要对产品中的有机溶剂进行去除，极大增加了生产过程中的不安全性以及生产成本的极大提高。此外，由于淀粉或微晶纤维素具有良好的崩解性能，在包衣过程中片剂很容易溶蚀，造成片剂表面缺损，同时也使包衣速率极大降低。
中国专利CN200910100378.8公开了一种左乙拉西坦的片剂及其制备方法。由于左乙拉西坦可压性极差，发明人试图通过加入增塑剂及填充剂改善物料的压缩成型性，从而制得具有一定硬度和脆碎度的片剂，但增塑剂及填充剂的加入也导致左乙拉西坦在片剂中的含量降低，使最终产品尺寸过大，造成病人吞服困难，影响给药顺应性；另外，该发明采用交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，其崩解原理是依靠毛细管作用使片剂润湿，在该过程中，交联羧甲基纤维素钠会经历一个凝胶过程，然后才发挥崩解作用，使崩解时间极大延长，从而极大影响片剂溶出。
中国专利CN201210417053.4公开了一种包含左乙拉西坦的片剂组合物。该药物组合物包含左乙拉西坦500重量份，崩解剂10-50重量份，粘合剂2-10重量份，助流剂1-5重量份，润滑剂1-5重量份。该发明在制粒过程使用了有机溶剂，生产过程中不仅要采用防爆措施，还要对产品中的有机溶剂进行去除，极大增加了生产过程中的不安全性以及生产成本极大的提高。另外，该发明采用交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，其崩解原理是依靠毛细管作用使片剂润湿，在该过程中，交联羧甲基纤维素钠会经历一个凝胶过程，然后才发挥崩解作用，使崩解时间极大延长，从而极大影响片剂溶出。
因此，人们对于顺应性好，快速崩解，药物释放迅速，并且长期储存及加速试验后溶出度不会下降的质量更高的左乙拉西坦制剂仍存在需求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种新的含有左乙拉西坦的片剂及其制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
本发明提供的含有左乙拉西坦的片剂，其组分及其重量百分比含量如下：
本发明的含有左乙拉西坦的片剂，快速崩解，药物释放迅速，并且长期储存及加速试验后溶出度不会下降，患者顺应性好。
优选地，所述含有左乙拉西坦的片剂是通过湿法制粒工艺制备而成。
本发明的含有左乙拉西坦的片剂的处方，是本发明人在实践中通过大量的实验才获得的。对于可压性非常差的左乙拉西坦而言，上述处方中的各个组分及其含量协同作用，通过湿法制粒工艺，可以改善混合物料的粉体学性质，包括流动性和可压缩性，从而保证压片过程中片剂具有良好的成形性及必要的硬度，最终使得后续的产品符合要求，取得了预料不到的有益效果。
对于可压性非常差的左乙拉西坦而言，本发明人在实验中惊喜地发现，当在本发明含有左乙拉西坦的片剂处方中加入交联聚维酮做特定的崩解剂时，可以极大地缩短片剂的崩解时间，并由此克服了现有技术中通过湿法制粒制得的左乙拉西坦片剂长期储存药物溶出降低的缺陷，取得了预料不到的有益效果。
本发明的含有左乙拉西坦的片剂中，活性成分左乙拉西坦的含量很高，因此在活性成分含量一定时，其尺寸更小，病人吞服容易，给药顺应性好。其最大规格(1000mg)的尺寸和重量与UCB产品相近。
优选地，本发明提供的含有左乙拉西坦的片剂，其组分及其重量百分比含量如下：
本发明提供的含有左乙拉西坦的片剂采用上述处方时，快速崩解，药物释放迅速，并且长期储存及加速试验后溶出度不会下降，患者顺应性好的性能进一步优化。
优选地，本发明含有左乙拉西坦的片剂具有薄膜衣层。所述薄膜衣层所用的包衣材料可以为欧巴代其用量为素片(即所述片剂上述活性成分、崩解剂、粘合剂和润滑剂四个组分的总重量)重量的2％～4％。
在一个实施方案中，本发明的含有左乙拉西坦的片剂的组分及其含量如下：
