CN105530918A - 包含有机液体稀释剂和特定羟烷基甲基纤维素的组合物 - Google Patents

包含有机液体稀释剂和特定羟烷基甲基纤维素的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN105530918A
CN105530918A CN201480050275.4A CN201480050275A CN105530918A CN 105530918 A CN105530918 A CN 105530918A CN 201480050275 A CN201480050275 A CN 201480050275A CN 105530918 A CN105530918 A CN 105530918A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluid composition
methyl celluloses
alkoxy base
composition according
hydroxy alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480050275.4A
Other languages
English (en)
Inventor
M·布拉克哈根
R·阿登
M·克纳尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nutrition and biotechnology USA 1 LLC
Original Assignee
Dow Global Technologies LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51656079&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN105530918(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Dow Global Technologies LLC filed Critical Dow Global Technologies LLC
Publication of CN105530918A publication Critical patent/CN105530918A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L1/00—Compositions of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
    • C08L1/08—Cellulose derivatives
    • C08L1/26—Cellulose ethers
    • C08L1/28—Alkyl ethers
    • C08L1/284—Alkyl ethers with hydroxylated hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供一种液体组合物，其包含有机液体稀释剂和具有经取代羟基烷氧基和未经取代羟基烷氧基的某种分布的羟烷基甲基纤维素，所述液体组合物持续延长时段稳定。在所述羟烷基甲基纤维素中，羟基烷氧基分为部分(A)和部分(B)，其中部分(A)表示具有经甲氧基进一步取代的羟基的经取代羟基烷氧基的所有摩尔分数的总和并且部分(B)表示具有未经甲氧基进一步取代的羟基的未经取代羟基烷氧基的所有摩尔分数的总和，并且其中比率部分(A)/部分(B)是至少0.30。所述液体组合物适用于通过喷雾干燥制备包含含至少一种活性成分的至少一种羟丙基甲基纤维素的固态分散体。

