TWI469802B - Solid dispersion preparation - Google Patents

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TWI469802B
TWI469802B TW96114057A TW96114057A TWI469802B TW I469802 B TWI469802 B TW I469802B TW 96114057 A TW96114057 A TW 96114057A TW 96114057 A TW96114057 A TW 96114057A TW I469802 B TWI469802 B TW I469802B
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Fumie Kusaki
Ikuo Fukui
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Description

固體分散體製劑
本發明係有關以改善難溶性藥物之溶出為目的所製造之固體製劑。特別是有關以具有迅速崩散性與藥物溶出性為其特徵之含有固體分散體之固體製劑。
難溶性藥物其結晶性高，對水溶解性極低，因此，使此進行製劑化時，其生物學利用能力或體內吸收性低，導致藥效不足之問題存在。做為解決此問題之技術者，被開發一種使難溶性藥物於纖維素衍生物等之高分子載體中以非晶狀態進行分子分散之固體分散體。
先行技術之固體分散體係使難溶性藥物與載體以共同溶劑所溶解之物進行噴霧乾燥後取得之固形物填入膠囊中，或直接於細粒、顆粒中進行製劑化後做成服用形態，而由定量處方及定量服用、實際之患者之使用、服用容易度面等視之，以固體製劑之泛用劑形的錠劑化為最理想。
惟，由目前為止所悉知者，將固體分散體粉末做成錠劑化後，不僅降低比表面積，於壓縮成形過程中其非晶質之藥物分子受可塑性變形與藉由載體高分子之強烈結合性後偶有降低錠劑之空隙率，其結果於投與時，延遲水分子往錠劑之滲透、延緩錠劑之崩散，而導致無法取得固體分散體原有之溶出改善性問題產生。又，載體之水溶性或腸溶性高分子於水和‧溶解時因提昇黏度，故於溶解時之錠劑表面形成一種水凝膠層，進一步妨礙水的浸潤。
做為解決此問題之手段者，於專利文獻1中被揭示有藉由噴霧乾燥取得含有固體分散體粉末與崩散劑及普隆(Porosigen)之賦形劑之錠劑，專利文獻2中被揭示有於難溶性藥物中添加水溶性高分子基劑，必要時添加賦形劑、崩散劑之散劑。惟，載體之濃度提昇聚合物，水溶性高分子基劑之添加量多，故有延遲藥物溶解速度之傾向。又，專利文獻1之噴霧乾燥取得之固體分散體粉末與其他成份混合後。一度壓縮，打碎後務必做成打錠用造粒粉末。如此藉由噴霧乾燥所調製之固體分散體粉末其粒徑極細，因此單純與其他賦形劑混合後易引起偏析，取得成份不均之打錠用粉末。更經過此步驟後，作業煩雜之外，恐一度壓縮之固體分散體再結晶。另外，崩散劑添加於調製固體分散體後，錠劑中其固體分散體相互藉由載體之強大結合力而凝聚結合時，此呈塊於崩散時分散於水中後，導致降低藥物溶出性之原因。
又，於專利文獻3被揭示有使用於賦形劑與崩散劑之混合粉末中進行難溶性藥物之適撲諾(Itraconazole)、水溶性聚合物及腸溶性聚合物溶液之噴霧、造粒、乾燥後取得細粒之錠劑。惟，崩散劑添加量少，由錠劑至溶出藥物之時間耗費360分鐘，並未改善錠劑之崩散性。
平澤等(非專利文獻1)係以難溶性藥物之尼凡吡啶與氯聚維酮、甲基纖維素之乙醇分散液做為結合液，投入乳糖、甲基纖維素、低取代度羥丙基纖維素等之混合粉末中，由攪拌造粒物取得錠劑。惟尼凡吡啶雖溶於乙醇，而氯聚維酮及甲基纖維素因不溶於乙醇，因此未經共同溶解狀態，僅被考量做為非晶尼凡吡啶分散稀釋劑之機能。於載體之聚合物中為分散非晶之藥物分子，務必經由以暫時溶解兩者之共同溶劑之共同溶解狀態，故藉由非專利文獻1取得之非晶質尼凡吡啶之固體分散體被認定無法取得充分的溶解性。另外，因水溶性聚合物之添加量多，故未能取得即溶出性之製劑。
