CN102755300A - 一种伏立康唑组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种伏立康唑片剂，片芯含有一水乳糖，预胶化淀粉，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮K90，硬脂酸镁。本发明制备的片芯可以达到较高的硬度，而其脆碎度很小，有利于片芯包衣，以及在包装运输的过程中保持产品的外观。虽然片芯的硬度较高，但这并不影响药物的溶出度，片剂的崩解时间可以是约20分钟或更短。

Description

一种伏立康唑组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及伏立康唑的组合物及其制备方法。

背景技术

伏立康唑，英文名为voriconazole，化学名称为(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。

伏立康唑属于三唑类抗真菌药物，主要用于侵袭性曲霉素、对氟康唑耐药的念珠菌感染、镰刀霉属及赛多孢菌属真菌所致的严重感染，也常用于中性粒细胞减少患者发热时的经验性治疗。

目前伏立康唑口服制剂在我国的进口产品是商品名为VFEND的片剂，由原研厂家辉瑞公司生产，规格为50mg或200mg，辅料为一水乳糖，预胶化淀粉，交联羧甲基纤维素钠(交联CMC-Na)，聚维酮(PVP)，硬脂酸镁(M.S.)，以及包含羟丙甲纤维素，二氧化钛，一水乳糖和甘油三乙酸酯的包衣材料。国产产品的生产厂家为北京博康健基因科技有限公司和成都华神集团股份有限公司。

对于药用组合物而言，其含有的多种组分之间存在着复杂的相互关系，其中一种组分、含量的变化，甚至加入方式的变化，都可能对其他组分构成影响，进而影响整个组合物的性质。

虽然VFEND的说明书公开了各种辅料的种类，但是现有技术不能由上市产品检测分析出各种辅料的用量。并且没有任何现有技术报道了伏立康唑片中各种辅料的用量。

另外，对于PVP而言，市场上存在多种型号的产品，如PVP-K12、PVP-K15、PVP-K25、PVP-K30、PVP-K60、PVP-K90、PVP-K120等，它们具有不同的性质，在片剂中作为粘合剂使用时，不仅会对制粒过程产生影响，也会对片剂的

崩解、溶出行为产生很大的影响。

药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，口服固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和/或溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题，另一方面，某些药理作用剧烈，安全指数小，吸收迅速的药物如果溶出速度太快，可能产生明显的不良反应，维持药效的时间也将缩短，因此，制剂中药物的溶出速率应予以控制。

发明内容

本发明的目的是提供一种组成成分简单，工艺稳定可控，体外溶出行为良好的伏立康唑片剂及其制备方法。

本发明提供一种伏立康唑片剂，片芯含有一水乳糖，预胶化淀粉，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮K90，硬脂酸镁。

其中各组分的重量百分含量如下：

伏立康唑10-50％

一水乳糖15-35％

预胶化淀粉25-45％

交联羧甲基纤维素钠1-40％

聚维酮K902-40％

硬脂酸镁0.5-2％。

其中所述预胶化淀粉优选为部分预胶化淀粉。

本发明还提供一种制备上述伏立康唑片剂的方法，该方法包括：

(i)将伏立康唑与一水乳糖、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠进行混合；

(ii)加入聚维酮K90的水溶液进行湿法制粒；

(iii)加入硬脂酸镁，混合均匀；

(iv)压制步骤(iii)中获得的混合物以形成片剂。

其中步骤(ii)中聚维酮K90的水溶液浓度为4～7g/100g。

本发明还提供另一种制备上述伏立康唑片剂的方法，该方法包括：

(i)将伏立康唑与一水乳糖、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠进行混合；

(ii)加入聚维酮K90的水溶液进行湿法制粒；

(iii)加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；

(iv)压制步骤(iii)中获得的混合物以形成片剂。

其中步骤(ii)中聚维酮K90的水溶液浓度为4～7g/100g。

上述两种制备伏立康唑片剂的方法，进一步对片剂进行包衣。

对于药用组合物而言，其含有的多种组分之间存在着复杂的相互关系，其中一种组分、含量或其规格的变化，甚至加入方式的变化，都可能对其他组分构成影响，进而影响整个组合物的性质。

在实践中，发明人发现了如下问题：

1、伏立康唑原料是一种白色或类白色的粉末，在制成制剂之前需要对其进行粉碎和过筛，对于多数药物而言，粉碎过筛并不是一个复杂的过程，但是发明人在实践中发现，当粉碎后的伏立康唑原料进行过筛时，会形成一种聚集的状态，虽然粒径已经很小但却很难通过筛网。必须将其与一水乳糖、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠进行充分的混合，才能顺畅地通过筛网。

2、PVP-K30是制药领域最常用的一种辅料，经常被制成水溶液后用作片剂制粒过程中的粘合剂，本发明的发明人在实践中发现，采用5-10g/100g的PVP-K30水溶液制粒时，所得的颗粒比较松散，干燥后容易破碎，形成很多细粉，流动性差，而流动性差造成了压片后片剂重量差异不能符合要求。不断调整PVP-K30水溶液浓度直到20g/100g时，颗粒的流动性仍不十分理想，且在相同片芯硬度下溶出度慢于原研产品，而使用PVP-K90水溶液做粘合剂，浓度仅为4g/100g时颗粒就可以达到良好的硬度及流动性。

发明人又尝试了PVP-K15、PVP-K25、PVP-K60和PVP-K120等多种PVP，其中PVP-K15、PVP-K25、PVP-K60由于所制得的溶液粘度小，均不能制备出理想硬度及流动性的颗粒，而PVP-K120由于分子量大，配制的溶液粘度大，在配制过程中溶解速度很慢，且要想达到较理想的溶出度所需溶液浓度很小，容易引起误差。