Description

包含有机液体稀释剂和特定羟烷基甲基纤维素的组合物
技术领域
本发明涉及一种包含有机液体稀释剂和特定羟烷基甲基纤维素的液体组合物，和一种包含含活性成分的羟烷基甲基纤维素的固态分散体。
背景技术
大量当前已知药物在水中具有低溶解性，并且因此需要复杂技术来制备适合剂型。大量研究花费在药学上可接受的水溶性聚合物与低水溶性药物的组合使用上。使用水溶性聚合物旨在降低药物的结晶度，从而使药物溶解必需的活化能最小化，以及在药物分子周围建立亲水性条件，从而改进药物自身的溶解性以提高其生物可用性，即，投予后个体对其的活体内吸收。然而，水溶性聚合物与低水溶性药物的简单掺合一般不降低药物的结晶度，一般也不改进所述药物的溶解性。
G.凡登穆特(G.VandenMooter)，“非晶形固态分散体的使用：克服不佳溶解性和溶解速率的配制策略(Theuseofamorphoussoliddispersions：Aformulationstrategytoovercomepoorsolubilityanddissolutionrate)”，《今日药物发现》(DrugDiscovToday)：技术(2011)，doi：10.1016/j.ddtec.2011.10.002，论述制备非晶形固态分散体以通过改进难溶性药物的溶解速率和程度增加其生物可用性。制备非晶形固态分散体的常用制造方法是喷雾干燥。喷雾干燥方法从药物和载剂于常见有机溶剂或水性和有机溶剂的混合物中的溶液开始。使用喷嘴将此溶液雾化并且随后快速蒸发溶剂(数量级是毫秒)。极快速溶剂蒸发促成固态分散体的非晶态。
达拉斯B.沃伦(DallasB.Warren)等人(《药物靶向杂志(JournalofDrugTargeting)，2010；18(10)：704-731)已研究使用水溶性纤维素醚作为聚合沉淀抑制剂(例如羧甲基纤维素(CMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)以及羟丙基甲基纤维素(HPMC)以改进水溶性不佳的药物的吸收。
S.L.拉加万(S.L.Raghavan)等人(《国际药剂学杂志》(InternationalJournalofPharmaceutics)212(2001)213-221)已研究HPMC、MC、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以及聚乙二醇(PEG400)对乙酸氢化可的松(HA)的结晶的影响。
国际专利申请WO2008/047201公开包含水溶性不佳的可电离药物、阳离子物质以及分散聚合物(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC))的固态分散体。根据实例，将药物和HPMC(E3PremLV；可购自密歇根州米德兰的陶氏化学公司(TheDowChemicalCompany，Midland，MI)的)与水和甲醇混合以形成喷雾溶液。由此溶液产生药物于HPMC中的固态喷雾干燥的分散体。
令人遗憾的是，包含有机液体稀释剂和纤维素醚(例如羟丙基甲基纤维素)的组合物通常不储存稳定，但在持续延长时段储存液体组合物之后展示极大粘度增加。粘度增加可通常通过在室温以下储存液体组合物来避免，但此通常为非所需的，因为其使储存复杂并且增加储存成本。此外，观测到的粘度增加通常限制纤维素醚在液体组合物中的可达到的含量，因此增加运输和溶剂回收成本。
鉴于水溶性不佳的药物的高重要性和较大数目，本发明的目标是提供新颖液体组合物，其包含有机液体稀释剂和可并入活性成分(例如水溶性不佳的药物)的纤维素醚，并且其可经喷雾干燥以产生包含含活性成分的纤维素醚的固态分散体。本发明的优选目标是提供包含有机液体稀释剂和纤维素醚的新颖液体组合物，其与包含有机液体稀释剂和在纤维素醚下的已知类似液体组合物相比，在储存后具有较好的粘度稳定性。
发明内容
出人意料地，已发现如果将具有经取代和未经取代羟基烷氧基的特定比率的羟烷基甲基纤维素并入到液体组合物中，那么在储存后包含有机液体稀释剂和羟烷基甲基纤维素的液体组合物的粘度稳定性可改进，即粘度增加速率可降低。
因此，本发明的一个方面是一种包含有机液体稀释剂和至少一种羟烷基甲基纤维素的液体组合物，其中羟基烷氧基分为部分(A)和部分(B)，其中部分(A)表示具有经甲氧基进一步取代的羟基的经取代羟基烷氧基的所有摩尔分数的总和并且部分(B)表示具有未经甲氧基进一步取代的羟基的未经取代羟基烷氧基的所有摩尔分数的总和，并且其中比率部分(A)/部分(B)是至少0.30。
本发明的另一个方面是如上文所定义的另外包含至少一种活性成分的液体组合物用于制备包含含至少一种活性成分的至少一种羟烷基甲基纤维素的固态分散体的用途。
本发明的又一个方面是一种包含含至少一种活性成分的至少一种羟烷基甲基纤维素的固态分散体，其中比率部分(A)/部分(B)是至少0.30，如上文所定义。
本发明的又一个方面是一种产生如上文进一步定义的固态分散体的方法，其包含提供如上文所定义的另外包含至少一种活性成分的液体组合物，并且从液体组合物去除液体稀释剂的步骤。
本发明的又一个方面是一种涂布剂型的方法，其包含使如上文所定义的液体组合物与剂型接触的步骤。
本发明的又一个方面是一种制造胶囊的方法，其包含使如上文所定义的液体组合物与浸渍针接触的步骤。
具体实施方式
在本发明中利用的羟烷基甲基纤维素中，羟基烷氧基分为部分(A)和部分(B)。部分(A)表示经取代羟基烷氧基，即，具有经甲氧基进一步取代的羟基(羟基烷氧基的羟基)的羟基烷氧基的所有摩尔分数的总和。部分(B)表示未经取代羟基烷氧基，即，具有未经甲氧基进一步取代的羟基(羟基烷氧基的羟基)的羟基烷氧基的所有摩尔分数的总和。
比率部分(A)/部分(B)是至少0.30，优选地至少0.35，更优选地至少0.40，甚至更优选地至少0.45，最优选地至少0.50，并且尤其至少0.53。通常比率部分(A)/部分(B)是最多0.90，更通常最多0.80，甚至更通常最多0.70或0.65，并且最通常最多0.60。醚取代基(例如甲氧基和羟基烷氧基)在纤维素醚(例如羟烷基甲基纤维素)中的分布的测定一般已知并且例如描述于碳水化合物研究(CarbohydrateResearch)，176(1988)137-144，阿姆斯特丹埃尔塞维尔科学出版社私人有限公司(ElsevierSciencePublishersB.V.，Amsterdam)，本特林德伯格(BengtLindberg)、乌尔福临奎斯特(UlfLindquist)以及奥尔斯滕伯格(OlleStenberg)的取代基在O-乙基-O-(2-羟乙基)纤维素中的分布中。比率部分(A)/部分(B)的测定详细地描述于实例章节中。
羟烷基甲基纤维素具有如下纤维素主链，其具有在本发明的上下文中称为脱水葡萄糖单元的β-1，4糖苷结合的D-吡喃葡萄糖重复单元。优选的羟烷基甲基纤维素是羟乙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素，并且更优选地是羟丙基甲基纤维素。优选的是羟烷基甲基纤维素并且最优选的是羟丙基甲基纤维素，其具有下文描述的MS(羟基烷氧基)和DS(甲氧基)。MS(羟基烷氧基)和DS(甲氧基)缩写为MS和DS。MS(羟基烷氧基)是羟烷基烷基纤维素中每脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基摩尔数的平均数。应了解，在羟基烷基化反应期间，键结到纤维素主链的羟基烷氧基的羟基可进一步通过甲基化试剂和/或羟基烷基化试剂醚化。关于脱水葡萄糖单元的同一碳原子位置的多个连续羟烷基化醚化反应产生侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚键彼此共价键结，每个侧链作为整体形成纤维素主链的羟基烷氧基取代基。因此术语“羟基烷氧基”必须在MS(羟基烷氧基)和比率部分(A)/部分(B)的情况下解释为将羟基烷氧基称为羟基烷氧基取代基的构成单元，其包含单个羟基烷氧基或如上文概述的侧链，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键结彼此共价键结。在此定义内，羟基烷氧基取代基的末端羟基是否进一步烷基化(例如甲基化)或未烷基化并不重要；对于测定MS(羟基烷氧基)包括烷基化与未烷基化羟基烷氧基取代基。羟烷基甲基纤维素的羟基烷氧基摩尔取代度一般在0.05到1.00，优选地0.08到0.90，更优选地0.12到0.60，最优选地0.15到0.50，并且尤其0.21到0.35范围内。