[專利文獻1]特表2005-517690號公報
[專利文獻2]特開平5-262642號公報
[專利文獻3]特開2004-67606號公報
[非專利文獻1]藥學雜誌124(1)，19-23(2004)
本發明鑑於上述情況，而提供一種不損及固體分散體之溶出性下，可迅速溶出製劑中之藥物之固體分散體之顆粒劑或錠劑及其製造方法。
本發明者為解決上述課題，進行精密研討後結果發現，藉由使固體分散體載體之水溶性聚合物之添加量及崩散劑之添加量為特定量後，於固體分散體進行壓縮成型之錠劑中不引起降低崩散性，於顆粒、錠劑中顯示良好的溶出性，進而完成本發明。
具體而言，本發明係提供一種含有難溶性藥物、水溶性聚合物、賦形劑及崩散劑之固體分散體之顆粒劑者，該 水溶性聚合物之含量為1~10質量%，且該崩散劑之含量為15~50質量%之固體分散體之顆粒劑。且，提供一種含有難溶性藥物、水溶性聚合物、賦形劑及崩散劑之固體分散體之錠劑，該水溶性聚合物之含量為1~5質量%，且該崩散劑之含量為15~50質量%之固體分散體之錠劑。更提供一種含有於賦形劑與崩散劑之混合粉末中使分散或溶解難溶性藥物之水溶性聚合物溶液進行噴霧後，造粒、乾燥所成之固體分散體之顆粒或錠劑之製造方法。
本發明可取得顆粒時出現高度溶出性、錠劑時導入溶解媒體後10分鐘內可崩散，可釋出至少70質量%難溶性藥物之具有良好溶解性之固體製劑。
[發明實施之最佳形態]
以下，針對本發明進行更詳細之說明。
本發明所使用之難溶性藥物其對於水之溶解度為極低，一般經口投服時為吸收性不良之藥物者。如：日本藥局方第14修訂版所訂定之「幾乎不溶」或「極難溶」藥物之意。日本藥局方第14修訂版之藥物的「溶解性」係指藥物為固體時做成粉末後，置入溶劑中，於20±5℃每5分鐘振盪混合30秒時於30分鐘內溶解狀況謂之，「幾乎不溶」係指溶解1g或1ml之藥物所需溶劑量(在此為水)為10,000ml以上，「極難溶」係指溶解1g或1ml之藥物所需溶劑量為1,000ml以上，未達10,000ml之性狀之意。
本發明所使用之難溶性藥物之具體例如：硝苯吡啶、非那西汀、苯妥英、毛地黃毒苷、尼凡吡啶、安定、灰黃黴素、氯黴素等例，而此等並未特別受限。
本發明中，為使難溶性藥物以非晶狀態進行分子分散，而使用水溶性聚合物之載體。水溶性聚合物係由所需溶解量之一半開始加入聚合物至全量之熱水(70℃以上)後進行攪拌、分散，未使用全量熱水時攪拌殘餘水量之冷水或冰水同時進行加入時，相當於日本藥局方第14修訂版所訂定之「極易溶(溶解1g或1ml藥物所需水量為未達1ml)」、「易溶(溶解1g或1ml藥物所需水量為1ml以上、未達10ml)」、「稍溶(溶解1g或1ml藥物所需水量為10ml以上、未達30ml)」之聚合物。具體例如：甲基纖維素等之烷基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等之羥烷基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等之羥烷基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等例，特別又以羥丙基甲基纖維素為最佳。
水溶性聚合物之含量依其固體製劑之劑形而異，顆粒劑時，於製劑整體中以1~10質量%者宜，錠劑時於製劑中以1~5質量%者宜。水溶性聚合物之含量若少於1質量%則不易使固體分散體之難溶性藥物完全做成非晶狀態，顆粒時多於10質量%，錠劑時多於5質量%則製劑中水溶性聚合物之比例變大，於顆粒時之投服量、錠劑時製劑尺寸變大均不理想。