当使用PVP-K90的水溶液做粘合剂时，当其水溶液浓度为8～10g/100g时，所得片剂均溶出过慢，当其浓度为4-7g/100g时，可以获得令人满意的溶出结果。

3、预胶化淀粉通常被看做填充剂，克服了淀粉可压性差的缺点。目前市场上的预胶化淀粉分为部分预胶化淀粉和完全预胶化淀粉，其性质并不完全一致。部分预胶化淀粉会表现持一定的粘合性和一定的崩解作用，而完全预胶化淀粉则几乎没有崩解作用。当选用不同种类的预胶化淀粉时，必须调整其他辅料，尤其是崩解剂和粘合剂的用量，才能满足伏立康唑片剂体外溶出的要求。

在实施方案中，本发明提供了包含50mg至200mg，例如100mg、150mg伏立康唑的片剂，这也源自于不同规格等比例片重的实验设计，这样不仅有利于生产，更有利于不同患者的多种选择，使得患者的顺应性更好。

本发明制备的片芯可以达到较高的硬度，而其脆碎度很小，按照中国药典2010版测定，脆碎度远小于1％，这样的特点有利于片芯包衣，以及在包装运输的过程中保持产品的外观。虽然片芯的硬度较高，但这并不影响药物的溶出度，片剂的崩解时间可以是约20分钟或更短，本发明的特点是：在片芯硬度和片剂崩解时间上都与进口原研产品十分接近。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。

以下所称“内相”是指制粒时所用的物料，“外相”是指制粒后另外加入的辅料。

实施例1

制备工艺：

(i)称取内相物料加入高速搅拌制粒机中，开机搅拌使混合均匀；

(ii)将PVP-K90配制成5g/100g的水溶液，加入内相物料中，高速搅拌制粒机制备软材；

(iii)摇摆式颗粒机制备24目颗粒；

(iv)将所得颗粒使用流化床干燥，干燥温度控制在30-40℃；

(v)干燥颗粒过20目筛整粒；

(vi)颗粒与外相物料混合均匀；

(vii)压制成片。

(viii)高效包衣机包衣，包衣增重3.5％。

实施例2

制备工艺：

(i)称取内相物料加入高速搅拌制粒机中，开机搅拌使混合均匀；

(ii)将PVP-K90配制成5g/100g的水溶液，加入内相物料中，高速搅拌制粒机制备软材；

(iii)摇摆式颗粒机制备24目颗粒；

(iv)将所得颗粒使用流化床干燥，干燥温度控制在30-40℃；

(v)干燥颗粒过20目筛整粒；

(vi)颗粒与外相物料混合均匀；

(vii)压制成片。

(viii)高效包衣机包衣，包衣增重5.0％。

实施例3

制备工艺：

(i)称取内相物料加入高速搅拌制粒机中，开机搅拌使混合均匀；

(ii)将PVP-K90配制成5g/100g的水溶液，加入内相物料中，高速搅拌制粒机制备软材；

(iii)摇摆式颗粒机制备24目颗粒；

(iv)将所得颗粒使用流化床干燥，干燥温度控制在30-40℃；

(v)干燥颗粒过20目筛整粒；

(vi)颗粒与外相物料混合均匀；

(vii)压制成片。

(viii)高效包衣机包衣，包衣增重3.5％。

以下对比例是采用PVP-K30的若干浓度和PVP-K90的若干浓度制备的伏立康唑片剂，其处方如下：

^*各对比例中所用的粘合剂配成溶液的情况如表1所示。

^**用一水乳糖调节片重，确保每片均为600mg。

表1

按照下述方法检测实施例1-3和对比例1-5得到的产品的片重差异：

检查法：取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较，按中国药典2010年版二部附录I A中的规定，超出重量差异限度±5％的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。

检测结果：

上述片剂按照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以0.1M HCl溶液900ml为溶出介质，转速为50rpm，检测5min、10min、20min、30min和45min时的溶出度。根据标准曲线计算各时间点的累积释放百分率。

由上述片重差异检测结果和溶出度测定结果可知，本发明的技术方案制备的伏立康唑片，其片重差异符合药典要求，体外溶出度与原研产品接近。

Claims (8)

1.一种伏立康唑片剂，片芯含有一水乳糖，预胶化淀粉，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮K90，硬脂酸镁。

2.如权利要求1所述伏立康唑片剂，其特征在于各组分的重量百分含量如下：

3.如权利要求1或2所述伏立康唑片剂，其特征在于所述预胶化淀粉为部分预胶化淀粉。

4.制备如权利要求1或2所述的伏立康唑片剂的方法，该方法包括：

(i)将伏立康唑与一水乳糖、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠进行混合；

(ii)加入聚维酮K90的水溶液进行湿法制粒；

(iii)加入硬脂酸镁，混合均匀；

(iv)压制步骤(iii)中获得的混合物以形成片剂。

5.如权利要求4所述的制备伏立康唑片剂的方法，其特征在于步骤(ii)中聚维酮K90的水溶液浓度为4～7g/100g。

6.制备如权利要求1或2所述的伏立康唑片剂的方法，该方法包括：

(i)将伏立康唑与一水乳糖、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠进行混合；

(ii)加入聚维酮K90的水溶液进行湿法制粒；

(iii)加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；

(iv)压制步骤(iii)中获得的混合物以形成片剂。

7.如权利要求6所述的制备伏立康唑片剂的方法，其特征在于步骤(ii)中聚维酮K90的水溶液浓度为4～7g/100g。

8.如权利要求4或6所述的制备伏立康唑片剂的方法，其特征在于进一步对片剂进行包衣。