每脱水葡萄糖单元的经甲氧基取代的羟基的平均数表示为甲氧基的取代度DS(甲氧基)。在DS的以上给出的定义中，术语“经甲氧基取代的羟基”在本发明内解释为不仅包括直接键结到纤维素主链的碳原子的甲基化羟基，而且包括键结到纤维素主链的羟基烷氧基取代基的甲基化羟基。羟烷基甲基纤维素的DS(甲氧基)优选地在1.4到2.5，更优选地1.6到2.4，甚至更优选地1.7到2.2，最优选地1.8到2.1，并且尤其1.9到2.05范围内。
甲氧基取代度(DS)和羟基烷氧基摩尔取代度(MS)可通过用碘化氢对羟烷基甲基纤维素进行蔡塞尔裂解(Zeiselcleavage)和后续定量气相色谱分析来测定(G.巴特姆斯(G.Bartelmus)和R.凯特勒(R.Ketterer)，《分析化学》(Z.Anal.Chem.)，286(1977)161-190)。当羟烷基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素(HPMC)时，甲氧基％和羟基丙氧基％的测定根据《美国药典》(UnitedStatesPharmacopeia)(USP35，“羟丙甲纤维素(Hypromellose)”，第3467-3469页)进行。程序更详细地描述于实例中。所获得的值是甲氧基％和羟基丙氧基％。随后将这些值转换成甲氧基取代基的取代度(DS)和羟基丙氧基取代基的摩尔取代度(MS)。在转换中考虑到了剩余量的盐。
并入在本发明的液体组合物和固态分散体中的羟烷基甲基纤维素的粘度在20℃下以于水中的2wt％溶液形式测量一般是1.2到100mPa·s，优选地1.2到50mPa·s，更优选地1.8到10mPa·s，最优选地2.4到7mPa·s，并且尤其3.0到5.0mPa·s。羟烷基甲基纤维素于水中的2％溶液根据《美国药典》(USP35，“羟丙甲纤维素”，第3467-3469页)，随后根据DIN51562-1：1999-01(1999年1月)的厄布洛德粘度测量(Ubbelohdeviscositymeasurement)制备。
制造在本发明中利用的羟烷基甲基纤维素的方法详细地描述于实例中。在以下更通用术语中描述制造上文所描述的羟烷基甲基纤维素的方法的一些方面，其中比率部分(A)/部分(B)是至少0.30，优选地至少0.35，更优选地至少0.40，甚至更优选地至少0.45，最优选地至少0.50，并且尤其至少0.53。
制备比率部分(A)/部分(B)是至少0.30的上文所描述的羟烷基甲基纤维素的方法在所属领域中已知并且描述于例如美国专利第5,493,013号和日本专利申请第J60-192702号中。
一般来说，制备具有上文所描述的比率部分(A)/部分(B)的羟烷基甲基纤维素的方法包含以下步骤：i)制备碱性纤维素；ii)通过使碱性纤维素与羟烷基醚化剂优选地在50℃到95℃，更优选地60℃到80℃的温度下反应优选地20到200min，更优选地30到90min来进行羟基烷基化反应；以及iii)随后添加甲基醚化剂以在羟基烷基化反应之后进行甲基化反应。少量甲基醚化剂可已经存在于方法的步骤ii)中，但以步骤ii)和iii)中的甲基醚化剂的总重量计，其通常仅以0到20％，更通常0到10％，并且最通常0到5％的量存在。在任何情况下，在步骤ii)期间存在的甲基醚化剂的量(以纤维素中每摩尔脱水葡萄糖单元的摩尔数形式)应一般不超过在步骤ii)期间存在的碱化剂的量以允许足够的羟基烷基化反应。步骤iii)优选地在第二量的碱化剂存在下进行。在步骤iii)中添加第二量的碱化剂优选地在30℃到95℃，优选地30℃到60℃的温度下进行，随后反应在60℃到95℃，优选地75℃到85℃的温度下继续。
在步骤i)中并且优选地在步骤iii)中利用的碱化剂优选地是氢氧化钠水溶液，最优选地是45-50重量％氢氧化钠水溶液。在步骤i)中利用纤维素中每摩尔脱水葡萄糖单元，通常1.0到5.0，更通常2.0到4.0并且最通常2.5到3.5摩尔当量的碱化剂。在步骤ii)中利用纤维素中每摩尔脱水葡萄糖单元，通常0.2到5.0，更通常0.5到2.0并且最通常0.65到0.85摩尔当量的羟烷基醚化剂。在步骤iii)中利用纤维素中每摩尔脱水葡萄糖单元，通常1.0到10，更通常3.0到8.0并且最通常5.0到6.5摩尔当量的甲基醚化剂和通常1.0到5.0，更通常2.0到3.0并且最通常2.1到2.4摩尔当量的碱化剂。
步骤ii)中的羟烷基醚化剂优选地是环氧乙烷或环氧丁烷或更优选地，环氧丙烷。用于在步骤iii)中进行甲基化反应的优选的甲基醚化剂是甲基卤化物，更优选地氯甲烷。
通过控制羟烷基醚化剂和甲基醚化剂的添加顺序，用甲氧基的取代将在形成羟基烷氧基的主要部分之后。
一种产生比率部分(A)/部分(B)是至少0.30的羟烷基甲基纤维素的方法详细地描述于日本专利申请第J60-192702号中，所述专利申请以未审查申请形式在1985年10月1日公开并且申请日是1984年3月14日并且具有申请号59-48389。比率部分(A)/部分(B)是至少0.30的羟烷基甲基纤维素优选地如此日本专利申请的实例1-3中所描述产生，不同之处在于使纤维素中每摩尔脱水葡萄糖单元的羟烷基醚化剂和甲基醚化剂的摩尔当量适合于实现所需MS(羟基烷氧基)和DS(甲氧基)。根据此日本专利申请中公开的方法，使碱性纤维素与环氧烷和甲基卤化物反应，其方式为使得作为第一步骤，使环氧烷与含有呈与5-80mol％，优选地10-70mol％在反应中消耗的总甲基卤化物数量对应的量的碱的碱性纤维素在不存在或存在烷基卤化物下反应，并且其后，作为第二步骤，添加碱性氢氧化物和烷基卤化物并且引起反应。在第一步骤中反应温度优选地是30-90℃并且反应时间理想地是0.5-5小时。根据优选实施例并且根据实例1-3，在第一步骤中使环氧烷与碱性纤维素在不存在烷基卤化物的情况下反应。
本发明组合物在25℃和大气压下是液体并且除如上文所描述的至少一种羟烷基甲基纤维素以外，包含有机液体稀释剂。如本文中所用的术语“有机液体稀释剂”意指在25℃和大气压下是液体的有机溶剂或两种或更多种有机溶剂的混合物。优选的有机液体稀释剂是具有一个或多个杂原子(例如氧、氮或卤素(如氯))的极性有机溶剂。更优选的有机液体稀释剂是醇，例如多官能醇，例如甘油，或优选地是单官能醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇；醚，例如四氢呋喃；酮，例如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；乙酸酯，例如乙酸乙酯；卤化烃，例如二氯甲烷；或腈，例如乙腈。更优选地，有机液体稀释剂具有1到6个、最优选地1到4个碳原子。本发明的液体组合物可另外包含水；然而，以有机液体稀释剂和水的总重量计，液体组合物应包含大于50，更优选地至少65，并且最优选地至少75重量％有机液体稀释剂和小于50，更优选地最多35，并且最优选地最多25重量％水。任选地与少量水混合的优选有机液体稀释剂的特定实例是：甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、80到95重量％甲醇与20到5重量％水的掺合物、80到95重量％四氢呋喃与20到5重量％水的掺合物、55到85重量％丙酮与45到15重量％水的掺合物、15到85重量％丙酮与85到15重量％甲醇的掺合物、15到85重量％甲基乙基酮与85到15重量％甲醇的掺合物、30到50重量％丙烯腈与70到50重量％C1-4一元醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇)的掺合物、30到50重量％甲醇与70到50重量％四氢呋喃或乙酸乙酯的掺合物或70到90重量％乙醇与10到30重量％四氢呋喃或乙酸乙酯的掺合物。