對於難溶性藥物而言，水溶性聚合物之添加比率為對於1質量難溶性藥物而言，該水溶性聚合物以1~5質量%為宜。水溶性聚合物之比率為小於1則無法使用固體分散體中之難溶性藥物完全呈非晶狀態，反之，大於5則製劑中之水溶性聚合物比例變大，其結果製劑尺寸變大，不適於一般製劑。
調製含有水溶性聚合物所成之難溶性藥物之固體分散體時之溶劑其難溶性藥物之溶解性佳，且水溶性聚合物亦為可溶溶劑為理想者。如：甲醇、乙醇、氯化甲撐、丙酮或此等混合溶劑之外，此等與水之混合溶劑例，而可依對於難溶性藥物與水溶性聚合物溶劑之溶解性進行適當選擇。
溶劑之添加量其固形成份濃度以3~18質量%者宜，特別佳者以3.5~12質量%溶液所成之量。
做為本發明所使用之賦形劑例者如：乳糖、玉米澱粉、白糖、甘露糖醇、無水磷酸鈣、結晶纖維素，此等混合物等例，特別以乳糖、玉米澱粉＝7：3(質量比)之混合粉末為最佳。
賦形劑之含量於製劑整體中以30~90質量%者宜，特別以42.5~78.5質量%為最佳。當賦形劑之含量少於30質量%則崩散劑太多，有造粒粉末之流動性變不佳的情形；多於90質量%則崩散劑變少，恐無法期待溶出性之改善效果。
做為本發明所使用之崩散劑例如：羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交叉羧甲基纖維素鈉，具有羥基丙氧基5~16質量%之低取代度羥丙基纖維素(L－HPC)、羥丙基澱粉、羧甲基澱粉鈉、氯聚維酮等，此等之混合物例。
本發明所使用之崩散劑例者，特別由具有造粒物之高度流動性，保證由壓縮成型之製劑之高度溶出性面觀之，以低取代度羥丙基纖維素者宜。更且，低取代度羥丙基纖維素中又以鬆散容積密度為0.40g/ml以上，且填實容積密度為0.60g/ml以上者為特別理想。
其中，「鬆散容積密度」係指鬆散填充狀態之容積密度之意，往直徑5.03cm、高度5.03cm(容積100ml)之圓筒容器(材質：不鏽鋼)之試料通過JIS之24篩號之網篩，由上部(23cm)均勻供應後，切削上面秤量後進行測定之。另外，「填實容積密度」係指加入出渣後進行緊密填充時之容積密度之意。出渣係指使填充試料之容器由一定高度重覆掉落後輕輕撞擊底部，將試料緊實填充之操作之意。實際上，測定鬆散容積密度時，切削上面秤量後，更於此容器上埋入蓋子(下述細川micron公司製粉末試驗器之備品)，加入粉體至此上緣，進行180次出渣高度1.8cm之出渣。出渣結束後，打開蓋子於容器上面切削粉體進行秤量，此狀態之容積密度做成填實容積密度。此等操作係使用細川micron公司製粉末試驗器(PT－D)後進行測定者。
又，做為低取代度羥丙基纖維素者以使用壓縮度為35%以下者宜。其中，壓縮度係指代表容積減少狀況之值，依下式求取之。
壓縮度(%)＝[(填實容積密度－鬆散容積密度)/填實容積密度]×100
崩散劑之含量於製劑整體中以15~50質量%者宜，特別以20~40質量%為最佳。當崩散劑之含量少於15質量%時，則改善溶出性效果變弱，而無法取得所期待之效果，反之，多於50質量%則將降低取得造粒粉末之流動性，導致打錠不理想。
本發明固體分散體之錠劑中，必要時可添加潤滑劑。做為潤滑劑例者如：硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸等例。
添加潤滑劑時，潤滑劑之添加量對於去除潤滑劑之整體製劑而言，以0.5~2質量%者宜。當潤滑劑添加量少於0.5質量%時，將無法取得充足之潤滑性，打錠時出現附著於臼杵，反之，多於2質量%時，則出現降低硬度，降低崩散劑。
以下針對本發明固體分散體之顆粒劑及錠劑之製造方法進行說明。
本發明固體分散體之顆粒劑係於賦形劑及崩散劑之混合粉末使分散或溶解難溶性藥物之水溶性聚合物溶液藉由噴霧、造粒後乾燥之後取得。具體而言，使賦形劑及崩散劑之混合粉末於造粒裝置內進行流動，於此進行分散或溶解預先調製之難溶性藥物之水溶性聚合物溶液之噴霧、造粒、乾燥後整粒。
做為造粒裝置者，如：流動層造粒塗佈裝置、高速攪拌造粒裝置、轉動造粒裝置等例，又以流動層造粒塗佈裝置為特別理想。