采用欧巴代对素片进行薄膜包衣，包衣增重为该素片重量的3％。
在另一实施方案中，本发明的含有左乙拉西坦的片剂的组分及其含量如下：
采用欧巴代对素片进行薄膜包衣，包衣增重为该素片重量的3％。
在又一实施方案中，本发明的含有左乙拉西坦的片剂的组分及其含量如下：
采用欧巴代对素片进行薄膜包衣，包衣增重为该素片重量的3％。
此外，本发明提供一种含有左乙拉西坦的片剂的制备方法，所述片剂的组分及其重量百分比含量如下：
所述制备方法包括以下步骤：
a、将粘合剂羟丙甲基纤维素加入热水中，边搅拌边冷却，得到羟丙甲基纤维素水溶液；
b、将活性成分左乙拉西坦与处方量一半的崩解剂交联聚维酮混匀，然后加入上述羟丙甲基纤维素水溶液制粒；制粒结束后，过20目筛整粒，得到湿颗粒；
c、将上述湿颗粒干燥，然后过30目筛整粒得到干颗粒；
d、向上述干颗粒加入处方量另一半的崩解剂交联聚维酮、润滑剂硬脂酸镁，混匀，压片，即得。得到的片子即为素片。
优选地，步骤a中，所述热水的温度为80℃～100℃；所述羟丙甲基纤维素水溶液的重量百分比浓度是15％～30％。
优选地，步骤b中，所述活性成分左乙拉西坦是粉碎并过30目筛的。
优选地，步骤c中，所述干燥是在流化床中进行；所述干燥的温度为40℃～60℃；所述干燥的时间是1～2小时。
本发明提供的含有左乙拉西坦的片剂的制备方法，进一步包括步骤e：给得到的素片包被薄膜衣层。所述薄膜衣层所用的包衣材料可以为欧巴代其用量为素片(即所述片剂上述活性成分、崩解剂、粘合剂和润滑剂四个组分的总重量)重量的2％～4％。具体为：将欧巴代在搅拌下均匀分散于纯化水中，备用；将上述素片放入包衣锅内，预热至预定(例如42℃左右)温度后喷液包衣，然后干燥，即得。
优选地，所述含有左乙拉西坦的片剂的组分及其重量百分比含量如下：
附图说明
图1为本发明实施例1(250mg)和对比例1(250mg)0点和加速6个月后在水中的溶出曲线图。
具体实施方式
以下通过实施例进一步描述或说明本发明，但不是用于对本发明进行限制。
溶出度测定条件：桨法，900ml溶出介质，50rpm，37℃。
实施例1
处方组成(规格250mg)
a、将粘合剂羟丙甲基纤维素加入85℃热水中，边搅拌边冷却，得到羟丙甲基纤维素水溶液；
b、设定搅拌桨速度为180rpm，切割刀速度为1500rpm。将粉碎并过30目筛的活性成分左乙拉西坦与处方量一半的崩解剂交联聚维酮加入湿法制粒锅内，预混5分钟，然后加入上述羟丙甲基纤维素水溶液通过湿法制粒机设备制粒，制粒时间为5分钟；制粒结束后，过20目筛整粒，得到湿颗粒；
c、将上述湿颗粒在流化床中于50℃干燥1.5小时，然后过30目筛整粒得到干颗粒；
d、向上述干颗粒依次加入处方量另一半的崩解剂交联聚维酮、润滑剂硬脂酸镁，混匀，压片，即得素片。
e、将欧巴代在搅拌下均匀分散于适量纯化水中，备用；将上述素片放入包衣锅内，预热至预定温度42℃后喷液包衣，然后干燥，即得包被薄膜衣层的片剂。
对上述包被薄膜衣层的片剂进行溶出度测定，结果见图1。
实施例2
处方组成(规格1000mg)
采用与实施例1中描述相同的方法制备包被薄膜衣层的片剂。对该包被薄膜衣层的片剂进行溶出度测定，结果：溶出度曲线与实施例1非常相似。
实施例3
处方组成(规格250mg)
采用与实施例1中描述相同的方法制备包被薄膜衣层的片剂。对该包被薄膜衣层的片剂进行溶出度测定，结果：溶出度曲线与实施例1非常相似。
实施例4
处方组成(规格1000mg)
采用与实施例1中描述相同的方法制备包被薄膜衣层的片剂。对该包被薄膜衣层的片剂进行溶出度测定，结果：溶出度曲线与实施例1非常相似。
实施例5
处方组成(规格250mg)
采用与实施例1中描述相同的方法制备包被薄膜衣层的片剂。对该包被薄膜衣层的片剂进行溶出度测定，结果：溶出度曲线与实施例1比较相似。
实施例6
处方组成(规格1000mg)