已经发现包含有机液体稀释剂和上文所描述的羟烷基甲基纤维素的本发明的液体组合物在储存后具有出人意料地稳定的粘度。出人意料地，已发现与包含比率部分(A)/部分(B)是小于0.30的羟烷基甲基纤维素的类似液体组合物相比，本发明的液体组合物具有较好的粘度稳定性，即，在储存液体组合物持续延长时段之后其展示较小粘度增加速率。
当本发明的液体组合物包含有机液体稀释剂和以液体组合物的总重量计，10重量％上文所描述的羟烷基甲基纤维素时，在其制备之后60分钟在25℃下其粘度如实例章节中所描述测量，通常在20到5000mPa·s，更通常50到2000mPa·s，最通常100到1000mPa·s，并且尤其150到500mPa·s范围内。当在25℃下储存本发明的此类液体组合物18小时或更久时，液体组合物的粘度通常不大于在制备液体组合物之后60分钟测量的液体组合物在25℃下的粘度的10倍，更通常不大于粘度的5倍，并且最通常不大于粘度的2.5倍。因此，包含有机液体稀释剂和上文所描述的羟烷基甲基纤维素的本发明的液体组合物在室温下储存后不倾向于经历非所需的粘度增加。粘度增加的减少的趋势允许至少一种上文所描述的羟烷基甲基纤维素在包含有机液体稀释剂的液体组合物中的较高浓度同时仍保留液体组合物的流动性。如果本发明组合物直接以液体形式，例如以如下文中进一步描述的悬浮液、可喷雾组合物或糖浆形式使用，那么在储存后的增加的粘度稳定性(下文储存稳定性)尤其重要。然而，如果从液体组合物去除液体稀释剂以产生如下文中进一步描述的各种剂型，那么增加的储存稳定性也具有高重要性。增加的储存稳定性增加处理窗，即，从液体组合物的制备直到其进一步处理的可能时段。
本发明的液体组合物适用作用于活性成分的赋形剂系统并且尤其适用作制备用于活性成分(例如肥料、除草剂或杀虫剂)或生物活性成分(例如维生素、草药和矿物补充剂以及药物)的赋形剂系统的中间物。因此，本发明的液体组合物优选地包含一种或多种活性成分，最优选地一种或多种药物。术语“药物”是常规的，其表示在向动物、尤其人类投予时具有有利的预防和/或治疗特性的化合物。优选地，药物是“低溶解性药物”，意指在生理相关pH(例如pH1-8)下具有约0.5mg/mL或更小的水溶性的药物。本发明在药物的水溶性降低时较为适用。因此，本发明的液体组合物和固态分散体对于水溶性是小于0.1mg/mL或小于0.05mg/mL或小于0.02mg/mL或甚至小于0.01mg/mL的低溶解性药物是优选的，其中水溶性(mg/mL)是在任何生理相关水溶液(例如pH值在1与8之间的那些)(包括USP模拟胃和肠缓冲液)中观测的最小值。
本发明的液体组合物和固态分散体中包含的羟烷基甲基纤维素能够将水溶液中的水溶性不佳的活性成分(例如水溶性不佳的药物)的浓度维持在过饱和水平下。与在不存在羟烷基甲基纤维素的情况下相比，可维持水溶液中的水溶性不佳的活性成分的显著较高的浓度。水溶液中的水溶性不佳的活性成分的过饱和程度取决于各种因素，例如给定活性成分的物理稳定性和溶解速率。德韦恩T.弗雷森(DwayneT.Friesen)等人在《分子药剂学》第5卷，第6期，1003-1019，2008中已经在物理特性图Tm/Tg比率对比logP上用物理化学特性的结构上不同的范围将化合物分类。logP值是化合物的亲脂性的标准量度。LogP是疏水性的广泛接受的量度，其定义为(1)辛醇相中的药物浓度与(2)水相中的药物浓度在两个相彼此平衡时的比率的以10为底的对数。LogP可以实验方式测量或使用所属领域中已知的方法计算。当使用LogP的计算值时，使用用于计算LogP的任何普遍接受的方法计算的最高值经使用。计算的LogP值通常由计算方法所指代，例如ClogP、AlogP以及MlogP。LogP还可使用碎裂法估计，所述方法例如克里平碎裂法(Crippen′sfragmentationmethod)(27化学信息和计算机科学杂志(J.Chem.lnf.Comput.Sci.)21(1987))、维斯瓦纳丹碎裂法(Viswanadhan′sfragmentationmethod)(29化学信息和计算机科学杂志163(1989))或布罗托碎裂法(Broto′sfragmentationmethod)(19欧洲医药化学杂志-化学理论(Eur.J.Med.Chem.-Chim.Theor.)71(1984))。
具有高logP值的化合物极疏水并且倾向于具有极低水溶性(当其熔点在约100℃以上时通常小于1μg/mL)和当放到水中时的低湿润倾向。
Tm是化合物在大气压下的熔融温度并且Tg是化合物在大气压下的玻璃转化温度。德韦恩T.弗雷森等人已基于化合物在此物理特性图Tm/Tg比率对比logP上的位置将其分成四组(分子药剂学第5卷，第6期，2008中第1018页图14)。第一组(第1组)由具有相对低Tm/Tg比率(＜1.25K/K)和低到中等logP值(小于约6)的化合物组成；第2组中的化合物具有略微较高Tm/Tg比率(1.25-1.4)和低到中等logP值(小于约6)。第3组中的化合物具有甚至更高Tm/Tg值(大于1.4)和低到中等logP值(小于约6)。最后，第4组化合物具有高logP值(至少约6)。
本发明的一个优选方面是一种液体组合物或固态分散体，其包含至少一种如上文所描述的羟烷基甲基纤维素和另外至少一种具有大于1.0直到1.8，优选地大于1.1直到1.6，更优选地1.15到1.5，最优选地1.25到1.40的Tm/Tg比率的活性成分，其中熔融温度Tm和玻璃转化温度Tg各以开尔文(Kelvin)计。活性成分的logP优选地是大于1直到11，优选地1.5到8，最优选地2到6。
为了得益于本发明，活性成分不一定是低溶解性活性成分，但低溶解性活性成分代表用于本发明的优选类别。在所要使用环境中展现可观水溶性的活性成分的水溶性可能高达1到2mg/mL，或甚至高达20到40mg/mL。适用的低溶解性药物列于国际专利申请WO2005/115330，第17-22页中。
本发明的液体组合物优选地包含以液体组合物的总重量计，1到40，更优选地2.5到30，最优选地5到20，并且尤其7到15重量％至少一种如上文所描述的羟烷基甲基纤维素；优选地40到99，更优选地54.9到97.4，最优选地65到94.5并且尤其70到92重量％i)有机液体稀释剂或ii)与少量水(例如上文进一步描述的量的水)掺合的有机液体稀释剂；以及优选地0到40，更优选地0.1到40，最优选地0.5到25，并且尤其1到15重量％活性成分。
在本发明的一个方面中，包含至少一种如上文所描述的羟烷基甲基纤维素、一种或多种活性成分以及任选地一种或多种佐剂的本发明的液体组合物可以液体形式，例如悬浮液、可喷雾组合物或糖浆形式使用。液体组合物适用于例如经口、经眼、局部、经直肠或经鼻施用。液体稀释剂应一般是药学上可接受的，例如乙醇或甘油，任选地与如上文所描述的少量水混合。