本發明錠劑係將上述方法取得之顆粒做成打錠粉末，必要時，加入潤滑劑以打錠機進行壓縮成形後取得。又，有關上述方法取得之顆粒，考量其粉體物性，溶出改善性等，必要時於打錠前利用適當的粉碎裝置進行粉碎亦可。做為粉碎裝置者如：刮刀研磨機、滾輥研磨機、球磨機、噴磨機、篩網研磨機、玻璃珠研磨機等例。
如此取得之固體分散體之顆粒劑藉由日本藥局方第14修訂版所載之「溶出試驗第2法」進行評定時，顯示投與後5分鐘內其藥物溶出濃度為投與量之70%以上，具高度溶出性者。
又，取得固體分散體之錠劑藉由日本藥局方第14修訂版所載之「崩散試驗」進行評定時，顯示投與後10分鐘以內崩散之，藉由日本藥局方第14修訂版所載之「溶出試驗第2法」進行評定時，顯示投與後10分鐘內之藥物溶出濃度為投與量之70%以上，具高度崩散性及溶出性。
本發明取得之固體製劑係以掩蓋味道、臭氣、腸溶化或緩釋化為目的，亦可藉由自體公知之方法進行塗佈。此時，做為塗佈劑者如：腸溶性聚合物之乙酸鄰苯二甲酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素等之外、界溶性聚合物之聚乙烯聚甲醛二乙胺乙酸酯、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物等，上述之水溶性聚合物等例。
[實施例]
以下，顯示實施例及比較例，進行本發明之具體說明，惟本發明並未受限於此等實施例。
[實施例1及比較例1]
於乙醇：水＝8：2(質量比)之混合溶劑中溶解1.2g之硝苯吡啶、2.4g之羥丙基甲基纖維素(HPMC)(羥基丙氧基8.7質量%、甲氧基28.8質量%、6mPa．s)或12g之硝苯吡啶、24g之羥丙基甲基纖維素(HPMC)(羥丙基8.7質量%、甲氧基28.8質量%、6mPa．s)，進行調製固體分散體液。使低取代度羥丙基纖維素(L－HPC)(羥基丙氧基10.9質量%)、乳糖(DMV公司製Pharmatose)及玉米澱粉(日本食品加工公司製玉米澱粉W)之混合物流動於流動層造粒塗層裝置(POWREX公司製Multiplex MP－01)後使固體分散體液進行噴霧、造粒、乾燥後，以30號網篩(開孔500μm)之篩進行整粒取得顆粒。使崩散劑之低取代度羥丙基纖維素之添加量為本申請發明範圍外，同法製造顆粒做為比較例。
針對20g所得各處方之顆粒，於表1顯示評定使用篩孔之流動性指標所得顆粒之流動性結果。其中，篩孔流動性指標係指阻塞砂鐘型漏斗(內徑42mm、高度90mm)之孔，置入20g試料後，觀察由孔流出狀況，藉由流出之孔徑評定粉體流動性之指數。
評定為「良好」代表流動性特別良好、粉速流出快速之狀態、「不良」代表流動性差、由篩孔未流出粉末之狀態。
[實施例2及比較例2]
實施例1及比較例1所得之顆粒中，使針對流動性良好之1890mg顆(含94.5mg硝苯吡啶)藉由日本藥局方第14修訂版之溶出試驗之攪煉法進行試驗。溶出試驗之條件係以旋轉數100rpm，試驗液中使用900ml之水。又，為做為參考用，亦針對94.5mg之硝苯吡啶原粉末同法進行試驗。其結果示於表2。
實施例之顆粒(處方A~C)均顯示高於比較例顆粒之高度溶出性。另外，崩散劑之低取代度羥丙基纖維素小於本申請發明範圍時(處方E)顯示與未添加時(處方D)為相同之值，幾乎無提昇溶出性。反之較多時(處方F)則於流動層造粒中出現黏連性，無法順利進行良好的造粒。
由以上證明，本申請發明之固體分散體顆粒具有良好的溶出性。
[實施例3及比較例3]