采用与实施例1中描述相同的方法制备包被薄膜衣层的片剂。对该包被薄膜衣层的片剂进行溶出度测定，结果：溶出度曲线与实施例1比较相似。
实施例7
处方组成(规格1000mg)
采用与实施例1中描述相同的方法制备包被薄膜衣层的片剂。对该包被薄膜衣层的片剂进行溶出度测定，结果：溶出度曲线与实施例1相似。
实施例8
处方组成(规格250mg)
采用与实施例1中描述相同的方法制备包被薄膜衣层的片剂。对该包被薄膜衣层的片剂进行溶出度测定，结果：溶出度曲线与实施例1相似。
对比例1
根据专利文献CN201110404166.6中实施例5处方制备左乙拉西坦包衣片。
将左乙拉西坦和乳糖粗混，将混合物粉碎，过筛，加入浓度为8％的羟丙甲基纤维素的乙醇溶液制软材，过筛制粒，干燥，得颗粒；将上述颗粒与交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片，得片剂，用欧巴代包衣，得左乙拉西坦包衣片。对该左乙拉西坦包衣片进行溶出度测定，结果见图1。
图1为本发明实施例1(250mg)和对比例1(250mg)0点和加速6个月后在水中的溶出曲线图。由图1可以看出：在0点(初始)时，本发明实施例1的左乙拉西坦片剂溶出度明显快于对比例1的左乙拉西坦片剂；加速6个月后，本发明实施例1的左乙拉西坦片剂溶出度与0点比，无明显变化，而对比例1的左乙拉西坦片剂加速6个月后，溶出明显下降。说明本发明的含有左乙拉西坦的片剂，快速崩解，药物释放迅速，并且长期储存及加速试验后溶出度不会下降，取得了预料不到的有益效果。
Claims (9)
1.一种含有左乙拉西坦的片剂，其特征在于，所述片剂的组分及其重量百分比含量如下：
所述片剂是通过湿法制粒工艺制备而成；所述片剂具有薄膜衣层。
2.根据权利要求1所述的含有左乙拉西坦的片剂，其特征在于，所述片剂的组分及其重量百分比含量如下：
3.根据权利要求1所述的含有左乙拉西坦的片剂，其特征在于，所述片剂的组分及其重量百分比含量如下：
所述薄膜衣层所用的包衣材料为欧巴代，其用量为素片重量的3％。
4.根据权利要求1所述的含有左乙拉西坦的片剂，其特征在于，所述片剂的组分及其重量百分比含量如下：
所述薄膜衣层所用的包衣材料为欧巴代，其用量为素片重量的3％。
5.根据权利要求1所述的含有左乙拉西坦的片剂，其特征在于，所述片剂的组分及其重量百分比含量如下：
所述薄膜衣层所用的包衣材料为欧巴代，其用量为素片重量的3％。
6.一种含有左乙拉西坦的片剂的制备方法，其特征在于，所述片剂的组分及其重量百分比含量如下：
所述片剂具有薄膜衣层；
所述制备方法包括以下步骤：
a、将粘合剂羟丙甲基纤维素加入热水中，边搅拌边冷却，得到羟丙甲基纤维素水溶液；
b、将活性成分左乙拉西坦与处方量一半的崩解剂交联聚维酮混匀，然后加入上述羟丙甲基纤维素水溶液制粒；制粒结束后，过20目筛整粒，得到湿颗粒；
c、将上述湿颗粒干燥，然后过30目筛整粒得到干颗粒；
d、向上述干颗粒加入处方量另一半的崩解剂交联聚维酮、润滑剂硬脂酸镁，混匀，压片，即得。
7.根据权利要求6所述的含有左乙拉西坦的片剂的制备方法，其特征在于，
步骤a中，所述热水的温度为80℃～100℃；所述羟丙甲基纤维素水溶液的重量百分比浓度是15％～30％；
步骤b中，所述活性成分左乙拉西坦是粉碎并过30目筛的；
步骤c中，所述干燥是在流化床中进行；所述干燥的温度为40℃～60℃；所述干燥的时间是1～2小时。
8.根据权利要求6或7所述的含有左乙拉西坦的片剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法进一步包括步骤e：给得到的素片包被薄膜衣层。
9.根据权利要求8所述的含有左乙拉西坦的片剂的制备方法，其特征在于，所述薄膜衣层所用的包衣材料为欧巴代。
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