在本发明的另一个方面中，本发明的液体组合物用于产生固态分散体，其包含含至少一种活性成分(例如上文进一步描述的药物)的至少一种如上文所描述的羟烷基甲基纤维素和任选地一种或多种佐剂。固态分散体通过从组合物去除液体稀释剂来产生。液体稀释剂是液体有机稀释剂，其任选地与如上文所描述的少量水掺合；即，当组合物包含水作为任选的添加剂时，从液体组合物去除有机液体稀释剂和水以制备本发明的固态分散体。
一种从液体组合物去除液体稀释剂的方法是通过将所述液体组合物浇铸成膜或胶囊或通过将液体组合物涂覆到又可包含活性成分的固体载体上。产生固态分散体的优选方法是通过喷雾干燥。术语“喷雾干燥”指涉及使液体混合物破碎成小液滴(雾化)，并且在存在从液滴蒸发溶剂的强驱动力的喷雾干燥装置中从混合物快速去除溶剂的方法。喷雾干燥方法和喷雾干燥设备通常描述在《佩里化学工程师手册》(Perry′sChemicalEngineers′Handbook)，第20-54页到第20-57页(第六版，1984)中。关于喷雾干燥方法和设备的更多细节由马歇尔(Marshall)，“雾化和喷雾干燥(AtomizationandSpray-Drying)”，50，《化学工程进展专著系列2》(Chem.Eng.Prog.Monogr.Series2)(1954)，和马斯特(Masters)，《喷雾干燥手册》(SprayDryingHandbook)(第四版1985)综述。适用的喷雾干燥方法描述于国际专利申请WO2005/115330，第34页，第7行-第35页，第25行中。
本发明的固态分散体优选地包含以羟烷基甲基纤维素a)和活性成分b)的总重量计，20到99.9％，更优选地30到98％，并且最优选地60到95％如上文所描述的羟烷基甲基纤维素a)，和优选地0.1到80％，更优选地2到70％，并且最优选地5到40％如上文所描述的活性成分b)。以固态分散体的总重量计，羟烷基甲基纤维素a)与活性成分b)的组合量优选地是至少70％，更优选地至少80％并且最优选地至少90％。其余量(如果存在)是如下文所描述的佐剂c)中的一种或多种。固态分散体可包含一种或多种羟烷基甲基纤维素a)、一种或多种活性成分b)以及任选地一种或多种佐剂c)，然而其总量通常在上述范围内。
在形成包含含至少一种活性成分的至少一种羟烷基甲基纤维素的固态分散体后，可使用若干加工操作来促进将分散体并入剂型中。这些加工操作包括干燥、造粒以及研磨。在固态分散体中包括任选的佐剂可适用以便将组合物配制成剂型，例如片剂、丸剂、颗粒、球粒、囊片、微粒、胶囊填充物，或配制成糊剂、乳膏、悬浮液或浆料。剂型中的活性成分的量一般是以剂型的总重量计至少0.1％，优选地至少1％，更优选地至少3％，最优选地至少5％并且一般最多70％，或最多50％，或最多30％，或最多25％。
在本发明的另一个方面中，本发明的液体组合物可用于涂布剂型，例如片剂、颗粒、球粒、囊片、口含片、栓剂、阴道栓剂或可植入剂型，以形成涂布组合物。如果本发明的液体组合物包含活性成分(例如药物)，那么可实现药物分层，即，剂型和涂层可包含不同活性成分以用于不同最终用途和/或以具有不同释放动力学。
在本发明的另一个方面中，本发明的液体组合物可用于在包含使液体组合物与浸渍针接触的步骤的方法中制造胶囊。
涂布剂型和胶囊可以已知方式干燥或使其干燥。
本发明的液体组合物和固态分散体可进一步包含任选的添加剂，例如着色剂、颜料、遮光剂、香味和味道改进剂、抗氧化剂、塑化剂、表面活性剂、润滑剂、防粘剂、滑动剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、盐(例如氯化钠)、糖(例如白糖和乳糖)、第二纤维素醚以及其任何组合。任选的添加剂优选地是药物学上可接受的。一种或多种任选的佐剂的适用量和类型在所属领域中通常是已知的，并且取决于本发明的液体组合物或固态分散体的预期最终用途。多种任选的佐剂公开于国际专利申请WO2005/115330，第45页，第20行-第46页，第33行中。
以下实例仅用于说明性目的并且并不打算限制本发明的范围。除非另外规定，否则所有百分比都是以重量计。
实例和比较实例
测定HPMC中的甲氧基％和羟基丙氧基％
羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的甲氧基％和羟基丙氧基％的测定根据《美国药典》(USP35，“羟丙甲纤维素”，第3467-3469页)进行。
所获得的值是甲氧基％和羟基丙氧基％。随后将这些值转换成甲氧基取代基的取代度(DS)和羟基丙氧基取代基的摩尔取代度(MS)。已在转换中考虑了残余量的盐。
测定HPMC的粘度
HPMC样品的粘度在20℃±0.1℃下以于水中的2.0重量％溶液形式测量。2.0重量％HPMC水溶液根据《美国药典》(USP35，“羟丙甲纤维素”，第3467-3469页)制备，接着根据DIN51562-1：1999-01(1999年1月)进行厄布洛德粘度测量。
测定比率部分(A)/部分(B)
纤维素醚中的醚取代基的测定一般是已知的并且例如描述于《碳水化合物研究》，176(1988)137-144，阿姆斯特丹埃尔塞维尔科学出版社私人有限公司，本特林德伯格、乌尔福临奎斯特以及奥尔斯滕伯格的取代基在O-乙基-O-(2-羟乙基)纤维素中的分布中。
具体来说，比率部分(A)/未经取代的羟基烷氧基的部分(B)的测定如下进行：
在约90℃下在搅拌下将10-12mg羟烷基甲基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素)溶解于4.0mL无水分析级二甲亚砜(DMSO)(德国达姆施塔特默克公司(Merck，Darmstadt，Germany)，在0.3nm分子筛珠粒上储存)中并且随后再次冷却到室温。使溶液在室温下搅拌过夜以确保完全溶解。包括溶解羟烷基甲基纤维素的整个反应在4mL螺帽小瓶中使用干燥氮气气氛进行。在溶解之后，将溶解的羟烷基甲基纤维素转移到22mL螺帽小瓶中。添加含粉末状氢氧化钠(新研碎的，分析级，德国达姆施塔特默克公司)和碘乙烷(用于合成，用银稳定化，德国荷恩布伦默克-舒哈特(Merck-Schuchardt，Hohenbrunn，Germany))的脱水葡萄糖单元的每个羟基三十倍摩尔过量的试剂氢氧化钠和碘乙烷并且溶液在氮气下在黑暗中在环境温度下剧烈搅拌三天。由添加与第一试剂添加量相比三倍量的试剂氢氧化钠和碘乙烷来重复全乙基化，并且在室温下进一步搅拌额外两天。任选地，可用最多1.5mLDMSO稀释反应混合物以确保在反应过程期间良好混合。将5mL5％硫代硫酸钠水溶液倾入反应混合物中并且随后用4mL二氯甲烷萃取所获得的溶液三次。用2mL水洗涤合并的萃取物三次。有机相用无水硫酸钠(约1g)干燥。在过滤后，溶剂在平缓氮气流中去除并且样品储存在4℃下直到进一步样品制备。
在氮气下，在2mL螺帽小瓶中，在搅拌下在100℃下用1mL90％甲酸水溶液进行约5mg全乙基化样品的水解1小时。在35-40℃下在氮气流中去除酸并且在120℃下在惰性氮气气氛中在搅拌下用1mL2M三氟乙酸水溶液重复水解3小时。在完成之后，在环境温度下在氮气流中使用约1mL甲苯共蒸馏以去除酸至干燥。
在室温下在搅拌下用0.5mL含0.5M硼氘化钠的2N氨水溶液(新制备)还原水解的残余物3小时。过量试剂通过逐滴添加约200μL浓乙酸破坏。在约35-40℃下在氮气流中使所得溶液蒸发到干燥并且随后在室温下在真空中干燥15min。将粘稠残余物溶解于0.5mL含15％乙酸的甲醇中并且在室温下蒸发到干燥。此操作进行五次并且用纯甲醇重复四次。在最终蒸发之后，在室温下在真空中干燥样品过夜。