於乙醇：水＝8：2(質量比)之混合溶劑中溶解1.2g之硝苯吡啶、2.4g之羥丙基甲基纖維素(HPMC)(羥基丙氧基8.7質量%、甲氧基28.8質量%)、或6g之硝苯吡啶、12g之羥丙基甲基纖維素(HPMC)(羥丙基8.7質量%、甲氧基28.8質量%)，進行調製固體分散體。使低取代度羥丙基纖維素(L－HPC)(羥基丙氧基10.9質量%)、乳糖(DMV公司製Pharmatose)及玉米澱粉(日本食品加工公司製玉米澱粉W)之混合物流動於流動層造粒塗佈裝置(POWREX公司製Multiplex MP－1)，使固體分散體液進行噴霧、造粒、乾燥後，以30號網篩(開孔500μm)之篩進行整粒後取得顆粒，此顆粒做成打錠粉末，對於此打錠粉末加入0.5質量%之硬脂酸鎂潤滑劑，進行混合酸，以旋轉打錠機(菊水製作所公司製Vergo)製造210mg之錠劑。同法製造水溶性聚合物之羥丙基甲基纖維素添加量為本申請發明之範圍外之錠劑，做為比較例。針對所得錠劑進行硬度、崩散度之試驗，其結果示於表3。
藉由實施例3取得之錠劑(處方G~I)中顯示適當之硬度與良好的崩散性。
另外，本申請發明範圍外之水溶性聚合物之羥丙基甲基纖維素(處方J~L)中出現降低錠劑之崩散性。
[實施例4及比較例4]
針對藉由實施例3及比較例3所得之1890mg錠劑(含47.25mg硝苯吡啶)，與實施例2同法進行溶出試驗。又，為做為參考，同法針對47.25mg硝苯吡啶之原粉末進行試驗。其結果示於表4。
藉由實施例4取得之錠劑(處方G~I)取得不比由造粒粉末之溶出率遜色之結果。又，增加崩散劑之添加量後，出現提昇溶出性。更且，未添加崩散劑之低取代度羥丙基纖維素時(處方J)中，幾乎未出現溶出性之提昇。
又，本申請發明之範圍外之水溶性聚合物羥丙基甲基纖維素(處方J或K)中於試驗中錠劑表面上形成水溶性聚合物之水凝膠，由錠劑表面產生經時性溶解之緩釋化，因此導致如先前技術之延長崩散時間與溶出改善效果不足現象。
由以上證明，本申請發明之固體分散體之錠劑具有良好的崩散性及溶出性。

Claims (9)

  1. 一種固體分散體之顆粒劑，其為含有難溶性藥物，水溶性聚合物、賦形劑及崩散劑之固體分散體顆粒劑，其特徵為該水溶性聚合物含量為1~10質量%、且該崩散劑含量為15~50質量%，而該崩散劑為具有5~16質量%之羥丙氧基之低取代度羥丙基纖維素。
  2. 如申請專利範圍第1項之固體分散體之顆粒劑，其中該水溶性聚合物為選自烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素、聚乙烯醇及聚乙烯吡咯烷酮。
  3. 如申請專利範圍第1項之固體分散體之顆粒劑，其中該崩散劑為鬆散容積密度(loose bulk density)為0.40g/ml以上，且填實容積密度(tight bulk density)為0.60g/ml以上之低取代度羥丙基纖維素。
  4. 一種如申請專利範圍第1項之固體分散體顆粒之製造方法，其特徵係包含於賦形劑與崩散劑之混合粉末中使分散或溶解有難溶性藥物之水溶性聚合物溶液進行噴霧、造粒、乾燥所成。
  5. 一種固體分散體錠劑，其為含有難溶性藥物、水溶性聚合物、賦形劑及崩散劑之固體分散體之錠劑，其特徵係該水溶性聚合物含量為1~5質量%，且該崩散劑含量為15~50質量%，而該崩散劑為具有5~16質量%之羥丙氧基之低取代度羥丙基纖維素。
  6. 如申請專利範圍第5項之固體分散體錠劑，其中該水溶性聚合物為選自烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥烷 基烷基纖維素、聚乙烯醇及聚乙烯吡咯烷酮。
  7. 如申請專利範圍第5項或第6項之固體分散體錠劑，其中該崩散劑為具有5~16質量%之羥丙氧基之低取代度羥丙基纖維素。
  8. 如申請專利範圍第7項之固體分散體錠劑，其中該崩散劑為鬆散容積密度為0.40g/ml以上，且填實容積密度為0.60g/ml以上之低取代度羥丙基纖維素。
  9. 一種如申請專利範圍第5項之固體分散體錠劑之製造方法，其特徵係包含於賦形劑與崩散劑之混合粉末中使分散或溶解有難溶性藥物之水溶性聚合物溶液進行噴霧、造粒、乾燥所成。
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