在90℃下用600μL乙酸酐和150μL吡啶将还原的残余物乙酰化3小时。在冷却之后，样品小瓶用甲苯填充并且在室温下在氮气流中蒸发到干燥。将残余物溶解于4mL二氯甲烷中并且倾入2mL水中并且用2mL二氯甲烷萃取。重复萃取三次。用4mL水洗涤合并的萃取物三次并且用无水硫酸钠干燥。随后使经干燥的二氯甲烷萃取物受到GC分析。取决于GC系统的灵敏性，可能需要进一步稀释萃取物。
气-液(GLC)色谱分析用休利特帕卡德(HewlettPackard)5890A和5890A系列II型的气体色谱仪进行，所述色谱仪装备有J&W毛细管柱DB5，30m，0.25mmID，0.25μm相层厚度，用1.5巴氦气载体气体操作。在以下温度分布下将气相色谱程序化：在60℃下保持恒定1min，以20℃/min的速率加热到200℃，以4℃/min的速率进一步加热到250℃，以20℃/min的速率进一步加热到310℃，使其在此处再保持恒定10min。将注射器温度设定成280℃并且将火焰离子化检测器(flameionizationdetector，FID)的温度设定成300℃。1μL样品以0.5min阀门时间以不分流模式注射。获取数据并且用雷勃阿特拉斯工作站(LabSystemsAtlasworkstation)处理。
用FID检测由通过GLC测量的峰面积获得定量单体组合物数据。单体的摩尔响应根据有效碳数(ECN)概念计算，但如下表中所述改变。有效碳数(ECN)概念已由阿克曼(Ackman)(R.G.阿克曼(R.G.Ackman)，《气相色谱杂志》(J.GasChromatogr.)，2(1964)173-179和R.F.艾迪生(R.F.Addison)，R.G.阿克曼，《气相色谱杂志》，6(1968)135-138)描述，并且应用于斯维特(Sweet)等人(D.P.斯维特(D.P.Sweet)，R.H.夏皮罗(R.H.Shapiro)，P.阿伯斯海姆(P.Albersheim)，《碳水化合物研究》(Carbohyd.Res.)，40(1975)217-225)的部分烷基化糖醇乙酸酯的定量分析。
用于ECN计算的ECN递增：
碳原子的类型 ECN增量
烃 100
伯醇 55
仲醇 45
为校正单体的不同摩尔响应，峰面积乘以定义为相对于2，3，6-Me单体的响应的单体的摩尔响应因子MRF。选择2，3，6-Me单体作为参考，因为其存在于比率部分(A)/部分(B)的测定中所分析的所有样品中。
MRF单体＝ECN2，3，6-Me/ECN单体
单体的摩尔分数通过校正峰面积除以总校正峰面积来计算。
基于如上文所定义的摩尔分数测定比率部分(A)/部分(B)，其中部分(A)表示具有经甲氧基进一步取代的羟基(羟基烷氧基的羟基)的经取代羟基烷氧基的所有摩尔分数的总和并且部分(B)表示具有未经甲氧基进一步取代的羟基(羟基烷氧基的羟基)的未经取代羟基烷氧基的所有摩尔分数的总和。在比较实例A及实例1中，羟基烷氧基是羟基丙氧基。
储存稳定性
为了评估本发明的液体组合物和比较液体组合物的储存稳定性，通过在室温下搅拌2小时将10重量％实例1和比较实例A的HPMC各单独地溶解于重量比是90/10的甲醇/水的混合物中。
包含HPMC的混合物在25℃下的复数粘度|η*|在时间扫描实验中使用安东帕尔费西加(AntonPaarPhysica)UDS200流变仪(德国奥斯特菲尔登(Ostfildern，Germany))在振荡剪切流中研究。使用杯和锤(Z3-DIN)几何结构并且用小金属板覆盖几何结构的上表面以避免蒸发。在1Hz的恒定频率和0.5％的恒定应变(变形幅度)下在线性粘弹性区域中历经18h进行测量。这些测量在每5分钟一个平均值的数据采集速率下进行。在如上文所描述制备溶液之后10分钟进行第一次测量。在制备溶液之后1080分钟进行最后一次测量。结果概括在以下表1中。储存稳定性测量的细节列于下表2中。
制备用于制备比较液体组合物的具有小于0.30的比率部分(A)/部分(B)的HPMC
根据以下程序产生羟丙基甲基纤维素(HPMC)。将精细研磨的木材纤维素浆加载到有夹套的经搅拌反应器中。将反应器抽成真空并且用氮气净化以去除氧气，并且随后再抽成真空。将50重量％氢氧化钠水溶液以纤维素中每摩尔脱水葡萄糖单元4.94摩尔氢氧化钠的量喷洒到纤维素上并且温度调节到40℃。在40℃下搅拌氢氧化钠水溶液与纤维素的混合物约15分钟之后，向反应器中添加每摩尔脱水葡萄糖单元2.79摩尔二甲醚和5.94摩尔氯甲烷。在添加二甲醚和氯甲烷之后不久向反应器中添加每摩尔脱水葡萄糖单元2.14摩尔环氧丙烷。随后在80min内将反应器的内含物加热到80℃。在已到达80℃之后，使反应继续进行60min。
在反应之后，将反应器排空并且使其冷却。去除反应器的内含物并且转移到含有85-95℃温度的热水的槽中。粗HPMC随后用甲酸中和并且用热水洗除氯化物(通过AgNO3絮凝测试评估)，冷却到室温并且在55℃下在风扫干燥器中干燥。材料随后使用艾尔帕(Alpine)UPZ磨机使用0.5mm筛研磨。
随后通过在70-80℃下用每kgHPMC约3g气态氯化氢加热经研磨HPMC约5小时来将其部分解聚合以实现3-4mPa·s的所需粘度。用碳酸氢钠中和部分解聚合的HPMC。所产生的HPMC的粘度在20℃下以于水中的2.0wt％溶液形式测量是3.3mPa·s。
制备用于制备本发明的液体组合物的具有至少0.30的比率部分(A)/部分(B)的 HPMC
将精细研磨的木材纤维素浆加载到有夹套的经搅拌反应器中。将反应器抽成真空并且用氮气净化以去除氧气，并且随后再抽成真空。反应分两个阶段进行。在第一阶段中将50重量％氢氧化钠水溶液以纤维素中每摩尔脱水葡萄糖单元2.70摩尔氢氧化钠的量喷洒到纤维素上并且温度调节到40℃。在40℃下搅拌氢氧化钠水溶液与纤维素的混合物约25分钟之后，向反应器中添加每摩尔脱水葡萄糖单元1.02摩尔二甲醚和0.19摩尔氯甲烷。在添加浆料之后不久向反应器中添加每摩尔脱水葡萄糖单元0.75摩尔环氧丙烷。继续搅拌10分钟。
随后在15min内将反应器的内含物加热到65℃。在已到达65℃之后，使第一阶段反应继续进行80min。随后在15min内冷却反应器的内含物到40℃。
第二阶段的反应通过以每摩尔脱水葡萄糖单元5.14摩尔当量氯甲烷的量添加氯甲烷开始。随后添加在每摩尔脱水葡萄糖单元2.23摩尔氢氧化钠的量下的50重量％氢氧化钠水溶液并且温度维持在40℃下持续5min。随后在80min内将反应器的内含物加热到82℃。在已到达82℃之后，使第二阶段反应继续进行30min。
在反应之后，将反应器排空并且使其冷却。去除反应器的内含物并且转移到含有85-95℃温度的热水的槽中。粗HPMC随后用甲酸中和并且用热水洗除氯化物(通过AgNO3絮凝测试评估)，冷却到室温并且在55℃下在风扫干燥器中干燥。材料随后使用艾尔帕UPZ磨机使用0.5mm筛研磨。
随后通过在80℃下用每kgHPMC约3g气态氯化氢加热经研磨HPMC约2.5小时来将其部分解聚合以实现3-4mPa·s的所需粘度。用碳酸氢钠中和部分解聚合的HPMC。所产生的HPMC的粘度在20℃下以于水中的2.0wt％溶液形式测量是3.6mPa·s。
以下表1及2中的结果说明与包含其中比率部分(A)/部分(B)小于0.30的类似HPMC的液体组合物相比，包含其中比率部分(A)/部分(B)是至少0.30的HPMC的本发明的液体组合物在持续延长时段储存后更粘度稳定得多，即在持续延长时段储存本发明的液体组合物之后液体组合物展示小得多的粘度增加速率。实例的液体组合物中的HPMC在20℃下呈于水中的2.0wt％溶液形式具有与比较实例的液体组合物中的HPMC实质上相同的粘度和实质上相同的甲氧基％和羟基丙氧基％，但具有显著较高的比率部分(A)/部分(B)。
表1
表2
*由于样品的胶凝，在粘度测量中观测到高误差容限

Claims (14)

1.一种液体组合物，其包含有机液体稀释剂和至少一种羟烷基甲基纤维素，其中羟基烷氧基分为部分(A)和部分(B)，其中部分(A)表示具有经甲氧基进一步取代的羟基的经取代羟基烷氧基的所有摩尔分数的总和并且部分(B)表示具有未经甲氧基进一步取代的羟基的未经取代羟基烷氧基的所有摩尔分数的总和并且其中比率部分(A)/部分(B)是至少0.30。
2.根据1所述的液体组合物，其另外包含至少一种活性成分和任选地一种或多种佐剂。
3.根据权利要求1或2所述的液体组合物，其中所述羟烷基甲基纤维素中的所述比率部分(A)/部分(B)是0.35到0.90。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的液体组合物，其中所述羟烷基甲基纤维素中的所述比率部分(A)/部分(B)是0.40到0.80。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的液体组合物，其中所述羟烷基甲基纤维素具有1.6到2.4的DS和0.08到0.90的MS，其中DS是每脱水葡萄糖单元的经甲氧基取代的羟基的平均数并且MS是每脱水葡萄糖单元的羟基烷氧基摩尔数的平均数。
6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的液体组合物，其中所述羟烷基甲基纤维素的粘度在20℃下以于水中的2wt％溶液形式测量是1.20到100mPa·s。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的液体组合物，其中所述羟烷基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素。
8.一种根据权利要求2到7中任一权利要求所述的液体组合物的用途，其用于制备包含含至少一种活性成分的至少一种羟烷基甲基纤维素的固态分散体。
9.一种固态分散体，其包含含至少一种活性成分的至少一种羟烷基甲基纤维素，其中羟基烷氧基分为部分(A)和部分(B)，其中部分(A)表示具有经甲氧基进一步取代的羟基的经取代羟基烷氧基的所有摩尔分数的总和并且部分(B)表示具有未经甲氧基进一步取代的羟基的未经取代羟基烷氧基的所有摩尔分数的总和并且其中比率部分(A)/部分(B)是至少0.30。
10.根据权利要求9所述的固态分散体，其中所述固态分散体经配制成球粒、颗粒、丸剂、片剂、囊片、胶囊、微粒、胶囊填充物或配制成散剂、糊剂、乳膏、悬浮液或浆料。
11.一种产生根据权利要求9或10所述的固态分散体的方法，其包含以下步骤：提供根据权利要求2到7中任一权利要求所述的液体组合物并且从所述液体组合物去除液体稀释剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中液体稀释剂通过喷雾干燥、通过将所述液体组合物浇铸成膜或胶囊或通过将所述液体组合物涂覆到固体载体上来从所述液体组合物去除。
13.一种涂布剂型的方法，其包含以下步骤：使根据权利要求1到7中任一权利要求所述的液体组合物与所述剂型接触。
14.一种制造胶囊的方法，其包含以下步骤：使根据权利要求1到7中任一权利要求所述的液体组合物与浸渍针接触。
CN201480050275.4A 2013-09-25 2014-09-15 包含有机液体稀释剂和特定羟烷基甲基纤维素的组合物 Pending CN105530918A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361882040P 2013-09-25 2013-09-25
US61/882,040 2013-09-25
PCT/US2014/055574 WO2015047763A1 (en) 2013-09-25 2014-09-15 Composition comprising an organic liquid diluent and a specific hydroxyalkyl methylcellulose

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105530918A true CN105530918A (zh) 2016-04-27

Family

ID=51656079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480050275.4A Pending CN105530918A (zh) 2013-09-25 2014-09-15 包含有机液体稀释剂和特定羟烷基甲基纤维素的组合物

Country Status (6)

Country Link
US (2) US10610491B2 (zh)
EP (1) EP3049061B1 (zh)
JP (1) JP6353061B2 (zh)
KR (1) KR20160058840A (zh)
CN (1) CN105530918A (zh)
WO (1) WO2015047763A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3499735A4 (en) 2016-11-04 2019-08-07 Guangdong OPPO Mobile Telecommunications Corp., Ltd. RADIATION METHOD, END UNIT AND NETWORK DEVICE
MX2019009510A (es) * 2017-02-10 2019-11-25 Altum Pharmaceuticals Inc Composiciones de complejos de galio (iii) para administracion oral.
EP4377513A1 (en) * 2021-07-28 2024-06-05 Nutrition & Biosciences USA 1, LLC Hpmc composition for providing a heat-sealable coating on paper and board

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3493407A (en) * 1965-09-07 1970-02-03 Dow Chemical Co Preparation of medicinal capsules from hydroxyalkylcellulose ethers
EP0240773A1 (en) * 1986-04-02 1987-10-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Solid dispersion composition of FR-900506 substance
CN1039811A (zh) * 1985-02-28 1990-02-21 陶氏化学公司 用作氯乙烯悬浮聚合的悬浮剂及有机液体增稠剂的羟丙基甲基纤维素醚类
US5493013A (en) * 1992-04-23 1996-02-20 Hoechst Aktiengesellschaft Process for preparing cellulose ethers with cyclic ethers as suspending agents
US6235893B1 (en) * 1999-04-01 2001-05-22 The Dow Chemical Company Process for making cellulose ether having enhanced gel strength
CN102293734A (zh) * 2010-06-25 2011-12-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 托伐普坦固体分散体及其制备方法
CN102415998A (zh) * 2010-09-28 2012-04-18 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 盐酸马尼地平固体分散体及其制备方法
CN102525876A (zh) * 2010-12-15 2012-07-04 西安力邦医药科技有限责任公司 阿司匹林固体分散体、其制备方法、药物组合物和用途
WO2013154980A1 (en) * 2012-04-11 2013-10-17 Dow Global Technologies Llc Composition comprising an organic diluent and a cellulose ether

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5948389A (ja) 1982-09-08 1984-03-19 株式会社タダノ ブ−ムを有する作業機の安全限界監視装置
JPS60192702A (ja) 1984-03-14 1985-10-01 Shin Etsu Chem Co Ltd ヒドロキシアルキルアルキルセルロ−スの製造方法
DE10038978A1 (de) 2000-08-10 2002-02-21 Wolff Walsrode Ag Verfahren zur Herstellung von Alkylhydroxyalkylcellulose
US6723340B2 (en) * 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
DE602005010074D1 (de) 2004-05-28 2008-11-13 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen mit verbesserter leistung enthaltend ein hpmca polymer
JP2007308479A (ja) 2006-04-20 2007-11-29 Shin Etsu Chem Co Ltd 固体分散体製剤
US20070277919A1 (en) 2006-05-16 2007-12-06 The Boeing Company Systems and methods for monitoring automated composite manufacturing processes
ATE476966T1 (de) 2006-10-17 2010-08-15 Bend Res Inc Feste dispersion mit schwer wasserlöslichem wirkstoff
US20080262216A1 (en) 2007-04-20 2008-10-23 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Hydroxyalkyl methylcellulose having solubility and thermoreversible gelation properties improved
JP5033718B2 (ja) * 2008-06-20 2012-09-26 信越化学工業株式会社 ペットサプリメント又はペットフード用組成物
WO2013154981A1 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Dow Global Technologies Llc Melt-extruded composition comprising a cellulose ether
WO2014014753A1 (en) 2012-07-17 2014-01-23 Dow Global Technologies Llc Composition comprising an organic liquid diluent and a cellulose ether of very low viscosity

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3493407A (en) * 1965-09-07 1970-02-03 Dow Chemical Co Preparation of medicinal capsules from hydroxyalkylcellulose ethers
CN1039811A (zh) * 1985-02-28 1990-02-21 陶氏化学公司 用作氯乙烯悬浮聚合的悬浮剂及有机液体增稠剂的羟丙基甲基纤维素醚类
EP0240773A1 (en) * 1986-04-02 1987-10-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Solid dispersion composition of FR-900506 substance
US5493013A (en) * 1992-04-23 1996-02-20 Hoechst Aktiengesellschaft Process for preparing cellulose ethers with cyclic ethers as suspending agents
US6235893B1 (en) * 1999-04-01 2001-05-22 The Dow Chemical Company Process for making cellulose ether having enhanced gel strength
CN102293734A (zh) * 2010-06-25 2011-12-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 托伐普坦固体分散体及其制备方法
CN102415998A (zh) * 2010-09-28 2012-04-18 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 盐酸马尼地平固体分散体及其制备方法
CN102525876A (zh) * 2010-12-15 2012-07-04 西安力邦医药科技有限责任公司 阿司匹林固体分散体、其制备方法、药物组合物和用途
WO2013154980A1 (en) * 2012-04-11 2013-10-17 Dow Global Technologies Llc Composition comprising an organic diluent and a cellulose ether

Also Published As

Publication number Publication date
JP6353061B2 (ja) 2018-07-04
US20200188312A1 (en) 2020-06-18
US20160235682A1 (en) 2016-08-18
US10610491B2 (en) 2020-04-07
WO2015047763A1 (en) 2015-04-02
JP2016532720A (ja) 2016-10-20
KR20160058840A (ko) 2016-05-25
EP3049061A1 (en) 2016-08-03
EP3049061B1 (en) 2018-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9320799B2 (en) Esterified cellulose ethers having a specific substituent distribution
US9757465B2 (en) Composition comprising an organic diluent and a cellulose ether
US9486532B2 (en) Esterified cellulose ethers of low viscosity
US20200188312A1 (en) Composition comprising an organic liquid diluent and a specific hydroxyalkyl methylcellulose
EP2964204B1 (en) Novel esterified cellulose ethers of very low viscosity
CN104363921A (zh) 新型缓释剂型
KR101756095B1 (ko) 셀룰로스 에테르를 포함하는, 점막에 적용하기 위한 조성물
US11000594B2 (en) Composition comprising an organic liquid diluent and a cellulose ether of very low viscosity
US20150320869A1 (en) Composition comprising an organic liquid diluent and a specific hydroxypropyl methylcellulose
EP2997046B1 (en) Cellulose ethers esterified with dicarboxylic acids

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: Delaware, USA

Applicant after: DDP special electronic materials USA Co.,Ltd.

Address before: Delaware, USA

Applicant before: DDP special electronic materials American Co.

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20210802

Address after: USA New York

Applicant after: Nutrition and biotechnology USA 1 LLC

Address before: Delaware, USA

Applicant before: DDP special electronic materials USA Co.,Ltd.

Effective date of registration: 20210802

Address after: Delaware, USA

Applicant after: DDP special electronic materials American Co.

Address before: The British novel Sykes County

Applicant before: Dow Chemical Co.,Ltd.

Effective date of registration: 20210802

Address after: The British novel Sykes County

Applicant after: Dow Chemical Co.,Ltd.

Address before: michigan

Applicant before: DOW GLOBAL TECHNOLOGIES LLC

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160427